JP4719469B2 - 置換アミド類 - Google Patents
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Description
R1は:
(1)アリール、
(2)アリール−C1〜4アルキル、
(3)ヘテロアリール、
及び
(4)ヘテロアリール−C1〜4アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各アリール及びヘテロアリールは、Rbから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく;
R2は:
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル−C1〜4アルキル、
(5)アリール、
(6)アリール−C1〜4アルキル、
(7)ヘテロアリール、
及び
(8)ヘテロアリール−C1〜4アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Rbから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく;
R3は:
(1)水素、
及び
(2)C1〜4アルキル、
から選択され、その際、各アルキルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく;
R4は:
(1)水素、
及び
(2)C1〜4アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく;
R5は:
(1)C1〜10アルキル、
(2)C2〜10アルケニル、
(3)C3〜10シクロアルキル、
(4)C3〜10シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(5)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(6)アリール−C1〜10アルキル、
(7)ジアリール−C1〜10アルキル、
(8)アリール−C2〜10アルケニル、
(9)ヘテロアリール−C1〜10アルキル、
(10)−ORd、
及び
(11)−NRcRd
から選択され、その際、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく、また、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Rbから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、R5は、−CH=CH−COOHではなく;
R6は:
(1)C1〜4アルキル、
(2)C2〜4アルケニル、
(3)C2〜4アルキニル、
(4)−ORd、
(5)ハロゲン、
(6)−CN、
及び
(7)−NRcRd
から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく;
各Raは、独立して:
(1)−ORd、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)ハロゲン、
(4)−S(O)mRd、
(5)−S(O)mNRcRd、
(6)−NRcRd、
(7)−C(O)Rd、
(8)−CO2Rd、
(9)−CN、
(10)−C(O)NRcRd、
(11)−NRcC(O)Rd、
(12)−NRcC(O)ORd、
(13)−NRcC(O)NRcRd、
(14)−CF3、
(15)−OCF3、
及び
(16)シクロヘテロアルキル
から選択され;
各Rbは、独立して:
(1)Ra、
(2)C1〜10アルキル、
(3)オキソ、
(4)アリール、
(5)アリールC1〜4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
及び
(7)ヘテロアリールC1〜4アルキル
から選択され;
Rc及びRdは、独立して:
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1〜10アルキル、
及び
(11)ヘテロアリール−C1〜10アルキル、
から選択されるか、又は、RcとRdは、それらが結合している原子と一緒に、4〜7員でさらに酸素、硫黄及びN−Rgから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで、各Rc及びRdは、置換されていなくてもよいか又はRhから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
各Rgは、独立して:
(1)C1〜10アルキル、
及び
(2)−C(O)Rc
から選択され;
各Rhは、独立して:
(1)ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)−O−C1〜4アルキル、
(4)−S(O)mC1〜4アルキル、
(5)−CN、
(6)−CF3、
及び
(7)−OCF3
から選択され;
mは、0、1及び2から選択される]
で表される化合物、又はその製薬上許容される塩である。
R1が非置換フェニルであり、R2が非置換ベンジルであり、R3が非置換メチルであり且つR4が水素である場合、R5は、非置換メチルでも非置換フェニルでもなく;
R1が非置換ベンジルであり、R2が非置換フェニルであり、R3が非置換メチルであり且つR4が水素である場合、R5は、非置換メチルでも非置換フェニルでもなく;
R1が非置換フェニルであり、R2が4−メトキシベンジルであり、R3がメチルであり且つR4が水素である場合、R5は、3,4,5−トリメトキシフェニルではなく;
R1が4−メトキシベンジルであり、R2が非置換フェニルであり、R3がメチルであり且つR4が水素である場合、R5は、3,4,5−トリメトキシフェニルではない。
R1が非置換フェニルであり、R2が非置換ベンジルであり、R3が非置換メチルであり且つR4が水素である場合、R5は非置換メチルではなく;
R1が非置換ベンジルであり、R2が非置換フェニルであり、R3が非置換メチルであり且つR4が水素である場合、R5は非置換メチルではない。
RcとRdは、それらが結合している原子と一緒に、4〜7員でさらに酸素、硫黄及びN−Rgから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで、各Rc及びRdは、置換されていなくてもよいか又はRhから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい。
RcとRdは、それらが結合している原子と一緒に、ピペリジニル環を形成しており、ここで、各Rc及びRdは、置換されていなくてもよいか又はRhから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい。
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−1,2−ジメチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−シアノ−2−フェニル−1−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1,2−ジメチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1(R)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
1−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}−3−[2−(フェニル)エチル)尿素;
1−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−3−[2−(4−クロロフェニル)エチル)尿素;
1−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−3−メチル−3−[2−(フェニル)エチル)尿素;
1−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−3−[1−(4−クロロフェニル)エチル)尿素;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−2−フェニルブタンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}−1−エチル−シクロブタンカルボキサミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−1−フェニル−シクロブタンカルボキサミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−2−フェニル−ブタンアミド、
及び、それらの製薬上許容される塩。
LC/MS分析は、溶媒の勾配(4.5分間かけて10%から95%までのB、次に、95%のBで0.5分間(溶媒A=水中の0.06%TFA;溶媒B=アセトニトリル中の0.05%TFA)で2.5mL/分で溶離させるYMC ODS−A(4.6×50mm)カラムを用いるAGILENT 1100シリーズHPLCに連結したMICROMASS ZMD質量分析計を用いて行った。1H−NMRスペクトルは、指定されているCDCl3又はCD3OD中で、500MHz VARIAN分光計で得た。化学シフトは、溶媒ピークを基準として使用し、δとして記録した。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)で記録した。
