DE3841991A1 - Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

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DE3841991A1
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Walter Dipl Chem Dr Huebsch
Thomas Dipl Chem Dr Philipps
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Dieter Dipl Chem Dr D Petzinna
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Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lacton­ derivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl- Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind (Mevinolin, EP-A 22 478; US 42 31 938). Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (EP-A 1 14 027; US-Patent 46 13 610).
Es wurden nun neue substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2- thione der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A - für einen 3- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryl, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können, oder
durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethyl­ sulfonyl, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff substituiert ist, wobei dieser und die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Tri­ fluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydro-pyrryl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und den entsprechenden N-Oxiden oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydro­ pyrryl bedeutet,
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff bedeutet, die ihrerseits durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl steht,
oder
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵ stehen,
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
D und E gemeinsam mit B einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
oder
D - für die Gruppe X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben
und deren Salze gefunden.
Bildet R⁸ mit der Carboxygruppe einen Esterrest so ist hiermit bevorzugt ein physiologisch verträglicher Esterrest gemeint, der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₆) und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt (C₁-C₄)-Alkylester sowie Benzylester. Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genannt: Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.
Steht R⁸ für ein Kation, so ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie nichttoxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie (C₁-C₄)-Dialkylamine, (C₁-C₄)-Trialkylamine, Proakin, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N- Benzyl-β-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N- Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dihydroabiethylamin, N,N′- Bis-dihydroabiethylethylendiamin, N-Niederalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A Reduktase).
Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib)
in welcher
A, B, D, E, G, X und R die oben angegebene Bedeutung haben,
bevorzugt.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib), in welcher
A - für Oxiranyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzo­ thiazolyl oder Benzimidazolyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeuten, oder
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
oder durch Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Tri­ fluormethylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenyloxy, oder Phenylthio, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Chinolyl substituiert ist, welches seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder durch eine Gruppe oder Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,
- für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl, Phenyl, Pryrimidyl, Pyrryl, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Morpholino-N-oxid substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder -S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Fluor, Chlor, Brom oder durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl bedeutet,
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl oder Phenyl bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist,
- Phenyl, Naphthyl, Pyrryl, Pyrimidyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Morpholino bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
oder
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵ stehen,
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
D und E gemeinsam mit B einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe der Formel CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht und
R - für eine Gruppe der Formel
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder
- Phenyl oder ein Kation bedeutet,
oder
D - für eine Gruppe der Formel -X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), in welchen
A - für Oxiranyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeuten,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
oder durch Phenyl, Phenyloxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Azido, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Nitro geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Morpholino-N-oxid substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder -S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Dimethyl-tert.-butylsilyl, Fluor, Chlor oder durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetra-hydropyrryl bedeutet,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Phenyl, Pyrryl, Pyrrolidinyl oder Morpholino bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Phenyl bedeutet, das Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann,
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
oder
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵ stehen,
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
D und E gemeinsam mit B einen 5-bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe -CH=CH- steht
und
R - für eine Gruppe der Formel
worin
R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ter.Butyl bedeutet und
R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet
oder
D - für eine Gruppe der Formel -X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes R ergeben sich unterschiedliche Stereoisomeren, die im folgenden näher erläutert werden sollten:
  • a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguiert (III) sein können: (A, B, D, E, G und R haben die oben angegebene Bedeutung).
    Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguiert sind (II).
  • b) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro- Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen. Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R-Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5S-Isomeres und 3S,5S- Isomeres (Threo-Form).
    Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.
  • c) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel so besitzen die substituierten 2-Pyridone und Pyrid- 2-thione mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen. Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomere nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S-6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
    Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione genannt:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten 2-Pyridone und Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, B, D, E, G, X und R die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, B, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹⁰ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X=-CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumborat, Natriumborat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl- hydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium- cyano-trihydrido-boranat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +30°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Mengen von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketonverbindung eingesetzt.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird.
Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)
in welcher
A, B, D, E, G und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)
in welcher
A, B, D, E, G und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben und
R¹⁰ - für Alkyl steht.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)
in welcher
A, B, D, E, G und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, und
M n+ für ein Kation steht, wobei n die Wertigkeit angibt.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)
in welcher
A, B, D, E, G und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Car­ bonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.Butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuren. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist ber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N′-Di­ cyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl- N′-[2-(N′′-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlor­ kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Ganz besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C durchgeführt.
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien einzusetzen.
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereo­ chemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischer Ester. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxamide (Ig)
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Di­ hydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, B, D, E, G und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, B, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:
Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithium­ organische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt.
Eventuell sind Zusätze von Metallhalogeniden wie z. B. Magnesiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinkbromid vorteilhaft. Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Zinkhalogeniden.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird die Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438).
Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt: Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) soll im folgenden beispielhaft für die 2-Pyridone des Typs (Ia) erläutert werden.
Hierbei werden gemäß Schema A 2-Pyridone der Formel (XI), in welchen R¹¹ für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, im ersten Schritt (1) in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Di­ ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit Metallhydriden als Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobutyl­ aluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- dihydroaluminat, in Temperaturbereichen von -70°C bis +100°C, vorzugsweise von -70°C bis Raumtemperatur, bzw. von Raumtemperatur bis -70°C je nach verwendetem Reduktionsmittel zu den Hydroxymethylverbindungen (XII) reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Diisobu­ tyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die Hydroxymethylverbindungen (XII) werden im zweiten Schritt (2) nach üblichen Methoden zu den Aldehyden (XIII) oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise mit Pyridiniumchlorochromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumoxid, in inerten Lösemitteln wie Chlor­ kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder aber mit Trifluoressigsäure/Dimethylsulfoxid nach den üblichen Methoden der Swern Oxidation durchgeführt werden. Die Aldehyde (XIII) werden im dritten Schritt (3) mit Diethyl-2-(cyclohexylamino)vinylphosphat in Anwesenheit von Natriumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur zu den Aldehyden (IX) umgesetzt.
Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyridone der Formel (XI) sind neu. Man erhält sie im allgemeinen gemäß Schema B durch Oxidation von 3,4-Dihydropyrid-2- onen (XIV). Die Oxidation der Dihydropyridone (XIV) zu den Pyridonen (XI), in welchen R¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat, kann beispielsweise mit Chromoxid oder Natriumnitrit in Eisessig in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C oder mit Salpetersäure in wäßriger Suspension durchgeführt werden. Vorzugsweise wird mit Natriumnitrit in Eisessig oder mit Salpetersäure in wäßriger Suspension umgesetzt.
Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten 3,4-Dihydropyrid- 2-one der allgemeinen Formel (XIV) sind neu.
Man erhält sie im allgemeinen durch Reaktion geeignet substituierter α, β-ungesättigter Carbonsäureester der allgemeinen Formel (XV), worin A, B, D und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben, und entsprechend substituierten β-Amino-α, β-ungesättigten Carbonsäureestern der allgemeinen Formel (XVI).
Das Verfahren kann in Substanz oder in einem hochsiedendem Lösemittel wie beispielsweise Ethylenglykol entweder basisch mit Alkalialkoholaten, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumethanolat bei Raumtemperatur bis +200°C oder in Eisessig bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Bevorzugt ist die Umsetzung mit Alkalialkoholaten bei +140°C.
Die Reaktion kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A, B, D, E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben, und G für Schwefel steht, können aus den 2-Pyridonen der allgemeinen Formel (XI), in welcher A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach literaturbekannten Methoden erhalten werden (A. Y. Guttsait et al., Khim. Geterotsikl. Soedin 1987, 9, 1233-1237).
Die Pyridone (XVII), die wie oben beschrieben, aus den Dihydropyridonen (XVI) durch Oxidation hergestellt werden, können durch geeignete Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in inerten Lösemitteln, wie beispielsweise Te­ trahydrofuran oder Toluol, zu den Pyridonen (XVII) rezudiert werden.
