CN102584687A - 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I表示的乙烯衍生物，其作为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)可用于预防和/或治疗受选择性雌激素受体调节影响的疾病或病症。

Description

作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
技术领域
本发明涉及一系列作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物，其药物组合物，其在制药中的用途以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)中雌激素介导的疾病或病症的方法。
背景技术
雌激素受体(ER)是一类重要的核转录因子，它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用。在女性体内有400多个部位含雌激素的受体，主要分布在子宫、阴道、乳房、盆腔(韧带与结缔组织)以及皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑中。当女性进入更年期以后，随着雌激素的大量减少，雌激素受体所在的组织、器官、系统都发生了变化，会出现一系列更年期综合症，如热潮红、出汗、失眠、抑郁、头疼、阴道干燥、心血管症状、尿失禁、肿胀感、乳房触痛和疲劳等(Payer L：The menopause in various cultures.In：A portrait of the menopause.Expert reports on medical and therapeutic strategiesfor the 1990s.Ed.Burger H&Boulet M，Parthenon Publishing，Park Ridge，NJ，USA，1991.pp 3-22；Rekers H：Matering the menopause.In：A portrait of themenopause.Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s.Ed.Burger H&Boulet M，Parthenon Publishing，Park Ridge，NJ，USA，1991.pp23-43)。长期雌激素缺乏还可导致骨质疏松、老年痴呆和心血管疾病等。
针对雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折，预防阿尔茨海默病(Henderson VW：Estrogen，cognition，and aswoman’s risk of Alzheimer’s disease.Am J Med 103(3A)：11S-18S，1997)，降低LDL-胆固醇值并因此可以预防心血管疾病(Grodstein F，Stampfer MJ：Estrogen for women at varying risk of coronary disease.Maturitas 30：19-26，1998)。但是雌激素替代疗法增加了乳腺癌和子宫内膜癌的危险(Lobo RA：Benefits and risks of estrogen replacement therapy.Am J Obstet Gynecol173：982-990，199)。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在不同组织中对雌激素受体有着不同的作用。在一些组织中，其表现为雌激素样激动作用，而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。利用SERMs这一特性，可以设计出在骨组织、心血管系统和中枢神经系统中对雌激素受体起激动作用，而在乳腺和子宫等组织中对雌激素受体起拮抗作用的理想药物，避免雌激素替代疗法带来的副作用。
雷洛昔芬(Raloxifene)作为第一个被批准用于治疗骨质疏松的SERMs类药物，在乳腺和子宫细胞中为ER拮抗剂，在骨组织、心血管系统中为ER激动剂。其用于治疗乳腺癌临床效果并不优于他莫昔芬(Tamoxifen)，且可导致热潮红、腿部抽筋、头疼和体重增加等不良反应(Davies GC，et al.，Obstet Gyneco193：558-565(1999))。
显然，有必要开发更为有效和安全的SERMs类药物来预防或治疗受选择性雌激素受体调节影响的疾病或病症。
发明概述
本发明的一方面涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，
Figure BDA0000127521030000021
式I
其中
R0和R1独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，且所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、巯基、烷基、卤代烷基、烷氧基，且所述环烷基、杂环基环上的碳任选地被氧化；
A和B独立地选自芳基、杂芳基、杂环基，其中所述杂环基环上的碳任选地被氧化；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、羧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、经由碳原子连接的杂环基以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H、烷基或环烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
m和n分别为A上R2基团的数目和B上R3基团的数目，且m和n独立地为0至3的整数。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其用于预防和/或治疗与雌激素受体介导的疾病或病症。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防雌激素受体介导的疾病或病症的药物中的应用。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的雌激素受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者本发明的药物组合物。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg″ADVANCED ORGANICCHEMISTRY 4TH ED.″Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，术语“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
在本申请中，术语“烷硫基”是指式-SRa基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、异丙硫基等。
在本申请中，术语“烷基氨基”是指式-NHRa基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、异丙氨基等。
在本申请中，术语“二烷基氨基”是指式-NRaRb基团，其中Ra和Rb各自独立地为如上文所定义的烷基。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的一价烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的一价非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，术语“环烷基氧基”是指式-ORb基团，其中Rb为如上文所定义的环烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元一价非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元一价非芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元一价非芳香性单环基团。杂环基的实例包括但不限于：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，术语“杂环基氧基”是指式-ORc基团，其中Rc为如上文所定义的杂环基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)及至少一个芳香环的烃环体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。在本申请中，优选的芳基为C6-C10芳基，更优选的芳基为苯基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，以及至少一个芳香环的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元芳香性单环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至8元芳香性单环基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基等。在本申请中，更优选的杂芳基为包含1至个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至8元杂芳基，进一步更优选的杂芳基为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡啶酮基。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
由于本发明的化合物含有烯双键，因此，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.)，Chiral Separations，Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，Chiral Separations，Annu.Rev.Anal.Chem.3：341-63，2010；Fumiss et al.(eds.)，VOGEL′S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816；Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2，2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-以及哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier，M.G.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，1985-1990；Greenwald，R.B.，et al.，J.Med.Chem.2000，43，475。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文所用术语“SERMs”是指选择性雌激素受体调节剂。也就是说，其在一个或多个预定靶组织内产生雌激素激动作用，同时在另外的一个或多个预定靶组织内产生雌激素拮抗作用。
本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文中使用的术语“疾病”与“病症”可以互换使用或可能不同。特定的病症可能未具有已知的病因(即，尚未研究出病因)，因此尚未被认为是疾病，而仅为不期望的病症或综合征，其中某些特定病征组合已被临床专家所确认。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington′s，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所用术语“激动剂”是指增强其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调控剂。
本文所用术语“拮抗剂”是指消除或抑制其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调控剂。
本文所用术语“调控”是指与靶标直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，举例而言，其包括增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。
本文所用术语“调控剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所使用术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其它治疗剂对系统作用的效力或持续时间的能力。
本文所使用术语“增强效果的量(可有效增强作用的量)”是指足以增强其它治疗剂在所需系统中的效果的量。
本文所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本文所用术语“联合施用”、“与......组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方案中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。
本文所用术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
本文所用术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
本文所用术语“代谢的”是指生物体转化特定物质的所有过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basis of Therapeutics，9thEdition，McGraw-Hill(1996)。
本发明的一方面涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，
Figure BDA0000127521030000131
式I
其中
R0和R1独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，且所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、巯基、烷基、卤代烷基、烷氧基，且所述环烷基、杂环基环上的碳任选地被氧化；
A和B独立地选自芳基、杂芳基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、羧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、经由碳原子连接的杂环基以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H、烷基或环烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
m和n分别为A上R2基团的数目和B上R3基团的数目，且m和n独立地为0至3的整数。
在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：
R0和R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基，且所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基任选地被一个或多个选自卤素和C1-C6烷基的基团取代；
A和B中的一个为C6-C10芳基，另一个为含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H或C1-C6烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基；
m和n独立地为1或2。
在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
Figure BDA0000127521030000141
Figure BDA0000127521030000151
在另一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：
R0和R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基，且所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，且所述C3-C8环烷基环上的碳任选地被氧化；
A和B独立地为C6-C10芳基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H或C1-C6烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基；
m和n独立地为1或2。
在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
Figure BDA0000127521030000161
在另一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：
R0和R1独立地选自C1-C6烷基和C6-C10芳基，且所述C1-C6烷基和C6-C10芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
A和B独立地为C6-C10芳基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、经由碳原子连接的含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H或C1-C6烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基；
m和n独立地为1或2。
在一个优选的实施方式中，本发明还涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
Figure BDA0000127521030000171
Figure BDA0000127521030000181
本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其用于预防和/或治疗与雌激素受体介导的疾病或病症。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐可以与一种或多种药用载体形成合适的剂型施用。本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。
本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20thEdition(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。
