ES2295350T3 - Compuestos de piperazina. - Google Patents
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Abstract
Un compuesto de piperazina de fórmula (1): en el que X es -CH2-, -(O)- o -CH(CH3)-; R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo arilalquilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo carbamoílalquilo, un grupo aminoalquilo o un grupo guanidonoalquilo; una sal de adición de ácido del mismo o un hidrato del mismo.
Description
Compuestos de piperazina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de diamina cíclicos que tienen efectos inhibidores tanto
sobre la adherencia celular como sobre la infiltración celular y que
son útiles como agentes anti-asmáticos, agentes
anti-alérgicos, agentes
anti-reumáticos, agentes
anti-arterioscleróticos, agentes
anti-inflamatorios o similares, así como a
medicinas que contienen dichos compuestos.
En diversas enfermedades inflamatorias, se
observa la infiltración de leucocitos en sitios inflamatorios. Por
ejemplo, se ha descrito la infiltración de eosinófilos en bronquio
en el asma (Ohkawara, Y. y cols., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol,
12, 4-12 (1995)), la infiltración de
macrófagos y linfocitos T en la aorta en arteriosclerosis (Sakai,
A. y cols., Arterioscler Throm. Vasc. Biol., 17,
310-316 (1997)), la infiltración de linfocitos T y
eosinófilos en la piel en dermatitis atópica (Wakita y cols., J.
Cutan. Pathol., 21, 33-39 (1994)) o
dermatitis de contacto (Satoh, T. y cols., Eur., J. Immunol.,
27, 85-91 (1997)), y la infiltración de
varios leucocitos en el tejido sinovial reumatoide (Tak, PP. y
cols., Clin. Immunol. Immunopathol., 77,
236-242 (1995)).
La infiltración de estos leucocitos es provocada
por citoquinas, quimioquinas, lípidos y complementos producidos en
sitios inflamatorios (Albelda, SM. y cols., FASEB J. 8,
504-512 (1994)). Los leucocitos activados se
adhieren a células endoteliales vasculares a través de una
interacción denominada rodamiento o reconocimiento con células
endoteliales activadas de igual modo. A continuación, los leucocitos
transmigran a través del endotelio para infiltrarse hacia los
sitios inflamatorios (Springer, TA., Annu. Rev. Physiol., 57,
827-872 (1995)). En la adherencia de leucocitos a
las células endoteliales vasculares en este proceso, desempeñan una
importante función diversas moléculas de adherencia celular como
por ejemplo la superfamilia de inmunoglobulinas
(ICAM-1, VCAM-1, y similares), una
familia de selectinas (E-selectina y similares), una
familia de integrinas (LFA-1, VLA-4
y similares) y CD44, que son inducidas sobre las superficies de las
células por estimulación mediante citoquinas o similares ("Rinsho
Meneki Clinical Immune"), 30, Suple. 18 (1998)), y se
observa una relación entre el estado del trastorno y la expresión
aberrante de las moléculas de adherencia celular.
Por consiguiente, puede resultar útil un agente
capaz de inhibir la adherencia celular como agente para prevenir y
tratar enfermedades alérgicas como asma bronquial, dermatitis,
rinitis y conjuntivitis; enfermedades autoinmunes como artritis
reumatoide, nefritis, enfermedades intestinales inflamatorias,
diabetes y arteriosclerosis; y enfermedades inflamatorias crónicas.
Efectivamente, se ha descrito que los anticuerpos contra moléculas
de adherencia en leucocitos como LFA-1,
Mac-1 y VLA-4 o anticuerpos contra
ICAM-1, VCAM-1,
P-selectina, E-selectina y
similares sobre células endoteliales vasculares, que se convierten
en ligandos de las mismas, inhiben la infiltración de leucocitos en
sitios inflamatorios en modelos animales. Por ejemplo, los
anticuerpos neutralizantes contra VCAM-1 y
VLA-4, que es un contra-receptor del
mismo, pueden retrasar el desarrollo de diabetes en un modelo de
ratón NOD que causa espontáneamente la diabetes (Michie, SA. y
cols., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231,
65-83 (1998)). Se ha descrito también que un
anticuerpo contra VLA-4 o ICAM-1 y
su contra-receptor, LFA-1, inhibe
la infiltración de eosinófilos en un modelo conjuntivitis alérgica
de ratón y cobaya (Ebihara y cols., Current Eye Res., 19,
20-25 (1999); Whitcup, SM y cols., Clin. Immunol.,
93, 107-113 (1999)), y un anticuerpo
monoclonal contra VCAM-1 inhibe la infiltración de
leucocitos en un modelo de colitis inducida por DSS de ratón para
atenuar la colitis (Soriano, A., y cols., Lab. Invest., 80,
1541-1551 (2000). Asimismo, un anticuerpo
anti-VLA-4 y un anticuerpo
anti-CD44 reducen la incidencia de los síntomas de
la enfermedad en un modelo de artritis de colágeno de ratón
(Zeidler, A., cy ols., Autoinmmunity, 21,
245-252 (1995)). Incluso en un ratón con
deficiencia en moléculas de adherencia celular, se observa la
inhibición de infiltración de leucocitos en tejidos inflamatorios
al igual que en modelos inflamatorios (Bendjelloul, F., y cols.,
Clin. Exp. Immunol., 119, 57-63 (2000);
Wolyniec, WW. y cols., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 18,
777-785 (1998); Bullard, DC. y cols., J. Immunol.
157, 3153-3158 (1996).
No obstante, resulta difícil desarrollar
fármacos a base de anticuerpo, ya que son polipéptidos y por tanto,
la administración oral supone un problema. Además, los posibles
efectos secundarios como consecuencia de la antigenicidad y las
reacciones alérgicas suponen también problemas.
Por otra parte, se han realizado diversas
investigaciones con compuestos de bajo peso molecular que poseen un
efecto secundario sobre la adherencia celular orientados a permitir
una administración oral. Estos compuestos incluyen derivados de
benzotiofeno (Boschelli, DH, y cols., J. Exp. Med. 38,
4597-4614 (1995)), derivados de naftaleno
(solicitud de patente japonesa abierta Nº
10-147568), derivados de ácido hidroxibenzoico
(solicitud de patente japonesa abierta 10-182550),
lignanos (solicitud de patente japonesa abierta Nº
10-67656), derivados de benzotiazol
2-sustituidos (solicitud de patente japonesa abierta
Nº 2000-086641 por ruta PCT), compuestos de
pirazina condensados (solicitud de patente japonesa abierta Nº
2000-319377 por ruta PCT),
2,6-dialquil-4-sililfenol
(solicitud de patente japonesa abierta Nº 500970 por ruta PCT) y
similares. No obstante, la meta no ha sido alcanzada
suficientemente con frecuencia dadas las circunstancias. Los
compuestos de diamina cíclicos descritos en las solicitudes de
patente japonesas abiertas Nº 9-143075 y
11-92282 no presentan un efecto inhibidor suficiente
sobre la adherencia celular y por lo tanto existe la necesidad de
mejorar aún más su actividad.
Uno de los objetos de la presente invención
consiste en proporcionar una sustancia que tenga efectos inhibidores
tanto sobre la adherencia celular como la infiltración celular,
además de poseer excelentes efectos anti-asmáticos,
efectos anti-alérgicos, efectos
anti-reumáticos, efectos
anti-arterioscleróticos y efectos
anti-inflamatorios.
Teniendo en cuenta las circunstancias que se han
mencionado, los autores de la presente invención han llevado a cabo
una exhaustiva investigación para hallar una sustancia que inhiba la
adherencia celular y la infiltración celular. Como resultado, han
observado que los compuestos representados por la fórmula general
(1) tienen efectos inhibidores de la adherencia celular y efectos
inhibidores de la infiltración celular excelentes y son útiles
además como agentes anti-alérgicos, agentes
anti-asmáticos, agentes
anti-reumáticos, agentes
anti-arterioscleróticos o agentes
anti-inflamatorios.