2−フルオロフェノール(2.0g,18mmol)と1,1,1−トリクロロ−2−メチル−2−プロパノール(7.9g,45mmol)をアセトン(100mL)に溶解させた溶液に水酸化ナトリウム(7.1g,0.18mol)を添加し、氷水浴を定期的に適用して適度な還流を維持した。還流が治まった後、反応物をさらに1時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去し、残渣を、エーテル(100mL)、ヘキサン(100mL)及び水(200mL)の間で分配させた。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し(pH=2)、エーテル(3×100mL)で抽出した。抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。この標題化合物は、それ以上精製することなく使用した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.15−7.05(m,4H),1.56(s,6H); LC−MS:m/e 199(M+1)+(2.3分)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.26(ddd,1H),6.77−6.70(m,2H),6.64(dt,1H),1.59(s,6H); LC−MS:m/e 199(M+1)+,(2.4分)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.23(t,1H),7.00(dd,1H),6.93(t,1H),6.84(dd,1H),1.59(s,6H); LC−MS:m/e 215(M+1)+,(2.7分)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.16(q,1H),6.86(dddd,1H),6.72(m,1H),1.57(s,6H); LC−MS:m/e 217(M+1)+,(2.5分)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.40(dd,1H),7.07(d,1H),6.85(dd,1H),1.60(s,6H)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.16(t,1H),7.05(dd,1H),6.90(td,1H),1.57(s,6H)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.36(t,1H),6.80(dd,1H),6.74(dd,1H),1.60(s,6H)。
100mLの塩化メチレン中の2−ヒドロキシピリジン(2.9g,30mmol)と乳酸ベンジル(5.0g,21mmol)とトリフェニルホスフィン(12g,47mmol)の混合物に、0℃で、アゾジカルボン酸ジエチル(7.8mL,45mmol)を添加した。この反応物を、室温まで4時間昇温させた。得られた混合物をヘキサン(100mL)で希釈し、20gのシリカゲルを用いて濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離させて、 標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.00(dd,1H),7.68(ddd,1H),7.36−7.28(m,5H),6.94(dd,1H),6.84(dd,1H),5.30(q,1H),5.18(s,2H),1.59(d,3H); LC−MS:m/e 258(M+H)+(3.3分)。
2−(2−ピリジルオキシ)プロピオン酸ベンジル(1.6g,6.2mmol)とヨウ化エチル(1.5mL,25mmol)を10mLの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に、−78℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(テトラヒドロフラン中1M,9.3mL,9.3mmol)を添加した(トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジトを用いることも可能であり、その際、同様の結果が得られる)。この反応物を室温まで2時間昇温させ、飽和塩化アンモニウム(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.87(dd,1H),7.63(ddd,1H),7.27(m,3H),7.18(m,2H),6.85(dd,1H),6.74(dd,1H),5.08(ABq,2H),2.13(m,1H),1.94(m,1H),1.65(s,3H),0.95(t,3H); LC−MS:m/e 286(M+H)+(3.8分)。
50mLのメタノール中の2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタン酸ベンジル(1.6g,5.5mmol)と炭素担持10%パラジウム(50mg)の混合物を脱ガスし、バルーンを用いて水素で満たした。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を、CELITEケイ藻土で濾過し、メタノール(20mL)で洗浄し、濾液を濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.03(dd,1H),7.64(ddd,1H),6.89(dd,1H),6.76(dd,1H),2.14(m,1H),1.94(m,1H),1.64(s,3H),0.99(t,3H); LC−MS:m/e 196(M+H)+(1.8分)。
参照実施例13に関して記述した手順に従うが、ステップBにおいて、ヨウ化エチル及びナトリウムヘキサメチルジシラジドを、それぞれ、ヨウ化メチル及びカリウムヘキサメチルジシラジドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.04(dd,1H),7.64(ddd,1H),6.89(dd,1H),6.76(dd,1H),1.66(s,6H); LC−MS:m/e 182(M+H)+(1.5分)。
参照実施例14に関して記述した手順に従うが、ステップAにおいて、2−ヒドロキシピリジンを3−ヒドロキシピリジンで置き換え、ステップBにおいて、ヨウ化エチルをヨウ化メチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.21(d,1H),8.19(dd,1H),7.43−7.35(m,2H),1.62(s,6H); LC−MS:m/e 182(M+H)+(0.3分)。
4−ヒドロキシピリジン(3.0g,32mmol)と塩化トリメチルシリルエトキシメチル(5.5mL,32mmol)を30mLのアセトニトリルに溶解させた溶液に、炭酸セシウム(11g,34mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物をブライン(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、多少のO−アルキル化生成物で汚染されている標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.92(d,2H),6.49(d,2H),5.28(s,2H),3.62(t,2H),0.96(t,2H),0.024(s,9H)。
乳酸ベンジル(6.0g,33mmol)とN−メチルモルホリン(2.7mL,33mmol)を100mLの無水塩化メチレンに溶解させた溶液に、−20℃で、トリフルオロメタンスルホニル無水物(5.6mL,33mmol)を添加した。−20℃で1時間撹拌した後、この反応混合物を100mLのヘキサンで希釈し、水性希硫酸水素ナトリウム及びブライン/飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の10%エーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、2−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル(6.4g)を得た。これは、直ちに次の反応に用いた。従って、N−トリメチルシリルエトキシメチル−4−ピリドン(ステップA,3.4g,15mmol)と2−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル(4.7g,15mmol)の混合物を、60℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、それを塩化メチレン中の5%メタノールで溶離させて、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.57(d,2H),7.42(d,2H),7.4−7.3(m,5H),5.44(q,1H),5.24(ABq,2H),1.72(d,3H); LC−MS:m/e 258(M+H)+(1.8分)。
参照実施例13のステップB及びステップCで記載された手順に従うが、ステップBにおいて、2−(2−ピリジルオキシ)プロピオン酸ベンジル及びヨウ化エチルを、2−(4−ピリジルオキシ)プロピオン酸ベンジル及びヨウ化メチルで置き換えて、ステップBの生成物(4.5g,18mmol)を標題化合物に変換した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.44(d,2H),7.14(d,2H),1.70(s,6H); LC−MS:m/e 18(M+H)+(0.28分)。
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−カルボン酸(1.0g,5.6mmol)を塩化メチレン(10mL)とメタノール(10mL)に溶解させた溶液に、0℃で、黄色い色が持続するようになるまでトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)を添加し、この反応物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、トルエンと共沸させた。残渣を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、−78℃で、ヨウ化メチル(1.8mL,28mmol)及びカリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中0.5M,17mL,8.5mmol)を添加した。この反応物を、4時間にわたり室温まで昇温させ、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(100mL)と水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.07(ddd,1H),6.97(dd,1H),6.94(dd,1H),6.85(ddd,1H),5.52(d,1H),4.64(d,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H); LC−MS:m/e 231(M+Na)+(2.6分)。
