ES2576478T3 - Determinadas amidas sustituidas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas - Google Patents

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Abstract

Compuesto seleccionado de entre los compuestos de fórmula 1:**Fórmula** y sales, solvatos, quelatos y complejos no covalentes farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en el que R se selecciona de entre arilo, heteroarilo y**Fórmula** en el que: arilo comprende anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 elementos, sistemas de anillos bicíclicos en los que por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático; y sistemas de anillos tricíclicos en los que por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático; y en el que arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 elementos fusionados con un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; heteroarilo comprende anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 7 elementos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono; y anillos heterocicloalquilo bicíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono y en el que por lo menos un heteroátomo se encuentra presente en un anillo aromático; y en el que heteroarilo incluye un anillo aromático heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos fusionado con un anillo cicloalquilo de 5 a 7 elementos; R5 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxi, grupos alquilo que presentan uno a cuatro carbonos, grupos sulfonilo, amino y alcoxi que presentan cuatro carbonos, grupos alquilo que presentan cuatro carbonos sustituidos con uno o más halos, grupos alcoxi que presentan cuatro carbonos sustituidos con uno o más halos, grupos alquilo que presentan cuatro carbonos sustituidos con hidroxi, heterocicloalquilo y heteroarilo; y X se selecciona de entre N y CH; R4 se selecciona de entre hidrógeno, grupos alquilo que presentan cuatro carbonos, grupos alcoxi con uno a cuatro carbonos, halo e hidroxi; R21 y R22 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y grupos alquilo que presentan cuatro carbonos; R16 se selecciona de entre hidrógeno, ciano, cicloalquilo y grupos alquilo que presentan cuatro carbonos; y grupos alquilo que presentan cuatro carbonos sustituidos con un grupo seleccionado de entre alcoxi, amino y acilo; L se selecciona de entre alquileno C0-C4, -O-alquileno C0-C4, -(alquileno C0-C4)(SO)-, -(alquileno C0-C4)(SO2)-; y -(alquileno C0-C4)(C>=O)-; y G se selecciona de entre hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo, -NR7R8, en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, acilo y alquilo (C1-C6); o en el que R7 y R8, conjuntamente con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 elementos que opcionalmente incluye además uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S, carbamimidoilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, 4-acil-piperazín-1-ilo, grupos 4-alquilo que presentan cuatro carbonos-piperazín-1-ilo, grupos 4-alquilo que presentan cuatro carbonos-piperidín-1-ilo, grupos 4-hidroxi-4-alquilo que presentan cuatro carbonos-piperidín-1-ilo, 3-oxo-piperazín-1-ilo, grupos 4-alquilo que presentan cuatro carbonos-homopiperazín-1-ilo.

Description

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racematos y otras mezclas de los mismos. En dichas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante métodos convencionales, tales como la cristalización en presencia de un agente de resolución, o la cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna quiral de cromatografía líquida a alta presión (HPLC). Además, entre los compuestos de fórmula 1 se incluyen las formas Z y E (o formas cis y trans) de compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. En el caso de que los compuestos de fórmula 1 existan en diversas formas tautoméricas, entre las entidades químicas de la presente invención se incluyen todas las formas tautoméricas del compuesto. Entre los compuestos de fórmula 1 se incluyen además formas cristalinas, incluyendo polimorfos y clatratos.
Entre las entidades químicas de la presente invención se incluyen de manera no limitativa compuestos de fórmula 1 y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los ismos. Entre las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos indicados en la presente memoria se incluyen las sales, solvatos, quelatos y complejos no covalentes farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. En determinadas formas de realización, los compuestos indicados en la presente memoria se encuentran en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, las expresiones "entidad química" y "entidades químicas" comprenden también sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes y mezclas farmacéuticamente aceptables.
Entre las "sales farmacéuticamente aceptables" se incluyen de manera no limitativa sales con ácidos inorgánicos, tales como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares, así como sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidrxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato, tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH en la que n es 0 a 4, y sales similares. De manera similar, entre los cationes farmacéuticamente aceptables se incluyen de manera no limitativa sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, en el caso de que el compuesto de fórmula 1 se obtenga en forma de sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse mediante basificación de una solución de la sal de ácido. A la inversa, en el caso de que el producto sea una base libre, puede producirse una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, mediante disolución de la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, siguiendo procedimientos convencionales de preparación de sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. El experto en la materia reconocerá diversas metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
El término "solvato" se refiere a la entidad química formada mediante la interacción de un solvente y un compuesto. Son solvatos adecuados, solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluyendo monohidratos y hemihidratos.