Die Pyridone (XVIII) können nach bekannten Methoden zu den Pyridonen (XIX) umgesetzt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder beispielsweise durch Umsetzung mit einem Trialkyl­ silylhalogenid oder einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Pyridin oder Triethylamin. Die Hydroxygruppe der Pyridone (XVIII) kann nach bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe überführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base. Die Abgangsgruppe kann dann nach bekannten Methoden gegen Nucleophile ausgetauscht werden.
Die Reste A, B, E, R⁴ und R¹¹ der Formel (XVII), (XVIII) und (XIX) haben die oben angegebene Bedeutung.
Durch Reaktion der Pyridone (XVIII) bzw. (XVII), deren Reste A, B und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben und E für Wasserstoff steht, mit Alkyl- oder Benzyl­ halogeniden in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Pyridin oder Tri­ ethylamin können die N-Alkyl bzw. N-Acylderivate hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in Arzneimitteln eingesetzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Atheriosklerose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken außerdem eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98 Gew.-, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermittel und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxy­ ethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-ethylester
Zu 500 g (3,16 mol) Isobutanoylessigsäureethylester in 1500 ml Toluol p. A. 10,8 g p-Toluolsulfonsäure × 4 H₂O gegeben, die Mischung unter Rühren bei Raumtemperatur mit Ammoniak-Gas gesättigt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt und kontinuierlich Ammoniak-Gas eingeleitet, bis die berechnete Wassermenge abgeschieden ist (nach 8 Stunden Rückfluß 47 ml Wasser). Man läßt über Nacht abkühlen, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Toluol nach. Die vereinigten Toluolphasen werden mehrfach mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum destilliert.
Kp.: 82-85°C/1 Torr.
Ausbeute: 315 g (63,4% der Theorie, ca. 90%ig).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm)=
1,13 (d, 6 H); 1,25 (t, 3 H); 2,32 (sept., 1 H); 4,12 (q, 2 H); 4,56 (s, 1 H).
Beispiel 2 1-Carboxymethyl-2-(4-fluorphenyl)-propensäuremethyl 20301 00070 552 001000280000000200012000285912019000040 0002003841991 00004 20182ester
229 ml (2 mol) Malonsäuredimethylether, 223 ml (2 mol) 4-Fluorbenzaldehyd, 40 ml Piperidin und 103 ml Eisessig werden in 1,5 l Cyclohexan über Nacht am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
Sdp.: 135°C-140°C (1 mm)
Ausbeute: 342,9 g (72% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm)=
3,85 (s, 6 H); 7,0-7,5 (m, 4 H); 7,7 (s, 1 H).
Beispiel 3 3,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-(1H)-pyrid-2- on-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-ethylester
114,3 g (0,48 mol) 1-Carboxymethyl-2-(4-fluorphenyl)- propensäure-methylester, 75,4 g (0,48 mol) 3-Amino-4- methyl-pent-2-en-säureethylester, 1 g Natriummethylat und 5 ml Ethanol wurden 60 h bei 140°C Badtemperatur gerührt und aus Ethanol umkristallisiert.
Schmp.: 124°C
Ausbeute: 115,4 g (66% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm)=
1,1-1,3 (m, 9 H); 3,55 (d, 1 H); 3,75 (s, 3 H); 4,1 (q, 2 H); 4,2 (sept., 1 H); 4,65 (d, 1 H); 6,9-7,2 (m, 4 H); 7,7 (s, 1 H).
