KR20210057032A - 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3s)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7h-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트의 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents
메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3s)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7h-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트의 염 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트의 신규한 염, 즉, 옥살레이트 염(I) 및 디벤조일타르트레이트 염 (II):
Description
메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트의 신규한 염이 본원에 제공된다.
메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트(또한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산 메틸 에스테르로 명명되고, 이하에서 "화합물 (2)"로 표기됨)는 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산(이하, "화합물 (1)")의 합성에서 N-1 중간체이다. 실제로, 화합물 (1)은 화합물 (2)의 비누화에 의해 수득될 수 있다.
아래에 도시된 화합물 (1)은 에스트로겐 수용체 길항제 특성을 갖고 에스트로겐 수용체의 프로테아좀 분해를 가속화하는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)이다. 이것은 특히 항암제로 사용될 수 있다. 이 화합물은 국제 특허 출원 WO 2017/140669에 개시되어 있다.
의약품 및 이의 합성 중간체의 활성 성분에 대해 산업적 구현에 더 적합한 새로운 합성 경로를 찾을 필요가 항상 있다.
화합물 (2)의 신규한 염 형태, 즉, 상기 화합물의 옥살레이트 염:
및 디벤조일타르트레이트 염:
이 본원에 제공된다.
추가로, 상기 화합물 (2)의 염 형태의 제조 방법, 즉, 다음의 방법이 본원에 제공된다:
-
에스테르계 용매, 에테르계 용매 및 톨루엔으로부터 선택되는 용매에서 상기 화합물 (2)에 옥살산을 첨가하는 단계를 포함하는, 화합물 (2)의 옥살레이트 염의 제조 방법; 및
-
톨루엔과 헵탄의 혼합물에서 화합물 (2)에 디벤조일 타르타르산을 첨가하는 단계를 포함하는, 화합물 (2)의 디벤조일타르트레이트 염의 제조 방법.
본 발명에 따른 상기 염은 상기 정의된 바와 같은 화합물 (1)의 제조의 프레임워크에서 특히 유용하다. 상기 염의 장점은 상기 공정의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 따른 염은 이하에 상술된 제조 공정에 따라 수득될 수 있다.
WO 2017/140669의 경로
구체적으로, 본 발명에 따른 염은 이하에서 반응식 3 및 4에 나타낸 바와 같이 국제 특허 출원 WO 2017/140669에 기술된 바와 같은 합성 경로에 따라 수득될 수 있다. 염을 수득하기 전의 단계를 하기 반응식으로 나타낸다.
상기 단계는 이하에 상술된 바와 같이 염화(salification) 단계가 뒤따를 수 있다.
본 출원의 실시예 5는 위에서 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (2)(이는 그 자체가 화합물 (2)의 염의 형성에 사용됨)의 스즈키(Suzuki) 커플링을 통한 형성을 위하여 중간체 (D5)로부터 출발한다.
대안적으로, 본 발명에 따른 염은 이하에 상술된 개선된 공정으로서 화합물 (2)의 제조의 프레임워크에서 스즈키 커플링 후의 염화 단계에 의해 수득될 수 있다.
개선된 공정
본 명세서에는 상기에 기술된 염 형태를 구현하는 하기 화합물 (2)(화합물 (1)의 메틸 에스테르):
를 염 형태로 제조하는 방법이 기술되어 있으며, 이는 화합물 (2)가 하기 화합물 (3):
(여기서, LG는 이탈기를 나타냄)과 유기붕소 시약의 스즈키 커플링, 이어서 염화 반응에 의해 수득될 수 있다는 것을 특징으로 한다.
상기에 기술된 바와 같은 화합물 (3)은 이탈기 LG에 의한 화합물 (4)의 활성화에 의해 수득된다:
상기에 기술된 바와 같은 화합물 (4)는 이하에 정의된 바와 같은 1-LG'-2,4-디클로로벤젠을 이용한 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트(아래에 화합물 (5)로 나타냄)의 알파-아릴화에 의해 수득될 수 있다:
LG'는 임의의 이탈기를 나타낸다.
LG'는
화학식 -O-SO2-CnF(2n+1)(이때 n = 1 ~ 4임)의 이탈기, 더 구체적으로 트리플레이트(여기서, n = 1임) 또는 노나플레이트(여기서, n = 4임), 또는
브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자를 나타낼 수 있다.
1-LG'-2,4-디클로로벤젠은 1-Hal-2,4-디클로로벤젠일 수 있으며, 여기서, Hal은 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자를 나타낸다:
이탈기 LG 및 LG'는 이탈기 특성을 나타내고 후속 화학 반응에서 추가 치환을 허용하는 화학적 모이어티로서 정의된다.
더 구체적으로, 화합물 (3)의 이탈기 LG는 화합물 (4)의 카르보닐 작용체의 활성화에 의해 수득될 수 있다. 화합물 (4)의 카르보닐 작용체의 통상적인 활성화 반응이 사용될 수 있으며, 이는 당업자에게 공지된 바와 같다.
예를 들어, 화합물 (3)의 이탈기 LG는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 아릴 술파메이트, 알킬 또는 아릴 포스페이트 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트, 구체적으로 할로겐 원자 또는 알킬 또는 아릴 술포네이트일 수 있다.
이탈기 LG는 할로겐 원자 또는 메실레이트, 토실레이트, 술파메이트, 포스페이트, 트리플레이트 또는 노나플레이트 기일 수 있다.
화합물 (3)의 이탈기는 할로겐 원자 또는 메실레이트, 토실레이트, 술파메이트, 포스페이트 또는 트리플레이트 기일 수 있다.
