CN103373948B - 一种天然产物(-)-海人草酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域,涉及光学活性氨基酸的不对称合成方法,具体涉及一种天然产物(-)-海人草酸(Kainic Acid)的制备方法。本合成通过铑催化的烯基硼试剂对不饱和五元内酰胺的高对映选择性1,4-加成反应合成关键的起始手性中间体。在此基础上通过底物诱导的不对称质子化反应,引入关键的第二手性中心。然后通过几步化学合成步骤,合成了天然产物(-)-海人草酸。本发明具有操作简单,路线简短,产率高,选择性好的特点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,涉及光学活性氨基酸的不对称合成方法,具体涉及海洋天然产物(-)-海人草酸(Kainic Acid)的制备方法。从简单底物出发,经过六步得到光学纯的天然产物,总收率为40%。
背景技术
(-)-Kainic Acid,中文名称海人草酸,又称红藻胺酸,早在1953年就由日本科学家从海洋植物海人草中分离得到(参见:Murakami,S.;Takemoto,T;Shimizu,Z.J.Pharm.Soc.Jpn.1953,73,1026)。该化合物是3,4位取代的脯氨酸类衍生物,有三个相邻的手性中心,其分子式为C10H15NO4。一直以来该化合物被作为杀虫和驱虫药物进行使用。进一步的研究发现,该化合物是神经递质L-谷氨酸的受体的激动剂。哺乳动物中枢神经系统中,神经冲动的传导是通过由发射神经元释放的神经递质与接受神经元上的表面受体之间的相互作用来调控。L-谷氨酸作为神经系统的大量存在的神经递质,是哺乳动物的兴奋传递的递质。因此相应的神经学研究一直是神经学研究的重要领域。由于(-)-海人草酸对于L-谷氨酸受体的高度选择性激动作用,其已经成为相应神经学研究的重要的工具药物,如用于癫痫、阿兹海默病和亨廷顿舞蹈病等研究中(参见:(a)Wang,Q.;Yu,S.;Simonyi,A.;Sun,A.Y.Mol Neurobiol,2005,31,3.(b)Sperk,G.Prog.Neurobiol 1994,42,1.)。长期以来,(-)-Kainic Acid都是从海洋天然产物中提取分离得到,因此价格昂贵(参见:(a)Tremblay,J.-F.Chem.Eng.News 2000,3,14.(b)Tremblay,J.-F.Chem.Eng.News 2001,29,19.)。而其化学合成,虽然目前至少已经有几十条合成路线报道,但是普遍存在路线冗长,产率低,选择性不高的问题(参见:(a)Parsons,A.f.Tetrahedron 1996,52,4149.(b)Maloney,M.G.Nat.Prod.Rep.2002,19,597.(c)Takita,S.Yokoshima,S.;Fukuyama,T.Org.Lett.2011,13,2068.(d)Farwick,A.;Helmchen,G.Org.Lett.2010,12,1108.(e)Kitamoto,K.;Sampei,M.;Nakayama,Y.;Sato,T.;Chida,N.Org.Lett.2010,12,5756.(f)Farwick,A.;Engelhart,J.U.;Tverskoy,O.;Welter,C.;Umlauf,Q.A.;Rominger,F.;Kerr,W.J.;Helmchen,G.Adv.Synth.Catal.2011,353,349.)。
发明内容
本发明的目的是提供一种快捷高效制备海洋天然产物(-)-海人草酸(KainicAcid)的方法。
本发明按照下述合成步骤合成,可以是按步骤3~6,或步骤2~6,或步骤1~6进行合成(-)-海人草酸,也可以是按其中至少一步合成(-)-海人草酸的合成中间体(例如步骤1,或者步骤3,或者步骤2~3,或者步骤1~3.,等等),在下面的陈述实例中,特定产物的陈述根据结构式的编号,用阿拉伯数字表示:
式中Boc代表叔丁氧羰基,R代表C1-6烷基,R’代表C1-4烷基,优选R无为叔丁基,R’为甲基。
其中:
步骤1:在有机溶剂中和25-60℃下,以有机碱作为添加剂,2-丙烯基硼试剂在手性铑催化剂作用下对化合物1进行不对称加成反应24h-72h,制备得到化合物2;所述的化合物1、2-丙烯基硼试剂、催化剂和有机碱的摩尔比为1∶1-5∶0.03-0.10∶1-5;所述有机碱为三乙胺,吡啶或二异丙基乙基胺;
步骤2:在有机溶剂中和-78-0℃下,化合物2在强碱的作用下与α-卤代乙酸烷基酯反应1-5h,制备得到化合物3;所述的化合物2、α-卤代乙酸烷基酯和强碱的当量比为1∶1-3∶1-3;所述强碱为氢化钠,二异丙基氨基锂,二(三甲基硅基胺基)钾,二(三甲基硅基胺基)钠或二(三甲基硅基胺基)锂。所述的α-卤代乙酸烷基酯的烷基是C1-6的烷基。