La presente invención proporciona un compuesto
de piperazina representado por la siguiente fórmula general
(1):
(1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es -CH_{2}-,
-C(O) o -CH(CH_{3})-; R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo; y R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo arilalquilo, grupo
heteroarilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo carbamoílalquilo,
grupo aminoalquilo o grupo
guanidinoalquilo;
una sal de adición de ácido del mismo o un
hidrato del mismo.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona también una medicina que comprende el compuesto de
piperazina mencionado, una sal de adición de ácido del mismo, o un
hidrato del mismo como ingrediente activo.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona además una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de piperazina anterior, una sal de adición de ácido del
mismo, o una hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona además el uso del compuesto de piperazina mencionado,
una sal de adición de ácido del mismo, o un hidrato del mismo para
la fabricación de una medicina.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona además un método para el tratamiento de una enfermedad
causada por la adherencia celular y/o infiltración celular, que
comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto
de piperazina anterior, una sal de adición de ácido, o un hidrato
del mismo a un paciente que requiere tratamiento.
Los grupos alquilo representados por R^{1} y
R^{2} son preferiblemente grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, incluyéndose entre los ejemplos
específicos grupos metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo y
hexilo, prefiriéndose en particular los grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo y
sec-butilo.
El grupo hidroxialquilo representado por R^{2}
es un grupo hidroxi-alquilo de
C_{1}-C_{6}, incluyéndose entre los ejemplos
específicos de los mismos grupos hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
3-hidroxipropilo,
3-hidroxi-2-metilpropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo y
6-hidroxihexilo, prefiriéndose en particular los
grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo
y 3-hidroxipropilo. El grupo arilaquilo es
preferiblemente un grupo aril
C_{6}-C_{10}alquilo
C_{1}-C_{6,} incluyéndose entre los ejemplos
específicos del mismo grupos fenilalquilo de
C_{1}-C_{6} como, por ejemplo, grupos bencilo y
fenetilo. El grupo heteroarilaquilo es preferiblemente un grupo
heteroarilalquilo de C_{1}-C_{6} de 5 ó 6
eslabones que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, incluyéndose entre
los ejemplos preferibles de los mismos grupos piridil alquilo de
C_{1}-C_{6}, grupos pirimidil alquilo de
C_{1}-C_{6}, grupos imidazolil alquilo de
C_{1}-C_{6}, y grupos pirrolil alquilo de
C_{1}-C_{6}. El grupo carboxialquilo es
preferiblemente un grupo carboxi alquilo de
C_{1}-C_{6}, incluyéndose entre los ejemplos
específicos de los mismos grupos carboximetilo y carboxietilo. El
grupo carbamoílalquilo es un grupo carbamoíl alquilo de
C_{1}-C_{6}, incluyéndose entre los ejemplos
específicos del mismo carbamoílmetilo y carbamoíl etilo. El grupo
aminoalquilo es preferiblemente un grupo amino alquilo de
C_{1}-C_{6}, incluyéndose entre los ejemplos
específicos del mismo grupos aminometilo, aminoetilo y aminopropilo.
El grupo guanidinoalquilo es preferiblemente un grupo guanidino
alquilo de C_{1}-C_{6}, incluyéndose entre los
ejemplos específicos del mismo los grupos guanidinometilo,
guanidinoetilo y guanidinopropilo.
No se impone ninguna limitación en particular en
cuanto a las sales de adición de ácido de los compuestos (1) según
la invención, siempre y cuando sean sales farmacéuticamente
aceptables. Entre los ejemplos de las mismas se incluyen sales de
adición de ácido de ácidos minerales, como hidrocloruros,
hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos y fosfatos; y sales de
adición de ácido de ácidos orgánicos, como benzoatos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluensulfonatos, oxalatos, maleatos, fumaratos,
tartratos, citratos y acetatos.
Los compuestos de fórmula (1) pueden estar
presentes en forma de solvatos tipificados por hidratos, abarcando
la presente invención los solvatos.
Entre los compuestos (1) aquellos en los que X
es -CH(CH_{3})- o -CH_{2}- se pueden preparar por ejemplo
con arreglo al proceso que se indica en la siguiente fórmula de
reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es
-CH(CH_{3})- o -CH_{2}- y R^{1} y R^{2} tienen los
mismos significados que se han definido
antes.
Más específicamente, se hace reaccionar un
compuesto clorado (2) con ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (3) a 0ºC a la
temperatura de reflujo, preferiblemente 90ºC durante 10 minutos
durante varios días, preferiblemente 5 horas, en presencia de un
catalizador de metal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base como
carbonato sódico 2M en un disolvente como tolueno, benceno,
tetrahidrofurano (THF), dioxano o acetonitrilo, obteniendo así un
condensado (4). Se hace reaccionar este compuesto con hidruro de
aluminio y litio a una temperatura comprendida entre -20ºC y la
temperatura ambiente, preferiblemente a 0ºC durante varios segundos
a varias horas, preferiblemente 1 hora, en THF, para dar así un
alcohol (5). Se agita el compuesto (5) junto con cloruro de tionilo
a -20ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente 1 hora durante
varios días, preferiblemente 5 horas en un disolvente, como
cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, éter, THF o dioxano,
para obtener así un derivado de cloro (6). Se agitan el compuesto
(6) y una diamina (7) a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y 100ºC, preferiblemente 80ºC, durante 1 hora a
varios días, preferiblemente 5 horas, en presencia de carbonato
potásico en un disolvente como N,N-dimetilformamida
(DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) o acetonitrilo, para obtener
así un compuesto (1a) con arreglo a la presente invención.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Entre los compuestos (1), aquellos en los que X
es -C(O)- se pueden preparar por ejemplo con arreglo a un
proceso como el indicado en la siguiente fórmula de reacción:
en la que X es -C(O)-, y
R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados que se han definido
antes.
Más específicamente, se hace reaccionar un éster
metílico de glicina (8) con cloruro de
2-nitrobenzosulfonilo con arreglo a un método
conocido, para obtener así un compuesto
2-nitrobencenosulfonilado (9). Se hace reaccionar
el derivado de cloro antes descrito (6) con el compuesto (9) en las
mismas condiciones que se han descrito para obtener un compuesto
(10). Se trata el compuesto (10) a través de un método ya conocido,
para obtener así un compuesto (11). Se reduce el compuesto (11)
con hidruro de aluminio y litio en las mismas condiciones que se
han descrito antes, para obtener así un alcohol (12). Se hace
reaccionar el compuesto (12) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (TBDMS-Cl) a
0ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente 50ºC, durante 1
hora a varios días, preferiblemente una noche, en presencia de una
base como imidazol, trietilamina o 4-metilmorfolina
y 4-(dimetilamino)piridina en un disolvente diclorometano,
acetonitrilo o DMF para obtener un derivado de TBDMS (13). Se hace
reaccionar el compuesto (13) con ácido
9-fluorenilmetoxicarbonil-amino (14)
(Fmoc-aminoácido) a entre 0ºC y la temperatura de
reflujo, preferiblemente a la temperatura ambiente, durante 1 minuto
a varios días, preferiblemente 10 días, en presencia de un agente
de deshidratación-condensación como
diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(hidrocloruro de carbodiimida hidrosoluble) o hexafluorofosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) en un disolvente como cloroformo, diclorometano,
acetonitrilo, THF, DMF o DMSO, para obtener así un compuesto (15).
Se hace reaccionar el compuesto (15) con piperidina de acuerdo con
un método ya conocido, para obtener así un derivado de amina (16).
Se hace reaccionar el compuesto (16) con el cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo antes descrito en las mismas
condiciones que las antes descritas para obtener un compuesto
2-nitrobencenosulfonilado (17). Se trata el
compuesto (17) a través de un método ya conocido, obteniendo así un
alcohol (18). Se disuelve el compuesto (18) en un disolvente como
THF o dioxano y se hace reaccionar con trifenilfosfina y
azodicarboxilato de dietilo (DEAD,) a entre 0ºC y la temperatura de
reflujo, preferiblemente, la temperatura ambiente durante 1 hora a
varios días, preferiblemente durante una noche, para obtener así un
compuesto (19). Se somete el compuesto (19) a
des-2-nitrobencenosulfonilación a
través de un método ya conocido para obtener un compuesto (20). Se
hace reaccionar el derivado de cloro (6) antes descrito con el
compuesto (20) en las mismas condiciones que se han descrito antes,
para obtener así un compuesto (1b) con arreglo a la presente
invención.
