JP2965610B2 - 置換されたフエニル類 - Google Patents

置換されたフエニル類

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JP2965610B2 JP2067383A JP6738390A JP2965610B2 JP 2965610 B2 JP2965610 B2 JP 2965610B2 JP 2067383 A JP2067383 A JP 2067383A JP 6738390 A JP6738390 A JP 6738390A JP 2965610 B2 JP2965610 B2 JP 2965610B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換されたビフエニルを初めとする置
換されたフエニル類（以下、置換されたビフエニルとい
う場合あり）、その製造に対する中間体化合物、その製
造及びその薬剤における使用に関する。
本発明を要約すれば、置換されたビフエニルは通常は
ケトンの還元並びに適当ならば続いての加水分解、環
化、水添及び異性体の分離により製造し得る。置換され
たビフエニルは薬剤における活性化合物として使用し得
る。
菌・カビ（fungal）培地から単離されるラクトン誘導
体は３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素
Ａ還元酵素（HMG−CoA還元酵素）の阻害剤である［メビ
ノリン（Mevinolin）ヨーロッパ特許出願公開第22,478
号；米国特許第4,231,938号］。更にまた、あるインド
ール誘導体、ピラゾール誘導体、ビフエニル及びフエニ
ル誘導体はHMG−CoA還元酵素の阻害剤である（ヨーロッ
パ特許出願公開第1,114,027号；米国特許第4,613,610
号；同第4,772,626号；ヨーロツパ特許出願第0,282,217
号及び同第0,283,217号）。
新規な一般式 式中、 Ａは硫黄、酸素または窒素よりなる群からの４個までの
ヘテロ原子を含有することができ、且つ随時ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基、炭素原子
６〜10個を有するアリール、アリールチオまたはアリー
ルスルホニル或いは式−NR1R2の基で１〜５置換されて
いてもよい３〜７員の複素環を表わし、ここに R1及びR2は同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子
６〜10個を有するアリールまたはアリールスルホニル、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルキルスルホニルを表わし、その際に最
後に示す基は随時炭素原子６〜10個を有するアリールで
置換されていてもよいか、または式−COR3の基を表わ
し、ここにR3は炭素原子８個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ或いはフエニル
を表わし、 Ａは随時またヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
アルコキシ、フエニルまたは式−NR1R2の基でも置換さ
れることができる、各々炭素原子10個までを有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜５
置換されるか、或いは炭素原子６〜10個を有するアリー
ル、アリールオキシ、アリールチオまたはアリールスル
ホニル、或いはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、ベンジルオキシまたは式−NR1R2の基で置換され
るアリールを表わし、ここに R1及びR2は上記の意味を有し、 Ｂは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わ
し；炭素原子12個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、
アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
ル、炭素原子10個までを有するアルコキシ、炭素原子６
〜10個を有するアリール、アリールオキシまたはアリー
ルチオまたは硫黄、酸素もしくは窒素よりなる群からの
ヘテロ原子４個までを有する５〜７員の複素環で置換さ
れていてもよく、ここにこの複素環及びアリール基は随
時ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチオま
たはアルキルスルホニルよりなる群からの同一もしくは
相異なる置換基で１〜３置換されることができるか、ま
たは式−NR1R2または−COR3の基で置換され、ここに
R1、R2及びR3は上記の意味を有する、直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わし；炭素原子６〜10個を有し、
随時ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、
或いはアミノ置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、上記のＡの意味を有
し、そしてこのものと同一もしくは相異なるか、炭素原
子３〜６個を有するシクロアルキルを表わすか、各々炭
素原子12個までを有し、随時ハロゲン、アジド、炭素原
子６〜10個を有するアリール、窒素、酸素もしくは硫黄
よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する５〜７員
の複素環或いは式−NR1R2、−OR4、−COR5またはＳ
（Ｏ）ｎ−R6の基で置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、ここ
に R1及びR2は上記の意味を有し、 R4は水素を表わすか、炭素原子10個までを有し、随時ヒ
ドロキシル、ハロゲンまたは炭素原子６〜10個を有し、
またハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、各々炭
素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、或いは
アミンで置換され得るアリールで置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原
子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、炭素原
子６〜10個を有し、またハロゲン、シアノ、ニトロまた
はアミノでも置換され得るアリールを表わすか、或いは
−COR7の基を表わし、ここに R7は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、炭素原子６〜10個を有するアリールまたは
基−NR1R2を表わし、 R5は水素を表わすか、炭素原子10個までを有し、随時ヒ
ドロキシル、フエニル、ハロゲンまたはシアノで置換さ
れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わすか、炭素原子６〜10個を有するアリールまたは硫
黄、窒素もしくは酸素よりなる群からのヘテロ原子４個
までを有し、またハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニ
トロまたはシアノで置換され得る５〜７員の複素環を表
わすか、或いは式−NR1R2または−OR4の基を表わし、こ
こに R1、R2及びR4は上記の意味を有し、 ｎは０、１または２の数を表わし、 R6は炭素原子10個までを有し、ハロゲン、ヒドロキシル
またはフエニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、炭素原子６〜10個を有
し、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロまたはア
ミノで置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−CH2−CH2−または−CH＝CH−の基を表わし、そ
して Ｒは式 の基を表わし、ここに、 R8は水素まは炭素原子10個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、そして R9は水素または炭素原子10個までを有し、フエニルで置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わすか、或いは炭素原子６〜10個を有するアリール
または陽イオンを表わすか、或いは Ｄは基−Ｘ−Ｒを表わし、ここに Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の置換されたビフエニル及びその塩が見い出された。
R9がカルボキシル基とのエステルを形成する場合、生
体内で容易に加水分解して遊離のカルボキシル基及び対
応する生理学的に許容し得るアルコールを生成させる生
理学的に許容し得るエステルをこのことにより好適に意
味する。これらのものには例えばアルキルエステル（C1
〜C6）及びアラルキルエステル（C7〜C10）、好ましく
は（C1〜C4）−アルキルエステル及びベンジルエステル
が含まれる。更に、次のエステル基を挙げ得る：メチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル及びベン
ジルエステル。
R9が陽イオンを表わす場合、生理学的に許容し得る金
属陽イオンまたはアンモニウム陽イオンを好適に意味す
る。これに関連して好適なものにはアルカリ金属または
アルカリ土金属陽イオン例えばナトリウム、カリウム、
マグネシウムまたはカルシウム陽イオン、及びまたアル
ミニウムまたはアンモニウム陽イオン、並びに無毒のア
ミン例えば（C1〜C3）−ジアルキルアミン、（C1〜C4）
−トリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、N,N′−ジベンジルエチルジアミン、Ｎ−ベンジル
−β−フエニルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンも
しくはＮ−エチルモルホリン、１−エフエナミン、ジヒ
ドロアビエチルアミン、N,N′−ビス−ジヒドロアビエ
チルエチレンジアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン及
び塩の生成に使用し得る他のアミンの置換されたアンモ
ニウム陽イオンがある。
驚くべきことに、本発明による置換されたビフエニル
はHMG−CoA還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチル−グ
