ES2238316T3 - Uso de derivados de carbonilamino contra trastornos del snc. - Google Patents

Uso de derivados de carbonilamino contra trastornos del snc.

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ES2238316T3 ES00969435T ES00969435T ES2238316T3 ES 2238316 T3 ES2238316 T3 ES 2238316T3 ES 00969435 T ES00969435 T ES 00969435T ES 00969435 T ES00969435 T ES 00969435T ES 2238316 T3 ES2238316 T3 ES 2238316T3
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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula general donde R significa alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, alquinilo C1- C7, cicloalquilo, alcoxi C1-C7, o CF3; R1 significa hidrógeno o alquilo C1-C7; R2 y R3 significan, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno o nitro; Y significa CH o N; n es 0-6; m es 0-2; así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de medicamentos, que contienen uno o más compuestos de fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades, que representan indicaciones terapéuticas para ligandos receptores de glutamato metabotrópico.

Description

Uso de derivados de carbonilamino contra trastornos del SNC.
La presente invención se refiere al uso de derivados de carbonilamino de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R
significa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior o CF_{3};
R^{1}
significa hidrógeno o alquilo inferior,
R^{2} y R^{3} significan, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno o nitro;
Y
significa CH o N;
n
es 0-6;
m
es 0-2;
como así también sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente fórmula I abarca las siguientes estructuras químicas:
\vskip1.000000\baselineskip
2
y
3 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los sustituyentes R^{1}-R^{3} y n y m se han dado previamente.
Estos compuestos y sus sales son compuestos conocidos y se describen por sí o con estructuras conocidas en los siguientes documentos:
WO 9728005; J. Org. Chem., 62(8), 2594, (1997); Tetrahedron Letters, 38(12), 2113, 1997; EP 0 474 589; J. Med. Chem. 32(10), 2318, (1989) y US 3.534.041.
El uso, como se menciona más abajo, no se describe en estos documentos.
La WO 99/29657 describe bis(fluorofenil)alquilamidas como anticonvulsivos y agente activo del sistema nervioso central. En este documento los radicales de bis(fluoro-fenilo) se presentan como un requisito previo a una actividad contra trastornos del SNC.
La WO 97/46511 describe bisarilalquilaminas como agente activo frente a trastornos del SNC. Sin embargo este documento no describe bisarilalquilamidas.
Se ha descubierto ahora, sorprendentemente, que los compuestos de fórmula general I son antagonistas y/o agonistas del receptor de glutamato metabotrópico.
En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, enviado por una neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor más común en el SNC, desempeña un papel clave en una gran cantidad de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales de iones controlados por ligando. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G.
En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y algunos de estos tienen incluso subtipos. Sobre la base de parámetros estructurales, los segundos trayectos de señalización diferentes y la diferente afinidad por compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos:
mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de desórdenes neurológicos agudos y/o crónicos tales como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, desórdenes cognitivos y déficit de la memoria, como así también para el dolor crónico y agudo.
Otras indicaciones que pueden tratarse a este respecto son la función cerebral limitada a causa de operaciones de bypass o transplantes, mala irrigación sanguínea en el cerebro, lesiones de columna, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica (ALS), demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parquinsonismo idiopático o parquinsonismo causado por medicamentos, así como también condiciones que producen funciones de deficiencia de glutamato, como p. ej. Espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción al opio, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
Los objetos de la presente invención son el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, causadas por la activación de ligandos de receptores de glutamato metabotrópico, medicamentos que contengan un compuesto de fórmula I o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos, y el uso de compuestos de fórmula I para la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Los compuestos preferidos de fórmula I-1 dentro del alcance de la presente invención son aquellos en los que Y es CH.
Los siguientes son ejemplos de dichos compuestos:
N-pentil-2,2-difenil-acetamida,
N-hexil-2,2-difenil-acetamida,
N-ciclopropilmetil-2,2-difenil-acetamida y
N-hex-2-enil-2,2-difenil-acetamida.
Además se prefieren los compuestos de fórmula I, donde Y es N, por ejemplo los siguientes compuestos:
(RS)-N-ciclopropilmetil-2-fenil-2-piridin-2-il-cetamida,
(RS)-2-(3,4-difluoro-fenil)-N-hexil-2-piridin-2-il-acetamida y
(RS)-N-hexil-2-(4-nitrofenil)-2-piridin-3-il-acetamida.