本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；Howard C.Ansel，Loyd V.Allen，Jr.，Nicholas G.Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防雌激素受体介导的疾病或病症的药物中的应用。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的雌激素受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者本发明的药物组合物。
在本发明的一个实施方式中，雌激素受体介导的疾病或病症例如选自：绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质和骨质疏松症。
通常，本发明的化合物经胃肠道外给药的剂量可以是1mg/kg至100mg/kg。口服给药的剂量可以是1mg/kg至500mg/kg。
本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway，N.J.，1992)。
本发明化合物的制备
以下反应方案示例性地说明本发明化合物的制备方法。
本领域技术人员应当理解，在以下描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。
保护基的使用详述于Greene，T.W.与P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrgani Synthesis(有机合成中的保护基)，(1999)，4th Ed.，Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
本发明的式I化合物可通过反应路线1中所述的步骤制备。
反应路线1
Figure BDA0000127521030000201
在反应路线1中，使化合物II与化合物III进行McMurry偶合，乙烯衍生物I。化合物II和III有市售，或可通过本领域技术人员知道的合成方法制备。
实施例
下文所描述的实验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。
实施例1
(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000211
步骤A：(6-氯-3-吡啶基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000212
将镁屑(1.67g，1.2当量)置于氮气保护的无水THF的三颈圆底烧瓶中，55C加热下加入2颗碘粒，随后加入0.1mL 1，2-二溴乙烷。将2-(4-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃(16g，1.1当量)溶于50mL无水THF，取5mL此溶液加入到Mg-THF的混合溶液中。反应引发后，将剩余的45mL溶液滴加到混合液中，控制滴速以维持反应液处于回流状态。加毕，将反应液升温回流2小时，制得的格氏试剂冷却至室温后备用。
将6-氯吡啶酰氯(10.0g，1当量)溶于无水THF中，冰浴冷却下加入制备好的格氏试剂，加毕，室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得标题化合物(13.6g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，5.56(t，J＝3.2Hz，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，2.02-2.05(m，1H)，1.89-1.92(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)。
步骤B：(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000221
在冰浴和氮气保护下，将TiCl4(6.8mL，3当量)缓慢滴加到锌粉(8.06g，6当量)的无水THF(150mL)的悬浮液中。滴加完毕后，将混合液加热回流1小时。冷却至室温，向反应液中加入苯丙酮(8.2g，3当量)和(6-氯-3-吡啶基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(6.5g，1当量)在无水THF(100mL)中的混合溶液，然后再回流1小时。冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液。将反应混合物通过硅藻土过滤，固体用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc萃取后，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到6.3g的Z/E混合物(92％，Z/E＝1/1)。将Z/E混合物在石油醚与二氯甲烷的混合溶液中重结晶可得到2.8g标题化合物(Z式)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.06-7.25(m，8H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，2H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝336[M+1]+。
实施例2
(E)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000222
将实施例1，步骤B中所得Z/E混合物，在纯甲醇溶液中重结晶得到3.0g标题化合物(E式)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.07-7.48(m，7H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.50(d，J＝8.0Hz，2H)，2.45(q，J＝7.2Hz，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝336[M+1]+。
实施例3
(Z)-4-(1-{6-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-吡啶基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000231
将2-(甲氨基)-乙醇(672mg，10当量)加入无水THF中，用冰浴冷却至0℃，缓慢加入NaH(180mg，5当量)，在0℃下搅拌反应1小时，将(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(300mg，1当量，由实施例2制得)加入反应体系中，在90℃回流48小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(200mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.08-7.16(m，3H)，7.01-7.06(m，3H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(t，J＝5.2Hz，2H)，2.93(t，J＝5.2Hz，2H)，2.46-2.55(m，5H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝375[M+1]+。
实施例4
(E)-4-(1-{6-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-吡啶基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000232
使用与实施例3相同的方法，但用(E)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，由实施例2制备得到)为原料，得标题化合物(53mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.31-7.7.34(m，1H)，7.09-7.10(m，5H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.01(t，J＝5.2Hz，2H)，2.46-2.52(m，5H)，0.9(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝375[M+1]+。
实施例5
(Z)-4-(1-{6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-吡啶基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000241
使用与实施例3相同的方法，但用2-(二甲氨基)-乙醇(798mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(300mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料，得到标题化合物(260mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.01-7.09(m，5H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，5.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，2.70(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.35(s，6H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝389[M+1]+。
实施例6
(S，Z)-4-{2-苯基-1-[6-(四氢吡咯-3-氧基)-3-吡啶基]丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000242
使用与实施例3相同的方法，但用(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(558mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料，得到标题化合物(87mg，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，δ7.54(s，1H)，7.20-7.23(m，2H)，7.10-7.16(m，4H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(bs，1H)，3.15-3.32(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，2.43(q，J＝7.6Hz，1H)1.90-2.10(m，1H)，1.79-1.89(m，1H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝387[M+1]+。
实施例7
(Z)-4-(2-苯基-1-{6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-3-吡啶基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000251
使用与实施例3相同的方法，但用2-(1-吡咯烷基)乙醇(343mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料，得到标题化合物(140mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.01-7.13(m，6H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，5.68(brs，1H)，4.26(bs，2H)，2.91(brs，2H)，2.72(brs，4H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.89(brs，4H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝415[M+1]+。
实施例8
(Z)-4-(1-{6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-吡啶基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例3相同的方法，但用2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙醇(430mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料，得到标题化合物(160mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.00-7.15(m，5H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.03(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.48-2.57(m，12H)，2.32(s，3H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝444[M+1]+。
实施例9
(Z)-4-(2-苯基-1-{6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-3-吡啶基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000262
使用与实施例3相同的方法，但用2-(1-哌啶基)乙醇(385mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料，得到标题化合物(106mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.01-7.15(m，6H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40-2.62(m，6H)，1.63-1.75(m，4H)，1.44-1.56(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝429[M+1]+。
实施例10
(Z)-4-{1-[6-(2-吗啉基乙氧基)-3-吡啶基]-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例3相同的方法，但用2-吗啉乙醇(391mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料，得到标题化合物(110mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.01-7.18(m，8H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.27(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.46-2.52(m，6H)，1.29-1.40(m，4H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝431[M+1]+。
实施例11
4-(1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(3-噻吩基)丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000272
步骤A：N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-酰胺
Figure BDA0000127521030000273
常温下，在盛有二氯甲烷溶剂的三口瓶中，加入3-噻吩甲酸(20g，1.0当量)，冷却至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(59mL，5.2当量)。加完后，在常温下搅拌10分钟直到反应体系不再剧烈释放气体，随后在50℃回流反应3个小时。反应完毕后，冷却至常温，减压蒸馏得到3-噻吩酰氯粗产物，直接用于下一步反应，不需要进一步纯化。
在冰浴0℃下，将N，O-二甲基羟氨盐酸盐(16.8g，1.1当量)直接加入盛有3-噻吩酰氯的二氯甲烷溶液的反应瓶中，随后缓慢地加入三乙胺(44mL，2.0当量)，在常温下搅拌反应3个小时。反应完毕后，将反应液用水洗，用二氯甲烷萃取，干燥，粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到17.2g(64％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.36(s，3H)。
步骤B：3-噻吩乙酮
Figure BDA0000127521030000281
氮气保护下，往盛有干燥的THF的三口瓶中加入N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-酰胺(8g，1.0当量)，用冰浴冷却至0℃，缓慢加入乙基格氏试剂(3M，1.2当量，18.6mL)，滴加完毕后，将反应体系在常温下搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到3.4g(52％)黄色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤C：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(3-噻吩基)丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000282
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用噻吩乙酮(0.5g，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(1.5g，1.5当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到1.3g(95％，Z/E＝1/1)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.14(m，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.76-6.92(m，5H)，6.68-6.71(m，1H)，6.60-6.66(m，1H)，6.55-6.59(m，1H)，4.62(s，1H)，4.49(s，1H)，4.24(t，J＝6.0Hz，1H)，4.14(t，J＝6.0Hz，1H)，3.82(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(t，J＝6.0Hz，1H)，2.43-2.49(m，2H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤D：4-(1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(3-噻吩基)丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000291
