CN114805231A - 一种p-NH2-Bn-NOTA的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种p‑NH2‑Bn‑NOTA的合成方法,通过羧酸还原、双分子亲核取代、水解、酸解、氢化还原等多步反应合成p‑NH2‑Bn‑NOTA,该方法总产率高,并且规避了有毒有害试剂的使用,极大地降低了p‑NH2‑Bn‑NOTA的合成成本,是一种更环保、经济、高效的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于双功能螯合剂的合成技术领域,具体涉及一种p-NH2-Bn-NOTA的合成方法。
背景技术
双功能螯合剂是指在放射性药物制备中常用的、具有同时螯合放射性核素和连接靶向分子探针功能的一类螯合剂,是一个热力学及动力学稳定的核素-螯合剂-生物分子标记物。近几年,核医学中正电子发射断层显像技术(PET)的发展,实现了肿瘤部位可视化,达到了早期诊断癌症或治疗的目的。而PET成像依赖于放射性同位素通过双功能螯合剂与靶向配体的结合,因此双功能螯合剂的发展成为PET成像中的重要一环,这也引起了各种双功能螯合剂的开发。双功能螯合剂结构多样且种类繁多,其中链氨基多元羧酸类和环多胺多羧酸类应用最为广泛,链氨基多元羧酸类螯合剂的主要母核结构分别是:乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)和三乙四胺六乙酸(TTHA)等。环多胺多羧酸类螯合剂的主要母核结构分别是:1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N',N"-三乙酸(NOTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)等。
尽管链氨基多元羧酸类螯合剂能够应用于很多金属离子与生物分子的标记,但仍有很多适合于诊断或治疗的金属核素没有合适的螯合剂进行螯合,如64Cu2+,其易与白蛋白结合且结合较为牢固,链氨基多元羧酸类螯合剂如EDTA和DTPA都不能阻断铜离子与白蛋白结合,因此使用该类螯合剂就不能形成稳定的64Cu标记的抗体。经过科学家长期且艰辛的探索,环多胺多羧酸类作为新型双功能螯合剂相继问世,也正由于环多胺多羧酸类螯合剂的特效配位性及高选择性,能与许多金属离子形成稳定的配合物,在医学、分析学及生物学上应用广泛,因而受到科学家的青睐。
在环多胺多羧酸类螯合剂中,NOTA和DOTA的衍生物种类较为繁多,应用较为广泛,其中NOTA可以与铟和镓形成强配合物,这些配合物在体外和体内均能表现出较强的酸催化解离稳定性,并且其热力学和动力学稳定性高,能使放射性药物在体内保持完整,且形成NOTA配合物的反应比其它三氮杂环及四氮杂环配合物迅速,但其工艺合成路线有待于进一步优化,这也成为近几年的研究热点。p-SCN-Bn-NOTA是基于NOTA母核衍生出的包含3个N原子的九元环化合物,且含有3个游离的-COOH基团及-SCN功能性基团。其中-SCN基团能共价结合到靶向分子,三氮杂环配体能与多种金属离子螯合,从而作为一种双功能螯合剂应用在医学显像技术中且成为当前研究的热点。而p-SCN-Bn-NOTA可由p-NH2-Bn-NOTA与硫光气发生亲核取代反应一步获得。
Claude F.Meares课题组报道的p-NH2-Bn-NOTA的合成策略如下所示:
Mohammad H.Ansari课题组报道的p-NH2-Bn-NOTA(DOTA)的合成策略如下所示:
由上述可见,中间体化合物7为合成p-NH2-Bn-NOTA的必要中间体,并且两条合成路线的关键步骤分别采用分子内环化及双分子间环化反应合成了带有硝基苄基侧链的NOTA环,其中双分子间环化反应不需要高稀释条件,溶剂消耗少有利于大规模生产。但是其共同缺点是均用硼烷还原羰基,硼烷昂贵且剧毒,成本较高,对环境不友好,对人体危害较大且后处理较复杂需要柱层析纯化,不利于工业化生产,并且传统路线制备p-NH2-Bn-NOTA的总产率只有0.86%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无毒无害、提纯方法简单、收率和纯度均符合商业化要求的合成p-NH2-Bn-NOTA的方法。
针对上述目的,本发明所采用的合成p-NH2-Bn-NOTA的路线和方法如下:
1、以四氢呋喃为溶剂,将化合物1、氯甲酸乙酯、三乙胺在0℃下搅拌10~15min后,再分批加入硼氢化钠和水,发生羧酸还原反应,反应完后分离纯化,得到化合物2。
2、以二氯甲烷为溶剂,将化合物2、对甲苯磺酰氯(TsCl)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)在室温下搅拌溶解,再缓慢滴加三乙胺,反应结束后分离纯化,得到化合物3。
3、以甲醇为溶剂,将化合物3、羟乙基乙二胺、碘化钠和碳酸钾在60~62℃下搅拌,反应完后分离纯化,得到化合物4。
