DD290008A5

DD290008A5 - Verfahren zur herstellung substituierter 2-pyridone und pyrid-2-thione

Info

Publication number: DD290008A5
Application number: DD89335557A
Authority: DD
Inventors: Peter Fey; Rolf Angerbauer; Walter Huebsch; Thomas Philipps; Hilmar Bischoff; Dieter Petzinna; Delf Schmidt; Guenter Thomas
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft,De
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1989-12-12
Publication date: 1991-05-16
Also published as: DE3841991A1; ZA899498B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Pyridone und Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel * in der die Substituenten A, B, D, G, E, X und R die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen koennen als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinaemie, Lipoproteinaemie oder Ateriosklerose eingesetzt werden. Formel (I){2-Pyridone; Pyrid-2-thione-Herstellung; Pharmazeutika; Hyperlipoproteinaemie; Lipoproteinaemie; Arteriosklerose}

Description

¹¹

CH=CH-CH-CHo-C-CHp-COOR^1u

I ^{Δ Δ} (viii)

OH E

in welcher

A, B, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁰-für Alkyl steht,

reduziert,

im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift, im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert, im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift, im Fall der Herstellung derEthylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls Isomeren trennt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, die in Arzneimitteln verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der S-Hydroxy-S-methyl-glutarly-Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind (Mevinolin, EP-A 22478; US 4231 938). Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (EP-A 1114027; US-Patent 4613610).

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue 2-Pyridone und Pyrid-2-thione zur Verfügung gestellt, die eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die S-Hydroxy-S-methylglutaryl-Coenzym A Reduktase ausüben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wirksamer Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß wurden nun neue substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel (I) hergestellt,

in welcher

A - für einen 3- bis 7gliedrigen Heterocyclic steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio,Trifluormethoxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alky I, Alkylthio,Alkylsu If onyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryl, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹ R² substituiert ist, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom en, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeuten worin

R³—geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,

R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mitjeweilsbiszu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹ R² substituiert sein können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethy I, Trifluorm et hoxy, Trif Iu romet hy Ithio, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR'R² substituiert ist, worin

R¹ und R²dieoben angegebene Bedeutung haben, B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethy Ithio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff substituiert ist, wobei dieser und die Aryl reste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR^oder-COR³ substituiert ist, worin

R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mitjeweilsbiszu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,

D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder

- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,

- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mitjeweilsbiszu 12 Kohlenstoffatomen oder Imino stehen, die gegebenenfalls durch Halogen, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydro-pyrry I, Aryl mit 6 bis 10 Koh lenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit biszu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oderSchwefel und den entsprechenden N-Oxiden oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹ R²,-OR⁴,-COR⁵ oder-S(O)_n-R⁶ substituiert sind, worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

R⁴-Wasserstoff oder

-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biszu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im gesamten Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiertsein kann, -Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im gesamten Alkylteil,Tetrahydropyranyl oder2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl bedeutet,

-Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,

worin

R⁷-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe-NR'R² bedeutet,

R⁵-Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist, -Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5-bis7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff bedeutet, die ihrerseits durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiertsein können, oder

-eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder-OR⁴ bedeutet,

η-eine Zahl 0,1 oder 2 bedeutet,

R⁶-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel—NR¹R² substituiertsein kann.

- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der FoTmCl-NR¹R² bedeutet, wenn η für die Zahl 2 steht, oder

D und E gleich oder verschieden sind und - für eine Gruppe der Formel-NR¹R^-OR⁴OdCr-COR⁵ stehen, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder D oder E gemeinsam mit B einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist, G - für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht, X - füreineGruppederFormel-CH2-CH2-oder-CH=CH-steht,und R - füreineGruppederFormel

R⁸

I HO T

-CH-CHo-C-CFU-COOR^ oder >^0 steht,

Ii T

OH OH

worin R⁸-Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet

R⁹-Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder

- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet, oder

D - fürdieGruppe-X-R steht, worin

X und R die oben angegebene Bedeutung haben und deren Salze gefunden.

Bildet R⁹ mit der Carboxygruppe einen Esterrest so ist hiermit bevorzugt ein physiologisch verträglicher Esterrest gemeint, der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₆) und Aralkylester (C₇ bis Сю), bevorzugt (C₁-C₄)-Alkylester sowie Benzylester. Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genannt: Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester. Steht R⁹ für ein Kation, so ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie nichttoxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie (C₁-C₄)-Dialkylamine, (C₁-C₄)-Trialkylamine, Prokain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dihydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dihydroabietylethylendiamin, N-Niederalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase ß-Hydroxy-S-methyl-glutaryl-Coenzym A Reduktase). Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la) und (Ib) ₍

A B

in welcher A, B, D, E, G, X und R die oben angegebene Bedeutung haben, bevorzugt. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la) und (Ib), in welcher

A - fur Oxiranyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, lndolyl, Chinolyl, lsochinolyl, Benzothiazolyl oder Benzimidazolyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethylthio,Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alklythio,Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils biszu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R² substituiert ist, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oderAlkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeuten, oder

- eine Gruppe der Formel—COR³ bedeuten, worin R³- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,

R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

- für Phenyl oder Naphthyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio,Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mitjeweilsbiszu 8 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹ R² substituiert sein können,

oder durch Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹ R² substituiert ist, B - fürCyclopropyl,Cyclobutyl,CyclopentyloderCyclohexylsteht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatom en steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,TrifluormethylsuIfonyl, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenyloxy, oder Phenylthio, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Chinolyl substituiert ist, welches seinerseits biszu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Al kylthio oderAlkylsulfonyl mitjeweilsbiszu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder durch eine Gruppe der Formel—NR¹R² oder-COR³ substituiert ist,

- für Phenyl steht, dasgegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mitjeweilsbiszu 6 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,

D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von Ahabenundmit dieser gleich oder verschieden sind, oder

- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,

- für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mitjeweilsbiszu 10 Kohlenstoffatomen oder Imino stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl, Phenyl, Pyrimidyl, Pyrryl, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Morpholino-N-oxid substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel NR¹R^-OR⁴, -COR⁵ oder -S(O)_n-R⁶ substituiert sind, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴ - Wasserstoff oder

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biszu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen im gesamten Alkylteil, Fluor, Chlor, Brom oder durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mitjeweilsbiszu 6 Kohlenstoffatomen oder Ami no substituiert sei η kann,

- Trialkylsilyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen im gesamten Alkylteil, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl bedeutet,

- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel-COR⁷ bedeutet, worin R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel-NR¹ R² bedeutet, R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biszu 8 Kohlenstoffatom en bedeutet, dasgegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist,

