JPH07173120A - 置換芳香族カルボン酸誘導体 - Google Patents
置換芳香族カルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH07173120A JPH07173120A JP6270241A JP27024194A JPH07173120A JP H07173120 A JPH07173120 A JP H07173120A JP 6270241 A JP6270241 A JP 6270241A JP 27024194 A JP27024194 A JP 27024194A JP H07173120 A JPH07173120 A JP H07173120A
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- Japan
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- group
- lower alkyl
- hydrogen atom
- alkyl group
- reaction
- Prior art date
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は一般式［Ｉ］
【化１】
［式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3はアリール基、複素
芳香環基；Ｑは単結合、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、
−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−Ｓ
ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−；Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
基、低級アルコキシ基；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよい、アリール基、複素芳香環基；Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は水素原子、低級アルキル基；
Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
カルボキシル基を意味する］で表される化合物等に関す
る。 【効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規な化合物
であり、高コレステロール血症、高脂血症および動脈硬
化症の治療および予防において有用である。更に本発明
の化合物は真菌感染症の治療および予防においても有用
である。
芳香環基；Ｑは単結合、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、
−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−Ｓ
ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−；Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
基、低級アルコキシ基；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよい、アリール基、複素芳香環基；Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は水素原子、低級アルキル基；
Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
カルボキシル基を意味する］で表される化合物等に関す
る。 【効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規な化合物
であり、高コレステロール血症、高脂血症および動脈硬
化症の治療および予防において有用である。更に本発明
の化合物は真菌感染症の治療および予防においても有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な置換アミド酸誘導
体、その製造法およびその用途に関する。更に詳しく
は、本発明の置換アミド酸誘導体はスクアレン合成酵素
阻害作用を有することにより、高コレステロール血症、
高脂血症および動脈硬化症の治療および予防において有
用である。また本発明の置換アミド酸誘導体は抗真菌作
用を有し、真菌感染症の治療剤および予防剤としても有
用である。
体、その製造法およびその用途に関する。更に詳しく
は、本発明の置換アミド酸誘導体はスクアレン合成酵素
阻害作用を有することにより、高コレステロール血症、
高脂血症および動脈硬化症の治療および予防において有
用である。また本発明の置換アミド酸誘導体は抗真菌作
用を有し、真菌感染症の治療剤および予防剤としても有
用である。
【０００２】
【従来の技術】近年、人口の高齢化および食生活の変化
等により、動脈硬化症ならびにそれに伴う各種冠および
脳動脈系疾患の発生頻度の増加が指摘されている。この
動脈硬化症の発生には種々の要因が考えられているが、
特に血中コレステロールの上昇が最も主要な危険因子の
１つであり、動脈硬化症の治療および予防には血中コレ
ステロールの低下剤が有効であることが知られている
［エイジェンツ・ユーズド・ツー・トリート・ハイパー
リピデミア、ドラッグ・エバリュエイションズ・シック
スス・エディション（Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｅｄ ｔｏ
Ｔｒｅａｔ Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ，Ｄｒｕｇ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ６ｔｈ． ｅｄｉｔｉｏ
ｎ）、９０３−９２６（１９８６）］。
等により、動脈硬化症ならびにそれに伴う各種冠および
脳動脈系疾患の発生頻度の増加が指摘されている。この
動脈硬化症の発生には種々の要因が考えられているが、
特に血中コレステロールの上昇が最も主要な危険因子の
１つであり、動脈硬化症の治療および予防には血中コレ
ステロールの低下剤が有効であることが知られている
［エイジェンツ・ユーズド・ツー・トリート・ハイパー
リピデミア、ドラッグ・エバリュエイションズ・シック
スス・エディション（Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｅｄ ｔｏ
Ｔｒｅａｔ Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ，Ｄｒｕｇ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ６ｔｈ． ｅｄｉｔｉｏ
ｎ）、９０３−９２６（１９８６）］。
【０００３】生体内におけるコレステロール生合成の概
略は以下のとおりである。
略は以下のとおりである。
【０００４】
【化２５】 現在、市販されているロバスタチン、プラバスタチン、
シンバスタチン等はコレステロール生合成系において、
ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（以下、ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡと略す）還元酵素を特異的に阻害し、コレステロー
ルの生合成を制限する極めて優れた抗高コレステロール
血症剤である。しかしながら、これらＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害剤はコレステロール生合成系路の比較的上流
を阻害するため、生体に必要なユビキノン、ドリコー
ル、イソペンテニルｔ−ＲＮＡ等の生合成をも阻害する
という欠点を有する。
シンバスタチン等はコレステロール生合成系において、
ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（以下、ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡと略す）還元酵素を特異的に阻害し、コレステロー
ルの生合成を制限する極めて優れた抗高コレステロール
血症剤である。しかしながら、これらＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害剤はコレステロール生合成系路の比較的上流
を阻害するため、生体に必要なユビキノン、ドリコー
ル、イソペンテニルｔ−ＲＮＡ等の生合成をも阻害する
という欠点を有する。
【０００５】一方、スクアレン合成酵素はＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素よりも、コレステロール生合成系の比較的下
流に関与する酵素であり、当該酵素を阻害することによ
って、より副作用の少ない安全な抗高コレステロール血
症剤が期待できる。
Ａ還元酵素よりも、コレステロール生合成系の比較的下
流に関与する酵素であり、当該酵素を阻害することによ
って、より副作用の少ない安全な抗高コレステロール血
症剤が期待できる。
【０００６】更に真菌細胞膜の必須構成成分であるステ
ロールの生合成系において、スクアレン合成酵素を阻害
することにより、細胞膜障害を引き起こし、真菌の発育
を抑制することができれば、抗真菌剤としての開発も期
待することができる。
ロールの生合成系において、スクアレン合成酵素を阻害
することにより、細胞膜障害を引き起こし、真菌の発育
を抑制することができれば、抗真菌剤としての開発も期
待することができる。
【０００７】スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合
物としては、特開平４−２７９５８９号公報、米国特許
５１３５９３５号公報、国際公開９２／１５５７９号公
報および欧州特許５１３７６０号公報等に記載の化合物
が知られているが、いずれもその医薬としての利用には
問題点が残されている。
物としては、特開平４−２７９５８９号公報、米国特許
５１３５９３５号公報、国際公開９２／１５５７９号公
報および欧州特許５１３７６０号公報等に記載の化合物
が知られているが、いずれもその医薬としての利用には
問題点が残されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、スク
アレン合成酵素阻害作用を有することにより、従来の薬
剤よりも副作用が少なく安全で効果的な高コレステロー
ル血症、高脂血症および動脈硬化症の治療剤および予防
剤を提供することにある。更に本発明のもう一つの目的
は、真菌のステロール生合成系におけるスクアレン合成
酵素を阻害することによって、従来の抗真菌剤よりも有
用な抗真菌剤を提供しようとするものである。
アレン合成酵素阻害作用を有することにより、従来の薬
剤よりも副作用が少なく安全で効果的な高コレステロー
ル血症、高脂血症および動脈硬化症の治療剤および予防
剤を提供することにある。更に本発明のもう一つの目的
は、真菌のステロール生合成系におけるスクアレン合成
酵素を阻害することによって、従来の抗真菌剤よりも有
用な抗真菌剤を提供しようとするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
［Ｉ］
［Ｉ］
【００１０】
【化２６】 ［式中、
【００１１】
【化２７】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および
Ｒ9は同一または異なって、水素原子または低級アルキ
ル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはカルボキシル基を意味する］で表される化
合物がスクアレン合成酵素阻害作用を有することによ
り、高コレステロール血症、高脂血症および動脈硬化症
の治療および予防において有用であること、更に当該化
合物が抗真菌作用を有し、真菌感染症の治療剤および予
防剤としても有用であることを見出し本発明を完成し
た。
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および
Ｒ9は同一または異なって、水素原子または低級アルキ
ル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはカルボキシル基を意味する］で表される化
合物がスクアレン合成酵素阻害作用を有することによ
り、高コレステロール血症、高脂血症および動脈硬化症
の治療および予防において有用であること、更に当該化
合物が抗真菌作用を有し、真菌感染症の治療剤および予
防剤としても有用であることを見出し本発明を完成し
た。
【００１２】本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合
物、その医薬として許容されうる塩またはエステル、そ
の製造法およびその用途に関する。
物、その医薬として許容されうる塩またはエステル、そ
の製造法およびその用途に関する。
【００１３】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。
いて説明する。
【００１４】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６の
直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル
基等が好適である。
直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル
基等が好適である。
【００１５】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、例えばフッ素
原子、塩素原子が好適である。
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、例えばフッ素
原子、塩素原子が好適である。
【００１６】低級アルコキシ基とは、炭素数１ないし６
のアルコキシ基またはアルキレンジオキシ基を意味し、
例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、メチレンジオキシ基、エ
チレンジオキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ基、エ
トキシ基、メチレンジオキシ基等が好適である。
のアルコキシ基またはアルキレンジオキシ基を意味し、
例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、メチレンジオキシ基、エ
チレンジオキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ基、エ
トキシ基、メチレンジオキシ基等が好適である。
【００１７】アリール基とは、フェニル基、ナフチル基
またはアントリル基を意味する。
またはアントリル基を意味する。
【００１８】複素芳香環基とは、酸素原子、窒素原子お
よび硫黄原子からなる群より、同一または異なって選ば
れる１または２の複素原子を含有する５員もしくは６員
の単環式芳香族複素環基または該単環式芳香族複素環基
と前記アリール基が縮合した、もしくは同一または異な
る該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳
香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、イミダゾリ
ル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリ
ミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソキ
サゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベ
ンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサ
ゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル
基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、
ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル
基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられ、中
でもフリル基、チエニル基、ピリジル基、オキサゾリル
基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル
基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノ
リル基等が好適である。
よび硫黄原子からなる群より、同一または異なって選ば
れる１または２の複素原子を含有する５員もしくは６員
の単環式芳香族複素環基または該単環式芳香族複素環基
と前記アリール基が縮合した、もしくは同一または異な
る該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳
香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、イミダゾリ
ル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリ
ミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソキ
サゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベ
ンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサ
ゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル
基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、
ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル
基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられ、中
でもフリル基、チエニル基、ピリジル基、オキサゾリル
基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル
基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノ
リル基等が好適である。
【００１９】一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、医薬
として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば一般
式［Ｉ］の式中、
として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば一般
式［Ｉ］の式中、
【００２０】
【化２８】 で表される基上のカルボキシル基における塩基性付加
塩、または塩基性の複素芳香環を有する場合の当該塩基
性複素芳香環上における酸性付加塩の塩類を挙げること
ができる。
塩、または塩基性の複素芳香環を有する場合の当該塩基
性複素芳香環上における酸性付加塩の塩類を挙げること
ができる。
【００２１】該塩基性付加塩としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えば
アンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールア
ミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えば
アンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールア
ミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００２２】該酸性付加塩としては、例えば塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例
えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸
塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸
塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスル
ホン酸塩等が挙げられる。
酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例
えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸
塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸
塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスル
ホン酸塩等が挙げられる。
【００２３】一般式［Ｉ］の化合物のエステルとして
は、一般式［Ｉ］の式中、
は、一般式［Ｉ］の式中、
【００２４】
【化２９】 で表される基上のカルボキシル基における医薬として許
容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基
とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アル
ケニル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエス
テル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオ
キシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエ
ステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエス
テル等が挙げられる。
容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基
とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アル
ケニル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエス
テル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオ
キシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエ
ステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエス
テル等が挙げられる。
【００２５】水酸基の保護基としては、例えばトリメチ
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；
例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；
例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【００２６】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−ピバロイ
ルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル
基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等の
アラルキル基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基等の低級アルキルシリル基；インダニル
基、フタリジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特
にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロ
ペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基等が好ましい。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−ピバロイ
ルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル
基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等の
アラルキル基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基等の低級アルキルシリル基；インダニル
基、フタリジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特
にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロ
ペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基等が好ましい。
【００２７】一般式［Ｉ］で表される化合物中、特に一
般式［Ｉ−ａ］
般式［Ｉ−ａ］
【００２８】
【化３０】 ［式中、
【００２９】
【化３１】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ6およびＲ8は同一または
異なって、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ7aは低
級アルキル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはカルボキシル基を意味する］で表
される化合物が好適である。
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ6およびＲ8は同一または
異なって、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ7aは低
級アルキル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはカルボキシル基を意味する］で表
される化合物が好適である。
【００３０】また、本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、
その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ
異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があ
るが、本発明の一般式［Ｉ］の化合物はこれら全ての立
体異性体およびそれらの混合物をも包含する。中でも、
立体配置が一般式［Ｉ−ａ1］
その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ
異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があ
るが、本発明の一般式［Ｉ］の化合物はこれら全ての立
体異性体およびそれらの混合物をも包含する。中でも、
立体配置が一般式［Ｉ−ａ1］
【００３１】
【化３２】 または一般式［Ｉ−ａ2］
【００３２】
【化３３】 ［式中、
【００３３】
【化３４】 Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ8およびＲ10は
前記の意味を有する］で表される化合物が好適であり、
特に一般式［Ｉ−ａ1］で表される化合物が好ましい。
前記の意味を有する］で表される化合物が好適であり、
特に一般式［Ｉ−ａ1］で表される化合物が好ましい。
【００３４】またＱが−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基の場
合、該基に基づく幾何異性体として、Ｅ異性体（トラン
ス異性体）およびＺ異性体（シス異性体）が存在する
が、Ｅ異性体がより好適である。
合、該基に基づく幾何異性体として、Ｅ異性体（トラン
ス異性体）およびＺ異性体（シス異性体）が存在する
が、Ｅ異性体がより好適である。
【００３５】一般式［Ｉ］の式中、Ｒ1およびＲ2は同一
または異なって、
または異なって、
【００３６】
【化３５】 で表されるアリール基または複素芳香環基上の置換可能
な任意の位置に置換することができ、Ｒ3およびＲ4は同
一または異なって、
な任意の位置に置換することができ、Ｒ3およびＲ4は同
一または異なって、
【００３７】
【化３６】 で表されるアリール基または複素芳香環基上の置換可能
な任意の位置に置換することができ、また、
な任意の位置に置換することができ、また、
【００３８】
【化３７】 で表されるアリール基または複素芳香環基上のカルボキ
シル基（−ＣＯＯＨ）およびＲ10は、当該アリール基ま
たは複素芳香環基上の置換可能な任意の位置に置換する
ことができる。
シル基（−ＣＯＯＨ）およびＲ10は、当該アリール基ま
たは複素芳香環基上の置換可能な任意の位置に置換する
ことができる。
【００３９】一般式［Ｉ］で表される化合物中、式
【００４０】
【化３８】 で表される基が
【００４１】
【化３９】 （ここにおいて、Ｒ1aおよびＲ2aは同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を意味する）で表される基またはナフチ
ル基である化合物が好適であり、中でも３，４−ジクロ
ロフェニル基、４−クロロフェニル基、１−ナフチル
基、２−ナフチル基等が好ましい。また、式
て、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を意味する）で表される基またはナフチ
ル基である化合物が好適であり、中でも３，４−ジクロ
ロフェニル基、４−クロロフェニル基、１−ナフチル
基、２−ナフチル基等が好ましい。また、式
【００４２】
【化４０】 で表される基が
【００４３】
【化４１】 （ここにおいて、Ｒ3aは水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を；Ｒ4aは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、またはハロゲン原子、低級アルキル基および低級ア
ルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していて
もよい、アリール基もしくは複素芳香環基を意味する）
で表される基である化合物が好適であり、中でも２−ナ
フチル基、４−ビフェニリル基、２−フルオロ−４−ビ
フェニリル基等が好ましい。
アルキル基または低級アルコキシ基を；Ｒ4aは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、またはハロゲン原子、低級アルキル基および低級ア
ルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していて
もよい、アリール基もしくは複素芳香環基を意味する）
で表される基である化合物が好適であり、中でも２−ナ
フチル基、４−ビフェニリル基、２−フルオロ−４−ビ
フェニリル基等が好ましい。
【００４４】ナフチル基上のＲ3aは、当該ナフチル基上
の置換可能な任意の位置に置換することができる。
の置換可能な任意の位置に置換することができる。
【００４５】
【化４２】 としてはフェニル基、チエニル基、フリル基またはピリ
ジル基等が好適である。
ジル基等が好適である。
【００４６】Ｒ10としては水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ
ル基等が好適であり、中でも水素原子またはカルボキシ
ル基が好ましい。
基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ
ル基等が好適であり、中でも水素原子またはカルボキシ
ル基が好ましい。
【００４７】また、一般式［Ｉ］の式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7、Ｒ8およびＲ9は同一または異なって、水素原子また
は低級アルキル基を意味する。
7、Ｒ8およびＲ9は同一または異なって、水素原子また
は低級アルキル基を意味する。
【００４８】Ｒ5およびＲ6としては、同一または異なっ
て、水素原子、メチル基、エチル基等が好適であり、特
に水素原子が好ましい。
て、水素原子、メチル基、エチル基等が好適であり、特
に水素原子が好ましい。
【００４９】Ｒ7としては低級アルキル基が好適であ
り、特にメチル基、エチル基、プロピル基等が好まし
い。
り、特にメチル基、エチル基、プロピル基等が好まし
い。
【００５０】Ｒ8としては、例えば水素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基等が好適である。
基、エチル基、プロピル基等が好適である。
【００５１】Ｒ9としては水素原子、メチル基、エチル
基等が好適であり、特に水素原子が好ましい。
基等が好適であり、特に水素原子が好ましい。
【００５２】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。
る。
【００５３】一般式［Ｉ］で表される本発明化合物は、
例えば以下の方法により製造することができる。
例えば以下の方法により製造することができる。
【００５４】一般式［ＩＩ］
【００５５】
【化４３】 ［式中、
【００５６】
【化４４】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1p、Ｒ2pおよびＲ3pは同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護されていて
もよい水酸基または低級アルコキシ基を；Ｒ4pは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護されていても
よい水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子、
低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より
選ばれる置換基を有していてもよい、アリール基もしく
は複素芳香環基を；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一また
は異なって、水素原子または低級アルキル基を意味す
る］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1p、Ｒ2pおよびＲ3pは同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護されていて
もよい水酸基または低級アルコキシ基を；Ｒ4pは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護されていても
よい水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子、
低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より
選ばれる置換基を有していてもよい、アリール基もしく
は複素芳香環基を；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一また
は異なって、水素原子または低級アルキル基を意味す
る］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
【００５７】
【化４５】 ［式中、
【００５８】
【化４６】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ10pは水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または保護
されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ11は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基を意味する］で表されるカ
ルボン酸またはその反応性誘導体とを反応させ、一般式
［ＩＶ］
を；Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ10pは水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または保護
されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ11は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基を意味する］で表されるカ
ルボン酸またはその反応性誘導体とを反応させ、一般式
［ＩＶ］
【００５９】
【化４７】 ［式中、
【００６０】
【化４８】 Ｑ、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
9、Ｒ10pおよびＲ11は前記の意味を有する］で表される
化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、
一般式［Ｉ］で表される化合物を得ることができる。
9、Ｒ10pおよびＲ11は前記の意味を有する］で表される
化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、
一般式［Ｉ］で表される化合物を得ることができる。
【００６１】一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン酸の
反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸
無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸
無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
【００６２】また、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を用
いる場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、反応を行うこ