La invención abarca todas las formas estereoisoméricas en adición a los racematos.
El término "alquilo inferior", tal como se usa en la presente descripción, indica residuos de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada con 1-7 átomos de carbono, preferentemente con 1-4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo.
El término "alcoxi inferior" indica un residuo de alquilo inferior en el sentido de la definición previa, unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" abarca flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser fabricados mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo por el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Las farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse fácilmente de acuerdo con métodos conocidos per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a ser convertido en una sal. Los ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen los metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos.
El esquema delinea la fabricación de los compuestos de fórmula I a partir de compuestos conocidos. La fabricación de compuestos representativos de fórmula I se describe en forma detallada en los ejemplos 1-28.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como ya se mencionara, agonistas y/o antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico y pueden ser usados para el tratamiento o prevención de desórdenes neurológicos agudos y/o crónicos, tales como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, desórdenes cognitivos y déficit de la memoria, como así también dolor agudo y crónico. Otras indicaciones son la función cerebral limitada a causa de operaciones de bypass o transplantes, mala irrigación sanguínea en el cerebro, lesiones de columna, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica (ALS), demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parquinsonismo idiopático o parquinsonismo causado por medicamentos, así como también condiciones que producen funciones de deficiencia de glutamato, como p. ej. Espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción al opio, ansiedad, vómitos, disquinesia y
depresión.
Los compuestos de la presente invención son agonistas y/o antagonistas del receptor mGlu de grupo I. Se ha descubierto que los 1,2,5,7-10, 12-21, 23, 24 y 28 son agonistas. Los restantes compuestos se han identificado como antagonistas. Los compuestos muestran las lecturas, en término de actividades, que se han medido en el ensayo abajo descrito.
Los compuestos de la presente invención son agonistas y/o antagonistas del receptor mGlu de grupo 1. Los compuestos muestran las lecturas, en término de actividades, que se han medido en el ensayo abajo descrito, de 50 \muM o menos, habitualmente de 1 \muM o menos, e idealmente de 0,5 \muM o menos.
Los compuestos de los ejemplos 3, 4, 6, 11, 22, 25, 26 y 27 muestran una actividad antagonística, siendo los compuestos restantes agonistas sobre el grupo 1 mGluR.
Se han medido los valores EC_{50} siguientes:
\newpage
Ejemplo EC_{50} (\muM)
2 2,12
3 12,7
4 1,0
7 17,0
19 2,98
21 3,13
26 15,0
Método de prueba
La codificación de cADN de receptor mGlu1a de rata del Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón) se transfectó provisoriamente en células EBNA usando un procedimiento descrito por E. J. Schlaeger y K. Christensen ("Transient gene expression in mamalian cells grown in serum-free suspension culture", Cytotechnology, 15: 1-13, 1998).
La medición [Ca^{2+}]i se llevó a cabo en células EBNA transfectadas con mGlu 1a luego de la incubación de las células con fluo-3 AM (0,5 \muM de concentración final) durante 1 hora a 37ºC seguida por 4 lavadas con tampón de ensayo (DMEM suplementado con sal de Hank y 20 mM HEPES). La medición [Ca^{2a}]i se llevó a cabo usando una lectora de placa de imagen fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EUA). Cuando se evaluaron los compuestos como antagonistas se probarán contra 10 \muM de glutamato como agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) o activación (agonistas) se prepararon con una ecuación logística de cuatro parámetros dando un coeficiente EC_{50}, IC_{50} y Hill usando el software de preparación de curva iterativa no lineal Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p. ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también en forma rectal, p. ej. en forma de supositorios, o parenteralmente, p. ej. en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, por ejemplo, con dichos vehículos, para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda tenemos, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, por lo general no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Pueden usarse adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para soluciones acuosas para inyección de sales solubles en agua de compuestos de fórmula 1, pero como regla no son necesarios. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores, endulzantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado previamente, también son un objeto de la presente invención los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte, como así también un procedimiento para la producción de dichos medicamentos que comprende dar a uno o más compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se adecuará a los requerimientos individuales de cada caso en particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral está comprendida entre 0,01 y 20 mg/Kg/día, prefiriéndose una dosis de 0,1-10 mg/Kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un ser humano adulto de 70 Kg de peso se encuentra entonces entre 0,7-1.400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día.