Entre los compuestos (1) según la presente
invención, se pueden preparar aquellos en los que X es -CH_{2}-,
por ejemplo, con arreglo al proceso que se indica con la siguiente
fórmula de reacción:
en el que X es -CH_{2}-, y
R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados que se han dado
antes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, se hace reaccionar éster
metílico de N-bencilglicina (21) con
Fmoc-amino
(N-(9-fluorenilmetoxiarbonil)-aminoácido)ácido
(22) de acuerdo con un método ya conocido, para obtener así un
derivado de dipéptido (23). Se somete el compuesto (23) a
des-Fmoc y ciclación al mismo tiempo con arreglo a
un método ya conocido para obtener un derivado de dicetopiperazina
(24). Se trata el compuesto (24) a través de un método de reducción
ya conocido haciendo uso de hidruro de aluminio y litio o
similares, para obtener así un derivado de piperazina (25). Se
somete el compuesto (25) a des-bencilación a través
de una reducción catalítica ya conocida haciendo uso de paladio
sobre carbono, obteniendo así un compuesto (26). Se hace reaccionar
el compuesto (26) con el derivado de cloro antes descrito (6) en
las mismas condiciones que se han descrito anteriormente, para
obtener así un compuesto (1c) con arreglo a la presente
invención.
Los compuestos (1) según la presente invención
se obtienen a través de cualquiera de los procesos que se han
descrito y se pueden purificar posteriormente utilizando un medio de
purificación habitual, como por ejemplo recristalización o
cromatografía de columna, según sea necesario. Según sea necesario,
se pueden convertir también los compuestos a las sales o solvatos
que se deseen según un método conocido por sí mismo en la
especialidad. Cuando los compuestos (1) tienen átomos de carbono
asimétricos, la presente invención incluye los isómeros.
Los compuestos (1) según la presente invención,
o las sales de adición de ácido o solvatos de los mismos que se
obtienen tienen un excelente efecto inhibidor de la adherencia
celular, tal como se demuestra en los ejemplos que se describirán
más adelante, y son útiles como medicinas para el tratamiento o
prevención de enfermedades de animales, incluyendo el ser humano,
como asma, alergia, reumatismo, arteriosclerosis e inflamación.
La medicina según la presente invención
comprende un compuesto (1), una sal del mismo, o un solvato del
mismo como ingrediente activo. La forma de administración se puede
seleccionar adecuadamente según sea necesario para la aplicación
terapéutica pretendida sin ninguna limitación en particular,
incluyendo preparaciones orales, inyecciones, supositorios,
pomadas, inhaladores, gotas oculares, gotas nasales y emplastos. Se
puede preparar una composición adecuada para su uso en estas formas
de administración mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable
de acuerdo con el método de preparación convencional conocido
públicamente entre las personas especializadas en este campo.
Cuando se formula una preparación sólida oral,
se añaden al compuesto (1) un excipiente y, opcionalmente, un
aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un
corrector del gusto, un corrector del sabor y similares, y se puede
formular la composición resultante en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, granulados, polvos, cápsulas, etc., con arreglo a los
métodos que se conocen dentro de la especialidad.
Entre dichos aditivos como los descritos, se
puede utilizar cualquier aditivo que se utilice generalmente dentro
del campo farmacéutico. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen
excipientes como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa,
almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa microcristalina y ácido
silícico; aglutinantes como agua, etanol, propanol, jarabe simple,
solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina,
carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, almidón de
hidroxipropilo, metil celulosa, etil celulosa, shellac, fosfato
cálcico y polivinil pirrolidona; disgregantes como almidón
deshidratado, alginato sódico, agar en polvo, hidrogencarbonato
sódico, carbonato cálcico, lauril sulfato sódico, estearato de
monoglicerilo y lactosa; lubricantes como talco purificado, sales
de ácido esteárico, borax y polietilen glicol; y correctores del
gusto como sacarosa, peladura de naranja, ácido cítrico y ácido
tartárico.
Cuando se formula una preparación líquida oral,
se añade al compuesto (1) un corrector del sabor, un tampón, un
estabilizante, un corrector del olor y/o similares, y se puede
formular la composición resultante en preparaciones líquidas
internas, preparaciones de sirope, elixires, etc. de acuerdo con los
métodos conocidos en la especialidad. En este caso, se puede
utilizar vanilina como corrector del sabor. Como tampón, se puede
mencionar citrato sódico. Entre los ejemplos de estabilizantes se
pueden mencionar tragacanto, goma arábiga y gelatina.
Cuando se formula una inyección, se puede añadir
al compuesto (1) un agente para ajustar el pH, un tampón, un
estabilizante, un agente de isotonicidad, un anestésico local y
similares con arreglo a la presente invención, y se puede formular
la composición resultante en inyecciones subcutáneas,
intramusculares e intravenosas de acuerdo con los métodos conocidos
en la especialidad. Entre los ejemplos de agentes para ajustar el pH
y de tampón en este caso se incluyen citrato sódico, acetato sódico
y fosfato sódico. Entre los ejemplos de estabilizante se incluyen
pirosulfito sódico, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico.
Entre los ejemplos de anestésico local se incluyen hidrocloruro de
procaína e hidrocloruro de lidocaína. Entre los ejemplos de agente
de isotonicidad se incluyen cloruro sódico y glucosa.
Cuando se formula un supositorio, se añade una
preparación de vehículo conocida en la especialidad, como por
ejemplo, polietilen glicol, lanolina, mantequilla de cacao,
triglicérido de ácido graso o similar y, opcionalmente, un agente
tensioactivo como Tween (marca registrada) y similar, y se puede
formular la composición resultante en supositorios, con arreglo a
los métodos conocidos en la técnica.
Cuando se formula una pomada, se mezclan con el
compuesto (1) según sea necesario un material base, un
estabilizante, un agente de humectación, un conservante y
similares, como los utilizados generalmente, y se combina la mezcla
resultante y se formula en forma de pomada con arreglo a los métodos
conocidos. Entre los ejemplos de material base se incluyen parafina
líquida, vaselina blanca, cera alba, alcohol octildodecílico y
parafina. Entre los ejemplos de conservantes se incluyen
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de etilo y
p-hidroxibenzoato de
propilo.
propilo.
Además de las preparaciones anteriores, se
pueden formular también inhaladores, gotas oculares y gotas nasales
con arreglo a los métodos conocidos.
La dosis de la medicina según la presente
invención varía según la edad, el peso y el estado del paciente que
se va a tratar, el método de administración, el número de veces que
se aplica la administración y similares. No obstante, es preferible
que la medicina se administre generalmente por vía oral o
parenteral, de una vez o en varias porciones en una dosis
comprendida entre 1 y 1.000 mg al día, en lo que se refiere al
compuesto (1) para un adulto.
A continuación, se describirá con mayor detalle
la presente invención por medio de ejemplos. No obstante, la
presente invención no queda limitada a estos ejemplos.
Ejemplo de preparación
1
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Se suspendieron ácido
3,4,5-trimetoxifenilborónico (20,64 g) y
2-cloroisonicontinato de etilo (19,06 g) en un
disolvente mixto de tolueno (200 mL) y THF (100 mL) y se añadieron a
la suspensión carbonato sódico 2M (200 mL) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,93 g).
Se agitó la mezcla durante toda la noche a 90ºC, bajo una atmósfera
de argón. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción para
separar una capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de
columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 27.70 g (80%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta: 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,92 (s, 3H),
3,99 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,76 (dd, 1H,
J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 0,8 Hz), 8,81 (dd,
1H, J = 5,1 Hz, 0,8 Hz).
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Ejemplo de preparación
2
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Se disolvió
2-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinato de etilo
(27,70 g) en THF (200 mL)) y se añadió a la solución hidruro de
aluminio y litio (3,31 g), a 0ºC, bajo una atmósfera de argón y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora como tal. Se añadieron a la
mezcla de reacción una pequeña cantidad de agua y, a continuación,
sulfato sódico y se filtró la mezcla de reacción a través de
celite. Se concentró el filtrado a presión reducida y se
recristalizaron los cristales resultantes en acetato de
etilo-hexano para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 18,15 g (76%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta: 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,79 (s,
2H), 7,19 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,60 (d,
1H, J = 5,1 Hz).
