ES2299578T3 - Compuesto diamina ciclico asimetrico. - Google Patents

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ES2299578T3 ES02736189T ES02736189T ES2299578T3 ES 2299578 T3 ES2299578 T3 ES 2299578T3 ES 02736189 T ES02736189 T ES 02736189T ES 02736189 T ES02736189 T ES 02736189T ES 2299578 T3 ES2299578 T3 ES 2299578T3
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Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Yukiyoshi Yamazaki
Masahiro Nishikawa
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Yoshinori Kyotani
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Abstract

Un compuesto diamina cíclica de fórmula (1): (Ver fórmula) en la cual A es (CH2)n, (CH2)n-CH=CH, CO-(CH2)n o CO-(CH2)n-CH=CH, donde n es un número de 0 a 3; Z representa una fórmula (2) ó (3): (Ver fórmula) en las cuales R 1 , R 2 , R 4 , R 5 y R 6 son individualmente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno o un grupo nitro; R 3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo naftilo o un grupo fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de grupos alquilo, grupos alcoxi, átomos de halógeno, un grupo nitro y un grupo fenilo; y X e Y son individualmente CH o un átomo de nitrógeno; y m es un 1 ó 2; una sal de adición de ácido del mismo, o un hidrato del mismo, con la condición de que el compuesto no sea N,N¿-bis[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina o N,N¿-bis[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]homopiperazina.

Description

Compuesto diamina cíclico asimétrico.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos diaminas cíclicas que tienen efectos inhibidores sobre la adhesión celular y sobre la infiltración celular y son útiles como agentes antiasmáticos, agentes antialérgicos, agentes antirreumáticos, agentes antiarterioescleróticos o agentes antiinflamatorios, y a medicamentos que contienen tales compuestos.
Descripción de los antecedentes
En varias enfermedades inflamatorias, se observa infiltración de leucocitos en los lugares inflamatorios. Por ejemplo, se ha descrito la infiltración de eosinófilos en los bronquios en el asma (Ohkawara, Y. y col., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12 (1995)), la infiltración de macrófagos y de linfocitos T en la aorta en la arterioesclerosis (Sakai, A. y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17, 310-316 (1997)), la infiltración de linfocitos T y de eosinófilos en la piel en la dermatitis atópica (Wakita y col., J. Cutan. Pathol., 21, 33-39 (1994)) o en la dermatitis de contacto (Satoh, T. y col., Eur. J. Immunol., 27, 85-91 (1997)) y la infiltración de diferentes leucocitos en el tejido sinovial reumatoide (Tak, P.P. y col., Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236-242 (1995)), etc.
La infiltración de estos leucocitos es estimulada por citoquinas, quimioquinas, lípidos y complementos producidos en los lugares inflamatorios (Albelda, S.M. y col., FASEB J., 8, 504-512 (1994)). Los leucocitos activados se adhieren a las células endoteliales vasculares a través de una interacción denominada rodamiento o fijación a las células endoteliales activadas de igual modo. Posteriormente, los leucocitos migran a través del endotelio para infiltrarse en los lugares inflamatorios (Springer, T.A., Annu. Rev. Physiol., 57, 827-872 (1995)). En la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales vasculares durante este proceso, diferentes moléculas de adhesión celular tales como una superfamilia de inmunoglobulinas (ICAM-1, VCAM-1, etcétera), una familia de selectinas (selectina E y similares), una familia de integrinas (LFA-1, VLA-4 y similares) y CD44, que son inducidas en la superficie de las células por estimulación mediante citoquinas o similares, desempeñan funciones importantes ("Rinsho Meneki (Clinical Immune)", 30, Suplemento 18 (1998)) y su ha observado una relación entre el estado de enfermedad y la expresión aberrante de las moléculas de adhesión celular.
Por consiguiente, un agente capaz de inhibir la adhesión celular puede ser útil como agente para prevenir y tratar enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial, la dermatitis, la rinitis y la conjuntivitis; enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide, la nefritis, enfermedades intestinales inflamatorias, la diabetes y la arterioesclerosis; y enfermedades inflamatorias crónicas. De hecho, se ha descrito que anticuerpos contra moléculas de adhesión en los leucocitos tales como LFA-1, Mac-1 y VLA-4 o anticuerpos contra ICAM-1, VCAM-1, selectina P, selectina E, etcétera, en las células endoteliales vasculares, que resultan ligandos de las mismas, inhiben la infiltración de leucocitos en lugares inflamatorios en modelos animales. Por ejemplo, anticuerpos neutralizantes contra VCAM-1 y VLA-4, que es un contra-receptor de la misma, pueden retrasar el desarrollo de diabetes en un modelo de ratón NOD que produce espontáneamente la diabetes (Michie, S.A. y col., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231, 65-83 (1998)). Se ha descrito también que un anticuerpo contra VLA-4 o ICAM-1 y su contra-receptor, LFA-1, inhibe la infiltración de eosinófilos en un modelo de conjuntivitis alérgica en cobayo y en ratón (Ebihara y col., Current Eye Res., 19, 20-25 (1999); Whitcup, S.M. y col., Clin. Immunol., 93, 107-113 (1999)) y un anticuerpo monoclonal contra VCAM-1 inhibe la infiltración de leucocitos en un modelo de colitis inducida por DSS en ratón, atenuando la colitis (Soriano, A. y col., Lab. Invest., 80, 1541-1551 (2000)). Además, un anticuerpo anti-VLA-4 y un anticuerpo anti-CD44 reducen la incidencia de síntomas de la enfermedad en un modelo de artritis por colágeno en ratón (Zeidler, A. y col., Autoimmunity, 21, 245-252 (1995)). Incluso en ratones deficientes en moléculas de adhesión celular, se observa una inhibición de la infiltración de leucocitos en tejidos inflamatorios, igual que en los modelos inflamatorios (Bendjelloul, F. y col., Clin. Exp. Immunol., 119, 57-63 (2000); Wolyniec, W.W. y col., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 18, 777-785 (1998); Bullard, D.C. y col., Immunol., 157, 3153-3158 (1996)).
Sin embargo, es difícil desarrollar fármacos basados en anticuerpos debido a que son polipéptidos y por tanto la administración oral es un problema. Además, los posibles efectos colaterales debido a la antigenicidad y a reacciones alérgicas representan un problema.
Por otra parte, ha habido varias investigaciones sobre compuestos de bajo peso molecular que tienen un efecto inhibidor sobre la adhesión celular con vistas a permitir la administración oral. Estos compuestos incluyen derivados de benzotiofeno (Boschelli, D.H. y col., J. Exp. Med., 38, 4597-4614 (1995)), derivados de naftaleno (Solicitud de Patente Japonesa Dejada Abierta Nº 10-147568), derivados del ácido hidroxibenzoico (Solicitud de Patente Japonesa Dejada Abierta Nº 10-182550), lignanos (Solicitud de Patente Japonesa Dejada Abierta Nº 10-67656), derivados de benzotiazol 2-sustituidos (Solicitud de Patente Japonesa Dejada Abierta Nº 2000-086641 a través de la ruta PCT), compuestos de pirazina condensada (Solicitud de Patente Japonesa Dejada Abierta Nº 2000-319377 a través de la ruta PCT), 2,6-dialquil-4-sililfenol (Solicitud de Patente Japonesa Dejada Abierta Nº 500970 a través de la ruta PCT), etcétera. Sin embargo, con frecuencia el objetivo no ha sido conseguido suficientemente bajo las circunstancias. Los compuestos diaminas cíclicas descritos en la Solicitudes de Patente Japonesa Dejadas Abiertas N^{os} 9-143075 y 11-92282 no presentan un efecto inhibidor suficiente sobre la adhesión celular, y por tanto existe la demanda de una mejora adicional de su actividad.
Las solicitudes copendientes EP-A-1403249 y EP-A-1400521 describen compuestos diaminas cíclicas que tienen efectos inhibidores sobre la adhesión celular y sobre la infiltración celular y que son útiles para la prevención y el tratamiento de la alergia, el asma, el reumatismo, la arterioesclerosis y la inflamación.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una sustancia que tenga efectos inhibidores sobre la adhesión celular y sobre la infiltración celular, además de excelentes efectos antiasmáticos, efectos antialérgicos, efectos antirreumáticos, efectos antiarterioescleróticos y efectos antiinflamatorios.
Resumen de la invención
Teniendo en cuenta las circunstancias anteriores, los presentes inventores llevaron a cabo una extensa investigación para encontrar una sustancia que inhibiera la adhesión celular y la infiltración celular. Como resultado, nosotros encontramos que los compuestos representados por la fórmula general (1) tienen excelentes efectos inhibidores de la adhesión celular y efectos inhibidores de la infiltración celular, y son útiles como agentes antialérgicos, agentes antiasmáticos, agentes antirreumáticos, agentes antiarterioescleóticos o agentes antiinflamatorios.
