JP2003511436A - Cns障害に対するカルボニルアミノ誘導体の使用 - Google Patents
Cns障害に対するカルボニルアミノ誘導体の使用Info
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Abstract
Description
級アルコキシ又はCF3を意味し、 R1は、水素又は低級アルキルを意味し、 R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン又はニトロを意味し、 Yは、CH又はNを意味し、 nは、0〜6であり、 mは、0〜2である) のカルボニルアミノ誘導体及び薬学的に許容しうるその塩の使用に関する。
類似構造が記載されている。 WO9728005、J. Org. Chem., 62(8), 2594, (1997)、Tetrahedron Lette
rs, 38(12), 2113, 1997、EPO0474589、J. Med. Chem., 32(10), 231
8, (1989)及びUS3,534,041
又は作動薬であることがわかった。
神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって起こる。
数の生理学的プロセスで重要な役割を演じる。グルタミン酸依存性の刺激受容体
は、二つの主要な群に大別される。第一の主要な群は、配位子制御イオンチャネ
ルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、第二の主要な群に
属し、さらには、Gタンパク質結合受容体の族に属する。
くつかにはサブタイプさえある。これら8種の受容体は、構造パラメータ、異な
る第二メッセンジャシグナリング経路及び低分子量化合物に対する異なる親和力
に基づき、三つのサブグループに細分することができる。
3は第II群に属し、mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR
8は第III群に属する。
の神経学的障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及
び記憶欠乏ならびに慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に使用することができる
。
液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止及び低
血糖によって生じる脳機能障害である。さらなる治療可能な徴候は、ハンチント
ン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって生じる痴呆、眼損
傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソン症
候群ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭
痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病
である。
タミン酸受容体配位子の活性化によって生じる疾病の治療又は防止における使用
、式Iの化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を含有する薬物ならびに対
応する薬物の製造のための式Iの化合物の使用である。
ある。
ある。
ルアセトアミド、 (RS)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−ヘキシル−2−ピリジ
ン−2−イルアセトアミド、及び (RS)−N−ヘキシル−2−(4−ニトロフェニル)−2−ピリジン−3−
イルアセトアミド。
素原子1〜4個の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素残基、たとえばメチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピルなどをいう。
アルキル残基をいう。
にしたがって当該技術で公知の方法によって製造することができる。
の公知の方法にしたがって容易に製造することができる。無機酸又は有機酸、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、
マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸などが、式Iの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなど、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含有する化合物が、
酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
Iの代表的な化合物の製造は、実施例1〜28で詳細に記載する。
型グルタミン酸受容体作動薬及び/又は拮抗薬であり、急性及び/又は慢性の神
経学的障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記
憶欠乏ならびに慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に使用することができる。治
療可能な他の徴候は、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損
傷、頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止及び低血糖によって生じる
脳機能障害である。さらなる治療可能な徴候は、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病、ALS、AIDSによって生じる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パー
キンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソン症候群ならびにグルタミン
酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中
毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病である。
とえば、実施例1、2、5、7〜10、12〜21、23、24及び28の化合
物は作動薬であることがわかった。残りの化合物は拮抗薬であるとして同定され
た。これらの化合物は、以下に記す検定で計測すると、活性を示す。
れらの化合物は、以下に記す検定で計測して、50μM以下、通常は1μM以下、
理想的には0.5μM以下の活性を示す。
を示し、残りの化合物は第I群mGluRに対して作動薬である
ne expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture」
Cytotechnology, 15:1-13, 1998)を使用して、S. Nakanishi教授(京都)から
得たラットmGlu1a受容体をコードするcDNAをEBNA細胞に一過的に