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Ejemplo de preparación
3
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Se disolvió
4-hidroximetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
piridina (18,15 g) en cloroformo (300 mL), y se añadió a la
solución cloruro de tionilo (19,2 mL), a 0ºC. Se agitó la mezcla
durante 4 horas, a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente.
Se lavó la mezcla de reacción con agua y salmuera saturada, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. A
continuación, se recristalizaron los cristales resultantes en
cloroformo-hexano para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 17,87 (92%)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,61 (s,
2H), 7,24 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,68 (s, 1H), 8,67 (d,
1H, J = 5,1 Hz).
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Ejemplo
1
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Se disolvieron
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(123 mg) y cis-2,6-dimetilpiperazina
(23 mg) en DMF (5 mL) y se añadió a la solución carbonato potásico
(58 mg). Se agitó la mezcla a 80ºC durante 4 horas y se concentró a
presión reducida. Se añadió agua al residuo para llevar a cabo la
extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica resultante con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol =
40:1) para obtener una base libre del compuesto del título. Se
disolvió este compuesto en acetato de etilo y se añadió a la
solución una solución de acetato de etilo cloruro de hidrógeno 4M
para proporcionar un hidrocloruro.
Rendimiento: 101 mg (68%).
^{1}H-RMN (medido como una
base libre 400 MHz, CDCl_{3})\delta:
0,97 (d, 6H, J = 6,1 Hz), 1,99 (t, 2H, J = 11,1
Hz), 2,75 (d, 4H, J = 9,8 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,90 (s,
6H), 3,97 (s, 6H), 3,98 (s, 6H), 7,22-7,24 (m, 5H),
7,32 (d, 1H; J = 4,3 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,57 (d, 1H;
J = 5,1 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (EI): 628 [M^{+}].
Se hicieron reaccionar
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(123 mg) y
trans-2,5-dimtilpiperazina (23 mg)
de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del
título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 117 mg (93%).
^{1}H-RMN (medido como una
base libre 400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,07 (d, 6H, J = 6,1 Hz), 2,02 (t, 2H, J = 10,5
Hz), 2,46-2,49 (m, 2H), 2,67 (dd, 2H, J = 11,2 Hz,
2,6 Hz), 3,16 (d, 2H, J = 14,4 Hz), 3,91 (s, 6H), 3,97 (s, 12H),
4,10 (d, 2H, J = 14,3 Hz), 7,24 (s, 4H), 7,26 (d, 2H, J = 5,3 Hz),
7,63 (s, 2H), 8,60 (d, 2H, J = 5,1 Hz).
m/z (EI): 628 [M^{+}]
Se hicieron reaccionar
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(1,44 g) y 2-hidroximetilpiperazina (463 mg) de la
misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del
título como un maleato.
Rendimiento: 116 mg (19%)
^{1}H-RMN (medido como un
maleato 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:
2,37-2,79 (m, 7H),
3,57-3,62 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,89 (s, 12H),
4,05-4,11 (m, 2H), 6,64 (s, 4H), 7,23 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,76
(s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,53 (d, 1H, J =
5,4 Hz).
m/z (EI): 630 [M^{+}].
Ejemplo de preparación
4
Se disolvió hidrocloruro de éster metílico de
glicina (15,0 g) en diclorometano y se añadió a la solución
trietilamina (26,48 g), a 0ºC. A continuación, se añadió
gradualmente, gota a gota, una solución de cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo (23,57 g) en diclorometano
(50 mL). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante
2 horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se
añadió al residuo acetato de etilo. Se lavó la mezcla resultante
con ácido clorhídrico 2M, agua y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se
recristalizaron los cristales resultantes en acetato de
etilo-hexano para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 26,20 g (90%)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 3,61 (s, 3H), 4,02 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 6,07
(ancho, 1H), 7,73-7,77 (m, 2H),
7,92-7,95 (m, 1H), 8,07-8,11 (m,
1H).
Ejemplo de preparación
5
Se disolvió éster metílico de
N-(2-nitrobencenosulfonil) glicina (5,60 g) en
acetonitrilo (100 mL), y se añadieron a la solución carbonato
potásico (3,10 g) y yoduro potásico (2,29 g). A continuación, se
añadió a la mezcla
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(6,00 g) y se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 1 hora. Se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió
acetato de etilo al residuo y se lavó la mezcla resultante con
solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico, agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =
50:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 11,35 g (cantidad teórica).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 3,63 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,13
(s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,13 (d, 1H; J = 3,5 Hz), 7,20 (s, 2H), 7,60
(s, 1H), 7,65-7,73 (m, 3H), 8,07 (dd, 1H, J = 8,8
Hz, 1,6 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de preparación
6
Se disolvió éster metílico de
N-(2-nitrobencenosulfonil)-N-[[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)piridin-4-il]metil]glicina
(11,35 g) en acetonitrilo (30 mL), y se añadió a la solución carbonato potásico (3,39 g). A continuación, se añadió tiofenol (2,37 g) a la mezcla, y se agitó la mezcla resultante durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó la mezcla resultante con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título.
(11,35 g) en acetonitrilo (30 mL), y se añadió a la solución carbonato potásico (3,39 g). A continuación, se añadió tiofenol (2,37 g) a la mezcla, y se agitó la mezcla resultante durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó la mezcla resultante con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 6,54 g (92%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 3,46 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,90 (s, 5H), 3,97
(s, 6H), 7,24 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,65
(d, 1H, J = 4,9 Hz).
Ejemplo de preparación
7
Se disolvió éter metílico de
N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-glicina
(6,54 g) en THF (80 mL) y se añadió gradualmente a la solución
hidruro de aluminio y litio (717 mg), en porciones, a 0ºC, bajo una
atmósfera de argón y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se añadió
una pequeña cantidad de agua a la mezcla de reacción. Cuando
terminó de burbujear, se añadió sulfato sódico en exceso. Se filtró
la mezcla de reacción a través de celite, y se concentró el
filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo por
cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =
20:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 5,03 g (84%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 2,14 (ancho, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz),
3,71 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,89 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H),
7,19 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,23 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,60 (d, 1H,
J = 5,1 Hz).
Ejemplo de preparación
8
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Se disolvió
N-(2-hidroxietil)-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-piridin-4-il]amina
(5,0 g) en acetonitrilo (100 mL) y se añadieron a la solución
trietilamina (2,22 g) y 4-(dimetilamino)piridina (250 mg), y
terc-butilclorodimetilsilano (3,08 g). Se agitó la
mezcla a 50ºC durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo y se lavó
la mezcla con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice
(cloroformo:metanol = 30:1) para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 6,89 g (cantidad teórica)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,93 (ancho, 1H),
2,76 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,90 (s, 5H),
3,97 (s, 6H), 7,21 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,66 (s, 1H),
8,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
Ejemplo de preparación
9
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Se disolvieron
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]amina
(3,40 g),
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)glicina (2,34
g), diisopropiletilamina (1,03 g) y 4-(dimetilamino)piridina
(961 mg) en acetonitrilo (40 mL), y se añadió a la solución
resultante HBTU (3,13 g), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 10 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo y se lavó
la mezcla con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y a continuación se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de
sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 5,15 g (92%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,04 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 3,43 (t, 2H, J =
5,1 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,27
(d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,34-4,39 (m, 3H), 4,75 (s,
2H), 5,83 (ancho, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,19 (s, 2H), 7,30
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,61
(d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5,1
Hz).
Ejemplo de preparación
10
Se disolvió
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(9-fluorenilmetoxicarbonil)glicina
amida (5,15 g) en una solución en acetonitrilo al 20% (40 mL) de
piperidina, y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4
horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó
la mezcla con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de
sílice (cloroformo:metanol= 20:1) para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 2,76 (78%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,67 (ancho, 2H),
3,38 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,72 (t, 2H, J = 5,2 Hz),
3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,73 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 4,1 Hz),
7,20 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de preparación
11
Se trato
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]glicina
amida (2,52 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 3,41 g (98%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,00 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 3,39 (t, 2H, J =
4,8 Hz), 3,47 H, J = 7,0 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,89 (s,
3H), 3,95 (s, 6H), 4,60 (s, 2H), 6,50 (ancho, 1H), 6,93 (d, 1H, J =
4,9 Hz), 7,18 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,61-7,67 (m,
2H), 7,81 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 1,7 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 7,7 Hz,
2,0 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 4,1 Hz).