リタリール−補酵素Ａ還元酵素）に対して優れた阻害作
用を示す。
好適な一般式（Ｉ）の化合物はＡが随時フツ素、塩
素、臭素、各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカ
ルボニル或いはフエニルよりなる群からの同一もしくは
相異なる置換基で１〜４置換されていてもよいチエニ
ル、フリル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルを
表わし、随時各々炭素原子８個までを有し、またヒドロ
キシル、炭素原子４個までを有するアルコキシまたはフ
エニルでも置換され得る直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルよりなる
群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜４置換され
ていてもよいか、或いはフエニル、フエニルオキシ、フ
ツ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ルまたはベンジルで置換されるフエニルまたはナフチル
を表わし、Ｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルを表わすか、炭素原子10
個までを有し、随時フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、炭素原子８個までを有するアルコキシで置換さ
れていてもよいか、或いはまたフツ素、塩素、臭素、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各
々の場合に炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルよりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基でも１または２置換され得るフエニルまたはフ
エノキシで置換される直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、各々炭素原子６個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシまたはアルコキシカルボニル、或いはアミノで置換
されていてもよいフエニルを表わし、Ｄ及びＥが同一も
しは相異なり、そして上記のＡの意味を有し、且つこの
ものと同一もしくは相異なるか、或いはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルを表わすか、炭素原子10個までを有し、随時フツ素、
塩素、臭素またはフエニルで置換されるか、または式−
OR4または−COR5の基で置換されていてもよい直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、ここにR4が水素を
表わすか、炭素原子８個までを有し、随時ヒドロキシ
ル、フツ素、塩素、臭素或いはまたフツ素、塩素、臭
素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたは炭素原子６個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルでも置
換され得るフエニルで置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表わすか、またフツ素、塩
素、臭素、シアノ、ニトロまたはアミノでも置換され得
るフエニルを表わすか、或いは式−COR7の基を表わし、
ここにR7が炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフエニルを表わし、R5が水素、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表わすか、またフツ素、塩素、臭素、アミノ、
ヒドロキシル、ニトロまたはシアノでも置換され得るフ
エニルを表わすか、或いは式−OR4の基を表わし、ここ
にR4は上記の意味を有し、Ｘが式−CH2−CH2−または−
CH＝CH−の基を表わし、そしてＲが式 の基を表わし、ここにR8が水素または炭素原子８個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
そしてR9が水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表わすか、或
いはフエニルまたは陽イオンを表わすか、或いはＤが式
−Ｘ−Ｒの基を表わし、ここにＸ及びＲは上記異の意味
を有するもの及びその塩である。
殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物はＡが随時炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
フツ素、塩素、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチ
ルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜
３置換されていてもよいフエニルを表わし、Ｂがシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシルを表わすか、炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、フツ素、塩素
またはニトロで置換されるフエニルを表わし、Ｄ及びＥ
が同一もしくは相異なり、そして上記のＡの意味を有
し、且つこのものと同一もしくは相異なるか、或いはシ
クロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを
表わすか、炭素原子８個までを有し、随時フツ素、塩素
またはフエニルで置換されていてもよいか、または式−
OR4の基で置換される直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、ここにR4が水素を表わすか、炭素原子６個
までを有し、随時ヒドロキシルまたはフエニルで置換さ
れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わすか、式−COR7の基を表わし、ここにR7が炭素原子４
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はフエニルを表わし、Ｘが基−CH＝CH−を表わし、そし
てＲが式 の基を表わし、ここにR8が水素、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブ
チルを表わし、そしてR9が水素、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
またはベンジルを表わすか、またはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムイオ
ンを表わすか、或いはＤが式−Ｘ−Ｒの基を表わし、こ
こにＸ及びＲが上記の意味を有するもの及びその塩であ
る。
本発明による一般式（Ｉ）の置換されたビフエニルは
多数の不斉炭素を有し、従つて種々の立体異性体型で存
在し得る。本発明はここの異性体及びその混合物の両方
に関する。
基Ｘまたは基Ｒの意味に依存して、異なつた立体異性
体が生じ、このものを次により詳細に説明する： ａ）基−Ｘ−が式−CH＝CH−の基を表わす場合、本発明
における化合物は二重結合でＥ立体配置（II）またはＺ
立体配置（III）を有し得る２つの立体異性体型で存在
し得る： （Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲは上記意味を有する）。好適な
一般式（Ｉ）の化合物はＥ立体配置（II）を有するもの
である。
ｂ） 基−Ｒ−が式 の基を表わす場合、一般式（Ｉ）の化合物は少なくとも
２個の不斉炭素原子、即ちヒドロキシ基が結合する２個
の炭素原子を有する。これらのヒドロキシル基の相互の
相対位置に依存して、本発明による化合物はエリスロ立
体配置（IV）またはスレオ立体配置（Ｖ）で存在し得
る。
各々の場合に再び２つのエナンチオマーはエリスロ及
びスレオ立体配置、即ち3R,5S異性体または3S,5R異性体
（エリスロ型）並びに3R,5R異性体及び3S,5S異性体（ス
レオ型）の化合物として存在する。
エリスロ立体配置を有する異性体がこの場合に好まし
く、3R,5S異性体及び3R,5S−3S,5Rラセミ体が殊に好ま
しい。
ｃ） 基−Ｒ−が式 の基を表わす場合、置換されたビフエニルは少なくとも
２個の不斉炭素原子、即ち、ヒドロキシル基が結合する
炭素原子及び一般式 の基が結合する炭素原子を有する。ラクトン環上の遊離
の価に対するヒドロキシル基の位置に依存して、置換さ
れたビフエニルはシスラクトン（VI）またはトランスラ
クトン（VII）として存在し得る： ２つの異性体は各々の場合に再びシスラクトン及びト
ランスラクトン、即ち、4R,6R異性体または4S,6S異性体
（シスラクトン）、及び4R,6S異性体または4S,6R異性体
（トランスラクトン）で存在する。好適な異性体はトラ
ンスラクトンである。4R,6S異性体（トランス）及び4R,
6S−4S,6R−ラセミ体がこの場合に殊に好適である。
挙げ得る置換されたビフエニルの例には次の異性体型
がある： 加えて、一般式（Ｉ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ及びＲは上記の意味を有す
る、 の置換されたビフエニルを製造する際に、一般式（VII
I） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有し、 そして R10はアルキルを表わす、 のケトンを還元し、酸の製造の場合はエステルを加水分
解し、ラクトンの製造の場合はカルボン酸を環化し、酸
の製造の場合はエステルまたはラクトンのいずれかを加
水分解し、エチレン化合物（Ｘ＝−CH2−CH2−）の製造
の場合はエテン化合物（Ｘ＝−CH＝CH−）を常法で水添
し、そして適当ならば異性体を分離することを特徴とす
る、一般式（Ｉ）の置換されたビフエニルの製造方法が
見い出された。
本発明による方法は次式により説明し得る： 還元は通常の還元剤を用い、好ましくはケトンの還元の
適するものを用いて行い、ヒドロキシ化合物を生成させ
得る。不活性溶媒中の金属水素化物または複合金属水素
化物を用い、適当ならばトリアルキルボランの存在下で
の還元がこれに関連して殊に適している。還元は好まし
くは複合金属水素化物例えば水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化