Ejemplo 1 N-pentil-2,2-difenil-acetamida
A una solución enfriada (0ºC) de cloruro de difenilacetilo (1,73 mmol) y piridina (0,28 ml, 3,46 mmol) en diclorometano (12 ml) se le agregó pentilamina (0,39 ml, 2,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la TA durante 16 h. La preparación acuosa y la cristalización a partir de etilacetato/hexano dio el producto como un sólido amarillo pálido, p.f. 101ºC y MS: m/e = 281 (M^{+}).
Ejemplo 2 2,2-difenil-N-propil-acetamida
El compuesto del título, sólido amarillo claro, p.f. 90ºC y MS: m/e = 254 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetil y propilamina.
Ejemplo 3 2,2-difenil-N-propil-propionamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 62ºC y MS: m/e = 267 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 2,2-difenilpropionil y propilamina.
Ejemplo 4 N-pentil-2,2-difenil-propionamida
El compuesto del título, aceite incoloro, MS: m/e = 295 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 2,2-difenilpropionil y pentilamina.
Ejemplo 5 N-butil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 96ºC y MS: m/e = 268,4 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y butilamina.
Ejemplo 6 N-butil-2,2-difenil-propionamida
El compuesto del título, aceite incoloro, MS: m/e = 282,2 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 2,2-difenilpropionilo y butilamina.
Ejemplo 7 N-ciclopropil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 292ºC y MS: m/e = 251 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y ciclopropilamina.
Ejemplo 8 N-heptil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 90ºC y MS: m/e = 309 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y heptilamina.
Ejemplo 9 N-hexil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanquecino, p.f. 100ºC y MS: m/e = 296,4 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y hexilamina.
Ejemplo 10 N-ciclopropilmetil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 130ºC y MS: m/e = 265 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y ciclopropilmetilamina.
Ejemplo 11 N-ciclopropilmetil-2,2-difenil-propionamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 38ºC y MS: m/e = 279 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 2,2-difenilpropionilo y ciclopropilmetilamina.
Ejemplo 12 N-etil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanquecino, p.f. 87ºC y MS: m/e = 239 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 2,2-difenilacetilo etilamina.
Ejemplo 13 N-alil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 186ºC y MS: m/e = 251 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 2,2-difenilacetilo y alilamina.
Ejemplo 14 2,2-difenil-N-prop-2-inil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 131ºC y MS: m/e = 249 (M^{+}) se preparó de cuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y prop-2-inilamina.
Ejemplo 15 N-(3-metil-butil)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 128ºC y MS: m/e = 281 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y 3-metil-butilamina.
Ejemplo 16 N-hex-2-enil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 81ºC y MS: m/e = 293 (M^{+}) se reparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y hex-2-enilamina.
Ejemplo 17 N-hexa-4-enil-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 85ºC y MS: m/e = 293 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y hex-4-enilamina.
Ejemplo 18 N-(5-metoxi-pentil)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 74,2-75,0ºC y MS: m/e = 312 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y 5-metoxi-pentilamina.
\newpage
Ejemplo 19 N-(4-metoxi-butil)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 75,5-76,8ºC y MS: m/e = 298 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y 4-metoxi-butilamina.
Ejemplo 20 N-(2-etoxi-etil)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 83,5-86,2ºC y MS: m/e = 283 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y 2-etoxi-etilamina.
Ejemplo 21 2,2-difenil-N-(2-propoxi-etil)-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 77,8-78,9ºC y MS: m/e = 297 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y 2-propoxi-etilamina.
Ejemplo 22 (RS)-N-ciclopropilmetil-2-fenil-2-piridin-2-il-acetamida
a) A una solución de éster metílico del ácido (RS)-fenil-piridin-2-il-acético (0,051 g, 0,22 mmol) en 3 ml de aminometil ciclopropano se le agregaron 4 mg (0,02 mmol) de ácido p-toluensulfónico anhidro y la mezcla de reacción se calentó a 83ºC (reflujo) durante 16 hs. La preparación acuosa con etilacetato/agua y la evaporación de los solventes al vacío dio el producto (0,040 g, 66%) como un aceite naranja, MS: m/e = 295 (M^{+}).