- Phenyl, Naphthyl, Pyrryl, Pyrimidyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Morpholino bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel-NR¹R²OdCr-OR⁴ bedeutet, n- eine Zahl 0 oder 2 bedeutet, R⁶ — geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R² substituiert sein kann,

- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn η für die Zahl 2 steht, oder

D und E gleich oder verschieden sind und

- für eine Gruppe der Formel-NR'R^-OR⁴ oder-COR⁵stehen, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder D oder E gemeinsam mit B einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist, G — für ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom steht, X - füreineGruppederFormel-CH2-CH₂-oder-CH=CH-stehtund R — füreineGruppederFormel

>8

R⁸\^⁴X^^C

steht,

-CH-CH₇-C-CHo-COOR⁹ oder

worm R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet

R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder

— Phenyl oder ein Kation bedeutet, oder

D - für die Gruppe der Formel-X-R steht, worin

X und R die oben angegebene Bedeutung haben und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib), in welchen

A — fürOxiranyl, Pyridyl, Pyrimidyl, ChinolyI oder Isochinolyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alky !sulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils biszu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R²substituiert ist,

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeuten,

— eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet, worin R³ — geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,

R¹ und R² gern einsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Form el-N R¹ R² substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenyloxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyl oxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

- für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fiuor, Chlor, Cyano, Azido, Alkoxy mit biszu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit biszu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R²OdCr-COR³ substituiert sind,

- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,

- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,

- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Imino stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Morpholino-N-oxid substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R²,-OR⁴,-COR⁵ oder-S(O)_n-R⁶ substituiert sind, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴ - Wasserstoff oder

G X R

- gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Dimethyl-tert.-butylsilyl, Fluor, Chlor oder durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,

- Trialkylsilyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im gesamten Alkylteil, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetra-hydropyrryl bedeutet,

- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, oder

- eine Gruppe der Formel-COR⁷ bedeutet, worin

R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Form el -N R¹ R²

bedeutet,

R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls

durch Hydroxy, Phenyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,

- Phenyl, Pyrryl, Pyrrolidinyl oder Morpholino bedeutet, oder

- eine Gruppe der Formel-NR¹ R² oder-OR⁴ bedeutet, η - eineZahl0oder2bedeutet,

R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹ R² substituiert sein kann,

- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann,

- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn η für die Zahl 2 steht, oder

und E gleich oder verschieden sind und

- für eine Gruppe der Formel-NR¹R²,-OR⁴oder-COR⁵ stehen, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder

oder E gemeinseam mit B einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl oder Phenyl substituiert ist,

- für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht,

- füreine Gruppe-CH=CH-stehtund

- für eine Gruppe der Formel

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁹

oder

OH

steht ,

R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl odertert. Butyl bedeutet und

R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl oder Benzyl bedeutet, oder - ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-oder Ammoniumion bedeutet oder

D - füreineGruppederFormel-X-Rsteht, worin

X und R die oben angegebene Bedeutung haben und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridoneund Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als

auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.

Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes R ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher

erläutert werden sollten:

a) Steht die Gruppe-X-für eine Gruppe der Formel-CH = CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können:

(II)E-Form

(IH)Z-Form

(A, B, D, E, G und R haben die oben angegebene Bedeutung).

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),die Ε-konfiguriert sind (

b) Steht der Rest—R-für eine Gruppe der Formel

OH

so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome,an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro-Konfigu ration (IV)oderinderthreo-Konfiguration (V) vorliegen.

I CH-CH₂-C-CH₂-COOR

^{0H 0H}

Erythro-Form (IV)

¹ CH-CH₂-C-CH₂-COOR

OH OH

Threo-Form (V)

Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-lsomeres bzw. 3S,5R-lsomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-lsomeres und 3S,5S-lsomeres (Threo-Form).

Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3 R,5 S-Isomere sowie das 3 R, 5S-3S,5R-Racemat.

c) Steht der Rest-R-für eine Gruppe der Formel

so besitzen die substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom, an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der-Rest der Formel

B A

gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten 2-Pyridoneund Pyrid-2-thione als cis-Lactone (Vl) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen.

cis-Lacton (Vl)

trans-Lacton (VII)

Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomere,nämlich das 4R,6R-lsomere bzw. das 4S,6S-lsomere (cis-Lacton) sowie das 4R,6S-lsomere bzw. 4S,6R-lsomere (trans-Lacton). Bevorzugte Isomeren sind dietrans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das4R,6S-lsomere (trans) sowie das4R,6S-4S,6R-Racemat. Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione genannt:

он он

CH-CH^-CR⁸-CH₇-COOR⁹

он

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-COOR⁹

ОН ОН

CH-CH,-CR⁸-CHo-COOR⁹

ОН CH-CH₂-CR⁸-CH₂-COOR⁹

он

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-COOR⁹

ОН

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-COOR⁹

ОН

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-COOR⁹

ОН

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-COOR⁹

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel (I) B A

in welcher

A, B, D, E, G, X und R die oben angegebene Bedeutung haben, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

CH=CH-CH-CH₂-C-CH₂-COOr

10

(VIII)

он

in welcher

A, B, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁰-für Alkyl steht,

reduziert,

im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift, im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert, im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift, im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH = CH-) nach üblichen Methoden hydriert,

und gegebenenfalls Isomeren trennt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:

CH₂COOCH₃

он

Reduktion

ОН

CH₂COOCH₃

он

COO⁰Na⁰

ОН

Сус1і S ierung |

ОН

COOH

Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium-cyano-trihydrido-boranat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan,Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan,oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xyxlol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktioneilen Gruppen wie beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von —80⁰C bis +30⁰C, bevorzugt von — 78°C bis 0⁰C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar).

Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 m öl, bevorzugt von 1 bis 1,5mol bezogen auftmolder Ketoverbindung eingesetzt.

Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgrupe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (VIII) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird.

Darüberhinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.

Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)

OH

R^c

OH

(Ic)

in welcher

A, B, D, E, G und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)

X-CH-CHo-C-CHo-COOR

I I

10

OH

(Id)

in welcher

A, B, D, E, G und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁰-für Alkyl steht.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (I e) j

R⁸

X-CH-CHo-C-CHo-COO"

I I

OH OH

(Ie)

in welcher,

A, B, D, E, G und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,

Mⁿ⁺ für ein Kation steht, wobei η die Wertigkeit angibt.

Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)

BAlI (If)

in welcher

A, B, D, E, G und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift.

Die Verseifung erfolgt im allgemeinen, indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (I e) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.

Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Diemthylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +80⁰C durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normal druck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5bar).

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis3mol, bevorzugt von 1 bis 1,5mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.

Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (I e) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (I f) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.

Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von —40⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von -25⁰C bis +50°C, durchgeführt.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar).

Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid-paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl-N'-[2-(N"-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N-(3-Di methyl am inopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hyd roch I orid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Ganz besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0⁰C bis +80⁰C, bevorzugt von +1O⁰C bis +50⁰C, durchgeführt.

Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien einzusetzen.

Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden, wie sie beispielsweise von E* L. ENeI, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Ester. BEsonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung dertrans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-a-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)

ОН

CH-

CH₂-CONH-CH-C₆H₅

(Ig)

überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.

Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:

OH OH

COOCH₃

erythro-Racemat

CH-

+ H₂N-CH-C₆H₅

он

CH₂-CO-NH-CH-C₆H₅

Di astereomerengemisch

1) Diastereoraerentrennung

2 ) Verse i fung

3) Lactonisierung

CH-

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

BA I!

(VIII)

OH

in welcher A, B, D, E, G und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) _t

in welcher A, B, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X).

H₃C-C-CH₂-COOR¹⁰

in welcher R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit von Basen umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:

H₃C-C-CH₂-COOCH₃

Base

CH₂COOCH₃

Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden n-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt.

Eventuell sind Zusätze von Metallhalogeniden wie z. B. Magnesiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinkbromid vorteilhaft. Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Zinkhalogeniden.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von —80⁰C bis +50°C, bevorzugt von -20⁰C⁰C bis Raumtemperatur, durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.

Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438).

Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt:

Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) soll im folgenden beispielhaft für die 2-Pyridone des Typs (I a) erläutert werden.

COOR

11

Cl]

CH₂OH

(XI)

(XII)

CHO

[3]

A H-

'CHO

(XIII)

(IX)

Hierbei werden gemäß Schema A 2-Pyridone der Formel (Xl), in welchen R¹¹ für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, im ersten Schritt [1] in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit Metallhydriden als Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat, in Temperaturbereichen von —70⁰C bis +100°C, vorzugsweise von —70⁰C bis Raumtemperatur, bzw. von Raumtemperatur bis +70⁰C je nach verwendetem Reduktionsmittel zu den Hydroxymethylverbindungen (XII) reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von —78^CC bis Raumtemperatur durchgeführt. Die Hydroxymethylverbindungen (XII) werden im zweiten Schritt [2] nach üblichen Methoden zu den Aldehyden (XIII) oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise mit Pyridiniumchlorochromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumoxid, in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von 0⁰C bis 60⁰C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder aber mit Trifluoressigsäure/Dimethylsulfoxid nach den üblichen Methoden der Swern Oxidation durchgeführt werden. Die Aldehyde (XIIl) werden im dritten Schritt [3] mit Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinylphosphonat in Anwesenheit von Natriumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von —20⁰C bis +40⁰C, vorzugsweise von —5°C bis Raumtemperatur, zu den Aldehyden (IX) umgesetzt.

Die hierbei aIs Ausgangsstoffe eingesetzten Pyridone der Formel (Xl) sind neu. Man erhält sie im allgemeinen gemäß Schema B durch Oxidation von 3,4-Dihydropyrid-2-onen (XIV). Die Oxidation der Dihydropyridone (XIV) zu den Pyridonen (Xl), in welchen R¹' die oben angegebene Bedeutung hat, kann beispielsweise mit Chromoxid oder Natriumnitrit in Eisessig in einem Temperaturbereich von —20⁰C bis +150⁰C, mit Salpetersäure in wäßriger Suspension oder mit Cersalzen, wie beispielsweise Ammoniumcernitrat, in einem Lösungsmittelgemisch aus Acetonitril und Wasser durchgeführt werden. Vorzugsweise wird mit Ammoniumcernitrat in dem Gemisch Acetonitril und Wasser umgesetzt.

COOR

11

D'

COOR¹¹

(XIV)

(XI)

Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten 3,4-Dihydropyrid-2-one der allgemeinen Formel (XIV) sind neu.

Man erhält sie im allgemeinen durch Reaktion geeignet substituierter α,β-ungesättigter Carbonsäureester der allgemeinen Formel (XV), worin A, B, D und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben, und entsprechend substituierten ß-Amino-a,ßungesättigten Carbonsäureestern der allgemeinen Formel (XVI).

Das Verfahren kann in Substanz oder in einem hochsiedendem Lösemittel wie beispielsweise Ethylenglykol entweder basisch mit Alkalialkoholaten, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumethanolat bei Raumtemperatur bis +200⁰C oder in Eisessig bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Bevorzugt ist die Umsetzung mit Alkalialkoholaten bei +140⁰C.

Die Reaktion kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:

)11

OR

(XV)

(XVI )

(XIV)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A, B, D, E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben, und G für Schwefel steht, können aus den 2-Pydridonen der allgemeinen Formel (Xl), in welcher A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach literaturbekannten Methoden erhalten werden (A. Y. Guttsait et al., Khim. Geterotsikl. Soedin 1987,9, 1233-1237).

Die Pyridone (Xl), die wie oben beschrieben, aus den Dihydropyridonen (XIV) durch Oxidation hergestellt werden, können durch geeignete Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in inerten Lösemitteln, wie beispielseise Tetrahydrofuran oder Toluol, zu den Pyridonen (XVIII) reduziert werden.

Die Pyridone (XVIII) können nach bekannten Methoden zu den Pyridonen (XIX) umgesetzt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natrium hydrid oder beispielsweise durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Pyridin oder Triethylamin. Die Hydroxygruppe der Pyridone (XVIII) kann nach bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe überführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base. Die Abgangsgruppe kann dann nach bekannten Methoden gegen Nucleophile ausgetauscht werden.

A A

11

0OC

COOR¹¹

COOR

(XVIII)

(XIX)

Die Reste A, B, E, R⁴ und R" der Formeln (XVII), (XVIII) und (XIX) haben die oben angegebene Bedeutung.

Durch Reaktion der Pyridone (XVIII) bzw. (XVII), deren Reste A, B und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben und E für Wasserstoff steht, Alkyl- oder Benzylhalogeniden in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Pyridin oder Triethylamin können die N-Alkyl bzw. N-Acylderivate hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in Arzneimitteln eingesetzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der S-Hydroxy-S-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase und infolgedessen Inhibitoren derCholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken außerdem eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut.

Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197,493-499

(1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-40Og) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40g Cholestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCI,

0,04m ^HyPhosphat,0,03m Ethylendiamintraessigsäure,0,002m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH7,2, homogenisiert.

Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100000 g sedimentiert. Das Pellet wird in ¹A Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100000g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).

Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5Vol.-% 1 η NaOH gelöst undmitiOplin verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37⁰C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4μΜοΙ Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 μΜοΙ Dithiothreit, 0,35μΜοΙ NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase, 35μΜοΙ K_xH_y-Phosphat pH7,2, 20μΙ Enzympräparation und 56nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (Glutaryl-3-^uC) lOOOOOdpm.