ホウ素亜鉛、水素化トリアルキルホウ素リチウム、水素
化トリアルキルホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムを用いて
行う。水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元が極めて殊
に好ましく、トリエチルボランの存在下で行う。
これに関して適当な溶媒には反応条件下で変化しない
通常の有機溶媒がある。これらのものにはエーテル例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
もしくはジメトキシエタン、またはハロゲン化された炭
化水素例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テト
ラクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、または炭化水
素例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレンが含まれ
る。また上記の溶媒の混合物を用いることができる。
ケトン基のヒドロキシル基への還元は殊に好ましくは
他の官能基例えばアルコキシカルボニル基が変化しない
条件下で行う。この目的のために、不活性溶媒例えばエ
ーテル中でのトリエチルボランの存在下での還元剤とし
ての水素化ホウ素ナトリウムの使用が殊に適している。
還元は一般に−80〜39℃、好ましくは−78〜０℃で行
う。
本発明による方法は一般に常圧で行う。しかしながら
また、本法は減圧または昇圧（例えば0.5〜５バールの
範囲）で行うことができる。
一般に、還元剤はケト化合物１モルに対して１〜２モ
ル、好ましくは１〜1.5モルの量で用いる。
上記の反応条件下で、二重結合の単結合への還元を起
こさずに、カルボニル基を一般にヒドロキシル基に還元
する。
Ｘがエチレン基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を製造
するために、ケトン（VIII）の還元はカルボニル基及び
二重結合の両方が還元される条件下で行い得る。
更にまた、カルボニル基の還元及び二重結合の還元は
２つの別々の工程で行うことができる。
一般式（Ｉ）に関するカルボン酸は式（I a） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びR8は上記の意味を有する、 に対応する。
一般式（Ｉ）に関するカルボン酸エステルは式（I
b） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びR8は上記の意味を有し、そし
て R10はアルキルを表わす、 に対応する。
一般式（Ｉ）に関する本発明による化合物の塩は式
（I c） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びR8は上記の意味を有し、そし
て Mn+は陽イオンを表わし、ここにｎは価数を示す、 に対応する。
一般式（Ｉ）に関するラクトンは式（I d） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びR8は上記の意味を有する、 に対応する。
本発明における一般式（I a）のカルボン酸を製造す
るために、一般式（I b）のカルボン酸エステルまたは
一般式（I d）のラクトンを一般に常法により加水分解
する。加水分解は一般にエステルまたはラクトンを不活
性溶媒中で通常の塩基で行うことにより行い、その際に
一般式（I c）の塩が一般に最初に生じ、次にこのもの
を第二工程において酸で処理することにより一般式（I
a）の遊離酸に転化し得る。
加水分解に適する塩基は通常の無機塩基である。これ
らのものには好ましくはアルカリ金属水酸化物またはア
ルカリ土金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナト
リウム、或いはアルカリ金属アルコラート例えばナトリ
ウムエチラート、ナトリウムメチラート、カリウムメチ
ラート、カリウムエチラートまたはカリウムｔ−ブチラ
ートが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムを殊に好適に用いる。
加水分解に適する溶媒は水または加水分解に対して通
常の有機溶媒である。これらのものには好ましくはアル
コール例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノールもしくはブタノール、エーテル例えば
テトラヒドロフランもしくはジオキサン、或いはジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれ
る。アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノールまたはイソプロパノールを殊に好適に用いる。ま
た上記の溶媒の混合物を用いることができる。
加水分解は一般に０〜100℃、好ましくは20〜80℃の
温度範囲で行う。
一般に、加水分解は常圧で行う。しかしながらまた、
減圧または昇圧（例えば0.5〜５バール）で行うことが
できる。
加水分解を行う場合、塩基は一般にエステルまたはラ
クトン１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜1.5
モルの量で用いる。反応体のモル当量を好適に用いる。
反応を行う場合、本発明による化合物（I c）の塩が
単離し得る中間体として第一工程で生じる。本発明によ
る酸（I a）は通常の無機酸で塩（I c）を処理すること
により得られる。これらのものには好ましくは鉱酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸が含まれる。こ
れに関して、カルボン酸（I a）の製造において塩を単
離せずに第二の鉱における加水分解からの塩基性反応混
合物を酸性にすることが有利であることが分つた。次に
酸は常圧で単離し得る。本発明による式（I d）のラク
トンを製造するために、本発明によるカルボン酸（I
a）を常法により、例えば対応する酸を不活性有機溶媒
中にて適当ならばモレキユラーシーブの存在下で加熱す
ることにより環化させる。
これに関して適当な溶媒には炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、鉱油留分、或いはテトラリン
またはジグリムもしくはトリグリムがある。ベンゼン、
トルエンまたはキシレンを好適に用いる。また上記の溶
媒の混合物を用いることができる。モレキユラーシーブ
の存在下にて炭化水素、殊にトルエンを殊に好適に用い
る。
環化は一般に−40〜200℃、好ましくは−25〜50℃の
温度範囲で行う。
環化は一般に常圧で行うが、本工程を減圧または昇圧
（例えば0.5〜５バールの範囲）で行うこともできる。
更にまた、環化は不活性有機溶媒にて環化または脱水
剤を用いて行うことができる。これに関して、脱水剤と
してカルボジイミドを好適に用いる。カルボジイミドと
してパラトルエンスルホン酸N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−［２−
（Ｎ′−メチルモルホリニウム）エチル］カルボジイミ
ドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−
エチルカルボジイミド塩酸塩を好適に用いる。
これに関して適当な溶媒には通常の有機溶媒がある。
これらのものには好ましくはエーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、また
は塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホ
ルムもしくは四塩化炭素、または炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンもしくは鉱油留分が含まれる。
塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ムもしくは四塩化炭素、または炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンもしくは鉱油留分が殊に好まし
い。塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたは四塩化炭素を極めて殊に好適に用いる。
環化は一般に０〜80℃、好ましくは10〜50℃の温度範
囲で行う。
環化を行う場合、脱水剤としてカルボジイミドを用い
る環化法を用いることが有利であることが分つた。
異性体の立体異性的に均一な成分への分割は一般に常
法例えばE.L.エリール（Eliel）、炭素化合物の立体化
学（Stereochemistry of Carbon Compounds）、マッ
クグロー・ヒル（McGraw Hill）、1962に記載される通
りに行う。これに関して、ラセミ性エステル工程におけ
る異性体の分離が好ましい。これに関して、トランス−
ラクトン（VII）のラセミ性混合物を殊に好ましくは常
法によりＤ−（＋）−またはＬ−（−）−α−メチルベ
ンジルアミンのいずれかを用いて処理することによりジ
アステレオマー性ジヒドロキシアミド（I e） に転化し、次にこのものを常法の通りにクロマトグラフ
イーまたは結晶化により個々のジアステレオマーに分割
し得る。続いて常法により、例えばジアステレオマー性
アミドを無機塩基例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムを用いて水及び／または有機溶媒例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノー
ル中にて処理することによる純粋なジアステレオマー性
アミドの加水分解により対応するエナンチオマー的に純
粋なジヒドロキシ酸（I a）が生じ、このものは上記の
通りに環化によりエナンチオマー的に純粋なラクトンに
転化し得る。一般に、エナンチオマー的に純粋な状態で
の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造に対し、上
記の方法による最終生成物の立体配置が出発物質の立体
配置に依存するすることは真実である。
異性体の分割を例として次式に示す： 出発物質として用いるケトン（VIII）は新規である。
本発明による一般式（VIII） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びR10は上記の意味を有する、 のケトンの製造方法が見い出され、その際に一般式（I
X） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有する、 のアルデヒドを不活性溶媒中にて塩基の存在下で一般式
