PT92550B - Processo para a preparacao de 2-piridonas e pirido-2-tionas substituidas, uteis como medicamentos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO N.° 92 550 REQUERENTE: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial, com sede em 5090 Leverkusen,Bayerwerk, Repú blica Federal Alemã.

EPÍGRAFE: " PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-PIRIDONAS E PIRIDO—2—TIONAS SUBSTITUÍDAS,ÚTEIS COMO MEDICAMENTOS " INVENTORES: Peter Fey.Rolf Angerbauer,Walter Hubsch,Tho mas Philipps, Hilmar Bischoff, Dieter Pe -tzinna, Delf Schimdt e Gunter Thomas.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã, em 14 de Dezembro de 1988 sob o n«. P 38 41 991.2 e em Itália em 13 de Junho de 1989 sob o n«. 20 861-89. INP1 MOO 113 B f 16732

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BAYER ΑΚΤIENGESELLSCHAFT "PROCESSO PARA A PPEPAPAqaG CE 2-FIRIDONAS E PIRIDQ-2-TI0NA3 SUBSTITUÍDAS, ÚTEIS COMO MEDICAMENTOS"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo □ presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novas 2-piridonas e pirido-2-tionas, por redução, conforme o caso, das correspondentes 2-piridonas ou pirido—2~tio— nas, as quais estão substituídas por um radical cstcna, e subsequente hidrólise, ciclização ou hidrogenação. Estes novos compostos podem ser usados como compostos ac tivos em medicamen tos.

Os compostos assim preparados apresentam a fórmula gera 1 ( I ) ;:

a qual A é hetarooic1i1 o ou aríla; B representa c ic 1 ca 1 qui. 1 o , alquilo ou arilcí D a E suo, por exemplo, hidrogénio , nitro ou isna; G representa un átono de oxigénio ou de smofra; X represo ca „'·.·. qropo -CrL·-- CH.^— ou -CH:-CH—; e F-. representa, um grupo da ói-mu 1 a s

ou

As ratonas de partida, para a preparaçSo desta compos-os, apresentam a fórmula geral (VIII):

a qual R ly 0

representa alquila

ou 0 presente invento diz respeito a novas 2~piridenas pi ride.....2-1 Lenas substituídas, i n termed i á. r i os· para a sua prep çSa, sua prscaraçua e anus stilizaçéo em med iesmen tos.

Te··' sido revelado que derivados lactcns isolados a par 11 r do cultoras ! uí. ‘ J j.. cr·, d:· su-.e inscu.::oras da 3 ·- mio ror i-3-me ti 1- -•cj 1 u tar i í — c o e r z i. m e A rsduta se (HMB--Coh redutas e) Cme vincl ima ,, ΡΡΞ 22 473;; Patente dos E „ U . A . 4 231 9385„ Para além disso,, certos derivados índole e pirazols sao também inibidores de HMB-CoA redutase CPPE 1 1 : · 027; Patente dos E.U.A, 4 613 61Θ] »

Foram agora descobertas novas 2-pi ridonas e pirido-2--tlonas da fórmula geral u!;

representa um hetsrociclo ds 3 a / membros,, o qual pode conter até 4 heieroátomos ds entre a sé ris; que comoreende rv cts, origem io ou azoto,, s o qual s f aeul ta tivaments niono-substi tuí do a pen ia—su.hsti tu í do por substi tu.in t;-:;s idênticos cu diferentes ds entre a série que compreende hsloçériic·, tri f 1 uoroms ti 1 o , trifluorometi 1 tio, tri f 1 uoroms- alquilo, alquiltio, alqui 1 sul fcni 1 o ,, al corri ou alocri-carbor, 11 o , da cadeia linear ou remi f içada, tendo cada um até 3 átomos cie carbono, por arilo, ariltio ou aril sul fonil o, tendo de ô a íy átomos de carbono, cu por uni grupo da fórmula -NE1 Fr,,