4、以二氯甲烷为溶剂,将化合物4、对甲苯磺酰氯(TsCl)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)在室温下搅拌溶解,再缓慢滴加三乙胺,反应结束后分离纯化,得到化合物5。
5、以二氯甲烷为溶剂,将化合物5、4mol/LHCl的1,4-二氧六环溶液在室温下搅拌,反应结束后旋干二氯甲烷,得到化合物6。
6、以甲醇为溶剂,将化合物6、碳酸钠在60~62℃下搅拌,反应结束后分离纯化,得到化合物7。
7、以98%硫酸为溶剂,将化合物7在室温下搅拌溶解,再加入苯酚在100~105℃下反应,反应结束后分离纯化,得到化合物8。
8、以乙腈为溶剂,将化合物8在室温下搅拌溶解,再加入三乙胺、溴乙酸叔丁酯在室温下反应,反应结束后分离纯化,得到化合物9;
9、以乙醇为溶剂,将化合物9在室温下搅拌溶解,再加入雷尼镍,抽真空换H2,在H2氛围下室温反应,反应结束后分离纯化,得到化合物10。
10、以3mol/L盐酸为溶剂,将化合物10在室温下搅拌溶解,在室温下反应,反应结束后分离纯化,得到p-NH2-Bn-NOTA。
上述步骤1中,优选所述化合物1与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、三乙胺、水的摩尔比为1:1.2~1.3:2.0~2.2:1.2~1.5:10~12;所述分离纯化的方法为:在0℃下缓慢加入水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取后,有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗,再用无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物2。
上述步骤2中,优选所述化合物2与对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:1.1~1.2:0.01~0.02:1.5~2.0;所述分离纯化的方法为:减压浓缩大部分二氯甲烷,浓缩产物用水溶解,用乙酸乙酯萃取,有机相经稀盐酸洗、无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物3。
上述步骤3中,优选所述化合物3与羟乙基乙二胺、碳酸钾、碘化钠的摩尔比为1:1.2~1.3:1.2~1.5:1.1~1.2;所述分离纯化的方法为:加水淬灭反应,减压浓缩大部分甲醇,浓缩产物加水溶解,先用石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1的混合液萃取杂质,水相加氢氧化钠固体调pH=11,再用二氯甲烷萃取,有机相经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物4。
上述步骤4中,优选所述化合物4与对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:1.1~1.2:0.01~0.02:1.5~2.0;所述分离纯化的方法为:减压浓缩大部分溶剂,然后加入水溶解,用乙酸乙酯萃取,有机相经稀盐酸洗、无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物5。
上述步骤5中,优选所述化合物5与4mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液中HCl的摩尔比为1:3~5。
上述步骤6中,优选所述化合物6与碳酸钠的摩尔比为1:2~2.2;所述分离纯化的方法为:减压浓缩大部分甲醇,加入水溶解,用二氯甲烷萃取,有机相经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到粗产物,粗产物用石油醚与乙酸乙酯体积比1:2的混合液为洗脱剂柱层析纯化,得到化合物7。
上述步骤7中,优选所述化合物7与苯酚的摩尔比为1:14~15;所述分离纯化的方法为:将反应液冷却至室温,在0℃将反应液缓慢加入到乙醚中沉淀,过滤,滤饼用1mol/L氢氧化钾水溶液溶解,然后用三氯甲烷萃取,有机相经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物8。
上述步骤8至步骤10为现有技术报道的常规方法。其中,步骤8中,所述化合物8与溴乙酸叔丁酯、三乙胺的摩尔比为1:3~3.2:3~4,分离纯化的方法为:反应液减压浓缩,浓缩产物加入水溶解,用乙酸乙酯萃取产物,有机相用饱和氯化铵水溶液洗后,经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物9。步骤9中,所述化合物9与雷尼镍的质量比为1:0.10~0.12,分离纯化的方法为:垫硅藻土过滤雷尼镍,滤液浓缩得到化合物10。步骤10中,所述化合物10与HCl的摩尔比为1:15~16。