2−(2−メトキシフェニルオキシ)プロペン酸メチル(0.30g,1.4mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)と水(30mL)に溶解させた溶液に、水素化リチウム一水和物(0.17g,4.0mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応物を、濃塩酸を添加することによりクエンチし(最終pH=2)、生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.42(ddd,1H),7.22(dd,1H),7.10(dd,1H),6.97(ddd,1H),5.48(d,1H),4.51(d,1H),3.64(s,3H)。
5.92g(40mmol)の1−フェニル−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンと50mLの濃塩酸の混合物を、氷浴温度で1時間撹拌し、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を、次いで、エーテルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水した。溶媒を除去して、1−フェニル−2−クロロ−2−メチルプロパンを得た。
0.01mLの1,2−ジブロモエタンを含んでいる20mLのTHF中の3.36g(20mmol)の上記塩化物と560mg(23mmol)のマグネシウム削りくずの混合物を、室温で4時間撹拌した。上記金属の大部分が分解した。ホースが接続されているフラスコ内のドライアイスからの二酸化炭素を3時間通気させた。次いで、反応混合物 を室温で一晩撹拌し、1N HClでクエンチした。これを、次いで、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水した。溶媒を除去することで残渣が得られた。これを、エーテルと2N NaOHの間で分配させた。水層をエーテルで洗浄した後、2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。このEtOAc溶液をMgSO4で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、所望の2,2−ジメチル−3−プロピオン酸を油状物として得た。
NMR:1.22(s,6H),2.9(s,2H),7.15−7.34(m,5H)。
3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸(1.85g,10mmol)を10mLのTHFに溶解させた溶液に、ドライアイス−アセトン浴温度で、16mLの新たに調製した1.5M LDA(24mmol)を添加した。この反応混合物を、−30℃まで昇温させながら1時間撹拌し、1.6mL(25mmol)のヨウ化メチルを添加した。得られた混合物を、同温度で0.5時間撹拌し、室温で一晩撹拌を続けた。この反応物を、1N HClでクエンチし、エーテルで希釈した。この溶液を、水、10%チオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水した。溶媒を除去して、所望のメチル化生成物と出発物質である酸の混合物を得た。この残渣に対して上記手順を繰り返し実施して、出発物質である酸(〜5%)により汚染されている所望の2−メチル−3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸を油状物として得た。
NMR:1.5(d,3H),4.78(q,1H),6.84及び7.26(2d,4H)。
参照実施例1に関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.56(d,2H),7.00(d,2H),1.62(s,6H)。
1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(16g,76mmol)を250mLの無水エーテルに溶解させた溶液に、−78℃ で、t−ブチルリチウム(1.7M,100mL,170mmol)を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル(20mL,176mmol)を添加した。この反応物を室温まで一晩昇温させた。得られた混合物を−10℃まで冷却し、過酢酸(酢酸中32%,35mL)を添加した。0℃で30分間撹拌した後、重亜硫酸カリウム(5g)を添加した。室温で30分間撹拌した後、水層を分離し、有機混合物を3M水性水酸化ナトリウム(3×100mL)で抽出した。水性抽出物を濃塩酸で酸性化し(pH=2)、エーテル(3×150mL)で抽出した。エーテル抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗フェノールを得た。これを、ヘプタン(100mL)と共沸させて微量の酢酸を除去し、それにより標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.51(br s,1H),7.35(br d,1H),7.21(m,1H)。
参照実施例1に関して記載されている手順に従い、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.53(br s,1H),7.36(br d,1H),7.20(m,1H),1.24(s,6H)。
参照実施例13に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、2−ヒドロキシピリジンを3−ヒドロキシピリダジンで置き換え、ステップBにおいて、ヨウ化エチルをヨウ化メチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.98(dd,1H),7.45(dd,1H),6.96(dd,1H),1.70(s,6H)。
50mLのアセトニトリル中の5−クロロ−2−ヒドロキシピリジン(5.0g,39mmol)と2−ブロモイソ酪酸エチル(5.7mL,39mmol)と炭酸セシウム(25g,77mmol)の混合物を50℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーターで濃縮することにより揮発性物質を除去し、残渣を、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の5%酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.99(d,1H),7.67(dd,1H),6.68(d,1H),4.13(q,2H),1.64(s,6H),1.14(t,3H); LC−MS:m/e 244(M+H)+(3.41分)。
2−メチル−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸エチル及び水酸化ナトリウム(0.85g,21mmol)を15mLのアセトニトリルと15mLの水の中で混合した混合物を50℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーターで濃縮することにより揮発性物質を除去し、残渣を、2M塩酸(100mL)とエーテル(100mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.02(d,1H),7.65(dd,1H),6.77(d,1H),1.62(s,6H); LC−MS:m/e 216(M+H)+(2.33分)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.38(br s,1H),7.93(dd,1H),7.13(d,1H),1.70(s,6H); LC−MS:m/e 250(M+H)+(2.6分)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを6−メチル−2−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.51(t,1H),6.74(d,1H),6.53(d,1H),2.34(s,3H),1.64(s,6H); LC−MS:m/e 196(M+H)+(1.3分)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを4,6−ジメチル−2−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
LC−MS:m/e 210(M+H)+(1.17分)。
参照実施例1に関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.45(t,1H),7.28(d,1H),7.16(s,1H),7.13(d,1H),1.62(s,6H)。