将4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(3-噻吩基)丁-1-烯基}苯酚(0.3g，1.0当量)溶于20mL MeOH和10mL CH3NH2(30％水溶液)的混合溶液，将反应液在60℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，溶剂减压浓缩，浓缩物加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到185mg(63％)标题化合物(Z/E＝1/1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.12(m，3H)，6.90-6.95(m，1H)，6.80-6.89(m，2H)，6.72-6.79(m，2H)，6.68-6.72(m，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09(t，J＝5.2Hz，1H)，3.99(t，J＝5.2Hz，1H)，3.00(t，J＝5.2Hz，1H)，2.94(t，J＝5.2Hz，1H)，2.40-2.54(m，5H)，0.98(t，J＝5.2Hz，3H)；m/z＝380[M+1]+。
实施例12
(E)-4-(2-(5-氯-3-噻吩基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000292
步骤A：5-氯-N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-酰胺
Figure BDA0000127521030000301
氮气保护下，向盛有乙酸溶液的三口瓶中，缓慢地加入N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-酰胺(5.0g，1.0当量，由实施例11步骤A制得)和N-氯代丁二酰亚胺(3.88g，1.0当量)。使反应混合物在120℃回流反应4个小时。反应结束后，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到3.0g(40％)标题化合物。
步骤B：5-氯-3-噻吩乙酮
Figure BDA0000127521030000302
使用实施例11，步骤B中所述方法即可得到标题化合物。
步骤C：(E)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(5-氯-3-噻吩基)丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000303
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用5-氯-3-噻吩乙酮(1.5g，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(2.0g，1.2当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到0.8g(45％，E式)标题化合物。
步骤D：(E)-4-(2-(5-氯-3-噻吩基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000311
使用与实施例11，步骤D所述相同的方法，但用(E)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(5-氯-3-噻吩基)丁-1-烯基}苯酚(0.8g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到120mg(35％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(bs，1H)，6.99-7.02(m，3H)，6.84-6.89(m，2H)，6.62-6.70(m，2H)，6.50-6.56(m，3H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.78(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26-2.38(m，5H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝414[M+1]+。
实施例13
4-(2-(4-羟基环己基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000312
步骤A：4-羟基环己烷-1-乙酮
使用与实施例11，步骤B中所述类似的方法。使乙基格氏试剂(1M，3.0当量，20mL)和4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己基酰胺(1.0g，1.0当量)反应即可得到0.6g(72％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.50-3.64(m，1H)，2.47(q，J＝7.2Hz，2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.88-1.94(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.21-1.49(m，4H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000321
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用4-羟基环己烷-1-乙酮(0.6g，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(1.6g，1.5当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到0.8g(52％，Z/E＝1/1)顺反混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.20(m，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.90-6.70(m，1H)，6.60-6.89(m，3H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.60(brs，1H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，2.28-2.38(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，1.20-1.49(m，4H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤C：4-(2-(4-羟基环己基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000322
使用与实施例11，步骤D中所述相同的方法，但用4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)丁-1-烯基}苯酚(0.8g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到20mg(3％)标题化合物(Z/E＝1/1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.04(t，J＝4.8Hz，2H)，2.96(t，J＝4.8Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.36-2.47(m，1H)，2.04(q，J＝7.6Hz，2H)，1.90-2.01(m，2H)，1.40-1.80(m，6H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝396[M+1]+。
实施例14
4-(1-{3-溴-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000331
步骤A：3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000127521030000332
常温下，将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(5g，1.0当量)加入20mL的DMF溶液中，随后再加入1，2-二溴乙烷(11mL，6.0当量)和碳酸钾(6.0g，2.0当量)固体于反应混合液中，加热至60℃，反应6个小时。反应完成后，冷却至室温，水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱分离得到标题化合物(6.0g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40(t，J＝6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤B：3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酸
常温下，在盛有60mL甲醇的三口瓶中加入3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酸甲酯(4.0g，1.0当量)，随后再加入氢氧化钠的水溶液(0.715g NaOH，1.5当量，30mL水)，加入完毕后，将反应混合物在加热到90℃，回流反应25分钟。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇溶液，将水相用乙酸乙酯萃取三遍，再用3N盐酸溶液中和至pH＝7，出现黄色固体，过滤，干燥得到标题化合物(3.4g，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(t，J＝5.6Hz，2H)，3.85(t，J＝5.6Hz，2H)。
步骤C：[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮
Figure BDA0000127521030000341
常温下，在盛有20mL二氯甲烷的三口瓶中加入3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酸(2.0g，1.0当量)，随后再加入二氯亚砜(2.2mL，5.0当量)，加热到50℃，回流反应3个小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酰氯，直接用于下一步反应。
常温下，在盛有50mL二氯甲烷的三口瓶中，逐次加入前一步已经制备好的3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酰氯、三氯化铝(1.65g，2.0当量)和苯甲醚(1.34g，2.0当量)，常温下搅拌过夜。通过柱层析分离得到标题化合物(1.47g，57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.71-7.84(m，3H)，6.91-7.04(m，3H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.74(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤D：[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基](4-羟基苯基)甲酮
Figure BDA0000127521030000342
在50mL二氯甲烷溶液中，加入[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮(0.6g，1.0当量)，用冰浴冷却至0℃。缓慢加入三溴化硼(0.4mL，3.0当量)，反应混合液在常温下搅拌过夜。反应完成后，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏，柱层析分离得到标题化合物(0.36g，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.70-7.79(m，3H)，6.90-7.00(m，3H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤E：4-{1-[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基]-2-苯基丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000351
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用苯乙酮(0.2g，3.0当量)和[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(0.2g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到90mg(36％，Z/E＝1/1)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.01-7.0(m，7H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.36(t，J＝6.8Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，1H)，3.70(t，J＝6.4Hz，1H)，3.59(t，J＝6.8Hz，1H)，2.46(q，J＝6.4Hz，2H)，0.92(t，J＝6.0Hz，3H)。
步骤F：4-(1-{3-溴-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000352
使用与实施例11，步骤D中相同的方法，但用4-{1-[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基]-2-苯基丁-1-烯基}苯酚(90mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到73mg的标题化合物(90％，Z/E＝1/1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，6.98-7.20(m，7H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(t，J＝5.2Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.06(t，J＝4.8Hz，1H)，2.96(t，J＝5.2Hz，1H)，2.40-2.60(m，5H)，0.88(t，J＝5.2Hz，3H)；m/z＝452[M+1]+。
实施例15
4-(1-{3-氰基-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000361
将由实施例14得到的4-(1-{3-溴-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(150mg，1.0当量)，加入到5mL的DMF溶液中，然后加入氰化亚铜(36mg，1.2当量)，加热到120℃，反应过夜。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯稀释。混合液用乙酸乙酯萃取，分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到10mg的标题化合物(6％，Z/E＝1/1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，6.99-7.21(m，7H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.32(t，J＝5.6Hz，1H)，4.20(t，J＝5.2Hz，1H)，3.46(t，J＝5.6Hz，1H)，3.30(t，J＝5.2Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，0.90(t，J＝5.6Hz，3H)；m/z＝399[M+1]+。
实施例16
(S)-4-{2-苯基-1-[4-(2-吡咯烷基甲氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000362
步骤A：(S)-2-羟甲基吡咯烷
Figure BDA0000127521030000371
将(S)-吡咯烷-2-羧酸(11.5g，1.0当量)溶解在250mL无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入氢化铝锂(6g，1.6当量)粉末。加入完毕后，升至室温搅拌1小时。冰浴下缓慢依次加入6mL水、6mL 10％的氢氧化钠水溶液淬灭反应。将悬浊液抽滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，减压蒸馏得到标题化合物(5.75g，57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(d，J＝1.2Hz，2H)，2.95-3.01(m，1H)，2.73-2.79(m，1H)，2.64-2.70(m，1H)，1.53-1.68(m，3H)，1.27-1.34(m，1H)。
步骤B：(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000127521030000372
将(S)-2-羟甲基吡咯烷(3g，1.0当量)溶解在100mL的四氢呋喃中，冰浴下加入(Boc)2O(7.1g，1.1当量)，然后加入100mL的NaHCO3(5g，2.0当量)水溶液，室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液，利用柱层析得到标题化合物(5.7g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(brs，1H)，3.96(brs，1H)，3.55-3.66(m，2H)，3.43-3.49(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，1.76-1.85(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤C：4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚
Figure BDA0000127521030000373
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用苯丙酮(1.9g，3.0当量)和二(4-羟基苯基)甲酮(1.0g，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(1.3g，88％)。
步骤D：(S)-2-({4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
冰浴搅拌下，向4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚(500mg，1.0当量)、(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(480mg，1.5当量)和三苯基膦(625mg，1.5当量)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(480mg，1.5当量)，在氮气保护下室温搅拌48小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经柱层析分离得到标题化合物(400mg，51％)。
步骤E：(S)-4-{2-苯基-1-[4-(2-吡咯烷基甲氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
将(S)-2-({4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.0当量)溶解在20mL二氯甲烷中，冰浴下加入1mL三氟乙酸，室温搅拌3小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相。合并有机相并用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩。浓缩物经柱层析分离得到标题化合物(210mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.17(m，6H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96-4.00(m，0.5H)，3.89-3.93(m，0.5H)，3.82-3.85(m，0.5H)，3.73-3.77(m，0.5H)，3.53-3.59(m，0.5H)，3.43-3.49(m，0.5H)，2.90-3.11(m，2H)，2.44-2.51(m，2H)，1.77-1.99(m，3H)，1.52-1.66(m，1H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝400[M+1]+。
实施例17
(R)-4-{2-苯基-1-[4-(3-吡咯烷氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
采用与实施例16，步骤D和E相同方法，但用4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚(150mg，0.474mmol)同(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg，0.571mmol)进行Mitsunobu反应，接着用TFA脱去Boc保护，采用相同后处理得到标题化合物(36mg，20％)。
m/z＝386[M+1]+。
实施例18
4-{2-苯基-1-[4-(3-吡咯烷氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000392
步骤A：3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在冰浴和搅拌下，将甲磺酰氯(10mL，129mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)滴加到3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16g，85.4mmol)和三乙胺(19mL，129mmol)的二氯甲烷(130mL)混合溶液中。将反应液在室温下搅拌2.5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到标题化合物(22.7g，100％)，为黄色固体。
步骤B：3-[4-(4-羟基苯甲酰基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000127521030000402
将3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，2.26mmol)、无水K2CO3(313mg，2.26mmol)和4，4’-二羟基二苯甲酮(2.15g，10.0mmol)在DMF(12mL)中于100℃搅拌3.5小时。加水淬灭，反应液用乙酸乙酯萃取，将有机相分别用水和盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩。浓缩物加二氯甲烷析出白色固体，将固体过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷/丙酮(4/2/1)洗脱，得到标题化合物(400mg，46％)。
步骤C：4-{2-苯基-1-[4-(3-吡咯烷氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000403
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用3-[4-(4-羟基苯甲酰基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(395mg，1.03mmol)和苯丙酮(276mg，2.06mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(340mg，86％，Z/E＝1/1)，为浅黄色固体。
m/z＝386[M+1]+。
实施例19
4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基]-2-甲氧基苯酚
Figure BDA0000127521030000411
步骤A：乙酸2-甲氧基苯酚酯
Figure BDA0000127521030000412
在冰浴和搅拌下，将丙酰氯(3.3g，35.7mmol)滴加到2-甲氧基苯酚(4.4g，35.4mmol)和三乙胺(6.2mL，42.3mmol)的二氯甲烷(20mL)混合溶液中。反应液在室温下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到标题化合物(6.0g，94％)，为黄色固体。
步骤B：4-丙酰基-2-甲氧基苯酚
Figure BDA0000127521030000413
将无水三氯化铝(3.0g，22.5mmol)加入到无水硝基苯(10mL)中，100℃下加热溶解。反应液冷却后，快速加入乙酸2-甲氧基苯酚酯(2.0g，11.1mmol)。混合物60℃下加热1.5小时，冷却后，加入3N NaOH水溶液，搅拌15分钟，滤出不溶物，并用水洗涤，水相用二氯甲烷洗涤两次，然后用3N盐酸水溶液酸化，再用二氯甲烷萃取，分出有机相，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析，用用石油醚/乙酸乙酯(10/1至5/1)洗脱，得到标题化合物(874mg，44％)，为黄色油状液体。
步骤C：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丁-1-烯基}-2-甲氧基苯酚
Figure BDA0000127521030000421
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(318mg，1.15mmol)和4-丙酰基-2-甲氧基苯酚(207mg，1.15mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(188mg，38.5％)。
步骤D：4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基]-2-甲氧基苯酚
使用与实施例11，步骤D中所述相同的方法，但用上一步制备的4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丁-1-烯基}-2-甲氧基苯酚(88mg)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(42mg，48％，Z/E＝1/1)，为白色固体。
m/z＝420[M+1]+。
实施例20
4-{1-[4-(1-甲基-2-吡咯烷甲氧基)苯基]-2-苯丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000431
采用与实施例16，步骤D相同方法，但用4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚(220mg，0.473mmol)同1-甲基-2-吡咯烷甲醇(82mg，0.712mmol)(根据文献Arch.Pharm.Phamz.Med.C和m.1996，329，95-104，由DL-脯氨酸制得)进行Mitsunobu反应，柱层析得到标题化合物(65mg，33％)。
m/z＝414[M+1]+。
实施例21
4-(1-{3-氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯)苯酚
Figure BDA0000127521030000432
步骤A：3-氟-4-甲基苯甲腈
Figure BDA0000127521030000433
将3-氟-4-甲氧基溴苯(30.0g，146mmol)和CuCN(15.6g，174mmol)的DMF(45mL)混合溶液在120℃下加热搅拌过夜。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯稀释。混合液用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到20.0g(91％)标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝8.8&2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝10.8&2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)。
步骤B：3-氟-4-羟基苯甲腈
在冰浴冷却、氮气保护和搅拌下，将BBr3(20mL，0.211mol)加入到3-氟-4-甲氧基苯腈(15.6g，0.103mol)的二氯甲烷溶液中(100mL)。反应液回流3天后，加入冰水淬灭，混合液用二氯甲烷萃取，分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到13.3g(94％)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.42(m，2H)，7.09(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，5.68(s，1H)。
步骤C：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲腈
Figure BDA0000127521030000442
氮气保护下，将3-氟-4-羟基苯甲腈(1.2g，8.76mmol)、无水K2CO3(2.43g，17.6mmol)和1，2-二溴乙烷(4.5mL，52.0mmol)在DMF(6mL)中的混合溶液于60℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到标题化合物(1.52g，71％)，为无色油状液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝12.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0&8.4Hz，1H)，4.42(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)。
步骤D：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0000127521030000451
将4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲腈(3.78g，15.5mmol)溶于50％硫酸水溶液(36mL)中，110℃下反应12小时。反应液冷却至室温后，用固体碳酸氢钠中和。然后加入冰醋酸，将析出的白色固体过滤，并溶于二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，得2.65g(65％)标题化合物，为米黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(brs，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝12.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(t，J＝5.2Hz，2H)。
步骤E：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酰氯
Figure BDA0000127521030000452
将4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酸(1.08g，4.1mmol)溶于二氯亚砜(10mL)中，反应液回流7小时。过量的二氯亚砜加入甲苯一同减压旋干，反复几次，得到棕色油状标题化合物(1.07g，93％)，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝11.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4&8.4Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤F：[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-甲氧苯基)甲酮
Figure BDA0000127521030000453
将4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酰氯(1.07g，3.80mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中，加入无水AlCl3(1.01g，7.60mmol)。然后在0℃下加入苯甲醚(822mg，7.60mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。室温下搅拌6小时后，反应液倾入3N盐酸溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(10/1至5/1)洗脱，得到标题化合物(1.05g，77％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝11.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0&8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤G：[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-羟基苯基)甲酮
Figure BDA0000127521030000461
在冰浴冷却、氮气保护和搅拌下，将BBr3(0.5mL，5.29mmol)加入到[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-甲氧苯基)甲酮(930mg，2.63mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)中。反应液室温下搅拌2小时后，加入冰水淬灭，混合液用二氯甲烷萃取，有机相分别用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1至2/1)洗脱，得到标题化合物(536mg，60％)，为米黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝12.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0&8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.88(s，1H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤H：4-{1-[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基]-2-苯基丁-1-烯}苯酚
Figure BDA0000127521030000462
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-羟基苯基)甲酮(311mg，0.917mmol)和苯丙酮(246mg，1.83mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(403mg，99.6％)，为米黄色液体。
步骤I：4-(1-{3-氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯)苯酚
Figure BDA0000127521030000471
使用与实施例11，步骤D中所述相同的方法，但用上一步制备的4-{1-[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基]-2-苯基丁-1-烯}苯酚(111mg，0.25mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(56mg，57％，Z/E＝1/1)，为米黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.11(m，5H)，7.03和6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91-6.96(m，1H)，6.76和6.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51-6.58(m，2H)，4.17和4.01(t，J＝5.0Hz，2H)，3.03和2.93(t，J＝5.0Hz，2H)，2.55和2.48(s，3H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝392[M+1]+。