El término "quelato" se refiere a la entidad química formada mediante la coordinación de un compuesto con un ión metálico en dos (o más) puntos.
La expresión "complejo no covalente" se refiere a la entidad química formada mediante la interacción de un compuesto y otra molécula, en la que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, puede producirse el acomplejamiento mediante interacciones de van der Waals, los enlaces de hidrógeno y las interacciones electrostáticas (también denominadas enlaces iónicos).
La expresión "enlace de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (también conocido como aceptor de enlace de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno unido a un segundo átomo relativamente electronegativo (también conocido como donante de enlace de hidrógeno). Los donantes y aceptores de enlace de hidrógeno adecuados son bien conocidos de la química medicinal (G.C. Pimentel y A.L. McClellan, The Hidrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960, R. Tailor y O. Kennard, "Hidrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research 17:320-326, 1984).
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y pretenden indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas que pueden unirse a un enlace o a otros fragmentos de moléculas.
La expresión "agente activo" se utiliza para indicar una entidad química que presenta actividad biológica. En determinadas formas de realización, un "agente activo" es un compuesto que presenta utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un terapéutico anticáncer.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de una entidad química de la presente invención se refiere a una cantidad eficaz al administrarse en un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico, tal como la mejora de los síntomas, el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, por ejemplo una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad eficaz para reducir los síntomas de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de la Btk. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para reducir los síntomas del cáncer,
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los síntomas de trastornos óseos, los síntomas de un trastorno alérgico, los síntomas de una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, o los síntomas de una reacción inflamatoria aguda. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para reducir el número de células cancerosas detectables en un organismo, enlentecer detectablemente o detener el crecimiento de un tumor canceroso. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para encoger un tumor canceroso. Bajo determinadas circunstancias un paciente que sufre de cáncer puede no presentar síntomas. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de una entidad química es una cantidad suficiente para prevenir un incremento significativo o para reducir significativamente el nivel detectable de células cancerosas o marcadores de cáncer en la sangre, suero o tejidos del paciente. En los métodos indicados en la presente memoria para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias y/o reacciones inflamatorias agudas, una cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser una cantidad suficiente, al administrarla en un paciente, para enlentecer detectablemente la progresión de la enfermedad o para evitar que el paciente en el que se administra la entidad química presente síntomas de los trastornos alérgicos y/o enfermedad autoinmunitaria y/o enfermedad inflamatoria y/o respuesta inflamatoria aguda. En determinados métodos indicados en la presente memoria para la utilización en el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias y/o reacciones inflamatorias agudas, una cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser una cantidad suficiente para producir una reducción detectable de la cantidad de una proteína marcadora o tipo celular en la sangre o suero del paciente. Por ejemplo, en algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química indicada en la presente memoria suficiente para reducir significativamente la actividad de los linfocitos B. En otro ejemplo, en algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química indicada en la presente memoria suficiente para reducir significativamente el número de linfocitos B. En otro ejemplo, en algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química indicada en la presente memoria suficiente para reducir el nivel de anticuerpo anti-receptor de acetilcolina en la sangre de un paciente con la enfermedad miastenia grave.
El término "inhibición" indica una reducción significativa en la actividad de línea base de una actividad o proceso biológico. La expresión "inhibición de la actividad de la Btk" se refiere a una reducción de la actividad de la Btk como respuesta directa o indirecta a la presencia de por lo menos una entidad química indicada en la presente memoria, respecto a la actividad de la Btk en ausencia de por lo menos una entidad química. La reducción de actividad puede deberse a la interacción directa del compuesto con la Btk, o debido a la interacción de la entidad o entidades químicas indicadas en la presente memoria con otro u otros factores que, a su vez, afectan a la actividad de la Btk. Por ejemplo, la presencia de la entidad o entidades químicas puede reducir la actividad de la Btk mediante la unión directamente a la Btk, causando (directa o indirectamente) que otro factor reduzca la actividad de la Btk o reduciendo (directa o indirectamente) la cantidad de Btk presente en la célula u organismo.