Beispiel 4 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-(1H)-pyrid-2-on-3,5- dicarbonsäure-3-methyl-5-ethylester
10,8 g (30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 und 3,9 g (39 mmol) Chromtrioxid wurden in 100 ml Eisessig unter Rückfluß erhitzt, nach 2 h wurden nochmals 2 g (20 mmol) Chromtrioxid zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wurde abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Ether gewaschen, die vereinigten Etherphasen mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel 70-230 mesh mit Essigester/Petrolether 1 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 5,5 g (51% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm)=
0,9 (tr, 3 H); 1,4 (d, 6 H); 3,15 (sept., 1 H); 3,6 (s, 3 H); 3,9 (q, 2 H); 7,0-7,3 (m, 4 H); 12,2 (s, 1 H).
Beispiel 5 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-3,5- dicarbonsäure-3-methyl-5-ethylester
11,3 g (31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 1,2 g (50 mmol) Natriumhydrid und 4 ml (62 mmol) Methyliodid werden in 50 ml Dimethylformamid 2 h bei 80°C erhitzt, die Mischung wird beim Raumtemperatur auf 500 ml Wasser gegossen und dreimal mit 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestilieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 11,1 g.
Rohausbeute: 95,2% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm)=
0,95 (tr, 3 H); 1,3 (d, 6 H); 3,15 (sept., 1 H); 3,6 (s, 3 H); 4,0 (q, 2 H); 4,05 (s, 3 H); 7,0-7,3 (m, 4 H).
Beispiel 6 4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyl-1-methylpyrid- 2-on-5-carbonsäureethylester
1,48 g (3,95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 30 ml Toluol gelöst, unter Stickstoff auf -78°C gekühlt und bei dieser Temperatur 6,6 ml (10 mmol) einer 1,5 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Man entfernt das Kühlbad und rührt 2 h bei Raumtemperatur nach. Nach Hydrolyse mit 20%iger wäßriger Kalium-Natriumtartratlösung wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Toloul gewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1,52 g Öl, das über Kieselgel (Essigester/Petrolether (1 : 5) chromatographiert wird.
Ausbeute: 520 mg (38% der Theorie) und 310 mg (21%) Edukt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm)=
0,95 (tr, 3 H); 1,3 (d, 6 H); 2,3 (tr, 1 H); 3,1 (sept., 1 H); 3,95 (q, 2 H); 4,05 (s, 3 H); 4,4 (d, 2 H); 7,0-7,3 (m, 4 H).
Beispiel 7 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-1-methylpyrid- 2-on-5-carbonsäureethylester
520 mg (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 werden mit 42 mg (1,75 mmol) Natriumhydrid und 0,3 ml (4,5 mmol) Methyliodid in 4 ml Dimethylformamid 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, dreimal mit Ether gewaschen, die vereinigten Etherphasen mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 520 mg Öl.
Ausbeute: 100% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm)=
0,95 (tr, 3 H); 1,3 (d, 6 H); 3,1 (sept., 1 H); 3,25 (s, 3 H); 3,95 (q, 2 H); 4,05 (s, 3 H); 4,1 (s, 2 H); 7,0-7,3 (m, 4 H).
Beispiel 8 4-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-6-isopropyl-3-methoxymethyl- 1-methyl-pyrid-2-on
1,19 g (3,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 wurden analog Beispiel 6 mit 5,2 l (7,7 mmol) einer 1,5 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reduziert. Nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester/Petrolether 1 : 5) erhält man 730 mg Feststoff.
Ausbeute: 66% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):w (ppm)=
1,2 (tr, 1 H); 1,3 (d, 6 H); 3,2 (s, 3 H); 3,4 (sept., 1 H); 4,05 (2 s, 5 H); 4,35 (d, 2 H); 7,1- 7,3 (m, 4 H).
Beispiel 9 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-1-methylpyrid- 2-on-5-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 0,7 g (2,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 120 ml Methylenchlorid gibt man 568 mg (2,64 mmol) Pyridiniumchlorochromat, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, saugt über Kieselgur ab, wäscht mit 200 ml Methylenchlorid nach, saugt über Kieselgel ab, wäscht mit 200 ml Methylenchlorid nach, trocknet mit Natriumsulfat und erhält nach Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer 670 mg Öl.