步骤3:在有机溶剂中和-78-0℃下,化合物3在强碱的作用下发生烯醇化0.5-2h,然后加入质子源进行动力学质子化反应0.1-1h制备得到化合物4;所述的化合物3、强碱和质子源的当量比为1∶1-3∶1-3;所述的强碱为氢化钠,二异丙基氨基锂,二(三甲基硅基胺基)钾,二(三甲基硅基胺基)钠或二(三甲基硅基胺基)锂;所述的质子源为苯甲酸,特戊酸,脯氨酸,叔丁醇,苯酚或(-)-樟脑磺酸。
步骤4:在有机溶剂中和-78-25℃下,化合物4和还原试剂进行羰基还原反应1-5h,然后生成的氮杂半缩醛化合物在4-甲基苯磺酸吡啶的作用下与醇反应1-5h生成氮杂缩醛化合物5;所述的化合物4、还原试剂的当量比为1∶1-5;所述的化合物4、4-甲基苯磺酸吡啶和醇的摩尔比为1∶0.01-0.10∶100-500;所述的还原试剂为硼氢化钠或者二异丁基铝氢;所述的醇为甲醇,乙醇,异丙醇或叔丁醇。
步骤5:在有机溶剂中、-78℃-0℃和路易斯酸的催化下,氮杂缩醛化合物5与氰基试剂发生反应0.5-2h制备得到化合物6;所述的氮杂缩醛化合物5、路易斯酸和氰基试剂的摩尔比为1∶0.8-2∶1-3;所述的氰基化试剂为NaCN,KCN或三甲基氰硅烷。
步骤6:在水中和回流温度下,化合物6在强酸或强碱的作用下发生氰基水解12-48h,同时脱除氮上的保护基团,得到天然产物(-)-Kainic acid;所述的化合物6和强酸或强碱的摩尔比为1∶1-25;所述的强碱为一价金属氢氧化物。
其中,Kainic acid为海人草酸。
所述反应步骤1所述的手性铑催化剂具有下述结构:
[Rh(OH)L]2或[Rh(Cl)L]2,
优选
所述反应步骤1所述的硼试剂具有下述结构:
所述反应步骤2中所述的α-卤代乙酸烷基酯具有下述结构:
其中X=Cl,Br,I,OTs或OMs;R=C1-6烷基,其中Ts代表对甲苯磺酰基,Ms代表甲磺酰基。
所述反应步骤3中所述的质子源具有下述结构:
苯甲酸,特戊酸,脯氨酸,叔丁醇,苯酚或(-)-樟脑磺酸。其中,优选为(-)-樟脑磺酸。
反应步骤5中所述的路易斯酸为BF3,TiCl4或SnCl4。
反应步骤6中所述的强酸为4~8N盐酸溶液;所述的强碱为2~4N氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液。
反应步骤2和3中所述的有机溶剂是己烷、甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃。
本发明的方法中,反应步骤1、2、3、4、5或6的产物可以经过有机溶剂萃取、干燥、柱层析分离或离子交换树脂纯化。
本发明的方法中,反应步骤1、2、3、4、5或6的反应推荐在惰性气体中进行。
本发明所述的当量比除非另外说明,均指摩尔当量。
本合成路线具有底物简单易得,产率高,ee值高,路线短,操作简单等优点。
具体实施方法
以下实例有助于理解本发明,但不能限制本发明的内容。
试验材料:核磁共振由Varian EM-360A,EM-390或Bruker AMX-300型仪器测定。质谱由Finnigan 4021,HP5989A,Finnigan FTMS-2000型仪器测定。快速柱层析在硅胶(300-400目)上进行。薄层层析(TLC)用HSGF254高效板,用UV灯254和365nm波长或5%磷钼酸乙醇溶液检测。反应的完成终点由TLC检测确定。实验使用的试剂都是商品化试剂,未经过纯化直接使用。化合物1参考文献J.Org.Chem.2008,73,5446.合成得到。
实施例一:
(4S)-1-叔丁氧羰基-3-(2-乙酸叔丁酯基)-2-吡咯烷酮2合成
在反应瓶中加入催化剂[Rh(OH)(L)]2(3.8mg,0.01mmol),化合物1(36.6mg,0.2mmol),异丙烯基氟硼酸钾(59.2mg,0.4mmol),Ar气保护下加入甲苯(2ml),水(0.2ml),三乙胺(0.056ml),常温搅拌。反应24h后,加乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥。有机相旋干后通过柱层析分离(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=8/1)得到白色固体2(37mg),产率82%。
所得化合物2的表征数据如下:
[α]D 27=+7.0(c 0.95,CHCl3),ee值为99%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.51(s,9H),1.74(s,3H),2.46(dd,1H,J=17.2,9.6Hz),2.60(dd,1H,J=17.2,8.0Hz),2.86-2.95(m,1H),3.49(dd,1H,J=10.8,8.4Hz),3.89(dd,1H,J=10.8,8.4Hz),4.78(s,1H),4.84(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ20.2,27.9,37.5,37.7,50.2,82.8,111.5,143.2,149.9,173.1.ESI-MS m/z(%):248.2[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C12H19N1Na1O3,248.1257,[M+Na]+,实测值248.1257.
实施例二:
(3R,4S)-1-叔丁氧羰基-3-(2-乙酸叔丁酯基)-4-(2-丙烯基)-2-吡咯烷酮3合成
在反应瓶中加入化合物2(675mg,3mmol),Ar气保护下加入四氢呋喃(30ml),在-78℃下慢慢滴入二(三甲基硅基胺基)锂(1.0M in四氢呋喃)(4.5ml,4.5mmol)。保持低温反应1h后,滴入溴乙酸叔丁酯(0.67ml,4.5mmol)。反应3h后,加入饱和氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取三次,有机相用无水硫酸钠干燥。有机相旋干后通过柱层析分离(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=12/1)得到白色固体3(925mg,2.73mmol),产率91%。
所得化合物3的表征数据如下:
[α]D 27=+8.9(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),1.53(s,9H),1.77(s,3H),2.42(dd,1H,J=16.4,6.4Hz),2.65(dd,1H,J=16.8,4.8Hz),2.74-2.81(m,1H),2.90-2.96(m,1H),3.42(t,1H,J=10.4Hz),3.84(dd,1H,J=10.0,8.8Hz),4.91(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ18.8,27.9,27.9,34.5,43.6,45.1,48.2,80.9,82.8,114.3,141.4,149.9,170.4,173.7.ESI-MS m/z(%):362.3[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C18H29N1Na1O5,362.1938,[M+Na]+,实测值362.1940.
实施例三:
(3S,4S)-1-叔丁氧羰基-3-(2-乙酸叔丁酯基)-4-(2-丙烯基)-2-吡咯烷酮4合成
取化合物3(338mg,1mmol)加入反应瓶中,Ar气保护下加入四氢呋喃(10ml),在-78℃下慢慢滴入双三甲基硅基胺基锂(1.0M in四氢呋喃)(1.5ml,1.5mmol)。保持低温反应1h后,快速加入溶有(L)-(-)-樟脑磺酸(464mg,2mmol)的-78℃四氢呋喃溶液(10ml)。反应30分钟后,加入饱和氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取三次,有机相用无水硫酸钠干燥。有机相旋干后通过柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=15/1)分离得到白色固体4(286mg),产率84%。
所得化合物4的表征数据如下:
[α]D 27=+20.3(c 0.99,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),1.53(s,9H),1.61(s,3H),2.20(dd,1H,J=17.6,9.2Hz),2.77(dd,1H,J=18.4,3.2Hz),3.13-3.20(m,2H),3.71(d,1H,J=11.6Hz),3.80(dd,1H,J=11.6,6.4Hz),4.77(s,1H),4.87(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ19.8,28.0,31.8,40.9,43.3,48.8,80.8,82.9,115.2,142.4,150.0,171.0,173.9.ESI-MS m/z(%):362.2[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C18H29N1Na1O5,362.1938,[M+Na]+,实测值362.1944.