Ejemplo de preparación
12
Se disolvió
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)glicina
amida (3,41 g) en THF, y se añadió a la solución una solución en
THF (6,1 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M a 0ºC, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró
la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió acetato de
etilo al residuo. Se lavó la mezcla con agua y salmuera saturada,
se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación, se concentró
a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de
columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener
el compuesto del título.
Rendimiento: 2,22 g (78%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 3,38 (ancho, 2H), 3,55 (ancho, 2H), 3,71
(ancho, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,56 (s, 2H), 6,89 (d, 1H,
J = 4,9 Hz), 7,19 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,50-7,63
(m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,49
(d, 1H, J = 4,7 Hz).
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Ejemplo de preparación
13
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Se disolvió
N-(2-hidroxietil)-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il)metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-glicina
amida (2,22 g) en THF (80 mL) y se añadió a la solución trifenilfosfina (1,55 g). Se añadió lentamente a la mezcla DEAD (1,03 g), a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla resultante durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón Una vez concentrada la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. Se lavó la mezcla con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título.
amida (2,22 g) en THF (80 mL) y se añadió a la solución trifenilfosfina (1,55 g). Se añadió lentamente a la mezcla DEAD (1,03 g), a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla resultante durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón Una vez concentrada la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. Se lavó la mezcla con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,01 (94%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 3,42 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 5,2
Hz), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,07 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,05
(d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,20 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J =
2,0 Hz), 7,69-7,76 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 2,2
Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
14
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil]piridin-4-il]-metil-4-(2-nitrobencenosulfonil)-2-oxopiperazina
(1,83 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 6 para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 118 mg (10%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,82 (ancho, 1H), 3,09 (t, 2H, J = 5,4 Hz),
3,29 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,96 (s, 3H),
4,67 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,55 (s, 1H),
8,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Se disolvió
1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
(62 mg) en acetonitrilo (5 ml) y se añadieron a la solución
carbonato potásico (24 mg), yoduro potásico (29 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(51 mg) y se agitó la mezcla a 80ºC durante 1 hora. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida, se añadió acetato de etilo
al residuo y se lavó la mezcla resultante con solución acuosa
saturada de hidrogencarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida.
Se purificó el aceite resultante por TLC preparativa sobre gel de
sílice (cloroformo:metanol = 25:1) para obtener el compuesto del
título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 92 mg (87%).
^{1}H-RMN (medido como una
base libre 400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,73 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,32 (t, 2H, J = 5,1
Hz), 3,34 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,96 (s, 12 H), 4,67
(s, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,22 (ancho, 5H), 7,55 (s, 1H),
7,61 (s, 1H), 8,63-8,64 (m, 2H).
m/z (EI): 614 [M^{+}].
Ejemplo de preparación
15
Se trataron
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]amina
(756 mg) y
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-alanina
(544 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 9 para
obtener el compuesto del título. Dado que este compuesto no se podía
aislar de las impurezas, se utilizó en la siguiente reacción sin
purificación como tal.
Ejemplo de preparación
16
Se trató la cantidad total de la mezcla de
reacción obtenida en el ejemplo de preparación 15 de la misma manera
que en el ejemplo de preparación 10 para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 340 mg (39% en dos etapas).
Ejemplo de preparación
17
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-L-alanina
amida (340
mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 4 para obtener el compuesto del título.
mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 303 mg (65%).
Ejemplo de preparación
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-L-alanina
amida (669 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
12 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 546 mg (98%).
Ejemplo de preparación
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-(2-hidroxietil)-N[[2-(3,4,5,-trimetoxifenil)-piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-L-alanina
amida (546 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título. Dado que la eliminación de los productos secundarios no se pudo llevar a cabo de forma completa, se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin llevar a cabo una posterior purificación.
amida (546 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título. Dado que la eliminación de los productos secundarios no se pudo llevar a cabo de forma completa, se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin llevar a cabo una posterior purificación.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo de preparación
20
Se trató la cantidad total de la mezcla de
reacción obtenida en el ejemplo de preparación 19 de la misma manera
que en el ejemplo de preparación 6 para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 174 mg (50% en dos etapas).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,47 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,78 (ancho, 1H),
3,02-3,09 (m, 1H),3,15-3,22 (m, 2H),
3,39-3,45 (m, 1H), 3,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,90
(s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,60 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,70 (d, 1H, J =
15,2 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 5,01 Hz, 1,5 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,53 (s,
1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
Se hicieron reaccionar
(3S)-1-[[2-(2,3,4,5-trimetoxi-fenil)piridin-4-il]metil]-3-metil-2-oxopiperazina
(80 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(63 mg) de la misma manera que en el ejemplo 4, para obtener el
compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 124 mg (92%).
^{1}H-RMN (medido como una
base libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,56 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
2,53-2,59 (m, 1H), 2,95-2,99 (m,
1H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,43 (q, 1H, J = 6,8 Hz),
3,52 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,90 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 3,95 (s, 7H),
4,58 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,10 (d, 1H,
J = 4,7 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (s, 1H),
8,61 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,9 Hz).
m/z (EI): 628 [M^{+}].
Ejemplo de preparación
21
Se trataron
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]amina
(679 mg) y
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-valina
(865 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 9 para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,11 g (74%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-valina
amida (1,11 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
10 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 705 mg (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-L-valina
amida (705
mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 4 para obtener el compuesto del título.
mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 877 mg (92%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
24
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsiliiloxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobenceno-
sulfonil)-L-valina amida (877 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12, para obtener el compuesto del título.
sulfonil)-L-valina amida (877 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 12, para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 689 mg (95%).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de preparación
25
Se trató
N-(2-hidroxietil)-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-L-valina
amida (546 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo llevar a cabo la separación de los productos secundarios de forma completa, se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin posterior purificación.
amida (546 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo llevar a cabo la separación de los productos secundarios de forma completa, se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin posterior purificación.
Ejemplo de preparación
26
Se trató la cantidad total de la mezcla de
reacción obtenida en el ejemplo de preparación 25 de la misma manera
que en el ejemplo de preparación 6 para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 365 mg (79% en dos etapas).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,97 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,05 (d, 3H, J = 7,0
Hz), 1,63 (ancho, 1H), 2,56-2,64 (m, 1H),
2,99-3,31 (m, 3H), 3,41-3,47 (m,
2H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,48 (d, 1H; J = 15,4 Hz), 4,90
(d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,2 Hz), 7,21 (s,
2H), 7,53 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
Se hicieron reaccionar
(3S)-3-isopropil-1-[[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)piridin-4-il]metil]-2-oxo-piperazina
(80 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(59 mg) de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el
compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 98 mg (75%).
^{1}H-RMN (medido como una
base libre 400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,13 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,22 (d, 3H, J = 6,8
Hz), 2,23-2,27 (m, 1H), 2,60-2,64
(m, 1H), 3,03-3,35 (m, 4H), 3,65 (d, 1H, J = 14,8
Hz), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,96
(d, 1H, J = 14,8 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,92 (d, 1H, J =
15,2 Hz), 7,12, (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,21-7,24 (m,
5H), 7,56 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H; J = 4,9 Hz), 8,63 (d,
1H, J = 5,1 Hz).
m/z (EI): 656 [M^{+}]
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
27
Se trataron
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]amina
(1,27 g) y
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-D-valina
(1,00 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 9 para
obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo separar las
impurezas de este compuesto, se proporcionó el compuesto en la
siguiente etapa sin purificarlo.
Ejemplo de preparación
28
Se trató el
N-[2-terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-D-valina
amida en bruto obtenido en el ejemplo de preparación 27 de la misma
manera que en el ejemplo de preparación 10 para obtener el
compuesto del título.
Rendimiento: 1.00 g (64% en 2 etapas).