R A.o idênticas diferentes e representam hidrogénio, arilo ou ariIsulfonilo, tendo je 6 a 1Θ átomos ds carbono, alquila ou a1qui1 sulΐαηi- 1 o, tendo até b átomos mencionados em último substituídos cor arilo o arbcno, do carbono, lugar sac tendo do 6 onde os radicais facultativamsnte a 10 átomos de íprasentam um grupa da fórmula -L;GK’' na qual representa alquilo ou alcori, de cadeia linear ou ramificada, tendo feni1 o, f· f b átomos ds carbono. ou R ’ e R'~„ junta mente com o átomo ds azoto, - formam um anel de 5 a 7 membros, o qual pode ser substituído por alquila ds cadeia 1 irisar ou ra;nif .içada, tendo até 8 átomos de carbono, - representa arilo tendo de 6 a 10 átomos ds carbono, o qual é f ac u ]. ta ti vamen te mono—substituído a pent.a—substituída por suhs11 tuintss idênticas ou. diferentes ds entre a série que compreende alquilo, alqui1 tio, s1qui1 sulfαπi1 o, alconi ou c 1 coricarbonl1c, ds oadsia linear ou ramificada, tendo cada um atá IO átomos de carbono, os quais podem por sua vez ssr substi tuí dos por bicS n i 1 c , alcori tendo ate 6 átomos cie carbono, íenilo ou por um grupo da fórmula -NR ‘ R‘‘, ou. por •u .. 1 , ariloxi, ariléio ou arilsu! fcnilo, tanto da 6 a lê á. tomos do carbono, ou por ηοΙοοΟπιο, 01000, cia.no, ir.i 1 1 uo··· ronetilo, trif 1 uorume to;; i , trif iuc-rcoeti Itio , ter ci 1i ou _ i '? u,r grupo da fórmula -MH R , R· R"' tam o > 1 q η ο T 1 ; udo ante sen tt mane i una.di - rspresenta cic loalqui. la tendo dia 3 a S átomos de carbono, representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 12 átomos de carbono, o qual é facu1tativamente substituído por haloqénio, cia.no, a 2 ido, tri f luoromet i lo , tr i f luorometo— xi , trif luorometi 1 tio, tri f 1 uorometi. Isu. 1 f oni 1 o , alcox i. tendo até IO átomos de carbono, arilo, ariloxi ou ariltio, tendo de 6 a 1Θ átomos de carbono, ou por um hsterociclo de 5 a 7 rr.embros, tendo até 4 heteroá tomos de entre a. série que compreende enxofre, oxigénio ou azoto, onde estes e os radicais ari lo podem ser f aeul tativa.mente mono—subs 11 tu idos a tri-substituídos por substituintes idênticos ou diferentes de entre a série que compreende haloqénio, ciano, trifluorometi lo, t r j. f 1 uo r orne to x i , alquila, slcoxi , alqui 1 tio ou alquilsulfonilc, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada até ó átomo ~ R2 ou -CGR'-' •s ·· - iis R"" e R ~ t arn de carbono, ou por um grupo da fórmula. K R"" e R” tarn us siymtícade anteriL.·;· mente mei·,<_ionado,

- representa s.rilc; tendo de £> a IO átomos cie carbono, o qual é f sou i tat i vame-n t s mcn o-suts 11 tu í do a tri —substituído por substituintes idênticos ou diferentes de entre a. série que ::c mprsande halogéniD. oiano, nitro, trifluorcmstilo, alquilo, alcG;;i ou a I ccricarboni1 o, de cadeia linear ou ramificada tendo cada um até S átomos de carbono ou amino,