本发明的有益效果如下:
本发明通过通过羧酸还原、双分子亲核取代、水解、酸解、氢化还原等多步反应制备p-NH2-Bn-NOTA,总产率为33%左右,并且规避了有毒有害试剂的使用,极大地降低了p-NH2-Bn-NOTA的合成成本,无疑是一种更经济、更高效的合成方法。
附图说明
图1是实施例1合成的化合物2的1H NMR核磁谱图。
图2是实施例1合成的化合物3的1H NMR核磁谱图。
图3是实施例1合成的化合物4的1H NMR核磁谱图。
图4是实施例1合成的化合物5的1H NMR核磁谱图。
图5是实施例1合成的化合物6的1H NMR核磁谱图。
图6是实施例1合成的化合物7的1H NMR核磁谱图。
图7是实施例1合成的化合物8的1H NMR核磁谱图。
图8是实施例1合成的化合物9的1H NMR核磁谱图。
图9是实施例1合成的化合物10的1H NMR核磁谱图。
图10是实施例1合成的p-NH2-Bn-NOTA的1H NMR核磁谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明,但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
实施例1
1、称取100.0g(0.3223mol)化合物1于2L圆底烧瓶中,加入600.0mL分析纯THF溶解后冷却至0℃,用注射器量取54.0mL(0.3867mol,ρ=0.726g/mL)Et3N于搅拌下加入烧瓶,然后再量取36.8mL(0.3867mol,ρ=1.139g/mL)氯甲酸乙酯慢慢加入烧瓶中,0℃搅拌10min后,反应液呈黄色浑浊,继续反应1h后,于0℃下向反应液中缓慢加入5.0g NaBH4,反应液会放热并伴随有大量气泡产生,加完后往里面逐滴加入29.0mL(1.6115mol)H2O,待不产生气泡后,继续缓慢加入5g NaBH4,以及慢慢加入29.0mL(1.6115mol)H2O;直至加完24.4g(0.3867mol)NaBH4。加料完后待不产生气泡,在0℃慢慢加入水淬灭反应,直到不产生气泡为止,反应液淬灭之后减压浓缩大部分有机溶剂,然后用EA(400mL×3次)萃取,有机相再分别用稀盐酸洗(300mL×3次)、饱和NaHCO3水溶液洗(300mL×3次)后,用无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到粗产物。粗产物用PE超声洗涤,过滤,得到81.5g白色固体化合物2,产率86%,反应方程式如下:
所得化合物2的结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(d,J=8.6Hz,2H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),4.78(br,1H),3.90-3.89(m,1H),3.69-3.71(m,1H),3.61-3.55(m,1H),2.98(d,J=6.7Hz,2H),1.40ppm(s,9H),见图1。
2、将81.5g(0.2750mol)化合物2置于2L圆底烧瓶中,加入500.0mL DCM溶解后冷却至0℃,称取3.4g(0.0275mol)DMAP用少量DCM溶解后加入烧瓶,用恒压滴液漏斗滴加57.5mL(0.4125mol,ρ=0.726g/mL)Et3N后,称取52.4g(138.5mmol)TsCl用300.0mLDCM溶解后转移至恒压滴液漏斗再慢慢滴入反应液中,加入完毕待不产生气泡后转至室温搅拌反应12h,反应结束后减压浓缩大部分有机溶剂,加入400mL水溶解,用EA(400mL×3次)萃取,有机相用稀盐酸洗(300mL×3次),合并的有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到122.7g白色固体化合物3,产率99%,反应方程式如下:
所得化合物3的结构表征数据为:1HNMR(400MHz,CDCl3),δ=8.08(d,J=7.6Hz,2H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),7.36(d,J=7.6Hz,2H),7.28(d,J=7.6Hz,2H),4.79(s,1H),4.04(d,J=7.6Hz,2H),3.89(d,J=7.7Hz,1H),3.02-2.85(m,1H),2.47(s,3H),1.37ppm(s,9H),见图2。
3、称取40.0g(88.86mmol)化合物3于1L圆底烧瓶中,加入400.0mL MeOH溶解后至室温搅拌,称取11.1g(106.60mmol)羟乙基乙二胺用少量MeOH溶解后加入烧瓶,随后分别称取14.7g(106.60mmol)K2CO3和16.0g(106.60mmol)NaI直接加入烧瓶中,室温搅拌5min后慢慢升温至60℃搅拌反应10h,反应结束将反应液慢慢降至室温,加水淬灭反应,减压浓缩大部分MeOH,加入200.0mL水溶解,先用PE:EA=3:1的萃取液(200mL×3次)萃取杂质,水相加NaOH固体调pH=11,再用DCM(300mL×3次)萃取产物,合并DCM相,用无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到27.5g淡黄色油状化合物4,产率82%,反应方程式如下:
所得化合物4的结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.15(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),4.89(br,1H),3.92-3.91(m,1H),3.70-3.63(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.82-2.75(m,2H),2.72(s,4H),2.69-2.61(m,2H),1.39ppm(s,9H),见图3。
4、称取27.5g(0.0713mol)化合物4于1L圆底烧瓶中,加入200.0mLDCM溶解后冷却至0℃,称取8.7g(0.0713mol)DMAP用DCM溶解后加入烧瓶,用注射器量取34.7mL(0.2496mol,ρ=0.726g/mL)Et3N加入反应液中,随后称取41.5g(0.2175mol)TsCl用300.0mLDCM溶解后转移至恒压滴液漏斗再缓慢滴入反应液中,滴加完不产生气泡后转至室温搅拌反应18h。反应结束后减压浓缩大部分溶剂,加入400mL水溶解,用EA(300mL×3次)萃取,有机相用稀盐酸洗(300mL×3次),合并有机相,用无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到60.2g淡黄色发泡状化合物5,产率92%,反应方程式如下:
所得化合物5的结构表征数据为:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ=8.11(d,J=7.9Hz,2H),7.73(dd,J=11.2,8.3Hz,4H),7.69(d,J=7.7Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.33(d,J=11.4Hz,2H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),4.90(br,1H),4.21-4.16(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.4-3.09(m,10H),3.04(d,J=15.5Hz,1H),2.95(dd,J=13.7,5.0Hz,1H),2.80(dd,J=13.4,8.3Hz,1H),2.44(s,6H),2.41(s,3H),1.28ppm(s,9H),见图4。
5、称取60.2g(0.7124mol)化合物5于2L圆底烧瓶中,加入200.0mL DCM溶解后室温搅拌,滴加540.0mL4.0mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液,室温搅拌反应10h后,将反应液减压浓缩,得到55.1g淡黄色发泡状化合物6,产率99%,反应方程式如下:
所得化合物6的结构表征数据为:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ=8.60(d,J=8.3Hz,2H),8.03(d,J=8.3Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.64(dd,J=12.8,8.0Hz,4H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=6.2Hz,2H),4.10-4.05(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.43-3.19(m,8H),2.96(d,J=14.7Hz,1H),2.42(s,3H),2.40(s,3H),2.36ppm(s,3H),见图5。
6、称取55.1g(0.0705mol)化合物6于1L圆底烧瓶中,加入500.0mL MeOH溶解后室温搅拌,随后称取18.7g(0.1763mol)Na2CO3慢慢加入烧瓶,室温搅拌5min后慢慢升温至60℃搅拌反应72h。反应结束后将反应液慢慢降至室温,减压浓缩大部分甲醇,加入200mL水溶解,用DCM(300mL×3次)萃取产物,合并DCM相,用无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到粗产物,粗产物用洗脱剂(PE:EA=1:2)柱层析纯化,得到29.5g化合物7,产率75%,反应方程式如下:
所得化合物7的结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),3.84-3.83(m,1H),3.48(dd,J=26.1,14.4Hz,2H),3.30(dd,J=23.5,13.5Hz,3H),3.16-2.90(m,5H),2.80-2.61(m,2H),2.43ppm(s,6H),见图6。
7、称取29.5g(0.0515mol)化合物7于500.0mL圆底烧瓶中,加入160.0mL质量浓度为98%的H2SO4水溶液溶解后室温搅拌,称取67.9g(0.7211mol)苯酚慢慢加入烧瓶中,然后慢慢升温至100℃油浴加热反应45h后,将反应液冷却至室温,在0℃将反应液加到300mL乙醚中沉淀,过滤,滤饼用200.0mL 1mol/LKOH水溶液溶解,然后用CHCl3(200mL×4次)萃取产物,合并CHCl3相,用无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到11.2g淡黄色油状化合物8,产率85%,反应方程式如下:
所得化合物8的结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.15(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),3.04(d,J=3.9Hz,1H),2.88-2.64(m,10H),2.53(dd,J=13.4,8.6Hz,1H),2.42(m,J=12.3,8.2Hz,1H),2.23ppm(br,3H),见图7。
8、称取11.2g(0.0424mol)化合物8于500.0mL圆底烧瓶中,加入100.0mL CH3CN溶解后室温搅拌,取18.9mL(0.1357mol,ρ=0.726g/mL)Et3N、25.2g(0.1292mol)BrCH2COO-tBu加入烧瓶,室温搅拌反应10h。反应结束后将反应液减压浓缩大部分溶剂,加入150mL水溶解,用EA(150mL×3次)萃取产物,有机相用饱和氯化铵水溶液洗(200mL×3次),合并有机相,用无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩得到24.0g淡黄色油状化合物9,产率83%,反应方程式如下:
所得化合物9的结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),3.52-3.12(m,6H),3.09-2.45(m,13H),1.46(s,9H),1.45(s,9H),1.39ppm(s,9H),见图8。
9、称取24.0g(0.0396mol)化合物9于500.0mL圆底烧瓶中,加入250.0mL分析纯EtOH溶解,再用滴管取溶于水的雷尼镍2.4g加入烧瓶中,抽真空换H2,在H2氛围中室温搅拌反应3h。反应结束后,直接垫硅藻土过滤雷尼镍,滤液浓缩得到22.6g淡黄色油状化合物10,产率99%,反应方程式如下:
所得化合物10的结构表征数据为:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ=6.96(d,J=8.0Hz,2H),6.59(d,J=8.0Hz,2H),3.46-2.55(m,19H),2.36(br,1H),1.45(s,9H),1.44(s,9H),1.40ppm(s,9H),见图9。
10、称取2.6g(0.0045mol)化合物10于50mL圆底烧瓶中,在室温搅拌下加入23.0mL3mol/L HCl水溶液,反应18h。反应结束后将反应液减压浓缩,得到1.8g白色粉末p-NH2-Bn-NOTA,产率为97%,反应方程式如下:
所得p-NH2-Bn-NOTA的结构表征数据为:1H NMR(600MHz,D2O)δ=7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),3.93(dd,J=13.7,5.0Hz,4H),3.54-2.64ppm(m,15H),见图10。
Claims (8)
1.一种p-NH2-Bn-NOTA的合成方法,其特征在于:
(1)以四氢呋喃为溶剂,将化合物1、氯甲酸乙酯、三乙胺在0℃下搅拌10~15min后,再分批加入硼氢化钠和水,发生羧酸还原反应,反应完后分离纯化,得到化合物2;
(2)以二氯甲烷为溶剂,将化合物2、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶在室温下搅拌溶解,再缓慢滴加三乙胺,反应结束后分离纯化,得到化合物3;
(3)以甲醇为溶剂,将化合物3、羟乙基乙二胺、碘化钠和碳酸钾在60~62℃下搅拌,反应完后分离纯化,得到化合物4;
(4)以二氯甲烷为溶剂,将化合物4、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶在室温下搅拌溶解,再缓慢滴加三乙胺,反应结束后分离纯化,得到化合物5;