Ejemplo de preparación
29
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-D-valina
amida (1,00 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,36 g (94%).
Ejemplo de preparación
30
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-D-valina
amida (1,36 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
12 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,08 g (94%).
Ejemplo de preparación
31
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-(2-hidroxietil)-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-D-valina
amida (258 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo llevar la separación de los productos secundarios de forma completa, se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin realizar una posterior purificación.
amida (258 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo llevar la separación de los productos secundarios de forma completa, se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin realizar una posterior purificación.
Ejemplo de preparación
32
Se trató la cantidad total de la mezcla de
reacción obtenida en el ejemplo de preparación 31 de la misma manera
que en el ejemplo de preparación 6 para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 109 mg (63% en dos etapas).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,01 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,08 (d, 3H, J = 7,0
Hz), 2,58-2,70 (m, 1H), 3,05-3,30
(m, 3H), 3,45-3,57 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (s,
6H), 4,51 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,92 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,12 (d,
1H, J = 5,1 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J 0 4,9
Hz).
Se hicieron reaccionar
(3R)-3-isopropil-1-[[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)piridin-4-il]metil]-2-oxo-piperazina
(109 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piperidina
(104 mg) de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el
compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 58 mg (50%).
^{1}H-RMN (medido como una
base libre 400 MHz, CDCl_{3})\delta:
1,14 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,23 (d, 3H, J = 6,8
Hz), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,58-2,70
(m, 1H), 3,03-3,45 (m, 4H), 3,67 (d, 1H, J = 14,8
Hz), 3,90-3,91 (m, 6H), 3,96-3,97
(m, 15H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,24 (s, 5H), 7,59 (s,
1H), 7,67 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,1
Hz).
m/z (EI): 656 [M^{+}].
Ejemplo de preparación
33
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]amina
(1,40 g) y
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-leucina
(1,16 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 9 para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,32 g (93%).
Ejemplo de preparación
34
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(9-fluorenilmetoxi-
carbonil)-L-leucina amida (2,32 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 10 para obtener el compuesto del título.
carbonil)-L-leucina amida (2,32 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 10 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,57 g (96%).
Ejemplo de preparación
35
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil-L-leucina
amida (1,57 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2,05 g (98%).
Ejemplo de preparación
36
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-L-leucina
amida (2,05 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
12 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,61 g (93%).
Ejemplo de preparación
37
Se trató
N-(2-hidroxietil)-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-L-leucina
amida (1,57 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo llevar a cabo la separación de los productos secundarios de forma completa, se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin realizar una posterior purificación.
amida (1,57 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 13 para obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo llevar a cabo la separación de los productos secundarios de forma completa, se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin realizar una posterior purificación.
Ejemplo de preparación
38
Se trató la cantidad total de la mezcla de
reacción obtenida en el ejemplo de preparación 37 de la misma manera
que en el ejemplo de preparación 6 para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 689 mg (44% en dos etapas).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,95 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 6,6
Hz), 1,60 (ddd, 1H, J = 13,7 Hz, 9,9 Hz, 4,2 Hz), 1,71 (ancho, 1H),
1,77-1,80 (m, 1H), 1,95 (ddd, 1H, J = 13,7 Hz, 9,9
Hz, 4,2 Hz), 2,98-3,05 (m, 1H),
3,15-3,23 (m, 2H), 3,35-3,42 (m,
1H), 3,55 (dd, 1H, J = 10,1 Hz, 3,6 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s,
6H), 4,63 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,67 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,09 (dd,
1H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,53 (d, 1H, J = 0,6 Hz),
8,61 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 0,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
(3S)-1-[[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)piridin-4-il]metil]-3-(2-metilpropil)-2-oxo
piperazina (100 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(71 mg) de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el
compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 58 mg (50%).
^{1}H-RMN (medido como una
base libre 400 MHz, CDCl_{3})\delta:
0,90 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,4
Hz), 1,78-1,81 (m, 1H), 1,90-2,00
(m, 2H), 2,63 (dt, 1H, J = 13,3 Hz, 4,9 Hz),
3,12-3,25 (m, 2H), 3,30 (t, 1H, J = 5,9 Hz),
3,37-3,42 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,90
(s, 6H), 3,96 (m, 13H), 4,50 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,86 (d, 1H, J =
5,2 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,22
(s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J =
4,9 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 4,7 Hz).
m/z (EI): 670 [M^{+}]
Ejemplo de preparación
39
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5,-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]amina
(973 mg) y
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-fenilalanina
(871 mg) de la misma manera que el ejemplo de preparación 9 para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,35 g (75%).
Ejemplo de preparación
40
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-fenilalanina
amida (1,35 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
10 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 865 mg (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
41
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-L-fenilalanina
amida
(865 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 4 para obtener el compuesto del título.
(865 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,07 g (94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
42
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-L-fenilalanina
amida (1,06 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
12 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 983 mg (cantidad teórica)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
43
Se trató
N-(2-hidroxietil)-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-L-fenilalanina
amida (921 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
13 para obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo llevar
a cabo la separación de los productos secundarios de forma completa,
se utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin realizar una
posterior purificación.
\newpage
Ejemplo de preparación
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató la cantidad total de la mezcla de
reacción obtenida en el ejemplo de preparación 43 de la misma manera
que en el ejemplo de preparación 6 para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 430 mg (69% en dos etapas).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,62 (ancho, 1H), 2,90-2,96
(m, 2H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,38 (dt, 1H, J = 10,9
Hz; 4,3 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 13,6 Hz, 3,4 Hz), 3,74 (dd, 1H, J =
9,8 Hz; 3,5 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,65 (d, 1H, J = 15,2
Hz), 4,70 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,6 Hz);
7,22 (s, 2H), 7,25-7,34 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 8,61
(d, 1H, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
(3S)-3-bencil-1-[[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)piridin-4-il]metil]-2-oxo-piperazina
(89 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(59 mg) de la misma manera que en el ejemlo 4, para obtener el
compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 102 mg (72%).
^{1}H-RMN (medido como una
base libre, 400 Hz, CDCl_{3})\delta:
2,52-2,58 (m, 1H), 3,01 (dt, 1H,
J = 12,9 Hz, 4,5 Hz), 3,11-3,13 (m, 2H), 3,26 (dd,
1H, J = 14,2 Hz, 4,3 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 14,2 Hz; 5,8 Hz), 3,51
(d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,58 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,91
(s, 3H), 3,94 (s, 12H), 4,13 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 4,39 (d, 1H, J =
15,2 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,00
(d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,17-7,30 (m, 9H), 7,48 (s,
1H), 7,50 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,1
Hz).
m/z (EI): 704 [M^{+}].
\newpage
Ejemplo de preparación
45
Se trataron
N-[2-terc-butildimetilsililoxi)
etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]amina
(725 mg) y
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-N\omega-tritil-L-asparagina
(1,00 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 9 para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 563 mg (33%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
46
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-N\omega-tritil-L-asparagina
amida (563 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
10 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 396 mg (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
47
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\omega-tritil-L-asparagina
amida (396 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
4 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 465 mg (95%).
\newpage
Ejemplo de preparación
48
Se trató
N-[2-(terc-butildimetilsililxi)etil]-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-N\omega-tritil-L-asparagina
amida (465 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
12 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 410 mg (88%).
Ejemplo de preparación
49
Se trató
N-(2-hidroxietil)-N-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-piridin-4-il]metil]-N\alpha-(2-nitrobencenosulfonil)-N\omega-tritil-L-asparagina
amida (410 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación
13 para obtener el compuesto del título. Dado que no se pudo llevar
a cabo la separación completa de los productos secundarios, se
utilizó este compuesto en la siguiente reacción sin realizar una
posterior purificación.
Ejemplo de preparación
50
Se trató toda la cantidad de la mezcla de
reacción obtenida en el ejemplo de preparación 49 de la misma manera
que en el ejemplo de preparación 6 para obtener el compuesto del
título.
Rendimiento: 233 mg (75% en dos etapas).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 2,74 (ancho, 1H), 2,87-3,08
(m, 5H), 3,35-3,39 (m, 1H),
3,73-3,76 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,45
(dd, 1H, J = 15,3 Hz, 6,5 Hz), 4,72 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, 7,1 Hz),
7,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,18-7,28 (m, 18H), 7,47
(s, 1H), 8,53 8d, 1H, J = 4,9 Hz).