参照実施例1に関して記載されている手順と同じ手順に従い、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.63(d,2H),6.97(d,2H),1.65(s,6H)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを6−クロロ−2−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.64(t,1H),6.95(d,1H),6.72(d,1H),1.65(s,6H); LC−MS:m/e 216(M+H)+(2.4分)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを2−ヒドロキシピリミジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.53(d,2H),7.09(t,1H),1.74(s,6H)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを5−クロロ−2−ヒドロキシピリミジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.55(s,2H),1.73(s,6H)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを4−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリミジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.85(d,1H),7.48(d,1H),1.76(s,6H)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを4−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.30(d,1H),7.18(d,1H),7.05(s,1H),1.71(s,6H)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを4−ヒドロキシピリミジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.67(s,1H),8.47(d,1H),6.91(d,1H),1.73(s,6H)。
参照実施例23に関して記載されている手順に従うが、ステップAにおいて、5−クロロ−2−ヒドロキシピリジンを6−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.81(s,1H),7.28(s,1H),1.75(s,6H); LC−MS:m/e 251(M+H)+(2.1分)。
酪酸リチウム(7.8g,81mmol)を100mLの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させた懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,3.2g,80mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン(10g,55mmol)を添加した。この混合物を、100℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、500mLの水に注ぎ、ヘキサン(200mL)で洗浄した。この水溶液を濃塩酸で酸性化し(pH>2)、エーテル(2×500mL)で抽出した。抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸(ステップA,15g,55mol)を100mLの塩化メチレンと100mLのメタノールに溶解させた溶液に、0℃で、黄色い色が持続するようになるまでトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)を添加した。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を、ヘキサン中の0%から10%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸メチルを得た。これは、参照実施例13のステップBに記載されている手順(但し、ヨウ化エチルをヨウ化メチルで置き換える)に従ってメチル化するために直ちに使用した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.25(d,1H),7.18(d,1H),7.15(s,1H),3.65(s,3H),1.65(s,6H)。
2−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸メチル(ステップB,7.5g,29mol)を50mLのメタノールと50mLのテトラヒドロフランと50mLの水に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(2.3g,57mmol)を添加した。50℃で5時間撹拌した後、反応混合物をある程度濃縮し、2M塩酸を添加してpH>2とした。得られた混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.28(d,1H),7.17(d,1H),7.05(s,1H),1.70(s,6H)。
参照実施例36のステップAに記載されている手順に従うが、1.5当量の余分な水素化ナトリウムを使用し、酪酸リチウムをヒドロキシイソ酪酸で置き換え、2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンを2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.38(br,1H),7.94(dd,1H),6.93(d,1H),1.69(s,6H)。
参照実施例14のステップAに記載されている手順に従うが、2−ヒドロキシピリジンを5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリジンで置き換え、乳酸ベンジルを(S)−乳酸ベンジルで置き換えて、標題化合物を調製した。
LC−MS:m/e 326(M+H)+(3.1分)。
参照実施例13のステップCに記載されている手順に従うが、2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタン酸ベンジルを2(R)−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオネート(ステップA)で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.70(s,1H),7.67(d,1H),6.63(d,1H),5.30(q,1H),1.67(d,3H)。
参照実施例13のステップAに記載されている手順に従うが、2−ヒドロキシピリジンを5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシピリジンで置き換え、乳酸ベンジルを(S)−乳酸ベンジルで置き換えて、標題化合物を調製した。
LC−MS:m/e 326(M+H)+(3.1分)。
参照実施例13のステップCに記載されている手順に従うが、2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルブタン酸ベンジルを2(R)−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオネート(ステップA)で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.70(s,1H),7.67(d,1H),6.63(d,1H),5.30(q,1H),1.67(d,3H)。
2−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸
それぞれが温度計と還流冷却器を取り付けてある2つの12L容三つ口フラスコに窒素を流し、それらに、THF中のKHMDS(0.91M,それぞれ3.52L,3.205mol,1.5当量)を入れた。これらの溶液を−70℃に冷却し、磁気を用いて撹拌した。各フラスコに、2−ヒドロキシイソ酪酸エチル(98%)(463mL,447g,3.38mol)を30分間かけて添加したが、その際、反応温度を−62℃未満に維持した。10分間経過した後、各フラスコに、2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(388g,2.14mol)を一度に添加した。冷却浴を除去し、反応物を20℃に一晩(約16時間)昇温させた。該反応は、TLC(シリカ,90/10 Hex/EtOAc)及びHPLCでモニタリングした。
HPLCカラム:YMC Combiscreen Pro C18,50×4.6mm;
移動相: A 水中0.1%TFA;B CH3CN;
勾配: 4分間で、90/10のA/Bから10/90のA/Bまで;
流量: 4mL/分;
検出: 254nm;
Rt 2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン 2.1分;
Rt 2−エトキシ−5−トリフルオロメチルピリジン 2.9分;
Rt 生成物(エステル) 3.1分;
Rt 最終生成物(酸) 2.05分。
30mLの無水DMF中の2−ヒドロキシイソ酪酸エチル(0.41mL,3.0mmol)と2,5−ビス(メチルスルホニル)ピリジン(J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1583)(0.70g,3.0mmol)と水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,0.14g,3.6mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム(200mL)とエーテル(200mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の0%から80%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を2−エトキシ−5−メチルスルホニルピリジンとの(1:1)混合物として得た。
LC−MS:m/e 288(M+H)+(0.70分)。