实施例22
(Z)-2-氟-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基]苯酚
Figure BDA0000127521030000472
步骤A：2-甲氧基-5-丙酰基氟苯
Figure BDA0000127521030000481
在冰浴冷却和搅拌下，将乙基溴化镁(1M的乙醚溶液，4.63mL)加入到3-氟-4-甲氧基苯腈(350mg，2.32mmol)的无水THF(15mL)溶液中，室温下搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到标题化合物(239mg，57％)，为黄色固体。
步骤B：2-氟-4-丙酰基苯酚
Figure BDA0000127521030000482
将2-甲氧基-5-丙酰基氟苯(421mg，2.31mmol)溶于20mL 40％HBr溶液，回流1小时。反应液在冰浴下，用固体碳酸钠中和，然后用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到标题化合物(257mg，66％)，为黄色固体。
步骤C：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丁-1-烯基}-2-氟苯酚
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(629mg，2.27mmol)和2-氟-4-丙酰基苯酚(255mg，1.52mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(549mg，88％)。
步骤D：(Z)-2-氟-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基]苯酚
Figure BDA0000127521030000491
使用与实施例11，步骤D中所述相同的方法，但用上一步制备的4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丁-1-烯基}-2-氟苯酚(310mg，0.75mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(39mg，Z式)，为白色固体，以及E式产物(14mg)，为黑褐色晶体。
m/z＝408[M+1]+。
实施例23
(E)-2-氟-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基]苯酚
Figure BDA0000127521030000492
同实施例22，柱层析分得标题化合物(14mg)为黑褐色晶体。
m/z＝408[M+1]+。
实施例24
2-氟-4-(1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯)苯酚
Figure BDA0000127521030000501
步骤A：3-氟-4-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0000127521030000502
将3-氟-4-甲氧基苯腈(2.0g，13.2mmol)溶于50％硫酸溶液(10mL)，110℃下反应4小时。反应液冷却至室温后，用固体碳酸钠中和。然后加入冰醋酸，将析出的白色固体过滤，并溶于二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，得2.03g(90％)标题化合物，为米黄色固体。
步骤B：3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯
Figure BDA0000127521030000503
将3-氟-4-甲氧基苯甲酸(830mg，4.88mmol)溶于二氯亚砜(10mL)，反应液回流2小时。过量的二氯亚砜加入甲苯一同减压旋干，反复几次，得到棕色固体状标题化合物，直接用于下一步反应。
步骤C：[4-(2-氯乙氧基)苯基](3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮
Figure BDA0000127521030000504
将上一步制得的3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯溶于二氯甲烷(18mL)，加入无水AlCl3(1.30g，9.76mmol)。然后在0℃下加入(2-氯乙氧基)苯(1.53g，9.76mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。室温下搅拌25分钟后，反应液倾入3N盐酸溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，得到标题化合物，直接用于下一步反应。
步骤D：[4-(2-氯乙氧基)苯基](3-氟-4-羟基苯基)甲酮
Figure BDA0000127521030000511
将上一步制得的[4-(2-氯乙氧基)苯基](3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮溶于20mL40％HBr溶液，回流1小时。反应液在冰浴下，用固体碳酸钠中和，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1到2/1)洗脱，得到标题化合物(731mg，三步收率51％)，为米黄色固体。
步骤E：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-苯基丁-1-烯}-2-氟苯酚
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用[4-(2-氯乙氧基)苯基](3-氟-4-羟基苯基)甲酮(350mg，1.19mmol)和苯丙酮(319mg，2.38mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(定量)，为黄色固体。
步骤F：2-氟-4-(1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯)苯酚
Figure BDA0000127521030000521
使用与实施例11，步骤D中所述相同的方法，但用上一步制备的4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-苯基丁-1-烯}-2-氟苯酚进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(59％，Z/E＝1/1)，为白色固体。
m/z＝392[M+1]+。
实施例25
(Z)-4-(1-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]嘧啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
Figure BDA0000127521030000522
步骤A：(5-溴嘧啶-2-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000523
使用实施例1，步骤A中所述的通用Grignard反应，但用2-(4-溴苯氧基)-四氢-2H-吡喃(2.57g，10mmol)和2-氰基-5-溴嘧啶(0.92g，5mmol)为原料进行反应。进行标准后处理操作，柱层析得到标题化合物(910mg，50％)。
步骤B：[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基](5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)甲酮
Figure BDA0000127521030000531
将(5-溴嘧啶-2-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(363mg，1mmol)。双联频哪醇硼酸酯(508mg，2mmol)、PdCl2(DPPF)(73.1mg，0.1mmol)和KOAc(200mg，2mmol)的二氧六环(30mL)混合溶液于95℃加热5小时。冷却至室温后减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，得到标题化合物(329mg，80％)，为黄色油状液体。
步骤C：(5-羟基嘧啶-2-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
室温搅拌下，向[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基](5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)甲酮(410mg，1mmol)的THF(20mL)溶液中加入33％H2O2(0.5mL)，反应液室温下搅拌1小时。加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经柱层析分离，得到标题化合物(240mg，80％)。
步骤D：{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]嘧啶-2-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000533
室温搅拌下，向(5-羟基嘧啶-2-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(300mg，1mmol)、2-(二甲氨基)乙醇(180mg，2mmol)和PPh3(524mg，2mmol)在THF(50mL)的混合溶液中滴加DIAD(404mg，2mmol)。反应液室温下搅拌过夜，减压浓缩，柱层析分离得标题化合物(297mg，80％)。
步骤E：(Z)-4-(1-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]嘧啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
Figure BDA0000127521030000541
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]嘧啶-2-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(753mg，2mmol)和苯丙酮(800mg，6mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到Z/E混合物。此混合物经制备HPLC分离，分得Z式和E式产物。将Z式化合物溶于甲醇，加入2滴浓盐酸，减压浓缩，甲醇中重结晶得标题化合物，为Z式盐酸盐(16mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，2H)，7.06-7.13(m，7H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(t，J＝4.8Hz，2H)，3.57(t，J＝4.8Hz，2H)，2.95(s，6H)，2.58(q，J＝7.2Hz，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝426[M+1]+。
实施例26
(E)-4-(1-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]嘧啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
Figure BDA0000127521030000542
同实施例25，步骤E，经HPLC分离得到的E式产物溶于甲醇，加入2滴浓盐酸，减压浓缩，甲醇中重结晶得标题化合物，为E式盐酸盐(16mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，2H)，7.14-7.20(m，5H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，4.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.67(t，J＝5.2Hz，2H)，3.02(s，6H)，2.32(q，J＝7.2Hz，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝426[M+1]+。
实施例27
4-(1-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000551
步骤A：5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺
Figure BDA0000127521030000552
室温搅拌下，向5-羟基-2-吡啶甲酸(1.0当量)、HATU(1.2当量)和N-甲氧基甲氨基盐酸盐(1.2当量)在干燥的DMF溶液中，滴加DIEA(2.5当量)。反应液室温搅拌过夜，随后加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(87％)。
步骤B：5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺
Figure BDA0000127521030000553
在冰浴和氮气保护下，向5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺(1.0当量)、2-(二甲氨基)乙醇(1.2当量)和PPh3(1.2当量)的无水THF(5mL)溶液中，滴加DIAD(1.2当量)。反应室温下搅拌过夜，然后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(40％)。
步骤C：{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
在-78℃和氮气保护下，将丁基锂(己烷溶液，1.1当量)滴加到2-(4-碘苯氧基)-四氢-2H-吡喃(1.1当量)的THF溶液中。反应液在此温度下反应20分钟后，加入5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺(1.0当量)的THF溶液。-78℃反应2小时后，加入异丙醇和水，室温下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用0.5N盐酸洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(47％)。
步骤D：4-(1-{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000562
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用{5-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(1当量)和苯丙酮(2当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(Z/E＝1/1)。
m/z＝389[M+1]+。
实施例28
4-(1-{6-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
Figure BDA0000127521030000571
步骤A：(6-氯吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮
Figure BDA0000127521030000572
在0℃和搅拌下，向2-氯-5-氰基吡啶(1.39g，10mmol)的THF(100mL)溶液中滴加(4-甲氧基苯基)溴化镁(15mmol)。反应液在0℃继续搅拌1小时，随后加入50mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(1.24g，50％)。
步骤B：{6-[3-(二甲氨基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}(4-甲氧基苯基)甲酮
氮气保护下，使(6-氯吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(124mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、Et3N(10mL)和N，N-二甲基炔丙胺(83mg，1.0mmol)的混合物在80℃下反应24小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(118mg，80％)。
步骤C：{6-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}(4-甲氧基苯基)甲酮
在室温和氢气氛下(1个大气压)，使{6-[3-(二甲氨基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}(4-甲氧基苯基)甲酮(294mg，1当量)和Raney Ni(0.2当量)在20mL甲醇中反应2小时。反应液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得标题化合物(284mg，95％)。
步骤D：{6-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}(4-羟基苯基)甲酮
Figure BDA0000127521030000581
使{6-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}(4-甲氧基苯基)甲酮(298mg，1mmol)溶于10mL甲醇和48％HBr的混合溶液回流3小时。冷却后旋干得284mg(100％)标题化合物，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤E：4-(1-{6-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用{6-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}(4-羟基苯基)甲酮(568mg，2mmol)和苯丙酮(800mg，6mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(55mg，7％，Z/E＝1/1)。
m/z＝423[M+1]+。
实施例29
6-(1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-3-醇