Ejemplo de preparación
51
Se hicieron reaccionar
(3S)-1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]-2-oxo-3-[2-(tritilaminocarbonil)metil]piperazina
(233 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-piperidina
(104 mg) de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el
compuesto del título.
Rendimiento: 292 mg (90%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 2,91-3,10 (m, 3H), 3,16 (d,
1H, J = 13,2 Hz), 3,29-3,44 (m, 3H),
3,51-3,59 (m, 1H), 3,86-3,95 (m,
19H), 4,40 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,98 (d,
1H, J = 4,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 4,9 Hz),
7,16-7,26 (m, 19H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,72
(s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 4,9 Hz).
Se disolvió
(3S)-2-oxo-3-[2-(tritilaminocarbonil)metil]-N,N'-bis[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-piridin-4-il]metil]piperazina
(292 mg) en ácido acético (2 mL) y se añadió a la solución ácido
trifluoroacético (4 m) y se agitó la mezcla a 80ºC. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida, se añadió cloroformo al
residuo y se lavó la mezcla resultante con solución acuosa saturada
de hidrogencarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de
sílice (cloroformo:metanol saturado con amoníaco = 20:1) para
obtener el compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 108 mg (51%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 2,64 (t, 1H, J = 10,5 Hz),
2,93-3,00 (m, 2H), 3,08 (d, 1H, J = 11,7 Hz),
3,37-3,50 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,83
(s, 3H), 3,86 (s, 6H), 4,02 (d, 1H, J = 15,6H), 4,09 (d, 1H, J =
14,6 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,05 (s, 2H), 7,13 (s, 2H),
7,18 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,57-7,67 (m, 3H), 8,53
(d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
m/z (EI): 671 [M^{+}]
Ejemplo de preparación
52
Se disolvió
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-valina
(1,0 g) en un disolvente mixto de diclorometano (10 mL) y DMF (0,1
mL) y se añadió a la solución cloruro de oxalilo (374 mg) gota a
gota a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió gota
a gota a una solución de éster etílico de N-(bencil)glicina
(587 mg) y trietilamina (477 mg) en diclorometano (10 mL) a 0ºC. Se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas,
y se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió
acetato de etilo al residuo y se lavó la mezcla con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de
columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de
etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1,37 g (91%).
Ejemplo de preparación
53
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster etílico
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-valil-N-(bencil)glicina
(1,23 g) en una solución de acetonitrilo al 20% (12 mL) de
piridina, y se agitó la solución a temperatura ambiente. Al cabo de
30 minutos, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida.
Se añadió acetato de etilo al residuo y se lavó la mezcla con agua
y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =
50:1) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 558 mg (95%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,88 (d, 3H, J = 6,63 Hz), 1,03 (d, 3H, J =
7,2 Hz), 2,42-2,49 (m, 1H), 3,77 (d, 1H, J = 17,8
Hz), 3,86 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 3,93 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 4,45 (d,
1H, J = 14,3 Hz), 4,76 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 6,79 (ancho, 1H),
7,26-7,37 (m, 5H).
Ejemplo de preparación
54
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
ciclo-[N-(bencil)glicil-L-valil]
(558 mg) en THF (20 mL) y se añadió a la solución hidruro de
aluminio y litio (430 mg), a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de argón Se añadió una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de
reacción y, a continuación, se añadió una cantidad en exceso de
solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico para llevar a
cabo la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
resultante sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión
reducida, y se purificó después el residuo por cromatografía de
columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 386 mg (78%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,88 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,8
Hz), 1,51-1,59 (m, 1H), 1,78 (ancho, 2H), 1,98 (dt,
1H, J = 11,1 Hz, 3,1 Hz), 2,46-2,50 (m, 1H), 2,72
(d, 1H, J = 10,9 Hz), 2,85-2,89 (m, 2H), 2,98 (dt,
1H, J = 11,9 Hz, 2,7 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,56 (d, 1H, J
= 13,1 Hz), 7,23-7,31 (m, 5H).
Ejemplo de preparación
55
Se disolvió
(3S)-1-(bencil)-3-isopropilpiperazina
(358 mg) en ácido acético (10 mL) y se añadió a la solución paladio
sobre carbono al 10% (40 mg) y, a continuación, se agitó la mezcla a
50ºC bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Se filtró la
mezcla de reacción, y se concentró el filtrado a presión reducida.
Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de
sílice (cloroformo:metanol saturado con amoníaco = 20:1) para
obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 161 mg (77%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,6
Hz), 1,48-1,57 (m, 1H), 1,75 (ancho, 2H),
2,31-2,45 (m, 2H), 2,67-2,83 (m,
2H), 2,90 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 2,99-3,02 (m,
2H).
Se hicieron reaccionar
(2S)-2-isopropilpiperazina (25 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(117 mg) de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el
compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 129 mg (cantidad teórica).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,95 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 6,8
Hz), 1,76-1,91 (m, 1H), 2,14-2,34
(m, 4H), 2,62 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 2,76-2,82 (m,
2H), 3,24 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,62 (d,
1H, J = 14,1 Hz), 3,90 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 4,17 (d,
1H, J = 14,4 Hz), 7,21-7,27 (m, 6H), 7,64 (s, 1H),
7,65 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,59 (d, 1H, 4,5 Hz).
m/z (EI): 642 [M^{+}].
Ejemplo de preparación
56
Se hicieron reaccionar
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-leucina
(1,31 g) y éster etílico de N-(bencil)glicina (738 mg) de la
misma manera que en el ejemplo de preparación 52 para obtener el
compuesto del título.
Rendimiento: 1,65 g (84%).
Ejemplo de preparación
57
Se hizo reaccionar éster etílico de
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-leucil-N-(bencil)glicina
de la misma manera que en el ejemplo de preparación 53 para obtener
el compuesto del titulo.
Rendimiento: 775 mg (88%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,95 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 6,5
Hz), 1,62-1,67 (m, 1H), 1,75-1,85
(m, 2H), 3,80 (d, 1H, J = 17,4 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 4,04
(dt, 1H, J = 6,1 Hz, 3,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 4,65 (d,
1H, J = 14,4 Hz), 6,80 (ancho, 1H), 7,24-7,37 (m,
5H).
Ejemplo de preparación
58
Se trató
ciclo-[N-(bencil)glicil-L-leucil]
(775 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 54
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 700 mg (cantidad teórica).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3})\delta: 0,87 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 0,89 (d, 3H, J
= 6,6 Hz), 1,08-1,26 (m, 2H),
1,61-1,71 (m, 3H), 2,00 (dt, 1H, J = 11,1 Hz, 3,6
Hz), 2,73-2,96 (m, 5H), 3,39-3,58
(m, 2H), 7,23-7,31 (m, 5H).
Ejemplo de preparación
59
Se trató
(3S)-1-(bencil)-3-(2-metilpropil)piperazina
(700 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 55
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 308 mg (72%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,89 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,6
Hz), 1,10-1,23 (m, 2H), 1,56 (ancho, 2H),
1,60-1,69 (m, 1H), 2,34 (dd, 1H, J = 11,8 Hz, 9,9
Hz), 2,64-2,98 (m, 6H).
Se hicieron reaccionar
(2S)-2-(2-metilpropil)piperazina
(28 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(117 mg) de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el
compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 129 mg (99%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,86 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 0,90 (d, 3H, J = 6,1
Hz), 1,50-1,56 (m, 3H), 2,25-2,78
(m, 7H), 3,39 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,62
(d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,90 (s, 6H), 3,97 (ancho, 13 Hz),
7,22-7,27 (m, 6H), 7,56 (s, 2H), 8,59 (d, 1H, J =
5,3 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 5,5 Hz).
m/z (EI): 656 [M^{+}].
\newpage
Ejemplo de preparación
60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-isoleucina
(1,36 g) y éster etílico de N-(bencil)glicina (770 mg) de la
misma manera que en el ejemplo de preparación 52 para obtener el
compuesto del título.