El material de partida éster metílico del (RS)-fenil-piridin-2-il-acético se obtuvo de la siguiente manera:
b) A una solución de bencilcianuro (5,00 g, 42,7 mmol) y 2-cloropiridina (4,85 g, 42,7 mmol) en 15 ml de tolueno se le agregó amida sódica como polvo fino (3,33 g, 85,4 mmol) en porciones, manteniendo la temperatura entre 20-30ºC. La suspensión se sometió al reflujo durante 6 hs. Luego de enfriar, se agregaron 100 ml de agua y el producto se elaboró con etilacetato/agua. Luego de secar (MgSO4) y concentrar, el material crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando una mezcla 1:4 de etilacetato y hexano como eluyente para dar 3,40 g (17,5 mmol, 41%) de (RS)-fenil-piridin-2-il-acetonitrilo como sólido blanco, p.f. 89ºC y MS: m/e = 194 (M^{+}).
c) Una solución de (RS)-fenil-piridin-2-il-acetonitrilo (0,928 g, 4,80 mmol) en 5 ml de ácido sulfúrico concentrado se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se vierte en 100 g de hielo, se ajusta el pH a 8-9 por adición de una solución de hidróxido de sodio al 28% y el producto se extrae con etilacetato/agua. Luego del secado (MgSO4) y concentración, el material crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando etilacetato/agua como eluyente, lo que da 0,878 g (4,14 mmol, 86%) de (RS)-fenil-piridin-2-il-acetamida como un sólido blanco, p.f. 134ºC y MS: m/e = 213,2 (M+H^{+}).
d) (RS)-fenil-piridin-2-il-acetamida (0,40 g, 1,0 mmol) se disolvió en 5 ml de una solución saturada de HCl/metanol y se sometió al reflujo durante 6 h en un recipiente cerrado. La mezcla se vierte en 2,5 g de hielo, se ajusta el pH a 8-9 mediante el agregado cuidadoso de una solución de hidróxido de sodio al 28% manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC y el producto se extrae con etilacetato/agua. Luego del secado (MgSO4) y concentración, el material crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando una mezcla 1:4 de etilacetato y hexano como eluyente para dar 0,204 g (0,939 mmol, 59%) de ester metílico del ácido (RS)-fenil-piridin-2-il-acético como sólido blanco, p.f. 74ºC y MS: m/e = 228,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 23 (RS)-2-(3,4-difluoro-fenil)-N-hexil-2-piridin-2-il-acetamida
El compuesto del título, amorfo, MS: m/e = 333,3 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 22(a) a partir de éster metílico del ácido (RS)-2-(3,4-difluoro-fenil)-2-piridin-2-il-acético y hexilamina.
El material inicial éster metílico del ácido (RS)-2-(3,4-difluoro-fenil)-2-piridin-2-il-acético, se preparó con los métodos generales descritos en los ejemplos 22(b-d) usándose (3,4-difluorofenil)-acetonitrilo en lugar de fenil-acetonitrilo.
Se obtiene (RS)-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-2-il-acetonitrilo impuro como aceite rojo viscoso, MS: m/e = 230 (M^{+}), que se usó directamente en el siguiente paso.
Se obtuvo (RS)-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-2-il-acetamida como sólido blanco, p.f. 123-124ºC, MS: m/e = 248 (M^{+}).
Se obtiene éster metílico del ácido (RS)-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-2-il-acético como sólido blanco, MS: m/e = 248 (M^{+}).
Ejemplo 24 (RS)-N-hexil-2-(4-nitrofenil)-2-piridin-3-il-acetamida
El compuesto del título, un aceite viscoso amarillo, MS: m/e = 341 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 22(a) a partir de éster metílico del ácido (RS)-2-(4-nitrofenil)-2-piridin-2-il-acético y hexil-
amina.
El material de partida éster metílico del ácido (RS)-2-(4-nitrofenil)-2-piridin-2-il-acético se preparó de acuerdo con los métodos generales descritos en el ejemplo 22(b-d) usando (4-nitro-fenil)-acetonitrilo en lugar de fenil-
acetonitrilo.