Nach Inkubation von 60 Minuten bei 37 °C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600μΙ des Überstandes auf eine 0,7 cm χ 4cm mit einem 5-Chlorid-Anionenaustauscher (100—200mesh) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 1 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.

Messung der Cholesterinbiosynthese nach Gabe von HMG-CoA-Reduktase-lnhibitoren.

Männliche Ratten (ca. 180g) erhalten 16h nach Futterentzug die Testsubstanz in 10ml/kg 0,75%iger Tragantlösung. Die Kontrollgruppe erhält nur das Vehikel. Zu verschiedenen Zeiten nach Substanzapplikation erhalten die Tiere 20 μ Ci '⁴C-Acetat pro Tier intraperitoneal. Zu unterschiedlichen Zeiten nach der ¹⁴C-Acetatinjektion werden die Tiere getötet, die Lebern entnommen und nach Extraktion und anschließender Radioaktivitätsmessung die Cholesterinsyntheserate bestimmt.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis98Gew.-%, bevorzugt 1 bis90Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden,Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B.

Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hates sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Ausführungsbeispiele Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-ethylester

БѢООС

Zu 500g (3,16mol) Isobutyrylessigsäureethylester in 1500ml Toluol p. A. werden 10,8g p-Toluolsulfonsäure χ 4H₂O gegeben, die Mischung unter Rühren bei Raumtemperatur mit Ammoniak-Gas gesättigt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt und kontinuierlich Ammoniak-Gas eingeleitet, bis die berechnete Wassermenge abgeschieden ist (nach 8 Stunden Rückfluß 47 ml Wasser). Man läßt über Nacht abkühlen, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Toluol nach. Die vereinigten Toluolphasen werden mehrfach mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum destilliert.

Kp.: 82-85°C/1 Torr.

Ausbeute: 315g (63,4% der Theorie, ca. 90%ig),

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,13 (d,6 H); 1,25 (t,3 H); 2,32 (sept, 1 H); 4,12 (q, 2 H); 4,56 (s, 1 H).

Beispiel 2

1-Carbomethoxy-2-(4-fluorphenyl)-propensäuremethylester

229ml (2mol) Malonsäuredimethylester, 223ml (2mol) 4-Fluorbenzaldehyd, 40ml Piperidin und 103ml Eisessig werden in 1,51 Cyclohexan über Nacht am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert.

Spd.: 135°C-140°C(1mm)

Ausbeute: 342,9g (72% der Theorie)

¹H-NMR(CDCI₃): 5(ppm) = 3,85(s,6H); 7,0-7,5(m,4H); 7,7 (s, 1 H).

Beispiel 3

3,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-(1 H)-pyrid-2-on-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-ethylester

114,3g (0,48mol) 1-Carbomethoxy-2-(4-fluorphenyl)-propensäure-methylester, 75,4g (0,48mol) S-Amino^-methyl-pent^-ensäureethylester, 1 g Natriummethylat und 5ml Ethanol wurden 60h bei 140°C Badtemperatur gerührt und aus Ethanol umkristallisiert

Schmp.: 124°C

Ausbeute: 115,4g (66% der Theorie)

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,1-1,3 (m, 9H); 3,55 (d,1 H); 3,75 (s,3 H); 4,1 (q, 2 H); 4,2 (sept., 1 H);4,65(d,1 H);6,9-7,2

(m,4 H); 7,7 (s, 1H)

Beispiel 4

4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-(1 H)-pyrid-2-on-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-ethy !ester

H₃CO

10,8g (30mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 und 3,9g (39mmol) Chromtrioxid wurden in 100ml Eisessig unter Rückfluß erhitzt, nach 2h wurden nochmals 2g (20mmol) Chromtrioxid zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel

wurde abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Ether gewaschen, die vereinigten Etherphasen mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel 70—230mesh mit Essigester/Petrolether 1:1 chromatographiert.

Ausbeute: 5,5g (51 % der Theorie)

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 0,9 (tr, 3 H); 1,4 (d, 6 H); 3,15 (sept., 1 H); 3,6 (s, 3 H); 3,9 (q, 2 H); 7,0-7,3 (m, 4 H); 12,2 (s, 1 H).

Beispiel 5

4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-ethylester

H₃CO

11,3 g (31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4,1,2 g (50 mmol) Natriumhydrid und 4ml (62mmol) M ethyl iod id werden in 50 ml Dimethylformamid 2 h bei 80⁰C erhitzt, die Mischung wird bei Raumtemperatur auf 500 ml Wasser gegossen und dreimal mit 150ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.

Nach AbdestiMieren des Lösemittels im Vakuum erhält man 11,1 g.

Rohausbeute: 95,2% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 0,95 (tr, 3 H); 1,3 (d, 6 H); 3,15 (sept., 1 H); 3,6 (s, 3 H); 4,0 (q, 2 H); 4,05 (s, 3 H); 7,0-7,3 (m,4 H).

Beispiel 6

4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-carbonsäureethylester

1,48 g (3,95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 30 ml Toluol gelöst, unter Stickstoff auf-78°C gekühlt und bei dieser Temperatur 6,6ml (lOmmol) einer 1,5molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Man entfernt das Kühlbad und rührt 2h bei Raumtemperatur nach. Nach Hydrolyse mit 20%iger wäßriger Kalium-Natriumtartratlösung wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Toluol gewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.

Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum erhält man 1,52g Öl, das über Kieselgel (Essigester/Petrolether 1:5) chromatographiert wird.

Ausbeute: 520mg (38% der Theorie) und 310mg (21%) Edukt.

¹H-NMR(CDCI₃)^(PPm) = 0,95 (tr,3H); 1,3 (d,6H); 2,3(tr, 1 H); 3,1 (sept, 1 H); 3,95 (q, 2 H); 4,05(s,3H); 4,4(d, 2 H);

7,0-7,3 (m, 4 H).

Beispiel 7

4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-carbonsäureethylester F

520mg (1,5mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 werden mit 42mg (1,75mmol) Natriumhydrid und 0,3ml (4,5mmol) Methyliodid in 4ml Dimethylformamid 4h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, dreimal mit Ether gewaschen, die vereinigten Etherphasen mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer erhält man 520mg Öl. Ausbeute: 100% derTheorie

¹H-NMR(CDCI₃)^(PPm) = 0,95(tr,3H); 1,3 (d,6H); 3,1 (sept., 1 H); 3,25(s,3H); 3,95(q,2 H); 4,05(s,3H); 4,1 (s,2H);

7,0-7,3 (m, 4 H).