Rendimiento: 1,73 (85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar éster etílico de
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-isoleucil-N-(bencil)glicina
(1,63 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 53
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 973 mg (incluyendo impurezas).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,00 (d, 3H, J = 7,2
Hz), 1,14-1,25 (m, 1H), 1,35-1,43
(m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 3,77 (d, 1H, J = 18,0
Hz), 3,85 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 3,95-3,97 (m, 1H),
4,51 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 14,4 Hz),
7,25-7,36 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
ciclo-[N-(bencil)glicil-L-isoleucil]
(973 mg, incluyendo impurezas) de la misma manera que en el ejemplo
de preparación 54 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 506 mg (7º% en dos etapas).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,87 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,4
Hz), 1,13-1,20 (m, 1H), 1,30-1,41
(m, 1H), 1,46-1,70 (m, 2H), 1,78 (t, 1H, J = 10,4
Hz), 1,97 (dd, 1H, J = 11,1 Hz; 3,3 Hz), 2,57-2,62
(m, 1H), 2,68-2,76 (m, 1H),
2,82-2,89 (m, 2H), 2,97 (dt, 1H, J = 11,9 Hz, 2,7
Hz), 3,44 (d, 1H, J = 1,31 Hz), 3,56 (d, 1H, J = 13,1 Hz),
7,24-7,31 (5H).
\newpage
Ejemplo de preparación
63
Se trató
(3S)-1-bencil)-3-(1-metilpropil)piperazina
(506 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 55
para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 202 mg (65%)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta:0,87 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,4
Hz), 1,12-1,23 (m, 1H), 1,29-1,32
(m, 1H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,64 (ancho, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 2,69 (dt, 1H, J = 11,3 Hz, 2,9
Hz), 2,80 (dt, 1H, J = 11,3 Hz, 2,7 Hz), 2,89 (d, 1H, J = 11,5 Hz),
2,94-3,01 (m, 2H).
Se hicieron reaccionar
(2S)-2-(1-metilpropil)piperazina
(28 mg) y
4-clorometil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridina
(117 mg) de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener el
compuesto del título como un hidrocloruro.
Rendimiento: 117 mg (90%)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,93 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 0,95 (d, 3H, J = 6,6
Hz), 1,16-1,25 (m, 1H), 1,35-1,41
(m, 1H), 1,90-2,05 (m, 1H),
2,11-2,32 (m, 3H), 2,45 (ancho, 1H), 2,65 (d, 1H, J
= 10,3 Hz), 2,74-2,79 (m, 2H), 3,17 (d, 1H, J =
14,3 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 14,1 Hz),
3,90 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 4,19 (d, 1H, J = 14,2 Hz),
7,21-7,27 (m, 6H), 7,65 (s, 2H), 8,58 (d, 1H, J =
3,1 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 3,1 Hz).
m/z (EI): 656 [M^{+}].
Ejemplo de ensayo
1
Se llevó a cabo este ensayo tomando como
referencia el método de Ross y cols., (J. Biol. Chem., 267,
8537-8543 (1992)). Más específicamente, después de
cultivar células endoteliales venosas umbilicales humanas (HUVEC)
en una placa de 48 pocillos para crecimiento confluente, se añadió
TNF\alpha. Transcurrido un período de 5 horas tras la adición, se
añadió U937, que es una célula monocítica/histocítica humana
etiquetada con fluorescencia con PKH2 (producto de Dainippon
Pharmaceutical Co., Ltc.) en una proporción de 1 x 10^{6} células
por pocillo. Después de dejar la placa en reposo a temperatura
ambiente durante 1 hora, se lavó U937 sin adherir y se sometió a
lisis en Triton X-100 al 1% para medir la intensidad
de fluorescencia que quedaba (longitud de onda de excitación: 485
nm; longitud de onda de medida: 530 nm)). Se cultivaron HUVEC y U937
en EGM-2 (producto de Sanko Junyaku K.K.) y
RPMI1640 con contenido en FCS al 10%, respectivamente. Se añadió
cada uno de los agentes de ensayo a HUVEC tras la adición de
TNF\alpha y a U937 24 horas antes del ensayo de adherencia
celular. Se calculó la actividad inhibidora con arreglo a la
ecuación [100 - (C-B)/(A-B) x 100
(%)], en la que A es el número de células U937 adheridas a HUVEC
estimuladas por TNF\alpha cuando no se añadió agente de ensayo, B
es el número de células U937 adheridas a HUVEC no estimuladas por
TNF\alpha cuando no se añadió agente de ensayo, y C es el número
de células U937 adheridas a HUVEC estimuladas con TNF\alpha cuando
se añadió agente de ensayo. En la tabla 1 se muestran los
resultados. Como compuestos de control, se evaluaron simultáneamente
el compuesto de ensayo 1, descrito en la solicitud de patente
japonesa abierta Nº 9-143075, y dilazep, descrito
en la solicitud de patente japonesa abierta Nº
11-92382.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se exponen ejemplos de
formulación específicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron estos ingredientes con arreglo a un
método conocido dentro de la especialidad y después se cargaron en
una cápsula de gelatina para obtener una preparación de cápsula.
\newpage
Ejemplo de formulación
2
Se mezclaron estos ingredientes con arreglo a un
método conocido dentro de la especialidad para obtener una
preparación de tableta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
3
Se disolvieron sesqui hidrocloruro de
(2S)-2-isopropil-2-oxo-N,N'-bis[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-4-il]metil]piperazina
(100 mg) y cloruro sódico (900 mg) en agua destilada
(aproximadamente 80 mL) para inyección, y a continuación se añadió
agua destilada para inyección a la solución resultante para obtener
100 mL en total. Se esterilizó esta solución diluida por filtración
y después se subdividió y se cargó en 10 ampollas de tamizado
ligero y se sellaron las ampollas para obtener preparaciones de
inyección esterilizadas.
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos (1) según la presente invención presentan efectos
inhibidores excelentes tanto en la adherencia celular como en la
infiltración celular y son útiles para la prevención o tratamiento
de enfermedades como alergias, asma, reumatismo, arteriosclerosis e
inflamación.
Claims (11)
1. Un compuesto de piperazina de fórmula
(1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X es -CH_{2}-, -(O)- o
-CH(CH_{3})-; R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo; y R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un
grupo hidroxialquilo, un grupo arilalquilo, un grupo
heteroarilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo
carbamoílalquilo, un grupo aminoalquilo o un grupo
guanidonoalquilo;
una sal de adición de ácido del mismo o un
hidrato del mismo.
2. El compuesto de piperazina de la
reivindicación 1, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y R^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo aril
C_{6}-C_{10}alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilalquilo de
C_{1}-C_{6} de 5 ó 6 eslabones que tiene 1 ó 2
átomos de nitrógeno, un grupo carboxialquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoíl alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo aminoalquilo de
C_{1}-C_{6} o un grupo guanidino alquilo de
C_{1}-C_{6}.
3. Una medicina que comprende, como componente
activo, el compuesto de piperazina de la reivindicación 1 ó 2, una
sal de adición de ácido del mismo o un hidrato del mismo.
4. La medicina de la reivindicación 3, que es un
fármaco para prevenir o tratar enfermedades causadas por adherencia
celular y/o por infiltración celular.
5. La medicina de la reivindicación 4,
seleccionándose la enfermedad del grupo que consiste en alergia,
asma, inflamación, reumatismo y arteriosclerosis.
6. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de piperazina de la reivindicación 1 ó 2, una sal de
adición de ácido del mismo o un hidrato del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, que es un composición para prevenir o tratar
enfermedades causadas por adherencia celular y/o infiltración
celular.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7, seleccionándose la enfermedad del grupo que
consiste en alergia, asma, inflamación, reumatismo y
arteriosclerosis.
9. Uso del compuesto de pipierazina de la
reivindicación 1, una sal de adición de ácido, o un hidrato del
mismo para la fabricación de una medicina.
10. El uso de la reivindicación 9, siendo la
medicina una medicina para prevenir o tratar enfermedades causadas
por adherencia celular y/o infiltración celular.
11. El uso de la reivindicación 10,
seleccionándose la enfermedad del grupo que consiste en alergia,
asma, inflamación, reumatismo y arteriosclerosis.
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