（Ｘ） 式中、R10は上記の意味を有する、 のアセト酢酸エステルと反応させることを特徴とする。
本発明による方法は例えば次式により説明し得る： これに関して適当な塩基には通常の強塩基性化合物が
ある。これらのものには好ましくは有機リチウム化合物
例えばｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、ｔ
−ブチルリチウムもしくはフエニルリチウム、またはア
ミド例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム
アミドもしくはカリウムアミド、またはリチウムヘキサ
メチルジシリルアミド、或いはアルカリ金属水素化物例
えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムが含まれ
る。また上記の塩基の混合物を用いることができる。Ｎ
−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムまたはその混
合物を殊に好適に用いる。
金属ハロゲン化物例えば塩化マグネシウム、塩化亜鉛
または臭化亜鉛の添加は多分有利である。ハロゲン化亜
鉛の添加が殊に好ましい。
これに関して適当な溶媒には反応条件下で変化しない
通常の有機溶媒がある。これらのものには好ましくはエ
ーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンもしくはジメトキシエタン、または炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、キシレエン、シクロヘキサ
ン、ヘキサンもしくは鉱油留分が含まれる。また上記の
溶媒の混合物を用いることができる。エーテル例えばジ
エチルエーテルまたはテトラヒドロフランを殊に好適に
用いる。
反応は一般に−80〜50℃、好ましくは−20〜室温の温
度範囲で行う。
本法は一般に常圧で行うが、本法を減圧または昇圧
で、例えば0.5〜５バールの範囲で行うこともできる。
本法を行う場合、アセト酢酸エステルは一般にアルデ
ヒド１モルに対して１〜２モル、好ましくは１〜1.5モ
ルの量で用いる。
出発物質として用いる式（XI）のアセト酢酸エステル
は公知であるか、または公知の方法により製造し得る
［バイルスタインの有機化学のハンドブツク（Beilstei
n′ｓ Handbuch der organischen chemie）、III、
632;438］。
本発明による方法に対する例として挙げ得るアセト酢
酸エステルには次のものがある：アセト酢酸メチル、ア
セト酢酸エチル、アセト酢酸プロピル及びアセト酢酸イ
ソプロピル。
出発物質として用いる一般式（IX）のアルデヒドの製
造は次の置換されたビフエニルに対する例により説明す
る。
式（XI）、（XII）、（XII）、（XVI）、（XV）、（X
VI）、（XVII）及び（IX）の基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びR4は
上記の意味を有し、そしてR11は（C1〜C4）−アルキル
基を表わす。
これに関して、式（XI）の置換されたフエニルを第一
の工程において公知の方法により式（XII）のビス−
（クロロメチル）化合物に転化する［Org.React.１、6
8、T.サトー（Sato）及びT.タケムラ（Tekemura）、J.C
hem.Soc.,Perk.Trans II,1195（1976）］。常法による
その加水分解によりビスヒドロキシメチル化合物（XI
V）が生じるビスアセトキシ化合物（XIII）は溶媒例え
ばジメチルホルムアミド中にて20〜100℃の温度範囲で
式（XII）の化合物と例えば酢酸ナトリウムとの反応
［２］により得られる。第四工程［４］において、式
（XIV）のビスヒドロキシメチル化合物を公知の方法に
より、例えば上記の不活性溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン中にて水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在
下でのアルキルハロゲン化物との反応によるか、または
塩基例えばイミダゾールの存在下にて溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中にてトリアルキルクロロシランとの反
応によるか、または常法によるアシル化によりヒドロキ
シメチル化合物（XV）に転化し得る。更に、ビスヒドロ
キシエチレン化合物（XIV）のヒドロキシメチル基は公
知の方法により、例えば塩基の存在下における無水トリ
フルオロメチルスルホン酸、塩化チオニルまたは塩化メ
タンスルホニルとの反応により脱離基に転化し得る。次
に脱離基を公知の方法で親核基に交換し得る。
ヒドロキシメチル化合物（XV）は第五工程［５］にお
いて常法によりアルデヒド（XVI）に酸化する。酸化は
例えば塩化クロム酸ピリジニウムを用いて、適当ならば
アルミナの存在下にて不活性溶媒例えば塩素化された炭
化水素、好ましくは塩化メチレン中で、０〜60℃の温度
範囲、好ましくは室温でか、またはこれ以外にスワーン
（Swern）酸化の常法によりトリフルオロ酢酸／ジメチ
ルスルホキシドを用いて行い得る。第六工程［６］にお
いて、アルデヒド（XVII）を公知の方法により上記の意
味を有する置換基Ａを導入することにより合成する［シ
ユンイチ・ムラハシ、ヨシヒロ・タンバ、マサアキ・ヤ
マムラ及びノリアキ・ヨシムラ、J.Org.Chem.43、4099
（1978）参照］。アルデヒド（XVII）を第七工程［７］
においてジエチル２−（シクロヘキシルアミノ）−ビニ
ルホスホネートを用いて水素化ナトリウムの存在下にて
不活性溶媒例えばエーテル例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中で−20〜40℃の温度範囲、好ましくは−
５℃〜室温で反応させてアルデヒド（IX）を生成させ
る。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的
特性を有し、そして薬剤に使用し得る。殊に、これらの
ものは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−補酵
素Ａ（HMG−CoA）還元酵素の阻害剤及び、この観点から
コレステロール生合成の阻害剤である。従つてこれらの
ものは高脂蛋白症、脂肪蛋白症またはアテローム性動脈
硬化症の治療に使用し得る。加えて本発明による化合物
は血中のコレステロール含有量を低下させる。
酵素活性の測定はG.C.ネス（Ness）ら、アーチブズ・
オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフイジツク
ス（Archives of Biochemistry and Biophysics）1
97、493〜499（1979）による改良の通りに行つた。雄の
リコ（Rico）ラツト（体重300〜400g）をコレステリル
アミン40g/kg飼料を加えたアルトロミン（Altromin）粉
末飼料で11日間処理した。断首後、肝臓を動物から除去
し、氷上に置いた。肝臓を粉砕し、そしてポツター−エ
ルベジエム（Potter−Elvejem）ホモジナイザー中にて
0.1Mシヨ糖、0.05M KC、0.04M KxHyリン酸塩、0.03
Mエチレンジアミン四酢酸、0.002Mジチオトレイトール
（SPE）緩衝液pH7.2の３容量中で３回ホモジナイズし
た。次に混合物を15,000gで15分間遠心分離し、そして
沈殿をデカンテーシヨンで分離した。上澄液を100,000g
で75分間沈降させた。ペレツトを1/4容量のSPE緩衝液中
に取入れ、再びホモジナイズし、次に100,000gで60分間
遠心分離した。ペレツトをその容量の５倍量のSPE緩衝
液を用いて取入れ、ホモジナイズし、凍結し、そして−
78℃で貯蔵した（＝酵素溶液）。
試験のために、試験化合物（または対照物質としてメ
ビノリン）を1N NaOH5容量％の溶液を添加いてジメチ
ルホルムアミドに溶解し、そして10μを用いて酵素試
験において種々の濃度で用いた。試験は37℃で化合物と
酵素との20分間の予備培養後に開始した。試験バツチは
0.380mlであり、そしてグルコース−６−リン酸塩４μm
ol、牛血清アルブミン1.1mg、ジチオトレイトール2.1μ
mol、NADP0.35μmol、グルコース−６−リン酸脱水素酵
素１単位、KxHyリン酸塩pH7.2 35μmol、酵素調製物20
μ及び３−ヒドロキシ−３−メチル−グリタリール補
酵素Ａ（グリタリール−３−14C）100,000dpm 56nmol
を含んでいた。
37℃で60分間の培養後、バツチを遠心分離し、そして
上澄液600μを100〜200メツシユの５クロライド（陰
イオン交換体）を充填した0.7×4cmのカラムにかけた。
カラムを蒸溜水2mlで洗浄し、Aquasol 3mlを流出液＋
洗浄水に加え、そしてLKBシンチレーシヨン・カウンタ
ーで計数した。試験における化合物の濃度に対して阻害
百分律をプロツトして内挿することによりIC50値を測定
した。相対阻害能を測定するために、対照物質のメビノ
リンのIC50値を１に設定し、そして同時に測定した試験
化合物のIC50値と比較した。
新規な活性化合物を公知の方法で、不活性で、無毒
で、製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて通常の
調製物例えば錠剤、被覆錠剤、丸剤、粒剤、エアロゾ
ル、シロツプ、乳剤、懸濁剤及び液剤に転化し得る。こ
れに関して、治療的に活性な化合物は各々の場合に全混
合物の約0.5〜98重量％、好ましくは１〜90重量％の濃
度で、即ち所定の投与範囲を達成させるに十分な量で存
在すべきである。
調製物は例えば溶媒及び／または賦形剤を用い、適当
ならば乳化剤及び／または分散剤を用いて活性化合物を
増量することにより調製し、その際に例えば希釈剤とし
て水を用いる場合、有機溶媒を随時補助溶媒として使用
し得る。
挙げ得る補助剤には次のものがある：水、非毒性有機
溶媒例えばパラフイン（例えば石油留分）、植物油（例
えば落花生／ゴマ油）、アルコール（例えばエタノー
ル、グリセリン）、賦形剤例えば地下天然鉱物（例えば
カオリン、アルミナ、タルク及びチヨーク）、地下合成
鉱物（例えば高分散性シリカ、ケイ酸塩）、糖（例えば
シヨ糖、ラクトース及びデキストロース）、乳化剤（例
えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪アルコールエステル、アルキルスルホネート
及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン
−亜硫酸廃液、メチルセルロース、でん粉及びポリビニ
ルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。
投与は常法で、好ましくは経口、非経口、舌下的また
は静脈内で行う。経口投与の場合、錠剤は勿論また上記
の賦形剤に加えて種々の添加剤例えばでん粉、好ましく
はトウモロコシでん粉、ゼラチンなどと共に添加剤例え
ばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カ
ルシウムを含有し得る。更に加えて、潤滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタ
ルクを錠剤化に使用し得る。水性懸濁剤の場合、上記の
補助剤に加えて種々の芳香増強剤または着色剤を活性化
合物に加え得る。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液を適当な液体賦
形剤を用いて使用し得る。
一般に静脈内投与に際して、効果的な結果を得るため
に約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5mg/kg
体重の量を投与することが有利であり、そして経口投与
の際に、投与量は0.01〜20mg/kg体重、好ましくは0.1〜
10mg/kg体重であることが分つた。
このことにもかかわらず、体重または施用径路のタイ
プ、薬剤に対する個々の挙動、その調製の様式及び投与
を行う時期または間隔に依存して、上記の量と異なるこ
とが必要であり得る。
かくて、ある場合には前記の最少量より少なくて十分
であり、一方他の場合に、上記の上限を越えなければな
らない。大量の投与の場合、これらのものを１日にわた
つて多数の個々の投与量に分割することを推奨し得る。
製造実施例 実施例１ 2,4−ビス−（クロロメチル）−1,5−ジイソプロピルベ
ンゼン 四塩化スズ5ml中（0.46モル）を氷浴中で冷却しなが
ら（発熱反応）四塩化炭素600ml中のクロロメチルエチ
ルエーテル230ml（2.43モル）及び1.3−ジイソプロピル
ベンゼン197g（1.22モル）の溶液に滴下しながら加え、
そして混合物を０℃で１時間撹拌した。25℃で一夜撹拌
した後、クロロメチルエチルエーテル142g（1.5モル）
及び四塩化スズ74ml（0.46モル）を０℃で滴下しながら
再び加え、そして混合物を25℃で一夜撹拌した。反応混
合物を水／塩酸に加え、有機相を分別し、水で洗浄し、
そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濃縮後、残渣
を石油エーテルで取り入れ、シリカゲル（230〜400メツ
シユ）1kgを通して濾過し、そして高真空中で蒸溜し
た。
沸点:133〜139℃/1.2Torr 収量:89.9g（理論値の28％）1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.2（ｄ、12H）;3.2
（分離線、2H）;4.55（ｓ、4H）;7.2（2s、2H）。
実施例２ 2,4−ビス−（アセトキシメチル）−1,5−ジイソプロピ
ルベンゼン 実施例１からの化合物40.0g（154ミリモル）及び酢酸
ナトリウム22.7g（277ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド200ml中にて80℃で一夜加熱した。溶媒を留去した
後、残渣を石油エーテルで取り入れ、水で洗浄し、そし
て硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。
粗製収量:40.2g（理論値の85％）1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.25（ｄ、12H）;2.1
（ｓ、6H）;3.15（分離線、2H）;5.15（ｓ、4H）;7.3
（2s、2H）。
実施例３ 2,4−ビス−（ヒドロキシメチル）−1,5−ジイソプロピ
ルベンゼン 実施例２からの化合物40.2g（131ミリモル）をメタノ
ール200ml中の水酸化カリウム16.1g（0.3モル）と共に5
0℃で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をエー
テル中に取り入れ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、そして酢酸エチル／石油エーテルから再結晶
した。
収量:17.3g（理論値の59.5％） 融点:102〜104℃1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.25（ｄ、12H）;1.7
（ｓ、2H）;3.25（分離線、2H）;4.7（ｓ、4H）;7.3（2
s、2H）。
実施例４ ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−1,5−ジ
イソプロピルベンゼン 実施例３からの化合物31.5g（0.14モル）及びヨウ化
メチル9.6ml（0.15モル）を窒素雰囲気下でテトラヒド
ロフラン500ml中の水酸化ナトリウム（パラフイン油中8
0％）8.9g（0.3モル）に加えた。80℃で２時間撹拌した
後、混合物を希塩酸30mlを用いて注意して加水分解し、
溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン中に取り入れ、水で
洗浄し、乾燥し、そしてシリカゲル（230〜400メツシ
ユ、酢酸エチル／石油エーテル1:2）上でクロマトグラ
フにかけた。
収量:15.7g（理論値の47.5％）及び抽出物7.7g（理論値
の24.8％）。1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.25（ｄ、12H）;1.4
5（tr、1H）;3.2（ｍ、2H）;3.4（ｓ、3H）;4.45（ｓ、
2H）;4.7（ｄ、2H）;7.25（ｓ、2H）。
実施例５ 2.4−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ベンズア
ルデヒド 塩化クロム酸ピリジニウム17.2g（80ミリモル）を塩
化メチレン300ml中の実施例４からの化合物15.7g（66.5
ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌し、
ケイソウ土を通して吸引濾過し、塩化メチレン200mlで
洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。
収量:10.4g（理論値の66.8％）1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.30（ｍ、12H）;3.2
5（分離線、1H）;3.4（ｓ、3H）;4.0（分離線、1H）;4.
56（ｓ、2H）;7.4（ｓ、1H）;7.75（ｓ、1H）;10.3
（ｓ、1H）。
実施例６ Ｎ−（2,4−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ベ
ンザル）−フエニルアミン トルエン370ml中の実施例５からの化合物10.36g（44.
3ミリモル）、新たに蒸留したアニリン4.06g（44.6ミリ
モル）及びｐ−トルエンスルホン酸0.3gの溶液を水分離
器（モレキユラー・シーブ４Å）中にて還流下で1.5時
間加熱し、室温に冷却後に酢酸エチルで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、そして真空中で濃縮した。
収量：油13.26g（理論値の98.5％）1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.3（ｍ、12H）;3.3
（分離線、1H）;3.4（ｓ、3H）;3.65（分離線、1H）;4.
55（ｓ、2H）;7.1−7.4（ｍ、7H）;8.0（ｓ、1H）;8.8
（ｓ、1H）。
実施例７ ビス｛2,4−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−１
−［（フエニルイミノ）−メチル］フエニル−C,N｝−
ジパラジウム 氷酢酸200ml中の実施例６からの化合物13.25g（42.75
ミリモル）及び酢酸パラジウム（II）9.60gの混合物を
還流下で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合
物を水800ml中に注ぎ、沈殿した固体を吸引濾過し、そ
して水で洗浄した。水溶液を乾固するまで濃縮し、酢酸
エチル中に取り入れ、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化
ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
そして濃縮した後に石油エーテル／酢酸エチル1:1 100
mlと共に撹拌した。沈殿した生成物を水酸化カリウム上
で真空中に乾燥した。
収量:7.1g（理論値の39％）1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.3（ｍ、12H）;2.7
（分離線、1H）;3.2（分離線、1H）;3.95（ｓ、3H）;5.
8（ｓ、2H）;6.85（ｓ、1H）;7.25−7.6（ｍ、5H）:8.1
5（ｓ、1H）。
実施例８ 1,1′−ビフエニル−3,5−ジイソプロピル−４′−フル
オロ−６−メトキシメチル−２−カルボアルデヒド ベンゼン80ml中の実施例７からの化合物3.5g（4.1ミ
リモル）及びトリフエニルホスフイン8.35（31.9ミリモ
ル）の溶液を窒素雰囲気下にて室温で30分間撹拌した。
臭化４−フルオロフエニルマグネシウムの溶液［エーテ
ル30ml中のマグネシウム0.845g（34.7ミリモル）及び４
−ブロモフルオロベンゼン3.94ml（35.2ミリモル）から
調製］をこの溶液に加え、そして混合部を一夜撹拌し
た。後者を氷冷しながら6N塩酸を用いて加水分解し、室
温で１時間撹拌し、沈殿した固体を吸引濾過し、濾液を
エーテルを用いて希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濃縮した
後に油11.21gが得られた。シリカゲル（230〜400メツシ
ユ、酢酸エチル／石油エーテル1:20）上のクロマトグラ
フイーにより粗製生成物1.05gが生じ、シリカゲル（70
〜230メツシユ、酢酸エチル／石油エーテル1:80）上の
くり返しのクロマトグラフイーにより固体670mgが生じ
た。
収率：理論値の50％ 融点:62〜70℃1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.3（ｍ、12H）;3.15
（ｓ、3H）;3.35（分離線、1H）;3.9（分離線、1H）;4.
05（ｓ、2H）;7.05−7.3（ｍ、4H）;7.45（ｓ、1H）;9.