实施例四:
(3S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-甲氧基-3-(2-乙酸叔丁酯基)-4-(2-丙烯基)吡咯烷5合成
在反应瓶中加入4(144mg,0.42mmol),Ar气保护下加入四氢呋喃(4ml),在-78℃下慢慢滴入二异丙基氢化铝溶液(1.0M in己烷)(0.51ml,0.51mmol)。低温反应4h后,加入饱和氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取三次,有机相用无水硫酸钠干燥。将有机相旋干获得的粗品溶于甲醇(4ml)中,在0℃下加入4-甲基苯磺酸吡啶(5.4mg,0.02mmol)。反应3h后,加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取三次,有机相用无水硫酸钠干燥。有机相旋干后通过柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)分离得到无色油状液体5(116mg),产率78%。
所得化合物5的表征数据如下:
[α]D 27=-34.4(c 1.05,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),1.49(s,9H),1.75(s,3H),1.75-1.86(m,1H),2.05-2.10(m,1H),2.62(brs,1H),3.10-3.17(m,1H),3.26-3.44(m,5H),4.68-4.71(m,1H),4.85-4.92(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ22.9,28.0,28.3,31.9,41.8,42.9,43.6,44.4,45.9,46.5,79.9,80.1,80.6,80.7,92.9,111.8,112.0,141.2,141.5,154.7,155.1,171.4,171.7.ESI-MS m/z(%):378.2[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C19H33N1Na1O5,378.2251,[M+Na]+,实测值378.2262.
实施例五:
(3S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-甲氧基-3-(2-乙酸叔丁酯基)-4-(2-丙烯基)吡咯烷6合成
在反应瓶中加入化合物5(192mg,0.54mmol),Ar气保护下加入二氯甲烷(6ml),在-78℃下加入三甲基氰硅烷(0.13ml,1.08mmol),三氟化硼乙醚(0.07ml,0.54mmol)。反应1h后,加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取三次,有机相用无水硫酸钠干燥。有机相旋干后通过柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=15/1)分离得到6a(157mg)和6b(33mg),产率99%。
所得化合物6a和6b的表征数据如下:
6a:[α]D 28=-53.7(c 1.15,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),1.52(s,9H),1.76(s,3H),2.04(dd,1H,J=16.8,10.4Hz),2.22(dd,1H,J=16.8,4.0Hz),2.96-3.00(m,1H),3.10-3.16(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.54-3.66(m,1H),4.41(d,1H,J=19.2Hz),4.71(s,1H),4.99(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ22.6,28.1,28.3,28.4,32.9,42.0,43.0,45.7,46.6,47.0,81.4,81.7,81.8,113.4,113.7,118.5,139.9,140.2,153.2,153.7,170.4,170.7.ESI-MS m/z(%):373.3[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C19H30N2Na1O4,373.2098,[M+Na]+,实测值373.2098.
6b:[α]D 28=+36.0(c 0.96,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),1.52(s,9H),1.80(s,3H),2.46-2.58(m,2H),2.84-2.88(m,1H),3.07-3.12(m,1H),3.48-3.62(m,2H),4.69-4.72(m,1H),4.85(s,1H),5.01(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ22.6,28.0,28.3,28.4,33.5,39.1,39.9,40.0,46.0,46.8,49.3,49.9,51.1,51.3,81.5,81.9,115.1,116.8,141.6,141.8,153.1,170.8.ESI-MS m/z(%):373.3[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C19H30N2Na1O4,373.2098,[M+Na]+,实测值373.2099.
实施例六:
(-)-Kainic acid 7合成
将化合物6(6a+6b混合物)(76mg,0.22mmol)加入反应瓶中,加入水(5ml),氢氧化钠(176mg,4.4mmol),120℃加热回流。反应12h后,加入离子交换树脂Amberlite-CG-50(H+form)(358mg)中和,硅藻土过滤后滤液旋干。粗产品以5%的氨水作为淋洗剂,通过离子交换树脂DOWEX 50WX8-200纯化。最后通过水重结晶得到(-)-海人草酸7(38mg),产率82%。
所得(-)-Kainic acid 7的表征数据如下:
[α]D 25=-14.1(c 1.00,H2O).1H NMR(400MHz,D2O):δ1.79(s,3H),2.19(dd,1H,J=15.6,8.4Hz),2.31(dd,1H,J=15.2,6.0Hz),2.97-3.09(m,2H),3.45(t,1H,J=11.2Hz),3.64(dd,1H,J=12.0,7.2Hz),4.08(d,1H,J=2.8Hz),4.76(s,1H),5.04(s,1H).13C NMR(100MHz,D2O):δ22.2,35.9,41.8,45.8,46.4,65.9,113.0,140.3,173.7,179.6.ESI-MS m/z(%):236.1[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C10H15N1Na1O4,236.0896,[M+Na]+,实测值236.0893.