トランスフェクトした。
0.5μM)とともに37℃で1時間インキュベートし、検定バッファ(ハンク
ス塩及び20mM HEPESで補足したDMEM)で4回洗浄したのち、この細
胞に対して〔Ca2+〕i計測を実施した。〔Ca2+〕i計測は、蛍光定量イメー
ジングプレートリーダ(FLIPR、Molecular Devices社、米カリフォルニア
州La Jolla)を使用して実施した。化合物を拮抗薬として評価する場合、それら
を、作動薬としてのグルタミン酸10μMに対して試験した。
チューセッツ州Northampton)を使用して、阻害(拮抗薬)曲線又は活性化(作
動薬)曲線を4パラメータロジスティック式に当てはめて、EC50、IC50及び
ヒル係数を出した。
剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠
、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投
与することができる。しかし、投与は、たとえば坐剤の形態で経直腸的に実施す
ることもできるし、たとえば注射溶液の形態で非経口的に実施することもできる
。
的に不活性の無機又は有機担体とともに加工することができる。ラクトース、ト
ウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、
たとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのその
ような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、
たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである。しかし
、活性物質の性質に依存して、普通、軟ゼラチンカプセルの場合に担体は必要な
い。溶液及びシロップの製造に適した担体は、たとえば、水、ポリオール、ショ
糖、転化糖、グルコースなどである。式Iの化合物の水溶性塩の注射水溶液の場
合には、補助薬、たとえばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油など
を使用することができるが、原則として必要はない。坐剤に適した担体は、たと
えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形又は液状のポリオールなどである
。
着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防
止剤を含有することができる。これらはまた、さらに別の治療的に貴重な物質を
含有することができる。
不活性な賦形剤とを含有する薬物もまた、本発明の目的であり、そのような薬物
を製造するための、式Iの1種以上の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、
所望により、1種以上の他の治療的に貴重な物質とを、1種以上の治療に不活性
な担体とともに製剤学的な剤形に合わせることを含む方法も同様である。
性に適合される。一般に、経口又は非経口投与に効果的な服用量は、1日0.0
1〜20mg/kgであり、1日0.1〜10mg/kgの服用量が、記載した全徴候に好
ましい。したがって、体重70kgの成人の場合の1日服用量は、0.7〜140
0mg、好ましくは7〜700mgである。
びピリジン(0.28ml、3.46mmol)の、冷却した溶液(0℃)にペンチル
アミン(0.39ml、2.60mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間
攪拌した。水性処理し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて、当該生成物を
淡黄色の固体として得た。融点101℃、MS:m/e=281(M+)
ルアミンから表記化合物を淡黄色の固体として調製した。融点90℃、MS:m
/e=254(M+)
ド及びプロピルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点62℃
、MS:m/e=267(M+)
ド及びペンチルアミンから表記化合物を無色の油状物として調製した。MS:m
/e=295(M+)
アミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点96℃、MS:m/e
=268.4(M+H+)
ド及びブチルアミンから表記化合物を無色の油状物として調製した。MS:m/
e=282.2(M+H+)
プロピルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点292℃、M
S:m/e=251(M+)
ルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点90℃、MS:m/
e=309(M+)
ルアミンから表記化合物をオフホワイト色の固体として調製した。融点100℃
、MS:m/e=296.4(M+H+)
プロピルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点130
℃、MS:m/e=265(M+)
ド及びシクロプロピルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した
。融点38℃、MS:m/e=279(M+)
アミンから表記化合物をオフホワイト色の固体として調製した。融点87℃、M
S:m/e=239(M+)
アミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点186℃、MS:m/
e=251(M+)
−2−イニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点131℃
、MS:m/e=249(M+)
チルブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点128℃、
MS:m/e=281(M+)
−2−エニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点81℃、
MS:m/e=293(M+)
−4−エニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点85℃、
MS:m/e=293(M+)
トキシペンチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点74.
2〜75.0℃、MS:m/e=312(M+H+)
トキシブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点75.5
〜76.8℃、MS:m/e=298(M+H+)
トキシエチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点83.5
〜86.2℃、MS:m/e=283(M+H+)
ロポキシエチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点77.