Se obtuvo (RS)-(4-nitrofenil)-piridin-2-il-acetonitrilo como sólido rojo oscuro, p.f. 97-99ºC, MS: m/e = 239 (M^{+}).
Se obtiene (RS)-(4-nitrofenil)-piridin-2-il-acetamida como sólido beige, p.f. 155-156ºC, MS: m/e = 257 (M^{+}).
Se obtiene éster metílico del ácido (RS)-(4-nitro-fenil)-piridin-2-il-acético como aceite viscoso rojo, MS: m/e = 273,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 25 N-ciclobutilmetil-2,2-difenil-propionamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 79ºC y MS: m/e = 294,4 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 2,2-difenil-propionilo y ciclobutilmetil-amina.
Ejemplo 26 2,2-difenil-N-(4,4,4-trifluoro-butil)-acetamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 166ºC y MS: m/e = 321 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y 4,4,4-trifluoro-butilamina.
Ejemplo 27 2,2-difenil-N-(4,4,4-trifluoro-butil)-propionamida
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 83,5-86,2ºC y MS: m/e = 283 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 2,2-difenilpropionil y 4,4,4-trifluorobutil-amina.
Ejemplo 28
El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 90ºC y MS: m/e = 278,2 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de difenilacetilo y pent-4-inil-amina.
Ejemplo A
Se produjeron en forma convencional comprimidos de la siguiente composición:
mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo 95
Almidón de maíz blanco 35
Polivinilpirrolidona 8
Carboximetil almidón Na 10
Estearato de magnesio 2
Peso del comprimido \overline{250}
Ejemplo B
Se produjeron en forma convencional comprimidos de la siguiente composición:
mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón de maíz blanco 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetil almidón Na 20
Estearato de magnesio 4
Peso del comprimido \overline{400}
Ejemplo C
Se produjeron cápsulas de la siguiente composición:
mg/cápsulas
Ingrediente activo 50
Lactosa cristalina 60
Celulosa microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnesio 1
Peso relleno cápsula \overline{ 150}
El ingrediente activo, de tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan en forma homogénea entre sí, se tamizan y luego se agregan talco y estearato de magnesio. La mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina duras de tamaño adecuado.

Claims (7)

1. El uso de un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R
significa alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{1}-C_{7}, alquinilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, o CF_{3};
R^{1}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
R^{2} y R^{3} significan, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno o nitro;
Y
significa CH o N;
n
es 0-6;
m
es 0-2;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de medicamentos, que contienen uno o más compuestos de fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades, que representan indicaciones terapéuticas para ligandos receptores de glutamato metabotrópico.
2. El uso de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R, R^{1}-R^{3} y n y m tienen el significado dado en la reivindicación 1.
3. El uso de un compuesto de fórmula I-1, de acuerdo con la reivindicación 2, que es
N-pentil-2,2-difenil-acetamida,
N-hexil-2,2-difenil-acetamida,
N-ciclopropilmetil-2,2-difenil-acetamida y
N-hex-2-enil-2,2-difenil-acetamida.
4. El uso de un compuesto de fórmula
7
de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R, R^{1}-R^{3} y n y m tienen el significado dado en la reivindicación 1.
5. El uso de un compuesto de fórmula I-2, de acuerdo con la reivindicación 4, que es
(RS)-N-ciclopropilmetil-2-fenil-2-piridin-2-il-acetamida,
(RS)-2-(3,4-difluoro-fenil)-N-hexil-2-piridin-2-il-acetamida, y
(RS)-N-hexil-2-(4-nitrofenil)-2-piridin-3-il-acetamida.
6. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula 1, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo inerte para indicaciones terapéuticas que se relacionan con ligandos de receptores mGlu de grupo 1.
7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, que incluye el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos crónicos y/o agudos tales como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, como así también dolores crónicos y agudos, función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o transplantes, mala irrigación sanguínea en el cerebro, lesiones de columna, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica (ALS), demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parquinsonismo idiopático o parquinsonismo causado por medicamentos, así como también condiciones que producen funciones de deficiencia de glutamato, como p. ej. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción al opio, ansiedad, vómitos, isquinesia y depresión.
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