Beispiel 8

4-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-6-isopropyl-3-methoxymethyl-1-methyl-pyrid-2-on

1,19g (3,5mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden analog Beispiel 6 mit 5,2 ml (7,7mmol) einer 1,5molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reduziert. Nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester/Petrolether 1:5) erhält man 730 mg Feststoff.

Ausbeute: 66% der Theorie

¹H-NMR(CDCI₃)^(PPm) = 1,2 (tr, 1 H); 1,3 (d,6 H); 3,2 (s,3 H); 3,4 (sept., 1 H); 4,05 (2 s, 5 H); 4,35 (d, 2 H); 7,1-7,3 (m,4 H).

Beispiel 9

4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-carbaldehyd

Zu einer Lösung von 0,7g (2,2mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 120ml Methylenchlorid gibt man 568mg (2,64mmol) Pyridiniumchlorochromat, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, saugt über Kieselgur ab, wäscht mit 200ml Methylenchlorid nach, saugt über Kieselgel ab, wäscht mit 200 ml Methylenchlorid nach, trocknet mit Natriumsulfat und erhält nach Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer 670mg Öl.

Ausbeute: 96% derTheorie

¹H-NMR(CDCI₃): δ (ppm) = 1,3 (d,6H); 3,25 (s,3H); 4,0(sept„ 1 H); 4,08 (s,2 H); 4,10 (s,3 H); 7,1-7,3 (m,4H); 9,7 (s, 1 H).

Beispiel 10

(E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-i-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal

Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 59 mg (2,5mmol) Natriumhydrid in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 804mg (3,1 mmol) Diethyl^-fcyclohexylaminoJ-vinylphosphonat gelöst in 6ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 30min werden bei derselben Temperatur 0,65g (2,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz in 200 ml eiskaltes Wasser gegeben und dreimal mit je 100ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 5ml Toluol aufgenommen, mit einer Lösung von 0,9 g (7 mm öl) Oxalsäure-Di hy d rat in 12 ml Wasser versetzt und 90 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und über Kieselgel filtriert

Ausbeute: 560 mg Feststoff (79,6% der Theorie)

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,3 (d, 6 H); 3,25 (s, 3 H); 3,35 (sept, 1 H); 4,05 (s, 5 H); 5,9 (dd, 1 H); 7,05-7,3 (m, 5 H); 9,35

(d,1H).

Beispiel 11

Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxy-methyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 80mg (3,4mmol) Natriumhydrid in 3ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5⁰C 0,35ml (3,3mmol) Acetessigsäuremethylester. Nach 15min werden bei derselben Temperatur 2,3ml (3,3 mmol) 15%iges Butyllithium in η-Hexan und 3,3 ml (3,3 mmol) einer 1 molaren Zinkchlorid-Lösung in Ether zugetropft und 15 min nachgerührt. Anschließend werden 530mg (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 gelöst in 8ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min bei -5°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 100 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und die Mischung dreimal mit je 100ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt

Rohausbeute: 760mg (100% der Theorie)

¹H-NMR(CDCI₃): δ (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2 H), 3,2 (m, 4H); 3,4 (s, 2 H), 3,75 (s,3 H); 4,0 (s,3 H); 4,05 (s, 2 H);

4,45 (m, 1 H); 5,2 (dd, 1 H); 6,3 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m,4H).

Beispiel 12

Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

Zu einer Lösung von 730 mg (1,6mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 1,9 ml (1,9 mmol) 1 MTriethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt auf-30⁰C Innentemperatur ab. Es werden 72 mg (1,9mmol) Natriumborhydrid und langsam 1,3ml Methanol zugegeben, 30min bei —30⁰C gerührt und dann mit einem Gemisch von 5ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 11 ml Wasser versetzt. Die Temperatur läßt man dabei bis 0°C ansteigen und rührt noch 30min nach. Die Mischung wird dreimal mit je 70ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit 10%iger Kaliumjodidlösung, 10%iger Natriumthiosulfatlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100g Kieselgel 230-400mesh, Essigester/Petrolether 1:2) chromatographiert

Ausbeute: 350 mg Öl (47,6% der Theorie)

¹H-NMR(CDCI₃): δ (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,45 (m, 2 H); 2,4 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,28 (sept., 1 H); 3,75 (s,3 H); 4,0 (s, 3H);

4,05 (s, 2 H); 4,1 (m, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 5,2 (dd, 1 H); 6,25 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m, 4H).

Beispiel 13

4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyl-(1 H)-pyrid-2-on-5-carbonsäureethy !ester

7,02g (19,45mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 wurden mit 1,17g (29,2mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 100ml Tetrahydrofuran 2 h unter Rückfluß erhitzt, mit 20%iger wäßriger Kalium-Natriumtartratlösung unter Eiskühlung hydrolysiert und mit Ether gewaschen. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösemittels durch Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 20:1) gereinigt. Ausbeute: 1,09g (16,8% der Theorie)

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 0,9 (tr,3H); 1,4 (d,6H); 3,15 (sept., 1 H); 3,9 (q,2 H); 4,05 (tr, 1 H); 4,4 (d, 2H); 7,05-7,3 (m,4H);

12,4(s, 1H).

Beispiel 14

1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-pyrid-2-on-5-carbonsäureethylester

1,6g (4,8mmol) der Verbindung aus Beispiel 13,1,7 ml (17,3mmol) 2-Jodpropan und 2,3 g Kaliumcarbonat werden 5 h in 30 ml Aceton unter Rückfluß erhitzt, nach Filtration und Entfernen des Lösemittels wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 40:1) chromatographiert. Ausbeute: 1,14g (63% der Theorie)

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 1,45 (d, 6H); 2,5 (tr, 1 H); 3,1 (sept., 1 H); 3,95 (q, 4H); 4,35 (d, 2 H);

5,5 (sept., 1 H); 7,0-7,3 (m,4H).

Beispiel 15

1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-2-on-5-carbonsäureethylester

H₃CO

Analog Beispiel 7 erhält man ausgehend von 1,1 g (2,93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14,1,1ml(17,6mmol) Methyljod id und 155mg (6,45 mmol) Natriumhydrid, 1,04g Öl. Rohausbeut: 91 % der Theorie

¹H-NMR(CDCI₃)^(PPm) = 0,95(tr,3H); 1,25(d,6H); 1,4(d,6H); 3,1 (sept., 1 H); 3,25(s,3H); 3,95(q,2H); 4,1 (s,2H);

5,45 (sept., 1 H); 7,0-7,4 (m,4H).