とが好ましい。
いる場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、反応を行うこ
とが好ましい。
【００６３】一般式［ＩＩ］で表される化合物と、一般
式［ＩＩＩ］のカルボン酸またはその反応性誘導体との
反応は一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し
て、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸またはその反応性誘
導体を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モル用
いて行われる。
式［ＩＩＩ］のカルボン酸またはその反応性誘導体との
反応は一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し
て、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸またはその反応性誘
導体を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モル用
いて行われる。
【００６４】反応は通常不活性溶媒中で行われ、当該不
活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン
等のハロゲン化炭化水素類；例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭
化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ア
セトン、酢酸エチル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒、またはその混合溶媒等が挙げ
られる。
活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン
等のハロゲン化炭化水素類；例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭
化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ア
セトン、酢酸エチル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒、またはその混合溶媒等が挙げ
られる。
【００６５】反応温度は、通常、−７０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜１００℃であ
る。
用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜１００℃であ
る。
【００６６】反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ま
しくは１０分間〜２４時間である。
しくは１０分間〜２４時間である。
【００６７】また、上記反応は反応を円滑に進めるため
に塩基の存在下に行うこともできる。特に一般式［ＩＩ
Ｉ］のカルボン酸の反応性誘導体として、酸ハロゲン化
物または混合酸無水物を用いる場合には、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基または例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイ
ソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下
に行うことが好ましい。
に塩基の存在下に行うこともできる。特に一般式［ＩＩ
Ｉ］のカルボン酸の反応性誘導体として、酸ハロゲン化
物または混合酸無水物を用いる場合には、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基または例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイ
ソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下
に行うことが好ましい。
【００６８】当該塩基の使用量は一般式［ＩＩＩ］のカ
ルボン酸の反応性誘導体１モルに対して、１モルないし
過剰モル、好ましくは１〜５モルである。
ルボン酸の反応性誘導体１モルに対して、１モルないし
過剰モル、好ましくは１〜５モルである。
【００６９】一般式［ＩＩＩ］の化合物の酸ハロゲン化
物は、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従ってハ
ロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、三臭化燐、オキサリルク
ロリド、ホスゲン等が用いられる。
物は、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従ってハ
ロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、三臭化燐、オキサリルク
ロリド、ホスゲン等が用いられる。
【００７０】一般式［ＩＩＩ］の化合物の混合酸無水物
は、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、例
えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；アセチ
ルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させ
ることにより得ることができる。
は、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、例
えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；アセチ
ルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させ
ることにより得ることができる。
【００７１】一般式［ＩＩＩ］の化合物の活性エステル
は、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、例
えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４
−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、
２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェ
ノール等のフェノール化合物等と反応させることにより
得ることができる。
は、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、例
えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４
−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、
２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェ
ノール等のフェノール化合物等と反応させることにより
得ることができる。
【００７２】一般式［ＩＩＩ］の化合物の活性アミド
は、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、例
えばカルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニル
ビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることに
より得ることができる。
は、一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸を常法に従って、例
えばカルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニル
ビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることに
より得ることができる。
【００７３】一般式［ＩＩ］の式中、
【００７４】
【化４９】 で表される基上の水酸基、および一般式［ＩＩＩ］の式
中、
中、
【００７５】
【化５０】 で表される基上のカルボキシル基を適宜保護した後に反
応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好まし
い。
応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好まし
い。
【００７６】反応終了後、通常の後処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得ることができ
る。このようにして得られた一般式［ＩＶ］で表される
化合物を、常法に従って精製し、または精製することな
く、必要に応じて、水酸基およびカルボキシル基の保護
基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般
式［Ｉ］の化合物を製造することができる。
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得ることができ
る。このようにして得られた一般式［ＩＶ］で表される
化合物を、常法に従って精製し、または精製することな
く、必要に応じて、水酸基およびカルボキシル基の保護
基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般
式［Ｉ］の化合物を製造することができる。
【００７７】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化等により行われる。
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化等により行われる。
【００７８】上記の方法により得られた一般式［Ｉ］の
化合物の単離・精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等
を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラ
フィー、溶媒抽出または再結晶・再沈澱等の常用の分離
手段を単独または適宜組み合わせて行うことにより達成
される。
化合物の単離・精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等
を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラ
フィー、溶媒抽出または再結晶・再沈澱等の常用の分離
手段を単独または適宜組み合わせて行うことにより達成
される。
【００７９】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容されうる塩またはエステルとすることがで
き、また逆に塩またはエステルから遊離カルボン酸への
変換も常法に従って行うことができる。
として許容されうる塩またはエステルとすることがで
き、また逆に塩またはエステルから遊離カルボン酸への
変換も常法に従って行うことができる。
【００８０】一般式［ＩＩ］で表される化合物および一
般式［ＩＩＩ］で表される化合物は例えば市販品を用い
るか、文献記載の方法［ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第１０
巻、第７１７頁（１９６７年）；同７２５頁；ジャーナ
ル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー（Ｊ．Ｏ
ｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、第２８５巻、第２９
３頁（１９８５年）；ブレティン・オブ・コリアン・ケ
ミカル・ソサイエティー（Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１３巻、第４５頁（１９９２
年）；特願平５−４７３６４号等参照］またはこれらの
方法に準ずる方法、あるいは以下の方法または参考例に
記載した方法等により製造することができる。製造法Ａ
般式［ＩＩＩ］で表される化合物は例えば市販品を用い
るか、文献記載の方法［ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第１０
巻、第７１７頁（１９６７年）；同７２５頁；ジャーナ
ル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー（Ｊ．Ｏ
ｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、第２８５巻、第２９
３頁（１９８５年）；ブレティン・オブ・コリアン・ケ
ミカル・ソサイエティー（Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１３巻、第４５頁（１９９２
年）；特願平５−４７３６４号等参照］またはこれらの
方法に準ずる方法、あるいは以下の方法または参考例に
記載した方法等により製造することができる。製造法Ａ
【００８１】
【化５１】 ［式中、
【００８２】
【化５２】 Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5およびＲ6は前記の意味を
有し、Ｘはハロゲン原子を；Ｙはシアノ基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、クロロホルミル基
またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基を；Ｚ
は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニル
オキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基からなる群より選ばれる
脱離基を；Ｒaは低級アルキル基を意味する］ 製造法Ａは、一般式［Ｉ］で表される化合物のＱが単結
合であり、かつＲ7が低級アルキル基である化合物を製
造するための原料化合物、即ち一般式［ＩＩ−ａ］で表
される化合物の製造法である。
有し、Ｘはハロゲン原子を；Ｙはシアノ基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、クロロホルミル基
またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基を；Ｚ
は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニル
オキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基からなる群より選ばれる
脱離基を；Ｒaは低級アルキル基を意味する］ 製造法Ａは、一般式［Ｉ］で表される化合物のＱが単結
合であり、かつＲ7が低級アルキル基である化合物を製
造するための原料化合物、即ち一般式［ＩＩ−ａ］で表
される化合物の製造法である。
【００８３】本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩ−
ａ］は、初めに、一般式１で表される、ニトリルまたは
カルボン酸誘導体に一般式２で表されるアルキルリチウ
ムもしくは一般式３で表されるアルキルグリニャール試
薬（またはアルキルギルマン試薬）を作用させてケトン
体４を製造し、次いで該ケトン体４に一般式５で表され
るアルキル化剤を作用させてアルキル体６を製造し、次
いで該アルキル体６に水素化金属錯体等の還元剤を作用
させてアルコール体７を製造し、次いで該アルコール体
７に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニ
ルホスフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素
酸）を作用させるか、または塩化メタンスルホニルおよ
びトリエチルアミンを作用させた後、塩基の存在下、フ
タルイミド（またはアジ化ナトリウム）を作用させてア
ミン体［ＩＩ−ａ］のフタルイミド保護体（またはアジ
ド体）を製造し、最後にヒドラジン（または還元剤）を
作用させて、フタルイミド基を除去（またはアジド基を
還元）することにより製造することができる。
ａ］は、初めに、一般式１で表される、ニトリルまたは
カルボン酸誘導体に一般式２で表されるアルキルリチウ
ムもしくは一般式３で表されるアルキルグリニャール試
薬（またはアルキルギルマン試薬）を作用させてケトン
体４を製造し、次いで該ケトン体４に一般式５で表され
るアルキル化剤を作用させてアルキル体６を製造し、次
いで該アルキル体６に水素化金属錯体等の還元剤を作用
させてアルコール体７を製造し、次いで該アルコール体
７に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニ
ルホスフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素
酸）を作用させるか、または塩化メタンスルホニルおよ
びトリエチルアミンを作用させた後、塩基の存在下、フ
タルイミド（またはアジ化ナトリウム）を作用させてア
ミン体［ＩＩ−ａ］のフタルイミド保護体（またはアジ
ド体）を製造し、最後にヒドラジン（または還元剤）を
作用させて、フタルイミド基を除去（またはアジド基を
還元）することにより製造することができる。
【００８４】上記の反応工程を、好適な反応条件等を挙
げて、以下に具体的に説明する。
げて、以下に具体的に説明する。
【００８５】最初の工程であるケトン体４の合成は、通
常、例えばテトラヒドロフラン、エチルエーテルまたは
ベンゼン等の反応に関与しない不活性溶媒中、原料化合
物１の１モルに対して、アルキルリチウム２またはアル
キルグリニャール試薬（あるいは化合物１の置換基Ｙが
クロロホルミル基の場合はアルキルギルマン試薬）３を
１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モル作用さ
せ、次いで要すれば酸性条件下に加水分解することによ
り行われる。
常、例えばテトラヒドロフラン、エチルエーテルまたは
ベンゼン等の反応に関与しない不活性溶媒中、原料化合
物１の１モルに対して、アルキルリチウム２またはアル
キルグリニャール試薬（あるいは化合物１の置換基Ｙが
クロロホルミル基の場合はアルキルギルマン試薬）３を
１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モル作用さ
せ、次いで要すれば酸性条件下に加水分解することによ
り行われる。
【００８６】反応温度は、通常、−８０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−７０℃〜５０℃で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−７０℃〜５０℃で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
【００８７】また、原料化合物１の式中の置換基Ｙがシ
アノ基である場合、場合により反応終了後に酸性条件下
で加水分解反応を行う必要があり、その際の反応は、例
えば塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の酸の
存在下、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フランまたはそれらと水との混合溶媒中で行われる。反
応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点ま
で、反応時間は３０分間〜２４時間である。
アノ基である場合、場合により反応終了後に酸性条件下
で加水分解反応を行う必要があり、その際の反応は、例
えば塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の酸の
存在下、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フランまたはそれらと水との混合溶媒中で行われる。反
応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点ま
で、反応時間は３０分間〜２４時間である。
【００８８】上記の反応で得られたケトン体４をアルキ
ル体６へ変換する工程は、無溶媒中または反応に悪影響
を及ぼさない不活性溶媒中で、塩基の存在下、ケトン体
４に、一般式５で表されるアルキル化剤を等モルないし
過剰モル、好ましくは１〜２モル作用させることにより
行うことができる。
ル体６へ変換する工程は、無溶媒中または反応に悪影響
を及ぼさない不活性溶媒中で、塩基の存在下、ケトン体
４に、一般式５で表されるアルキル化剤を等モルないし
過剰モル、好ましくは１〜２モル作用させることにより
行うことができる。
【００８９】不活性溶媒としては、例えばエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ま
たは前記溶媒の混合物等が挙げられる。
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ま
たは前記溶媒の混合物等が挙げられる。
【００９０】本反応で使用される塩基としては、例えば
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属；例えばリチウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリ
ルアミド等のリチウムアミド類；例えばメチルリチウ
ム、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のア
ルキルリチウム；例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド；例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属
等が挙げられる。
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属；例えばリチウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリ
ルアミド等のリチウムアミド類；例えばメチルリチウ
ム、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のア
ルキルリチウム；例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド；例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属
等が挙げられる。
【００９１】当該塩基の使用量は、通常、原料のアルキ
ル化剤５の１モルに対し、１モルないし過剰モル、好ま
しくは１〜５モルである。
ル化剤５の１モルに対し、１モルないし過剰モル、好ま
しくは１〜５モルである。
【００９２】反応温度は、通常、−１００℃ないし反応
に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−８０℃〜１００
℃であり、反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好
ましくは３０分間〜２４時間である。
に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−８０℃〜１００
℃であり、反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好
ましくは３０分間〜２４時間である。
【００９３】上記の反応で得られた化合物６をアルコー
ル体７へ還元する反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない不活性溶媒中で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアル
ミニウム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム
（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅTM）等の水素化金属錯体を
用いるか、または、例えばパラジウム−炭素触媒、ラネ
ーニッケル触媒等を用いた接触還元等により行うことが
できる。
ル体７へ還元する反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない不活性溶媒中で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアル
ミニウム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム
（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅTM）等の水素化金属錯体を
用いるか、または、例えばパラジウム−炭素触媒、ラネ
ーニッケル触媒等を用いた接触還元等により行うことが
できる。
【００９４】還元剤として水素化金属錯体を用いる場
合、当該還元剤の使用量は、通常、原料化合物６の１モ
ルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５
モルである。
合、当該還元剤の使用量は、通常、原料化合物６の１モ
ルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５
モルである。
【００９５】本反応で使用される不活性溶媒は還元剤の
種類により適宜選択することができる。
種類により適宜選択することができる。
【００９６】例えば還元剤が水素化ホウ素ナトリウムの
場合、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類；例えばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒等の不活性溶媒または水、あるいはそれらの混合
溶媒等が使用され、特にメタノール、エタノール等のア
ルコール類が好ましい。
場合、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類；例えばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒等の不活性溶媒または水、あるいはそれらの混合
溶媒等が使用され、特にメタノール、エタノール等のア
ルコール類が好ましい。
【００９７】例えば還元剤が水素化ジイソブチルアルミ
ニウムの場合、例えばジメチルエーテル、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン
等の不活性溶媒またはその混合溶媒等が使用され、特に
トルエン、塩化メチレン等が好ましい。
ニウムの場合、例えばジメチルエーテル、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン
等の不活性溶媒またはその混合溶媒等が使用され、特に
トルエン、塩化メチレン等が好ましい。
【００９８】例えば還元剤が水素化リチウムアルミニウ
ム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムの場合、
例えばジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテ
ル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒またはその混合
溶媒等が使用され、特にエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等が好ましい。
ム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムの場合、
例えばジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテ
ル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒またはその混合
溶媒等が使用され、特にエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等が好ましい。
【００９９】接触還元を行う場合、溶媒としてはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類が好ましい。
ール、エタノール等のアルコール類が好ましい。
【０１００】反応条件は、原料であるケトン体６の安定
性および還元反応の受け易さ、還元剤の種類および溶媒
の種類等により種々異なるが、反応温度は、通常、−８
０℃〜１００℃、好ましくは−７０℃〜４０℃であり、
反応時間は、通常、５分間〜２日間、好ましくは３０分
間〜２４時間である。
性および還元反応の受け易さ、還元剤の種類および溶媒
の種類等により種々異なるが、反応温度は、通常、−８
０℃〜１００℃、好ましくは−７０℃〜４０℃であり、
反応時間は、通常、５分間〜２日間、好ましくは３０分
間〜２４時間である。
【０１０１】アルコール体７から目的のアミン体［ＩＩ
−ａ］を製造する工程は、有機合成化学においてよく知
られた、アルコール体をアミンへ変換する各種の合成方
法および反応条件が採用できるが、例えばアゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル、トリフェニルホスフィンおよび
フタルイミド（またはアジ化水素酸）を用いる、所謂光
延反応を行うか、またはトリエチルアミン等の塩基の存
在下、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤でスル
ホニル化後、塩基の存在下、フタルイミド（またはアジ
化ナトリウム）を作用させ、次いで得られたフタルイミ
ド体（またはアジド体）をヒドラジンで処理（または還
元）する方法等が利用できる。
−ａ］を製造する工程は、有機合成化学においてよく知
られた、アルコール体をアミンへ変換する各種の合成方
法および反応条件が採用できるが、例えばアゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル、トリフェニルホスフィンおよび
フタルイミド（またはアジ化水素酸）を用いる、所謂光
延反応を行うか、またはトリエチルアミン等の塩基の存
在下、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤でスル
ホニル化後、塩基の存在下、フタルイミド（またはアジ
化ナトリウム）を作用させ、次いで得られたフタルイミ
ド体（またはアジド体）をヒドラジンで処理（または還
元）する方法等が利用できる。
【０１０２】上記反応は、通常、反応に関与しない不活
性溶媒中で行われ、その際の不活性溶媒としては、前記
光延反応では、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ベンゼン、トルエン等が、またスルホニル化
後、フタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を作用さ
せる反応では、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等が、更に次段階のヒドラジンによるフタル
イミドの除去反応では、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類等が、またアジド体の還元反応で還元
剤として水素化金属錯体を用いる場合は、例えばエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が、ト
リフェニルホスフィン等でホスフィン還元を行う場合
は、例えば含水テトラヒドロフラン等が、接触還元によ
る還元では、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール類等が好ましい。
性溶媒中で行われ、その際の不活性溶媒としては、前記
光延反応では、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ベンゼン、トルエン等が、またスルホニル化
後、フタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を作用さ
せる反応では、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等が、更に次段階のヒドラジンによるフタル
イミドの除去反応では、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類等が、またアジド体の還元反応で還元
剤として水素化金属錯体を用いる場合は、例えばエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が、ト
リフェニルホスフィン等でホスフィン還元を行う場合
は、例えば含水テトラヒドロフラン等が、接触還元によ
る還元では、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール類等が好ましい。
【０１０３】使用される試薬の量は、例えば前記光延反
応では原料であるアルコール体７の１モルに対して、ア
ゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニルホスフ
ィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）がそれ
ぞれ１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルであ
り、スルホニル化後、フタルイミド（またはアジ化ナト
リウム）を作用させる反応では、アルコール体７の１モ
ルに対して、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤
が１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モル、また
この際使用されるトリエチルアミン等の塩基はスルホニ
ル化剤１モルに対して、１モルないし過剰モル、好まし
くは１〜２モルであり、次段階の塩基の存在下、フタル
イミド（またはアジ化ナトリウム）を作用させる反応で
は、原料のスルホニル化剤１モルに対して、１モルない
し過剰モル、好ましくは１〜５モルのフタルイミドおよ
び塩基、またはアジ化ナトリウムが使用される。またこ
の際フタルイミドとともに使用される塩基としては、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましく、更に、これ
ら塩基を使用せずにフタルイミドのナトリウム塩もしく
はカリウム塩をそのまま使用することもできる。次にヒ
ドラジンによるフタルイミド基の除去反応では、原料化
合物であるフタルイミド体１モルに対して、ヒドラジン
が１モルないし過剰モル、好ましくは１〜１０モルであ
り、アジド体の水素化金属錯体またはトリフェニルホス
フィンによる還元反応では、原料化合物であるアジド体
１モルに対して、還元剤が１モルないし過剰モル、好ま
しくは１〜２モルである。
応では原料であるアルコール体７の１モルに対して、ア
ゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニルホスフ
ィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）がそれ
ぞれ１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルであ
り、スルホニル化後、フタルイミド（またはアジ化ナト
リウム）を作用させる反応では、アルコール体７の１モ
ルに対して、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤
が１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モル、また
この際使用されるトリエチルアミン等の塩基はスルホニ
ル化剤１モルに対して、１モルないし過剰モル、好まし
くは１〜２モルであり、次段階の塩基の存在下、フタル
イミド（またはアジ化ナトリウム）を作用させる反応で
は、原料のスルホニル化剤１モルに対して、１モルない
し過剰モル、好ましくは１〜５モルのフタルイミドおよ
び塩基、またはアジ化ナトリウムが使用される。またこ
の際フタルイミドとともに使用される塩基としては、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましく、更に、これ
ら塩基を使用せずにフタルイミドのナトリウム塩もしく
はカリウム塩をそのまま使用することもできる。次にヒ
ドラジンによるフタルイミド基の除去反応では、原料化
合物であるフタルイミド体１モルに対して、ヒドラジン
が１モルないし過剰モル、好ましくは１〜１０モルであ
り、アジド体の水素化金属錯体またはトリフェニルホス
フィンによる還元反応では、原料化合物であるアジド体
１モルに対して、還元剤が１モルないし過剰モル、好ま
しくは１〜２モルである。
【０１０４】反応条件としては、前記光延反応の場合、
反応温度は、通常、−７０℃〜１００℃、好ましくは−
２０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常、５分間〜４
８時間、好ましくは３０分間〜２４時間である。ヒドラ
ジンによるフタルイミド基の除去反応では、反応温度
は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好
ましくは室温〜１００℃であり、反応時間は、通常、５
分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間であ
る。アジド体を還元してアミン体へ変換する反応では、
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、反応温度
は、通常、−７０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜
５０℃であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、
好ましくは１０分間〜１０時間であり、また還元剤とし
てトリフェニルホスフィンを用いる場合、反応温度は、