7（ｓ、1H）。
実施例９ （Ｅ）−３−［1,1′−ビフエニル−3,5−ジイソプロピ
ル−４′−フルオロ−６−メトキシメチル−２−イル］
−プロポ−２−エナール 乾燥テトラヒドロフラン6mlに溶解した２−（シクロ
ヘキシルアミノ）−ビニルホスホン酸ジエチル728ml
（2.79ミリモル）を窒素下にて−５℃で乾燥テトラヒド
ロフラン6ml中の水素化ナトリムウ53mg（2.23ミリモ
ル）の懸濁液に滴下しながら加えた。30分後、乾燥テト
ラヒドロフラン15ml中の実施例８からの化合物610mg
（1.86ミリモル）を同じ温度で滴下しながら加え、そし
て混合物を30分間還流点に加熱した。室温に冷却した
後、バツチを氷−冷水200mlに加え、そして各時酢酸エ
チル100mlを用いて３回抽出した。一緒にした有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。真空中で濃縮した後、残渣をトルエン
5ml中に取り入れ、水12mlのシユウ酸二水和物0.9g（７
モル）の溶液を加え、そして混合物を還流点に加熱し
た。室温に冷却した後、相を分離し、有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（230〜400
メツシユ、酢酸エチル／石油エーテル1:10）上でクロマ
トグラフにかけた。
収率:480mg（理論値の72.8％） 融点:94〜96℃1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.25（ｄ、6H）;1.35
（ｄ、6H）;3.15（ｓ、3H）;3.2（分離線、1H）;3.35
（分離線、1H）;4.05（ｓ、2H）;5.95（dd、1H）;7.0−
7.3（ｍ、5H）;7.4（ｓ、1H）;9.35（ｄ、1H）。
実施例10 メチル（Ｅ）−７−［1,1′−ビフエニル−3,5−ジイソ
プロピル−４′−フルオロ−６−メトキシメチル−２−
イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エ
ノエート 酢酸メチル0.31ml（2.84ミリモル）を窒素下にて−５
℃で乾燥テトラヒドロフラン3ml中の水素化ナトリウム7
0mg（2.92ミリモル）の懸濁液に滴下しながら加えた。1
5分後、ｎ−ヘキサン中の15％ｎ−ブチルリチウム1.81m
l（2.89ミリモル）を同じ温度で滴下しながら加え、そ
して混合物を15分間撹拌した。次に乾燥テトラヒドロフ
ラン8mlに溶解した実施例９からの化合物480mg（1.35ミ
リモル）を滴下しながら加え、そして混合物を−５℃で
30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて
反応溶液を注意して希釈し、そして混合物を各時エーテ
ル100mlを用いて３回抽出した。一緒にした有機相を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で２回及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て真空中で濃縮した。
粗製収量:740mg（理論値の100％）1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.25（ｍ、12H）;2.4
（ｍ、2H）;3.15（ｓ、3H）;3.3（ｍ、2H）;3.45（ｓ、
2H）;3.75（ｓ、3H）;4.05（ｓ、2H）;4.45（ｍ、1H）;
5.2（dd、1H）;6.35（ｄ、1H）;7.0−7.25（ｍ、4H）;
7.3（ｓ、1H）。
実施例11 メチル−エリスロ−（Ｅ）−７−［1,1′−ビフエニル
−3,5−ジイソプロピル−４′−フルオロ−６−メトキ
シメチル−２−イル］−3,5−ジヒドロキシ−ヘプト−
６−エノエート テトラヒドロフラン中の1Mトリエチルボラン酸1.7ml
（1.7ミリモル）を室温で乾燥テトラヒドロフラン137ml
中の実施例10からの化合物680mg（1.45ミリモル）の溶
液に加え、空気を５分間溶液に通し、そして混合物を−
30℃の内部温度に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム66
mg（1.7ミリモル）及び徐々にメタノール1.2mlを加え、
混合物を−30℃で30分間撹拌し、次に30％過酸化水素4.
7ml及び水10mlの混合物を加えた。この間に温度を０℃
に上昇させ、そして混合物を更に30分間撹拌した。混合
物を各時酢酸エチル70mlを用いて３回抽出し、そして一
緒にした有機相を各々10％ヨウ化ナトリウム溶液、10％
チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラ
ム（シリカゲル230〜400メツシユ、酢酸エチル／石油エ
ーテル1:2）上でクロマトグラフにかけた。
収量:480mg（理論値の70.5％）1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.25（ｍ、12H）;1.4
（ｍ、2H）;2.4（ｍ、2H）;3.1（ｓ、3H）;3.15（ｍ、1
H）;3.3（ｍ、1H）;3.7（ｓ、3H）;4.05（ｍ、3H）;4.2
5（m1、1H）;5.2（dd、1H）;6.3（ｄ、1H）;6.95−7.15
（ｍ、4H）;7.3（ｓ、1H）。
実施例12 2,4−ビス−（アセトキシメチル）−1,5−ジメチルベン
ゼン 実施例２と同様に、2,4−ビス−（クロロメチル）−
1,5−ジメチルベンゼン500g（純度80％、1.97モル）か
ら粗製油554.7gを得た。
収率：理論値の100％1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝2.1（ｓ、6H）;2.3
（ｓ、6H）;5.1（ｓ、4H）;7.05（ｓ、1H）;7.3（ｓ、1
H）。
実施例13 2,4−ビス−（ヒドロキシメチル）−1,5−ジメチルベン
ゼン 実施例３と同様に、実施例12からの化合物554.7g（1.
97モル）から固体234.4gが得られた。
収率：理論値の7.16％1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝2.3（ｓ、6H）;4.65
（ｓ、4H）;6.96（ｓ、1H）;7.35（ｓ、1H）。
実施例14 ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒド
ロキシメチル−1,5−ジメチルベンゼン 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル212.9g（1.41モル）、
イミダゾール105.7g（1.55モル）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン0.05gを室温でジメチルホルムアミド1.8の
実施例13からの化合物234.2g（1.41モル）の溶液に加え
た。混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒をロータリー・エ
バポレータ上で留去し、残渣を酢酸エチルを用いて取り
入れ、混合物を濾過し、そして濾過残渣を酢酸エチルで
洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を希塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し
た。
収量:314.4g（理論値の78.8％） 実施例15 ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−1.5−ジ
メチルベンゼン 水素化ナトリウム（パラフイン油中80％）43.7g（1.4
6モル）及びヨウ化メチル77.4g（1.23モル）を窒素雰囲
気下にて０℃で乾燥テトラヒドロフラン２中の実施例
14からの化合物314.4g（1.12モル）の溶液に加え、そし
て混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水100mlを用
いて氷で冷却しながら注意して加水分解し、真空中で濃
縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル相を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空中で濃縮し
た。残渣を蒸留した：沸点105〜106℃/0.9mml99.9g。
蒸留液をテトラヒドロフラン中の１モル濃度のフツ化
テトラブチルアンモニウム溶液800mlと共に25℃で一夜
撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いて取
り入れ、各時10％硫酸500mlを用いて３回、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び水を用いて２回洗浄し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣
の蒸留により90〜130℃/0.5mmの生成物76.4gが生じた。
収率：理論値の37.8％1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝2.3（2s、6H）;3.4
（ｓ、3H）;4.4（ｓ、2H）;4.65（ｓ、2H）;7.0（ｓ、1
H）;7.3（ｓ、1H）。
実施例16 2,4−ジメチル−５−メトキシメチル−ベンズアルデヒ
ド 実施例５と同様に、実施例15からの化合物30g（166ミ
リモル）から油25gが得られた。
収率：理論値の84.5％1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝2.35（ｓ、3H）;2.65
（ｓ、3H）;3.4（ｓ、3H）;4.5（ｓ、2H）;7.05（ｓ、1
H）;7.75（ｓ、1H）;10.2（ｓ、1H）。
実施例17 Ｎ−［2,4−ジメチル−５−メトキシメチル−ベンザ
ル］−フエニルアミン 実施例６と同様に、実施例16からの化合物16.4g（90
ミリモル）から粗製生成物21.22gが得られた。
収率：理論値の93％ 実施例18 ビス−｛2,4−ジメチル−５−メトキシメチル−１−
［（フエニルイミノ）−メチル］フエニル−C,N｝−ジ
パラジウム 実施例７と同様に、粗製生成物を少量のアセトンに溶
解し、そしてエーテルで沈殿させた後に実施例17からの
化合物21.2g（83.7ミリモル）から固体11.36gが得られ
た。
収率:28.4％ 実施例19 1,1′−ビフエニル−3,5−ジメチル−４′−フルオロ−
６−メトキシメチル−２−カルボアルデヒド 実施例８と同様に、実施例18からの化合物8g（16.9ミ
リモル）から生成物2.29gが得られた。
収率：理論値の24.8％1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝2.5（ｓ、3H）;2.6
（ｓ、3H）;3.2（ｓ、3H）;4.05（ｓ、2H）;7.1−7.3
（ｍ、5H）;9.7（ｓ、1H）。
実施例20 （Ｅ）−２−［1,1′−ビフエニル−3,5−ジメチル−
４′−フルオロ−６−メトキシメチル−２−イル］プロ
ポ−２−エナール 実施例９と同様に、実施例19からの化合物2.29g（8.4
2ミリモル）から粗製生成物2.55gが得られた。
収率：理論値の100％1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝2.4（2s、6H）;3.2
（ｓ、3H）;4.0（ｓ、2H）;6.1（dd、1H）;7.0−7.3
（ｍ、6H）;9.35（ｄ、1H）。
実施例21 メチル（Ｅ）−７−［1,1′−ビフエニル−3,5−ジメチ
ル−４′−フルオロ−６−メトキシメチル−２−イル］
−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エノエー
ト 実施例10と同様に、実施例20からの化合物2.55g（8.4
ミリモル）から粗製正生物3.38gが得られた。
収率：理論値の95.4％ 実施例22 メチル−エリスロ−（Ｅ）−７−［1,1′−ビフエニル
−3,5−ジメチル−４′−フルオロ−６−メトキシメチ
ル−２−イル］−3,5−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エ
ノエート 実施例11と同様に、実施例21からの化合物2.38g（8.1
ミリモル）から油920mgが得られた。
収率：理論値の27％1 H−NMR（CDC３）：δ（ppm）＝1.4（ｍ、2H）;2.3
（ｓ、3H）;2.35（ｓ、3H）;2.4（ｍ、2H）;3.2（ｓ、3
H）;3.7（ｓ、3H）;4.05（ｓ、2H）;4.1（ｍ、1H）;4.2
5（ｍ、1H）;5.3（dd、1H）;6.2（ｄ、1H）;6.95−7.2
（ｍ、5H）。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.一般式 式中、 Ａは硫黄、酸素または窒素よりなる群からの４個までの
ヘテロ原子を含有することができ、且つ随時ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基、炭素原子
６〜10個を有するアリール、アリールチオまたはアリー
ルスルホニル或いは式−NR1R2の基で１〜５置換されて
いてもよい３〜７員の複素環を表わし、ここに R1及びR2は同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子
６〜10個を有するアリールまたはアリールスルホニル、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルキルスルホニルを表わし、その際に最