이탈기 LG는 트리플레이트 또는 노나플레이트 기일 수 있다.
유리하게는, 이탈기 LG는 트리플레이트 기(트리플루오로메탄술포닐, 화학식 -O-S(O)2-CF3에 상응함)이다.
본 명세서의 맥락에서, 아래의 용어는 본 명세서 전체에 걸쳐 달리 언급되지 않는 한 하기 정의를 갖는다:
- 알킬 기: 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소계 지방족 기("(C1-C6)-알킬"로 언급됨). 예로서, 다음이 언급되지만 이에 한정되지 않을 수 있다: 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실 기 등. 상기 기는 불소 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있으며, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필, 퍼플루오로부틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않을 수 있다;
- 아릴 기: 페닐, 나프틸 또는 치환 페닐(여기서, 치환 페닐은 수소들 중 하나 이상이 할로겐 원자, 알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 트리플루오로메틸 기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 동일하거나 상이한 치환체로 대체된 페닐 기로 정의됨).
화합물 (4)는 화합물 (3')로 활성화될 수 있으며, 여기서, 화합물 (3')는 LG가 트리플레이트 기를 나타내는 화합물 (3)으로 정의된다. 화합물 (4)의 화합물 (3')로의 활성화는 트리플레이트화 반응(triflation reaction)이다:
이러한 반응에서, 트리플레이트화 시약, 예컨대 N-페닐비스트리플이미드 또는 트리플산 무수물이 사용된다.
유리하게는, N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린으로도 공지된 N-페닐비스트리플이미드가 트리플레이트화 시약으로 사용된다. 이 시약은 유리하게는 화합물 (4)에 대하여 약간 과량으로, 예컨대 약 1.3 eq.(당량)으로 사용된다.
적합한 트리플레이트화 매질은 당업자에게 공지된 바와 같이, 사용되는 트리플레이트화 시약에 따라 달라진다.
트리플레이트화 반응이 수행되는 것은 적절한 유기 용매, 예를 들어 THF(테트라히드로푸란), Me-THF(메틸-테트라히드로푸란), 아세토니트릴, 디옥산, 또는 톨루엔과 Me-THF의 혼합물이다. 유리하게는, Me-THF가 유기 용매로 사용된다.
트리플레이트화 반응은 유리하게는 트리플레이트화 시약으로서 N-페닐비스트리플이미드를 이용하여, 유기 용매로서 Me-THF에서 수행된다. 트리플레이트화 반응을 위한 온도는 유리하게는 0℃와 실온 사이에서 선택된다.
트리플레이트화 반응은 강염기, 예를 들어 수소화나트륨(NaH), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS) 또는 포스파젠 염기, 예컨대 BEMP(2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린) 또는 BTPP(tert-부틸이미노-트리(피롤리디노) 포스포란)을 이용하여 수행된다. 유리하게는, 수소화나트륨이 강염기로 사용된다.
NaH가 강염기로 사용되는 경우, 트리플레이트화 반응은 촉매, 예를 들어 DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔) 또는 DBN(1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔)을 이용하여 수행된다. 유리하게는, DBU가 촉매로 사용된다.
유리하게는, 트리플레이트화 반응은 강염기로서 수소화나트륨을 이용하고 촉매로서 DBU를 이용하여 수행된다. 유리하게는, 트리플레이트화 반응에서 촉매량의 DBU(예컨대 약 0.2 당량) 및 화학량론적 양의 NaH(예컨대 약 1.0~1.1 당량), 또는 화학량론적 양 미만의 양의 NaH(약 0.7~0.8 당량) 및 화학량론적 양의 DBU(약 1.0~1.2 당량)가 사용된다.
트리플레이트화 반응은 유리하게는, 화합물 (3)이 당해 공정의 다음 단계를 거치기 전에 고순도, 예컨대 99% 이상의 순도 수준으로 수득되도록, 당업자에게 공지된 결정화 기술에 따른 수득된 생성물의 결정화가 뒤따른다. 이러한 결정화 단계는 예를 들어 아세토니트릴, tert-아밀 알코올, 헵탄 또는 디이소프로필에테르에서 수행될 수 있다. 유리하게는, 결정화는 아세토니트릴에서 수행된다. 아세토니트릴에서의 결정화는 유리하게는 0℃에서 수행되며, 약 45℃에서의 건조가 뒤따를 수 있다.
화합물 (4)를 생성하기 위한 화합물 (5)의 알파-아릴화는 1-요오도-2,4-디클로로벤젠을 이용하여 또는 1-브로모-2,4-디클로로벤젠을 이용하여 수행될 수 있으며, 이들 둘 다는 구매가능한 반응물이다. 유리하게는, 1-브로모-2,4-디클로로벤젠이 알파-아릴화 반응물로 사용된다.
이러한 알파-아릴화 단계는 촉매로서 팔라듐 유도체, 알파-아릴화 반응을 위한 적절한 리간드 및 무기 염기의 존재 하에 유기 용매에서 수행될 수 있다.
유리하게는, 알파-아릴화 단계는 유기 용매로서 자일렌, 톨루엔, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 THF에서, 촉매로서 아세트산팔라듐(II)(Pd(OAc)2) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2dba3), 및 리간드로서 잔트포스(Xantphos)(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)를 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, Pd2dba3이 촉매로 사용되는 경우, DPEPhos(비스[(2-디페닐포스피노)페닐] 에테르)가 리간드로 사용될 수 있다. 알파-아릴화 단계에서 사용하기 위한 또 다른 가능한 팔라듐 유도체는 [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dtbpf))이다. 유리하게는, 알파-아릴화 단계는 유기 용매로서 톨루엔에서 촉매로서 Pd2dba3을 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 조건 하에서, 환류 가열이 적용될 수 있다.