Claims (9)
1.一种合成(-)-海人草酸的方法,其特征在于通过下述合成步骤3~6,或步骤2~6,或步骤1~6:
式中Boc代表叔丁氧羰基,R代表C1-6烷基,R’代表甲基,乙基,异丙基或叔丁基,(-)-Kainic Acid代表(-)-海人草酸;
其中:
步骤1:在有机溶剂中和25-60℃下,以有机碱作为添加剂,2-丙烯基硼试剂在手性铑催化剂作用下对化合物1进行不对称加成反应24h-72h,制备得到化合物2;所述的化合物1、2-丙烯基硼试剂、催化剂和有机碱的摩尔比为1:1-5:0.03-0.10:1-5;所述有机碱为三乙胺,吡啶或二异丙基乙基胺;所述的铑催化剂具有下述结构:[Rh(OH)L]2或[Rh(Cl)L]2,
其中
步骤2:在有机溶剂中和-78-0℃下,化合物2在强碱的作用下与α-卤代乙酸烷基酯或α-对甲苯磺酰基乙酸烷基酯或α-甲磺酰基乙酸乙酸烷基酯反应1-5h,制备得到化合物3;所述的化合物2、α-卤代乙酸烷基酯或α-对甲苯磺酰基乙酸烷基酯或α-甲磺酰基乙酸乙酸烷基酯、和强碱的当量比为1:1-3:1-3;所述强碱为氢化钠,二异丙基氨基锂,六甲基二硅基氨基钾,六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基锂;
步骤3:在有机溶剂中和-78-0℃下,化合物3在强碱的作用下发生烯醇化0.5-2h,然后加入质子源进行动力学质子化反应0.1-1h制备得到化合物4;所述的化合物3、强碱和质子源的当量比为1:1-3:1-3;所述的强碱为氢化钠,二异丙基氨基锂,六甲基二硅基胺基钾,六甲基二硅基胺基-钠或六甲基二硅基胺基锂;所述的质子源为苯甲酸,特戊酸,脯氨酸,叔丁醇,苯酚或(-)-樟脑磺酸;
步骤4:在有机溶剂中和-78-25℃下,化合物4和还原试剂进行羰基还原反应1-5h,然后生成的氮杂半缩醛化合物在4-甲基苯磺酸吡啶的催化下与醇反应1-5h生成氮杂缩醛化合物5;所述的化合物4、还原试剂的当量比为1:1-5;所述的化合物4、4-甲基苯磺酸吡啶、醇的摩尔比为1:0.01-0.10:100-500;所述的还原试剂为硼氢化钠或者二异丁基铝氢;所述的醇为甲醇,乙醇,异丙醇或叔丁醇;
步骤5:在有机溶剂中、-78℃-0℃和路易斯酸的催化下,氮杂缩醛化合物5与氰基试剂发生反应0.5-2h制备得到化合物6;所述的氮杂缩醛化合物5、路易斯酸和氰基试剂的摩尔比为1:0.8-2:1-3;所述的氰基化试剂为NaCN,KCN或TMSCN,其中TMSCN表示三甲基氰硅烷;
步骤6:在水中和回流温度下,化合物6在强酸或强碱的作用下发生氰基水解,同时脱除氮上的保护基团,反应12-48h得到天然产物(-)-海人草酸;所述的化合物6和强酸或强碱的摩尔比为1:1-25;所述的强碱为一价金属氢氧化物。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于反应步骤1所述的硼试剂具有下述结构:
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于反应步骤2中所述的α-卤代乙酸烷基酯具有下述结构:
其中X=Cl,Br或I;R=C1-6烷基。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于反应步骤5中所述的路易斯酸为BF3,TiCl4或SnCl4。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于反应步骤6中所述的强酸为4~8N盐酸溶液;所述的强碱为2~4N氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液。
6.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于反应步骤1、2、3、4或5中所述的有机溶剂是己烷、甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于反应步骤1、2、3、4、5或6的产物经过有机溶剂萃取、干燥、柱层析分离或离子交换树脂纯化。
8.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于反应步骤1、2、3、4、5或6的反应在惰性气体中进行。
9.一种合成(-)-海人草酸的中间体,其特征是具有如下结构:
式中R代表C1-6烷基。
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