La presente invención proporciona un compuesto diamina cíclica asimétrica representado por la fórmula general (1) siguiente:
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1 
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en la cual A es (CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}-CH=CH, CO-(CH_{2})_{n} o CO-(CH_{2})_{n} -CH=CH, donde n es un número de 0 a 3; Z representa una fórmula (2) o (3):
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2 
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en las cuales R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes entre sí y son individualmente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno o un grupo nitro; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo naftilo o un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo, grupos alcoxi, átomos de halógeno, un grupo nitro y un grupo fenilo; y X e Y son iguales o diferentes entre sí y son individualmente CH o un átomo de nitrógeno; y m es un número 1 ó 2;
una sal de adición de ácido del mismo, o un hidrato del mismo, con la condición de que el compuesto no sea N,N'-bis[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina o N,N'-bis[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]homopiperazina.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona también un medicamento que contiene el compuesto diamina cíclica anterior, una sal de adición de ácido del mismo o un hidrato del mismo como ingrediente activo.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona además una composición medicinal que contiene el compuesto diamina cíclica anterior, la sal de adición de ácido del mismo o el hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona además la utilización del compuesto diamina cíclica anterior, de una sal de adición de ácido del mismo o de un hidrato del mismo para la producción de un medicamento.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona todavía además la utilización del compuesto diamina cíclica anterior, de una sal de adición de ácido del mismo o de un hidrato del mismo para la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por la adhesión celular y/o la infiltración celular, seleccionada de alergia, asma, inflamación, reumatismo y arterioesclerosis.
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Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los grupos alquilo representados por R^{1} a R^{6} son preferiblemente grupos alquilo C_{1}-C_{6}, y ejemplos específicos preferibles incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo y hexilo, siendo particularmente preferidos los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ter-butilo.
Los grupos alcoxi representados por R^{1} a R^{6} son preferiblemente grupos alcoxi C_{1}-C_{6}, y ejemplos específicos preferibles incluyen los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi e isobutoxi, siendo particularmente preferidos los grupos metoxi, etoxi e isopropoxi. Los átomos de halógeno representados por R^{1} a R^{6} incluyen átomos de cloro, bromo, flúor y yodo.
R^{3} puede ser un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo, grupos alcoxi, átomos de halógeno, un grupo nitro y un grupo fenilo, y como ejemplos de los sustituyentes en dicho grupo fenilo pueden mencionarse los mismos grupos y átomos que los grupos alquilo, los grupos alcoxi y los átomos de halógeno anteriormente mencionados.
(CH_{2})_{n} es preferiblemente metileno, etileno o trimetileno. (CH_{2})_{n}-CH=CH es preferiblemente CH_{2}CH=CH, (CH_{2})_{2}
-CH=CH o (CH_{2})_{3}-CH=CH. CO-(CH_{2})_{n} es preferiblemente CO o CO-CH_{2}. CO-(CH_{2})_{n}-CH=CH es preferiblemente CO-CH=CH.
Ejemplos del anillo con X e Y de la fórmula (2) incluyen anillos de benceno, piridina y pirimidina.
No se impone ninguna limitación particular a las sales de adición de ácido de los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención siempre que sean sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen las sales de adición de ácido de ácidos minerales tales clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos y fosfatos; y sales de adición de ácido de ácidos orgánicos tales como benzoatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluénsulfonatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos y acetatos.
Los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención pueden estar presentes en forma de solvatos tipificados por hidratos, y los solvatos pueden estar también incluidos en la presente invención.
El compuesto (1) de acuerdo con la presente invención puede ser preparado de acuerdo con, por ejemplo, los procesos a, b o c siguientes:
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(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Proceso a:
Un proceso sintético en el caso en el que A sea (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}-CH=CH, en el cual se introduce un grupo 2-(3,4,5-trimetoxi)piridilmetilo en una diamina (9) antes de la introducción de A-Z.
3
donde R^{7} es un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, A^{1} es (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}-CH=CH y m y Z tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.
Más específicamente, se hace reaccionar 2-cloroisonicotinato de etilo (4) con ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (5) a una temperatura desde 0ºC hasta temperatura de reflujo, preferiblemente a 90ºC durante un tiempo de 10 minutos a varios días, preferiblemente durante una noche en presencia de un catalizador metálico tal como éster de titano(trifenilfosfina)paladio (0) en una mezcla de un solvente tal como tolueno, benceno, tetrahidrofurano (THF), dioxano o acetonitrilo y carbonato de sodio 2 M, obteniéndose de este modo un compuesto (6). Este compuesto se hace reaccionar con hidruro de litio y aluminio a una temperatura desde -20ºC hasta temperatura ambiente, preferiblemente a 0ºC durante un tiempo de varios minutos a varias horas, preferiblemente 30 minutos en THF, produciéndose este modo un alcohol (7). El alcohol (7) es agitado junto con cloruro de tionilo a una temperatura desde -20ºC hasta temperatura ambiente, preferiblemente a 0ºC, durante un tiempo de 1 hora a varios días, preferiblemente 5 horas en un solvente tal como cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, éter, THF o dioxano, obteniéndose de este modo un derivado clorado (8). El derivado clorado (8) y una diamina (9) son agitados a una temperatura desde temperatura ambiente a 100ºC, preferiblemente a temperatura ambiente durante un tiempo de 1 hora a varios días, preferiblemente 5 horas en presencia de carbonato de potasio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO) o acetonitrilo, obteniéndose de este modo un compuesto monosustituido (10). El compuesto (10) es condensado con un compuesto (11), obteniéndose de este modo un compuesto (1a) de acuerdo con la presente invención. La reacción de condensación se lleva a cabo agitando los reactivos a una temperatura desde temperatura ambiente a 100ºC, preferiblemente a 70ºC durante un tiempo de 1 hora a varios días, preferiblemente 2 horas en presencia de carbonato de potasio en un solvente tal como DMF, DMSO o acetonitrilo.
Como átomo de halógeno representado por R^{7}, se prefiere cloro o bromo. Como grupo alquilsulfoniloxi, se prefiere un grupo metanosulfoniloxi. Como grupo arilsulfoniloxi, se prefiere un grupo p-toluénsulfoniloxi.
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El compuesto (11) puede ser preparado de acuerdo con, por ejemplo, la fórmula de reacción siguiente:
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4 
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en la que R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, A^{1} es (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}-CH=CH y Z y R^{7} tienen los mismos significados que se definieron anteriormente.
Más específicamente, un ácido carboxílico o su derivado éster (12) es reducido con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio para dar un alcohol (13). El alcohol se hace reaccionar posteriormente con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, o con un agente metanosulfonilante, obteniéndose de este modo el compuesto (11). La reacción de reducción se lleva a cabo de la misma manera que en la síntesis del compuesto (7). La reacción del alcohol (13) con cloruro de tionilo en el caso de la halogenación, o con cloruro de metanosulfonilo en el caso de la metanosulfonilación, es llevada a cabo preferiblemente mediante agitación de los reactivos a una temperatura de -20ºC hasta temperatura ambiente, preferiblemente a 0ºC durante un tiempo de 1 hora a varios días, preferiblemente 5 horas en un solvente tal como cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, éter, THF o dioxano para el cloruro de tionilo, o en presencia de una base tal como trietilamina o piridina en un solvente tal como cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, éter, THF, dioxano o piridina para el cloruro de metanosulfonilo.
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Proceso b:
Un proceso sintético en el caso en el que A sea (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}-CH=CH, en el cual un grupo 2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridilmetilo es introducido en una diamina (9) después de la introducción de A-Z.
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5 
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donde A^{1} es (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}-CH=CH y Z, R^{7} y m tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.
Más específicamente, un compuesto (11) es condensado con una diamina (9) para dar lugar a un compuesto monosustituido (14). Este compuesto (14) se hace reaccionar con un compuesto (8), obteniéndose de este modo un compuesto (1a) de acuerdo con la presente invención. En esta reacción, la reacción de condensación del compuesto (11) con la diamina (9) y la reacción de condensación del compuesto (14) con el compuesto (8) pueden ser llevadas a cabo bajo las mismas condiciones que las reacciones de los compuestos (10) y (11) y de los compuestos (8) y (9).
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Proceso c:
Un proceso sintético en el caso en el que A sea CO-(CH_{2})_{n} o CO-(CH_{2})_{n}-CH=CH.
6
donde R^{9} es un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, A^{1} es (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}-CH=CH y Z y m tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.
Más específicamente, un compuesto (15), que es un cloruro de ácido o un ácido carboxílico, es condensado con un compuesto (10), obteniéndose de este modo un compuesto (1b) de acuerdo con la presente invención. La reacción del cloruro de ácido (15) con el compuesto (10) se lleva a cabo mediante, por ejemplo, agitación de los reactivos a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente durante un tiempo de 1 hora a varios días, preferiblemente durante 5 horas en un solvente tal como cloroformo o diclorometano. La reacción del ácido carboxílico (15) con el compuesto (10) se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo que los reactivos reaccionen a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente durante un tiempo de 10 minutos a varios días, preferiblemente 6 horas en presencia de un agente de deshidratación-condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (clorhidrato de carbodiimida soluble en agua) o diisopropilcarbodiimida en un solvente tal como cloroformo o diclorometano.
Los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención son obtenidos mediante cualquiera de los procesos anteriormente descritos y pueden ser purificados posteriormente mediante la utilización de un medio de purificación habitual tal como recristalización o cromatografía en columna, según sea necesario. También, según sea necesario, los compuestos pueden ser convertidos en las sales o solvatos deseados mediante métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención, o las sales de adición de ácido o los solvatos de los mismos así obtenidos tienen efectos inhibidores excelentes sobre la adhesión celular según se demuestra en los Ejemplos, que serán descritos posteriormente, y son útiles como medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades de animales, incluyendo humanos, tales como asma, alergia, reumatismo, arterioesclerosis e inflamación.