2−メチル−2−(5−メチルスルホニル−2−ピリジルオキシ)プロピオン酸エチル(ステップA,0.45g,1.6mol)を5mLのMeOHと10mLのTHFと10mLの水に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(0.19g,4.7mmol)を添加した。室温で3日間撹拌した後、この反応混合物をある程度濃縮し、pH>2になるまで2M塩酸を添加した。得られた混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.60(d,1H),8.16(dd,1H),7.17(d,1H),3.15(s,3H),1.71(s,6H)。
N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(10g,0.10mol)を200mLのエーテルに溶解させた溶液に、0℃で、3−ブロモベンジルマグネシウムブロミド(0.25M,200mL,50mmol)を添加した。0℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を、ヘキサンと飽和水性塩化アンモニウムの間で分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.5−7.1(m,4H),3.78(s,2H),2.19(s,3H)。
3−ブロモフェニルアセトン(4.7g,22mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解させた溶液に、ヨウ化メチル(1.4mL,22mmol)及び炭酸セシウム(14g,44mmol)を添加した。室温で17時間撹拌した後、この反応混合物をエーテル(100mL)と水(100mL)に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.45−7.40(m,2H),7.3−7.2(m,2H),3.87(q,1H),2.06(s,3H),1.34(d,3H)。
3−(3−ブロモフェニル)−2−ブタノン(2.0g,8.8mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶解させた溶液に、塩化4−クロロベンジル(1.4g,8.8mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.16g,0.44mmol)と水酸化セシウム一水和物(5.9g,35mmol)を添加した。室温で3.5時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.5−7.1(m,4H),7.08(d,2H),6.68(d,2H),3.16(ABq,2H),1.98(s,3H),1.42(s,3H)。
3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ブタノン(1.6g,4.6mmol)をメタノール(50mL)に溶解させた溶液に、ホウ水素化ナトリウム(0.26g,6.8mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、この反応物を、飽和水性塩化アンモニウム(25mL)を添加することによりクエンチした。沈澱物を濾過し、酢酸エチル(25mL)で洗浄した。濾液の有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の5%酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を2種類の別個なジアステレオマーとして得た。
速く溶離するジアステレオマー(ジアステレオマーα) 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.63(s,1H),7.42−7.18(m,3H),7.05(d,2H),6.80(d,2H),3.92(q,1H),3.19(d,1H),2.86(d,1H),1.13(s,3H),1.02(d,3H);
遅く溶離するジアステレオマー(ジアステレオマーβ) 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.40−7.18(m,4H),7.04(d,2H),6.64(d,2H),4.12(q,1H),3.04(ABq,2H),1.17(s,3H),0.84(d,3H)。
3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ブタノール(速く溶離するジアステレオマー,0.90g,2.5mmol)を酢酸エチル(80mL)に溶解させた溶液に、0℃で、トリエチルアミン(活性化モレキュラーシーブで脱水したもの,0.42mL,3.1mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.22mL,2.8mmol)を添加した。0℃で2時間撹拌した後、この反応物を、飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)を添加することによりクエンチした。室温で0.5時間撹拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗スルホネートを得た。これは、それ以上精製することなく使用した。従って、該スルホネートとアジ化ナトリウム(0.83g,0.13mol)をジメチルホルムアミド(5mL)中で混合した混合物を、120℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)に注ぎ入れ、生成物をエーテル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサンで溶離させるシリカゲルで精製して、標題化合物(ジアステレオマーα)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.43−7.20(m,4H),7.04(d,2H),6.64(d,2H),4.10(q,1H),3.10(d,1H),3.00(d,1H),1.10(s,3H),1.02(d,3H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.60−7.20(m,4H),7.07(d,2H),6.80(d,2H),3.90(q,1H),3.17(d,1H),2.92(d,1H),1.22(d,3H),1.20(s,3H)。
2−アジド−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタン(ジアステレオマーα,0.26g,0.68mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解させた溶液に、二炭酸ジ(t−ブチル)(0.18g,0.82mmol)及び二酸化白金(0.025g)を添加した。この混合物を脱ガスし、バルーンを用いて水素で満たした。1日間撹拌した後、この反応混合物を、CELITE、ケイ藻土で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物のジアステレオマーαを得た。
2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタン(ジアステレオマーα,0.35g,0.76mmol)を、ジオキサン(5mL)中の4M塩化水素で、室温で2時間処理した。この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物のジアステレオマーαを得た。
LC−MS:m/e 352(M+H)+(3.0分)。
LC−MS:m/e 352(M+H)+(3.0分)。
α−アセチルフェニルアセトニトリル(1.0g,6.3mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解させた溶液に、臭化4−クロロベンジル(1.3g,6.3mmol)及び炭酸セシウム(8.2g,25mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の1%から5%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.5−6.9(m,9H),3.56(d,1H),3.37(d,1H),2.22(s,3H); LC−MS:m/e 306(M+Na)+(3.0分)。
4−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−3−フェニル−2−ブタノン(1.9g,6.7mmol)及び(S)−2−メチルスルフィンアミド(0.74g,6.1mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解させた溶液に、チタンテトラエトキシド(4.0mL,18mmol)を添加した。60℃で6時間撹拌し、75℃で18時間撹拌した後、この反応混合物を、充分に撹拌されているブライン溶液(50mL)に注ぎ入れた。得られた混合物を、CELITEケイ藻土で濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の10%から20%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物をジアステレオマーの(1:1)混合物として得た。
LC−MS:m/e 387(M+H)+(3.6分)。
N−[4−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−3−フェニル−2−ブチリデン]−2−メチルプロパン−(S)−スルフィンアミド(0.50g,1.3mmol)をメタノール(25mL)に溶解させた溶液に、0℃で、ホウ水素化ナトリウム(0.075g,1.9mmol)を添加した。15分間撹拌した後、この反応物を、飽和水性塩化アンモニウム(25mL)を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合してブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
LC−MS:m/e 389(M+H)+(3.4分)。