(5)以二氯甲烷为溶剂,将化合物5、4mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液在室温下搅拌,反应结束后旋干二氯甲烷,得到化合物6;
(6)以甲醇为溶剂,将化合物6、碳酸钠在60~62℃下搅拌,反应结束后分离纯化,得到化合物7;
(7)以98%硫酸为溶剂,将化合物7在室温下搅拌溶解,再加入苯酚在100~105℃下反应,反应结束后分离纯化,得到化合物8;
(8)以乙腈为溶剂,将化合物8在室温下搅拌溶解,再加入三乙胺、溴乙酸叔丁酯在室温下反应,反应结束后分离纯化,得到化合物9;
(9)以乙醇为溶剂,将化合物9在室温下搅拌溶解,再加入雷尼镍,抽真空换H2,在H2氛围下室温反应,反应结束后分离纯化,得到化合物10;
(10)以3mol/L盐酸为溶剂,将化合物10在室温下搅拌溶解,在室温下反应,反应结束后将反应液浓缩,得到p-NH2-Bn-NOTA;
2.根据权利要求1所述的p-NH2-Bn-NOTA的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,所述化合物1与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、三乙胺、水的摩尔比为1:1.2~1.3:2.0~2.2:1.2~1.5:10~12;所述分离纯化的方法为:在0℃下缓慢加入水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取后,有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗,再用无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物2。
3.根据权利要求1所述的p-NH2-Bn-NOTA的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,所述化合物2与对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:1.1~1.2:0.01~0.02:1.5~2.0;所述分离纯化的方法为:减压浓缩,浓缩产物用水溶解,用乙酸乙酯萃取,有机相经稀盐酸洗、无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物3。
4.根据权利要求1所述的p-NH2-Bn-NOTA的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,所述化合物3与羟乙基乙二胺、碳酸钾、碘化钠的摩尔比为1:1.2~1.3:1.2~1.5:1.1~1.2;所述分离纯化的方法为:加水淬灭反应,减压浓缩,浓缩产物加水溶解,先用石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1的混合液萃取杂质,水相加氢氧化钠固体调pH=11,再用二氯甲烷萃取,有机相经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物4。
5.根据权利要求1所述的p-NH2-Bn-NOTA的合成方法,其特征在于:步骤(4)中,所述化合物4与对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:1.1~1.2:0.01~0.02:1.5~2.0;所述分离纯化的方法为:减压浓缩,浓缩产物加入水溶解,用乙酸乙酯萃取,有机相经稀盐酸洗、无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物5。
6.根据权利要求1所述的p-NH2-Bn-NOTA的合成方法,其特征在于:步骤(5)中,所述化合物5与4mol/L HCl的1,4-二氧六环溶液中HCl的摩尔比为1:3~5。
7.根据权利要求1所述的p-NH2-Bn-NOTA的合成方法,其特征在于:步骤(6)中,所述化合物6与碳酸钠的摩尔比为1:2~2.2;所述分离纯化的方法为:减压浓缩,浓缩产物加入水溶解,用二氯甲烷萃取,有机相经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到粗产物,粗产物用石油醚与乙酸乙酯体积比1:2的混合液为洗脱剂柱层析纯化,得到化合物7。
8.根据权利要求1所述的p-NH2-Bn-NOTA的合成方法,其特征在于:步骤(7)中,所述化合物7与苯酚的摩尔比为1:14~15;所述分离纯化的方法为:将反应液冷却至室温,在0℃将反应液缓慢加入到乙醚中沉淀,过滤,滤饼用1mol/L氢氧化钾水溶液溶解,然后用三氯甲烷萃取,有机相经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩,得到化合物8。
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