El medicamento de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto (1), una sal del mismo o un solvato del mismo como ingrediente activo. La forma de administración puede ser seleccionada adecuadamente según sea necesario para la aplicación terapéutica deseada sin ninguna limitación particular, incluyendo preparaciones orales, inyecciones, supositorios, ungüentos, inhalaciones, gotas oculares, gotas nasales y emplastes. Una composición adecuada para ser utilizada en estas formas de administración puede ser preparada mediante combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el método de preparación convencional conocido públicamente por los expertos en la técnica.
Cuando se formula una preparación oral sólida, un excipiente y, opcionalmente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un colorante, un corrector del sabor, un corrector del olor, son añadidos al compuesto (1) y la composición resultante puede ser formulada en tabletas, tabletas revestidas, gránulos, polvos, cápsulas, etc., de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Como tales aditivos anteriormente descritos, puede utilizarse cualquier aditivo que sea utilizado de manera general en el campo farmacéutico. Ejemplos incluyen excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microscristalina y ácido silícico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil almidón, metil celulosa, etil celulosa, goma laca, fosfato de calcio y polivinil pirrolidona; desintegrantes tales como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, hidrógenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearato de monoglicerilo y lactosa; lubricantes tales como talco purificado, sales del ácido esteárico, bórax y polietilén glicol; y correctores del sabor tales como sacarosa, corteza de naranja, ácido cítrico y ácido tartárico.
Cuando se formula una preparación líquida oral, se añade al compuesto (1) un corrector del sabor, un tampón, un estabilizante, un corrector del olor y/o similares, y la composición resultante puede ser formulada en preparaciones líquidas internas, preparaciones en jarabe, elixires, etc., de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. En este caso, puede utilizarse vainillina como corrector del sabor, entre los mencionados anteriormente. Como tampón, puede mencionarse el citrato de sodio. Como ejemplos del estabilizante pueden mencionarse el tragacanto, la goma arábiga y la gelatina.
Cuando se formula una inyección, puede añadirse al compuesto (1) de acuerdo con la presente invención un agente para ajustar el pH, un tampón, un estabilizante, un agente de isotonicidad, un anestésico local y similares, y la composición resultante puede ser formulada en inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Ejemplos de agentes para ajustar el pH y de tampones incluyen en este caso citrato de sodio, acetato de sodio y fosfato de sodio. Ejemplos del estabilizante incluyen pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. Ejemplos del anestésico local incluyen clorhidrato de procaína y clorhidrato de lidocaína. Ejemplos del agente de isotonicidad incluyen cloruro de sodio y glucosa.
Cuando se formula un supositorio, una preparación de vehículo conocida en la técnica, por ejemplo polietilén glicol, lanolina, manteca de cacao, triglicéridos de ácidos grasos o similares y, opcionalmente, un surfactante tal como Tween (marca registrada) son añadidos al compuesto (1) y la composición resultante puede ser formulada en supositorios de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Cuando se formula un ungüento, un material base, un estabilizante, un agente humectante y un conservante, que son utilizados generalmente, son mezclados con el compuesto (1) según sea necesario, y la combinación resultante es mezclada y formulada en ungüentos de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Ejemplos del material base incluyen parafina líquida, vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, alcohol octildodecílico y parafina. Ejemplos del conservante incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de propilo.
Además de las preparaciones anteriores, inhalaciones, gotas oculares y gotas nasales pueden ser también formuladas de acuerdo con métodos conocidos.
La dosis del medicamento de acuerdo con la presente invención varía según la edad, el peso y la condición del paciente que va a ser tratado, el método de administración y el número de veces de administración. Se prefiere, sin embargo, que el medicamento sea administrado en general oralmente o parenteralmente de una vez o en varias porciones a una dosis de 1 a 1.000 mg por día en términos del compuesto (1), para un adulto.
Ejemplos
La presente invención será descrita a continuación con más detalle mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo de Preparación 1
Síntesis de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)isonicotinato de etilo
7
Se suspendieron ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (20,64 g) y 2-cloroisonicotinato de etilo (19,06 g) en un solvente mixto de tolueno (200 ml) y THF (100 ml), y se añadieron a la suspensión carbonato de sodio 2 M (200 ml) y éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (5,93 g). La mezcla fue agitada durante una noche a 90ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con solución de cloruro de sodio saturada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 27,70 g (85%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,76 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 0,8 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 0,8 Hz).
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Ejemplo de Preparación 2
Síntesis de 4-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
8
Se disolvió 2-(3,4,5-trimetoxifenil)isonicotinato de etilo (27,70 g) en THF (200 ml) y se añadió a la solución hidruro de litio y aluminio (3,31 g) a 0ºC bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una pequeña cantidad de agua y posteriormente sulfato de sodio, y se filtró la mezcla de reacción a través de celita. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y los cristales brutos resultantes fueron recristalizados a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 18,15 g (76%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,79 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Preparación 3
Síntesis de 4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
9
Se disolvió 4-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (18,15 g) en cloroformo (300 ml) y se añadió a la solución cloruro de tionilo (19,2 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos, la mezcla fue atemperada a temperatura ambiente y agitada durante 4 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue posteriormente recristalizado a partir de cloroformo-hexano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 17,87 g (92%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,68 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Preparación 4
Síntesis de 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
10
Se disolvieron 4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (13,52 g) y piperazina (11,89 g) en DMF (100 ml) y se añadió a la solución carbonato de potasio (15,89 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió cloroformo al residuo y se lavó la mezcla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1 a cloroformo:metanol saturado con amonio = 10:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 10,34 g (66%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,56 (ancho, 1H), 2,46 (ancho, 4H), 2,91 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 5
Síntesis de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)2-propen-1-ol
11
Se disolvió ácido 3,4,5-trimetoxicinámico (1,5 g) en THF (100 ml), se añadió trietilamina (0,64 ml) a la solución bajo refrigeración con hielo, y a la misma se añadió posteriormente gota a gota clorocarbonato de etilo (0,44 ml). Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió a la mezcla borohidruro de sodio (477 mg) bajo refrigeración por hielo. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico diluido para llevar a cabo la extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 736 mg (78%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 6,29 (dt, 1H, J = 15,8 Hz, 5,9 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,62 (s, 2H).
Ejemplo de Preparación 6
Síntesis de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propanol
12
Se disolvió 3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propen-1-ol (120 mg) en etanol y se añadió a la solución paladio al 10% sobre carbono (60 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celita, el filtrado fue posteriormente concentrado bajo presión reducida y extraído con cloroformo. La capa orgánica resultante fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 14:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 44 mg (34%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,82-1,90 (m, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 6,39 (s, 2H).
Ejemplo de Preparación 7
Síntesis de metanosulfonato de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propilo
13
Se disolvió 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propanol (44 mg) en diclorometano (2 ml) y se añadió a la solución piridina (55,6 mg), y se añadió a la misma bajo refrigeración por hielo cloruro de metanosulfonilo (37,4 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado posteriormente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 50 mg (85%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,01-2,08 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,99 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 6,38 (s, 2H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 1 Síntesis de dimaleato de N-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
14
Se disolvió 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (57 mg) en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron a la solución metanosulfonato de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propilo (50 mg), yoduro de potasio (35 mg) y carbonato de potasio (46 mg), y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1). Se añadió ácido maleico al aceite resultante para producir una sal, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 52 mg (40%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,79-1,93 (m, 2H), 2,37-2,68 (m, 12H), 3,58 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,40 (s, 2H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 551 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 8
Síntesis de 3-(2,3,4-trimetoxifenil)propenoato de etilo
15
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 245 mg) en THF (1 ml) bajo una atmósfera de argón y se añadió a la suspensión gota a gota bajo refrigeración por hielo dietilfosfonoacetato de etilo (1,11 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Después de añadir a la mezcla 2,3,4-trimetoxibenzaldehído (1,0 g), la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en cloroformo y la solución fue lavada con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,15 g (84%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
Ejemplo de Preparación 9
Síntesis de ácido 3-(2,3,4-trimetoxifenil)propenoico
16
Se disolvió 3-(2,3,4-trimetoxifenil)propenoato de etilo (1,15 g) en etanol (20 ml) y se añadió a la solución hidróxido de potasio al 10% (1,21 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, se añadió agua al residuo y se ajustó el pH de la mezcla a 2 con ácido clorhídrico 2 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,00 g (97%).
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Ejemplo de Preparación 10
Síntesis de 3-(2,3,4-trimetoxifenil)-2-propen-1-ol
17
Se trató el ácido 3-(2,3,4-trimetoxifenil)propenoico (585 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 5 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 410 mg (80%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,32 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,30 (dt, 1H, J = 16,0 Hz, 6,1 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de Preparación 11
Síntesis de 3-(2,3,4-trimetoxifenil)propanol
18
Se trató 3-(2,3,4-trimetoxifenil)-2-propen-1-ol (163 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 6 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 75 mg (43%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,81 (quint, 2H, J = 6,7 Hz), 1,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,57-3,61 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de Preparación 12
Síntesis de metanosulfonato de 3-(2,3,4-trimetoxifenil)propilo
19
Se trató 3-(2,3,4-trimetoxifenil)propanol (37 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 7 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 14 mg (28%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,02 (quint, 2H, J = 6,7 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,01 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 2 Síntesis de dimaleato de N-[3-(2,3,4-trimetoxifenil)propil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
20
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (17 mg) y metanosulfonato de 3-(2,3,4-trimetoxifenil)propilo (14 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 16 mg (45%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,80 (m, 2H), 2,30-2,70 (m, 12H), 3,50 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 6,52 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,12-7,16 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 551 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Síntesis de dimaleato de N-[3-(piridin-4-il)propil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (196 mg) y 4-(3-cloropropil)piridina (89 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 73 mg (18%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,78-1,90 (m, 2H), 2,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40-2,61 (m, 8H), 2,61 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,12 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,23-7,24 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,60 (d, 2H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 462 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Síntesis de dimaleato de N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (197 mg) y 2-clorometil-6-metilpiridina (59 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 105 mg (32%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,54-2,56 (m, 7H), 3,13 (ancho, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 5,13 (s, 2H), 7,22-7,25 (m, 4H), 7,67-7,71 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 448 [M^{+}].