Figure BDA0000127521030000591
步骤A：2-(4-溴苯氧基)乙基(甲基)氨基叔丁酯
Figure BDA0000127521030000592
在冰浴和搅拌下，向2-羟乙基(甲基)氨基叔丁酯(1.5当量)、4-溴苯酚(1.0当量)和PPh3(1.5当量)在THF中的混合溶液中滴加DIAD(1.5当量)。反应液在室温下搅拌过夜，减压浓缩，柱层析分离得标题化合物。
步骤B：2-[4-(5-羟基吡啶-2-羰基)苯氧基]乙基(甲基)氨基叔丁酯
Figure BDA0000127521030000593
将镁屑(3.5当量)置于含无水THF的三颈圆底烧瓶中，加热至55℃，加入2颗碘粒，随后加入0.1mL 1，2-二溴乙烷。将2-(4-溴苯氧基)乙基(甲基)氨基叔丁酯(3.0当量)溶于30mL无水THF，将3mL的该溶液加入Mg-THF的混合溶液中。反应引发后，将剩余的27mL溶液滴加到混合液中，控制滴速以维持反应液处于回流状态。加毕，使反应液回流2小时，然后冷却至室温，加入5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺(1.0当量)的THF(20mL)溶液。室温下反应30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经柱层析分离得标题化合物。
步骤C：6-(1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-3-醇
Figure BDA0000127521030000601
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用2-[4-(5-羟基吡啶-2-羰基)苯氧基]乙基(甲基)氨基叔丁酯(1.0当量)和苯丙酮(3.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物。
m/z＝375[M+1]+。
实施例30
4-(2-苯基-1-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000602
步骤A：2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃
将4-碘苯酚(10.0g，45.5mmol)溶于20mL 3，4-二氢-2H-吡喃，加入一滴浓硫酸。混合液搅拌30分钟，然后倒入500mL石油醚中，滤出沉淀，并用150mL(50mL×3)石油醚洗涤，滤得的固体经真空干燥箱干燥，得9.1g(65.9％)标题化合物，为白色固体。
步骤B：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-吡啶甲酰胺
Figure BDA0000127521030000611
在冰浴和搅拌下，将草酰氯(12.1g，95.2mmol)滴加到6-氯烟酸(10.0g，63.5mmol)的THF溶液(100mL)中，将反应液在室温下搅拌1小时，减压浓缩后溶于50mL二氯甲烷溶液，将此溶液加入到N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12.4g，126.9mmol)和三乙胺(25.7g，253.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，反应1小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(9.4g，73.8％)。
步骤C：N-炔丙基吡咯烷
冰盐浴下，将70.1g(1.0mol)吡咯烷缓慢滴加到炔丙基溴(60.5g，0.50mol)中，将反应液在室温下搅拌过夜。滤去沉淀，滤液经精馏柱蒸馏得标题化合物(45.5g，83.5％)，为无色液体。
步骤D：(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000613
在-78℃和氮气保护下，将正丁基锂(己烷溶液，1.1当量)滴加到2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃(18.2g，59.9mmol)的THF溶液(100mL)中。反应液在此温度下反应30分钟后，加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-吡啶甲酰胺(8.0g，39.9mmol)的THF溶液(50mL)。-78℃反应2小时后，加入饱和氯化铵淬灭，反应液用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(8.4g，66.3％)，为黄色固体。
步骤E：{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000621
氮气保护下，使(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(4.0g，12.6mmol)、四(三苯基膦)钯(1.5g，1.3mmol)、CuI(0.48g，2.5mmol)、Et3N(50mL)和N-炔丙基吡咯烷(2.8g，25.2mmol)的混合物在80℃下反应24小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(2.2g，44.9％)，为黄色固体。
步骤F：{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000622
在室温和氢气氛下(1个大气压)，使{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(2.2g，5.6mmol)和Raney Ni(0.3g，0.6mmol)在20mL甲醇中反应2小时。反应液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得标题化合物(1.7g，77.3％)。
步骤G：4-(2-苯基-1-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000623
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(1.0g，2.5mmol)和苯丙酮(1.0g，7.6mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(186mg，17.8％，Z/E＝3/1)。
m/z＝413[M+1]+。
实施例31
4-(2-苯基-1-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000631
步骤A：{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000632
氮气保护下，使(4-碘苯基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(408mg，1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、Et3N(10mL)和N-炔丙基吡咯烷(165mg，1.5mmol)的混合物在90℃下反应3小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(312mg，80％)。
步骤B：{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000633
在室温和氢气氛下(1个大气压)，使{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(391mg，1mmol)和Raney Ni(0.1g，0.2mmol)在20mL甲醇中反应2小时。反应液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得标题化合物(375mg，95％)。
步骤C：4-(2-苯基-1-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000641
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(798mg，2mmol)和苯丙酮(800mg，6mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(208mg，25％，Z/E＝1/1)。
m/z＝412[M+1]+。
实施例32
4-(1-{6-[3-(甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000642
步骤A：N-甲基炔丙胺
Figure BDA0000127521030000643
干冰冷却下，将炔丙基溴(64.0g，0.54mol)加入到120mL无水甲胺溶液的封管容器中。使反应液在室温封管下反应过夜。随后敞口于45℃下加热，去除过量甲胺。滤去沉淀，用乙醚洗涤，滤液蒸馏，收集82-84℃沸程液体，得5.0g标题化合物，为无色液体。
步骤B：N-甲基-N-炔丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000127521030000651
在室温和搅拌下，将二碳酸二叔丁酯(2.7mL，11.7mmol)缓慢加入到N-甲基炔丙胺(1.0mL，11.8mmol)的甲醇(20mL)溶液中，反应1小时。减压浓缩得标题化合物粗品(1.9g，97％)，为浅黄色油状液体。
步骤C：甲基(3-{5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]吡啶-2-基}丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000127521030000652
氮气保护下，使(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(318mg，1.0mmol)、四(三苯基膦)钯(116mg，0.1mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)、Et3N(5mL)和N-甲基-N-炔丙基氨基甲酸叔丁酯(169mg，1.0mmol)的混合物在80℃下反应2小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(180mg，40％)，为黄色固体。
步骤D：甲基(3-{5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000127521030000653
在室温和氢气氛下(1个大气压)，使甲基(3-{5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]吡啶-2-基}丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.4mmol)和Raney Ni(2.4mg，0.04mmol)在3mL甲醇中反应1小时。反应液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得标题化合物(100mg，55.6％)，为黄色固体。
步骤E：4-(1-{6-[3-(甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000661
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用甲基(3-{5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)和苯丙酮(88mg，0.66mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(16mg，20％，Z/E＝1/1)。
m/z＝373[M+1]+。
实施例33
4-(1-{4-[3-(甲氨基)丙基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000662
步骤A：甲基(3-{4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]苯基}丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000127521030000663
氮气保护下，使(4-碘苯基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(408mg，1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、Et3N(10mL)和N-甲基-N-炔丙基氨基甲酸叔丁酯(255mg，1.5mmol)的混合物在90℃下反应3小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(270mg，60％)。
步骤B：甲基(3-{4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000127521030000671
在室温和氢气氛下(1个大气压)，使甲基(3-{4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]苯基}丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，1mmol)和Raney Ni(0.1g，0.2mmol)在20mL甲醇中反应2小时。反应液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得标题化合物(364mg，80％)。
步骤C：4-(1-{4-[3-(甲氨基)丙基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000672
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用甲基(3-{4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]苯基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(909mg，2mmol)和苯丙酮(800mg，6mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(224mg，30％，Z/E＝1/1)。
m/z＝372[M+1]+。
实施例34
4-(1-{3-氟-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000681
步骤A：(4-溴-3-氟苯基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000682
在0℃和氮气保护下，向4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.00g，3.8mmol)溶于干燥THF溶液中，滴加制备好的[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)溴化镁(7.6mmol)的THF溶液。将反应液在室温下搅拌2小时，随后加入饱和氯化铵水溶液淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(1.1g，76％)，为无色油状液体。
步骤B：{3-氟-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
Figure BDA0000127521030000683
氮气保护下，使(4-溴-3-氟苯基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(1.1g，2.9mmol)、四(三苯基膦)钯(0.34g，0.29mmol)、CuI(0.11g，0.58mmol)、Et3N(20mL)和N-炔丙基吡咯烷(0.63g，5.8mmol)的混合物在80℃下反应2小时。减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(0.43g，36％)，为黄色固体。
步骤C：4-(1-{3-氟-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用{3-氟-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(155mg，0.38mmol)和苯丙酮(152mg，0.38mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(58mg，36％，Z/E＝1/1)。
m/z＝426[M+1]+。
实施例35
(Z)-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]环己酮
Figure BDA0000127521030000692
步骤A：2，3，3-三乙氧羰基环己酮
Figure BDA0000127521030000693
在40℃和搅拌下，将丙二酸二乙酯的THF(80mL)溶液滴加到氢化钠(23.0g)的THF(280mL)溶液中，30分钟加完，接着在同样温度下反应1小时。反应液冷却至15℃后，加入丙烯酸乙酯(52.5g)的THF(80mL)溶液。反应液随后在45℃下反应30分钟，加入水(100mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到标题化合物(40g，38％)。
步骤B：4-羧基环己酮
使2，3，3-三乙氧羰基环己酮(31.4g，0.1mol)、浓盐酸(30mL)和水(145mL)的混合溶液回流过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得到标题化合物(4.2g，29％)。
步骤C：N-甲基-N-甲氧基-4-羰基环己基甲酰胺
Figure BDA0000127521030000702
室温搅拌下，将草酰氯(5.2g，0.44mol)缓慢滴加到4-羧基环己酮(4.2g，0.0293mol)的溶液中。反应液室温下搅拌1小时，减压浓缩。浓缩物溶于二氯甲烷(20mL)，加入Et3N(9g，0.116mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.5g，0.0359mol)。将反应液在室温下搅拌2小时，加入水(100mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离，得到标题化合物(2.1g，39％)。
步骤D：N-甲氧基-N-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
Figure BDA0000127521030000703
使N-甲基-N-甲氧基-4-羰基环己基甲酰胺(2.1g，0.114mol)、乙二醇(0.9g，0.136mol)和对甲苯磺酸(0.1g)的甲苯(30mL)溶液在分水器中回流过夜，减压浓缩后，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到标题化合物(1.0g，38％)。