8〜78.9℃、MS:m/e=297(M+)
アセトアミド a)アミノメチルシクロプロパン3ml中(RS)−フェニルピリジン−2−イル
酢酸メチルエステル(0.051g、0.22mmol)の溶液に無水p−トルエン
スルホン酸4mg(0.02mmol)を加え、この反応混合物を83℃(還流)で1
6時間加熱した。酢酸エチル/水で水性処理し、溶媒を真空中で蒸発させて、当
該生成物(0.040g、66%)を橙色の油状物として得た。MS:m/e=
295(M+)
うにして得た。 b)トルエン15ml中ベンジルシアニド(5.00g、42.7mmol)及び2−
クロロピリジン(4.85g、42.7mmol)の溶液に微粉末ナトリウムアミド
(3.33g、85.4mmol)を、温度を20〜30℃に維持しながら分けて加
えた。この懸濁液を6時間還流させた。冷ましたのち、水100mlを加え、生成
物を酢酸エチル/水で処理した。乾燥させ(MgSO4)、濃縮したのち、粗物
質を、シリカゲル上、酢酸エチルとヘキサンとの1:4混合物を溶離剤として使
用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(RS)−フェニルピ
リジン−2−イルアセトニトリル3.40g(17.5mmol、41%)を白色の
固体として得た。融点89℃、MS:m/e=194(M+)
928g、4.80mmol)の溶液を室温で夜通し攪拌した。この混合物を氷10
0gに注加し、28%水酸化ナトリウム溶液の添加によってpHを8〜9に調節
し、酢酸エチル/水で生成物を抽出した。乾燥させ(MgSO4)、濃縮したの
ち、粗物質を、シリカゲル上、酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、(RS)−フェニルピリジン−2−イルア
セトアミド0.878g(4.14mmol、86%)を白色の固体として得た。融
点134℃、MS:m/e=213.2(M+H+)
60mmol)をHCl/メタノールの飽和溶液5mlに溶解し、密閉容器中で6時間
還流させた。この混合物を氷25gに注加し、28%水酸化ナトリウム溶液を、
温度を10℃未満に維持するよう注意しながら添加することによってpHを8〜
9に調節し、酢酸エチル/水で生成物を抽出した。乾燥させ(MgSO4)、濃
縮したのち、粗物質を、シリカゲル上、酢酸エチルとヘキサンとの1:4混合物
を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(R
S)−フェニルピリジン−2−イル酢酸メチルエステル0.204g(0.93
9mmol、59%)を白色の固体として得た。融点74℃、MS:m/e=228
.2(M+H+)
−2−イルアセトアミド 実施例22(a)の一般的手順にしたがって、(RS)−2−(3,4−ジフ
ルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル酢酸メチルエステル及びヘキシルア
ミンから非晶質の表記化合物を調製した。MS:m/e=333.3(M+H+
)
−イル酢酸メチルエステルは、実施例22(b〜d)に記載した一般的手順にし
たがって、フェニルアセトニトリルの代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)
−アセトニトリルを使用することによって調製した。
アセトニトリルを赤色の粘ちょうな油状物として得た。MS:m/e=230(
M+)。これを次の工程にそのまま使用した。
ドを白色の固体として得た。融点123〜124℃、MS:m/e=248(M + )。
エステルを白色の固体として得た。MS:m/e=248(M+)
ルアセトアミド 実施例22(a)の一般的手順にしたがって、(RS)−2−(4−ニトロフ
ェニル)−2−ピリジン−2−イル酢酸メチルエステル及びヘキシルアミンから
表記化合物を黄色の粘ちょうな油状物として調製した。MS:m/e=341(
M+)
酸メチルエステルは、実施例22(b〜d)に記載した一般的手順にしたがって
、フェニルアセトニトリルの代わりに(4−ニトロフェニル)−アセトニトリル
を使用することによって調製した。
赤色の固体として得た。融点97〜99℃、MS:m/e=239(M+)
ジュ色の固体として得た。融点155〜156℃、MS:m/e=257(M+
)。
を赤色の粘ちょうな油状物として得た。MS:m/e=273.2(M+H+)
ド及びシクロブチルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。
融点79℃、MS:m/e=294.4(M+H+)
,4−トリフルオロブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。
融点166℃、MS:m/e=321(M+)
ミド 実施例1の一般的手順にしたがって、2,2−ジフェニルプロピオニルクロリ
ド及び4,4,4−トリフルオロブチルアミンから表記化合物を白色の固体とし
て調製した。融点82℃、MS:m/e=336.2(M+H+)
−4−イニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点90℃、
MS:m/e=278.2(M+H+)
に混合し、ふるい分けしたのち、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加混
合した。最終混合物を適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
アルキル、C1〜C7アルコキシ又はCF3を意味し、 R1は、水素又はC1〜C7アルキルを意味し、 R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン又はニトロを意味し、 Yは、CH又はNを意味し、 nは、0〜6であり、 mは、0〜2である) の化合物及び薬学的に許容しうるその塩(ただし、式
処置のための式Iの1種以上の化合物を含有する薬物の製造のための使用。
級アルコキシ又はCF3を意味し、 R1は、水素又は低級アルキルを意味し、 R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン又はニトロを意味し、 Yは、CH又はNを意味し、 nは、0〜6であり、 mは、0〜2である) のカルボニルアミノ誘導体及び薬学的に許容しうるその塩(ただし、式
類似構造が記載されている。 WO9728005、J. Org. Chem., 62(8), 2594, (1997)、Tetrahedron Lett