Ejemplo 5 Síntesis de dimaleato de N-bencil-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
23
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y bromuro de bencilo (46 \mul) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 22 mg (11%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,80-3,62 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 4,23 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,35 (s, 2H), 7,45 (ancho, 5H), 7,89 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 433 [M^{+}].
Ejemplo 6 Síntesis de dimaleato de N-(4-metilbencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
24
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (172 mg) y cloruro de 4-metilbencilo (97 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 63 mg (19%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,33 (s, 3H), 2,51 (ancho, 8H), 3,49 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,11-7,23 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 447 [M^{+}].
Ejemplo 7 Síntesis de dimaleato de N-(3-metilbencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
25
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (113 mg) y cloruro de 3-metilbencilo (111 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 48 mg (14%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,36 (s, 3H), 2,42-2,61 (m, 8H), 3,47 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,12-7,26 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 447 [M^{+}].
Ejemplo 8 Síntesis de dimaleato de N-(4-ter-butilbencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
26
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (172 mg) y cloruro de 4-ter-butilbencilo (136 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 43 mg (12%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,31 (s, 9H), 2,50 (ancho, 8H), 3,50 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,20-7,34 (m, 7H), 7,63 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 489 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Síntesis de dimaleato de N-(3-metoxibencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
27
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (172 mg) y bromuro de 3-metoxibencilo (121 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 46 mg (13%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,40-2,62 (m, 8H), 3,51 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,79-6,91 (m, 3H), 7,20-7,24 (m, 4H), 7,63 (s, 1H) 8,59 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 463 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Síntesis de dimaleato de N-(4-nitrobencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
28
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (113 mg) y bromuro de 4-nitrobencilo (130 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 53 mg (15%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,43-2,63 (m, 8H), 3,59 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 478 [M^{+}].
Ejemplo 11 Síntesis de dimaleato de N-(4-fluorobencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
29
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (172 mg) y bromuro de 4-fluorobencilo (113 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 91 mg (27%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,25-2,74 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,99 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24-7,28 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 451 [M^{+}].
Ejemplo 12 Síntesis de dimaleato de N-(4-clorobencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
30
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (172 mg) y bromuro de 4-clorobencilo (97 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 60 mg (17%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,36-2,62 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,18-7,37 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 467, 469 [M^{+}].
Ejemplo 13 Síntesis de triclorhidrato de N-(2-clorobencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
31 
\newpage
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (172 mg) y bromuro de 2-clorobencilo (81 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un clorhidrato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 28 mg (12%).
RMN-^{1}H (medido como triclorhidrato, 400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta: 3,11 (ancho, 4H), 3,57 (ancho, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,19 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 2,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 8,50 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 6,2 Hz).
m/z (IE): 467, 469 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Síntesis de dimaleato de N-(2,6-diclorobencil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (172 mg) y bromuro de 2,6-diclorobencilo (144 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 138 mg (19%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,36-2,55 (m, 4H), 2,58-2,84 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,12 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20-7,30 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 501, 503, 505 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Síntesis de dimaleato de N-(4-piridilmetil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (247 mg) y 4-clorometilpiridina (92 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 170 mg (35%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,39-2,68 (m, 8H), 3,51 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,25 (s, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,53 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 434 [M^{+}].
Ejemplo 16 Síntesis de dimaleato de N-(2-naftilmetil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
34
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (172 mg) y 2-bromometilnaftaleno (132 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 34 mg (10%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,43-2,68 (m, 8H), 3,57 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,21 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,23 (s, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79-7,83 (m, 3H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 483 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 13
Síntesis de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo
35
Se trataron ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (7,1 g) y 2-bromobenzoato de etilo (7,0 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 4,16 g (43%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,02 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 4,09 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,52 (s, 2H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 14
Síntesis de alcohol 2-(3,4,5-trimetoxifenil)bencílico
36
Se trató 2-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo (655 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 630 mg (cantidad teórica).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,85 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 6,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación 15
Síntesis de cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo
37
Se trató alcohol 2-(3,4,5-trimetoxifenil)bencílico (630 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 615 mg (cantidad teórica).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Síntesis de triclorhidrato de N-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)bencil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
38
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (114 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un clorhidrato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 52 mg (24%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,35-2,63 (m, 8H), 3,44 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,68 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 599 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 16
Síntesis de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo
39
Se hicieron reaccionar ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (3,7 g) y 3-bromobenzoato de etilo (4,02 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 5,09 g (92%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,79 (s, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 7,1 Hz, 1,5 Hz), 8,01 (dt, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Preparación 17
Síntesis de alcohol 3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencílico
40
Se trató 3-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo (5,09 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 4,25 g (97%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 4,76 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 18
Síntesis de cloruro de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo
41
Se trató el alcohol 3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencílico (1,21 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 893 mg (69,2%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Síntesis de difumarato de N-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
42
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (274 mg) y cloruro de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (193 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un fumarato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 239 mg (44%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,48-2,52 (m, 8H), 3,59 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 6,63 (s, 4H), 6,85 (s, 2H), 7,21-7,35 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 599 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 19
Síntesis de 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]homopiperazina
43
Se trataron 4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (588 mg) y homopiperazina (801 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 436 mg (61%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Síntesis de difumarato de N-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)bencil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]homopiperazina
44
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]homopiperazina (257 mg) y cloruro de 3-
(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (210 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un fumarato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 248 mg (41%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,78-1,84 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,63 (s, 4H), 6,85 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,46 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 3,2 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 613 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 20
Síntesis de 4-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo
45
Se hicieron reaccionar ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (2,01 g) y 4-bromobenzoato de etilo (2,29 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,99 g (95%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,81 (s, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación 21
Síntesis de alcohol 4-(3,4,5-trimetoxifenil)bencílico
46
Se trató el 4-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo (2,99 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,83 g (71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 22
Síntesis de cloruro de 4-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo
47
Se trató el alcohol 4-(3,4,5-trimetoxifenil)bencílico (1,83 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,65 g (84%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Síntesis de dimaleato de N-[4-(3,4,5-trimetoxifenil)bencil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
48
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (343 mg) y cloruro de 4-(3,4,5-trimetoxifenil)bencilo (293 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 169 mg (41%).
RMN-^{1}H (medido como maleato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,79 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,03 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 4,09 (s, 2H), 6,14 (s, 4H), 6,91 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,36 (s, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 599 [M^{+}].
\newpage
Ejemplo de Preparación 23
Síntesis de 2-fenilisonicotinato de etilo
49
Se trataron ácido fenilborónico (147 mg) y 2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 230 mg (94%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 15 Hz), 8,04-8,06 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,83 (d, 1H, J = 0,8 Hz).
Ejemplo de Preparación 24
Síntesis de 4-hidroximetil-2-fenilpiridina
50
Se trató el 2-fenilisonicotinato de etilo (230 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 165 mg (88%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,74 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,66-7,70 (m, 4H), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Preparación 25
Síntesis de 4-clorometil-2-fenilpiridina
51
Se trató 4-hidroximetil-2-fenilpiridina (165 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 167 mg (92%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,56 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
Ejemplo 21 Síntesis de difumarato de N-[(2-fenilpiridin-4-il)metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
52
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (226 mg) y 4-clorometil-2-fenilpiridina (102 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un fumarato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 133 mg (36%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,49 (s, 8H), 3,56 (s, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,59 (s, 4H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 510 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 26
Síntesis de 2-(4-metilfenil)isonicotinato de etilo
53
Se trataron el ácido 4-metilfenilborónico (161 mg) y el 2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 239 mg (92%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,38 (s, 3H), 4,41 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,25 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 27
Síntesis de 4-hidroximetil-2-(4-metilfenil)piridina
54
Se trató 2-(4-metilfenil)isonicotinato de etilo (239 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 190 mg (96%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,34 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 28
Síntesis de 4-clorometil-2-(4-metilfenil)piridina
55
Se trató 4-hidroximetil-2-(4-metilfenil)piridina (190 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 178 mg (86%).
Ejemplo 22 Síntesis de dimaleato de N-[[2-(4-metilfenil)piridin-4-il)metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
56
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (289 mg) y 4-clorometil-2-(4-metilfenil)piridina (183 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 323 mg (51%).
RMN-^{1}H (medido como maleato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,37 (s, 3H), 2,85 (ancho, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,16 (s, 4H), 7,28-7,31 (m, 4H), 7,36 (s, 2H), 7,83-7,84 (m, 2H), 7,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,61 (d, 2H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 524 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 29
Síntesis de 2-(2-metoxifenil)isonicotinato de etilo
57
Se trataron ácido 2-metoxifenilborónico (1,00 g) y 2-cloroisonicotinato de etilo (1,20 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 480 mg (28%).
Ejemplo de Preparación 30
Síntesis de 4-hidroximetil-2-(2-metoxifenil)piridina
58
Se trató 2-(2-metoxifenil)isonicotinato de etilo (480 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 206 mg (51%).