步骤E：4-丙酰基环己酮乙二醇缩酮
Figure BDA0000127521030000711
在室温和搅拌下，将乙基溴化镁溶液(1M，4.3mL，4.3mmol)滴加到N-甲氧基-N-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(1.0g，4.3mmol)的无水乙醚(20mL)溶液中。反应液回流过夜，冷却至室温后，加入水(200mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150/1)，得到标题化合物(259mg，26％)。
步骤F：(Z)-4-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-1-烯基}苯酚
Figure BDA0000127521030000712
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(360mg，1.3mmol)和4-丙酰基环己酮乙二醇缩酮(259mg，1.3mmol)进行反应。进行标准后处理，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/8)得到标题化合物Z式产物(90mg，16％)及E式产物(110mg，19％)。
步骤G：(Z)-4-(1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000721
使(Z)-4-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-1-烯基}苯酚(90mg，0.20mmol)和30％甲胺水溶液(5mL)在甲醇溶液中(5mL)于封管中在85℃下反应过夜。冷却至室温后，减压浓缩，得标题化合物(90mg)。
步骤H：(Z)-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]环己酮
Figure BDA0000127521030000722
向(Z)-4-(1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-1-烯基)苯酚(90mg)的甲醇溶液(10mL)中加入盐酸水溶液(3M，1.5mL)。反应液在室温下搅拌2小时，加入20mL水溶液，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。混合液用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150/1)，得到标题化合物(22mg，27.5％，Z式)。
m/z＝394[M+1]+。
实施例36
(E)-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]环己酮
Figure BDA0000127521030000731
将由实施例35中步骤F分离得到的110mg(E)-4-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-1-烯基}苯酚，采用同实施例35，步骤G、H相同的操作，得到标题化合物(32mg，39.5％，E式)。
m/z＝394[M+1]+。
实施例37
(Z)-4-(1-(羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基-2-基)-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮
Figure BDA0000127521030000732
步骤A：2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
Figure BDA0000127521030000733
在0℃下将2-氯异烟酸(15g，1.0当量)和氢氧化钾(40g，7.5当量)溶解在200mL的水中，然后加热回流36小时。将反应液冷却至室温，加入3N的盐酸溶液至pH值约为1～2，将悬浊液抽滤并用水洗涤并干燥得到标题化合物(13.1g，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(brs，2H)，7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.50(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)。
步骤B：甲基1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
将2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(5g，1.0当量)溶解在100mL的DMF中，在0℃下慢慢加入60％的氢化钠固体(4.3g，3.0当量)，之后在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃将碘甲烷(15.3g，3.0当量)慢慢滴加到反应体系中，自然升至室温搅拌过夜。加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，蒸发干溶液利用柱层析得到标题化合物(1.5g，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝6.8&2.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)。
步骤C：1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
将甲基1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(1g，1.0当量)溶解在25mL的甲醇中，室温下加入5mL的一水合氢氧化锂(755mg，3.0当量)的水溶液。室温下搅拌2小时。将溶剂蒸干，加入3N的盐酸溶液至pH值约为1～2，将悬浊液抽滤并用水洗涤并干燥得到标题化合物(540mg，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.56(brs，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，6.53(d，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.46(s，3H)。
步骤D：N-甲氧基-N，1-二甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0000127521030000743
将1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(540mg，1.0当量)、EDCI(811mg，1.2当量)和HOBt(572mg，1.2当量)溶解在20mL的二氯甲烷中，室温下搅拌5分钟。然后加入N-甲氧基甲基胺盐酸盐(413mg，1.2当量)和三乙胺(1.1g，3.0当量)，室温下搅拌过夜。加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，利用柱层析得到标题化合物(555mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.32(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.57(s，3H)，3.32(s，3H)。
步骤E：1-甲基-4-丙基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000127521030000751
将N-甲氧基-N，1-二甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺(200mg，1.0当量)溶解在10mL无水四氢呋喃中，冰浴下加入3M乙基溴化镁(0.7mL，2.0当量)，室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，利用柱层析得到标题化合物(105mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.57(s，3H)，2.89(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤F：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯基-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000127521030000752
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用1-甲基-4-丙基吡啶-2(1H)-酮(105mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(352mg，2.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(Z/E＝1/1)。
步骤G：(Z)-4-(1-(羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基-2-基)-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮
Figure BDA0000127521030000761
使用与实施例11，步骤D中所述相同的方法，但用4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯基-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(480mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物的Z式产物(3mg)，E式产物(2mg)以及Z/E混合物(230mg，49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-6.98(m，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.78(dd，J＝6.8&2.0Hz，1H)，3.98(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.96(t，J＝5.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.36-2.38(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝405[M+1]+。
实施例38
(E)-4-(1-(羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基-2-基)-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮
Figure BDA0000127521030000771
标题化合物(2mg，纯E式)由实施例37，柱层析分离得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51(d，J＝1.6Hz，1H)，5.83(dd，J＝7.2&2.0Hz，1H)，4.08(t，J＝5.2Hz，2H)，2.99(t，J＝5.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.41(q，J＝7.2Hz，2H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝405[M+1]+。
实施例39
(Z)-4-(1-{6[2-(甲氨基)乙硫基]吡啶-3-基}2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000772
步骤A：2-(甲氨基)乙醇盐酸盐
Figure BDA0000127521030000773
将2-(甲氨基)乙醇(20g，1.0当量)溶解在50mL浓盐酸中，室温搅拌2小时，蒸干溶剂，得到标题化合物(定量)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(brs，2H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50-2.54(m，3H)。
步骤B：2-氯-N-甲基乙基胺盐酸盐
将2-(甲氨基)乙醇盐酸盐(29.7g，1.0当量)溶解在150mL氯仿中，冰浴下滴加二氯亚枫(41g，1.3当量)，滴加完毕后加热回流3小时。冷却至室温，减压下将蒸发干溶液得到标题化合物(定量)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(brs，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(s，3H)。
步骤C：2-(甲氨基)乙硫基盐酸盐
Figure BDA0000127521030000782
将2-氯-N-甲基乙基胺盐酸盐(15g，1.0当量)和Na2S2O3(18.5g，1.0当量)溶解在150mL水中，加热回流48小时。冷却至室温，减压下将溶剂蒸干。将瓶中粗品溶解在60mL 6M的盐酸水溶液中，在90℃下加热4小时。冷却至室温，减压下将溶剂蒸干，利用柱层析得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.95(brs，2H)，2.90(s，4H)，2.37(s，3H)。
步骤D：(Z)-4-(1-{6-[2-(甲氨基)乙硫基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
Figure BDA0000127521030000783
将2-(甲氨基)乙硫基盐酸盐(217mg，10当量)溶解在20mL的无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入含量为60％的氢化钠(120mg，12当量)固体。升至室温搅拌1小时，然后将(Z)-4-[(6-氯吡啶-3-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(80mg，1.0当量，由实施例2制备得到)加入到反应体系中，加热回流48小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，蒸发干溶液利用柱层析得到标题化合物(75mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝2.4&0.8Hz，1H)，7.13-7.21(m，3H)，7.05-7.10(m，4H)，6.95(dd，J＝8.4&2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，3.23(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84(t，J＝6.4Hz，2H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝391[M+1]+。
实施例40
(E)-4-[1-(6-{甲基[2-(甲氨基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚
Figure BDA0000127521030000791
使用与实施例39，步骤D中所述相同的方法，但用(E)-4-[(6-氯吡啶-3-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1.0当量，由实施例2制备得到)和N，N’-二甲基乙二胺(262mg，10.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝2.4z，1H)，7.06-7.14(m，6H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝388[M+1]+。
实施例41
(Z)-5-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]吡啶-2-醇
Figure BDA0000127521030000792
步骤A：6-羟基-N-甲氧基-N-甲基烟酸酰胺
Figure BDA0000127521030000801
常温下，在盛有100mL二氯甲烷的三口瓶中加入6-羟基烟酸(5.0g，1.0当量)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.2g，1.2当量)、HOBt(5.8g，1.2当量)和EDCI(8.3g，1.2当量)，用冰浴冷却至0℃，再缓慢加入三乙胺(15g，4.0当量)，升至常温，在常温下搅拌过夜。反应结束后，用水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用纯乙酸乙酯洗脱，得到3.5g(53％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(brs，1H)，7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.6&2.8Hz，1H)，6.32(d，J＝9.6Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.20(s，3H)。
步骤B：1-(6-羟基吡啶-3-基)丙-1-酮
Figure BDA0000127521030000802
使用实施例11，步骤B中所述的通用方法，但用6-羟基-N-甲氧基-N-甲基烟酸酰胺(800mg，1.0当量)和乙基溴化镁(6.0mL，4.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(320mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.13(brs，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝10.0&2.8Hz，1H)，6.60(d，J＝9.6Hz，1H)，2.79(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：(Z)-5-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-2-基}吡啶-2-醇
Figure BDA0000127521030000803
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用1-(6-羟基吡啶-3-基)丙-1-酮(300mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(1.37g，2.5当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(Z式和E式可经柱层析分离)。