ers, 38(12), 2113, 1997、EPO0474589、J. Med. Chem., 32(10), 23
18, (1989)及びUS3,534,041
又は作動薬であることがわかった。
神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって起こる。
数の生理学的プロセスで重要な役割を演じる。グルタミン酸依存性の刺激受容体
は、二つの主要な群に大別される。第一の主要な群は、配位子制御イオンチャネ
ルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、第二の主要な群に
属し、さらには、Gタンパク質結合受容体の族に属する。
くつかにはサブタイプさえある。これら8種の受容体は、構造パラメータ、異な
る第二メッセンジャシグナリング経路及び低分子量化合物に対する異なる親和力
に基づき、三つのサブグループに細分することができる。
3は第II群に属し、mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR
8は第III群に属する。
の神経学的障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及
び記憶欠乏ならびに慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に使用することができる
。
液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止及び低
血糖によって生じる脳機能障害である。さらなる治療可能な徴候は、ハンチント
ン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって生じる痴呆、眼損
傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソン症
候群ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭
痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病
である。
タミン酸受容体配位子の活性化によって生じる疾病の治療又は防止における使用
、式Iの化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を含有する薬物ならびに対
応する薬物の製造のための式Iの化合物の使用である。
ある。
ある。
ルアセトアミド、 (RS)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−ヘキシル−2−ピリジ
ン−2−イルアセトアミド、及び (RS)−N−ヘキシル−2−(4−ニトロフェニル)−2−ピリジン−3−
イルアセトアミド。
素原子1〜4個の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素残基、たとえばメチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピルなどをいう。
アルキル残基をいう。
にしたがって当該技術で公知の方法によって製造することができる。
の公知の方法にしたがって容易に製造することができる。無機酸又は有機酸、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、
マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸などが、式Iの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなど、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含有する化合物が、
酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
Iの代表的な化合物の製造は、実施例1〜28で詳細に記載する。
型グルタミン酸受容体作動薬及び/又は拮抗薬であり、急性及び/又は慢性の神
経学的障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記
憶欠乏ならびに慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に使用することができる。治
療可能な他の徴候は、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損
傷、頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止及び低血糖によって生じる
脳機能障害である。さらなる治療可能な徴候は、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病、ALS、AIDSによって生じる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パー
キンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソン症候群ならびにグルタミン
酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中
毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病である。
とえば、実施例1、2、5、7〜10、12〜21、23、24及び28の化合
物は作動薬であることがわかった。残りの化合物は拮抗薬であるとして同定され
た。これらの化合物は、以下に記す検定で計測すると、活性を示す。
れらの化合物は、以下に記す検定で計測して、50μM以下、通常は1μM以下、
理想的には0.5μM以下の活性を示す。
を示し、残りの化合物は第I群mGluRに対して作動薬である
gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension cultur
e」Cytotechnology, 15:1-13, 1998)を使用して、S. Nakanishi教授(京都)か
ら得たラットmGlu1a受容体をコードするcDNAをEBNA細胞に一過的
にトランスフェクトした。
0.5μM)とともに37℃で1時間インキュベートし、検定バッファ(ハンク