Ejemplo de Preparación 31
Síntesis de 4-clorometil-2-(2-metoxifenil)piridina
59
Se trató 4-hidroximetil-2-(2-metoxifenil)piridina (206 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 143 mg (64%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,86 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo 23 Síntesis de dimaleato de N-[[2-(2-metoxifenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
60
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (66 mg) y 4-clorometil-2-(2-metoxifenil)piridina (45 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 54 mg (36%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,90-3,25 (m, 8H), 3,58 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 4H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz).
m/z (IE): 540 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 32
Síntesis de 2-(3-metoxifenil)isonicotinato de etilo
61
Se trataron ácido 3-metoxifenilborónico (1,00 g) y 2-cloroisonicotinato de etilo (1,20 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 790 mg (47%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 4,44 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
Ejemplo de Preparación 33
Síntesis de 4-hidroximetil-2-(3-metoxifenil)piridina
62
Se trató 2-(3-metoxifenil)isonicotinato de etilo (705 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 324 mg (55%).
\newpage
Ejemplo de Preparación 34
Síntesis de 4-clorometil-2-(3-metoxifenil)piridina
63
Se trató 4-hidroximetil-2-(3-metoxifenil)piridina (324 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 247 mg (79%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,17 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Síntesis de dimaleato de N-[[2-(3-metoxifenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
64
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (216 mg) y 4-clorometil-2-(3-metoxifenil)piridina (147 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 157 mg (32%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,46-2,64 (m, 8H), 3,57 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,96 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,22-7,25 (m, 4H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 2H).
m/z (IE): 540 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 35
Síntesis de 2-(4-metoxifenil)isonicotinato de etilo
65
Se trataron ácido 4-metoxifenilborónico (179 mg) y 2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 225 mg (81%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,43 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 5,0 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,77 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación 36
Síntesis de 4-hidroximetil-2-(4-metoxifenil)piridina
66
Se trató 2-(4-metoxifenil)isonicotinato de etilo (227 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 184 mg (97%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,80 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 37
Síntesis de 4-clorometil-2-(4-metoxifenil)piridina
67
Se trató 4-hidroximetil-2-(4-metoxifenil)piridina (184 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 176 mg (88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Síntesis de difumarato de N-[[2-(4-metoxifenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
68
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (216 mg) y 4-clorometil-2-(4-metoxifenil)piridina (147 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un fumarato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 157 mg (32%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,49 (s, 8H), 3,55 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,60 (s, 4H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 540 [M^{+}].
\newpage
Ejemplo de Preparación 38
Síntesis de 2-(3,4-dimetoxifenil)isonicotinato de etilo
69
Se trataron ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (215 mg) y 2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 277 mg (90%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 1,4 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
Ejemplo de Preparación 39
Síntesis de 2-(3,4-dimetoxifenil)-4-hidroximetilpiridina
70
Se trató 2-(3,4-dimetoxifenil)isonicotinato de etilo (227 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 209 mg (88%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,54 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
Ejemplo de Preparación 40
Síntesis de 4-clorometil-2-(3,4-dimetoxifenil)piridina
71
Se trató 2-(3,4-dimetoxifenil)-4-hidroximetilpiridina (209 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 178 mg (80%).
Ejemplo 26 Síntesis de difumarato de N-[[2-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
72
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (226 mg) y 4-clorometil-2-(3,4-dimetoxifenil)piridina (132 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un fumarato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 189 mg (47%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,49 (s, 8H), 3,55 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,59 (s, 4H), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,29 (s, 2H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 570 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 41
Síntesis de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo
73
Se hicieron reaccionar ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (694 mg) y 2-cloronicotinato de etilo (608 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 799 mg (77%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,89 (s, 9H), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,79 (s, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz).
Ejemplo de Preparación 42
Síntesis de 3-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
74
Se trató 2-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo (468 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 293 mg (72%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90 (s, 9H), 4,72 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,8 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,62 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,7 Hz).
Ejemplo de Preparación 43
Síntesis de 3-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
75
Se trató 3-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (293 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 311 mg (cantidad teórica).
Ejemplo 27 Síntesis de tetraclorhidrato de N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
76
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y 3-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (88 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un clorhidrato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 22 mg (10%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,54 (ancho, 8H), 3,58 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 7,21 (ancho, 1H), 7,23 (s, 4H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,56-8,62 (m, 2H).
m/z (IE): 600 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 44
Síntesis de 6-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo
77
Se hicieron reaccionar ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (1,16 g) y 6-cloronicotinato de etilo (1,02 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,42 g (82%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,44 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,32 (s, 2H), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,26 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Preparación 45
Síntesis de 5-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
78
Se trató 6-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo (658 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 482 mg (85%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación 46
Síntesis de 5-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
79
Se trató 5-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (685 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 717 mg (cantidad teórica).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Síntesis de tetraclorhidrato de N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-5-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
80
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y 5-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (88 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un clorhidrato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 24 mg (11%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,50 (ancho, 8H), 3,49 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,94 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,23 (s, 2H), 7,25 (ancho, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,57-8,62 (m, 2H).
m/z (IE): 600 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 47
Síntesis de 5-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo
81
Se hicieron reaccionar ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (6,36 g) y 5-cloronicotinato de etilo (6,90 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 7,19 g (76%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,79 (s, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,96 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 9,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación 48
Síntesis de 3-hidroximetil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
82
Se trató 5-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo (7,19 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 3,83 g (61,3%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,39 (ancho, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,89 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Preparación 49
Síntesis de 3-clorometil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
83
Se trató 3-hidroximetil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (2,85 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,97 g (65%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,87 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 29 Síntesis de tetraclorhidrato de N-[[5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
84
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y 3-clorometil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (88 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un clorhidrato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 20 mg (9%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,64 (ancho, 8H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 6,80 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 9,9 Hz, 1,2 Hz), 2,26 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
m/z (IE): 600 [M^{+}].
\newpage
Ejemplo de Preparación 50
Síntesis de 2-(4-fluorofenil)isonicotinato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar ácido 4-fluorofenilborónico (166 mg) y 2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 226 mg (85%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,17 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 51
Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-4-hidroximetilpiridina 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 2-(4-fluorofenil)isonicotinato de etilo (226 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 181 mg (97%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,60 (s, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,76 (dd, 2H, J = 8,9 Hz, 5,3 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 52
Síntesis de 4-clorometil-2-(4-fluorofenil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 2-(4-fluorofenil)-4-hidroximetilpiridina (181 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 184 mg (93%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,58 (s, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo 30 Síntesis de dimaleato de N-[[2-(4-fluorofenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
88
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (285 mg) y 4-clorometil-2-(4-fluorofenil)piridina (183 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 466 mg (74%).
RMN-^{1}H (medido como maleato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,86 (ancho, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 6,16 (s, 4H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,85 (s, 2H), 8,07-8,11 (m, 2H), 8,62 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 528 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 53
Síntesis de 2-(4-clorofenil)isonicotinato de etilo
89
Se hicieron reaccionar ácido 4-clorofenilborónico (185 mg) y 2-clorofenilisonicotinato de etilo (200 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 227 mg (81%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,43 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,44 (dd, 2H, J = 7,2 Hz, 1,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,4 Hz), 7,98 (dd, 2H, J = 6,7 Hz, 1,7 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 54
Síntesis de 2-(4-clorofenil)-4-hidroximetilpiridina
90
Se trató 2-(4-clorofenil)isonicotinato de etilo (255 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 188 mg (88%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,67 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación 55
Síntesis de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)piridina
91
Se trató 2-(4-clorofenil)-4-hidroximetilpiridina (188 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 176 mg (87%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,59 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Síntesis de dimaleato de N-[[2-(4-clorofenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
92
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (250 mg) y 4-clorometil-2-(4-clorofenil)piridina (175 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 399 mg (70%).
RMN-^{1}H (medido como maleato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,88 (ancho, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,91 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,16 (s, 4H), 7,32 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,37 (s, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 545, 547 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 56
Síntesis de 2-(4-trifluorometilfenil)isonicotinato de etilo
93
Se hicieron reaccionar ácido 4-trifluorometilfenilborónico (255 mg) y 2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 215 mg (68%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,28 (ancho, 3H), 4,43 (ancho, 2H), 7,63 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz), 7,71-7,73 (m, 1H), 8,06 (ancho, 2H), 8,21 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, 1,6 Hz), 8,74 (dt, 1H, J = 5,0 Hz, 0,9 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación 57
Síntesis de 4-hidroximetil-2-(4-trifluorometilfenil)piridina
94
Se trató 2-(4-trifluorometilfenil)isonicotinato de etilo (215 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 170 mg (92%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,74 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 58
Síntesis de 4-clorometil-2-(4-trifluorometilfenil)piridina
95
Se trató 4-hidroximetil-2-(4-trifluorometilfenil)piridina (170 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 175 mg (96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Síntesis de dimaleato de N-[[2-(4-trifluorometilfenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
96
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (203 mg) y 4-clorometil-2-(4-trifluorometilfenil)piridina (159 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para producir un maleato, obteniéndose de este modo el compuesto del título.
Rendimiento: 359 mg (75%).
RMN-^{1}H (medido como maleato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,82-2,88 (m, 8H), 3,78 (s, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 6,16 (s, 4H), 7,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,36 (s, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,26 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 578 [M^{+}].
\newpage
Ejemplo de Preparación 59
Síntesis de 2-(4-bifenil)isonicotinato de etilo
97
Se hicieron reaccionar ácido 4-bifenilborónico (3,50 g) y 2-cloroisonicotinato de etilo (3,15 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 4,30 g (84%).