通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好まし
くは３０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、１０
分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間であ
る。また接触還元による還元の場合は、反応温度は、通
常、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃であり、
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１
０分間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−７０℃〜１００℃、好ましくは−
２０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常、５分間〜４
８時間、好ましくは３０分間〜２４時間である。ヒドラ
ジンによるフタルイミド基の除去反応では、反応温度
は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好
ましくは室温〜１００℃であり、反応時間は、通常、５
分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間であ
る。アジド体を還元してアミン体へ変換する反応では、
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、反応温度
は、通常、−７０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜
５０℃であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、
好ましくは１０分間〜１０時間であり、また還元剤とし
てトリフェニルホスフィンを用いる場合、反応温度は、
通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好まし
くは３０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、１０
分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間であ
る。また接触還元による還元の場合は、反応温度は、通
常、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃であり、
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは１
０分間〜２４時間である。
【０１０５】また、本製造法において、一般式１で表さ
れる、ニトリルまたはカルボン酸誘導体に一般式５で表
されるアルキル化剤を作用させて、事前にアルキル体を
製造した後、該アルキル体に一般式２で表されるアルキ
ルリチウムもしくは一般式３で表されるアルキルグリニ
ャール試薬（またはアルキルギルマン試薬）を作用させ
て一般式６で表される化合物とすることができる。この
際の反応は上記製造法Ａと同様な条件下に行うことがで
き、従って反応条件等も、全て上記製造法Ａで記載され
た方法がそのまま利用できる。
れる、ニトリルまたはカルボン酸誘導体に一般式５で表
されるアルキル化剤を作用させて、事前にアルキル体を
製造した後、該アルキル体に一般式２で表されるアルキ
ルリチウムもしくは一般式３で表されるアルキルグリニ
ャール試薬（またはアルキルギルマン試薬）を作用させ
て一般式６で表される化合物とすることができる。この
際の反応は上記製造法Ａと同様な条件下に行うことがで
き、従って反応条件等も、全て上記製造法Ａで記載され
た方法がそのまま利用できる。
【０１０６】尚、一般式１または５で表される化合物は
市販品を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方
法またはそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わ
せることにより製造することができる。製造法Ｂ
市販品を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方
法またはそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わ
せることにより製造することができる。製造法Ｂ
【０１０７】
【化５３】 ［式中、
【０１０８】
【化５４】 Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒaお
よびＸは前記の意味を有し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基を意味する］ 製造法Ｂは、一般式［Ｉ］の式中、Ｑが−ＣＯ−Ｏ−で
表される基であるエステル誘導体の製造中間体、即ち、
一般式［ＩＩ−ｂ］で表される化合物の製造法である。
よびＸは前記の意味を有し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基を意味する］ 製造法Ｂは、一般式［Ｉ］の式中、Ｑが−ＣＯ−Ｏ−で
表される基であるエステル誘導体の製造中間体、即ち、
一般式［ＩＩ−ｂ］で表される化合物の製造法である。
【０１０９】本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩ−
ｂ］は、初めに一般式８で表されるカルボン酸またはそ
の反応性誘導体に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ンを作用させて活性アミド体９とし、該アミド体に一般
式１０で表されるグリニャール試薬を作用させてケトン
体１１を製造し、該ケトン体に水素化金属錯体等の還元
剤を作用させるか、または一般式１２で表されるグリニ
ャール試薬（またはアルキルリチウム）を作用させてア
ルコール体１３または１４を製造し、次いで該アルコー
ル体１３または１４に一般式１５で表されるカルボン酸
またはその反応性誘導体を作用させてエステル体を製造
し、最後にアミノ基の保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基を除去することにより製造することができ
る。
ｂ］は、初めに一般式８で表されるカルボン酸またはそ
の反応性誘導体に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ンを作用させて活性アミド体９とし、該アミド体に一般
式１０で表されるグリニャール試薬を作用させてケトン
体１１を製造し、該ケトン体に水素化金属錯体等の還元
剤を作用させるか、または一般式１２で表されるグリニ
ャール試薬（またはアルキルリチウム）を作用させてア
ルコール体１３または１４を製造し、次いで該アルコー
ル体１３または１４に一般式１５で表されるカルボン酸
またはその反応性誘導体を作用させてエステル体を製造
し、最後にアミノ基の保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基を除去することにより製造することができ
る。
【０１１０】上記の反応工程を、好適な反応条件等を挙
げて、以下に具体的に説明する。
げて、以下に具体的に説明する。
【０１１１】最初の工程である活性アミド体９の製造
は、通常、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド等の反応に関与しない不活性溶媒中、カ
ルボン酸８またはその反応性誘導体１モルに対し、１モ
ルないし過剰モルのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ンまたはその塩酸塩を作用させることにより行うことが
できる。本反応のより具体的な反応条件は、前記、一般
式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］のカル
ボン酸またはその反応性誘導体との反応における諸条件
がそのまま適用できる。
は、通常、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド等の反応に関与しない不活性溶媒中、カ
ルボン酸８またはその反応性誘導体１モルに対し、１モ
ルないし過剰モルのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ンまたはその塩酸塩を作用させることにより行うことが
できる。本反応のより具体的な反応条件は、前記、一般
式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］のカル
ボン酸またはその反応性誘導体との反応における諸条件
がそのまま適用できる。
【０１１２】活性アミド体９からケトン体１１を製造す
る工程は、通常、例えばエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン等の反応に関与しない不活性溶媒中
で、活性アミド体９の１モルに対し、一般式１０で表さ
れるグリニャール試薬を１モルないし過剰モル、好まし
くは１〜２モル作用させることにより行うことができ
る。
る工程は、通常、例えばエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン等の反応に関与しない不活性溶媒中
で、活性アミド体９の１モルに対し、一般式１０で表さ
れるグリニャール試薬を１モルないし過剰モル、好まし
くは１〜２モル作用させることにより行うことができ
る。
【０１１３】反応温度は、通常、−８０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜４０℃で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜１０時間である。
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜４０℃で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜１０時間である。
【０１１４】ケトン体１１をアルコール体１３へ還元す
る工程は、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、トリｓｅｃ
−ブチル水素化ホウ素リチウム（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉ
ｄｅTM）等の水素化金属錯体または例えばパラジウム−
炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元等に
より行うことができる。
る工程は、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、トリｓｅｃ
−ブチル水素化ホウ素リチウム（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉ
ｄｅTM）等の水素化金属錯体または例えばパラジウム−
炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元等に
より行うことができる。
【０１１５】還元剤として水素化金属錯体を用いる場
合、当該還元剤の使用量は、通常、原料化合物１１の１
モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜
５モルである。
合、当該還元剤の使用量は、通常、原料化合物１１の１
モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜
５モルである。
【０１１６】本反応で使用される不活性溶媒は還元剤の
種類により適宜選択することができる。
種類により適宜選択することができる。
【０１１７】例えば還元剤が水素化ホウ素ナトリウムの
場合、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類；例えばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒等の不活性溶媒または水、あるいはそれらの混合
溶媒等が使用され、特にメタノール、エタノール等のア
ルコール類が好ましい。
場合、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類；例えばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒等の不活性溶媒または水、あるいはそれらの混合
溶媒等が使用され、特にメタノール、エタノール等のア
ルコール類が好ましい。
【０１１８】例えば還元剤が水素化ジイソブチルアルミ
ニウムの場合、例えばジメチルエーテル、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルム等の不活性溶媒またはその混合溶媒等
が使用され、特にトルエン、塩化メチレン等が好まし
い。
ニウムの場合、例えばジメチルエーテル、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルム等の不活性溶媒またはその混合溶媒等
が使用され、特にトルエン、塩化メチレン等が好まし
い。
【０１１９】例えば還元剤が水素化リチウムアルミニウ
ム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムの場合、
例えばジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテ
ル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒またはその混合
溶媒等が使用され、特にエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等が好ましい。
ム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムの場合、
例えばジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテ
ル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒またはその混合
溶媒等が使用され、特にエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等が好ましい。
【０１２０】接触還元を行う場合、溶媒としてはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類が好ましい。
ール、エタノール等のアルコール類が好ましい。
【０１２１】反応温度および反応時間については、原料
であるケトン体１１の安定性および還元反応の受け易
さ、還元剤の種類および溶媒の種類等により種々異なる
が、反応温度は、通常、−８０℃〜１００℃、好ましく
は−７０℃〜４０℃であり、反応時間は、通常、５分間
〜２日間、好ましくは３０分間〜２４時間である。
であるケトン体１１の安定性および還元反応の受け易
さ、還元剤の種類および溶媒の種類等により種々異なる
が、反応温度は、通常、−８０℃〜１００℃、好ましく
は−７０℃〜４０℃であり、反応時間は、通常、５分間
〜２日間、好ましくは３０分間〜２４時間である。
【０１２２】ケトン体１１からアルコール体１４を製造
する工程は、通常、例えばテトラヒドロフラン、エチル
エーテルまたはベンゼン等の反応に関与しない不活性溶
媒中、ケトン体１１の１モルに対し、一般式１２で表さ
れるグリニャール試薬（またはアルキルリチウム）を１
モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モル作用させる
ことにより行うことができる。
する工程は、通常、例えばテトラヒドロフラン、エチル
エーテルまたはベンゼン等の反応に関与しない不活性溶
媒中、ケトン体１１の１モルに対し、一般式１２で表さ
れるグリニャール試薬（またはアルキルリチウム）を１
モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モル作用させる
ことにより行うことができる。
【０１２３】反応温度は、通常、−８０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−７０℃〜５０℃で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−７０℃〜５０℃で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
【０１２４】アルコール体１３または１４から一般式
［ＩＩ−ｂ］で表される化合物を製造する工程は、アル
コール体１３または１４に対して、一般式１５で表され
るカルボン酸またはその反応性誘導体を等モルないし過
剰モル作用させ、次いで得られたエステル体を脱保護反
応、即ち、脱ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基反応に付
すことにより行うことができる。
［ＩＩ−ｂ］で表される化合物を製造する工程は、アル
コール体１３または１４に対して、一般式１５で表され
るカルボン酸またはその反応性誘導体を等モルないし過
剰モル作用させ、次いで得られたエステル体を脱保護反
応、即ち、脱ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基反応に付
すことにより行うことができる。
【０１２５】この反応の最初の工程であるアルコール体
１３または１４に一般式１５で表されるカルボン酸また
はその反応性誘導体を作用させてエステル体を製造する
工程は、例えば、前記、一般式［ＩＩ］で表される化合
物と一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸またはその反応性誘
導体との反応と同様な条件で行うことができる。
１３または１４に一般式１５で表されるカルボン酸また
はその反応性誘導体を作用させてエステル体を製造する
工程は、例えば、前記、一般式［ＩＩ］で表される化合
物と一般式［ＩＩＩ］のカルボン酸またはその反応性誘
導体との反応と同様な条件で行うことができる。
【０１２６】また、次段階の工程である脱保護反応は、
通常、反応に関与しない溶媒中、あるいは溶媒の非存在
下にトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の酸を作用させることにより行われる。
例えば、前記反応で得られたエステル体を、そのまま、
あるいは塩化メチレン、アニソール等の不活性溶媒に溶
解し、通常、過剰量のトリフルオロ酢酸またはギ酸等の
有機酸を、通常、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃
〜室温で、５分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２
４時間作用させるか、またはメタノール、エタノール、
テトラヒドロフランもしくはそれらと水との混合溶媒中
で、希薄濃度となるように調製された塩酸、硫酸または
ｐ−トルエンスルホン酸等の鉱酸または有機酸の存在
下、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好まし
くは０℃〜１００℃で、５分間〜４８時間、好ましくは
３０分間〜２４時間作用させることにより行うことがで
きる。
通常、反応に関与しない溶媒中、あるいは溶媒の非存在
下にトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の酸を作用させることにより行われる。
例えば、前記反応で得られたエステル体を、そのまま、
あるいは塩化メチレン、アニソール等の不活性溶媒に溶
解し、通常、過剰量のトリフルオロ酢酸またはギ酸等の
有機酸を、通常、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃
〜室温で、５分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２
４時間作用させるか、またはメタノール、エタノール、
テトラヒドロフランもしくはそれらと水との混合溶媒中
で、希薄濃度となるように調製された塩酸、硫酸または
ｐ−トルエンスルホン酸等の鉱酸または有機酸の存在
下、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好まし
くは０℃〜１００℃で、５分間〜４８時間、好ましくは
３０分間〜２４時間作用させることにより行うことがで
きる。
【０１２７】尚、一般式８、１０、１２または１５で表
される化合物は市販品を用いるか、参考例記載の方法も
しくは公知の方法またはそれらに準じる方法を必要に応
じ適宜組み合わせることにより製造することができる。製造法Ｃ
される化合物は市販品を用いるか、参考例記載の方法も
しくは公知の方法またはそれらに準じる方法を必要に応
じ適宜組み合わせることにより製造することができる。製造法Ｃ
【０１２８】
【化５５】 ［式中、
【０１２９】
【化５６】 Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｘおよ
びＺは前記の意味を有し、Ｅはトリチル基またはｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基を；Ｑaはフタルイミド基
またはアジド基を；Ｑbはメチル基、フェニル基または
ｐ−トリル基を意味する］ 製造法Ｃは、一般式［Ｉ］の式中、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−
で表される基であるビニレン誘導体の製造中間体、即
ち、一般式［ＩＩ−ｃ］で表される化合物の製造法であ
る。
びＺは前記の意味を有し、Ｅはトリチル基またはｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基を；Ｑaはフタルイミド基
またはアジド基を；Ｑbはメチル基、フェニル基または
ｐ−トリル基を意味する］ 製造法Ｃは、一般式［Ｉ］の式中、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−
で表される基であるビニレン誘導体の製造中間体、即
ち、一般式［ＩＩ−ｃ］で表される化合物の製造法であ
る。
【０１３０】本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩ−
ｃ］は、初めに、一般式１６で表されるβ−ケト酸誘導
体に、一般式５で表されるアルキル化剤を作用させてア
ルキル体１７を製造し、該アルキル体１７に水素化金属
錯体等の還元剤を作用させてアルコール体とした後、得
られたアルコール体の一級の水酸基のみを選択的に保護
して一般式１９で表される化合物を製造し、該化合物１
９にアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニル
ホスフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）
を作用させるか、または一般式２０で表されるスルホニ
ル化剤を作用させて二級の水酸基をスルホニル化した
後、塩基の存在下、フタルイミド（またはアジ化ナトリ
ウム）を作用させてフタルイミド体（またはアジド体）
を製造し、次いで一級の水酸基の保護基を脱離後、酸化
してアルデヒド体２１を製造し、該アルデヒド体２１に
一般式２２で表されるウィッティヒ試薬を作用させてビ
ニレン誘導体を製造した後、ヒドラジンを作用させてフ
タルイミド基を除去（またはアジド基を還元）すること
により製造することができる。
ｃ］は、初めに、一般式１６で表されるβ−ケト酸誘導
体に、一般式５で表されるアルキル化剤を作用させてア
ルキル体１７を製造し、該アルキル体１７に水素化金属
錯体等の還元剤を作用させてアルコール体とした後、得
られたアルコール体の一級の水酸基のみを選択的に保護
して一般式１９で表される化合物を製造し、該化合物１
９にアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニル
ホスフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）
を作用させるか、または一般式２０で表されるスルホニ
ル化剤を作用させて二級の水酸基をスルホニル化した
後、塩基の存在下、フタルイミド（またはアジ化ナトリ
ウム）を作用させてフタルイミド体（またはアジド体）
を製造し、次いで一級の水酸基の保護基を脱離後、酸化
してアルデヒド体２１を製造し、該アルデヒド体２１に
一般式２２で表されるウィッティヒ試薬を作用させてビ
ニレン誘導体を製造した後、ヒドラジンを作用させてフ
タルイミド基を除去（またはアジド基を還元）すること
により製造することができる。
【０１３１】上記の反応工程を、好適な反応条件を挙げ
て、以下に具体的に説明する。
て、以下に具体的に説明する。
【０１３２】最初の工程であるβ−ケト酸誘導体１６か
らアルキル体１７を製造する工程は、通常、反応に悪影
響を及ぼさない不活性溶媒中で、塩基の存在下、β−ケ
ト酸誘導体１６の１モルに対し、一般式５で表されるア
ルキル化剤を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２
モル作用させることにより行うことができる。
らアルキル体１７を製造する工程は、通常、反応に悪影
響を及ぼさない不活性溶媒中で、塩基の存在下、β−ケ
ト酸誘導体１６の１モルに対し、一般式５で表されるア
ルキル化剤を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２
モル作用させることにより行うことができる。
【０１３３】当該不活性溶媒としては、例えばエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、または前記溶媒の混合物等が挙げられる。
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、または前記溶媒の混合物等が挙げられる。
【０１３４】本反応で使用される塩基としては、例えば
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属；例えばリチウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリ
ルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド等の
アルカリ金属アミド類；例えばメチルリチウム、ブチル
リチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチ
ウム；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属
アルコキシド等が挙げられる。
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属；例えばリチウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリ
ルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド等の
アルカリ金属アミド類；例えばメチルリチウム、ブチル
リチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチ
ウム；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属
アルコキシド等が挙げられる。
【０１３５】当該塩基の使用量は、通常、原料のアルキ
ル化剤１モルに対し、１モルないし過剰モル、好ましく
は１〜５モルである。
ル化剤１モルに対し、１モルないし過剰モル、好ましく
は１〜５モルである。
【０１３６】反応温度は、通常、−１００℃ないし反応
に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−８０℃〜１００
℃であり、反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好
ましくは３０分間〜２４時間である。
に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−８０℃〜１００
℃であり、反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好
ましくは３０分間〜２４時間である。
【０１３７】アルキル体１７から一般式１９で表される
化合物を製造する工程において、最初の還元反応の工程
は、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム（Ｌ−ｓ
ｅｌｅｃｔｒｉｄｅTM）等の水素化金属錯体を作用させ
ることにより達成される。本還元反応の条件について
は、前記製造法Ａにおいて化合物６を水素化金属錯体を
用いて還元し化合物７とする場合の条件がそのまま適用
できる。また特に本反応においては、初めに化合物１７
のケトン基を水素化ホウ素ナトリウムまたはトリｓｅｃ
−ブチル水素化ホウ素リチウム等で還元後、続いてエス
テル基を水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムア
ルミニウム等で順次還元することが好ましく、この際の
反応条件についても全て前記製造法Ａにおける還元条件
がそのまま利用できる。
化合物を製造する工程において、最初の還元反応の工程
は、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム（Ｌ−ｓ
ｅｌｅｃｔｒｉｄｅTM）等の水素化金属錯体を作用させ
ることにより達成される。本還元反応の条件について
は、前記製造法Ａにおいて化合物６を水素化金属錯体を
用いて還元し化合物７とする場合の条件がそのまま適用
できる。また特に本反応においては、初めに化合物１７
のケトン基を水素化ホウ素ナトリウムまたはトリｓｅｃ
−ブチル水素化ホウ素リチウム等で還元後、続いてエス
テル基を水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムア
ルミニウム等で順次還元することが好ましく、この際の
反応条件についても全て前記製造法Ａにおける還元条件
がそのまま利用できる。
【０１３８】次に上記還元反応で得られたアルコール体
の一級の水酸基のみを選択的に保護して化合物１９を製
造する工程は、保護基としてトリチル基またはｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基を用い、例えば反応に悪影響
を及ぼさない不活性溶媒中、塩基の存在下、アルコール
体１モルに対し、１モルないし過剰モル、好ましくは１
〜１．５モルの塩化トリチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルクロロシランを作用させることにより行うことが
できる。
の一級の水酸基のみを選択的に保護して化合物１９を製
造する工程は、保護基としてトリチル基またはｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基を用い、例えば反応に悪影響
を及ぼさない不活性溶媒中、塩基の存在下、アルコール
体１モルに対し、１モルないし過剰モル、好ましくは１
〜１．５モルの塩化トリチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルクロロシランを作用させることにより行うことが
できる。
【０１３９】当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が
挙げられ、また塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等が挙
げられる。
レン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が
挙げられ、また塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等が挙
げられる。
【０１４０】反応温度は、通常、−２０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃〜室温であり、
反応時間は、通常、１０分間〜７日間、好ましくは３０
分間〜２４時間である。
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃〜室温であり、
反応時間は、通常、１０分間〜７日間、好ましくは３０
分間〜２４時間である。
【０１４１】一般式１９で表される化合物から一般式２
１で表される化合物を製造する工程は、初めに化合物１
９にアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニル
ホスフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）
を作用させる所謂光延反応を行うか、またはトリエチル
アミン等の塩基の存在下、一般式２０で表されるスルホ
ニル化剤でスルホニル化した後、塩基の存在下、フタル
イミド（またはアジ化ナトリウム）を作用させることに
より、化合物１９の二級の水酸基をフタルイミド基また
はアジド基に変換し、次いで、式中、Ｅで表される一級
水酸基の保護基を除去後、酸化することにより行うこと
ができる。
１で表される化合物を製造する工程は、初めに化合物１
９にアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニル
ホスフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）
を作用させる所謂光延反応を行うか、またはトリエチル
アミン等の塩基の存在下、一般式２０で表されるスルホ
ニル化剤でスルホニル化した後、塩基の存在下、フタル
イミド（またはアジ化ナトリウム）を作用させることに
より、化合物１９の二級の水酸基をフタルイミド基また
はアジド基に変換し、次いで、式中、Ｅで表される一級
水酸基の保護基を除去後、酸化することにより行うこと
ができる。
【０１４２】最初の工程である二級水酸基をフタルイミ
ド基（またはアジド基）へ変換する工程は、前記製造法
Ａにおいて化合物７をフタルイミド化（またはアジド
化）して、化合物［ＩＩ−ａ］のフタルイミド保護体
（またはアジド体）を製造する工程と同様な方法により
行うことができ、従って、反応条件等も全て製造法Ａと
同様な条件が利用できる。
ド基（またはアジド基）へ変換する工程は、前記製造法
Ａにおいて化合物７をフタルイミド化（またはアジド
化）して、化合物［ＩＩ−ａ］のフタルイミド保護体
（またはアジド体）を製造する工程と同様な方法により
行うことができ、従って、反応条件等も全て製造法Ａと
同様な条件が利用できる。
【０１４３】上記反応で得られたフタルイミド体（また
はアジド体）から、式中、Ｅで表される一級水酸基の保
護基を脱離する工程は、通常、反応に関与しない溶媒
中、保護基の種類に応じて、例えば保護基がトリチル基
の場合、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の酸で処理することにより、
また保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場
合、上記と同様に酸で処理するか、あるいはフッ化テト
ラブチルアンモニウムもしくはフッ化カリウム等のフッ
化塩で処理することにより行うことができる。
はアジド体）から、式中、Ｅで表される一級水酸基の保
護基を脱離する工程は、通常、反応に関与しない溶媒
中、保護基の種類に応じて、例えば保護基がトリチル基
の場合、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の酸で処理することにより、
また保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場
合、上記と同様に酸で処理するか、あるいはフッ化テト
ラブチルアンモニウムもしくはフッ化カリウム等のフッ
化塩で処理することにより行うことができる。
【０１４４】当該反応溶媒は各種反応の種類および化合
物の安定性等により異なるが、酸で処理する場合、例え
ば塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフランまたはそれらと水との混合溶媒等が、また特に
酸として酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が使用される
ときは、当該酸自身または当該酸と水との混合物を溶媒
として反応を行うことが好ましく、更にフッ化トリブチ
ルアンモニウムまたはフッ化カリウム等のフッ化塩が使
用される場合、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
物の安定性等により異なるが、酸で処理する場合、例え
ば塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフランまたはそれらと水との混合溶媒等が、また特に
酸として酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が使用される
ときは、当該酸自身または当該酸と水との混合物を溶媒
として反応を行うことが好ましく、更にフッ化トリブチ
ルアンモニウムまたはフッ化カリウム等のフッ化塩が使
用される場合、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
【０１４５】酸で処理する場合およびフッ化塩を使用す
る場合共に、反応温度は、通常、−２０℃〜反応に用い
る溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜５０℃であ
り、反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
る場合共に、反応温度は、通常、−２０℃〜反応に用い
る溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜５０℃であ
り、反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
【０１４６】上記で得られた一級アルコール体をアルデ
ヒド体２１に酸化する工程は、通常、反応に関与しない
不活性溶媒中、酸化剤として、例えばクロロクロム酸ピ