유리하게는, 알파-아릴화 단계는 무기 염기, 예컨대 K2CO3, K3PO4, Cs2CO3 및 tBuONa의 존재 하에 수행될 수 있다. 무기 염기는 화합물 (5)에 대하여 유리하게는 과량으로, 예컨대 1.5 내지 4 당량(eq.), 더 구체적으로 2.5 내지 4 eq.로 존재한다.
화합물 (2)를 생성하기 위해 화합물 (3)에 적용되는 스즈키 반응은 유기붕소 시약 및 전이 금속 기반 촉매, 유리하게는 팔라듐 기반 촉매를 사용하는 커플링 반응으로 정의될 수 있다.
유리하게는, 본원에 기술된 방법의 스즈키 커플링 단계에서 사용하기 위한 유기붕소 시약은 시약 (1), 즉 (3S)-1-(3-플루오로프로필)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피롤리딘(이는 국제 특허 출원 WO 2017/140669에 기술됨), 또는 상응하는 산(아래에 예시된 바와 같이 시약 (2)로 명명됨)(시약 (1)의 에스테르 모이어티의 가수분해에 의해 수득됨), 또는 이의 염, 예컨대 트리플루오로보레이트 칼륨 염(아래에 예시된 바와 같이 시약 (3)으로 명명됨)(이플루오르화수소칼륨(KHF2)에 의해 시약 (2) 또는 (1)의 보론산 또는 에스테르 모이어티의 염화에 의해 수득됨)일 수 있다:
(3S)-1-(3-플루오로프로필)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피롤리딘(시약 (1))의 제조에 대한 국제 특허 출원 WO 2017/140669의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기술된 방법의 스즈키 커플링 단계에서 사용하기 위한 유기붕소 시약은 유리하게는 화합물 (3)에 대하여 등몰량(즉, 약 1 당량)으로 사용될 수 있다.
본원에 기술된 방법의 스즈키 커플링 단계에서 사용하기 위한 팔라듐 기반 촉매는 유리하게는 화학식 PdCl2(PPh3)2의 팔라듐 착물, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드일 수 있다.
이것은 촉매량으로, 예를 들어 약 0.05 당량의 양으로 사용된다.
본원에 기술된 방법의 스즈키 커플링 단계에 적합한 반응 매질은 당업자에게 공지된 바와 같이, 사용된 특정 시약에 따라 달라진다.
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드가 촉매로 사용되는 경우, 반응은 유리하게는 무기 염기, 예컨대 탄산세슘(Cs2CO3)을 이용하여, 유기 용매, 예컨대 물/아세토니트릴(CH3CN) 혼합물에서 수행될 수 있다.
염화 단계
이하에서 설명되는 바와 같은 염화 단계는 합성 경로들(WO 2017/140669 경로 및 개선된 경로) 둘 다에 대해 구현될 수 있다.
두 경로 모두 이러한 염화 단계 전 스즈키 커플링 단계를 포함한다.
여전히 화합물 (2)의 제조의 프레임워크에서, 스즈키 커플링 단계 후에 염화 반응을 수행하여 본 발명에 따른 염 형태, 유리하게는 옥살레이트 염 형태 또는 디벤조일타르트레이트 염 형태의 화합물 (2)를 수득할 수 있다.
이와 같이 스즈키 커플링은 예를 들어 화합물 (2)의 옥살레이트 염 또는 화합물 (2)의 디벤조일타르트레이트 염을 수득하기 위하여 염화 반응이 뒤따를 수 있다.
본원에 제공된 화합물 (2)의 옥살레이트 염은 에스테르계 용매, 예컨대 아세테이트 용매(예를 들어 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트), 에테르계 용매, 예컨대 MTBE(메틸-tert부틸 에테르) 또는 디이소프로필 에테르, 및 톨루엔으로부터 선택되는 용매에서 옥살산을 사용하여 수득될 수 있다.
유리하게는, 화합물 (2)의 옥살레이트 염은 가열 하에(예를 들어 60℃ 내지 80℃, 바람직하게는 약 70℃에서) 이소프로필아세테이트에서 옥살산을 사용하여 수득될 수 있다.
상기 방법은 본 발명의 일부를 형성한다.
따라서, 본 발명은 화합물 (2)의 옥살레이트 염의 제조 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 에스테르계 용매, 에테르계 용매 및 톨루엔으로부터 선택되는 용매에서 화합물 (2)에 옥살산을 첨가하는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 에스테르계 용매는 아세테이트 용매, 구체적으로 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트, 더 구체적으로 이소프로필 아세테이트이다.
또 다른 실시 형태에서, 에테르계 용매는 메틸-tert부틸 및 디이소프로프릴 에테르로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화합물 (2)의 옥살레이트 염의 제조 방법은 가열 하에(구체적으로 60℃ 내지 80℃, 더 구체적으로 70℃에서) 이소프로필 아세테이트에서 수행된다.
본원에 제공된 화합물 (2)의 디벤조일타르트레이트 염은 톨루엔과 헵탄의 혼합물에서 디벤조일 타르타르산((2R,3R)-2,3-디벤조일옥시부탄디오익산으로도 명명됨)을 사용하여 수득될 수 있다.
상기 방법은 본 발명의 일부를 형성한다.
따라서, 본 발명은 톨루엔과 헵탄의 혼합물에서 화합물 (2)에 디벤조일 타르트산을 첨가하는 단계를 포함하는, 화합물 (2)의 디벤조일타르트레이트 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
상기에 기술된 바와 같은 화합물 (2)의 "염화"라는 용어는 화합물 (2)의 침전을 허용하는 염의 형성을 지칭한다.