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Ejemplo de Preparación 60
Síntesis de 2-(4-bifenil)-4-hidroximetilpiridina
98
Se trató 2-(4-bifenil)isonicotinato de etilo (4,30 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,70 g (72%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 61
Síntesis de 2-(4-bifenil)-4-clorometilpiridina
99
Se trató 2-(4-bifenil)-4-hidroximetilpiridina (2,70 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,00 g (76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Síntesis de N-[[2-(4-bifenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
100
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (69 mg) y 2-(4-bifenil)-4-clorometilpiridina (56 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 75 mg (42%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,32-2,87 (m, 8H), 3,50-3,75 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,18-7,30 (m, 5H), 7,31-7,47 (m, 3H), 7,63-7,81 (m, 5H), 8,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,10 (m, 2H).
m/z (IE): 586 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 62
Síntesis de 2-(2-naftil)isonicotinato de etilo 
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101 
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Se hicieron reaccionar ácido 2-naftilborónico (3,50 g) y 2-cloroisonicotinato de etilo (3,77 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 5,00 g (88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 63
Síntesis de 4-hidroximetil-2-(2-naftil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 2-(2-naftil)isonicotinato de etilo (5,00 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 3,30 g (79%).
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Ejemplo de Preparación 64
Síntesis de 4-clorometil-2-(2-naftil)piridina 
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103 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 4-hidroximetil-2-(2-naftil)piridina (3,30 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 3,30 g (92%).
Ejemplo 34 Síntesis de tetraclorhidrato de N-[[2-(2-naftil)piridin-4-il]metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
104
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (69 mg) y 4-clorometil-2-(2-naftil)piridina (56 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de clorhidrato.
Rendimiento: 20 mg (14%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,57 (ancho, 8H), 3,59 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22-7,24 (m, 4H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,86-7,95 (m, 4H), 8,14 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 560 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 65
Síntesis de 4-hidroxi-6-metilpirimidina
105
Se disolvió 4-hidroxi-2-mercapto-6-metilpirimidina (3,0 g) en un solvente mixto de etanol (50 ml) y amonio acuoso (10 ml). Se añadió a la solución níquel Raney (R = 100, tipo húmedo, 6,0 g) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celita y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. Los cristales brutos resultantes fueron recristalizados a partir de cloroformo-éter para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,20 g (52%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,30 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 66
Síntesis de 4-cloro-6-metilpirimidina
106
Se disolvió 4-hidroxi-6-metilpirimidina (782 mg) en cloruro de fosforilo (6,6 ml) y la solución fue agitada durante 1 hora a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción fue añadida gota a gota a agua de hielo fundente, neutralizada con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y extraída con cloroformo. La capa orgánica resultante lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 913 mg (cantidad teórica).
\newpage
Ejemplo de Preparación 67
Síntesis de 4-metil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
107
Se hicieron reaccionar 4-cloro-6-metilpirimidina (913 mg) y ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (2,73 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 920 mg (50%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 7,25 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 68
Síntesis de 6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-4-carbaldehído
108
Se disolvió 4-metil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina (920 mg) en dioxano (100 ml) y se añadió a la solución dióxido de selenio (784 mg) y la mezcla se agitó durante una noche a 105ºC. Se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 492 mg (51%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,95 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,44 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 69
Síntesis de 4-hidroxi-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
109
Se disolvió 6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-4-carbaldehído (364 mg) en metanol (50 ml) y se añadió a la solución bajo refrigeración por hielo borohidruro de sodio (25 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 339 mg (92%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,93 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de Preparación 70
Síntesis de 4-clorometil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina
110
Se trató 4-hidroximetil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina (339 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 174 mg (60%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 35 Síntesis de dimaleato de N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N'-[[6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-4-il]metil]piperazina
111
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (113 mg) y 4-clorometil-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina (126 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de maleato.
Rendimiento: 20 mg (14%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,50-2,75 (m, 8H), 3,61 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 3,98 (s, 6H), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,17 (s, 1H).
m/z (IE): 601 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 71
Síntesis de 5,6,7-trimetoxinaftalen-2-carbonitrilo
112
Se añadió diisopropilamida litio 2,0 M (2,55 ml) a THF seco (5 ml) a -75ºC bajo una atmósfera de argón, y posteriormente se añadió a la mezcla gota a gota una solución de dimetilacetal de 3-cianopropionaldehído (672 mg) en THF seco (5 ml), y la mezcla resultante fue agitada a -75ºC durante 1 hora. Posteriormente se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (1,0 g) en THF seco (5 ml). Después de templar la mezcla a temperatura ambiente y agitarla durante 1 hora, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para efectuar la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en metanol (6 ml), se añadió ácido sulfúrico (1 ml) lentamente a la solución y se agitó la mezcla a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue alcalinizada débilmente con una solución acuosa de hidróxido de potasio 4 M a 0ºC para efectuar la extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante fue lavada con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3 a 1:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 847 mg (68%).
Ejemplo de Preparación 72
Síntesis de ácido 5,6,7-trimetoxinaftalen-2-carboxílico
113
El 5,6,7-trimetoxinaftalen-2-carbonitrilo (5,8 g) obtenido anteriormente fue disuelto en etanol (40 ml); se añadió a la solución una solución acuosa (10 ml) de hidróxido de potasio (11,2 g) y la mezcla fue agitada durante 1 hora bajo reflujo. Después de enfriar, el solvente fue eliminado por destilación, el residuo fue disuelto en agua y la solución fue lavada con éter. La capa acuosa resultante fue neutralizada posteriormente con ácido clorhídrico diluido y extraída luego con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 5,2 g (85%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,00 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 1,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Preparación 73
Síntesis de 2-hidroximetil-5,6,7-trimetoxinaftaleno
114
Se añadió hidruro de litio y aluminio (579 mg) a THF seco (40 ml) bajo una atmósfera de argón y refrigeración mediante hielo; a ello se añadió posteriormente gota a gota una solución de ácido 5,6,7-trimetoxinaftalen-2-carboxílico (4,0 g) en THF seco (40 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió éter (150 ml) a la mezcla de reacción; a ello se añadió sulfato de sodio decahidrato y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada, el filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 3,8 g (cantidad teórica).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,97 (s, 6H), 4,04 (s, 3H), 4,82 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,66 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de Preparación 74
Síntesis de 5,6,7-trimetoxinaftalen-2-carbaldehído
115
Se disolvió 2-hidroximetil-5,6,7-trimetoxinaftaleno (3,78 g) en diclorometano (100 ml); se añadió a la solución dicromato de piridinio (8,61 g) y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el material insoluble fue lavado con cloroformo. Después de concentrar el filtrado bajo presión reducida, el residuo fue diluido con acetato de etilo, lavado con ácido clorhídrico 2 M, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrado posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3 a 1:1) y recristalizado posteriormente a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 3,24 g (86%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 10,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 75
Síntesis de 3-(5,6,7-trimetoxinaftalen-2-il)propenoato de etilo
116
Se trató 5,6,7-trimetoxinaftalen-2-carbaldehído (1,23 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,79 g (cantidad teórica).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,98 (s, 6H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 76
Síntesis de 3-(5,6,7-trimetoxinaftalen-2-il)propionato de etilo
117
Se trató 3-(5,6,7-trimetoxinaftalen-2-il)propenoato de etilo (1,70 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 6 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,28 g (81%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,89 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 77
Síntesis de 2-(3-hidroxipropil)-5,6,7-trimetoxinaftaleno
118
Se trató 3-(5,6,7-trimetoxinaftalen-2-il)propionato de etilo (1,28 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,13 g (cantidad teórica).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,55 (s, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,71 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
\newpage
Ejemplo de Preparación 78
Síntesis de 2-(3-metanosulfoniloxipropil)-5,6,7-trimetoxinaftaleno
119
Se trató 2-(3-hidroxipropil)-5,6,7-trimetoxinaftaleno (1,26 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 7 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,55 g (95%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,16 (quint, 2H, J = 7,8 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,00 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 1,7 Hz).
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Ejemplo 36 Síntesis de dimaleato de N-[3-(5,6,7-trimetoxinaftalen-2-il)propil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
120
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (113 mg) y 2-(3-metanosulfoniloxipropil)-5,6,7-trimetoxinaftaleno (117 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de maleato.
Rendimiento: 145 mg (53%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,88 (quint, 2H, J = 7,8 Hz), 2,40 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 2,51 (ancho, 8H), 2,74 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,01 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 3,1 Hz).
m/z (IE): 601 [M^{+}].