ス塩及び20mM HEPESで補足したDMEM)で4回洗浄したのち、この細
胞に対して〔Ca2+〕i計測を実施した。〔Ca2+〕i計測は、蛍光定量イメー
ジングプレートリーダ(FLIPR、Molecular Devices社、米カリフォルニア
州La Jolla)を使用して実施した。化合物を拮抗薬として評価する場合、それら
を、作動薬としてのグルタミン酸10μMに対して試験した。
チューセッツ州Northampton)を使用して、阻害(拮抗薬)曲線又は活性化(作
動薬)曲線を4パラメータロジスティック式に当てはめて、EC50、IC50及び
ヒル係数を出した。
剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠
、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投
与することができる。しかし、投与は、たとえば坐剤の形態で経直腸的に実施す
ることもできるし、たとえば注射溶液の形態で非経口的に実施することもできる
。
的に不活性の無機又は有機担体とともに加工することができる。ラクトース、ト
ウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、
たとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのその
ような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、
たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである。しかし
、活性物質の性質に依存して、普通、軟ゼラチンカプセルの場合に担体は必要な
い。溶液及びシロップの製造に適した担体は、たとえば、水、ポリオール、ショ
糖、転化糖、グルコースなどである。式Iの化合物の水溶性塩の注射水溶液の場
合には、補助薬、たとえばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油など
を使用することができるが、原則として必要はない。坐剤に適した担体は、たと
えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形又は液状のポリオールなどである
。
着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防
止剤を含有することができる。これらはまた、さらに別の治療的に貴重な物質を
含有することができる。
不活性な賦形剤とを含有する薬物もまた、本発明の目的であり、そのような薬物
を製造するための、式Iの1種以上の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、
所望により、1種以上の他の治療的に貴重な物質とを、1種以上の治療に不活性
な担体とともに製剤学的な剤形に合わせることを含む方法も同様である。
性に適合される。一般に、経口又は非経口投与に効果的な服用量は、1日0.0
1〜20mg/kgであり、1日0.1〜10mg/kgの服用量が、記載した全徴候に好
ましい。したがって、体重70kgの成人の場合の1日服用量は、0.7〜140
0mg、好ましくは7〜700mgである。
びピリジン(0.28ml、3.46mmol)の、冷却した溶液(0℃)にペンチル
アミン(0.39ml、2.60mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間
攪拌した。水性処理し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて、当該生成物を
淡黄色の固体として得た。融点101℃、MS:m/e=281(M+)
ルアミンから表記化合物を淡黄色の固体として調製した。融点90℃、MS:m
/e=254(M+)
ド及びプロピルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点62℃
、MS:m/e=267(M+)
ド及びペンチルアミンから表記化合物を無色の油状物として調製した。MS:m
/e=295(M+)
アミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点96℃、MS:m/e
=268.4(M+H+)
ド及びブチルアミンから表記化合物を無色の油状物として調製した。MS:m/
e=282.2(M+H+)
プロピルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点292℃、M
S:m/e=251(M+)
ルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点90℃、MS:m/
e=309(M+)
ルアミンから表記化合物をオフホワイト色の固体として調製した。融点100℃
、MS:m/e=296.4(M+H+)
プロピルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点130
℃、MS:m/e=265(M+)
ド及びシクロプロピルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した
。融点38℃、MS:m/e=279(M+)
アミンから表記化合物をオフホワイト色の固体として調製した。融点87℃、M
S:m/e=239(M+)
アミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点186℃、MS:m/
e=251(M+)
−2−イニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点131℃
、MS:m/e=249(M+)
チルブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点128℃、
MS:m/e=281(M+)
−2−エニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点81℃、
MS:m/e=293(M+)
−4−エニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点85℃、
MS:m/e=293(M+)
トキシペンチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点74.