D E si idênticos - tem d significado anteriorments mencionado para A e são idênticos ou diferentes deste, ou - representam hidrogénio, nitro cu oia.no, - representam cicloalquilo tendo de 3 a S átomos de carbono, - representam alquilo ou alquer.i lo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 12 átomos de carbono ou imino, os quais são facuIfativaments substituídos por nalcqénio, acido, 2,5-diomo-tetra-hidro-pirri1o, arilo tendo de 6 a IO átomos de carbono,, por um hs-tarociolo de 5 a 7 membros, tendo até 4 heteroátomos de entre a série que compreende anoto, oriqèniD ou enxofre s os corresponder!tes N-ó;:idos, ou por um grupo da fórmula -NR * E"^, -0R*t, -COR** ou -S(0) -Rto, nas quais F: ‘ s F7 t'ê'm o significado an terior.iíenta mencionado, 4 H - representa hidrogénio ou — representa alquilo tíe cadeia linear ou ramificada, tendo até 1« átomos de carbono, o qual é facul tativamsnte substituído par hidra;; i 1 c , tris 1 qui 1--sililo tendo até 10 átomos de carbono na porção alquilo total, halogénio ou arilo tendo 6 a 18 átomos de carbono, o qual pode por sua vez ser substituído por halogénio, ciano, nitra, hidra;·; i la, alquilo, alcaxi ou. a 1 o o r i c arbon i 1 o , de cadeia linear ou ramificada , tendo cada um até 8 átomos de carbono ou amimo, representa trialqui1 si 1i1 o tendo até 18 átomos de carbono na porção alquilo total, te t ra--h i d ra p i ran i 1 o ou 2,5-dioxo-tetra-hidropi rrilo, representa c ic loal qu.i lo tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou arilo tendo de 6 a 18 átomos de carbono, os quais podem por sua vez ser substituídos por halogénio, ciano, nitro ou amino, ou representa um grupo da fórmula -COR', na qual R' - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 8 átomos de carbono, arilo tendo de ó a 18 átomos de carbono ou o grupo 1 ·' -HR RJ“, representa hidrogénio ou alquilo, de cadeia linear ou ramifiçada, tendo até 18 átomos de carbono, o qual é facultativaments substituído por hidrcxilo, fenilo, halogénio ou ciano, representa arilo tendo ó a 18 átomos de carbono, ou um be teoc j.c 1 o de 5a/ membros. tende; até 4 neteroá tomos s sér.is que compreende enxofre, azoto ou oxigénio, as quais pedem por sua vsz ser substituídos por haloçénia, ansino, hidroxilo, nitro ou ciano, ou - representa um qrupo d a f ófmui a —NR" R ‘" ou — u! n - :-'aprs senta o número - 1 ou. 2, R” ~ representa alquilo de cadeia linear cu tende· até 10 átomos de carbono, o qual pode tuído por ha 1 cqén i::: , h í d Γ O;' i. 1 O , f eni 1 O CU í u ramificada. fórmula -NR^R"", representa arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por halogánio, hidroxilo, ciano, nitro ou amino, ou representa um grupo da fórmula -NR ‘R*" se n representar o número 2, ο Ξ são idênticos ou diferentes s ! v __,q. _ 5 representam um grupo da fórmula --NR'B'~ ,, -UK ou --CGR nas quais ... i .2 _ 4 _ n , K ‘ , R ' e Kt'e'm u significado an teriormen te mencionado, ϋ cu E , Jun tamen te corri B,

- forniam um anel de 5 a 7 membros, saturada ou in saturada, o qual è iacu 1tativamsnts substituído por alquilo de cadeia linear ou. ramificada, tendo até 8 átomos de carbono, ou f en i 1 o , G -· represen ta um átomo de oxigénio ou de enxofre, X - representa um grupo da fórmula -CH„—CH^,— cu -CH-CH-,, R - representa um grupo da fórmula;

ou

na. qual p R - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ramificada, tendo até 1Θ átomos de carbono representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear cu ramificada, tendo até 1Θ átomos de carbono,, o qual pode ser substituído por fsniio, ou f· ορi eaufiLa -ariío cerdo de r, a li? ácomos oe caruono, um caíião. 10 - represen ta o grupo --X --R, X e F: t'ãíTt o significado anteriormente mencionado. e seus sais»