Ausbeute:96% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,3 (d, 6 H); 3,25 (s, 3 H); 4,0 (sept., 1 H); 4,08 (s, 2 H); 4,10 (s, 3 H); 7,1-7,3 (m, 4 H); 9,7 (s, 1 H).
Beispiel 10 (E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl-1- methyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 59 mg (2,5 mmol) Natriumhydrid in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 804 mg (3,1 mmol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)- vinylphosphonat gelöst in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 30 min werden bei derselben Temperatur 0,65 g (2,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz in 200 ml eiskaltes Wasser gegeben und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 5 ml Toluol aufgenommen, mit einer Lösung von 0,9 g (7 mol) Oxalsäure-Dihydrat in 12 ml Wasser versetzt und 90 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 560 mg Feststoff (79,6% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃):w (ppm)=
1,3 (d, 6 H); 3,25 (s, 3 H); 3,35 (sept., 1 H); 4,05 (s, 5 H); 5,9 (dd, 1 H); 7,05-7,3 (m, 5 H); 9,35 (d, 1 H).
Beispiel 11 Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3-methoxymethyl- 1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6- enoat
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 80 mg (3,4 mmol) Natriumhydrid in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 0,35 ml (3,3 mmol) Acetessigsäuremethylester. Nach 15 min werden bei derselben Temperatur 2,3 ml (3,3 mmol) 15%iges Butyllithium in n-Hexan und 3,3 ml (3,3 mmol) einer 1molaren Zinkchlorid-Lösung in Ether zugetropft und 15 min nachgerührt. Anschließend werden 530 mg (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 gelöst in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min bei -5°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 100 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und die Mischung dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Rohausbeute: 760 mg (100% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,25 (m, 6 H); 2,45 (m, 2 H), 3,2 (m, 4 H); 3,4 (s, 2 H); 3,75 (s, 3 H); 4,0 (s, 3 H); 4,05 (s, 2 H); 4,45 (m, 1 H); 5,2 (dd, 1 H); 6,3 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m, 4 H).
Beispiel 12 Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3- methoxymethyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Zu einer Lösung von 730 mg (1,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 1,9 ml (1,9 mmol) 1 M Triethylboran- Lösung in Tetrahydrofuran, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt auf -30°C Innentemperatur ab. Es werden 72 mg (1,9 mmol) Natriumborhydrid und langsam 1,3 ml Methanol zugegeben, 30 min bei -30°C gerührt und dann mit einem Gemisch von 5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 11 ml Wasser versetzt. Die Temperatur läßt man dabei bis 0°C ansteigen und rührt noch 30 min nach. Die Mischung wird dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit 10%iger Kaliumjodidlösung, 10%iger Natriumthiosulfatlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 230-400 mesh, Essigester/Petrolether 1 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 350 ml Öl (47,6% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,25 (m, 6 H); 1,45 (m, 2 H); 2,4 (m, 2 H); 3,2 (s, 3 H); 3,28 (sept., 1 H); 3,75 (s, 3 H); 4,0 (s, 3 H); 4,05 (s, 2 H); 4,1 (m, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 5,2 (dd, 1 H); 6,25 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m, 4 H).
Beispiel 13 4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyl-(1H)- pyrid-2-on-5-carbonsäureethylester
7,02 mg (19,45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 wurden mit 1,17 g (29,2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran 2 h unter Rückfluß erhitzt, mit 20%iger wäßriger Kalium-Natriumtartratlösung unter Eiskühlung hydrolysiert und mit Ether gewaschen. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösemittels durch Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid/ Methanol 20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,09 g (16,8% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
0,9 (tr, 3 H; 1,4 (d, 6 H); 3,15 (sept., 1 H); 3,9 (g, 2 H); 4,05 (tr, 1 H); 4,4 (d, 2 H); 7,05-7,3 (m, 4 H); 12,4 (s, 1 H).