メタノール(20mL)中のN−{[3−(4−クロロフェニル)−2−シアノ−2−フェニル−1−メチル]プロピル}−2−メチルプロパン−(S)−スルフィンアミド(0.55g,1.4mmol)に、ジオキサン(25mL)中の4M塩化水素を添加した。30分間撹拌した後、この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物を、ジアステレオマー(α及びβ)の混合物として得た。
LC−MS:m/e 285(M+H)+(主要なジアステレオマー:2.0分;少量のジアステレオマー:2.1分)。
1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(8.8mL,69mmol)を200mLのエーテルに溶解させた溶液に、−78℃で、t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M,40mL,69mmol)を添加した。−78℃で30分間撹拌した後、N−(t−ブトキシカルボニル)グリシンN’−メトキシ−N'−メチルアミド(5.0g,23mmol)を100mLのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加した。−78℃で2時間撹拌した後、この反応物を0℃まで昇温させ、水性希塩化アンモニウム(200mL)でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の5%から10%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.12(s,1H),7.97(d,1H),7.80(d,1H),7.43(t,1H),4.50(s,2H),1.42(s,9H)。
1−ブロモ−3−{[(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}ベンゼン(0.65g,2.1mmol)を25mLのエーテルに溶解させた溶液に、−78℃で、4−クロロベンジルマグネシウムクロリド(エーテル中0.25M,21mL,5.2mmol)を添加した。この反応物を3.5時間かけて−10℃まで昇温させ、−10℃で、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の5%から10%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.5−7.1(m,4H),7.10(d,2H),6.92(d,2H),3.55(d,2H),3.40(d,2H),3.02(ABq,2H),1.38(s,9H)。
3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−1−[(N−ブトキシカルボニル)アミノ−2−ヒドロキシ]プロパン(0.38g,0.86mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解させた溶液に、ジオキサン(20mL)中の4M塩化水素を添加した。1時間撹拌した後、この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
LC−MS:m/e 340(M+H)+(2.8分)。
参照実施例44のステップA及びステップBに関して記載されている手順と同じ手順に従うが、N−(t−ブトキシカルボニル)グリシンN’−メトキシ−N’−メチルアミドをN−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニンN’−メトキシ−N’−メチルアミドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.5−7.0(m,6H),6.82(d,2H),4.11(m,1H),3.07(ABq,2H),1.50(s,9H),0.87(d,3H)。
3−(3−ブロモフェニル)−2(S)−[(N−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ]ブタン(2.0g,4.4mmol)を15mLの塩化メチレンに溶解させた溶液に、−78℃で、(ジメチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1.1mL,8.8mmol)を添加し、この反応物を2.5時間かけて室温まで昇温させた。この反応物を、充分に撹拌されている飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)に注意深く移すことによりクエンチした。この混合物をエーテル(2×50mL)で抽出し、抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の4%から20%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムで精製して、主要な1種類のジアステレオマーとしての標題化合物及び対応する脱水生成物の僅かな汚染物質を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.4−7.1(m,4H),7.06(d,2H),6.85(d,2H),4.19(m,1H),3.43(dd,1H),3.10(dd,1H),1.50(s,9H),0.93(d,3H)。
3−(3−ブロモフェニル)−2(S)−[(N−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−フルオロ]ブタン(0.16g,0.35mmol)を酢酸エチル(1mL)に溶解させた溶液に、ジオキサン(4mL)中の4M塩化水素を添加した。2時間撹拌した後、この混合物を濃縮乾固させて、標題化合物を得た。
LC−MS:m/e 356(M+H)+(3.1分)。
2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロピオン酸(参照実施例37,96mg,0.38mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解させた溶液に、1滴のDMFと塩化オキサリル(0.067mL,0.77mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、減圧下に乾燥させた。得られた粗塩化アシルは、それ以上精製することなく使用した。従って、この粗塩化アシルを3mLの塩化メチレンに懸濁させ、N−{[2−(3−ブロモフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル]プロピル}アミン塩酸塩(参照実施例42,ジアステレオマーα、0.10g,0.26mmol)とN−メチルモルホリン(0.17mL,1.5mmol)を3mLの塩化メチレンに懸濁させた懸濁液に添加した。室温で6時間撹拌した後、この反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、それを10%酢酸エチルで溶離させて、標題化合物の速く溶離する純粋な異性体(ジアステレオマーα)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.38(br s,1H),8.02(dd,1H),7.57(d,1H),7.4−7.0(m,4H),6.98(d,2H),6.42(d,2H),4.60(m,1H),3.03(d,1H),2.73(d,1H),1.80(s,3H),1.72(s,3H),0.90(s,3H),0.74(d,3H); LC−MS:m/e 583(M+H)+(4.3分)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.28(br s,1H),8.00(dd,1H),7.4−6.9(m,7H),6.70(d,2H),4.38(m,1H),3.19(d,1H),2.83(d,1H),1.57(s,3H),1.46(s,3H),1.20(s,3H),1.00(d,3H); LC−MS:m/e 583(M+H)+(4.4分)。
5mLの塩化メチレン中のN−{[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−2−シアノ−1−メチル]プロピル}アミン塩酸塩(参照実施例43,0.20g,0.62mmol)と2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロピオン酸(参照実施例37,0.23g,0.93mmol)の混合物に、N−メチルモルホリン(0.41mL,3.7mmol)及びトリス(ピロリンジニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.49g,0.93mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、この反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の10%から15%までの酢酸エチルで溶離させることにより、主要な1種類のジアステレオマーとしての標題化合物及び2種類のジアステレオマーの混合物を得た。
5mLの塩化メチレン中のN−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ]プロピル}アミン酸塩(参照実施例44,0.35g,0.93mmol)と2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロピオン酸(参照実施例37,0.35g,1.4mmol)の混合物に、N−メチルモルホリン(0.62mL,5.6mmol)及びトリス(ピロリンジニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.73g,1.4mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の15%から20%までの酢酸エチルで溶離させて、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.24(br s,1H),7.92(dd,1H),7.42(s,1H),7.30(d,1H),7.20(d,1H),7.15−7.05(m,3H),7.92−7.85(m,3H),3.76(d,2H),3.42(d,2H),2.98(ABq,2H),1.57(s,3H),1.48(s,3H); LC−MS:m/e 593(M+Na)+(4.3分)。