특히 옥살레이트 염의 경우, 이러한 염화 단계는 반응 혼합물로부터 화합물 (2)를 고순도로 회수하게 한다. 이것은 또한 반응 혼합물로부터 화합물 (2)를 고순도로 회수하기 위해 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 것을 피하게 한다.
염 형성을 이용한 이러한 합성 경로는 특히 산업적 규모 및 화합물 (2)의 보관에 편리하다.
본 출원의 실시예 6에는 청구된 염을 수득하는 다양한 방법에 적합한 용매가 예시되어 있다.
화합물 (2)의 디벤조일 타르트레이트 염은 약 93%의 순도로 침전되고, 화합물 (2)의 옥살레이트 염은 98% 이상의 순도로 침전된다.
상기 설명을 고려하여, 화합물 (2)의 제조를 위한 본원에 기술된 방법을 하기 반응식 1로 나타내며, 여기서, LG' 및 LG는 위에 정의된 바와 같다:
반응식 1:
화합물 (2)의 제조를 위한 본원에 기술된 방법을 하기 반응식 2로 또한 나타내며, 여기서, LG'는 위에 정의된 바와 같다:
반응식 2:
화합물 (2)는 비누화 반응을 겪을 수 있으며, 이에 의해 에스테르 작용체의 가수분해는 상응하는 산성 작용체를 갖는 화합물 (1)을 생성할 것이다. 이러한 비누화 반응은 당업자에게 공지된 조건 하에, 즉 염기성 매질에서, 유리하게는 염기로서 수산화나트륨을 사용하여, 유기 용매, 유리하게는 메탄올과 같은 알코올성 용매에서 수행될 수 있다. 예를 들어 약 60℃에서 에스테르 모이어티의 가수분해를 가속화하도록 비누화 반응 동안 가열이 적용된다. 이러한 비누화 반응은 국제 특허 출원 WO 2017/140669에 기술되어 있다.
화합물 (2)의 염 형태가 사용됨에 따라, 예를 들어 탄산칼륨 수용액을 사용하여 비누화 반응을 수행하기 전에 화합물 (2)의 유리 염기를 제조한다.
하기 화합물 (1):
의, 하기 화합물 (2):
의 비누화에 의한 제조 방법도 본원에 기술되며, 여기서, 화합물 (2)는 상기에 기술된 방법에 의해 수득된다.
또한, 화합물 (4), (3) 및 (3')가 본원에 개시되며, 여기서, LG는 상기에 기술된 바와 같이 이탈기를 나타낸다:
화합물 (4), (3) 및 (3')는 화합물 (2)의 제조에서 신규한 중간체로서 유용하다.
본원에 기술된 화합물 (2)의 제조 방법은 국제 특허 출원 WO 2017/140669에 기술된 현재까지 알려진 화합물 (2)의 다른 합성 방법보다 더 적은 반응 단계를 포함하므로 산업적 구현에 특히 유리하다.
하기 반응식 3은 WO 2017/140669에 기술된 화합물 (2)의 합성을 위한 최단 공정을 예시한다. 반응식 3에서 각각의 중간체는 상기 국제 특허 출원에 제공된 것과 동일한 명칭으로 표기된다. 구매가능한 중간체 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 출발하는, 반응식 3에 예시된 바와 같은 이 공정은 이하에서 "경로 A"로 표기된다.
반응식 3: 경로 A
반응식 3에 예시된 경로 A에 따라, 화합물 (2)는 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트(본원에서 "화합물 (5)"로 표기되고 WO 2017/140669에서 "중간체 (A5)"로 표기되는 것과 동일한 화합물)로부터 출발하여 4단계로 수득된다. 따라서 본원에 기술된 화합물 (2)의 제조 방법은 경로 A와 비교하여 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 단지 3단계로 이 화합물을 수득할 수 있게 한다.
화합물 (2)의 두 번째 합성 공정은 상기 반응식 3과 동일한 중간체인 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 및 중간체 (A2)로부터 출발하여 WO 2017/140669에 설명되어 있다. 화합물 (2)의 이러한 두 번째 합성 공정은 하기 반응식 4에 예시되어 있으며, 여기서, 각각의 중간체는 국제 특허 출원 WO 2017/140669에 제공된 것과 동일한 명칭으로 표기된다. 반응식 4에 따른 이 공정은 이하에서 "경로 B"로 표기된다.
반응식 4: 경로 B
따라서 반응식 4에 따른 화합물 (2)의 제조 공정은 반응식 3에 따른 제조 공정보다 더 많은 반응 단계를 수반하는 것으로 보인다.
따라서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 (2)의 합성 방법은 WO 2017/140669에 기술된 바와 같은 경로 A 및 B 둘 다에 비해 단계의 수 측면에서 더 짧다.
본원에 기술된 합성 방법에 따른 화합물 (2)의 염의 합성을 위한 프로토콜의 예가 아래에 설명된다.
실시예 1: 유기붕소 유도체 "시약 (1)"의 제조
본원에 기술된 바와 같은 화합물 (2)의 합성 방법의 스즈키 커플링 단계에서 유용한 시약 (1)의 제조는 국제 특허 출원 WO 2017/140669로부터 재현된 하기 반응식 5에 예시되어 있다.
반응식 5:
반응식 5에 따라, 구매가능한 화합물 (a) (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀)은 커플링제로서 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드를 사용하여 실온에서 테트라히드로푸란 (THF)에서 (R)-1-N-Boc-3-히드록시피롤리딘에 축합시킨다.