Beispiel 16

1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-3-methoxymethyl-pyrid-2-on

Analog Beispiel 8 erhält man ausgehend von 1,02 g (2,57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 680 mg der Titelverbindung. Ausbeute: 76,2% der Theorie

¹H-NMR(CDCI₃)Io(PPm) = 1,15 (tr, 1 H); 1,3 (d,6H); 1,4 (d,6H); 3,2 (s, 3H); 3,4(sept., 1 H); 4,05 (s, 2H); 4,35 (d, 2H);

5,4 (sept., 1 H); 7,05-7,3 (m,4H).

Beispiel 17

1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-2-on-3-carbaldehyd

Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 680 mg (1,96 mmol) der Verbindung des Beispiels 16 620 mg der Titel verbindung. Ausbeute; 91,6% der Theorie

¹H-NMR(CDCI₃)Io(PPm) = 1,25 (d, 6H); 1,45 (d, 6H); 3,25 (s,3H); 4,0 (sept, 1 H); 4,05 (s, 2H); 5,5 (sept., 1 H);

7,1-7,3(m,4H);9,65(s,1H).

Beispiel 18

(E)-3-[1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal

Analog Beispiel 10 erhält man ausgehend von 620 mg (1,8 mmol) der Verbindung des Beispiels 17 550 mg der Titeid verbindung. Ausbeute: 82,5% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,25 (d, 6H), 1,40 (d, 6H); 3,2 (s, 3 H); 3,30 (m, 1 H); 4,05 (s, 2 H); 5,45 (m, 1 H); 5,85 (dd, 1 H);

7,0-7,2 (m, 5 H).

Beispiel 19

Methyl-(E)-7-[1,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OCH-

Analog Beispiel 11 erhält man ausgehend von 520 mg (1,4mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 1,11 g Rohprodukt. Rohausbeute: 100% der Theorie

¹H-NMR(CDCI₃)IO(PPm) = 1,15-1,45 (m, 12H); 2,4 (m, 2H); 3,25 (m,4H); 3,45 (s, 2H); 3,75 (s,3H); 4,05 (s, 2H);

4,5 (m, 1 H); 5,2 (dd, 1 H); 5,4 (m, 1 H); 6,3 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m, 4H).

Beispiel 20

Methyl-erythro-(E)-7-[1,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

OH OH O

H₃CO

OCH^

Analog Beispiel 12 erhält man ausgehend von 1,05 g (2,16mmol) der Verbindung des Beispiels 19 240 mg Öl. Ausbeute: 22,7% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,1-1,5 (m, 14H); 2,40 (m, 2H); 3,25 (m,4H); 3,75 (s,3H); 4,05 (m,3 H); 4,30 (m, 1 H);

5,15 (dd, 1 H); 5,40 (m, 1 H; 6,25 (d, 1 H); 6,95-7,2 (m, 4H).

Beispiel 21

3,5-Dihydroxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on

Ausgehend von 3,0g (8mmol) der Verbindung des Beispiels 5 und 26,6 ml (40mmol) einer 1,5 m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol erhält man analog Beispiel 6 2,64g der Titelverbindung. Rohausbeute: 100% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,20 (tr, 1 H); 1,35 (d, 6H); 2,40 (tr, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (d, 2H); 4,35 (d, 1 H);

7,1-7,3(m,4H).

Beispiel 22

4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-3,5-dicarbaldehyd

CH₃

Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 2,60g (8,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 2,13g der Titelverbindung.

Ausbeute: 83,3% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,35 (d, 6H); 4,0 (m, 1 H); 4,2 (s, 3 H); 7,15-7,3 (m, 4H); 9,65 (s, 1 H); 9,95 (s, 1 H).

Beispiel 23

(E,E)-3,3-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-3,5-diyl]-diprop-2-enal

Analog Beispiel 10 erhält man ausgehend von 2,13g (7,1 mmol) der Verbindung des Beispiels 22 2,70g Rohprodukt.

Ausbeute: 100% derTheorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,30 (d, 6H); 3,30 (m, 1 H); 4,15 (s,3 H); 5,95 (dd, 1 H); 7,0-7,25 (m, 5H); 9,3-9,4 (m, 2 H).

Beispiel 24

3,5-Di-[methyl-(E)-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat-7-yl]-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on

OCH-

CH-

Analog Beispiel 11 erhält man ausgehend von 0,31 g (0,88mmol) der Verbindung des Beispiels 23 1,04g Rohprodukt. Ausbeute: 100% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,1-1,4 (m, 6H); 2,3-2,7 (m,4H); 3,2 (m, 1 H); 3,45 (m, 4H); 3,75 (m, 6 H); 4,05 (s, 3 H);

4,5 (m, 2H); 5,2 (m,2H); 6,2 (m, 2H) 6,8-7,2 (m,4H).

Beispiel 25

3,5-Di-[methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl]-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on

H₃CO

OCH-

Analog Beispiel 12 erhält man ausgehend von 1,04g (0,88mmol) der Verbindung des Beispiels 24 nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester/Petrolether 1:1) 74mg

Ausbeute: 14,3% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,6 (m, 4H); 2,45 (m,4H); 3,30 (m, 1 H); 3,75 (2s, 6H); 4,05 (s,3H); 4,15 (m, 2 H);

4,30 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,2 (m, 2 H); 6,95-7,15 (m,4H).

Beispiel 26

3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-carbonsäureethylester

OEt

Analog Beispiel 7 erhält man ausgehend von 630mg (1,9mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 720mg Benzylbromid die Titelverbindung

Ausbeute:- 92,2% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 0,9(t,3H); 1,3 (d,6H); 3,05 (sept., 1 H); 3,95 (q, 2H); 4,03(s,3H); 4,2 (s,2H); 4,4 (s, 2H);

7,0-7,4 (m, 9 H).

Beispiel 27

3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on

Analog der Vorschrift für Beispiel 8 erhält man ausgehend von 700mg (1,7mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 520mg der Titelverbindung.

Ausbeute: 77,4% der Theorie

¹H-NMR(CDCI₃)^(PPm) = 1,32 (d, 6H); 3,4 (sept., 1 H); 4,02 (s,3 H); 4,15 (s, 2 H); 4,3 (s, 2 H); 4,38 (s, 2 H); 7,0-7,4 (m, 9 H).

Beispiel 28

3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-carbaldehyd

Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 500 mg (1,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 27 400 mg der Titelverbindung.

Ausbeute: 78,3% der Theorie

¹H-NMR(CDCl₃V-O(PPm) = 1,25 (d,6H); 4,0 (sept.,1 H); 4,08 (s,3H); 4,15(s,2H); 4,4(s,2H); 7,0-7,4(m,9H); 9,65 (s, 1 H).

Beispiel 29

(E)-3-[3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal

Analog der Vorschrift für Beispiel 10 erhält man ausgehend von 380 mg (0,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 400 mg der Titelverbindung

Ausbeute: 78,3% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,28(d,6H); 3,32 (sept., 1 H); 4,03 (s,3H); 4,15 (s, 2H); 4,38 (s, 2 H); 5,88 (dd, 1 H);

7,0-7,4(m,10H);9,35(d,1H).