2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロピオン酸(参照実施例37,0.13mg,0.53mmol)をトルエン(2mL)に溶解させた溶液に、塩化チオニル(0.077mL,1.1mmol)を添加した。50℃で1時間撹拌した後、この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、減圧下に乾燥させ、得られた粗塩化アシルは、それ以上精製することなく使用した。従って、該粗塩化アシルを3mLのアセトニトリルに懸濁させ、N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}アミン塩酸塩(参照実施例45,0.15g,0.35mmol)とトリエチルアミン(0.10mL,1.4mmol)を3mLのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に添加した。室温で2時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水性希水酸化ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の4%から25%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムで精製して、多少の脱水生成物と一緒に、主要な1種類のジアステレオマーとしての標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.27(d,1H),7.98(dd,1H),7.37(br d,1H),7.28(br s,1H),7.20(t,1H),7.13(d,1H),7.08(d,1H),7.02(d,2H),6.66(d,2H),4.58(m,1H),3.33(dd,1H),2.98(dd,1H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),0.85(d,3H); LC−MS:m/e 587(M+H)+(4.4分)。
2mLのジオキサン中のN−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例4,0.12g,0.22mmol)とシアン化ナトリウム(0.015g,0.31mmol)と18−クラウン−6(63mg、0.32mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(50mg、0.04mmol)の混合物を、窒素下、100℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に揮発性物質を除去した。残渣を、ヘキサン中の5%から50%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、微量の脱水生成物と一緒に、主要な1種類のジアステレオマーとしての標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.26(d,1H),7.98(dd,1H),7.58(m,1H),7.52−7.44(m,2H),7.08(d,1H),7.02(d,1H),7.01(d,1H),6.67(d,2H),4.63(m,1H),3.38(dd,1H),3.03(dd,1H),1.80(s,3H),1.76(s,3H),0.84(d,3H); LC−MS:m/e 534(M+H)+(4.2分)。
実施例5に記載されている手順と同じ手順に従うが、N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミドをN−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1,2−ジメチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(実施例1、ジアステレオマーα)で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.37(br s,1H),8.03(dd,1H),7.66−7.46(m,4H),7.09(d,1H),6.98(d,1H),6.42(d,2H),4.63(q,1H),3.07(d,1H),2.79(d,1H),1.80(s,3H),1.76(s,3H),0.99(s,3H),0.72(d,3H); LC−MS:m/e 552(M+Na)+(4.2分)。
100mLの塩化メチレン中のL−アラニンメチルエステル(Aldrich,5.0g,36mmol)と2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロピオン酸(参照実施例37,6.3g,25mmol)の混合物に、N−メチルモルホリン(14mL,0.10mol)及びトリス(ピロリンジニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(20g,38mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、この反応混合物をエーテル(300mL)で希釈し、水性希水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン中の15%から20%までの酢酸エチルで溶離させて、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.38(d,1H),7.94(dd,1H),6.99(d,1H),4.42(q,1H),3.64(s,3H),1.71(s,3H),1.69(s,3H),1.27(d,3H)。
N−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩(4.4g,45mmol)を100mLの塩化メチレンに懸濁させた懸濁液に、0℃で、塩化ジメチルアルミニウム(4.0mL,45mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、N−{[2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチル]プロピオニル−L−アラニンメチルエステル(7.0g,21mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を、2M塩酸(200mL)と氷(200g)の撹拌されている混合物に注ぎ入れることによりクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル(2×100m))で抽出した。抽出物を合して、2M塩酸、水性希水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(7.7mL,60mmol)を100mLのエーテルに溶解させた溶液に、−78℃で、t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M,35mL,60mmol)を添加した。−78℃で15分間撹拌した後、N−{[2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチル]プロピオニル−L−アラニンN’−メトキシ−N’−メチルアミド(7.7g,21mmol)を50mLのエーテルに溶解させた溶液を添加した。−78℃で30分間撹拌した後、この反応物を、飽和水性塩化アンモニウム(20mL)でクエンチし、室温まで昇温させた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(200mL)とエーテル/ヘキサン(1:1,200mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の0%から60%までのエーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.2−6.9(m,7H),5.28(q,1H),1.63(s,3H),1.62(s,3H),1.27(d,3H)。
N−[1(S)−(3−ブロモベンゾイル)エチル]−2−(6−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(6.6g,14mmol)を50mLのエーテルに溶解させた溶液に、−10℃ で、4−クロロベンジルマグネシウムクロリド(エーテル中0.25M,125mL,31mmol)を添加した。この反応物を2時間かけて0℃まで昇温させ、飽和水性塩化アンモニウム(200mL)に注ぎ入れることによりクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の0%から50%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を、速く溶離するジアステレオマー(ジアステレオマーα;t−ブチルメチルエーテルとヘキサンからの再結晶化後)及び遅く溶離するジアステレオマー(ジアステレオマーβ)として得た。両方のジアステレオマーを含んでいるフラクションを混合し、出発物質を回収した。