2〜75.0℃、MS:m/e=312(M+H+)
トキシブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点75.5
〜76.8℃、MS:m/e=298(M+H+)
トキシエチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点83.5
〜86.2℃、MS:m/e=283(M+H+)
ロポキシエチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点77.
8〜78.9℃、MS:m/e=297(M+)
アセトアミド a)アミノメチルシクロプロパン3ml中(RS)−フェニルピリジン−2−イル
酢酸メチルエステル(0.051g、0.22mmol)の溶液に無水p−トルエン
スルホン酸4mg(0.02mmol)を加え、この反応混合物を83℃(還流)で1
6時間加熱した。酢酸エチル/水で水性処理し、溶媒を真空中で蒸発させて、当
該生成物(0.040g、66%)を橙色の油状物として得た。MS:m/e=
295(M+)
うにして得た。 b)トルエン15ml中ベンジルシアニド(5.00g、42.7mmol)及び2−
クロロピリジン(4.85g、42.7mmol)の溶液に微粉末ナトリウムアミド
(3.33g、85.4mmol)を、温度を20〜30℃に維持しながら分けて加
えた。この懸濁液を6時間還流させた。冷ましたのち、水100mlを加え、生成
物を酢酸エチル/水で処理した。乾燥させ(MgSO4)、濃縮したのち、粗物
質を、シリカゲル上、酢酸エチルとヘキサンとの1:4混合物を溶離剤として使
用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(RS)−フェニルピ
リジン−2−イルアセトニトリル3.40g(17.5mmol、41%)を白色の
固体として得た。融点89℃、MS:m/e=194(M+)
928g、4.80mmol)の溶液を室温で夜通し攪拌した。この混合物を氷10
0gに注加し、28%水酸化ナトリウム溶液の添加によってpHを8〜9に調節
し、酢酸エチル/水で生成物を抽出した。乾燥させ(MgSO4)、濃縮したの
ち、粗物質を、シリカゲル上、酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、(RS)−フェニルピリジン−2−イルア
セトアミド0.878g(4.14mmol、86%)を白色の固体として得た。融
点134℃、MS:m/e=213.2(M+H+)
60mmol)をHCl/メタノールの飽和溶液5mlに溶解し、密閉容器中で6時間
還流させた。この混合物を氷25gに注加し、28%水酸化ナトリウム溶液を、
温度を10℃未満に維持するよう注意しながら添加することによってpHを8〜
9に調節し、酢酸エチル/水で生成物を抽出した。乾燥させ(MgSO4)、濃
縮したのち、粗物質を、シリカゲル上、酢酸エチルとヘキサンとの1:4混合物
を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(R
S)−フェニルピリジン−2−イル酢酸メチルエステル0.204g(0.93
9mmol、59%)を白色の固体として得た。融点74℃、MS:m/e=228
.2(M+H+)
−2−イルアセトアミド 実施例22(a)の一般的手順にしたがって、(RS)−2−(3,4−ジフ
ルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル酢酸メチルエステル及びヘキシルア
ミンから非晶質の表記化合物を調製した。MS:m/e=333.3(M+H+
)
−イル酢酸メチルエステルは、実施例22(b〜d)に記載した一般的手順にし
たがって、フェニルアセトニトリルの代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)
−アセトニトリルを使用することによって調製した。
アセトニトリルを赤色の粘ちょうな油状物として得た。MS:m/e=230(
M+)。これを次の工程にそのまま使用した。
ドを白色の固体として得た。融点123〜124℃、MS:m/e=248(M + )。
エステルを白色の固体として得た。MS:m/e=248(M+)
ルアセトアミド 実施例22(a)の一般的手順にしたがって、(RS)−2−(4−ニトロフ
ェニル)−2−ピリジン−2−イル酢酸メチルエステル及びヘキシルアミンから
表記化合物を黄色の粘ちょうな油状物として調製した。MS:m/e=341(
M+)
酸メチルエステルは、実施例22(b〜d)に記載した一般的手順にしたがって
、フェニルアセトニトリルの代わりに(4−ニトロフェニル)−アセトニトリル
を使用することによって調製した。