後に示す基は随時炭素原子６〜10個を有するアリールで
置換されていてもよいか、または式−COR3の基を表わ
し、ここにR3は炭素原子８個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルまたはアルコキシ或いはフエニルを
表わし、 Ａは随時またはヒドロキシル、炭素原子６個までを有す
るアルコキシ、フエニルまたは式−NR1R2の基でも置換
されるとができる、各々炭素原子10個までを有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜５
置換されるか、或いは炭素原子６〜10個を有するアリー
ル、アリールオキシ、アリールチオまたはアリールスル
ホニル、或いはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、ベンジルオキシまたは式−NR1R2の基で置換され
るアリールを表わし、ここに R1及びR2は上記の意味を有し、 Ｂは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わ
し；炭素原子12個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、
アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
ル、炭素原子10個までを有するアルコキシ、炭素原子６
〜10個を有するアリール、アリールオキシまたはアリー
ルチオまたは硫黄、酸素もしくは窒素よりなる群からの
ヘテロ原子４個までを有する５〜７員の複素環で置換さ
れていてもよく、ここにこの複素環及びアリール基は随
時ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチオま
たはアルキルスルホニルよりなる群からの同一もしくは
相異なる置換基で１〜３置換されることができるか、ま
たは式−NR1R2または−COR3の基で置換され、ここに
R1、R2及びR3は上記の意味を有する、直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わし；炭素原子６〜10個を有し、
随時ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、
或いはアミノで置換されていてもよいアリールを表わ
し、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、上記のＡの意味を有
し、そしてこのものと同一もしくは相異なるか、炭素原
子３〜６個を有するシクロアルキルを表わすか、各々炭
素原子12個までを有し、随時ハロゲン、アジド、炭素原
子６〜10個を有するアリール、窒素、酸素もしくは硫黄
よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する５〜７員
の複素環或いは式−NR1R2、−OR4、−COR5またはＳ
（Ｏ）ｎ−R6の基で置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、ここ
に R1及びR2は上記の意味を有し、 R4は水素を表わすか、炭素原子10個までを有し、随時ヒ
ドロキシル、ハロゲンまたは炭素原子６〜10個を有し、
またハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、各々炭
素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアキ
ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、或いはア
ミンで置換され得るアリールで置換されていてもよい直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子
３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、炭素原子
６〜10個を有し、またハロゲン、シアノ、ニトロまたは
アミノでも置換され得るアリールを表わすか、或いは式
−COR7の基を表わし、ここに R7は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、炭素原子６〜10個を有するアリールまたは
基−NR1R2を表わし、 R5は水素を表わすか、炭素原子10個までを有し、随時ヒ
ドロキシル、フエニル、ハロゲンまたはシアノで置換さ
れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わすか、炭素原子６〜10個を有するアリールまたは硫
黄、窒素もしくは酸素よりなる群からのヘテロ原子４個
までを有し、またハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニ
トロまたはシアノで置換され得る５〜７員の複素環を表
わすか、或いは式−NR1R2または−OR4の基を表わし、こ
こに R1、R2及びR4は上記の意味を有し、 ｎは０、１または２の数を表わし、 R6は炭素原子10個までを有し、ハロゲン、ヒドロキシル
またはフエニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、炭素原子６〜10個を有
し、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロまたはア
ミノで置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−CH2−CH2−または−CH＝CH−の基を表わし、
そして Ｒは式 の基を表わし、ここに、 R8は水素または炭素原子10個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表わし、そして R9は水素または炭素原子10個までを有し、フエニルで
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わすか、或いは炭素原子６〜10個を有するアリー
ルまたは陽イオンを表わすか、或いは Ｄは基−Ｘ−Ｒを表わし、ここに Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の置換されたビフエニル及びその塩。
2.Aが随時フツ素、塩素、臭素、各々炭素原子６個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シまたはアルコキシカルボニル或いはフエニルよりなる
群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜４置換され
ていてもよいチエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル
またはピラジニルを表わし、随時各々炭素原子８個まで
を有し、またヒドロキシル、炭素原子４個までを有する
アルコキシまたはフエニルでも置換され得る直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシ
カルボニルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換
基で１〜４置換されていてもよいか、或いはフエニル、
フエニルオキシ、フツ素、塩素、臭素、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチルまたはベンジルで置換されるフ
エニルまたはナフチルを表わし、Ｂがシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを
表わすか、炭素原子10個までを有し、随時フツ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子８個までを有
するアルコキシで置換されていてもよいか、或いはまた
フツ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、各々の場合に炭素原子６個までを
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群か
らの同一もしくは相異なる置換基でも１または２置換さ
れ得るフエニルまたはフエノキシで置換される直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは随時フツ
素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、各々炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ル、或いはアミノで置換されていてもよいフエニルを表
わし、Ｄ及びＥが同一もしくは相異なり、そして上記の
Ａの意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異なる
か、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルを表わすか、炭素原子10個ま
でを有し、随時フツ素、塩素、臭素またはフエニルで置
換されるか、または式−OR4または−COR5の基で置換さ
れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わし、ここにR4が水素を表わすか、炭素原子８個までを
有し、随時ヒドロキシル、フツ素、塩素、臭素或いはま
たフツ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル
または炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルでも置換され得るフエニルで置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わす
か、またフツ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロまたはア
ミノでも置換され得るフエニルを表わすか、或いは式−
COR7の基を表わし、ここにR7が炭素原子６個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフエニルを
表わし、R5が水素、炭素原子８個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、またフツ素、塩
素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノ
でも置換され得るフエニルを表わすか、或いは式−OR4
の基を表わし、ここにR4は上記の意味を有し、Ｘが式−
CH2−CH2−または−CH＝CH−の基を表わし、そしてＲが
式 の基を表わし、ここにR8が水素または炭素原子８個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
そしてR9が水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表わすか、或
いはフエニルまたは陽イオンを表わすか、或いはＤが式
−Ｘ−Ｒの基を表わし、ここにＸ及びＲが上記の意味を
有する、上記１に記載の式（Ｉ）の置換されたビフエニ
ル及びその塩。
3.Aが随時炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、フツ素、塩素、ニトロ、シアノまた
はトリフルオロメチルよりなる群からの同一もしくは相
異なる置換基で１〜３置換されていてもよいフエニルを
表わし、Ｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルを表わすか、炭素原子８個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
すか、フツ素、塩素またはニトロで置換されるフエニル
を表わし、Ｄ及びＥが同一もしくは相異なり、そして上
記のＡの意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異
なるか、或いはシクロプロピル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを表わすか、炭素原子８個までを有し、
随時フツ素、塩素またはフエニルで置換されていてもよ
いか、または式−OR4の基で置換される直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、ここにR4が水素を表わす
か、炭素原子６個までを有し、随時ヒドロキシルまたは
フエニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わすか、式−COR7の基を表わし、ここ
にR7が炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフエニルを表わし、Ｘが基−CH＝CH
−を表わし、そしてＲが式 の基を表わし、ここにR8が水素、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブ
チルを表わし、そしてR9が水素、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
またはベンジルを表わすか、またはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムイオ
ンを表わすか、或いはＤが式−Ｘ−Ｒの基を表わし、こ
こにＸ及びＲが上記の意味を有する、上記１に記載の式
（１）の置換されたビフエニル及びその塩。