50mLのジオキサン中のN−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド(ジアステレオマーα,実施例7,1.8g,3.1mmol)とシアン化ナトリウム(0.23g,4.6mmol)と18−クラウン−6(1.2g,4.6mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.8g,1.6mmol)の混合物を、窒素下、100℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を、エーテル(200mL)と水(200mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層をエーテル(200mL)で抽出した。抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン/塩化メチレン(1:1)中の5%から20%までの酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させた後、標題化合物を得た。分析的に純粋なサンプルは、水中の50%から100%までのアセトニトリル(各溶媒中0.1%トリフルオロ酢酸)で溶離させる逆相HPLC及び酢酸エチルとヘキサンからの再結晶により調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.32(br s,1H),7.98(dd,1H),7.58−7.41(m,3H),7.42(dd,1H),7.07(d,1H),7.02(d,2H),6.68(d,2H),4.49(q,1H),2.94(ABq,2H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),0.78(d,3H); LC−MS:m/e 532(M+H)+(4.0分)。
実施例8に記載されている手順に従い、D−アラニンメチルエステルから出発して、標題化合物を調製した。
LC−MS:m/e 532(M+H)+(4.0分)。
カンナビノイド受容体−1(CB1)結合アッセイ
結合親和力は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現させた組換えヒトCB1受容体に基づいて測定する(Felderら, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。総アッセイ容積は250μLである(240μLのCB1受容体膜溶液+5μLの供試化合物溶液+5μLの[3H]CP−55940溶液)。[3H]CP−55940の最終濃度は、0.6nMである。結合バッファーは、50mMのTris−HC1(pH7.4)、2.5mMのEDTA、5mMのMgCl2、0.5mg/mLの脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン及びプロテアーゼインヒビターを含んでいる(Cat#P8340, Sigma製)。結合反応を開始させるために、5μLの放射性リガンド溶液を添加し、その混合物を、振盪器で適度に振盪しながら30℃で1.5時間インキュベーションする。96ウェルハーベスターを使用し、0.05%ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたGF/Cフィルターで濾過することにより、結合を終了させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンターを用いて定量する。種々の化合物に対する見掛けの結合親和力について、IC50値から計算する(DeBlasiら, Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989)。
カンナビノイド受容体−1(CB1)機能的活性アッセイ
CB1受容体の機能的活性化は、CHO細胞で発現させた組換えヒトCB1受容体に基づく(Felderら, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995)。全ての供試化合物についての作動薬活性又は逆作動薬活性を測定するために、96ウェルプレート内で、50uLのCB1−CHO細胞懸濁液を、供試化合物及び70uLのアッセイバッファー(ここで、アッセイバッファーは、0.34mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン、及び、5.1uMのフォルスコリンを含んでいる)と混合する。該アッセイバッファーは、5mMのMgCl2、1mMのグルタミン、10mMのHEPES及び1mg/mLのウシ血清アルブミンが捕捉されているアールの平衡塩類溶液から構成されている。この混合物を室温で30分間インキュベーションし、ウェル当たり30uLの0.5M HClを添加して終結させる。New England Nuclear Flashplate及びcAMP放射線免疫アッセイキットを用いて、細胞内cAMPレベルの総量を定量する。
Claims (10)
- 構造式I:
R1は、置換されていないフェニルであるか、又は、ハロゲン若しくはシアノで置換されているフェニルであり;
R2は、非置換ベンジルであるか、又は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル若しくはメトキシで置換されているベンジルであり;
R3は:
(1)水素、
及び
(2)C1〜4アルキル、
から選択され、その際、各アルキルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく;
R4は:
(1)水素、
及び
(2)C1〜4アルキル
から選択され、その際、各アルキルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく;
R5は:
(1)−ORd又はNRcRdで置換されているC1〜8アルキル、
及び
(2)−ORd又はNRcRdで置換されているC2〜8アルケニル
から選択され;
R6は:
(1)C1〜4アルキル、
(2)C2〜4アルケニル、
(3)C2〜4アルキニル、
(4)−ORd、
(5)ハロゲン、
(6)−CN、
及び
(7)−NRcRd
から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Raから独立して選択される1〜4の置換基で場合により置換されていてもよく;
各Raは、独立して:
(1)−ORd、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)ハロゲン、
(4)−S(O)mRd、
(5)−S(O)mNRcRd、
(6)−NRcRd、
(7)−C(O)Rd、
(8)−CO2Rd、
(9)−CN、
(10)−C(O)NRcRd、
(11)−NRcC(O)Rd、
(12)−NRcC(O)ORd、
(13)−NRcC(O)NRcRd、
(14)−CF3、
(15)−OCF3、
及び
(16)シクロヘテロアルキル
から選択され;
R c 及びRdは、独立して:
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1〜10アルキル、
及び
(11)ヘテロアリール−C1〜10アルキル、
から選択されるか、又は、RcとRdは、それらが結合している原子と一緒に、4〜7員でさらに酸素、硫黄及びN−Rgから独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで、各Rc及びRdは、置換されていなくてもよいか又はRhから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく、ただし、R5中のRdは、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択されるか、又は、1〜3のRh置換基で置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され;
各Rgは、独立して、C1〜10アルキル及び−C(O)Rcから選択され;
各Rhは、独立して:
(1)ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)−OC1〜4アルキル、
(4)−S(O)mC1〜4アルキル、
(5)−CN、
(6)−CF3、
及び
(7)−OCF3
から選択され;
mは、0、1及び2から選択される]
で表される化合物、又はその製薬上許容される塩。 - R4が:
(1)水素、
及び
(2)メチル
から選択される、請求項1に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。 - R4が水素である、請求項2に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
- R3が、水素、メチル及びエチルから選択される、請求項2に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
- R3がメチルである、請求項3に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
- R2が4−クロロベンジルである、請求項1に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
- R6が:
(1)メチル、
(2)ヒドロキシル、
(3)ハロゲン、
及び
(4)−CN
から選択される、請求項6に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。 - N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−1,2−ジメチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−シアノ−2−フェニル−1−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−2−フルオロ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1,2−ジメチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1(S)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド;
及び
N−{[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−1(R)−メチル]プロピル}−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
から選択される請求項1に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
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