Se F; ' formar um radical Éster com o grupo oarbc:iilo, um radical éster fisologicamente tolerável que seja facilmente hidrol içado irg vivo de modo a originar um grupo carboxilo livre s um álcoo correspondente fisiologicamente tolerável é, de preferencia,, pretendido piara sssa efeito» Estes incluem,, per exemplo, ésteres de alquilo <C, a C_) e ésteres de aralquilo (C_, a Ci , de preferência ésteres de alquilo <C,~Cá > e ésteres de bensilo. Para além disso, podem ser mencionados os seguintews radicais ásfar: ésteres de mstile, ésteres :s etilo, éster ds propilo e ésteres cs benzi lo.

Se F»7 representar um catião, é pretendido, de preferencia, uíp catião de metal ou um catião de amónio, fisio 1 ogicamente toleráveis. São preferidos, neste contexto, catioes de metal alcalino ou catioes da a 1 ca 1 ino-terroso, tais como, por exemples, catiões de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, e catioes de a 1 uiiii.n io o ti amónia, e também catioes de amónio substituída naa tóxicos de aminas tais como dialqui1 (Ct-C„)-aminas, trialqui1 fC.-C„)-aminas, orocaina, dibensilamina, N,N‘-d i ben 2 i1e t i1enod i- i *'t ' · arma, N-tsn z i. l-ÍP-f en 11 et i 1 ami.na , Ni-meti Imorf ol ina cu N-etilmor-f o 1 ina , 1 - ef en amena , d i-hidroabie ti lamina, Μ , M ' -bis-d i.-hidroabi-e t i 1 e t i 1 enod i amina , N-alquil inferi or—piperidina e outras aminas que possam ser utiliçadas para a farmação de sais.

Surpreendem ts^en is as 2-pi ri d cr; as a pirido-2-tionas de acordo com o invento, mostram uma acçSo inibidora. superior sabre e. H;v'G--CoA reduta.se ( 3-hidro>; i-s-me ti 1 ~-q 1 u tari. 1 -coen z ima A i"eduta.se ) ·, !'' c:onte;;to dos compostos da fórmula geral íl), são preferidos os compostos da fórmula geral (Ia) e (Ib >:

B

-R ( Ia )

(Ib) nas quais; A, B, D, E, B, X e R ttm os significados artteric>rmente mencionadas .

Os compostos preferidos são aqueles das fórmulas (Ia) e < I ui ) A - representa cxiranilo, tienilo, furilo, piririilo, pirimidilo, piraeinilo, indolilo, quinolilo, isoquinclilo, ben rotiasol i.~ lo cu ben s imid aso 1 i 1 o ,, cada um dos quais è f ac ul tativamente ίηοΓίθ-substi tuído a te tra-substi tuido por s u b s t i t u i ntes idênticos ou diferentes de entre a série que compreende flúor, cloro, bromo, tr i f 1 ucrome ti 1 o , tr :i. f 1 uorometi 1 tio , tri f 1 uorometo:; i , alquilo, alquiltic, a 1 qui 1 su lf cn i 1 o , alccxi 12 12

ou alço;·: icarfccni lo, ds cads ia. linear oa ramificada,, tendo cada uíi até 6 átomos de carfcc-no, fsnilo, f enil tio, fenilsul— 1 2