赤色の固体として得た。融点97〜99℃、MS:m/e=239(M+)
ジュ色の固体として得た。融点155〜156℃、MS:m/e=257(M+
)。
を赤色の粘ちょうな油状物として得た。MS:m/e=273.2(M+H+)
ド及びシクロブチルメチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。
融点79℃、MS:m/e=294.4(M+H+)
,4−トリフルオロブチルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。
融点166℃、MS:m/e=321(M+)
ミド 実施例1の一般的手順にしたがって、2,2−ジフェニルプロピオニルクロリ
ド及び4,4,4−トリフルオロブチルアミンから表記化合物を白色の固体とし
て調製した。融点82℃、MS:m/e=336.2(M+H+)
−4−イニルアミンから表記化合物を白色の固体として調製した。融点90℃、
MS:m/e=278.2(M+H+)
に混合し、ふるい分けしたのち、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加混
合した。最終混合物を適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 (式中、 Rは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低
級アルコキシ又はCF3を意味し、 R1は、水素又は低級アルキルを意味し、 R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン又はニトロを意味し、 Yは、CH又はNを意味し、 nは、0〜6であり、 mは、0〜2である) の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の、代謝型グルタミン酸受容体配位子の
治療徴候を表す疾病の処置のための式Iの1種以上の化合物を含有する薬物の製
造のための使用。 - 【請求項2】 請求項1記載の式 【化2】 (式中、R、R1〜R3ならびにn及びmは、請求項1で記した意味を有する) の化合物の使用。
- 【請求項3】 N−ペンチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、 N−ヘキシル−2,2−ジフェニルアセトアミド、 N−シクロプロピルメチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、又は N−ヘキサ−2−エニル−2,2−ジフェニルアセトアミド である、請求項2記載の式I−1の化合物の使用。
- 【請求項4】 請求項1記載の式 【化3】 (式中、R、R1〜R3ならびにn及びmは、請求項1で記した意味を有する) の化合物の使用。
- 【請求項5】 (RS)−N−シクロプロピルメチル−2−フェニル−2−
ピリジン−2−イルアセトアミド、 (RS)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−ヘキシル−2−ピリジ
ン−2−イルアセトアミド、又は (RS)−N−ヘキシル−2−(4−ニトロフェニル)−2−ピリジン−3−
イルアセトアミド である、請求項4記載の式I−2の化合物の使用。 - 【請求項6】 請求項1〜5のいずれか1項記載の式Iの1種以上の化合物
又は薬学的に許容しうるその塩と、第I群mGlu受容体配位子に関連する治療
徴候のための不活性担体とを含む薬物。 - 【請求項7】 急性及び/又は慢性の神経学的障害、たとえば精神病、精神
分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏ならびに慢性及び急性の疼痛
、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠
によって生じる低酸素症、心停止及び低血糖によって生じる脳機能障害、ハンチ
ントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって生じる痴呆、
眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソ
ン症候群ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、
偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びう
つ病の治療又は予防を含む、請求項6記載の薬物。 - 【請求項8】 本明細書に記載するとおりの発明。
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