이렇게 수득된 화합물 (c)는, 단계 2에 따라, 산성 제제, 예를 들어, 디옥산 중 4 N HCl 용액을 사용하여 실온에서 메탄올 (MeOH)에서 N-탈보호시킨다.
그 후, 피롤리딘 질소의 알킬화는 40℃에서 탄산칼륨(K2CO3)의 존재 하에 아세토니트릴에서 화합물 (d)를 상응하는 1,1-이치환 1-할로게노-3-플루오로 프로판, 예를 들어 1-요오도-3-플루오로프로판과 반응시킴으로써 단계 3에 따라 수행한다.
반응식 5의 단계 1 내지 3은 아래의 상세한 프로토콜로 예시되어 있다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX-400 분광계에서 수행하였으며, 이때 용매 디메틸 술폭시드-d6 (dDMSO-d6)의 화학적 이동 (δ ppm)은 303K의 온도에서의 2.50 ppm을 기준으로 하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠(Hertz) 단위로 제공된다.
액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC/MS) 데이터는 UV 검출 DAD 210<l<400 nm 및 컬럼 Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm, 치수 2.1x30 mm, 이동상 H2O + 0,1% HCO2H / CH3CN + 0,1% HCO2H를 사용하여 UPLC Acquity Waters 기기, 광 산란 검출기 Sedere 및 SQD Waters 질량 분석기에서 얻었다.
화합물 (c). Tert-부틸 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 THF (2 L) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (a) (82.7 g, 364.51 mmol)의 용액에 (R)-1-N-Boc-3-히드록시피롤리딘 (b) (84.43 g, 437.41 mmol), 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (99.1 g, 546.77 mmol)를 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물은 주황색으로 변하였으며, 트리페닐포스핀 (143.41 g, 546.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰으며, 그 동안 트리페닐포스핀 옥시드(Ph3P=O)의 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 물 (1.5 L)에 붓고, 에틸 아세테이트 (AcOEt) (3x1.5 L)로 추출하였다. 모은 유기 상을 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 디이소프로필에테르 (1.5 L)에 녹이고, 형성된 고체 (Ph3P=O)를 여과시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔사를 헵탄과 AcOEt의 혼합물 (90/10; v/v)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 145 g (100%)의 tert-부틸 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (c)를 무색 오일로 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s, 12H); 1.39 (s, 9H); 2.05 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 3.37 (3H); 3,55 (m, 1H); 5.05 (s, 1H); 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 (d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2yl)페녹시]피롤리딘, 히드로클로라이드
MeOH (450 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (c) (80 g, 195.23 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (250 ml)을 서서히 첨가하였다.
1.5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 교반하면서 Et2O에 녹여 고체를 제공하고, 그 후 이를 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 화합물 (d) 61.8 g (95%)을 백색 분말로 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.28 (s : 12H); 2.10 (m : 1H); 2.21 (m : 1H); 3.31 (3H); 3.48 (m, : 1H); 5.19 (m : 1H); 6.97 (d , J = 8.4 Hz : 2H); 7.63 (d , J = 8.4 Hz : 2H); 9.48 (s : 1H); 9.71 (s : 1H).
LC/MS (m/z, MH+): 290
시약 (1). (3S)-1-(3-플루오로프로필)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피롤리딘
아르곤 하에 아세토니트릴 (100 ml) 중 (S)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 히드로클로라이드 (d) (20 g, 61.42 mmol)의 현탁물에 K2CO3 (21.22 g, 153.54 mmol) 및 1-요오도-3-플루오로프로판 (12.15 g, 61.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 DCM에 녹이고, 형성된 고체를 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 시약 (1) 21.5 g (100%)을 황색 폼으로 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s, 12H); 1.77 (m, 2H); 1.84 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.49 (2H); 2.62 (dd, J = 2,6 및 10,4Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.83 (dd, J = 6.2 및 1.4Hz, 1H); 4.47 (td, J = 6.2 및 47Hz, 2H); 4.99 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LC/MS (m/z, MH+): 350
실시예 2: 카르복시메톡시-벤조수베론 (5)로부터의 화합물 (2)의 합성
중간체 및 최종 화합물 (2), (3'), (4) 및 (5)의 넘버링은 앞에서 설명한 반응식 2를 참조한다.
첫 번째 단계 S1에서, 화합물 (5) (카르복시메톡시벤조수베론)의 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌 코어는 탄산 칼륨의 존재 하에 환류 톨루엔에서 1-브로모-2,4-디클로로-벤젠의 팔라듐 촉매된 커플링을 통하여 6-위치를 아릴화하여 2,4-디클로로페닐 전구체 (4)를 생성하고, 이를 실리카 겔 여과 후 Me-THF 용액으로서 단리하였다.
두 번째 단계 S2에서, 화합물 (4)의 조 Me-THF 용액을 촉매적 DBU 및 과량의 수소화나트륨의 존재 하에 N-페닐-비스-트리플이미드와 반응시킨다. 물로 세척하고 용매를 아세토니트릴로 교환한 후, 원하는 트리플레이트화 화합물 (3')를 결정화에 의해 백색 고체로 단리하였다.
세 번째 단계 S3에서, 환형 엔올 트리플레이트 (3')는 염기로서 탄산세슘을 사용하여, 40 ± 3℃에서 아세토니트릴/물 혼합물에서 수행되는 팔라듐 촉매된 스즈키 반응을 통하여 앞서 설명한 바와 같은 키랄 보론산 에스테르 "시약 (1)"에 커플링시킨다. 수성 처리하고 이소프로필아세테이트로 용매를 교환한 후, 잔존 팔라듐을 순차적인 에틸렌디아민, 목탄 및 디메르캅토트리아진 그래프팅된 실리카 처리에 의해 제거한다. 화합물 (2)의 조 옥살레이트 염을 이소프로필아세테이트에서의 결정화에 의해 단리한다.