4.病気を防除する際の上記１に記載の置換されたビフエ
ニル。
5.一般式 式中、 Ａは硫黄、酸素または窒素よりなる群からの４個まで
のヘテロ原子を含有することができ、且つ随時ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ト
リフルオロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アル
キルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基、炭素
原子６〜10個を有するアリール、アリールチオまたはア
リールスルホニル或いは式−NR1R2の基で１〜５置換さ
れていてもよい３〜７員の複素環を表わし、ここに R1及びR2は同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原
子６〜10個を有するアリールまたはアリールスルホニ
ル、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルまたはアルキルスルホニルを表わし、その際
に最後に示す基は随時炭素原子６〜10個を有するアリー
ルで置換されていてもよいか、または式−COR3の基を表
わし、ここにR3は炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ或いはフエニ
ルを表わし、 Ａは随時またはヒドロキシル、炭素原子６個までを有す
るアルコキシ、フエニルまたは式−NR1R2の基でも置換
されることができる、各々炭素原子10個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アル
キルスルホニル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜
５置換されるか、或いは炭素原子６〜10個を有するアリ
ール、アリールオキシ、アリールチオまたはアリールス
ルホニル、或いはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、オリフルオロメチ
ルチオ、ベンジルオキシまたは式−NR1R2の基で置換さ
れるアリールを表わし、ここに R1及びR2は上記の意味を有し、 Ｂは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わ
し；炭素原子12個までを有し、随時ハロゲン、シアノ、
アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニ
ル、炭素原子10個までを有するアルコキシ、炭素原子６
〜10個を有するアリール、アリールオキシまたはアリー
ルチオまたは硫黄、酸素もしくは窒素よりなる群からの
ヘテロ原子４個までを有する５〜７員の複素環で置換さ
れていてもよく、ここにこの複素環及びアリール基は随
時ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、各々炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルキルチオま
たはアルキリスルホニルよりなる群からの同一もしくは
相異なる置換基で１〜３置換されることができるか、ま
たは式−NR1R2または−COR3の基で置換され、ここに
R1、R1及びR3は上記の意味を有する、直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わし；炭素原子６〜10個を有し、
随時ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
各々炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、
或いはアミノで置換されていてもよいアリールを表わ
し、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、上記のＡの意味を有
し、そしてこのものと同一もしくは相異なるか、炭素原
子３〜６個を有するシクロアルキルを表わすか、各々炭
素原子12個までを有し、随時ハロゲン、アジド、炭素原
子６〜10個を有するアリール、窒素、酸素もしくは硫黄
よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する５〜７員
の複素環或いは式−NR1R2、−OR4、−COR5またはＳ
（Ｏ）ｎ−R6の基で置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、ここ
に R1及びR2は上記の意味を有し、 R4は水素を表わすか、炭素原子10個までを有し、随時ヒ
ドロキシル、ハロゲンまたは炭素原子６〜10個を有し、
またハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、各々炭
素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、或いは
アミンで置換され得るアリールで置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原
子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、炭素原
子６〜10個を有し、またハロゲン、シアノ、ニトロまた
はアミノでも置換され得るアリールを表わすか、或いは
式−COR7の基を表わし、ここに R7は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、炭素原子６〜10個を有するアリールまたは
基−NR1R2を表わし、 R5は水素を表わすか、炭素原子10個までを有し、随時ヒ
ドロキシル、フエニル、ハロゲンまたはシアノで置換さ
れていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わすか、炭素原子６〜10個を有するアリールまたは硫
黄、窒素もしくは酸素よりなる群からのヘテロ原子４個
までを有し、またハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニ
トロまたはシアノで置換され得る５〜７員の複素環を表
わすか、或いは式−NR1R2または−OR4の基を表わし、こ
こに R1、R2及びR4は上記の意味を有し、 ｎは０、１または２の数を表わし、 R6は炭素原子10個までを有し、ハロゲン、ヒドロキシル
またはフエニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、炭素原子６〜10個を有
し、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロまたはア
ミノで置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−CH2−CH2−または−CH＝CH−の基を表わし、そ
して Ｒは式 の基を表わし、ここに、 R8は水素または炭素原子10個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表わし、そして R9は水素または炭素原子10個までを有し、フエニルで
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わすか、或いは炭素原子６〜10個を有するアリー
ルまたは陽イオンを表わすか、或いは Ｄは基−Ｘ−Ｒを表わし、ここに Ｘ及びＲは上記の意味を有する、 の置換されたビフエニル及びその塩を製造する際に一般
式（VIII） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有し、そして R10はアルキルを表わす、 のケトンを還元し、酸の製造の場合はエステルを加水分
解し、ラクトンの製造の場合はカルボン酸を環化し、塩
の製造の場合はエステルまたはラクトンののいずれかを
加水分解し、エチレン化合物（Ｘ＝−CH2−CH2−）の製
造の場合はエテン化合物（Ｘ＝−CH＝CH−）を常法で水
添し、そして適当ならば異性体を分離することを特徴と
する、一般式（Ｉ）の置換されたビフエニル及びその塩
の製造方法。
6.少なくとも１つの上記１に記載の置換されたビフエニ
ルを含む、薬剤。
7.上記１に記載の置換されたビフエニルを適当ならば通
常の補助剤及び賦形剤を用いて投与に適する形状にする
ことを特徴とする、上記６の薬剤の製造方法。
8.薬剤の製造の際の上記１に記載の置換されたビフエニ
ルの使用。
9.病気の治療に対する薬剤の製造用の上記１に記載の置
換されたビフエニルの使用。
10.病気の治療に対する上記１に記載の置換されたビフ
エニルの使用。
フロントページの続き (72)発明者 トーマス・フイリツプス ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ジ レジウスシユトラーセ 74 (72)発明者 ヒルマル ビジョッフ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１ アムローム78 (72)発明者 デイーター・ペツツイナ ドイツ連邦共和国デー4000デユツセルド ルフ12・ペーター‐ベルテン‐シユトラ ーセ 10 (72)発明者 デルフ・シユミツト ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・アムエツクブツシユ 55ベー (56)参考文献 特開 昭62−190144（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−8076（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 1/00 - 409/44 C07D 201/00 - 521/00

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（I a） 式中、 Ａは、場合によって同一または相異なるC1−C4アルキル
    またはフツ素により置換されていてもよいフエニルを表
    わし、 Ｂは、シクロプロピルまたはC1−C4アルキルを表わし、 Ｄ及びＥは同一または相異なり、そしてシクロプロピル
    を表わすか、または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C6ア
    ルキルを表わし、該C1−C6アルキルは、場合によって式 −OR4 ここで、R4は水素またはC1−C4アルキルである、 の基により置換されていてもよく、 Ｘは、基−CH＝CH−を表わし、そして Ｒは、式 または ここで、R9は水素、C1−C4アルキルもしくはベンジルで
    あるか、またはナトリウム、カリウム、マグネシウムも
    しくはアンモニウムイオンである、 の基を表わす、 の化合物。
  2. 【請求項２】該化合物が、式 のメチルエリスロ−（Ｅ）−７−［1,1′−ビフエニル
    −3,5−ジイソプロピル−４′−フルオロ−６−メトキ
    シメチル−２−イル］−3,5−ジヒドロキシ−ヘプト−
    ６エノエートまたは該化合物に対応するカルボン酸の塩
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の式（I a）で表される化
    合物に包含される化合物の製造方法であって、 一般式（VIII a） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びR9は上記式（I a）について
    定義した意味を有する、 のケトンを還元し、そして適当ならば異性体を分離する
    ことを特徴とする、式（I a）のＲが式 で表される化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の式（I a）で表される化
    合物に包含される化合物の製造方法であって、 一般式（VIII b） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記式（I a）について定義
    した意味を有し、 そして R10は炭素原子10個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表わし、かつ該アルキルはフエニルで置
    換されていてもよい、 のケトンを還元し、こうして得られたエステルを加水分
    解し、必要によりアルカリ付加塩を形成し、そして適当
    ならば異性体を分離することを特徴とする、式（I a）
    のR9が水素またはナトリウム、カリウム、マグネシウム
    もしくはアンモニウムイオンである化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の式（I a）で表される化
    合物に包含される化合物の製造方法であって、 一般式（VIII b） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記式（I a）について定義
    した意味を有し、 そして R10は炭素原子10個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表わし、かつ該アルキルはフエニルで置
    換されていてもよい、 のケトンを還元し、得られたエステルを加水分解し、次
    いで脱水環化し、そして適当ならば異性体を分離するこ
    とを特徴とする、一般式（I a）のＸが式−CH＝CH−で
    あり、Ｒが式 で表されるの化合物の製造方法。
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