La inhibición de la actividad de la Btk también se refiere a la inhibición observable de la actividad de la Btk en un ensayo bioquímico estándar para la actividad de la Btk, tal como el ensayo de hidrólisis del ATP indicado posteriormente. En algunas formas de realización, la entidad química indicada en la presente memoria presenta un valor de IC50 inferior o igual a 1 micromolar. En algunas formas de realización, la entidad química presenta un valor de IC50 inferior o igual a 100 nanomolar. En algunas formas de realización, la entidad química presenta un valor de IC50 inferior o igual a 10 nanomolar.
La expresión "inhibición de la actividad de los linfocitos B" se refiere a una reducción de la actividad de los linfocitos B como respuesta directa o indirecta a la presencia de por lo menos una entidad química indicada en la presente memoria, respecto a la actividad de los linfocitos B en ausencia de por lo menos una entidad química. La reducción de la actividad puede deberse a la interacción directa del compuesto con la Btk o con otro u otros factores que, a su vez, afectan a la actividad de los linfocitos B.
La inhibición de la actividad de los linfocitos B se refiere además a una inhibición observable de la expresión de CD86 en un ensayo estándar, tal como el ensayo indicado posteriormente. En algunas formas de realización, la entidad química indicada en la presente memoria presenta un valor de IC50 inferior o igual a 10 micromolar. En algunas formas de realización, la entidad química presenta un valor de IC50 inferior o igual a 1 micromolar. En algunas formas de realización, la entidad química presenta un valor de IC50 inferior o igual a 500 nanomolar.
La expresión "actividad de los linfocitos B" incluye además la activación, redistribución, reorganización o adición de caperuza de uno o más diversos receptores de membrana de linfocitos B, por ejemplo CD40, CD86 y receptores de tipo Toll RTT (en particular RTT4) o inmunoglobulinas unidas a membrana, por ejemplo IgM, IgG e IgD. La mayoría de linfocitos B presentan además receptores de membrana para la parte Fc de IgG en forma de complejos de antígeno-anticuerpo o IgG agregada. Los linfocitos B son portadores además de receptores de membrana para los componentes activados del complemento, por ejemplo C3b, C3d, C4 y C1q. Estos diversos receptores de membrana e inmunoglobulinas unidas a membrana presentan movilidad membranal y pueden experimentar redistribución y adición de caperuza que puede iniciar la transducción de señales.
La actividad de los linfocitos B incluye además la síntesis o la producción de anticuerpos o inmunoglobulinas. Las inmunoglobulinas son sintetizadas por la serie de linfocitos B y presentan características estructurales y unidades
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alcoxi que presentan cuatro carbonos, grupos alquilo que presentan cuatro carbonos sustituidos con uno o más halos, grupos alcoxi que presentan cuatro carbonos sustituidos con uno o más halos, grupos alquilo que presentan cuatro carbonos sustituidos con hidroxi, heterocicloalquilo y heteroarilo,
y X se selecciona de entre N y CH.
En determinadas formas de realización, X es CH. En determinadas formas de realización, X es N.
En determinadas formas de realización, R5 se selecciona de entre hidrógeno, piperidinilo y grupos alquilo que
presentan cuatro carbonos.
En determinadas formas de realización, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de entre: N-{3-[5-(6-amino-piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il]-2-metilfenil}-4-terc-butil-benzamida, 4-terc-butil-N-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)
benzamida, N-{3-[5-(4-amino-piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il]-2-metilfenil}-4-terc-butil-benzamida, 4-terc-butil-N-{2-metil-3-[1-metil-6-oxo-5-(piridín-2-ilamino)-1,6-dihidro-piridín-3-il]-fenil}-benzamida, (2-metil-3-{1-metil-5-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)-amida de ácido
4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico,
4-terc-butil-N-(2-metil-3-{5-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)benzamida, 4-terc-butil-N-{2-metil-3-[1-metil-5-(5-morfolín-4-il-piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il]-fenil}-benzamida, (2-metil-3-{5-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)-amida de ácido 4,5,6,7
tetrahidro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico,
{2-metil-3-[1-metil-6-oxo-5-(piridín-2-ilamino)-1,6-dihidro-piridín-3-il]-fenil}-amida de ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxílico, {2-metil-3-[1-metil-5-(5-morfolín-4-il-piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il]-fenil}-amida de ácido 4,5,6,7
tetrahidro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico,
4-terc-butil-N-{3-[5-(4-hidroxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il-amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il]-2-metil-fenil}-benzamida, 4-terc-butil-N-(2-fluoro-3-{1-metil-5-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)
benzamida,
{3-[5-(4-hidroxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il-amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il]-2metil-fenil}-amida de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico, (2-metil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazín-1-carbonil)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)-amida
de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico,