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Ejemplo de Preparación 79
Síntesis de 5,6,7-trimetoxi-2-vinilnaftaleno
121
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,8 g) en THF seco (10 ml) bajo atmósfera de argón y se añadió a la suspensión a -20ºC una solución en hexano (3,3 ml) de ter-butil-litio 1,7 M. Después de calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitarla durante 1 hora, fue enfriada de nuevo a -20ºC, se añadió gota a gota a la misma una solución de 5,6,7-trimetoxinaftalen-2-carbaldehído (1,26 g) en THF seco (30 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado por destilación y se añadió agua al residuo para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:8) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,15 g (93%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,93 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,31 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 5,85 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 17,5 Hz, 10,7 Hz), 6,90 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz), 7,59 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de Preparación 80
Síntesis de 2-(2-hidroxietil)-5,6,7-trimetoxinaftaleno
122
Se disolvió 5,6,7-trimetoxi-2-vinilnaftaleno (1,215 g) en THF seco (10 ml) bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota a la solución a 0ºC una solución en THF (4,7 ml) de borano 1 M, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (4 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC, y posteriormente se añadió una solución acuosa (1,2 ml) de hidróxido de sodio 4 M. A la mezcla de reacción se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 31% (0,5 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 50 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y se añadió agua al residuo para llevar a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:8) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,03 g (84%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,02 (ancho, 1H), 2,95 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de Preparación 81
Síntesis de 2-(2-metanosulfoniloxietil)-5,6,7-trimetoxinaftaleno
123
Se trató 2-(2-hidroxietil)-5,6,7-trimetoxinaftaleno (1,26 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 7 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,55 g (95%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,84 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,49 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,90 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, 1,2 Hz), 7,54 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 37 Síntesis de dimaleato de N-[2-(5,6,7-trimetoxinaftalen-2-il)etil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
124
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (290 mg) y 2-(2-metanosulfoniloxietil)-5,6,7-trimetoxinaftaleno (218 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de maleato.
Rendimiento: 131 mg (25%).
RMN-^{1}H (medido como maleato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,79 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,07-3,11 (m, 2H), 3,23 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,29-3,33 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,12 (s, 4H), 7,04 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 1,0 Hz), 7,36 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 4,7 Hz).
m/z (IE): 587 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 82
Síntesis de 2-clorometil-5,6,7-trimetoxinaftaleno
125
Se trató 2-hidroximetil-5,6,7-trimetoxinaftaleno (781 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 608 mg (73%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 38 Síntesis de dimaleato de N-[(5,6,7-trimetoxinaftalen-2-il)metil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
126
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (529 mg) y 2-clorometil-5,6,7-trimetoxinaftaleno (411 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de maleato.
Rendimiento: 198 mg (16%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,52 (ancho, 8H), 3,55 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,7 Hz).
m/z (IE): 587 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 83
Síntesis de (E)-5-bromo-1-fenil-1-penteno
127
Se añadió sodio metálico (303 mg) a 2-propanol seco (30 ml) y la mezcla se agitó a 70ºC. Una vez que se disolvió el sodio, se añadió a la solución a 0ºC benzaldehído (1,0 g), posteriormente se añadió bromuro de 4-bromobutiltrifenilfosfonio (5,4 g) y la mezcla fue calentada gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, se añadió al residuo acetato de etilo y la mezcla resultante fue lavada con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado posteriormente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para obtener el compuesto del título.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Rendimiento: 806 mg (38%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,96-2,02 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,12 (dd, 1H, J = 17,4 Hz, 6,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,18-7,33 (m, 5H).
Ejemplo 39 Síntesis de difumarato de N-[(E)-5-fenil-4-pentenil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
128
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (226 mg) y (E)-5-bromo-1-fenil-1-penteno (113 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de fumarato.
Rendimiento: 150 mg (42%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,59-1,61 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 2,28-2,51 (m, 10H), 3,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,19-6,28 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,62 (s, 4H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,34 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 487 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 84
Síntesis de (E)-5-bromo-1-(3,4,5-trimetoxifenil)1-penteno
129
Se trataron 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (9,81 g) y bromuro de 4-bromobutiltrifenilfosfonio (23,93 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 83 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 5,10 g (32%).
Ejemplo 40 Síntesis de difumarato de N-[(E)-5-(3,9,5-trimetoxifenil)-4-pentenil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
130
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (151 mg) y (E)-5-bromo-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-penteno (114 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de fumarato.
Rendimiento: 106 mg (36%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,62-1,67 (m, 2H), 2,17-2,22 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,51-2,56 (m, 8H), 3,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 6,16 (dt, 1H, J = 15,8 Hz, 6,6 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,62 (s, 2H), 6,63 (s, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 577.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 85
Síntesis de 1-[(E)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pentenil]homopiperazina
131
Se hicieron reaccionar (E)-5-bromo-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-penteno (434 mg) y homopiperazina (276 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 279 mg (60%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,70 (m, 2H), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H), 2,53-2,56 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 4H), 2,90-2,95 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 6,14 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 6,8 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,57 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Síntesis de difumarato de N-[(E)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)4-pentenil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]homopiperazina
132
Se hicieron reaccionar 1-[(E)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pentenil]homopiperazina (279 mg) y 4-clorometil-2-
(3,4,5-trimetoxifenil)piridina (224 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de fumarato.
Rendimiento: 267 mg (39%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,63-1,70 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 4H), 2,83-2,89 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 6,16 (dt, 1H, J = 15,9 Hz, 6,6 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,59 (s, 6H), 7,24 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 591.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 86
Síntesis de (E)-5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-penteno
133
Se trataron 4-fluorobenzaldehído (1,0 g) y bromuro de 4-bromobutiltrifenilfosfonio (4,62 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 83 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 811 mg (41%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,98-2,06 (m, 2H), 2,34-2,45 (m, 2H), 3,45 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 6,07 (dt, 1H, J = 15,8 Hz, 7,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,96-7,31 (m, 4H).
Ejemplo 42 Síntesis de difumarato de N-[(E)-5-(4-fluorofenil)-4-pentenil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
134
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (226 mg) y (E)-5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-penteno (122 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de fumarato.
Rendimiento: 76 mg (21%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,54-1,66 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 10H), 3,60 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 6,14-6,22 (m, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H), 6,63 (s, 4H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 505 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 87
Síntesis de (E)-5-bromo-1-(4-clorofenil)-1-penteno
135
Se trataron 4-clorobenzaldehído (1,0 g) y bromuro de 4-bromobutiltrifenilfosfonio (4,08 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 83 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 401 mg (22%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,92-2,03 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,11 (dt, 1H, J = 15,8 Hz, 7,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,16-7,29 (m, 4H).
Ejemplo 43 Síntesis de difumarato de N-[(E)-5-(4-clorofenil)-4-pentenil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
136
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (480 mg) y (E)-5-bromo-1-(4-clorofenil)-1-penteno (364 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título en forma de fumarato.
Rendimiento: 144 mg (14%).
RMN-^{1}H (medido como fumarato, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,56-1,64 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 10H), 3,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 6,19-6,26 (m, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,59 (s, 4H), 7,20 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,31 (s, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 522, 524 [M^{+}].
Ejemplo 44 Síntesis de dimaleato de N-[(E)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propenil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propen-1-ol (50 mg) en tetracloruro de carbono (5,0 ml) y se añadió a la solución trifenilfosfina (75,5 mg), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue disuelto posteriormente en acetonitrilo (5,0 ml). Se añadieron a la solución 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (70 mg), yoduro de potasio (47 mg) y carbonato de potasio (55 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con cloroformo, y la capa orgánica resultante fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título en forma de maleato.
Rendimiento: 48 mg (26%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,42-2,78 (m, 8H), 3,17 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,59 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,10-6,25 (m, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,11 (s, 2H), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 549 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Síntesis de dimaleato de N-[(E)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)-2-propenil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 3-(2,3,4-trimetoxifenil)-2-propen-1-ol (122 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 44 y la 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (180 mg) se dejó reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 44 para obtener el compuesto del título en forma de maleato.
Rendimiento: 17 mg (9%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,45-2,80 (m, 8H), 3,19 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,59 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,18 (dt, 1H, J = 16,0 Hz, 7,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 549 [M^{+}].
Ejemplo 46 Síntesis de clorhidrato de N-fenilacetil-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
139
Se disolvió 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) en diclorometano (0,9 ml) y se añadió a la solución cloruro de fenilacetilo (60 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo refrigeración con hielo. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio para llevar a cabo la extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para obtener el compuesto del título en forma de clorhidrato.
Rendimiento: 10 mg (7%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,28 (ancho, 2H), 2,46 (ancho, 2H), 3,47 (ancho, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,69 (ancho, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,18-7,32 (m, 8H), 7,59 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (IE): 461 [M^{+}].
Ejemplo 47 Síntesis de clorhidrato de N-(4-metoxifenil)acetil-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
140
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de (4-metoxifenil)acetilo (60 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título en forma de clorhidrato.
Rendimiento: 18 mg (11%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,32 (ancho, 2H), 2,48 (ancho, 2H), 3,48 (ancho, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,21-7,25 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z (IE): 491 [M^{+}].
Ejemplo 48 Síntesis de N-benzoil-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
141
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de benzoilo (55 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como base libre.
Rendimiento: 97 mg (73%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,27-2,80 (m, 4H), 3,40-3,57 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,75-3,88 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22-7,24 (m, 3H), 7,40 (s, 5H), 7,64 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 9,9 Hz).
m/z: 447 [M^{+}].
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Ejemplo 49 Síntesis de maleato de N-(4-metoxibenzoil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina 
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142 
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Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (67 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como un maleato.
Rendimiento: 15 mg (8%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,38-2,67 (ancho, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,55-3,76 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22-7,23 (m, 3H), 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z: 477 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Síntesis de clorhidrato de N-(2,4,6-triclorobenzoil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina 
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143 
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Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (95 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como un clorhidrato.
Rendimiento: 29 mg (16%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,49 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,61 (s, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z: 549 [M^{+}].
Ejemplo 51 Síntesis de N-(4-bromobenzoil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
144
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de 4-bromobenzoilo (66 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 35 mg (22%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,37 (ancho, 8H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,42 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 1,8 Hz), 8,77 (s, 1H), 8,82 (d, 1H, J = 5,9 Hz).
m/z: 526 [M^{+}].