이러한 단계는 아래의 상세한 프로토콜로 예시되어 있다.
1H NMR 스펙트럼은 300 또는 400 MHz Bruker Avance 분광계에서 수행하였으며, 이때 용매 디메틸 술폭시드-d6 (dDMSO-d6)에서의 화학적 이동 (δ ppm)은 303K의 온도에서의 2.50 ppm을 기준으로 하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠(Hertz) 단위로 제공된다.
액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC/MS) 데이터는 UV 검출 DAD 210<l<400 nm 및 컬럼 Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm, 치수 2.1x50 mm, 이동상 H2O + 0,1% HCO2H / CH3CN + 0,1% HCO2H를 사용하여 UPLC-SQD Waters 기기, 증발 광 산란 검출기 Sedere 및 SQD Waters 질량 분석기에서 얻었다.
2.1: 단계 S1 및 S2의 연결
메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (5) (40 g), 탄산칼륨 (K2CO3, 40 내지 101 g, 즉, 1.5 내지 4 당량), 브로모-디클로로벤젠 (62.1 g), 잔트포스 (21.2 g) 및 Pd2dba3 (8.39 g)의 탈기 혼합물을 질소 하에 톨루엔 (320 ml)에서 환류시키고, 완료될 때까지 격렬하게 교반시킨다.
실온까지 냉각시킨 후, 불용성 물질을 실리카 패드 (80 g)에서의 여과에 의해 제거하고, 이어서 필터를 톨루엔 (600 ml)으로 세척하였다. 톨루엔을 여과액으로부터 증류 제거하고, Me-THF로 교환하여 MeTHF 중 α-아릴화 생성물 (4) (메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트)의 용액 (400 ml)을 생성하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
순수한 생성물 (4)의 샘플을 분취물의 실리카 겔 크로마토그래피로 단리하였다 (용출제: 디클로로메탄-헵탄).
단리된 화합물 (4)의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 1.77 (m, 1 H) 2.00 (m, 1 H); 2.18 (m, 2 H); 3.08 (m, 1 H); 3.20 (m, 1 H); 3.89 (s, 3 H); 4.46 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1 H); 7.46 (m, 2 H); 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.91 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H); 7.94 (s, 1 H).
LC/MS ([M+H]+): 363
단계 S1에서 수득한 화합물 (4)의 Me-THF 용액 (규모: 40 g의 화합물 (4))에 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (80 g)을 첨가한다. 생성된 용액을 교반 하에 0℃에서 DBU (5 ml)를 포함하는 NaH (10 g, 오일 중 60% 분산물)의 Me-THF (200 ml) 현탁물에 적가한다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 교반시킨다.
0℃까지 냉각시킨 후, 아세트산 (4 ml), 이어서 물 (400 ml)을 적가한다. 수성 상을 실온에서 분리하고, 유기 상을 묽은 수성 염화나트륨 (NaCl, 0.6 M; 3 x 400 ml)으로 세척한다. Me-THF를 증류 제거하고, 아세토니트릴로 교환한다. 고온 아세토니트릴에서의 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 화합물 (3') (메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트)을 250 ml의 아세토니트릴에서 결정화하고, 여과 및 차가운 아세토니트릴 및 헵탄을 이용한 세척에 의해 단리하여 순수한 트리플레이트 61.2 g을 백색 고체로 생성한다.
수율: 67.4% (2개의 단계 S1 및 S2에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.18 (m, 2 H); 2.41 (m, 2 H); 2.95 (m, 2 H); 3.90 (s, 3 H); 7.55 (m, 2 H); 7.68 (d, J=8 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.01 (m, 2 H).
LC/MS (EI m/z): 494 +
화합물 (3')의 순도: HPLC로 측정하는 경우 99.0%
. 이동상: 물 / 아세토니트릴 / HCOOH;
. 고정상: XSelect CSH C18 - 3.5 μm (Waters) 또는 등가물;
. 컬럼 길이:100 mm;
. 컬럼 내경: 4.6 mm;
. 유량: 1 mL/분;
. 주입 부피: 10 μL;
. 검출: 254 nm (UV).
2.2: 단계 S3
트리플레이트 (3') (20 g), 보론산 에스테르 "시약 (1)" (14.1 g), Cs2CO3 (19.7 g), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (1.4 g), 물 (100 ml) 및 아세토니트릴 (260 ml)의 탈기 혼합물을 질소 하에 40℃에서 교반시킨다. 전환 완료 후, 반응 매질을 실온까지 냉각시키고, 이소프로필아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 수성 상을 분리한다. 유기 상을 묽은 수성 NaCl (0.3 M; 2 x 200 ml)로 세척하고, 이소프로필아세테이트의 공비 증류에 의해 건조시키고, 그 후 에틸렌디아민, 목탄 및 디메르캅토트리아진 그래프팅된 실리카로 처리하여 잔존 팔라듐을 제거한다.