リジニウム、二クロム酸ピリジニウム、ピリジン・三酸
化イオウ錯塩または塩化オキサリルとジメチルスルホキ
シド（所謂Ｓｗｅｒｎ酸化の条件）等を用いて行われ
る。
ヒド体２１に酸化する工程は、通常、反応に関与しない
不活性溶媒中、酸化剤として、例えばクロロクロム酸ピ
リジニウム、二クロム酸ピリジニウム、ピリジン・三酸
化イオウ錯塩または塩化オキサリルとジメチルスルホキ
シド（所謂Ｓｗｅｒｎ酸化の条件）等を用いて行われ
る。
【０１４７】当該不活性溶媒としては、通常、例えば塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が
好ましく、また酸化剤の使用量は、原料のアルコール１
モルに対し、通常、１モルないし過剰モル、好ましくは
１〜２モルである。
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が
好ましく、また酸化剤の使用量は、原料のアルコール１
モルに対し、通常、１モルないし過剰モル、好ましくは
１〜２モルである。
【０１４８】反応温度は、通常、−８０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは、塩化オキサリルと
ジメチルスルホキシドを酸化剤とする場合、−８０℃〜
０℃であり、その他の酸化剤を使用する場合、−２０℃
〜室温である。
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは、塩化オキサリルと
ジメチルスルホキシドを酸化剤とする場合、−８０℃〜
０℃であり、その他の酸化剤を使用する場合、−２０℃
〜室温である。
【０１４９】反応時間は、酸化剤の種類にかかわらず、
通常、１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４
時間である。
通常、１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４
時間である。
【０１５０】アルデヒド体２１から一般式［ＩＩ−ｃ］
で表される化合物を製造する工程は、アルデヒド体２１
と一般式２２で表されるウィッティヒ試薬とを反応させ
てビニレン誘導体を製造した後、ヒドラジンを作用させ
てフタルイミド基を除去（またはアジド基を還元）する
ことにより達成される。
で表される化合物を製造する工程は、アルデヒド体２１
と一般式２２で表されるウィッティヒ試薬とを反応させ
てビニレン誘導体を製造した後、ヒドラジンを作用させ
てフタルイミド基を除去（またはアジド基を還元）する
ことにより達成される。
【０１５１】初めにアルデヒド体２１に一般式２２で表
されるウィッティヒ試薬を作用させる工程は、通常、反
応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、アルデヒド体２
１の１モルに対し、１モルないし過剰モル、好ましくは
１〜１．５モルのウィッティヒ試薬２２を作用させるこ
とにより行うことができる。
されるウィッティヒ試薬を作用させる工程は、通常、反
応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、アルデヒド体２
１の１モルに対し、１モルないし過剰モル、好ましくは
１〜１．５モルのウィッティヒ試薬２２を作用させるこ
とにより行うことができる。
【０１５２】本反応は、通常、塩基の存在下、またはウ
ィッティヒ試薬２２を事前に塩基で処理して行うことが
好ましい。
ィッティヒ試薬２２を事前に塩基で処理して行うことが
好ましい。
【０１５３】当該塩基としては、例えば水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカ
リ金属；例えばメチルリチウム、ブチルリチウム、ｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；例えばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属等が挙げられる。
ム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカ
リ金属；例えばメチルリチウム、ブチルリチウム、ｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；例えばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属等が挙げられる。
【０１５４】当該塩基の使用量は、通常、一般式２２で
表されるウィッティヒ試薬１モルに対し、１モルないし
過剰モル、好ましくは１〜１．５モルである。
表されるウィッティヒ試薬１モルに対し、１モルないし
過剰モル、好ましくは１〜１．５モルである。
【０１５５】反応温度は、通常、−１００℃〜反応に用
いる溶媒の沸点まで、好ましくは−８０℃〜５０℃であ
り、反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
いる溶媒の沸点まで、好ましくは−８０℃〜５０℃であ
り、反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
【０１５６】次に、ビニレン誘導体にヒドラジンを作用
させてフタルイミド基を除去（またはアジド基を還元）
し、一般式［ＩＩ−ｃ］で表される化合物を製造する工
程は、前記製造法Ａにおいて化合物７を変換して得られ
た化合物［ＩＩ−ａ］のフタルイミド保護体（またはア
ジド体）のフタルイミド基を除去（またはアジド基を還
元）して、化合物［ＩＩ−ａ］を製造する工程と同様な
方法により行うことができ、従って、反応条件等も全て
その際の条件が適用できる。
させてフタルイミド基を除去（またはアジド基を還元）
し、一般式［ＩＩ−ｃ］で表される化合物を製造する工
程は、前記製造法Ａにおいて化合物７を変換して得られ
た化合物［ＩＩ−ａ］のフタルイミド保護体（またはア
ジド体）のフタルイミド基を除去（またはアジド基を還
元）して、化合物［ＩＩ−ａ］を製造する工程と同様な
方法により行うことができ、従って、反応条件等も全て
その際の条件が適用できる。
【０１５７】尚、一般式１６または２２で表される化合
物は市販品を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知
の方法またはそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み
合わせることにより製造することができる。製造法Ｄ
物は市販品を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知
の方法またはそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み
合わせることにより製造することができる。製造法Ｄ
【０１５８】
【化５７】 ［式中、
【０１５９】
【化５８】 Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｑaお
よびＱbは前記の意味を有し、Ｑcはトリチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、メトキシメチル基またはｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基を；Ｑpは酸素原子または硫黄
原子を意味する］ 製造法Ｄは、一般式［Ｉ］の式中、Ｑが−Ｏ−ＣＨ2−
または−Ｓ−ＣＨ2−で表される基であるエーテル誘導
体またはスルフィド誘導体の製造中間体、即ち、一般式
［ＩＩ−ｄ］で表される化合物の製造法である。
よびＱbは前記の意味を有し、Ｑcはトリチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、メトキシメチル基またはｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基を；Ｑpは酸素原子または硫黄
原子を意味する］ 製造法Ｄは、一般式［Ｉ］の式中、Ｑが−Ｏ−ＣＨ2−
または−Ｓ−ＣＨ2−で表される基であるエーテル誘導
体またはスルフィド誘導体の製造中間体、即ち、一般式
［ＩＩ−ｄ］で表される化合物の製造法である。
【０１６０】本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩ−
ｄ］は、初めに一般式１７で表される化合物のケトン基
を水素化金属錯体等を用いて水酸基に還元後、該水酸基
を保護して一般式２４で表される化合物を製造し、該化
合物２４のエステル基を再び水素化金属錯体等を用いて
ヒドロキシメチル基に還元し、該ヒドロキシメチル基を
一般式２０で表されるスルホニル化剤でスルホニル化し
て一般式２５の化合物を製造し、該化合物２５に一般式
２６で表される化合物を作用させてエーテル体またはス
ルフィド体を製造した後、水酸基の保護基を除去して一
般式３１で表される化合物を製造し、該化合物２７にア
ゾジカルボン酸ジエテルエステル、トリフェニルホスフ
ィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）を作用
させるか、または一般式２０で表されるスルホニル化剤
でスルホニル化後、塩基の存在下、フタルイミド（また
はアジ化ナトリウム）を作用させてフタルイミド体（ま
たはアジド体）を製造し、最後にヒドラジン（または還
元剤）を作用させて、フタルイミド基を除去（またはア
シド基を還元）することにより製造することができる。
ｄ］は、初めに一般式１７で表される化合物のケトン基
を水素化金属錯体等を用いて水酸基に還元後、該水酸基
を保護して一般式２４で表される化合物を製造し、該化
合物２４のエステル基を再び水素化金属錯体等を用いて
ヒドロキシメチル基に還元し、該ヒドロキシメチル基を
一般式２０で表されるスルホニル化剤でスルホニル化し
て一般式２５の化合物を製造し、該化合物２５に一般式
２６で表される化合物を作用させてエーテル体またはス
ルフィド体を製造した後、水酸基の保護基を除去して一
般式３１で表される化合物を製造し、該化合物２７にア
ゾジカルボン酸ジエテルエステル、トリフェニルホスフ
ィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）を作用
させるか、または一般式２０で表されるスルホニル化剤
でスルホニル化後、塩基の存在下、フタルイミド（また
はアジ化ナトリウム）を作用させてフタルイミド体（ま
たはアジド体）を製造し、最後にヒドラジン（または還
元剤）を作用させて、フタルイミド基を除去（またはア
シド基を還元）することにより製造することができる。
【０１６１】上記の反応工程を、好適な反応条件を挙げ
て、以下に具体的に説明する。
て、以下に具体的に説明する。
【０１６２】一般式１７で表される化合物を還元する工
程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリｓｅｃ−ブチル水
素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体を用いて行う
ことができる。
程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリｓｅｃ−ブチル水
素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体を用いて行う
ことができる。
【０１６３】本還元反応における反応条件等について
は、前記製造法Ｃにおける化合物１７の還元反応の条件
等がそのまま利用できる。
は、前記製造法Ｃにおける化合物１７の還元反応の条件
等がそのまま利用できる。
【０１６４】上記反応で得られた還元体から水酸基を保
護した化合物２４を得る工程は、通常、反応に悪影響を
及ぼさない不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン、塩化トリチル、クロロジメチルエーテルま
たは２，３−ジヒドロピラン等を用いて行うことができ
る。
護した化合物２４を得る工程は、通常、反応に悪影響を
及ぼさない不活性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン、塩化トリチル、クロロジメチルエーテルま
たは２，３−ジヒドロピラン等を用いて行うことができ
る。
【０１６５】上記反応において、保護試薬として、塩化
トリチル、クロロジメチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン等の塩化物を用いる場合、反
応条件等は、通常、前記製造法Ｃにおける化合物１７を
還元後に水酸基を保護する工程の条件がそのまま利用で
きる。また、保護試薬として２，３−ジヒドロピランを
使用する場合、通常、例えばｐ−トルエンスルホン酸ま
たはピリジニウムｐ−トルエンスルホナート等の触媒の
存在下、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素を溶媒にして行うことができる。
トリチル、クロロジメチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン等の塩化物を用いる場合、反
応条件等は、通常、前記製造法Ｃにおける化合物１７を
還元後に水酸基を保護する工程の条件がそのまま利用で
きる。また、保護試薬として２，３−ジヒドロピランを
使用する場合、通常、例えばｐ−トルエンスルホン酸ま
たはピリジニウムｐ−トルエンスルホナート等の触媒の
存在下、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素を溶媒にして行うことができる。
【０１６６】２，３−ジヒドロピランの使用量は、通
常、原料のアルコール体に対して過剰量が好ましい。
常、原料のアルコール体に対して過剰量が好ましい。
【０１６７】反応温度は、通常、−８０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜室温であ
り、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは
３０分間〜２４時間である。
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜室温であ
り、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは
３０分間〜２４時間である。
【０１６８】一般式２４で表される化合物から一般式２
５で表される化合物を製造する工程は、まず化合物２４
のエステル基を、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒
中、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホ
ウ素リチウム等の水素化金属錯体等により還元し、得ら
れたアルコール体の水酸基を反応に悪影響を及ぼさない
不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式２０で表されるス
ルホニル化剤によりスルホニル化することにより達成さ
れる。
５で表される化合物を製造する工程は、まず化合物２４
のエステル基を、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒
中、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホ
ウ素リチウム等の水素化金属錯体等により還元し、得ら
れたアルコール体の水酸基を反応に悪影響を及ぼさない
不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式２０で表されるス
ルホニル化剤によりスルホニル化することにより達成さ
れる。
【０１６９】上記工程は、前記の製造法Ｃにおける化合
物１７のエステル基を還元する工程、および化合物１９
をスルホニル化する工程と同様な方法により行うことが
でき、従って、反応条件等も全て同様な条件が適用でき
る。
物１７のエステル基を還元する工程、および化合物１９
をスルホニル化する工程と同様な方法により行うことが
でき、従って、反応条件等も全て同様な条件が適用でき
る。
【０１７０】スルホニルオキシ体２５から一般式２７で
表される化合物を製造する工程は、通常、反応に悪影響
を及ぼさない不活性溶媒中、塩基の存在下、スルホニル
オキシ体２５に一般式２６で表される化合物を作用させ
てエーテル誘導体またはスルフィド誘導体とし、該エー
テル誘導体または該スルフィド誘導体を、通常、反応に
悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、酸またはフッ化塩等
で処理することにより行うことができる。
表される化合物を製造する工程は、通常、反応に悪影響
を及ぼさない不活性溶媒中、塩基の存在下、スルホニル
オキシ体２５に一般式２６で表される化合物を作用させ
てエーテル誘導体またはスルフィド誘導体とし、該エー
テル誘導体または該スルフィド誘導体を、通常、反応に
悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、酸またはフッ化塩等
で処理することにより行うことができる。
【０１７１】最初の工程であるエーテル化またはスルフ
ィド化の工程では、通常、不活性溶媒として、例えば塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチル
ホルムアミド等が好ましく、また塩基としては、例えば
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましい。
ィド化の工程では、通常、不活性溶媒として、例えば塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチル
ホルムアミド等が好ましく、また塩基としては、例えば
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましい。
【０１７２】使用される試薬の量は、通常、スルホニル
オキシ体２５の１モルに対し、一般式２６で表される化
合物が１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モルで
あり、塩基が、一般式２６で表される化合物の１モルに
対し、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルで
ある。
オキシ体２５の１モルに対し、一般式２６で表される化
合物が１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モルで
あり、塩基が、一般式２６で表される化合物の１モルに
対し、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルで
ある。
【０１７３】反応温度は、通常、−８０℃〜反応に用い
る溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜１００℃であ
り、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは
３０分間〜２４時間である。
る溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜１００℃であ
り、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは
３０分間〜２４時間である。
【０１７４】アルコール体２７から一般式［ＩＩ−ｄ］
で表される化合物を製造する工程は、初めにアルコール
体２７をアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェ
ニルホスフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素
酸）で処理するか、またはトリエチルアミン等の塩基の
存在下、一般式２０で表されるスルホニル化剤でスルホ
ニル化後、塩基の存在下、フタルイミド（またはアジ化
ナトリウム）で処理してフタルイミド体（またはアジド
体）に変換し、続いて得られたフタルイミド体（または
アジド体）を、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒中、ヒドラジン（または還元剤）で処理することに
より行うことができる。
で表される化合物を製造する工程は、初めにアルコール
体２７をアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェ
ニルホスフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素
酸）で処理するか、またはトリエチルアミン等の塩基の
存在下、一般式２０で表されるスルホニル化剤でスルホ
ニル化後、塩基の存在下、フタルイミド（またはアジ化
ナトリウム）で処理してフタルイミド体（またはアジド
体）に変換し、続いて得られたフタルイミド体（または
アジド体）を、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒中、ヒドラジン（または還元剤）で処理することに
より行うことができる。
【０１７５】上記反応は、前記の製造法ＡおよびＣにお
ける化合物７または１９にフタルイミド基（またはアジ
ド基）を導入する反応、および最終工程として当該フタ
ルイミド基を除去（またはアジド基を還元）する反応と
同様な方法により行うことができ、従って、反応条件等
も全て同様な条件が適用できる。
ける化合物７または１９にフタルイミド基（またはアジ
ド基）を導入する反応、および最終工程として当該フタ
ルイミド基を除去（またはアジド基を還元）する反応と
同様な方法により行うことができ、従って、反応条件等
も全て同様な条件が適用できる。
【０１７６】尚、一般式２６で表される化合物は市販品
を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方法また
はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ
とにより製造することができる。製造法Ｅ
を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方法また
はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ
とにより製造することができる。製造法Ｅ
【０１７７】
【化５９】 ［式中、
【０１７８】
【化６０】 Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｑa、
ＱbおよびＺは前記の意味を有する］ 製造法Ｅは、一般式［Ｉ］の式中、Ｑが−ＣＨ2ＣＨ2−
で表される基であり、かつＲ6が水素原子であるエチレ
ン誘導体の製造中間体、即ち、一般式［ＩＩ−ｅ］で表
される化合物の製造法である。
ＱbおよびＺは前記の意味を有する］ 製造法Ｅは、一般式［Ｉ］の式中、Ｑが−ＣＨ2ＣＨ2−
で表される基であり、かつＲ6が水素原子であるエチレ
ン誘導体の製造中間体、即ち、一般式［ＩＩ−ｅ］で表
される化合物の製造法である。
【０１７９】本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩ−
ｅ］は、初めに一般式１７ａで表されるβ−ケト酸誘導
体に、一般式２８で表されるアルキル化剤を作用させて
アルキル体２９を製造し、続いて該アルキル体のエステ
ル基を加水分解後、脱炭酸して化合物３０を製造し、該
化合物３０を水素化金属錯体等の還元剤により還元して
アルコール体３１を製造後、得られたアルコール体３１
にアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニルホ
スフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）を
作用させるか、または一般式２０で表されるスルホニル
化剤を作用させて水酸基をスルホニル化した後、塩基の
存在下、フタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を作
用させてフタルイミド体（またはアジド体）を製造し、
最後にヒドラジン（または還元剤）を作用させて、フタ
ルイミド基を除去（またはアジド基を還元）することに
より製造することができる。
ｅ］は、初めに一般式１７ａで表されるβ−ケト酸誘導
体に、一般式２８で表されるアルキル化剤を作用させて
アルキル体２９を製造し、続いて該アルキル体のエステ
ル基を加水分解後、脱炭酸して化合物３０を製造し、該
化合物３０を水素化金属錯体等の還元剤により還元して
アルコール体３１を製造後、得られたアルコール体３１
にアゾジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニルホ
スフィンおよびフタルイミド（またはアジ化水素酸）を
作用させるか、または一般式２０で表されるスルホニル
化剤を作用させて水酸基をスルホニル化した後、塩基の
存在下、フタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を作
用させてフタルイミド体（またはアジド体）を製造し、
最後にヒドラジン（または還元剤）を作用させて、フタ
ルイミド基を除去（またはアジド基を還元）することに
より製造することができる。
【０１８０】上記の反応工程を、好適な反応条件を挙げ
て、以下に具体的に説明する。
て、以下に具体的に説明する。
【０１８１】最初の工程であるβ−ケト酸誘導体１７ａ
からアルキル体２９を製造する工程は、前記製造法Ｃに
おいてβ−ケト酸誘導体１６をアルキル化剤５でアルキ
ル化する製法と同様な方法により行うことができ、従っ
て、反応条件等も全て同様な条件が利用できる。
からアルキル体２９を製造する工程は、前記製造法Ｃに
おいてβ−ケト酸誘導体１６をアルキル化剤５でアルキ
ル化する製法と同様な方法により行うことができ、従っ
て、反応条件等も全て同様な条件が利用できる。
【０１８２】アルキル化体２９を加水分解し、続いて脱
炭酸する工程は、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびそれ
らと水との混合溶媒等の反応に悪影響を及ぼさない不活
性溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の水
酸化アルカリ金属類または炭酸アルカリ金属塩等の塩基
を作用させてエステル基を加水分解し、得られたカルボ
ン酸のアルカリ金属塩を酸で処理して遊離のカルボン酸
とした後、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、酢酸等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、好
ましくは５０℃〜１００℃で加熱することにより行うこ
とができる。この際の脱炭酸に要する反応時間は、通
常、１分間〜４８時間、好ましくは１０分間〜２４時間
である。
炭酸する工程は、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびそれ
らと水との混合溶媒等の反応に悪影響を及ぼさない不活
性溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の水
酸化アルカリ金属類または炭酸アルカリ金属塩等の塩基
を作用させてエステル基を加水分解し、得られたカルボ
ン酸のアルカリ金属塩を酸で処理して遊離のカルボン酸
とした後、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、酢酸等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、好
ましくは５０℃〜１００℃で加熱することにより行うこ
とができる。この際の脱炭酸に要する反応時間は、通
常、１分間〜４８時間、好ましくは１０分間〜２４時間
である。
【０１８３】次に、上記で得られたケトン体３０を水素
化金属錯体等の還元剤により還元してアルコール体３１
を製造し、続いて得られたアルコール体をフタルイミド
体（またはアジド体）に変換し、最後にヒドラジン（ま
たは還元剤）を作用させて目的の化合物［ＩＩ−ｅ］を
製造する工程は、前記製造法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤで化合
物６、１１または１７を還元してアルコール体を製造す
る工程、同じく製造法Ａ、ＣおよびＤで化合物７、１９
または２７をフタルイミド化（またはアジド化）して、
後にフタルイミド基を脱離（アジド基を還元）する工程
と同様な方法により行うことができ、従って、反応条件
等も全て同様な条件が適用できる。
化金属錯体等の還元剤により還元してアルコール体３１
を製造し、続いて得られたアルコール体をフタルイミド
体（またはアジド体）に変換し、最後にヒドラジン（ま
たは還元剤）を作用させて目的の化合物［ＩＩ−ｅ］を
製造する工程は、前記製造法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤで化合
物６、１１または１７を還元してアルコール体を製造す
る工程、同じく製造法Ａ、ＣおよびＤで化合物７、１９
または２７をフタルイミド化（またはアジド化）して、
後にフタルイミド基を脱離（アジド基を還元）する工程
と同様な方法により行うことができ、従って、反応条件
等も全て同様な条件が適用できる。
【０１８４】尚、一般式２８で表される化合物は市販品
を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方法また
はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ
とにより製造することができる。製造法Ｆ
を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方法また
はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ
とにより製造することができる。製造法Ｆ
【０１８５】
【化６１】 ［式中、
【０１８６】
【化６２】 Ｑ、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
は前記の意味を有する］ 製造法Ｆは一般式３２で表される化合物からアミン体
［ＩＩ］を製造するための合成法である。
は前記の意味を有する］ 製造法Ｆは一般式３２で表される化合物からアミン体
［ＩＩ］を製造するための合成法である。
【０１８７】本製造法によれば、目的のアミン体［Ｉ
Ｉ］は、一般式３２で表されるアルコール体に、塩基の
存在下、例えば塩化メタンスルホニル等のスルホン化剤
を作用させるか、または例えば塩化チオニルもしくは三
臭化燐等のハロゲン化剤を作用させて、式中の水酸基を
脱離基に変換後、続いて一般式３３で表されるアミン化
合物を作用させることにより製造することができる。
Ｉ］は、一般式３２で表されるアルコール体に、塩基の
存在下、例えば塩化メタンスルホニル等のスルホン化剤
を作用させるか、または例えば塩化チオニルもしくは三
臭化燐等のハロゲン化剤を作用させて、式中の水酸基を
脱離基に変換後、続いて一般式３３で表されるアミン化
合物を作用させることにより製造することができる。
【０１８８】脱離基導入反応は、通常、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル等の不活性溶媒中、アルコール体３２の１モ
ルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２
モルのスルホン化剤および塩基を作用させるか、または
１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルのハロゲ
ン化剤を用いて行うことができる。
レン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル等の不活性溶媒中、アルコール体３２の１モ
ルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２
モルのスルホン化剤および塩基を作用させるか、または
１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルのハロゲ
ン化剤を用いて行うことができる。
【０１８９】反応温度は、通常、−７０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜８０℃で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃〜８０℃で
あり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましく
は３０分間〜２４時間である。
【０１９０】次に、上記反応で得られた脱離基導入後の
化合物にアミン化合物３３を作用させる工程は、通常、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、脱離
基を有する原料化合物１モルに対して、１モルないし過
剰モル、好ましくは１〜５０モルのアミン化合物３３を
用いて行うことができる。
化合物にアミン化合物３３を作用させる工程は、通常、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、脱離
基を有する原料化合物１モルに対して、１モルないし過
剰モル、好ましくは１〜５０モルのアミン化合物３３を
用いて行うことができる。
【０１９１】また、本反応は必要に応じ、一般式３３で
表されるアミン化合物とは別の他の塩基の存在下に行う
こともできる。
表されるアミン化合物とは別の他の塩基の存在下に行う
こともできる。
【０１９２】該塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基ま
たは例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有
機塩基が挙げられる。
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基ま
たは例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有
機塩基が挙げられる。
【０１９３】該塩基の使用量は、通常、原料化合物１モ
ルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５
モルである。
ルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５
モルである。
【０１９４】反応温度は、通常、−５０℃〜１５０℃、
好ましくは−２０℃〜１００℃であり、反応時間は、通
常、５分間〜７日間、好ましくは１０分間〜２４時間で
ある。
好ましくは−２０℃〜１００℃であり、反応時間は、通
常、５分間〜７日間、好ましくは１０分間〜２４時間で
ある。
【０１９５】尚、一般式３３で表される化合物は市販品
を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方法また
はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ
とにより製造することができる。製造法Ｇ
を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方法また
はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ
とにより製造することができる。製造法Ｇ
【０１９６】
【化６３】 ［式中、
【０１９７】
【化６４】 Ｑ、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
は前記の意味を有し、Ｒbは水酸基または低級アルキル
基を意味する］ 製造法Ｇは一般式３４で表されるケトン体からアミン体
［ＩＩ］を製造するための合成法である。
は前記の意味を有し、Ｒbは水酸基または低級アルキル
基を意味する］ 製造法Ｇは一般式３４で表されるケトン体からアミン体
［ＩＩ］を製造するための合成法である。
【０１９８】本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩ］
は、通常、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、原料のカルボニル体３４の１モルに対し、一般式３
５で表される化合物を１モルないし過剰モル、好ましく
は１〜２モル作用させて、予めオキシムまたはイミンを
形成し、後にこれを還元することにより製造することが
できる。
は、通常、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、原料のカルボニル体３４の１モルに対し、一般式３
５で表される化合物を１モルないし過剰モル、好ましく
は１〜２モル作用させて、予めオキシムまたはイミンを
形成し、後にこれを還元することにより製造することが
できる。
【０１９９】前記オキシムおよびイミンの形成過程にお
ける反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の
沸点まで、好ましくは室温〜１００℃であり、反応時間
は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２
４時間である。またオキシムおよびイミン形成後は反応
液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、または反応
液を留去するか、もしくは通常の分離手段を用いてオキ
シム体またはイミン体を単離し、以後の還元反応に付す
ことができる。
ける反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の
沸点まで、好ましくは室温〜１００℃であり、反応時間
は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２
４時間である。またオキシムおよびイミン形成後は反応
液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、または反応
液を留去するか、もしくは通常の分離手段を用いてオキ
シム体またはイミン体を単離し、以後の還元反応に付す
ことができる。
【０２００】還元反応としては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、ま
たは例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒
等を用いた接触還元により行うことができる。
トリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、ま
たは例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒
等を用いた接触還元により行うことができる。
【０２０１】還元剤として水素化金属錯体を用いる場
合、還元剤の使用量は、通常、前記イミン１モルに対し
て、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルであ
る。
合、還元剤の使用量は、通常、前記イミン１モルに対し
て、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルであ
る。
【０２０２】当該還元反応は、還元剤の種類により、適
宜、溶媒として、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール類；例えばジメチルエーテル、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒
またはその混合溶媒等が使用される。
宜、溶媒として、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール類；例えばジメチルエーテル、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒
またはその混合溶媒等が使用される。
【０２０３】反応温度は、通常、０℃〜室温であり、反
応時間は、通常、１時間〜６時間である。
応時間は、通常、１時間〜６時間である。
【０２０４】尚、一般式３４で表される化合物は製造法
Ａの記載に準じて、一般式３５で表される化合物は市販
品を用いるか、公知の方法またはそれに準じる方法を必
要に応じ適宜組み合わせることにより製造することがで
きる。製造法Ｈ
Ａの記載に準じて、一般式３５で表される化合物は市販
品を用いるか、公知の方法またはそれに準じる方法を必
要に応じ適宜組み合わせることにより製造することがで
きる。製造法Ｈ
【０２０５】
【化６５】 ［式中、
【０２０６】
【化６６】 Ｑ、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前
記の意味を有し、ＲcおよびＲdは同一または異なって、
水素原子または低級アルキル基を；Ｒeは低級アルキル
基を意味する］ 製造法Ｈは、一般式［Ｉ］における窒素原子上の置換基
Ｒ8が低級アルキル基である本発明化合物を製造するた
めの製造中間体、即ち、一般式［ＩＩ−ｇ］で表される
化合物の製造法である。
記の意味を有し、ＲcおよびＲdは同一または異なって、
水素原子または低級アルキル基を；Ｒeは低級アルキル
基を意味する］ 製造法Ｈは、一般式［Ｉ］における窒素原子上の置換基
Ｒ8が低級アルキル基である本発明化合物を製造するた
めの製造中間体、即ち、一般式［ＩＩ−ｇ］で表される
化合物の製造法である。
【０２０７】本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩ−
ｇ］は、通常、例えばメタノール、エタノール、ベンゼ
ン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶
媒中、一般式［ＩＩ−ｆ］で表される化合物の１モルに
対し、一般式３６で表される化合物を１モルないし過剰
モル、好ましくは１〜２モル作用させて、予めイミンを
形成し、後にこれを還元することにより製造することが
できる。
ｇ］は、通常、例えばメタノール、エタノール、ベンゼ
ン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶
媒中、一般式［ＩＩ−ｆ］で表される化合物の１モルに
対し、一般式３６で表される化合物を１モルないし過剰
モル、好ましくは１〜２モル作用させて、予めイミンを
形成し、後にこれを還元することにより製造することが
できる。
【０２０８】前記イミンの形成過程における反応温度
は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好
ましくは室温〜１００℃であり、反応時間は、通常、５
分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間であ
る。またイミン形成後は反応液をそのまま次工程の還元
反応に用いるか、または反応液を留去もしくはイミン体
を通常の分離手段を用いて単離後、以後の還元反応に付
すことができる。
は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好
ましくは室温〜１００℃であり、反応時間は、通常、５
分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間であ
る。またイミン形成後は反応液をそのまま次工程の還元
反応に用いるか、または反応液を留去もしくはイミン体
を通常の分離手段を用いて単離後、以後の還元反応に付
すことができる。
【０２０９】還元反応としては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、ま
たは例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒
等を用いた接触還元により行うことができる。
トリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、ま
たは例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒
等を用いた接触還元により行うことができる。
【０２１０】還元剤として水素化金属錯体を用いる場
合、還元剤の使用量は、通常、前記イミン１モルに対し
て、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルであ
る。
合、還元剤の使用量は、通常、前記イミン１モルに対し
て、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルであ
る。
【０２１１】当該還元反応は、還元剤の種類により、適
宜、溶媒として、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール類；例えばジメチルエーテル、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒
またはその混合溶媒等が使用される。
宜、溶媒として、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール類；例えばジメチルエーテル、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒
またはその混合溶媒等が使用される。
【０２１２】反応温度は、通常、０℃〜室温であり、反
応時間は、通常、１時間〜６時間である。
応時間は、通常、１時間〜６時間である。
【０２１３】尚、一般式３６で表される化合物は市販品
を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方法また
はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ
とにより製造することができる。製造法Ｉ
を用いるか、参考例記載の方法もしくは公知の方法また
はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ
とにより製造することができる。製造法Ｉ
【０２１４】
【化６７】 ［式中、
【０２１５】
【化６８】 Ｒ9、Ｒ10、ＲaおよびＺは前記の意味を有し、Ｒ10aは
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または低
級アルコキシカルボニル基を；Ｒ10bは水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはジフェニルメチル
オキシカルボニル基を意味する］ 製造法Ｉは、前記一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン
酸を製造するための合成法である。
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または低
級アルコキシカルボニル基を；Ｒ10bは水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはジフェニルメチル
オキシカルボニル基を意味する］ 製造法Ｉは、前記一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン
酸を製造するための合成法である。
【０２１６】本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩＩ
−ａ］は、脱離基を有する化合物３７に、シアン化カリ
またはシアン化ナトリウムを作用させてニトリル誘導体
３８を製造し、続いて該ニトリル体３８を酸性または塩
基性の条件下に加水分解することにより製造することが
できる。更にもう一つの目的の化合物であるカルボン酸
のベンズヒドリル保護体［ＩＩＩ−ｂ］は、上記で得ら
れたカルボン酸［ＩＩＩ−ａ］をジフェニルジアゾメタ
ンで処理することにより製造することができる。
−ａ］は、脱離基を有する化合物３７に、シアン化カリ
またはシアン化ナトリウムを作用させてニトリル誘導体
３８を製造し、続いて該ニトリル体３８を酸性または塩
基性の条件下に加水分解することにより製造することが
できる。更にもう一つの目的の化合物であるカルボン酸
のベンズヒドリル保護体［ＩＩＩ−ｂ］は、上記で得ら
れたカルボン酸［ＩＩＩ−ａ］をジフェニルジアゾメタ
ンで処理することにより製造することができる。
【０２１７】上記の反応工程を、好適な反応条件を挙げ
て、以下に具体的に説明する。
て、以下に具体的に説明する。
【０２１８】最初の工程である脱離基を有する化合物３
７にシアン化カリまたはシアン化ナトリウムを作用させ
る反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中、脱離基を有する化
合物３７の１モルに対して、１モルないし過剰モル、好
ましくは１〜５モルのシアン化カリまたはシアン化ナト
リウムを用いて行うことができる。
７にシアン化カリまたはシアン化ナトリウムを作用させ
る反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中、脱離基を有する化
合物３７の１モルに対して、１モルないし過剰モル、好
ましくは１〜５モルのシアン化カリまたはシアン化ナト
リウムを用いて行うことができる。
【０２１９】反応温度は、通常、０℃ないし反応に用い
る溶媒の沸点まで、好ましくは室温〜１００℃であり、
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは３
０分間〜２４時間である。
る溶媒の沸点まで、好ましくは室温〜１００℃であり、
反応時間は、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは３
０分間〜２４時間である。
【０２２０】上記で得られたニトリル体３８を加水分解
し、目的のカルボン酸［ＩＩＩ−ａ］を製造する工程
は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、例
えば塩酸、硫酸もしくは硝酸等の酸を用いるか、また
は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
等の塩基を用いて行うことができる。
し、目的のカルボン酸［ＩＩＩ−ａ］を製造する工程
は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、例
えば塩酸、硫酸もしくは硝酸等の酸を用いるか、また
は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
等の塩基を用いて行うことができる。
【０２２１】酸および塩基は、通常、その過剰量が好ま
しい。
しい。
【０２２２】不活性溶媒としては、酸性条件下および塩
基性条件下のいずれの場合も、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール等のアルコール類もしくは水、またはそれらの混合
溶媒が好ましい。
基性条件下のいずれの場合も、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール等のアルコール類もしくは水、またはそれらの混合
溶媒が好ましい。
【０２２３】反応温度は、通常、室温ないし反応に用い
る溶媒の沸点まで、好ましくは５０℃〜１５０℃であ
り、反応時間は、通常、３０分間〜７２時間、好ましく
は１時間〜４８時間である。
る溶媒の沸点まで、好ましくは５０℃〜１５０℃であ
り、反応時間は、通常、３０分間〜７２時間、好ましく
は１時間〜４８時間である。
【０２２４】次に、カルボン酸［ＩＩＩ−ａ］をジフェ
ニルジアゾメタンで処理して、もう一つの目的化合物で
あるカルボン酸のベンズヒドリル保護体［ＩＩＩ−ｂ］
を製造する工程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不
活性溶媒中、制限された量のジフェニルジアゾメタンを
用いて行うことができる。
ニルジアゾメタンで処理して、もう一つの目的化合物で
あるカルボン酸のベンズヒドリル保護体［ＩＩＩ−ｂ］
を製造する工程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不
活性溶媒中、制限された量のジフェニルジアゾメタンを
用いて行うことができる。
【０２２５】本反応は、原料のカルボン酸［ＩＩＩ−
ａ］の分子内に２個または３個存在するカルボキシル基
のジフェニルジアゾメタンによる部分的（選択的）エス
テル化の反応と見ることができ、従って、ジフェニルジ
アゾメタンは当該目的に沿って、通常、その制限された
量が使用される。即ち、例えば原料のカルボン酸［ＩＩ
Ｉ−ａ］の分子内に２個のカルボキシル基が存在する場
合（式中、Ｒ10が水素原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基の場合）、該カルボン酸［ＩＩＩ−ａ］の
１モルに対して、ジフェニルジアゾメタン１〜１．５モ
ルを使用することが好ましく、また原料のカルボン酸
［ＩＩＩ−ａ］の分子内に３個のカルボキシル基が存在
する場合（式中、Ｒ10がカルボキシル基の場合）、該カ
ルボン酸［ＩＩＩ−ａ］の１モルに対して、ジフェニル
ジアゾメタン２〜３モルを使用することが好ましい。
ａ］の分子内に２個または３個存在するカルボキシル基
のジフェニルジアゾメタンによる部分的（選択的）エス
テル化の反応と見ることができ、従って、ジフェニルジ
アゾメタンは当該目的に沿って、通常、その制限された
量が使用される。即ち、例えば原料のカルボン酸［ＩＩ
Ｉ−ａ］の分子内に２個のカルボキシル基が存在する場
合（式中、Ｒ10が水素原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基の場合）、該カルボン酸［ＩＩＩ−ａ］の
１モルに対して、ジフェニルジアゾメタン１〜１．５モ
ルを使用することが好ましく、また原料のカルボン酸
［ＩＩＩ−ａ］の分子内に３個のカルボキシル基が存在
する場合（式中、Ｒ10がカルボキシル基の場合）、該カ
ルボン酸［ＩＩＩ−ａ］の１モルに対して、ジフェニル
ジアゾメタン２〜３モルを使用することが好ましい。
【０２２６】反応に用いられる不活性溶媒としては、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ま
たはアセトン、酢酸エチル等が好ましい。
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ま
たはアセトン、酢酸エチル等が好ましい。
【０２２７】反応温度は、通常、０℃〜４０℃であり、
反応時間は、通常、３０分間〜２４時間である。
反応時間は、通常、３０分間〜２４時間である。
【０２２８】またジフェニルジアゾメタンに代えて、カ
ルボキシル基の各種保護試薬を用いることにより、一般
式［ＩＩＩ−ａ］で表されるカルボン酸の式中、
ルボキシル基の各種保護試薬を用いることにより、一般
式［ＩＩＩ−ａ］で表されるカルボン酸の式中、
【０２２９】
【化６９】 で表される基上のカルボキシル基の各種保護体をそれぞ
れ製造することができる。
れ製造することができる。
【０２３０】尚、上記製造法Ｉにおける原料化合物３７
は、例えば下記および参考例に記載した合成法、あるい
は有機合成化学の分野でよく知られた各種の普遍的合成
法を適宜利用することにより容易に入手することができ
る。
は、例えば下記および参考例に記載した合成法、あるい
は有機合成化学の分野でよく知られた各種の普遍的合成
法を適宜利用することにより容易に入手することができ
る。
【０２３１】
【化７０】 ［式中、
【０２３２】
【化７１】 Ｒ9、ＲaおよびＲ10aは前記の意味を有し、Ｚaは臭素原
子またはメタンスルホニルオキシ基を；Ｒ9aは水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を意味する］ 本発明化合物の有用性を具体的に示すため、本発明化合
物のスクアレン合成酵素活性に対する５０％阻害濃度
（ＩＣ50値）を求めた。スクアレン合成酵素阻害作用 （１）ミクロソーム分画の調製 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、 第２６７巻、第８６
２８項（１９９２年）に記載のＳｈｅｃｈｔｅｒらの方
法により、ヒューマン・ヘパトーマ（Ｈｅｐ Ｇ２）細
胞からミクロソーム分画を調製した。
子またはメタンスルホニルオキシ基を；Ｒ9aは水素原
子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を意味する］ 本発明化合物の有用性を具体的に示すため、本発明化合
物のスクアレン合成酵素活性に対する５０％阻害濃度
（ＩＣ50値）を求めた。スクアレン合成酵素阻害作用 （１）ミクロソーム分画の調製 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、 第２６７巻、第８６
２８項（１９９２年）に記載のＳｈｅｃｈｔｅｒらの方
法により、ヒューマン・ヘパトーマ（Ｈｅｐ Ｇ２）細
胞からミクロソーム分画を調製した。
【０２３３】即ち、Ｈｅｐ Ｇ２細胞を０．３Ｍスクロ
ース−１ｍＭ ＤＴＴ−１ｍＭ ＥＤＴＡ−１０ｍＭＨ
ｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）と各種プロテアーゼ阻害
剤存在下でホモジナイズし、２０００×ｇで５分間、１
００００×ｇで１５分間遠心分離した。得られた上清を
更に１０５０００×ｇで６０分間遠心分離し沈渣を得
た。この沈渣を各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ上記緩
衝液に懸濁し、更に１０５０００×ｇで３０分間遠心分
離して沈渣を洗浄した。洗浄操作は３度繰り返した。最
終的に得られた沈渣をミクロソーム分画とし、各種プロ
テアーゼ阻害剤を含まない上記緩衝液に懸濁し、酵素活
性測定に用いた。 （２）スクアレン合成酵素活性の測定法 スクアレン合成酵素の酵素反応はジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第２６７巻、第８６２８項（１９９２年）に記
載のＳｈｅｃｈｔｅｒらの方法に準じて行なった。
ース−１ｍＭ ＤＴＴ−１ｍＭ ＥＤＴＡ−１０ｍＭＨ
ｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）と各種プロテアーゼ阻害
剤存在下でホモジナイズし、２０００×ｇで５分間、１
００００×ｇで１５分間遠心分離した。得られた上清を
更に１０５０００×ｇで６０分間遠心分離し沈渣を得
た。この沈渣を各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ上記緩
衝液に懸濁し、更に１０５０００×ｇで３０分間遠心分
離して沈渣を洗浄した。洗浄操作は３度繰り返した。最
終的に得られた沈渣をミクロソーム分画とし、各種プロ
テアーゼ阻害剤を含まない上記緩衝液に懸濁し、酵素活
性測定に用いた。 （２）スクアレン合成酵素活性の測定法 スクアレン合成酵素の酵素反応はジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第２６７巻、第８６２８項（１９９２年）に記
載のＳｈｅｃｈｔｅｒらの方法に準じて行なった。
【０２３４】即ち、（１）で調製したミクロソーム分画
を含む５０μｌの反応液（ミクロソーム分画 ２−２０
μｇ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ
ＮＡＤＰＨ、１０μＭ［3Ｈ］ファルネシルピロリン
酸、１００ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７．４））に本発明化
合物を含むジメチルスルホキシド溶液１μｌを加え、３
７℃で２０分間振とう反応させた。反応液中に生成した
3Ｈ−スクアレンと［3Ｈ］ファルネシルピロリン酸との
分離はアナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、第２０３巻、第３１０項（１
９９２年）に記載のＴａｉｔらの方法に準じた。3Ｈ−
スクアレンの放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定し、酵素活性とした。これにより、本発明化合
物のスクアレン合成酵素活性に対する５０％阻害濃度
（ＩＣ50値）を求めた。その結果を下記の表に示す。
を含む５０μｌの反応液（ミクロソーム分画 ２−２０
μｇ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ
ＮＡＤＰＨ、１０μＭ［3Ｈ］ファルネシルピロリン
酸、１００ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７．４））に本発明化
合物を含むジメチルスルホキシド溶液１μｌを加え、３
７℃で２０分間振とう反応させた。反応液中に生成した
3Ｈ−スクアレンと［3Ｈ］ファルネシルピロリン酸との
分離はアナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、第２０３巻、第３１０項（１
９９２年）に記載のＴａｉｔらの方法に準じた。3Ｈ−
スクアレンの放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定し、酵素活性とした。これにより、本発明化合
物のスクアレン合成酵素活性に対する５０％阻害濃度
（ＩＣ50値）を求めた。その結果を下記の表に示す。
【０２３５】
【表１】 以上の結果より、本発明化合物は優れたスクアレン合成
酵素阻害作用を有するので高コレステロール血症、高脂
血症および動脈硬化症の治療および予防において有用で
ある。
酵素阻害作用を有するので高コレステロール血症、高脂
血症および動脈硬化症の治療および予防において有用で
ある。
【０２３６】更に本発明化合物は真菌のスクアレン合成
酵素阻害作用を有するので抗真菌剤としても有用であ
る。
酵素阻害作用を有するので抗真菌剤としても有用であ
る。
【０２３７】本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、経口ま
たは非経口的に投与することができ、そしてそのような
投与に適する形態に製剤化することにより、高コレステ
ロール血症、高脂血症および動脈硬化症等の治療剤およ
び予防剤または抗真菌剤として供することができる。本
発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態
に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製
剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤と
しては、製剤分野に於いて通常用いられる各種の添加剤
が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化
チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ト
ウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、
白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無
水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビ
ニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水
ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビ
アゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコ
ール、シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシ
クロデキストリン等が挙げられる。
たは非経口的に投与することができ、そしてそのような
投与に適する形態に製剤化することにより、高コレステ
ロール血症、高脂血症および動脈硬化症等の治療剤およ
び予防剤または抗真菌剤として供することができる。本
発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態
に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製
剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤と
しては、製剤分野に於いて通常用いられる各種の添加剤
が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化
チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ト
ウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、
白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無
水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビ
ニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水
ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビ
アゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコ
ール、シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシ
クロデキストリン等が挙げられる。
【０２３８】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤もしくは坐剤等の固形製剤；または例えばシロップ
剤、エリキシル剤もしくは注射剤等の液体製剤；更に抗
真菌剤の場合、エアゾール剤、点眼剤、軟膏剤、眼軟膏
剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、リニメント剤もしくは
ローション剤等が挙げられ、これらは、製剤分野におけ
る通常の方法に従って調製することができる。なお、液
体製剤にあっては、用時に水または他の適当な媒体に溶
解または懸濁させる形であってもよい。また、特に注射
剤の場合、必要に応じて生理食塩水またはブドウ糖液に
溶解または懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。
れる剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤もしくは坐剤等の固形製剤；または例えばシロップ
剤、エリキシル剤もしくは注射剤等の液体製剤；更に抗
真菌剤の場合、エアゾール剤、点眼剤、軟膏剤、眼軟膏
剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、リニメント剤もしくは
ローション剤等が挙げられ、これらは、製剤分野におけ
る通常の方法に従って調製することができる。なお、液
体製剤にあっては、用時に水または他の適当な媒体に溶
解または懸濁させる形であってもよい。また、特に注射
剤の場合、必要に応じて生理食塩水またはブドウ糖液に
溶解または懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。
【０２３９】これらの製剤は、本発明化合物を全薬剤
１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％
の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％
の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【０２４０】本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬
化剤または抗高コレステロール血症剤として使用する場
合、その投与量および投与回数は、患者の性別、年齢、
体重、症状の程度および目的とする治療効果の種類と範
囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日
あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分け
て、また非経口投与の場合は、０．００１〜２ｍｇ／ｋ
ｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
化剤または抗高コレステロール血症剤として使用する場
合、その投与量および投与回数は、患者の性別、年齢、
体重、症状の程度および目的とする治療効果の種類と範
囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日
あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分け
て、また非経口投与の場合は、０．００１〜２ｍｇ／ｋ
ｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【０２４１】本発明の化合物を抗真菌剤として使用する
場合、その投与量および投与回数は、患者の性別、年
齢、体重、症状の程度および目的とする治療効果の種類
と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人
１日あたり、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分け
て、また非経口投与の場合は、０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ
を１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
場合、その投与量および投与回数は、患者の性別、年
齢、体重、症状の程度および目的とする治療効果の種類
と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人
１日あたり、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分け
て、また非経口投与の場合は、０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ
を１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【０２４２】
【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。 実施例１４−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝カルバモイルメチル］フタル酸の製造 （１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）プロピルア
ミン塩酸塩０．８４ｇ、３，４−ビス（ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル）フェニル酢酸１．１ｇおよび４−
ジメチルアミノピリジン０．５５ｇを塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、塩酸１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．４５ｇ
を加えて室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残
渣に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を分取後、
飽和食塩水で洗浄、次いで無水硫酸マグネシウムにより
乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲルTMＣ
−２００，６０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→
２／１］により精製して、標題化合物のジベンズヒドリ
ルエステル体１．５８ｇ（収率８６％）を得た。
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。 実施例１４−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝カルバモイルメチル］フタル酸の製造 （１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）プロピルア
ミン塩酸塩０．８４ｇ、３，４−ビス（ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル）フェニル酢酸１．１ｇおよび４−
ジメチルアミノピリジン０．５５ｇを塩化メチレン５０
ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、塩酸１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．４５ｇ
を加えて室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残
渣に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を分取後、
飽和食塩水で洗浄、次いで無水硫酸マグネシウムにより
乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲルTMＣ
−２００，６０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→
２／１］により精製して、標題化合物のジベンズヒドリ
ルエステル体１．５８ｇ（収率８６％）を得た。
【０２４３】上記で得られたエステル体１．５８ｇを塩
化メチレン４０ｍｌに溶解し、アニソール２ｍｌとトリ
フルオロ酢酸４ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出
し、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、次いで無水硫
酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［ワコーゲルTMＣ−１００，４０ｇ；塩化メチレン
→塩化メチレン／メタノール＝１０／１］で精製後、塩
化メチレン−ヘキサンの混液から再結晶して、標題化合
物０．８７ｇ（収率８６％）を白色結晶性粉末、ｍｐ１
５９〜１６１℃、［α］20 D＝＋９１．６（ｃ＝１．
０，メタノール）、として得た。
化メチレン４０ｍｌに溶解し、アニソール２ｍｌとトリ
フルオロ酢酸４ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出
し、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、次いで無水硫
酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［ワコーゲルTMＣ−１００，４０ｇ；塩化メチレン
→塩化メチレン／メタノール＝１０／１］で精製後、塩
化メチレン−ヘキサンの混液から再結晶して、標題化合
物０．８７ｇ（収率８６％）を白色結晶性粉末、ｍｐ１
５９〜１６１℃、［α］20 D＝＋９１．６（ｃ＝１．
０，メタノール）、として得た。
【０２４４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２−３．０８
（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈ
ｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．
２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４５（１
Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４
Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．
４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ），７．５１−７．６４
（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８
３−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）． 上記反応で原料として使用した（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−（２
−ナフトイルオキシ）プロピルアミン塩酸塩に代えて対
応するアミン誘導体を用い、他は実施例１と同様な反応