Beispiel 14 1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)3-hydroxymethyl-pyrid- 2-on-5-carbonsäureethylester
1,6 g (4,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13, 1,7 ml (17,3 mmol) 2-Jodpropan und 2,3 g Kaliumcarbonat werden 5 h in 30 ml Aceton unter Rückfluß erhitzt, nach Filtration und Entfernen des Lösemittels wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel (Methylenchlorid/ Methanol 40 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,14 g (63% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
0,95 (tr, 3 H); 1,3 (d, 6 H); 1,45 (d, 6 H); 2,5 (tr, 1 H); 3,1 (sept., 1 H); 3,95 (q, 4 H); 4,35 (d, 2 H); 5,5 (sept., 1 H); 7,0-7,3 (m, 4 H).
Beispiel 15 1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid- 2-on-5-carbonsäureethylester
Analog Beispiel 7 erhält man ausgehend von 1,1 g (2,93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14, 1,1 ml (17,6 mmol) Methyljodid und 155 mg (6,45 mmol) Natriumhydrid, 1,04 g Öl.
Rohausbeute: 91% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
0,95 (tr, 3 H); 1,25 (d, 6 H); 1,4 (d, 6 H); 3,1 (sept., 1 H); 3,25 (s, 3 H); 3,95 (q, 2 H); 4,1 (s, 2 H); 5,45 (sept., 1 H); 7,0-7,4 (m, 4 H).
Beispiel 16 1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxypmethyl-3- methoxymethyl-pyrid-2-on
Analog Beispiel 8 erhält man ausgehend von 1,02 g (2,57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 680 mg der Titelverbindung.
Ausbeute: 76,2% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,15 (tr, 1 H); 1,3 (d, 6 H); 1,4 (d, 6 H); 3,2 (s, 3 H); 3,4 (sept., 1 H); 4,05 (s, 2 H); 4,35 (d, 2 H); 5,4 (sept., 1 H); 7,05-7,3 (m, 4 H).
Beispiel 17 1,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrid- 2-on-3-carbaldehyd
Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 680 mg (1,96 mmol) der Verbindung des Beispiels 16 620 mg der Titelverbindung.
Ausbeute: 91,6% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,25 (d, 6 H); 1,45 (d, 6 H); 3,25 (s, 3 H); 4,0 (sept., 1 H); 4,05 (s, 2 H); 5,5 (sept., 1 H); 7,1-7,3 (m, 4 H); 9,65 (s, 1 H).
Beispiel 18 (E)-3-[1,3-Diisopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-methoxy- methyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal
Analog Beispiel 10 erhält man ausgehend von 620 mg (1,8 mmol) der Verbindung des Beispiels 17 550 mg der Titelverbindung.
Ausbeute: 82,5% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,25 (d, 6 H); 1,40 (d, 6 H); 3,2 (s, 3 H); 3,30 (m, 1 H); 4,05 (s, 2 H); 5,45 (m, 1 H); 5,85 (dd, 1 H); 7,0-7,2 (m, 5 H).
Beispiel 19 Methyl-(E)-7-[1,6-diisopropyl-4-[4-fluorphenyl)-3- methoxymethyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6- enoat
Analog Beispiel 11 erhält man ausgehend von 520 mg (1,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 1,11 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 100% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,15-1,45 (m, 12 H); 2,4 (m, 2 H); 3,25 (m, 4 H); 3,45 (s, 2 H); 3,75 (s, 3 H); 4,05 (s, 2 H); 4,5 (m, 1 H); 5,2 (dd, 1 H); 5,4 (m, 1 H); 6,3 (d, 1 H); 7,0-7,2 (m, 4 H).
Beispiel 20 Methyl-erythro-(E)-7-[1,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)- 3-methoxymethyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Analog Beispiel 12 erhält man ausgehend von 1,05 g (2,16 mmol) der Verbindung des Beispiels 19 240 mg Öl.