Tom lo, ou por um grupo da fórmula --rir·.: R , RJ' a R- sãc idtn ticos ou difersntss s - representam hidrogénio, fenilo, feniIsulfonilo, alquilo O Li a.lqu ii1sa1foni1 o, tendo até 6 átomos de carbono, benzi lo ou benz i1su1fon i1o, ou - representam um grupo da 'fórmula -uOR’~ í í ::1. _j Li a .1 R'“‘ - representa alquilo ou aloori, de cadeia linear ou. ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, ou fsni1 o, ou _ ·> o R‘ e R", juntamente com o átomo de azoto, — formam um anel de 5 a 7 membros, o qual pede ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, representa fenilo ou naftilo, cada um dos qua i. z é facultati-vamente mono-sabsti tuido a tetra-SLibst i tui.do por substi tuin-tes s. den ticos ou diferentes de entre a série qLie compreende alquile, alqu.iltio, a 1 qu i 1 su 1 f on i 1 o , alcoxi cu eiccxicarbo-nilo, de cadeia linear ou ramificada., tendo cada um até 8 átomos de carbono, os fen 11 : ou

quais podem por sua vez ser substituí--· 1 2 ;cr um qrupc da fórmula -NR R , cu fsni1 o, feniloui, feniltio, fen i 1 sul f oni 1 o , 'flúor,, cloro, bromo, .tro, oia.no, t r i ΐ 1 uorcmeti 1 o , trifli rema t: tr i f 1 uoreme- 1 r,2

ti. 1 ti.o, benzi loui ou. um grupo da fórmula •~NR~R'‘~,I reprssen ta. c ic 1 opropi 1 o , ciclobutilo, ciclopsntilo ou C ic I0-Π5Ηί1 o, - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 1Θ átomos de carbono, o qual é facu 1 tativamente substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, acido, trifluorometilo, tr i f 1 uorometo;; i , t ri f 1 uorome t i 1 tio , tr i f 1 uorome til eu 1 fen i. 1 o , alcoui tendo até S átomos de carbono, ou por fenilo, feniΙου i. ou feniltio, tienilo, f uri lapiridilo, pirimidilo ou. quinolilo, os quais podem por sua vez ser facultativamente mono substituídos ou d i-subst i tuídas por substituintes idênticos cu diferentes de entre a série que compreende flúor, cloro, bromo, ciano, t r i f 1 ua rorae tilo, trif luarometa--ui, alquilo, alco:-:i , alqui 1 tio ou alqui lsul f oni lo , de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 6 átomos de carbono, 1 2 _ 2 ou por um grupo da fórmula —NR R ou -COR", - representa fenilo, o qual é facultativamente mono—subs ti tuí-do ou d i-substi. tuído por suhsti tuin tss idênticos ou diferentes do entre a série que compreende flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, tr i. f luorometi I o , alquilo, alçou i ou alcouicar-bor.llc, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 6 átomos de carbono ou amino, e E sSo idênticos ou diferentes e \ 14 -- tem ο d t