4-terc-butil-N-[3-(5-{5-[1-hidroxi-2-(isopropil-metil-amino)-etil]-piridín-2-ilamino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3il)-2-metil-fenil]-benzamida, N-{3-[5-(6-amino-piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il]-2-metilfenil}-4-terc-butil-benzamida, N-(2-metil-3-(5-(5-(4-metilpiperazín-1-il)pyridine-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-4,5,6,7
tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
4-terc-butil-N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazín-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3il)fenil)benzamida, N-(3-(5-(4-amino-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2
metilfenil)-4-terc-butilbenzamida,
4-terc-butil-N-(2-metil-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(piperidín-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3
5
15
25
35
45
55
65
il)fenil)benzamida,
4-terc-butil-N-(2-metil-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(2-(pirrolidín-1-ilmetil)morfolín-4-carbonil)piridín-2-ilamino)-1,6dihidropiridín-3-il)fenil)benzamida, N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(morfolín-4-carbonil)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-4-(piperidín-1
il)benzamida,
N-(3-(5-(5-(1-hidroxi-2-(isopropil(metil)amino)etil)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 6-(5-(3-(4-terc-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-ilamino)-N,N-dimetilnicotinamida, N-(2-metil-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(piperidín-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-4,5,6,7
tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepán-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida, 4-terc-butil-N-(5-fluoro-2-metil-3-(1-metil-5-(5-(morfolín-4-carbonil)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3
il)fenil)benzamida,
4-terc-butil-N-(3-(5-(5-(4-hidroxipiperidín-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2metilfenil)benzamida, N-(3-(5-(5-(4-hidroxipiperidín-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(4-hidroxipiperidín-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida, 4-terc-butil-N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(morfolinometil)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3
il)fenil)benzamida,
N-(2-hidroxietil)-N-metil-6-(1-metil-5-(2-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamido)fenil)-2oxo-1,2-dihidropiridín-3-ilamino)nicotinamida, N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazín-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-5,6,7,8
tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
6-(5-(3-(4-terc-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-Nmetilnicotinamida, N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(morfolín-4-carbonil)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-5,6,7,8
tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(1,4-oxazepán-4-carbonil)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-4-tercbutilbenzamida, 4-terc-butil-N-(2-metil-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-((tetrahidro-2H-pirán-4-il-amino)metil)piridín-2-ilamino)-1,6
dihidropiridín-3-il)fenil)benzamida,
6-(5-(3-(4-terc-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3-ilamino)-N,N-bis(2metoxietil)nicotinamida, N,N-bis(2-metoxietil)-6-(1-metil-5-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamido)fenil)-2-oxo-1,2
dihidropiridín-3-ilamino)nicotinamida,
N,N-bis(2-metoxietil)-6-(1-metil-5-(2-metil-3-(5,5,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamido)fenil)-2-oxo1,2-dihidropiridín-3-ilamino)nicotinamida, 4-terc-butil-N-(2-cloro-5-fluoro-3-(1-metil-5-(5-(morfolín-4-carbonil)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3
il)fenil)benzamida, 4-terc-butil-N-(3-(5-(5-(4-isopropilpiperazín-1-carbonil)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2metilfenil)benzamida,
imagen9
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5
15
25
35
45
55
65
metilfenil)benzamida,
N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-4-(piperidín-1il)benzamida, N-(3-(5-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
4-terc-butil-N-(2-metil-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)benzamida, N-(3-(5-(5-(4-hidroxi-4-metilpiperidín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)
5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(4-etilpiperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihydxopiridín-3-il)-2-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida, N-(3-(5-(5-(4-isopropilpiperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-5,6,7,8
tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
4-(etil-metil-amino)-N-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazín-1-il)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3il}-fenil)-benzamida, (2,5-difluoro-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazín-1-il)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)-amida de
ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico ,
(2,5-difluoro-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazín-1-il)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)-amida de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxílico, 4-(1-metil-ciclopropil)-N-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazín-1-il)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín
3-il}-fenil)-benzamida,
(2-metil-3-{5-[5-(4-metil-piperazín-1-il)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il}-fenil)-amida de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico, [2-fluoro-3-(5-{5-[4-(2-metoxi-etil)-piperazín-1-il]-piridín-2-ilamino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3-il)-fenil]
amida de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxílico,