Ausbeute: 22,7% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ=
1,1-1,5 (m, 14 H); 2,40 (m, 2 H); 3,25 (m, 4 H); 3,75 (s, 3 H); 4,05 (m, 3 H); 4,30 (m, 1 H); 5,15 (dd, 1 H); 5,40 (m, 1 H); 6,25 (d, 1 H); 6,95-7,2 (m, 4 H).
Beispiel 21 3,5-Dihydroxymethyl4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1- methyl-pyrid-2-on
Ausgehend von 3,0 g (8 mmol) der Verbindung des Beispiels 5 und 26,6 ml (40 mmol) einer 1,5 m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol erhält man analog Beispiel 6 2,64 g der Titelverbindung.
Rohausbeute: 100% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,20 (tr, 1 H); 1,35 (d, 6 H); 2,40 (tr, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 4,05 (s, 3 H); 4,30 (d, 2 H); 4,35 (d, 1 H); 7,1-7,3 (m, 4 H).
Beispiel 22 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-3,5- dicarbaldehyd
Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 2,60 g (8,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 2,13 g der Titelverbindung.
Ausbeute: 83,3% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,35 (d, 6 H); 4,0 (m, 1 H); 4,2 (s, 3 H); 7,15-7,3 (m, 4 H); 9,65 (s, 1 H); 9,95 (s, 1 H).
Beispiel 23 (E,E)-3,3-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid- 2-on-3,5-diyl]-diprop-2-enal
Analog Beispiel 10 erhält man ausgehend von 2,13 g (7,1 mmol) der Verbindung des Beispiels 22 2,70 g Rohprodukt.
Ausbeute: 100% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,30 (d, 6 H); 3,30 (m, 1 H); 4,15 (s, 3 H); 5,95 (dd, 1 H); 7,0-7,25 (m, 5 H); 9,3-9,4 (m, 2 H).
Beispiel 24 3,5-Di-[methyl-(E)-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat-7-yl]-4- (4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 0,31 g (0,88 mmol) der Verbindung des Beispiels 23 1,04 g Rohprodukt.
Ausbeute: 100% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,1-1,4 (m, 6 H); 2,3-2,7 (m, 4 H); 3,2 (m, 1 H); 3,45 (m, 4 H); 3,75 (m, 6 H); 4,05 (s, 3 H); 4,5 (m, 2 H); 5,2 (m, 2 H); 6,2 (m, 2 H); 6,8-7,2 (m, 4 H).
Beispiel 25 3,5-Di-[methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7- yl]-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on
Analog Beispiel 12 erhält man ausgehend von 1,04 g (0,88 mmol) der Verbindung des Beispiels 24 nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester/Petrolether 1 : 1) 74 mg.
Ausbeute: 14,3% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃):δ (ppm)=
1,25 (m, 6 H); 1,6 (m, 4 H); 2,45 (m, 4 H); 3,30 (m, 1 H); 3,75 (2 s, 6 H); 4,05 (s, 3 H); 4,15 (m, 2 H); 4,30 (m, 2 H); 5,25 (dd, 2 H); 6,2 (m, 2 H); 6,95-7,15 (m, 4 H).
Beispiel 26 3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1- methyl-pyrid-2-on-5-carbonsäureethylester Beispiel 27 3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-6- isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on Beispiel 28 3-Benzyloxymethl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-1- methyl-pyrid-2-on-5-carbaldehyd Beispiel 29 (E)-3-[3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl- 1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal Beispiel 30 Methyl-(E)-7-[3-Benzyloxymethyl-4-[4-fluorphenyl)-6- isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo- hept-6-enoat Beispiel 31 Methyl-erythro-(E)-7-[3-Benzyloxymethyl-4-(4- fluorphenyl)-6-isopropyl-1-methyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5- dihydroxy-hept-6-enoat

Claims (13)

1. 2-Pyridione und Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel (I) in welcher
A - für einen 3- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryl, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können, oder
- durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff substituiert ist, wobei dieser und die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR² substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitrol oder Cyano stehen,
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Azide, 2,5-Dioxo-tetrahydro-pyrryl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und den entsprechenden N-Oxiden oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl bedeutet,
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff bedeutet, die ihrererseits durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
oder
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
D und E gemeinsam mit B einen 5- bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
oder
D - für die Gruppe -X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Richtung haben
und deren Salze.