を行って、実施例２〜４の化合物を得た。 実施例２４−［Ｎ−｛（１Ｓ*，２Ｓ*）−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリ
ル）−１−メチルプロピル｝カルバモイルメチル］フタ
ル酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７０−２．９５
（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．
６０（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．３２（１Ｈ，ｍ），
６．６８−６．８９（３Ｈ，ｍ），６．９７−７．６０
（９Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（２Ｈ，ｍ）． 実施例３４−［Ｎ−｛（１ＲＳ ，２ＲＳ ）−２−（４−ビフェニ
リル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチ
ルプロピル｝カルバモイルメチル］フタル酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９５−
１．０５（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，
ｍ），２．９８−２３．０８（１Ｈ，ｍ），３．６３
（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．
７０−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．６５（１
１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． 実施例４４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］フタ
ル酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０−１．３０（３
Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９７
（２Ｈ，ｍ），３．７０ ａｎｄ ３．７６（ｔｏｔａ
ｌ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ．），４．９５−５．０５
（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．５５（１Ｈ，ｍ），７．
０３ ａｎｄ ７．０８（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｅａｃｈ
ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３ ａｎｄ １．８，８．３Ｈ
ｚ），７．２２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２−
７．６２（３Ｈ，ｍ），７．６７ａｎｄ ７．７１（ｔ
ｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ．），７．７７−７．
９０（３Ｈ，ｍ），７．９１−７．９９（２Ｈ，ｍ），
８．５２ ａｎｄ ８．５４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａ
ｃｈ ｂｒ．）． 実施例５４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］フ
タル酸の製造 実施例１と同様な方法により得られた４−［Ｎ−｛（１
Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）
−１−メチル−４−（２−ナフチル）−３−ブテニル｝
−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］フタル酸ジベンズヒ
ドリルエステル２３０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌを加えて
５０℃で３時間加熱した。反応液を減圧濃縮後、残渣に
１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルを
加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ワコーゲルTMＣ−２００，５０ｇ，塩化メチレン／メ
タノール＝２０／１→１０／１］により精製後、塩化メ
チレン−ヘキサンの混液から再結晶して、標題化合物３
００ｍｇ（収率４８％）を白色結晶性粉末、ｍｐ１７７
−１７８℃、として得た。
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２−３．０８
（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈ
ｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．
２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４５（１
Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４
Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．
４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ），７．５１−７．６４
（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８
３−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）． 上記反応で原料として使用した（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−（２
−ナフトイルオキシ）プロピルアミン塩酸塩に代えて対
応するアミン誘導体を用い、他は実施例１と同様な反応
を行って、実施例２〜４の化合物を得た。 実施例２４−［Ｎ−｛（１Ｓ*，２Ｓ*）−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリ
ル）−１−メチルプロピル｝カルバモイルメチル］フタ
ル酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７０−２．９５
（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．
６０（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．３２（１Ｈ，ｍ），
６．６８−６．８９（３Ｈ，ｍ），６．９７−７．６０
（９Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（２Ｈ，ｍ）． 実施例３４−［Ｎ−｛（１ＲＳ ，２ＲＳ ）−２−（４−ビフェニ
リル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチ
ルプロピル｝カルバモイルメチル］フタル酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９５−
１．０５（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，
ｍ），２．９８−２３．０８（１Ｈ，ｍ），３．６３
（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．
７０−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．６５（１
１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． 実施例４４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］フタ
ル酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０−１．３０（３
Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９７
（２Ｈ，ｍ），３．７０ ａｎｄ ３．７６（ｔｏｔａ
ｌ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ．），４．９５−５．０５
（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．５５（１Ｈ，ｍ），７．
０３ ａｎｄ ７．０８（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｅａｃｈ
ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３ ａｎｄ １．８，８．３Ｈ
ｚ），７．２２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２−
７．６２（３Ｈ，ｍ），７．６７ａｎｄ ７．７１（ｔ
ｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ．），７．７７−７．
９０（３Ｈ，ｍ），７．９１−７．９９（２Ｈ，ｍ），
８．５２ ａｎｄ ８．５４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａ
ｃｈ ｂｒ．）． 実施例５４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］フ
タル酸の製造 実施例１と同様な方法により得られた４−［Ｎ−｛（１
Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）
−１−メチル−４−（２−ナフチル）−３−ブテニル｝
−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］フタル酸ジベンズヒ
ドリルエステル２３０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌを加えて
５０℃で３時間加熱した。反応液を減圧濃縮後、残渣に
１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルを
加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ワコーゲルTMＣ−２００，５０ｇ，塩化メチレン／メ
タノール＝２０／１→１０／１］により精製後、塩化メ
チレン−ヘキサンの混液から再結晶して、標題化合物３
００ｍｇ（収率４８％）を白色結晶性粉末、ｍｐ１７７
−１７８℃、として得た。
【０２４５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１４−
１．２２（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．７８（３Ｈ，
ｍ），２．８９（１／３Ｈ，ｓ），２．９９（２／３
Ｈ，ｓ），３．８８（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ），３．９１（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
３．９６（２／３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１１（１／
３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７７（２／３Ｈ，ｍ），
６．０２−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９４−７．０２（１Ｈ，
ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５−
７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６３（３Ｈ，
ｍ），７．６７−７．８０（５Ｈ，ｍ）． 上記反応で原料として使用した４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２
Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−
メチル−４−（２−ナフチル）−３−ブテニル｝−Ｎ−
メチルカルバモイルメチル］フタル酸ジベンズヒドリル
エステルに代えて、４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）
−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−４
−（２−ナフチル）−３−ブテニル｝カルバモイルメチ
ル］フタル酸ジベンズヒドリルエステルを用い、他は実
施例５と同様な反応を行って、実施例６の化合物を得
た。 実施例６４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝カルバモイルメチル］フタル酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５０−２．６６
（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．
５９（２Ｈ，ｓ），４．００−４．１２（１Ｈ，ｍ），
６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．６Ｈｚ），
６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．９６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．２２−
７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５２（４Ｈ，
ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．８２（５
Ｈ，ｍ）． 実施例７４−［Ｎ−｛（１ＲＳ ，２ＲＳ ）−２−（４−ビフェニ
リル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチ
ルプロピル｝カルバモイルメチル］安息香酸の製造 ４−ジフェニルメチルオキシカルボニルフェニル酢酸５
８ｍｇ、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニリ
ル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル
プロピルアミン６２ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリ
ジン２０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、塩酸１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド３２ｍｇを加えて室温で一夜撹拌した。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲルTMＣ
−２００，１０ｇ］に通液し、カラムをヘキサン／酢酸
エチル＝１／１の混液で洗浄後、通過液と洗液を合わせ
て減圧下に溶媒を留去した。残渣を中圧液体クロマトグ
ラフィー［Ｌｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎTM，ｓｉｚｅＡ，
ＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐTMＳｉ６０（メルク社製）；ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１→１／１］で精製して、標題
化合物のベンズヒドリルエステル体５４ｍｇ（収率４６
％）を得た。
１．２２（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．７８（３Ｈ，
ｍ），２．８９（１／３Ｈ，ｓ），２．９９（２／３
Ｈ，ｓ），３．８８（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ），３．９１（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
３．９６（２／３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１１（１／
３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７７（２／３Ｈ，ｍ），
６．０２−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９４−７．０２（１Ｈ，
ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５−
７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６３（３Ｈ，
ｍ），７．６７−７．８０（５Ｈ，ｍ）． 上記反応で原料として使用した４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２
Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−
メチル−４−（２−ナフチル）−３−ブテニル｝−Ｎ−
メチルカルバモイルメチル］フタル酸ジベンズヒドリル
エステルに代えて、４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）
−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−４
−（２−ナフチル）−３−ブテニル｝カルバモイルメチ
ル］フタル酸ジベンズヒドリルエステルを用い、他は実
施例５と同様な反応を行って、実施例６の化合物を得
た。 実施例６４−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝カルバモイルメチル］フタル酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５０−２．６６
（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．
５９（２Ｈ，ｓ），４．００−４．１２（１Ｈ，ｍ），
６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．６Ｈｚ），
６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．９６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．２２−
７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５２（４Ｈ，
ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．８２（５
Ｈ，ｍ）． 実施例７４−［Ｎ−｛（１ＲＳ ，２ＲＳ ）−２−（４−ビフェニ
リル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチ
ルプロピル｝カルバモイルメチル］安息香酸の製造 ４−ジフェニルメチルオキシカルボニルフェニル酢酸５
８ｍｇ、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニリ
ル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル
プロピルアミン６２ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリ
ジン２０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、塩酸１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド３２ｍｇを加えて室温で一夜撹拌した。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲルTMＣ
−２００，１０ｇ］に通液し、カラムをヘキサン／酢酸
エチル＝１／１の混液で洗浄後、通過液と洗液を合わせ
て減圧下に溶媒を留去した。残渣を中圧液体クロマトグ
ラフィー［Ｌｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎTM，ｓｉｚｅＡ，
ＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐTMＳｉ６０（メルク社製）；ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１→１／１］で精製して、標題
化合物のベンズヒドリルエステル体５４ｍｇ（収率４６
％）を得た。
【０２４６】上記で得られたエステル体５４ｍｇをトリ
フルオロ酢酸１ｍｌに溶解し、室温で一夜撹拌後、過剰
のトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣にトルエンを
加えて再度減圧乾固後、生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［ワコーゲルTMＣ−２００，５ｇ；クロ
ロホルム／メタノール＝１００／１→１／１］で精製し
て、標題化合物４０ｍｇ（収率９７％）を白色粉末とし
て得た。
フルオロ酢酸１ｍｌに溶解し、室温で一夜撹拌後、過剰
のトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣にトルエンを
加えて再度減圧乾固後、生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［ワコーゲルTMＣ−２００，５ｇ；クロ
ロホルム／メタノール＝１００／１→１／１］で精製し
て、標題化合物４０ｍｇ（収率９７％）を白色粉末とし
て得た。
【０２４７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）
δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７６
−３．００（３Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．
２１−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．６５−７．６０（１
４Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． 上記反応で原料として使用した（１ＲＳ，２ＲＳ）−２
−（４−ビフェニリル）−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−１−メチルプロピルアミンおよび４−ジフェニ
ルメチルオキシカルボニルフェニル酢酸に代えて、（１
Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）プロピルアミン
および３−ジフェニルメチルオキシカルボニルフェニル
酢酸または２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５
−フリル酢酸を用い、他は実施例７と同様な反応を行っ
て、実施例８および９の化合物を得た。 実施例８３−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝カルバモイルメチル］安息香酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
１４．４Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，
１４．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２８−
４．４０（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．３９（１Ｈ，
ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），７．２５
−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．６３（６Ｈ，
ｍ），７．８２−７．９８（６Ｈ，ｍ），８．４２（１
Ｈ，ｓ）． 実施例９５−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝カルバモイルメチル］−２−フランカル
ボン酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１３．５Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
１３．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．
３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ），５．４
２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．３Ｈｚ），６．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
０，８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５
３−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（３
Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６
Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）． 実施例１０５−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
リル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチ
ルプロピル｝カルバモイルメチル］−３−チオフェンカ
ルボン酸の製造 ４−エトキシカルボニル−２−チエニル酢酸２０ｍｇ、
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニリル）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピルア
ミン３４ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１４ｍ
ｇを塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、塩酸１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
２１ｍｇを加えて室温で３時間撹拌した。反応液をその
ままシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲル
TMＣ−２００，１５ｇ；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１
→２／１］で精製して、標題化合物のベンズヒドリルエ
ステル体２５ｍｇ（収率４７％）を得た。
δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７６
−３．００（３Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．
２１−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．６５−７．６０（１
４Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． 上記反応で原料として使用した（１ＲＳ，２ＲＳ）−２
−（４−ビフェニリル）−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−１−メチルプロピルアミンおよび４−ジフェニ
ルメチルオキシカルボニルフェニル酢酸に代えて、（１
Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）プロピルアミン
および３−ジフェニルメチルオキシカルボニルフェニル
酢酸または２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５
−フリル酢酸を用い、他は実施例７と同様な反応を行っ
て、実施例８および９の化合物を得た。 実施例８３−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝カルバモイルメチル］安息香酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
１４．４Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，
１４．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２８−
４．４０（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．３９（１Ｈ，
ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），７．２５
−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．６３（６Ｈ，
ｍ），７．８２−７．９８（６Ｈ，ｍ），８．４２（１
Ｈ，ｓ）． 実施例９５−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝カルバモイルメチル］−２−フランカル
ボン酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１３．５Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
１３．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．
３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ），５．４
２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．３Ｈｚ），６．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
０，８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５
３−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（３
Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６
Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）． 実施例１０５−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
リル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチ
ルプロピル｝カルバモイルメチル］−３−チオフェンカ
ルボン酸の製造 ４−エトキシカルボニル−２−チエニル酢酸２０ｍｇ、
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニリル）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピルア
ミン３４ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１４ｍ
ｇを塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、塩酸１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
２１ｍｇを加えて室温で３時間撹拌した。反応液をその
ままシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲル
TMＣ−２００，１５ｇ；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１
→２／１］で精製して、標題化合物のベンズヒドリルエ
ステル体２５ｍｇ（収率４７％）を得た。
【０２４８】上記で得られたエステル体２５ｍｇをメタ
ノール４ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
１ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。反応液を塩酸酸性
とした後、減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水
の混液に溶解後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで処理して、標
題化合物２３ｍｇ（収率９７％）を白色粉末として得
た。
ノール４ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
１ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。反応液を塩酸酸性
とした後、減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水
の混液に溶解後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで処理して、標
題化合物２３ｍｇ（収率９７％）を白色粉末として得
た。
【０２４９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５−３．０５
（３Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．
４３（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈ
ｚ），７．０２−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．６０（８
Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）． 上記で原料として使用した４−エトキシカルボニル−２
−チエニル酢酸および（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−
ビフェニリル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチルプロピルアミンに代えてそれぞれ対応する酢
酸誘導体および／または（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−
（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−４−（２
−ナフチル）−３−ブテニルアミンを用い、他は実施例
１０と同様な反応を行って、実施例１１〜１４の化合物
を得た。 実施例１１５−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
リル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチ
ルプロピル｝カルバモイルメチル］ニコチン酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−３．０５
（３Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．
３２（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
８，８．４Ｈｚ），６．８９−７．１８（４Ｈ，ｍ），
７．２８−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）． 実施例１２３−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝カルバモイルメチル］安息香酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），２．５２−２．８０（３Ｈ，ｍ），
３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．１２−４．２０
（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．９Ｈ
ｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．
９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．２
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２５−７．５２
（８Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．
８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．９
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）． 実施例１３５−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝カルバモイルメチル］ニコチン酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５５−２．６７
（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．
６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．９５−４．０８（１
Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．
１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），
７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），
７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５
（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，
１．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．
８０（３Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）． 実施例１４５−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝カルバモイルメチル］−２−フランカ
ルボン酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），
２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，
ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１５．９，９．０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．９Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２
３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（４
Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７９
（３Ｈ，ｍ）． 実施例１５５−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝カルバモイルメチル］ニコチン酸の製造 ５−エトキシカルボニル−３−ピリジル酢酸８２ｍｇ、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−２−（２−ナフトキシ）プロピルアミン１
２７ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン８４ｍｇを
塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、塩酸１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド７５ｍｇを加えて室温で一夜撹拌した。反応液に水
と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を
濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣を中圧液体クロマトグ
ラフィー［Ｌｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎTM，ｓｉｚｅＡ，
ＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐTMＳｉ６０（メルク社製）；塩化
メチレン／メタノール＝３０／１］で精製して、標題化
合物のエチルエステル体９９ｍｇ（収率５６％）を得
た。
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５−３．０５
（３Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．
４３（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈ
ｚ），７．０２−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．６０（８
Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）． 上記で原料として使用した４−エトキシカルボニル−２
−チエニル酢酸および（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−
ビフェニリル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチルプロピルアミンに代えてそれぞれ対応する酢
酸誘導体および／または（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−
（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−４−（２
−ナフチル）−３−ブテニルアミンを用い、他は実施例
１０と同様な反応を行って、実施例１１〜１４の化合物
を得た。 実施例１１５−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニ
リル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチ
ルプロピル｝カルバモイルメチル］ニコチン酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−３．０５
（３Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．
３２（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
８，８．４Ｈｚ），６．８９−７．１８（４Ｈ，ｍ），
７．２８−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）． 実施例１２３−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝カルバモイルメチル］安息香酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），２．５２−２．８０（３Ｈ，ｍ），
３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．１２−４．２０
（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．９Ｈ
ｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．
９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．２
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２５−７．５２
（８Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．
８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．９
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）． 実施例１３５−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝カルバモイルメチル］ニコチン酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５５−２．６７
（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．
６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．９５−４．０８（１
Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．
１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），
７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），
７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５
（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，
１．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．
８０（３Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）． 実施例１４５−［Ｎ−｛（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジ
クロロベンジル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）
−３−ブテニル｝カルバモイルメチル］−２−フランカ
ルボン酸 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），
２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，
ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１５．９，９．０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．９Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２
３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（４
Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７９
（３Ｈ，ｍ）． 実施例１５５−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキ
シ）プロピル｝カルバモイルメチル］ニコチン酸の製造 ５−エトキシカルボニル−３−ピリジル酢酸８２ｍｇ、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−２−（２−ナフトキシ）プロピルアミン１
２７ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン８４ｍｇを
塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、塩酸１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド７５ｍｇを加えて室温で一夜撹拌した。反応液に水
と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を
濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣を中圧液体クロマトグ
ラフィー［Ｌｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎTM，ｓｉｚｅＡ，
ＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐTMＳｉ６０（メルク社製）；塩化
メチレン／メタノール＝３０／１］で精製して、標題化
合物のエチルエステル体９９ｍｇ（収率５６％）を得
た。
【０２５０】上記で得られたエステル体９８ｍｇを酢酸
３ｍｌに溶解し、濃塩酸２ｍｌを加えて８０℃で２時間
加温した。反応液を減圧乾固後、残渣を酢酸エチルと水
の混液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てｐＨ４．０に調製後、有機層を分取した。常法により
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲル
TMＣ−１００，３０ｇ；塩化メチレン／メタノール＝９
／１→４／１］および中圧液体クロマトグラフィー［Ｌ
ｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎTM，ｓｉｚｅＡ，Ｌｉｃｈｒｏ
ｐｒｅｐTMＳｉ６０（メルク社製）；塩化メチレン／メ
タノール＝５／１］で精製して、標題化合物１６ｍｇ
（収率１７％）を、白色結晶性粉末、ｍｐ２１５−２１
８℃、として得た。
３ｍｌに溶解し、濃塩酸２ｍｌを加えて８０℃で２時間
加温した。反応液を減圧乾固後、残渣を酢酸エチルと水
の混液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てｐＨ４．０に調製後、有機層を分取した。常法により
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲル
TMＣ−１００，３０ｇ；塩化メチレン／メタノール＝９
／１→４／１］および中圧液体クロマトグラフィー［Ｌ
ｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎTM，ｓｉｚｅＡ，Ｌｉｃｈｒｏ
ｐｒｅｐTMＳｉ６０（メルク社製）；塩化メチレン／メ
タノール＝５／１］で精製して、標題化合物１６ｍｇ
（収率１７％）を、白色結晶性粉末、ｍｐ２１５−２１
８℃、として得た。
【０２５１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）
δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，
ｓ），４．２３−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．３８−
５．４４（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），
７．５４−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９８
（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１
Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，
ｓ）． 参考例１（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）プロピルア
ミンおよびその塩酸塩の製造 エチルエーテル４０ｍｌにマグネシウム（削状）４ｇを
加え、ジブロモエタン数滴を加えた後、氷冷撹拌下、
３，４−ジクロロベンジルクロリド２９．３ｇのエチル
エーテル溶液（１００ｍｌ）を２時間を要して滴下し
た。滴下後、氷冷下に１時間撹拌し、続いてＮ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンＮ−メチル
−Ｎ−メトキシカルボキサミド［ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），第３３巻，１１−１３頁（１９９０年）参照］
１１．６ｇのテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）を
１時間を要して加え、同温度で更に１時間撹拌した。反
応液に、氷冷撹拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液１０
０ｍｌを加え、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／
１］に付すことにより、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−メチル−２−オキソプロピルアミン１５．７ｇ
（収率９５％）を得た。
δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，
ｓ），４．２３−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．３８−
５．４４（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），
７．５４−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９８
（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１
Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，
ｓ）． 参考例１（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）プロピルア
ミンおよびその塩酸塩の製造 エチルエーテル４０ｍｌにマグネシウム（削状）４ｇを
加え、ジブロモエタン数滴を加えた後、氷冷撹拌下、
３，４−ジクロロベンジルクロリド２９．３ｇのエチル
エーテル溶液（１００ｍｌ）を２時間を要して滴下し
た。滴下後、氷冷下に１時間撹拌し、続いてＮ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンＮ−メチル
−Ｎ−メトキシカルボキサミド［ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），第３３巻，１１−１３頁（１９９０年）参照］
１１．６ｇのテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）を
１時間を要して加え、同温度で更に１時間撹拌した。反
応液に、氷冷撹拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液１０
０ｍｌを加え、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／
１］に付すことにより、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−メチル−２−オキソプロピルアミン１５．７ｇ
（収率９５％）を得た。
【０２５２】上記で得られたケトン体１５．７ｇをメタ
ノール３００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素
ナトリウム１．８ｇを加えて同温で１時間撹拌した。反
応液を水で希釈後、減圧下にメタノールを留去し、残留
液に酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤
を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン３
００ｍｌとジメチルホルムアミド３０ｍｌの混液に溶解
し、氷冷撹拌下、２−ナフトエ酸８．９ｇ、４−ジメチ
ルアミノピリジン６．３ｇおよび塩酸１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１０．
０ｇを加えて室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→５／
１］に付すことにより、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）
プロピルアミン１４．２ｇ（収率６２％）を得た。
ノール３００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素
ナトリウム１．８ｇを加えて同温で１時間撹拌した。反
応液を水で希釈後、減圧下にメタノールを留去し、残留
液に酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤
を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン３
００ｍｌとジメチルホルムアミド３０ｍｌの混液に溶解
し、氷冷撹拌下、２−ナフトエ酸８．９ｇ、４−ジメチ
ルアミノピリジン６．３ｇおよび塩酸１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１０．
０ｇを加えて室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→５／
１］に付すことにより、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１−メチル−２−（２−ナフトイルオキシ）
プロピルアミン１４．２ｇ（収率６２％）を得た。
【０２５３】上記で得られた標題化合物のＮ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）体５ｇをジオキサン３０ｍｌ
に溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２０ｍｌを
加えて室温で２日間放置した。析出晶を濾取し、エチル
エーテルで洗浄後、乾燥することにより、標題化合物の
塩酸塩４．１ｇ（収率９３％）を白色結晶性粉末、ｍｐ
１９４−１９６℃、として得た。
ｔ−ブトキシカルボニル）体５ｇをジオキサン３０ｍｌ
に溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２０ｍｌを
加えて室温で２日間放置した。析出晶を濾取し、エチル
エーテルで洗浄後、乾燥することにより、標題化合物の
塩酸塩４．１ｇ（収率９３％）を白色結晶性粉末、ｍｐ
１９４−１９６℃、として得た。
【０２５４】上記で得られた塩酸塩を塩化メチレンと
０．５規定水酸化ナトリウム水溶液の混液に撹拌下加
え、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留
去することにより、標題化合物の遊離塩基を得た。 参考例２（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）−３−ブテニ
ルアミンの製造 （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
９．４５ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、
−７０℃で冷却撹拌下、リチウムジイソプロピルアミド
の１．５Ｍシクロヘキサン溶液１１２ｍｌを加えた後、
−２５℃まで昇温した。この液に、撹拌下、−２５℃を
保ちながら、３，４−ジクロロベンジルブロミド２１．
１ｇのヘキサメチルホスホリックトリアミド（３５ｍ
ｌ）溶液を滴下し、滴下後室温まで昇温した。反応液
に、氷冷撹拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた
後、室温まで昇温し、エチルエーテルと水を加えて分液
した。有機層を分取後、常法通り後処理し、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エ
チル＝４／１］で精製して、（２Ｒ ，３Ｒ ）−２−
（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステル１０．６ｇ（収率４８％）を得た。
０．５規定水酸化ナトリウム水溶液の混液に撹拌下加
え、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留
去することにより、標題化合物の遊離塩基を得た。 参考例２（１Ｓ ，２Ｓ ，３Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）−３−ブテニ
ルアミンの製造 （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
９．４５ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、
−７０℃で冷却撹拌下、リチウムジイソプロピルアミド
の１．５Ｍシクロヘキサン溶液１１２ｍｌを加えた後、
−２５℃まで昇温した。この液に、撹拌下、−２５℃を
保ちながら、３，４−ジクロロベンジルブロミド２１．
１ｇのヘキサメチルホスホリックトリアミド（３５ｍ
ｌ）溶液を滴下し、滴下後室温まで昇温した。反応液
に、氷冷撹拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた
後、室温まで昇温し、エチルエーテルと水を加えて分液
した。有機層を分取後、常法通り後処理し、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エ
チル＝４／１］で精製して、（２Ｒ ，３Ｒ ）−２−
（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステル１０．６ｇ（収率４８％）を得た。
【０２５５】上記で得られたベンジル体１０．６ｇをジ
メチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、
イミダゾール３．９ｇとｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン６．９ｇを加えて室温で６時間撹拌した。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし
た後、エチルエーテルと水を加えて分液した。有機層を
分取後、常法通り後処理し、生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝５０／
１］で精製して、（２Ｒ ，３Ｒ ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ
ベンジル）酪酸メチルエステル１２．６ｇ（収率８４
％）を得た。
メチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、
イミダゾール３．９ｇとｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン６．９ｇを加えて室温で６時間撹拌した。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし
た後、エチルエーテルと水を加えて分液した。有機層を
分取後、常法通り後処理し、生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝５０／
１］で精製して、（２Ｒ ，３Ｒ ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ
ベンジル）酪酸メチルエステル１２．６ｇ（収率８４
％）を得た。
【０２５６】上記で得られたシリルオキシ体１２．６ｇ
をトルエン１００ｍｌに溶解し、−７８℃で冷却下、水
素化ジイソブチルアルミニウムの１．０２Ｍトルエン溶
液７９ｍｌを加えて同温度で４５分間撹拌した。反応液
に、−７０℃で冷却撹拌下、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、室温まで昇温し、１Ｎ塩酸と酢酸エチル
を加えて抽出した。有機層を分取後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣を塩化メチレン７０ｍｌに溶解後、
クロロクロム酸ピリジニウム１３．９ｇを加えて室温で
２時間撹拌した。反応液にエチルエーテルを加えて希釈
し、不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチ
ル＝５０／１］で精製して、（２Ｒ ，３Ｒ ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３，４
−ジクロロベンジル）ブチルアルデヒド８．１５ｇ（収
率７０％）を得た。
をトルエン１００ｍｌに溶解し、−７８℃で冷却下、水
素化ジイソブチルアルミニウムの１．０２Ｍトルエン溶
液７９ｍｌを加えて同温度で４５分間撹拌した。反応液
に、−７０℃で冷却撹拌下、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、室温まで昇温し、１Ｎ塩酸と酢酸エチル
を加えて抽出した。有機層を分取後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣を塩化メチレン７０ｍｌに溶解後、
クロロクロム酸ピリジニウム１３．９ｇを加えて室温で
２時間撹拌した。反応液にエチルエーテルを加えて希釈
し、不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチ
ル＝５０／１］で精製して、（２Ｒ ，３Ｒ ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３，４
−ジクロロベンジル）ブチルアルデヒド８．１５ｇ（収
率７０％）を得た。
【０２５７】臭化２−ナフチルメチルトリフェニルホス
ホニウム１４．７ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶
解し、６０％油性水素化ナトリウム１．２７ｇを加えて
室温で３０分間撹拌した。この液に、上記で得られたア
ルデヒド体８．１５ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を加え、１時間室温で撹拌後、水と酢酸エチル
を加えて抽出した。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾
別後、溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン６
０ｍｌに溶解後、フッ化トリブチルアンモニウムの１Ｍ
テトラヒドロフラン溶液４５ｍｌを加えて室温で３時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有
機層を分取後、常法通り後処理し、生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝１
０／１→７／１］で精製して、（２Ｒ ，３Ｓ ，４Ｅ）−
３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（２−ナフチ
ル）−４−ペンテン−２−オール６．４３ｇ（収率７７
％）を得た。
ホニウム１４．７ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶
解し、６０％油性水素化ナトリウム１．２７ｇを加えて
室温で３０分間撹拌した。この液に、上記で得られたア
ルデヒド体８．１５ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を加え、１時間室温で撹拌後、水と酢酸エチル
を加えて抽出した。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾
別後、溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン６
０ｍｌに溶解後、フッ化トリブチルアンモニウムの１Ｍ
テトラヒドロフラン溶液４５ｍｌを加えて室温で３時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有
機層を分取後、常法通り後処理し、生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝１
０／１→７／１］で精製して、（２Ｒ ，３Ｓ ，４Ｅ）−
３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（２−ナフチ
ル）−４−ペンテン−２−オール６．４３ｇ（収率７７
％）を得た。
【０２５８】上記で得られたアルコール体６．４３ｇと
トリフェニルホスフィン６．８１ｇをテトラヒドロフラ
ン８０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、アゾジカルボン酸ジ
エチルエステル４．１４ｍｌ、続いてジフェニルリン酸
アジド７．１５ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶
液を順次滴下後、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧乾
固後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン／酢酸エチル＝５０／１］で精製して、（１Ｅ，
３Ｓ ，４Ｓ ）−４−アジド−３−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−１−（２−ナフチル）−１−ペンテン６．５
０ｇ（収率９５％）を得た。
トリフェニルホスフィン６．８１ｇをテトラヒドロフラ
ン８０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、アゾジカルボン酸ジ
エチルエステル４．１４ｍｌ、続いてジフェニルリン酸
アジド７．１５ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶
液を順次滴下後、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧乾
固後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン／酢酸エチル＝５０／１］で精製して、（１Ｅ，
３Ｓ ，４Ｓ ）−４−アジド−３−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−１−（２−ナフチル）−１−ペンテン６．５
０ｇ（収率９５％）を得た。
【０２５９】上記で得られたアジド体６．５０ｇをテト
ラヒドロフラン１００ｍｌと水１０ｍｌの混液に溶解
し、トリフェニルホスフィン４．３０ｇを加えて３時間
加熱還流した。反応液を減圧乾固後、残渣にエタノール
を加えて再度減圧乾固し、得られた残渣をメタノール５
０ｍｌに溶解後、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一
水和物６．１７ｇを加えて一夜室温に放置した。析出晶
を濾取し、エチルエーテルで洗浄後、乾燥して、標題化
合物の（−）−ジベンゾイル酒石酸塩１０．３５ｇ（収
率８７％）を得た。
ラヒドロフラン１００ｍｌと水１０ｍｌの混液に溶解
し、トリフェニルホスフィン４．３０ｇを加えて３時間
加熱還流した。反応液を減圧乾固後、残渣にエタノール
を加えて再度減圧乾固し、得られた残渣をメタノール５
０ｍｌに溶解後、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一
水和物６．１７ｇを加えて一夜室温に放置した。析出晶
を濾取し、エチルエーテルで洗浄後、乾燥して、標題化
合物の（−）−ジベンゾイル酒石酸塩１０．３５ｇ（収
率８７％）を得た。
【０２６０】上記で得られた（−）−ジベンゾイル酒石
酸塩を、エチルエーテルと水の混液に加え、氷冷撹拌
下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して塩基性とし
た後、エチルエーテル層を常法通り処理して、無色油状
の標題化合物を得た。 参考例３（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−
メチルプロピルアミンの製造およびその光学分割 ４−ブ
ロモ−２−フルオロビフェニル１５０ｇ、酢酸イソプロ
ペニルエステル８９．６ｇ、トリブチルスズメトキシド
２５８ｍｌおよび塩化パラジウム−トリ（ｏ−フェニ
ル）ホスフィン錯体４．７ｇをトルエン３００ｍｌに加
え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応
液を室温まで放冷後、酢酸エチル１Ｌと飽和フッ化カリ
ウム水溶液５００ｍｌを加えてよく撹拌し、不溶物を濾
別後、有機層を分取した。得られた有機層を常法通り後
処理し、生成物をヘキサンで処理して、１−（２−フル
オロ−４−ビフェニリル）−２−プロパノン１０６ｇ
（収率７８％）を得た。
酸塩を、エチルエーテルと水の混液に加え、氷冷撹拌
下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して塩基性とし
た後、エチルエーテル層を常法通り処理して、無色油状
の標題化合物を得た。 参考例３（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−
メチルプロピルアミンの製造およびその光学分割 ４−ブ
ロモ−２−フルオロビフェニル１５０ｇ、酢酸イソプロ
ペニルエステル８９．６ｇ、トリブチルスズメトキシド
２５８ｍｌおよび塩化パラジウム−トリ（ｏ−フェニ
ル）ホスフィン錯体４．７ｇをトルエン３００ｍｌに加
え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応
液を室温まで放冷後、酢酸エチル１Ｌと飽和フッ化カリ
ウム水溶液５００ｍｌを加えてよく撹拌し、不溶物を濾
別後、有機層を分取した。得られた有機層を常法通り後
処理し、生成物をヘキサンで処理して、１−（２−フル
オロ−４−ビフェニリル）−２−プロパノン１０６ｇ
（収率７８％）を得た。
【０２６１】上記で得られたケトン体４５．１ｇ、３，
４−ジクロロベンジルクロリド５０．３ｇおよび水酸化
ナトリウム１５．８ｇを混合し、１００℃で６時間加熱
撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルと水を
加えて抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エ
チル＝５０／１］で精製して、４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）
−２−ブタノン６５．０ｇ（収率８５％）を得た。
４−ジクロロベンジルクロリド５０．３ｇおよび水酸化
ナトリウム１５．８ｇを混合し、１００℃で６時間加熱
撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルと水を
加えて抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エ
チル＝５０／１］で精製して、４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）
−２−ブタノン６５．０ｇ（収率８５％）を得た。
【０２６２】上記で得られた３，４−ジクロロベンジル
体６３．０ｇをテトラヒドロフラン６３０ｍｌに溶解
し、−７８℃で冷却撹拌下、トリｓｅｃ−ブチル水素化
ホウ素リチウム（Ｌ−セレクトライドTM）の１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液２００ｍｌを加えて同温度で１時間撹
拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
氷冷下に３０分間撹拌後、３０％過酸化水素水９０ｍｌ
を加えて更に３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１Ｌ
を加えて分液し、有機層を分取後、常法通り後処理し
て、（２ＲＳ，３ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）−２
−ブタノール６０．１ｇ（収率９５％）を得た。
体６３．０ｇをテトラヒドロフラン６３０ｍｌに溶解
し、−７８℃で冷却撹拌下、トリｓｅｃ−ブチル水素化
ホウ素リチウム（Ｌ−セレクトライドTM）の１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液２００ｍｌを加えて同温度で１時間撹
拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
氷冷下に３０分間撹拌後、３０％過酸化水素水９０ｍｌ
を加えて更に３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１Ｌ
を加えて分液し、有機層を分取後、常法通り後処理し
て、（２ＲＳ，３ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）−２
−ブタノール６０．１ｇ（収率９５％）を得た。
【０２６３】上記で得られたアルコール体６０．１ｇを
酢酸エチル４２０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、塩化メタ
ンスルホニル１３．２ｍｌとトリエチルアミン２５．６
ｍｌを加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧留去後、
残渣をジメチルホルムアミド２１０ｍｌに溶解し、アジ
化ナトリウム５０ｇを加えて１００℃で１時間加熱撹拌
した。反応液にエチルエーテルと水を加えて分液し、有
機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、次いで溶媒を減圧留
去した。残渣をテトラヒドロフラン４００ｍｌと水４０
ｍｌの混液に溶解し、トリフェニルホスフィン６０．３
ｇを加えて８０℃で８時間加熱撹拌した。反応液を減圧
乾固後、残渣にエタノールを加えて再度減圧乾固し、得
られた残渣をメタノール２００ｍｌとイソプロピルエー
テル２００ｍｌの混液に溶解後、Ｌ−（＋）−酒石酸２
３．１ｇを加えて室温に一夜放置した。析出晶を濾取
し、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して、標題化
合物のＬ−（＋）−酒石酸塩５１．８ｇ（収率６２．５
％）を得た。
酢酸エチル４２０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、塩化メタ
ンスルホニル１３．２ｍｌとトリエチルアミン２５．６
ｍｌを加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧留去後、
残渣をジメチルホルムアミド２１０ｍｌに溶解し、アジ
化ナトリウム５０ｇを加えて１００℃で１時間加熱撹拌
した。反応液にエチルエーテルと水を加えて分液し、有
機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、次いで溶媒を減圧留
去した。残渣をテトラヒドロフラン４００ｍｌと水４０
ｍｌの混液に溶解し、トリフェニルホスフィン６０．３
ｇを加えて８０℃で８時間加熱撹拌した。反応液を減圧
乾固後、残渣にエタノールを加えて再度減圧乾固し、得
られた残渣をメタノール２００ｍｌとイソプロピルエー
テル２００ｍｌの混液に溶解後、Ｌ−（＋）−酒石酸２
３．１ｇを加えて室温に一夜放置した。析出晶を濾取
し、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して、標題化
合物のＬ−（＋）−酒石酸塩５１．８ｇ（収率６２．５
％）を得た。
【０２６４】上記で得られた標題化合物のＬ−（＋）−
酒石酸塩５０．８ｇを熱メタノール９２０ｍｌに溶解
し、種結晶を加えて室温に３日間放置した。析出晶を濾
取し、再度熱メタノール６８０ｍｌに溶解後、種結晶を
加えて室温に２日間放置した。析出晶を濾取し、少量の
メタノールで洗浄後、乾燥して、便宜上（１Ｓ*，２
Ｓ*）−体と命名した光学活性標題化合物のＬ−（＋）
−酒石酸塩１３．０ｇ（収率２６％）を白色結晶、
［α］20 D＝＋１３６°（ｃ＝０．７５，メタノー
ル）、として得た。
酒石酸塩５０．８ｇを熱メタノール９２０ｍｌに溶解
し、種結晶を加えて室温に３日間放置した。析出晶を濾
取し、再度熱メタノール６８０ｍｌに溶解後、種結晶を
加えて室温に２日間放置した。析出晶を濾取し、少量の
メタノールで洗浄後、乾燥して、便宜上（１Ｓ*，２
Ｓ*）−体と命名した光学活性標題化合物のＬ−（＋）
−酒石酸塩１３．０ｇ（収率２６％）を白色結晶、
［α］20 D＝＋１３６°（ｃ＝０．７５，メタノー
ル）、として得た。
【０２６５】同様に（１Ｓ*，２Ｓ*）−体のＬ−（＋）
−酒石酸塩を濾過した後の濾液と洗液を合わせ、減圧乾
固後、常法通り塩基で処理して鏡像異性体の混合物であ
る標題化合物の遊離塩基を得、この塩基を、Ｄ−（−）
−酒石酸を用いて上記と同様な光学分割に付すことによ
り、上記で得られた（１Ｓ*，２Ｓ*）−体と鏡像異性の
関係にある（１Ｒ*，２Ｒ*）−標題化合物のＤ−（−）
−酒石酸塩、［α］20 D＝−１３４°（ｃ＝０．７５，
メタノール）、を得た。
−酒石酸塩を濾過した後の濾液と洗液を合わせ、減圧乾
固後、常法通り塩基で処理して鏡像異性体の混合物であ
る標題化合物の遊離塩基を得、この塩基を、Ｄ−（−）
−酒石酸を用いて上記と同様な光学分割に付すことによ
り、上記で得られた（１Ｓ*，２Ｓ*）−体と鏡像異性の
関係にある（１Ｒ*，２Ｒ*）−標題化合物のＤ−（−）
−酒石酸塩、［α］20 D＝−１３４°（ｃ＝０．７５，
メタノール）、を得た。
【０２６６】上記で得られたラセミおよび光学活性標題
化合物の酒石酸塩を常法通り塩基で処理することによ
り、（１ＲＳ，２ＲＳ）−体、（１Ｓ*，２Ｓ*）−体
［α］20 D＝＋１９２°（ｃ＝０．５，メタノール）お
よび（１Ｒ*，２Ｒ*）−体［α］20 D＝−１９１°（ｃ
＝０．５，メタノール）の標題化合物遊離アミンを得
た。
化合物の酒石酸塩を常法通り塩基で処理することによ
り、（１ＲＳ，２ＲＳ）−体、（１Ｓ*，２Ｓ*）−体
［α］20 D＝＋１９２°（ｃ＝０．５，メタノール）お
よび（１Ｒ*，２Ｒ*）−体［α］20 D＝−１９１°（ｃ
＝０．５，メタノール）の標題化合物遊離アミンを得
た。
【０２６７】上記反応で原料として使用した４−ブロモ
−２−フルオロビフェニルに代えて４−ブロモビフェニ
ルを用い、他は参考例３と同様な反応を行って、（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニリル）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピルアミンを
得た。 参考例４３，４−ビス（ジフェニルメチルオキシカルボニル）フ
ェニル酢酸の製造 １，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物３．８４ｇ
をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、ジフェニルジ
アゾメタン３．８８ｇを加えて室温で５時間放置した。
反応液にメタノール０．８１ｍｌと６０％油性水素化ナ
トリウム０．８ｇを加え、室温で３時間撹拌後、溶媒を
減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミド３０ｍｌに
溶解し、ヨウ化メチル３．７２ｍｌと６０％油性水素化
ナトリウム０．８０ｇを加えて室温で一夜撹拌した。反
応液にエチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を常
法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→３／１］
で精製して、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸１，
２−ジメチル−４−ベンズヒドリルエステル６．５３ｇ
（収率８１％）を得た。
−２−フルオロビフェニルに代えて４−ブロモビフェニ
ルを用い、他は参考例３と同様な反応を行って、（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−２−（４−ビフェニリル）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピルアミンを
得た。 参考例４３，４−ビス（ジフェニルメチルオキシカルボニル）フ
ェニル酢酸の製造 １，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物３．８４ｇ
をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、ジフェニルジ
アゾメタン３．８８ｇを加えて室温で５時間放置した。
反応液にメタノール０．８１ｍｌと６０％油性水素化ナ
トリウム０．８ｇを加え、室温で３時間撹拌後、溶媒を
減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミド３０ｍｌに
溶解し、ヨウ化メチル３．７２ｍｌと６０％油性水素化
ナトリウム０．８０ｇを加えて室温で一夜撹拌した。反
応液にエチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を常
法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→３／１］
で精製して、１，２，４−ベンゼントリカルボン酸１，
２−ジメチル−４−ベンズヒドリルエステル６．５３ｇ
（収率８１％）を得た。
【０２６８】上記で得られたトリエステル体６．５ｇを
トリフルオロ酢酸２５ｍｌと塩化メチレン１０ｍｌの混
液に溶解し、室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧留去した。
残渣にトルエンを加えて再度減圧乾固後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢
酸エチル＝４／１→１／１］で精製して、１，２，４−
ベンゼントリカルボン酸１，２−ジメチルエステル３．
３５ｇ（収率８８％）を得た。
トリフルオロ酢酸２５ｍｌと塩化メチレン１０ｍｌの混
液に溶解し、室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧留去した。
残渣にトルエンを加えて再度減圧乾固後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢
酸エチル＝４／１→１／１］で精製して、１，２，４−
ベンゼントリカルボン酸１，２−ジメチルエステル３．
３５ｇ（収率８８％）を得た。
【０２６９】上記で得られたモノカルボン酸体１．４３
ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ボラン−テ
トラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液２
０ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。反応液にエチルエ
ーテルと水を加えて抽出し、有機層を常法通り後処理
後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１→１／１］で精製して、４
−ヒドロキシメチルフタル酸ジメチルエステル１．３１
ｇ（収率９７％）を得た。
ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ボラン−テ
トラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液２
０ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。反応液にエチルエ
ーテルと水を加えて抽出し、有機層を常法通り後処理
後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１→１／１］で精製して、４
−ヒドロキシメチルフタル酸ジメチルエステル１．３１
ｇ（収率９７％）を得た。
【０２７０】上記で得られたアルコール体１．３０ｇを
酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、塩化メタン
スルホニル０．５８ｍｌとトリエチルアミン１．５５ｍ
ｌを加えて室温で一夜撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣をジメチルホルムアミド１３ｍｌに
溶解後、シアン化ナトリウム０．５４ｇを加えて室温で
３時間撹拌した。反応液にエチルエーテルと水を加えて
抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝
２／１］で精製して、４−シアノメチルフタル酸ジメチ
ルエステル０．７８ｇ（収率５８％）を得た。
酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、塩化メタン
スルホニル０．５８ｍｌとトリエチルアミン１．５５ｍ
ｌを加えて室温で一夜撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣をジメチルホルムアミド１３ｍｌに
溶解後、シアン化ナトリウム０．５４ｇを加えて室温で
３時間撹拌した。反応液にエチルエーテルと水を加えて
抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝
２／１］で精製して、４−シアノメチルフタル酸ジメチ
ルエステル０．７８ｇ（収率５８％）を得た。
【０２７１】上記で得られたシアノ体０．７８ｇを濃塩
酸１５ｍｌと酢酸４ｍｌの混液に溶解し、１２０℃で
２．５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢
酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を常法通り後処理
して、４−カルボキシメチルフタル酸０．５３ｇ（収率
７１％）を得た。
酸１５ｍｌと酢酸４ｍｌの混液に溶解し、１２０℃で
２．５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢
酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を常法通り後処理
して、４−カルボキシメチルフタル酸０．５３ｇ（収率
７１％）を得た。
【０２７２】上記で得られたトリカルボン酸体０．５２
ｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、室温撹拌下、ジフェニ
ルジアゾメタン０．８９ｇのアセトン（２０ｍｌ）溶液
を１５分間を要して滴下した。滴下終了後、室温で一夜
撹拌し、次いで溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→
酢酸エチル］で精製して、標題化合物０．６７ｇ（収率
５２％）を得た。 参考例５３−ジフェニルメチルオキシカルボニルフェニル酢酸の
製造 ３−シアノメチル安息香酸（イソフタル酸モノメチルエ
ステルを出発原料として上記参考例４と同様な方法によ
り合成）１４５ｍｇを濃塩酸１．５ｍｌと酢酸０．５ｍ
ｌの混液に溶解し、１２０℃で１．５時間加熱撹拌し
た。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルと水を加えて
抽出し、有機層を常法通り後処理して得られた３−カル
ボキシメチル安息香酸の粗生成物を、アセトン１０ｍｌ
に溶解し、ジフェニルジアゾメタン１７３ｍｇを加えて
室温で５時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１］で精製して、標題化合物８７ｍｇ（収率
２５％）を得た。
ｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、室温撹拌下、ジフェニ
ルジアゾメタン０．８９ｇのアセトン（２０ｍｌ）溶液
を１５分間を要して滴下した。滴下終了後、室温で一夜
撹拌し、次いで溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→
酢酸エチル］で精製して、標題化合物０．６７ｇ（収率
５２％）を得た。 参考例５３−ジフェニルメチルオキシカルボニルフェニル酢酸の
製造 ３−シアノメチル安息香酸（イソフタル酸モノメチルエ
ステルを出発原料として上記参考例４と同様な方法によ
り合成）１４５ｍｇを濃塩酸１．５ｍｌと酢酸０．５ｍ
ｌの混液に溶解し、１２０℃で１．５時間加熱撹拌し
た。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルと水を加えて
抽出し、有機層を常法通り後処理して得られた３−カル
ボキシメチル安息香酸の粗生成物を、アセトン１０ｍｌ
に溶解し、ジフェニルジアゾメタン１７３ｍｇを加えて
室温で５時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１］で精製して、標題化合物８７ｍｇ（収率
２５％）を得た。
【０２７３】上記反応で原料として使用した３−シアノ
メチル安息香酸に代えて、４−シアノメチル安息香酸ま
たは５−シアノメチル−２−フル酸を使い、他は参考例
５と同様な反応を行って、４−ジフェニルメチルオキシ
カルボニルフェニル酢酸および２−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−５−フリル酢酸を得た。 参考例６４−エトキシカルボニル−２−チエニル酢酸の製造 ４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドジメ
チルアセタール１．１９ｇをエチルエーテル１２ｍｌに
溶解し、−７８℃で冷却撹拌下、ｎ−ブチルリチウムの
１．６Ｍヘキサン溶液３．１２ｍｌを加えて同温度で３
０分間撹拌した。この液に、−７８℃で冷却撹拌下、ク
ロロギ酸エチル０．５０ｍｌを加え、同温度で１時間撹
拌後、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。
反応液から有機層を分取し、常法通り後処理後、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢
酸エチル＝８／１］で精製して、５−ホルミル−３−チ
オフェンカルボン酸エチルエステル０．４６ｇ（収率５
０％）を得た。
メチル安息香酸に代えて、４−シアノメチル安息香酸ま
たは５−シアノメチル−２−フル酸を使い、他は参考例
５と同様な反応を行って、４−ジフェニルメチルオキシ
カルボニルフェニル酢酸および２−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−５−フリル酢酸を得た。 参考例６４−エトキシカルボニル−２−チエニル酢酸の製造 ４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドジメ
チルアセタール１．１９ｇをエチルエーテル１２ｍｌに
溶解し、−７８℃で冷却撹拌下、ｎ−ブチルリチウムの
１．６Ｍヘキサン溶液３．１２ｍｌを加えて同温度で３
０分間撹拌した。この液に、−７８℃で冷却撹拌下、ク
ロロギ酸エチル０．５０ｍｌを加え、同温度で１時間撹
拌後、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。
反応液から有機層を分取し、常法通り後処理後、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢
酸エチル＝８／１］で精製して、５−ホルミル−３−チ
オフェンカルボン酸エチルエステル０．４６ｇ（収率５
０％）を得た。
【０２７４】ホルムアルデヒドジメチルメルカプタール
Ｓ−オキシド（ＦＡＭＳＯTM）０．５２ｍｌをテトラ
ヒドロフラン５ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリ
ウム０．２０ｇを加えて室温で１５分間撹拌した。この
液に上記で得られたアルデヒド体０．４６ｇのテトラヒ
ドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌
後、酢酸エチルと水を加え、１Ｎ塩酸で酸性とした後、
有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を濃硫酸０．３ｍｌを含
むエタノール２０ｍｌに加えて４時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を分取後、常法
通り後処理して、５−（２−メチルスルフィニル−２−
メチルチオエテニル）−３−チオフェンカルボン酸エチ
ルエステル０．１９ｇ（収率２６％）を得た。
Ｓ−オキシド（ＦＡＭＳＯTM）０．５２ｍｌをテトラ
ヒドロフラン５ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリ
ウム０．２０ｇを加えて室温で１５分間撹拌した。この
液に上記で得られたアルデヒド体０．４６ｇのテトラヒ
ドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌
後、酢酸エチルと水を加え、１Ｎ塩酸で酸性とした後、
有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を濃硫酸０．３ｍｌを含
むエタノール２０ｍｌに加えて４時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を分取後、常法
通り後処理して、５−（２−メチルスルフィニル−２−
メチルチオエテニル）−３−チオフェンカルボン酸エチ
ルエステル０．１９ｇ（収率２６％）を得た。
【０２７５】上記で得られたＦＡＭＳＯ縮合体１１５ｍ
ｇをジメトキシエタン２ｍｌに溶解し、濃塩酸１ｍｌを
加えて室温で３時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルを加えて抽出後、有機層を常法通り後処理し、
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル］で精製して、標
題化合物２０ｍｇ（収率２３％）を得た。 参考例７５−エトキシカルボニル−３−ピリジル酢酸の製造 ５−シアノメチルメチルニコチン酸（ピリジン−３，５
−ジカルボン酸メチルエステルを水素化ホウ素カルシウ
ムで部分還元して得られた３−ヒドロキシメチルニコチ
ン酸エチルエステルを出発原料に用い、参考例４と同様
な方法により合成）０．８９ｇを濃塩酸１５ｍｌと酢酸
５ｍｌに溶解し、−１２０℃で２時間加熱した。反応液
を減圧乾固後、残渣にエタノールを加えて再度減圧乾固
し、得られた残渣を濃硫酸１．５ｍｌを含むエタノール
１００ｍｌに加えて２０時間加熱還流した。反応液を減
圧乾固後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸
エチルを加え、有機層を分取後、常法通り後処理して、
５−エトキシカルボニルニコチン酸エチルエステル０．
８９ｇ（収率８０％）を得た。
ｇをジメトキシエタン２ｍｌに溶解し、濃塩酸１ｍｌを
加えて室温で３時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルを加えて抽出後、有機層を常法通り後処理し、
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル］で精製して、標
題化合物２０ｍｇ（収率２３％）を得た。 参考例７５−エトキシカルボニル−３−ピリジル酢酸の製造 ５−シアノメチルメチルニコチン酸（ピリジン−３，５
−ジカルボン酸メチルエステルを水素化ホウ素カルシウ
ムで部分還元して得られた３−ヒドロキシメチルニコチ
ン酸エチルエステルを出発原料に用い、参考例４と同様
な方法により合成）０．８９ｇを濃塩酸１５ｍｌと酢酸
５ｍｌに溶解し、−１２０℃で２時間加熱した。反応液
を減圧乾固後、残渣にエタノールを加えて再度減圧乾固
し、得られた残渣を濃硫酸１．５ｍｌを含むエタノール
１００ｍｌに加えて２０時間加熱還流した。反応液を減
圧乾固後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸
エチルを加え、有機層を分取後、常法通り後処理して、
５−エトキシカルボニルニコチン酸エチルエステル０．
８９ｇ（収率８０％）を得た。
【０２７６】上記で得られたジエステル体０．８８ｇを
エタノール２０ｍｌに溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液７．４ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反
応液に４Ｎ塩酸０．９３ｍｌを加えて溶媒を減圧留去
し、残渣をエタノールに溶解後、再度減圧乾固すること
により、標題化合物と塩化ナトリウムの等モル混合物を
得た。
エタノール２０ｍｌに溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液７．４ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反
応液に４Ｎ塩酸０．９３ｍｌを加えて溶媒を減圧留去
し、残渣をエタノールに溶解後、再度減圧乾固すること
により、標題化合物と塩化ナトリウムの等モル混合物を
得た。
【０２７７】
【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規な
化合物であり、優れたスクアレン合成酵素阻害作用を有
するので高コレステロール血症、高脂血症および動脈硬
化症の治療および予防において有用である。更に本発明
の化合物は抗真菌作用を有し、真菌感染に由来する各種
疾病の治療剤および予防剤としても有用である。
化合物であり、優れたスクアレン合成酵素阻害作用を有
するので高コレステロール血症、高脂血症および動脈硬
化症の治療および予防において有用である。更に本発明
の化合物は抗真菌作用を有し、真菌感染に由来する各種
疾病の治療剤および予防剤としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/455 Ｃ０７Ｃ 233/05 233/22 7106−4Ｈ 233/51 7106−4Ｈ 235/34 7106−4Ｈ 323/41 Ｃ０７Ｄ 213/72 213/80 307/68 333/38 (72)発明者 岩沢 善一 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 三ツ谷 守弘 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 飯田 好昭 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 野々下 克昌 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 長田 安史 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内
Claims (11)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、 【化２】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および
Ｒ9は同一または異なって、水素原子または低級アルキ
ル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはカルボキシル基を意味する］で表される化
合物、その医薬として許容されうる塩またはエステル。 - 【請求項２】一般式［Ｉ−ａ］ 【化３】 ［式中、 【化４】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ6およびＲ8は同一または
異なって、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ7aは低
級アルキル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはカルボキシル基を意味する］で表
される化合物である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】一般式［Ｉ−ａ1］ 【化５】 または一般式［Ｉ−ａ2］ 【化６】 ［式中、 【化７】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ6およびＲ8は同一または
異なって、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ7aは低
級アルキル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはカルボキシル基を意味する］で表
される化合物である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ6が水素原子である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項５】式 【化８】 で表される基が 【化９】 （ここにおいて、Ｒ1aおよびＲ2aは同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を意味する）で表される基またはナフチ
ル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】式 【化１０】 で表される基が 【化１１】 （ここにおいて、Ｒ3aは水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を；Ｒ4aは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、またはハロゲン原子、低級アルキル基および低級ア
ルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していて
もよい、アリール基もしくは複素芳香環基を意味する）
で表される基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 【化１２】 がフェニル基、チエニル基、フリル基またはピリジル基
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ10が水素原子またはカルボキシル基であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】一般式［ＩＩ］ 【化１３】 ［式中、 【化１４】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1p、Ｒ2pおよびＲ3pは同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護されていて
もよい水酸基または低級アルコキシ基を；Ｒ4pは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護されていても
よい水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子、
低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より
選ばれる置換基を有していてもよい、アリール基もしく
は複素芳香環基を；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一また
は異なって、水素原子または低級アルキル基を意味す
る］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］ 【化１５】 ［式中、 【化１６】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を；Ｒ10pは水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または保護
されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ11は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基を意味する］で表されるカ
ルボン酸またはその反応性誘導体とを反応させ、一般式
［ＩＶ］ 【化１７】 ［式中、 【化１８】 Ｑ、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
9、Ｒ10pおよびＲ11は前記の意味を有する］で表される
化合物とし、必要に応じ保護基を除去することを特徴と
する、一般式［Ｉ］ 【化１９】 ［式中、 【化２０】 Ｑ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記の意味を有
し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ10は水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはカルボキシル基を意味
する］で表される化合物、その医薬として許容されうる
塩またはエステルの製造法。 - 【請求項１０】一般式［Ｉ］ 【化２１】 ［式中、 【化２２】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および
Ｒ9は同一または異なって、水素原子または低級アルキ
ル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはカルボキシル基を意味する］で表される化
合物、その医薬として許容されうる塩またはエステルを
有効成分とする高コレステロール血症、高脂血症または
動脈硬化症の治療および／または予防剤。 - 【請求項１１】一般式［Ｉ］ 【化２３】 ［式中、 【化２４】 は同一または異なって、アリール基または複素芳香環基
を；Ｑは単結合または−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2Ｓ−で表される基
を；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基または低級
アルコキシ基を；Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からな
る群より選ばれる置換基を有していてもよい、アリール
基もしくは複素芳香環基を；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および
Ｒ9は同一または異なって、水素原子または低級アルキ
ル基を；Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはカルボキシル基を意味する］で表される化
合物、その医薬として許容されうる塩またはエステルを
有効成分とする真菌感染症の治療および／または予防
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6270241A JPH07173120A (ja) | 1993-10-08 | 1994-10-07 | 置換芳香族カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-277840 | 1993-10-08 | ||
| JP27784093 | 1993-10-08 | ||
| JP6270241A JPH07173120A (ja) | 1993-10-08 | 1994-10-07 | 置換芳香族カルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07173120A true JPH07173120A (ja) | 1995-07-11 |
Family
ID=26549117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6270241A Pending JPH07173120A (ja) | 1993-10-08 | 1994-10-07 | 置換芳香族カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07173120A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037070A1 (fr) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation |
| JP2006510716A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アミド類 |
| JP2008507491A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー | 殺真菌剤としての３−ピリジニルエチルベンズアミド誘導体 |
| AU2007201276B2 (en) * | 2002-03-12 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
-
1994
- 1994-10-07 JP JP6270241A patent/JPH07173120A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1998037070A1 (fr) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation |
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| JP2008507491A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー | 殺真菌剤としての３−ピリジニルエチルベンズアミド誘導体 |
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