步骤D：(Z)-5-(1-[4-羟基苯基]-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基)吡啶-2-醇
Figure BDA0000127521030000811
使用与实施例11，步骤D中所述相同的方法，但用(Z)-5-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-2-基}吡啶-2-醇(20mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z式)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(brs，1H)，7.13(dd，J＝9.2&2.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，4H)，6.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.29(q，J＝7.2Hz，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝391[M+1]+。
实施例42
6-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]吡啶-3-醇
Figure BDA0000127521030000812
步骤A：5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
使用实施例41，步骤A中所述的通用缩合方法，但用5-羟基-2-吡啶甲酸(6.2g，1.0当量)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.2g，1.2当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(4.25g，52％)。
步骤B：1-(5-羟基吡啶-2-基)丙-1-酮
使用实施例11，步骤B中所述的通用方法，但用5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(500mg，1.0当量)和乙基溴化镁(6.0mL，4.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(200mg，48％)。
步骤C：6-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-2-基}吡啶-3-醇
Figure BDA0000127521030000823
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用1-(5-羟基吡啶-2-基)丙-1-酮(150mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(549mg，2.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(Z/E＝1/1)。
步骤D：6-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]吡啶-3-醇
Figure BDA0000127521030000831
使用与实施例11，步骤D中所述相同的方法，但用6-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-2-基}吡啶-3-醇(220mg，1.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到标题化合物(Z/E＝1/1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(brs，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.97(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55-6.69(m，4H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.06(t，J＝5.2Hz，1H)，3.93(t，J＝5.2Hz，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，1H)，2.85(t，J＝5.6Hz，1H)，2.46-2.50(m，2H)，2.40(s，1.5H)，2.35(s，1.5H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝391[M+1]+。
实施例43
1-[3-(二甲氨基)丙基]-4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000127521030000832
步骤A：4-氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐
Figure BDA0000127521030000833
将3-(二甲氨基)丙-1-醇(15g，1.0当量)溶解在150mL氯仿中，冰浴下滴加二氯亚砜(21g，1.2当量)，滴加完毕后，加热回流5小时。冷却至室温，减压下蒸干溶剂得到标题化合物(定量)。
步骤B：N-甲氧基-N-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
使用实施例41，步骤A中所述的通用缩合方法，但用2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(8.0g，1.0当量)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.8g，1.2当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(6.3g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.79(s，1H)，7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.43(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.34(s，3H)。
步骤C：1-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲氧基-N-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0000127521030000842
将N-甲氧基-N-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺(200mg，1.0当量)、4-氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐(350mg，2.0当量)和无水碳酸钾(455mg，3.0当量)溶解在20mL的丙酮中，加热回流过夜。冷却至室温，加入水和二氯甲烷，分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，利用柱层析得到标题化合物(255mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75(d，J＝1.2Hz，1H)，6.30(dd，J＝6.8&2.0Hz，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.33(s，3H)，2.30(t，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.93(t，J＝7.2Hz，2H)。
步骤D：1-[3-(二甲氨基)丙基]-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000127521030000843
使用实施例1，步骤A中所述的通用格氏反应，但用1-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲氧基-N-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺(1.4g，1.0当量)和2-(4-溴苯酚)四氢-2H-吡喃(4.0g，3.0当量)进行反应。进行标准后处理，柱层析得到标题化合物(1.6g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝9.2Hz，2H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.75(d，J＝1.6Hz，1H)，6.44(dd，J＝6.8&2.0Hz，1H)，5.55(t，J＝2.8Hz，1H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.82-3.88(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，2.32(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.88-2.08(m，5H)，1.62-1.74(m，4H)。
步骤E：1-[3-(二甲氨基)丙基]-4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000127521030000851
使用实施例1，步骤B中所述的通用McMurry偶合方法，但用1-[3-(二甲氨基)丙基]-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮(800mg，1.0当量)和苯丙酮(838mg，3.0当量)进行反应。进行标准后处理，利用HPLC制备得到标题化合物(Z)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(brs，1H)，7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17-7.29(m，5H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，5.83(d，J＝1.6Hz，1H)，5.75(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.93(t，J＝6.8Hz，2H)，2.73(s，6H)，2.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.86-1.90(m，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝403[M+1]+。
生物活性实验
在体外MCF-7细胞增殖实验中化合物的抗雌激素特性的评估
实验方法：
将雌激素受体α高表达的人乳腺癌细胞MCF-7(购自ATCC)保持在补充有10％胎牛血清
Figure BDA0000127521030000861
和10μg/ml牛胰岛素的DMEM
Figure BDA0000127521030000862
培养基中。在37℃、95％空气和5％的CO2中，使所述细胞在75cm2塑料组织培养瓶
Figure BDA0000127521030000863
中的15ml培养基中生长成单层细胞培养物，并且一周传代培养两次。
对于抗雌激素的实验，将指数生长期的细胞在缺乏雌二醇下预培养二天，即培养基中以没有酚红的DMEM/F12替代有酚红的DMEM，并以10％的活性炭处理的胎牛血清(以除去类固醇并大大降低激素水平)替代正常的胎牛血清。将细胞以4×103细胞/孔的密度接种在96孔细胞培养板
Figure BDA0000127521030000864
中并在37℃、95％空气和5％的CO2中，在缺乏雌二醇的培养基(DMEM/F12)中培养24小时。随后加入待测化合物，其以0.01M浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中并用所述生长培养基适当稀释，细胞培养液中DMSO终浓度为0.1％。所述化合物的终浓度是0.3nM～10μM。将所述细胞温育7天，期间每两天更换含有雌二醇和化合物的培养液一次以保证相同的活性。
7天后，根据ATP的量和萤光素酶反应用发光计测量活细胞的数量(CellTitre
Figure BDA0000127521030000865
萤光试剂盒，Promega)。该方法可以根据所述化合物在没有雌二醇存在下刺激依赖雌激素细胞生长的能力评估动情性(estrogenicity)。通过比较研究化合物作为雌二醇刺激生长(100％刺激)百分比的最大生长刺激来评估动情性。在本研究中，评估了在10μmol/l浓度下以理论完全(100％)拮抗作用(意味着对雌二醇刺激的完全抑制作用)的百分比表示的拮抗作用。产生的数据生成剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC50。
根据本文所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行分析。其结果显示于下表：
Figure BDA0000127521030000871
Figure BDA0000127521030000881
Figure BDA0000127521030000891
Figure BDA0000127521030000901
Figure BDA0000127521030000911
尽管本文描述了本发明的优选实施方案，但是这些实施方案仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方案的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本申请权利要求书涵盖的范围之内。

Claims (10)

1.式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，
Figure FDA0000127521020000011
式I
其中
R0和R1独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，且所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、巯基、烷基、卤代烷基、烷氧基，且所述环烷基、杂环基环上的碳任选地被氧化；
A和B独立地选自芳基、杂芳基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、羧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、经由碳原子连接的杂环基以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H、烷基或环烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
m和n分别为A上R2基团的数目和B上R3基团的数目，且m和n独立地为0至3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：
R0和R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基，且所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基任选地被一个或多个选自卤素和C1-C6烷基的基团取代；
A和B中的一个为含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基，另一为C6-C10芳基或含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H或C1-C6烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基；
m和n独立地为1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000127521020000021
Figure FDA0000127521020000031
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：
R0和R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基，且所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，且所述C3-C8环烷基环上的碳任选地被氧化；
A和B独立地为C6-C10芳基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H或C1-C6烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基；
m和n独立地为1或2。
5.如权利要求1或4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000127521020000041
Figure FDA0000127521020000051
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中：
R0和R1独立地选自C1-C6烷基和C6-C10芳基，且所述C1-C6烷基和C6-C10芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
A和B独立地为C6-C10芳基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、经由碳原子连接的含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基以及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H或C1-C6烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基；
m和n独立地为1或2。
7.如权利要求1或6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000127521020000061
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防雌激素受体介导的疾病或病症的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述雌激素受体介导的疾病或病症选自绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质和骨质疏松症。
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