Beispiel 30

Methyl-(E)-7-[3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OCH-

Analog Beispiel 11 erhält man ausgehend von 400 mg (0,76mmol) der Verbindung des Beispiels 29 70 mg der Titelverbindung. Ausbeute: 20,9% der Theorie

¹H-NMR(CDCI₃)^(PPm) = 1,25 (m,6H); 2,45(m,2H); 3,22 (m, 1 H); 3,41 (s,2H); 3,72 (s,3H); 4,0 (s,3H); 4,15 (s, 2H);

4,4 (s, 2H); 4,48 (m, 1 H); 5,18(dd, 1 H); 6,28 (d, 1 H); 7,0-7,4 (m,9H).

Beispiel 31

Methyl-erythro-(E)-7-[3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

Analog Beispiel 12 erhält man ausgehend von 70 mg (0,13 mmol) der Verbindung des Beispiels 30 42 mg der Titel verbindung als Öl.

Ausbeute: 60,2% der Theorie

¹H-NMR (CDCI₃): δ (ppm) = 1,1-1,5(m,8H); 2,4(m,2H); 3,25(sept., 1 H); 3,72 (s,3H);4,02 (s,3H);4,08(m, 1 H);

4,15(s, 2H); 4,3 (m, 1 H); 4,42 (s, 2H); 5,2 (dd, 1 H); 6,26(d, 1 H); 7,0-7,4(m,9H).

Beispiel 32

3-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-carbonsäureethylester

CH-

COOCoH

о-

СИ-

Zu einer Lösung von 600 mg (1,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur 304 mg (2mmol)tert.-Butyldimetylsilylchlorid,262mg (4 mmol) Imidazol und 0,05g 4-Dimethylaminopyridin. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure und pH3 eingestellt. Die Mischung wird dreimal mit je 100ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (150g Kieselgel, 70-230 mesh, 0 4cm, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert

Ausbeute: 700 mg (87% der Theorie)

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 0,0(s,6H); 0,85(s,9H);0,95(t,3H); 1,3(d,6H); 3,1 (m, 1 H); 3,95(q, 2H); 4,0(s,2H);

4,35 (s, 3H); 7,05 (m, 2H); 7,35 (m, 2H) ppm.

Beispiel 33

Methyl-erythro-(E)-7-[3-tert.-butyldimethylsilyloxy-methyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-dihydroxy-hept-6-enoat

(H₃C)₃C-Si-O-H₂C

OCH-

Ausgehend von Beispiel 32 wurde analog zu den Vorschriften der Beispiele 8-12 die Titelverbindung hergestellt. ¹H-NMR(CDCl₃)^ = 0,0 (s,6H); 0,9 (s,9H); 1,25 (m,6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,8 (m, 1 H); 3,3(m, 1 H);

3,6 (m, 1 H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3 H); 4,1 (m, 1 H); 4,3 (m, 3H); 5,2 (dd, 1 H); 6,3 (d, 1 H);

7,0-7,3 (m, 4H) ppm.

Beispiel 34

Methyl-eryth ro-(E )-7-[4-(4-fluorphenyl-3-hydroxymethyl-6-isopropy 1-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-di hy droxy-hept-6-en oat

OCH-

100 mg (0,18mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 werden in einer Lösung von 1 ml 1 N-Salzsäure und 9 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wird mit Methylchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und über Kieselgel filtriert (Essigester/Petrolether 1:1). Ausbeute: 46mg (57% der Theorie) ¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2 H); 2,4 (m, 2 H); 3,4 (m, 1 H); 3,3 (m, 1 H); 3,55 (m, 1 H); 3,7 (s,3 H);

4,05 (s,3H); 4,1 (m, 1 H); 4,35 (m,3H); 5,2 (dd, 1 H); 6,3 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m,4H) ppm.

100 mg (0,18mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 werden in einer Lösung von 1 ml 1 N-Salzsäure und 9 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wird mit Methylchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und über Kieselgel filtriert (Essigester/Petrolether 1:1). Ausbeute: 46mg (57% der Theorie) ¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 3,4 (m, 1 H); 3,3 (m, 1 H); 3,55 (m, 1 H); 3,7 (s, 3H);

4,05 (s, 3H); 4,1 (m, 1 H); 4,35 (m, 3H); 5,2 (dd,1 H); 6,3 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m,4H) ppm.

Beispiel 35

i-Carbo-methoxy-2-phenyl-propensäure-methy !ester

Analog Beispiel 2 wurde aus Benzaldehyd und Malonsäure-dimethylester die Titelverbindung erhalten.

Ausbeute: 97,3% der Theorie

Sdp.: 131°C/12mm

¹H-NMR(CDCI₃): δ = 3,75(s,6H); 7,4(m,5H); 7,8(s, 1 H) ppm.

Beispiel 36

Methyl-erythro-(E)-7-[6-isopropyl-3-methoxymethyl-1-methyl-4-phenyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

OH OH O

H₃CO

OCH-

Ausgehend von Beispiel 35 wurde in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 3-12 die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,2 (m,6H); 1,4 (m, 2H); 2,4 (m,2H); 2,6 (s, 1 H); 3,2 (s,3H); 3,25 (m, 1 H); 3,5 (m, 1 H);

3,7 (s, 3H); 4,0 (s, 3 H); 4,1 (s, 2 H); 4,05 (m, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 5,2 (dd, 1 H); 6,3 (d, 1 H);

7,1-7,5(m,5H)ppm.

Beispiel 37

S-Amino-S-cyclopropyl-prop^-en-säure-ethyl ester

EtO

Analog Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus Cyclopropyl-carbonylessigsäureethylester erhalten. Sdp.: 63°C/0,3mbar Ausbeute: 24% der Theorie

Beispiel 38

Methyl-erythro-fEl^-ie-cyclopropyl^-i^fluorphenyD-S-methoxymethyl-i-methyl-pyrid^-on-S-yll-S.B-dihydroxy-hept-e-enoat

OCH^

Ausgehend von Beispiel 37 wurde die Titel verbindung in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 3-12 hergestellt. Ή-NMR (CDCI₃): δ = 0,95 (m, 2H); 1,15 (m, 2H); 1,35(m, 2H); 2,25 (m, 1 H); 2,45 (m, 2H); 2,75 (s,1 H); 3,2 (s,3 H);

3,5 (s,1 H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s,3H);4,05(s,2H); 4,1 (m,1 H); 4,3 (m, 1 H); 5,5(dd,1 H);

6,3 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m,4H) ppm.