이소프로필아세테이트 중 화합물 (2), 즉 6-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[1-(3-플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-카르복실산 메틸 에스테르의 생성된 용액 (200 ml로 조정함)을 70℃까지 가열하고, 이소프로필아세테이트 (43 ml) 중 옥살산 (3.6 g) 용액을 적가한다 (교반 하에). 시딩 (통상적인 결정화 기술에 의해 또 다른 배치의 생성물에서 이전에 제조된 종정을 사용함) 및 0℃까지의 냉각 후, 아래에 묘사된 화합물 (2)의 원하는 옥살레이트 염이 결정화되며, 이를 여과에 의해 70% 수율 (18.6 g, 백색 분말)로 단리한다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J=8.0 및 2.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H); 7.29 (dd, J=8.3 및 2.2 Hz, 1H); 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.78 (d, J=9.0 Hz, 2H); 6.73 (d, J=9.0 Hz, 2H); 4.98 (m, 1H); 4.50 (dt, J=47.2 및 5.7 Hz, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.49 (dd, J=12.8 및 5.8 Hz, 1H); 3.38-3.08 (m, 5H); 2.94 (t, J=5.0 Hz, 2H); 2.34 (m, 1H); 2.23-2.11 (m, 3H); 2.07-1.93 (m, 2H).
LC/MS ([M+H]+): 568
화합물 (2), 옥살레이트 염의 순도: 상기 단계 S2에서 기술된 것과 동일한 조건 하에 HPLC로 측정하는 경우 98.2%.
실시예 3: 단계 S1에 대한 대안적인 프로토콜
3.1: 대안 1
화합물 (5) (5 g), 1-브로모-2,4-디클로로벤젠 (7.76 g), 팔라듐 아세테이트 (257 mg), 잔트포스 (660 mg) 및 THF (20 ml)를 함유하는 탈기 혼합물에 소듐 tert-부톡시드의 2 M THF 용액 (19.48 ml)을 60℃에서 적가한다. 반응이 완료될 때까지 반응물을 60℃에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 몰랄 수성 KH2PO4로 켄칭한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 화합물 (4)를 70% 수율 및 92% 순도로 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 1.78 (m, 1 H); 2.01 (m, 1 H); 2.19 (m, 2 H); 3.10 (m, 1 H); 3.22 (m, 1 H); 3.89 (s, 3 H); 4.47 (dd, J=11.3, 3.6 Hz, 1 H); 7.47 (m, 2 H); 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H).
LC/MS ([M+H]+): 363
3.2: 대안 2
화합물 (5) (0.5 g), 1-요오도-2,4-디클로로벤젠 (0.76 ml), 톨루엔 (9 ml), 물 (1 ml), Cs2CO3 (1.05 g), 아세트산팔라듐 (50 mg) 및 잔트포스 (250 mg)를 함유하는 탈기 혼합물을 약 22시간 동안 가열 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 유기 상을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 730 mg (87%)의 백색 고체를 생성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 1.78 (m, 1 H); 2.01 (m, 1 H); 2.19 (m, 2 H); 3.09 (m, 1 H); 3.21 (m, 1 H); 3.89 (s, 3 H); 4.47 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1 H); 7.47 (m, 2 H); 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.92 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H).
실시예 4: 단계 S2에 대한 대안적인 프로토콜
3.1: 대안 1
THF (18 ml) 중 화합물 (4) (1 g) 및 N-페닐비스-트리플이미드 (1.22 g)의 혼합물에 포타슘 비스-트리메틸실릴아미드 (7.70 ml)의 0.5 M THF 용액을 -50℃에서 적가한다. 실온까지 가온한 후, 반응 매질을 0~5℃에서 물로 켄칭하고, 디클로로메탄, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄-헵탄)로 정제하여 원하는 화합물 (3')를 80% 수율 및 90% 순도 (LC/MS로 측정)로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.18 (m, 2 H); 2.41 (m, 2 H); 2.95 (m, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 7.55 (m, 2 H); 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.01 (m, 2 H).
LC/MS ([M+H]+): 494
3.2: 대안 2
아세토니트릴 (2 ml) 중 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (639 mg), 및 화합물 (4) (500 mg)를 함유하는 현탁물에 DBU (247 μl)를 0~5℃에서 적가한다. 실온에서 22시간 교반 후 전환율은 약 80%이다. 반응 혼합물을 0~5℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물 27.5 mg)을 첨가한다. 실온에서 1.5시간 교반한 후 전환율은 약 100%이다. 생성된 현탁물을 0~5℃까지 냉각시키고, 여과시키고, 사전 냉각된 아세토니트릴 (0.5 ml), 이어서 물 (2ml)로 세척하여 화합물 (3') 460 mg을 백색 분말 (수율: 67.5%)로 생성하며, 이때 순도는 LC/MS로 측정하는 경우 98%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 2.18 (m, 2 H); 2.42 (m, 2 H); 2.95 (m, 2 H); 3.90 (s, 3 H); 7.55 (m, 2 H); 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.82 (s, 1 H); 8.02 (m, 2 H).
상기 실시예에 나타낸 바와 같이, 본원에 기술된 화합물 (2)의 염의 합성 방법은 화합물 (5)에서 화합물 (2)까지 약 33 내지 49%의 전체 수율을 허용한다. 이것은, 화합물 (2)의 수율이 동일 화합물 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 출발하는 경우 약 26%인 반응식 3에 개시된 바와 같은 이전에 기술된 합성 방법에서 발견된 것보다 더 큰 수율이다.
또한, 본원에 기술된 합성 방법은, 화합물 (2)의 염기 형태를 포함하는 이전에 공지된 합성 경로에서 필요했지만 산업적 수준에서 적용가능한 합성 경로를 추구하는 경우에는 적절하지 않은, 스즈키 커플링 단계 후의 컬럼 크로마토그래피를 수행할 필요 없이 화합물 (2)를 신규한 염 형태로 양호한 수율로 수득할 수 있게 한다.