Ejemplo 52 Síntesis de N-(4-nitrobenzoil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
145
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de 4-nitrobenzoilo (72 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 76 mg (51%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,35-2,72 (m, 4H), 3,33-3,48 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,80-3,89 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,21-7,23 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 1H), 8,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z: 492 [M^{+}].
Ejemplo 53 Síntesis de clorhidrato de N-nicotinoil-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
146
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y clorhidrato de cloruro nicotínico (70 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como clorhidrato.
Rendimiento: 45 mg (29%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,39-2,68 (m, 4H), 3,41-3,54 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,77-3,88 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22-7,25 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,67 (s, 1H).
m/z: 448 [M^{+}].
Ejemplo 54 Síntesis de N-(2-naftoil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
147
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de 2-naftoilo (57 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 21 mg (14%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,49 (ancho, 2H), 2,64 (ancho, 2H), 3,54 (ancho, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,24 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,4 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 1,8 Hz), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,88-7,94 (m, 4H), 8,52 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z: 497 [M^{+}].
Ejemplo 55 Síntesis de N-(4-fenilbenzoil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
148
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de 4-fenilbenzoilo (85 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 78 mg (50%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,36-2,72 (m, 4H), 3,48 (ancho, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,82 (ancho, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,44-7,63 (m, 9H), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z: 523 [M^{+}].
Ejemplo de Preparación 88
Síntesis de ácido 3-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoico
149
Se trató 3-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoato de etilo (1,19 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 9 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 986 mg (91%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Síntesis de N-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
150
Se disolvieron 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (226 mg), ácido 3-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoico (173 mg) y 4-(dimetilamino)piridina (61 mg) en diclorometano (3 ml) y se añadió a la solución trietilamina (2,1 \mul). Se añadió a la mezcla clorhidrato de carbodiimida soluble en agua (115 mg) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0ºC y durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, se añadió al residuo acetato de etilo y la mezcla resultante fue lavada con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada posteriormente bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40:1) para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 94 mg (32%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,44 (ancho, 4H), 2,60 (ancho, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,46 (t, 1H, J = 3,9 Hz), 7,59-7,62 (m, 4H), 8,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z: 613 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Síntesis de N-[4-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
151
Se disolvió 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) en diclorometano (0,9 ml) y se añadió a la solución una solución acuosa saturada (0,9 ml) de hidrógenocarbonato de sodio. Posteriormente se añadió gota a gota a la mezcla cloruro de 4-(3,4,5-trimetoxifenil)benzoilo (55 mg) bajo refrigeración con hielo y la mezcla resultante fue agitada durante 1 hora. Después de añadir agua a la mezcla de reacción para llevar a cabo la extracción con cloroformo, la capa orgánica resultante fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 134 mg (74%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,49-2,59 (m, 4H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 4,00 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 7,23-7,24 (m, 3H), 7,48 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z: 613 [M^{+}].
\newpage
Ejemplo de Preparación 89
Síntesis de ácido 2-(3,4,5-trimetoxifenil)isonicotínico
152
Se trató 2-(3,4,5-trimetoxifenil)isonicotinato de etilo (3,17 g) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 9 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,60 g (90%).
Ejemplo 58 Síntesis de N-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)isonicotinoil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
153
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (160 mg) y ácido 2-(3,4,5-trimetoxifenil)isonicotínico (113 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 56 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 111 mg (47%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,40-2,52 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,83-3,87 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 7,17 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z: 614 [M^{+}].
Ejemplo 59 Síntesis de N-cinamoil-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
154
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y cloruro de cinamoilo (65 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 46 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 94 mg (66%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,48-2,61 (m, 4H), 3,48 (ancho, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,63-3,83 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,87 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,36-7,37 (m, 3H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,65-7,70 (s, 2H), 8,63 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
m/z: 473 [M^{+}].
Ejemplo 60 Síntesis de N-(3,4,5-trimetoxicinamoil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
155
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y ácido 3,4,5-trimetoxicinámico (65 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 56 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 59 mg (53%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,55 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,67-3,85 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,72 (s, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z: 563 [M^{+}].
Ejemplo 61 Síntesis de N-(2,3,4-trimetoxicinamoil)-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
156
Se hicieron reaccionar 1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina (103 mg) y ácido 2,3,4-trimetoxicinámico (65 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 56 para obtener el compuesto del título como una base libre.
Rendimiento: 97 mg (59%).
RMN-^{1}H (medido como base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,53 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,64-3,84 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z: 563 [M^{+}].
Ejemplo de Ensayo 1
Efecto inhibidor sobre la adhesión celular
Este ensayo fue llevado a cabo haciendo referencia al método de Ross y col. (J. Biol. Chem., 267, 8537-8543 (1992)). Más específicamente, después de cultivar células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) en una placa de 48 pocillos hasta un crecimiento confluente, se añadió a las mismas IL-1\beta o TNF\alpha. Después de dejar transcurrir un tiempo de 5 horas tras la adición se añadió U937, que es una célula monocítica/histocítica humana marcada fluorescentemente con PKH2 (producto de Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), en una proporción de 1 x 10^{6} células por pocillo. Después de dejar reposar la placa a temperatura ambiente durante 1 hora, las células U937 no adheridas fueron eliminadas mediante lavado y lisadas en Triton X-100 al 1% para medir la intensidad de la fluorescencia remanente (longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de medida: 530 nm). HUVEC y U937 fueron cultivadas en EGM-2 (producto de Sanko Junyaku K.K.) y RPMI 1640 conteniendo un 10% de FCS, respectivamente. Cada agente de ensayo fue añadido a las células HUVEC después de la adición de IL-1\beta o de TNF\alpha y a las células U937 24 horas antes del ensayo de adhesión celular. La actividad inhibidora fue calculada según la ecuación [100 - (C - B)/(A - B) x 100 (%)], en la cual A es el número de células U937 adheridas a las células HUVEC estimuladas con IL-1\beta o TNF\alpha cuando no se añadió ningún agente de ensayo, B es el número de células U937 adheridas a las células HUVEC no estimuladas con IL-1\beta o TNF\alpha cuando no se añadió ningún agente de ensayo y C es el número de células U937 adheridas a las células HUVEC estimuladas con IL-1\beta o TNF\alpha cuando se añadió el agente de ensayo. Los resultados están mostrados en la Tabla 1. Como compuestos control, se evaluaron simultáneamente el Compuesto de Ensayo 1 descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Dejada Abierta Nº 9-143075 y dilazep descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Dejada Abierta Nº 11-92382.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Se describirán a continuación en la presente ejemplos de formulación específicos.
Ejemplo de Formulación 1
Preparación para cápsulas
1570
Los ingredientes anteriores se mezclaron de acuerdo con un método conocido per se en la técnica y se cargaron posteriormente en una cápsula de gelatina con el fin de obtener una preparación de cápsulas.
\newpage
Ejemplo de Formulación 2
Preparación para tabletas
1571
Los ingredientes anteriores se mezclaron de acuerdo con un método conocido per se en la técnica con el fin de obtener una preparación de tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación 3
Preparación para inyección
Se disolvieron difumarato de N-[(E)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pentenil]-N'-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil-piperazina (100 mg) y cloruro de sodio (900 mg) en agua destilada (80 ml aproximadamente) para inyección, y se añadió a la solución resultante agua destilada para inyección hasta 100 ml en total. Esta solución diluida fue esterilizada por filtración y posteriormente subdividida y cargada en 10 ampollas protegidas de la luz, y las ampollas de cristal de color fueron cerradas herméticamente para obtener preparaciones estériles para inyección.
Aplicabilidad Industrial
Según se describió anteriormente, los compuestos (1) de acuerdo con la presente invención tienen efectos inhibidores sobre la adhesión celular y sobre la infiltración celular y son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades tales como alergia, asma, reumatismo, arterioesclerosis e inflamación.

Claims (7)

1. Un compuesto diamina cíclica de fórmula (1):
158
en la cual A es (CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}-CH=CH, CO-(CH_{2})_{n} o CO-(CH_{2})_{n}-CH=CH, donde n es un número de 0 a 3; Z representa una fórmula (2) ó (3):
159
en las cuales R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son individualmente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno o un grupo nitro; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo naftilo o un grupo fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de grupos alquilo, grupos alcoxi, átomos de halógeno, un grupo nitro y un grupo fenilo; y X e Y son individualmente CH o un átomo de nitrógeno; y m es un 1 ó 2; una sal de adición de ácido del mismo, o un hidrato del mismo,
con la condición de que el compuesto no sea
N,N'-bis[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina o
N,N'-bis[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]homopiperazina.
2. El compuesto diamina cíclica de la Reivindicación 1, en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son individualmente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno o un grupo nitro, y R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo naftilo o un grupo fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6}, átomos de halógeno y un grupo fenilo.
3. Un medicamento que contiene, como componente activo, el compuesto diamina cíclica de la Reivindicación 1 ó 2, una sal de adición del mismo o un hidrato del mismo.
4. El medicamento de la Reivindicación 3, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consta de alergia, asma, inflamación, reumatismo y arterioesclerosis.
5. El medicamento de acuerdo con la Reivindicación 3 ó 4, que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Utilización del compuesto diamina cíclica de la Reivindicación 1, de una sal de adición de ácido del mismo o de un hidrato del mismo para la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad.
7. La utilización de la Reivindicación 6, en la que la enfermedad es seleccionada del grupo que consta de alergia, asma, inflamación, reumatismo y arterioesclerosis.
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