In Analogie zur Vorschrift für Beispiel 5 wurden durch Alkylierung mit Ethyliodid, Benzyl brom id und4-M et hoxybenzy Ich lorid die entsprechenden N-Alkylderivate hergestellt, die wiederum in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 6-12 zu den im folgenden aufgeführten Beispielen 39,40 und 41 umgesetzt wurden.

Beispiel 39

Methyl-erythro-(E)-7-[1-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

OCH-

CH-

¹H-NIVlR (CDCI₃): δ

CH-

= 1,2(m,6H);1,4(m,5H);2,45(m,2H);2,7(s, 1 H); 3,2(s,3H); 3,25(m, 1 H); 3,5(s, 1 H); 3,7 (s,3H); 4,05 (m, 3H); 4,3 (m, 1 H); 4,5 (q, 2H); 5,2 (dd, 1 H); 6,25 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m, 4 H) ppm.

Beispiel 40

Methyl-erythro-(E)-7-[1-benzyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

OH O

H₃CO

OCH-

¹H-NMR(CDCI₃)IO

= 1,2 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,3 (s, 1 H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1 H); 3,5 (s, 1 H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (m,3H); 4,25 (m, 1H);5,2(dd, 1 H); 5,5 (s, 2H); 6,25 (d, 1 H); 7,0-7,5(m,9H)ppm.

Beispiel 41

Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-1-(4-methoxyphenyl)-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat

H₃CO

OCH-

¹H-NMR (CDCI₃): δ

1,2 (m,6H); 1,45 (m, 2H); 2,4(m, 2H); 2,7 (s, 1 H); 3,2 (s, 3 H); 3,25 (m, 1 H); 3,5 (s, 1 H); 3,7(s,3H);3,8(s,3H);4,1(m,3H);4,3(m,1H);5,2(dd,1H);5,45(s,2H);6,25(d, 1H); 6,8-7,5 (m, 8 H) ppm.

Beispiel 42

3,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-(1 H)-pyrid-2-on-5-carbonsäure-ethylester

OC₂H₅

20,0 g (55 mm öl) der Verbindung aus Beispiel 3 und 3,3 g Natriumchlorid wurden in 55 ml Dimethylsulfoxid und 2,5 ml Wasser 2,5 h bei 180⁰C gerührt und nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.

Schmp.: 119-12O⁰C

Ausbeute: 12,6g (75% der Theorie)

Beispiel 43

Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

OCH-

Ausgehend von Beispiel 42 wurde die Titelverbindung analog den Vorschriften der Beispiele 4, 5 und 8-12 erhalten. ¹H-NMR(CDCI₃)IO = 1,2(d,6H);1,5(m,2H);2,45(m,2H);3,0(s,1H);3,3(m,1H);3,6(s, 1 H); 3,7 (s,3H);

3,95 (s, 3H); 4,1 (m, 1 H); 4,4 (m, 1 H); 5,25 (dd, 1 H); 6,45 (m, 2 H); 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.

Anwendungsbeispiel

Die Serum-Cholesterin-senkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Blutcholesterinwerte von Hunden wurde in mehrwöchigen Fütterungsexperimenten gefunden. Dazu wurde die zu untersuchende Substanz über einen mehrwöchigen Zeitraum einmal täglich in einer Kapsel gesunden Beagle Hunden zusammen mit dem Futter p.o. gegeben. Dem Futter war außerdem während der gesamten Versuchsperiode, d.h. vor, während und nach der Applikationsperiode der zu untersuchenden Substanz Cholestyramin (4g/100g Futter) als Gallensäuresequestrant beigemischt.

Zweimal wöchentlich wurde den Hunden venöses Blut abgenommen und das Serumcholesterin mit einem handelsüblichen Testkit enzymatisch bestimmt. Die Serumcholesterinwerte während der Applikationsperiode wurden mit den Serumcholesterinwerten vor der Applikationsperiode (Kontrollen) verglichen.

Claims

in welcher

A - für einen 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und dergegebenenfalls biszu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl,Trifluormethylthio,Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryl, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind

- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit biszu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

- eine Gruppe der Formel—COR³ bedeuten
worin

R³-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder

Phenyl bedeutet, oder

R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert istdurch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²SUbStItUIeTtSeIn können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano,Trifluormethyl,Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,

worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biszu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Azido, Trif!uormethyl,Trif!uormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff substituiert ist, wobei dieser und die Aryl reste gegebenenfalls biszu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils biszu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R² oder-COR³ substituiert ist, worin

R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,

D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit diesergleich oderverschieden sind, oder

- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,

— für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen,

— für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils biszu 12 Kohlenstoffatomen oder Imino stehen, die gegebenenfalls durch Halogen, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl, Aryl mit6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis7gliedrigen Heterocyclus mit biszu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und den entsprechenden N-Oxiden oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R²,-OR⁴,-COR⁵ oder S(O)_n-R⁶ substituiert sind,

worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

R⁴-Wasserstoff oder

-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit biszu 10 Kohlenstoffatomen im gesamten Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert sein kann,

— Trialkylsilyl mit biszu 10 Kohlenstoffatomen im gesamten Alkylteil,Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydro-pyrryl bedeutet,

-Cycloalkyl mit3bis8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit6bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seineseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Ami no substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin

R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 KohlenstoffatomenoderdieGruppe-NR¹R²bedeutet, R⁵-Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biszu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oderCyano substituiert ist, -Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom en oder einen 5-bis7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff bedeutet, die ihrerseits durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oder -eine Gruppe der Formel-NR¹R² oder-OR⁴ bedeutet,
η-eine Zahl 0,1 oder 2 bedeutet,

R⁶7-geradkettiges oderverzweigtes Alkyl mit biszu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel—Ν R¹ R² substituiert sei η kann, -Aryl mit 6 bis 10 Kohenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

-eine Gruppe der Formel-NR¹R² bedeutet, wenn η für die Zahl 2 steht, oder
D und E gleich oder verschieden sind und

— füreineGruppederFormel-NR¹R²,-OR⁴oder-COR⁵
worin

R¹, R², R⁴ und R⁵die oben angegebene Bedeutung haben, oder

D oder E gemeinsam mit Beinen 5- bis7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,

G - für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht,
X - füreineGruppederFormel-CH₂-CH2-oder-CH = CH-steht,und R — für eine Gruppe der Formel

I HO

-CH-CHo-C-CHo-COOR⁹ oder ^^v"⁰ steht,

I²I T

OH OH

worin

R⁸-Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet

R⁹—Wasserstoff odergeradkettiges oder verzweigtes Alkyl mitbiszu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder -Aryl mit6bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet, oder

D - für die Gruppe-X-R steht,
worin

X und R die oben angegebene Bedeutung haben und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)