2. 2-Pyridine und Pyrid-2-thione nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) in welcher
A - für Oxiranyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl oder Benzimidazolyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeuten, oder
- eine Gruppe der Formel -COR² bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können, oder
durch Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azide, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenyloxy, oder Phenylthio, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Chinolyl substituiert ist, welches seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Richtung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,
- für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl, Phenyl, Pyrimidyl, Pyrryl, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Morpholino-N-oxid substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder -S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Fluor, Chlor, Brom oder durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl bedeutet,
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist,
- Phenyl, Naphthyl, Pyrryl, Pyrimidyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Morpholino bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
oder
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵ stehen,
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
D und E mit B einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht
und
R - für eine Gruppe der Formel worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder
- Phenyl oder ein Kation bedeutet,
oder
D - für die Gruppe der Formel -X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben
und deren Salze.
3. 2-Pyridine und Pyrid-2-thione gemäß Anspruch 1 und 2, worin
A - für Oxiranyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeuten,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
oder durch Phenyl, Phenyloxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, Azido, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Morpholino-N-oxid substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder -S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Dimethyl-tert.-butylsilyl, Fluor, Chlor oder durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetra-hydropyrryl bedeutet,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Phenyl, Pyrryl, Pyrrolidinyl oder Morpholino bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann,
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵ stehen,
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
D und E gemeinsam mit B einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe -CH=CH steht
und
R - für eine Gruppe der Formel worin
R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet
und
R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet
oder
D - für eine Gruppe der Formel -X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der substituierten 2- Pyridone und Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel (I) in welcher
A - für einen 3- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryl, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können, oder
- durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff substituiert ist, wobei dieser und die Arylrest gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydro-pyrryl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und den entsprechenden N-Oxiden oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydrpyrryl bedeutet,
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff bedeutet, die ihrerseits durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
- eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
oder
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
D und E gemeinsam mit B einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
oder
D - für die Gruppe -X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
A, B, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R¹⁰ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X= -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
5. 2-Pyridone und Pyrid-2-thione nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krankheiten.
6. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein 2-Pyridon oder Pyrid-2-thion nach Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Pyridone oder Pyrid-2-thione nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit Hilfe von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform bringt.
8. Verwendung der 2-Pyridone und Pyrid-2-thione nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung der 2-Pyridone und Pyrid-2-thione nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose.
10. Verwendung der 2-Pyridone und Pyrid-2-thione nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krankheiten.
11. Verwendung der 2-Pyridone und Pyrid-2-thione nach Anspruch 1 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose.
13. Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
A - für einen 3- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryl, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können, oder
- durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff substituiert ist, wobei dieser und die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydro-pyrryl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und den entsprechenden N-Oxiden oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl bedeutet,
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff bedeutet, die ihrerseits durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
oder
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
D und E gemeinsam mit B einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
oder
D - für die Gruppe -X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
R¹⁰ für Alkyl steht.
13. Verfahren zur Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
A - für einen 3- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, durch Aryl, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können, oder
- durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff substituiert ist, wobei dieser und die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von A haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder
- für Wasserstoff, Nitro oder Cyano stehen,
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Nitrilo stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Azido, 2,5-Dioxo-tetrahydro-pyrryl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und den entsprechenden N-Oxiden oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R³, -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert sein kann,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl oder 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl bedeutet,
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff bedeutet, die ihrerseits durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
n - eine Zahl von 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
oder
D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴ oder -COR⁵
worin
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
D und E gemeinsam mit B einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist,
G - für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
oder
D - für die Gruppe -X-R steht,
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
R¹⁰ für Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher
A, B, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher
R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
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