4-(1-etil-ciclopropil)-N-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazín-1-il)-piridín-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridín-3il}-fenil)-benzamida, N-(3-(5-(5-(4-ciclopropilpiperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-fluorofenil)-5,6,7,8
tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(4-(2-cianoetil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-fluorofenil)-5,6,7,8tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida, N-(2-fluoro-3-(5-(5-(4-(2-metoxietil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)
5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(2-fluoro-3-(5-(5-(4-(2-fluoroetil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,, N-(2-fluoro-3-(1-metil-5-(5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3
il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(2-fluoro-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepán-1-il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-5,6,7,8tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida, N-(3-(5-(5-(1,4-oxazepán-4-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-fluorofenil)-5,6,7,8
tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(2-fluoro-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(1,1-dioxo-1,6-thiomorfolín-4-il-)-piridín-2-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida, N-(3-(5-(5-(4-ciclopropilpiperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-5,6,7,8
tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(4-(2-cianoetil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
5 N-(3-(5-(5-(4-(2-metoxietil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(4-(2-fluoroetil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-5,6,7,810 tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
15 N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepán-1-il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-5,6,7,8tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(1,4-oxazepán-4-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro4H-ciclohepta[b]tiofén-2-carboxamida,
20 N-(2-metil-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(5-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolín4-il)-piridín-2-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(4-ciclopropilpiperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-4,5,6,725 tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(4-(2-cianoetil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
30 N-(3-(5-(5-(4-(2-metoxietil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(4-(2-fluoroetil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
35 N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(2-metil-3-(1-metil-5-(5-(4-metil-1,4-diazepán-1-il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-4,5,6,740 tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida,
N-(3-(5-(5-(1,4-oxazepán-4-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida y
45 N-(2-metil-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(5-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolín-4-il)-piridín-2-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofén-2-carboxamida.
Las entidades químicas indicadas en la presente memoria son potentes inhibidores de la Btk. Aunque sin limitarse a ninguna teoría en particular, dicha potencia incrementada puede resultar de la combinación de un grupo de cabeza 50 2-aminopiridina con un núcleo piridona. En otras palabras, las entidades químicas indicadas en la presente memoria son inhibidores de Btk más potentes que compuestos similares que presentan un núcleo pirazinona o un grupo de cabeza diferente. Por ejemplo, un compuesto que presenta un núcleo 6-piridona con un grupo de cabeza fenilamina mostró una IC50 de 273 nM en un ensayo bioquímico de Btk (en presencia de ATP 10 micromolar) (ver el Ejemplo 6), mientras que un compuesto que de otro modo era estructuralmente idéntico excepto por la sustitución del grupo de
55 cabeza fenilamino por 2-aminopiridilo mostró una IC50 de 12 nM en el mismo ensayo. Un compuesto que presentaba un núcleo 5-pirazinona con un grupo de cabeza 2-aminopiridilo mostró una IC50 de 193 nM en un ensayo bioquímico de Btk (en presencia de ATP 10 micromolar) tal como se indica en el Ejemplo 6, mientras que un compuesto que de otra modo era estructuralmente idéntico excepto por la sustitución del núcleo 5-pirazinona por 6-piridona mostró una IC50 de 12 nM en el mismo ensayo.
60 Los procedimientos para obtener los nuevos compuestos indicados en la presente memoria resultarán evidentes para el experto ordinario en la materia, describiéndose procedimientos adecuados, por ejemplo, en el esquema de reacción y ejemplos, a continuación, y en las referencias citadas en la presente memoria.
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5 En referencia al Esquema de reacción 3, etapa 1, a un compuesto de fórmula 301, un exceso (tal como aproximadamente 1,2 equivalentes) de un compuesto de fórmula 303 y una base acuosa, tal como carbonato sódico 2 M, en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, se añadió aproximadamente 0,1 equivalentes de tetracis(trifenilfosfina)paladio y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante aproximadamente 18 h. Se aisló el producto, un compuesto de fórmula 305, y se purificó opcionalmente.
10 En referencia al Esquema de reacción 3, etapa 2, se introdujo un compuesto de fórmula 305 y un exceso (tal como aproximadamente 4 equivalentes) de hidrocloruro de piridina durante aproximadamente 5 minutos en un baño de aceite precalentado a aproximadamente 165ºC. Se aisló el producto, un compuesto de fórmula 307, y se purificó opcionalmente.