실시예 5: 디벤조일 타르트레이트 염의 형태의 화합물 (2)의 합성
메틸 8-브로모-9-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 히드로브로마이드 (25.0 g), 2,4-디클로로페닐보론산 (9.9 g), K2CO3 (11.9 g), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (1.4 g), 물 (75 ml) 및 1,4-디옥산 (206 ml)의 탈기 혼합물을 질소 하에 60℃에서 교반시킨다. 그 후 2,4-디클로로페닐보론산 (9.9 g)을 물과 1,4-디옥산의 혼합물 (25 ml)에 용해시켜 첨가한다. 전환 완료 후, 반응 매질을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 ml) 중 피롤리딘디티오카르바메이트 (1.4 g)를 첨가한다. 상기 혼합물을 20℃에서 교반시키고, 여과시킨다. 필터를 톨루엔으로 세척하고, 수성 상을 분리한다. 유기 상을 희석된 수성 NaCl (2 M, 3 x 75 ml)로 세척한다. 그 후 목탄 (2.5 g) 및 Al2O3 (50.1 g)을 20℃에서 첨가한다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터를 톨루엔 (3 x 50 ml)으로 세척한다. 유기 상을 1.8 부피까지 농축시켜 1,4-디옥산의 일부를 제거한다.
(-)디벤조일타르트르산 (15,4g)을 화합물 (2), 즉, 6-(2,4-디클로로 페닐)-5-{4-[1-(3-플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-카르복실산 메틸 에스테르의 생성된 용액에 첨가한다. N-헵탄 (300 ml)을 20℃에서 교반 하에 적가한다. 화합물 (2)의 디벤조일타르트릭 염을 여과에 의해 85% 수율 (43.3 g)로 단리한다.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,82-1,98 (m, 3 H); 2,09-2,30 (m, 5 H); 2,89-3,22 (m , 7 H); 3,39 (m, 1 H); 3,86 (s, 3 H); 4,39 (td, J=5,9 및 47,4 Hz, 2 H); 4,87 (m, 1 H); 5,76 (s, 2 H); 6,67 (d, J=8,9 Hz, 2 H); 6,75 (d, J=8,9 Hz, 2 H); 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J=2,0 및 8,4 Hz, 1 H); 7,54 (t, J=7,9 Hz, 4 H); 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,68 (tt, J=1,3 및 7,9 Hz, 2 H); 7,79 (dd, J=1,8 및 8,1 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1 H); 7,98 (t, J=7,9 Hz, 4 H); 10,70 (m (스프레드(spread)), 1 H) ; 13,00 (m (스프레드), 1 H).
액체 크로마토그래피/질량 분광학(LC/MS) 데이터를 다음과 같이 얻었다:
질량 분석법의 분석 데이터
M+ = 568 g.mol-1
M' (염) = 358 g.mol-1
질량 분석기 : Waters UPLC-SQD, 전기분무 이온화 (ES+/-)
크로마토그래피 조건 :
· 컬럼 : ACQUITY UPLC CSH C18 - 1,7 μm - 2,1 x 50 mm
· 용매 : A : H2O ( + 0,1 % 포름산) B : CH3CN ( + 0,1 % 포름산)
· 컬럼 온도 : 45℃
· 속도 : 0,85 ml/분
· 구배 (2.5분) : 2.5분 내에 5%로부터 100%까지의 B; 2.40분, 100% B; 0.05분 내에 100%로부터 5%까지의 B
UV: 190 ~ 380 nm
결과:
●
1.12분에서 (UV 순도: 31%): m/z=357(ES-)([M' - H] - 에 상응함)
●
1.17분에서 (UV 순도: 67%): m/z=568(ES+)([M] + 에 상응함)
화합물 (2), 디벤조일타르트릭 염의 순도: HPLC로 측정하는 경우 93.2%.
실시예 6: 화합물 (2)에 대한 염화 연구
화합물 (2)의 옥살레이트 및 디벤조일 타르트레이트 염은 반응 매질로부터 침전 및 결정화하여 반응 매질로부터 화합물 (2)의 염을 회수할 수 있다는 점에서 특히 유리하다. 화합물 (2)의 염기 형태는 테스트된 용매 및 온도에 관계 없이 반응 매질로부터 생성물을 단리하는 것을 허용하지 않았다. 화합물 (2)와 함께 테스트한 다양한 염 중에서 옥살레이트 및 디벤조일 타르트레이트 염이 명백한 침전을 허용하는 유일한 염이었으며, 이는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
Claims (8)
- 하기 화학식의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[1-(3-플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-카르복실산 메틸 에스테르의 옥살레이트 염:
.
- 하기 화학식의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[1-(3-플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일옥시]-페닐}-8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-2-카르복실산 메틸 에스테르의 디벤조일 타르타르산 염:
.
- 에스테르계 용매, 에테르계 용매 및 톨루엔으로부터 선택되는 용매에서 하기 화학식 2:
[화학식 2]
의 화합물 (2)에 옥살산을 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 염의 제조 방법. - 제3항에 있어서, 에스테르계 용매는 아세테이트 용매, 구체적으로 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트인 방법.
- 제3항에 있어서, 에테르계 용매는 메틸-tert부틸 에테르 및 디이소프로필 에테르로부터 선택되는 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 에스테르계 용매는 이소프로필 아세테이트인 방법.
- 제6항에 있어서, 가열 하에, 구체적으로 60℃ 내지 80℃, 더 구체적으로 70℃에서 이소프로필 아세테이트에서 수행되는 방법.
- 톨루엔과 헵탄의 혼합물에서 하기 화학식 2:
[화학식 2]
의 화합물 (2)에 디벤조일 타르타르산을 첨가하는 단계를 포함하는, 제2항에 따른 염의 제조 방법.
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