15 En referencia al Esquema de reacción 3, etapa 2, un compuesto de fórmula 307, un exceso (tal como aproximadamente 1,1 equivalentes) de un compuesto de fórmula R16X en la que X es un grupo saliente, tal como yoduro, y una base, tal como carbonato potasio, en un solvente adecuado, tal como DMF, se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. Se aisló el producto, un compuesto de fórmula 309, y se purificó
20 opcionalmente.
En referencia al Esquema de reacción 3, etapa 4, a una solución de un compuesto de fórmula 309 y ácido acético glacial se añadió un exceso (tal como aproximadamente 1,5 equivalentes) de bromo. La reacción se agitó durante aproximadamente 18 h a temperatura ambiente. Se aisló el producto, un compuesto de fórmula 311, y se purificó
25 opcionalmente.
En referencia al Esquema de reacción 3, etapa 5, una mezcla de un compuesto de fórmula 311, hierro en polvo y
5
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45
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65
ácido clorhídrico acuoso, tal como ácido clorhídrico 2 N, se agitó bajo reflujo durante aproximadamente 4 h. Se aisló el producto, un compuesto de fórmula 313, y se purificó opcionalmente.
En referencia al Esquema de reacción 3, etapa 6, se agitó un compuesto de fórmula 313, una base tal como trietilamina y un exceso (tal como aproximadamente 1,1 equivalentes) de un compuesto de fórmula RCOCl a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. Se aisló el producto, un compuesto de fórmula 315, y se purificó opcionalmente.
En referencia al Esquema de reacción 3, etapa 7, un compuesto de fórmula 315, un compuesto de fórmula 316, aproximadamente 0,09 equivalentes de Pd2(dba)3, 0,14 equivalentes de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno y un exceso (tal como aproximadamente 1,9 equivalentes) de Cs2CO3 en un solvente adecuado, tal como dioxano, se calentó a aproximadamente 95ºC durante aproximadamente 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en H2O (10 ml). Se aisló el producto, un compuesto de fórmula 317, y se purificó opcionalmente.
En algunas formas de realización, las entidades químicas indicadas en la presente memoria se administran en forma de una composición o formulación farmacéutica. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una entidad química seleccionada de entre compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos y complejos no covalentes farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, conjuntamente con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre portadores, adyuvantes y excipientes.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser de una pureza suficientemente elevada y toxicidad suficientemente reducida para que resulten adecuados para la administración en el animal que debe tratarse. El vehículo puede ser inerte o puede presentar beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo utilizada conjuntamente con la entidad química resulta suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por cada dosis unitaria de la entidad química.
Son portadores farmacéuticamente aceptables ejemplificativos o componentes de los mismos, azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y derivados de la misma, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio, aceites sintéticos; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; soluciones de tampón fosfato; emulsionantes, tales como los TWEENS; agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico; agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de tableteo, estabilizadores, antioxidantes, conservantes, agua sin pirógenos, solución salina isotónica y soluciones de tampón fosfato.
Pueden incluirse agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad de la entidad química de la presente invención.
Se mezclan concentraciones eficaces de por lo menos una entidad química seleccionada de entre compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos y complejos no covalentes farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. En los casos en que la entidad química muestra una solubilidad insuficiente, pueden utilizarse métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos son conocidos por el experto en la materia y entre ellos se incluyen de manera no limitativa la utilización de cosolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), la utilización de surfactantes, tales como TWEEN, o la disolución en bicarbonato sódico acuoso.
Con la mezcla o adición de la entidad química indicada en la presente memoria, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, entre ellos el modo pretendido de administración y la solubilidad de la entidad química en el vehículo seleccionado. La concentración eficaz suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad tratada puede determinarse empíricamente.
Las entidades químicas indicadas en la presente memoria pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, intravenosa, mediante inyección intramuscular, mediante inhalación o pulverización, por vía sublingual, transdérmica, mediante la administración bucal, rectal, en forma de una solución oftálmica, o por otros medios, en formulaciones de dosis unitaria.
Entre las formulaciones de dosis adecuadas para la utilización oral se incluyen, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas,
o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a la utilización oral pueden prepararse según cualquier método conocido de la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, tales como agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. En
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