sion i f ice. d o ar; te r iormen ta mane iori-s.de os dl; d f " úes dssta, ou para A s suo -- rtcfesentãn hid rooén io, nitro ou. dana. -- repr essn ta:;; c i o 1 op ro pi 1 o , ciclofcutilo, cirlopentilo ou cic 1 o-he;;i 1 o , -- rap^Esentapi alquilo ou alquenile, de cadeia linear cu ramificada, tende; cada um até IO átomos de carbono ou imino, ao quais são facu 1 tativamente substituídos por flúor, cloro, bromo, acido, 2,5 - d .i ο κ o -1 e t r a -- h i d r o - p i r r .i 1 o, fenilo, pirimi- di lo, pirrilo, pi rro 1 id ini 1 o , morfolino ou morf ol ino-M-6;: i- 12 4 4 do, ou por um grupe da fórmula ~NR R , -OR , -COK du —Sí Q) ~R ~, n nas “Liais _ 1 v R e R tám o siqnitioado antaricrmsnte mencionado:, 4 R - representa hidrogénio olí - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tende; até 8 átomos de carbono, o qual é facu. 1 tativa,mente su.bst.i tu.ido por hicrcailo, tria Iqu.i 1 si 1 i 1 o tendo até 8 átomos de carbono na porção alquilo total, flúor, cloro, bromo ou por fenilo, o qual pode por s-Lia vsz sor substituído por flúor, cloro, bromo, oiano, nitro, hidra;·;.! lo, alquilo, a 1 cosi ou a 1 cg ;; íca rbon i 1 o , de cadeia linear ou ramiTicada, tendo cada luh ate ò átomos-de carbono ou -a; mi no. represen ta tria Ιςυ.ϊ Isi 1 i lo tendo até S átomos de carbono ra pcrçSo alquile total, tetra-hidropirani1 o ou 2,5-d io>; d- te tra-hid το pi rr i lo, reur-esenta o i c 1 cpr o pi 1 o , cio 1 ebu ti 1 o , ciclopenti1 o, ciclc-hexilo ou fenilo, os quais podem por sua vez ser substituídos per ΐ licor, cloro, bromo, ciano, nitro ou smino, ou representa um grupo da fórmula -COR', 7 R' - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, fenilo i o ou um grupo da fórmula -NR^R , representa hidrogénio ou alquilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo até S átomos de carbono, o qual é facultstivamente substituído por hidroxilo, fenilo, flúor, cloro, bromo ou oiano, r a ρ r e s e n t a. ρ i r i d i 1 a , iilo, naftilo, o ou morfolino, os quai·: podem por sua vez ser substituídos por flúor, cloro, bromo, amino, hidroxilo, nitro ou cisne, ou representa um grupo da fórmula -NR1R41- cu -Ok ! apresenta u- núíiter u é uu 2, carbono qual pode representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 8 átomos:· de 16

substituído por flúor, clero, brome, bidroxilo, tíciki ou por um grupo ia fórmula rspresenta fenilo, o qual poda ser substituído por ::lúor, cloro,, bromo, hi.d ror i. 1 o,, ci.ano, nitro cu anino,

C U i ç representa um grupo cia fórmula -NK R se n representar o número 2, D s 6 sáo idênticos ou diferentes e 1 2 _ 4 .. 1

representam um grupo da fórmula -NR R , -uR ou --uíjR nas quais R"

R tíim o significado anteriormente mencionado, 1' ou E, juntaiTisn te com B, furresm um cnc _ cc o a / membros ,j saturado cu, insaturabc, o qual ó facu I ta tivamente substituído por alquile ds cadeia linear ou ramificada, tenda até 6 átomos de carbono, ou fen11 o, 2 - representa um átomo ds oxigénio ou de sr X - rsDressnta um grupo cia fórmula CH„- ou -CH-CH-,

rapresenta um grupo da fórmulas -ÇH-CH2-Ç-CH2-COOR9

OH OH °U na qual RR" ~ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 8 átomos de R ’ - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou rama ficada, tendo até 8 átomos de carbono, ou benzi, lo, ou - representa fenilo ou um catiSo, - representa o grupo da fórmula -M-R, X e R ·;Χ o sign 1 f içado antíri;:r:nents mencionado, sazs. e seus

ç;sr.r: Οξ compostos particulárn®nts preferidos das fórmulas is (la) e í Ib) sáío aqueles rsprsssr, ta. oriranilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo, cada um dos quais é facsl tatisarents mono-su- bstituídc a tri-substituido por substituintss idênticos ou diferentes da entre a série que compreende flúor., cloro., t.r i. f 1 uorome ti 1 o alquilo, alquiltio, al qui 1 eu 1 f on i 1 o , alcoxi ou a 1 cos icar bor, i 1 o , de cadeia linear ou ramificada-, tendo cada um até 4 átomos de carbono, fenilo,, fsniltio, fenilsu.1- 1 _2 tom lo, ou por um grupo da fórmula. --MR K , n a x; u λ J o R e R séα idèftiCDS cu ditsrentas s - representam hidrogénio, fenilo, feni1 sulfonilo, alquilo os; a 1 qui 1 eu 1 f on i 1 c , tendo atá 4 átomos de carbono, ben z i 1 o ou ben z .i 1 su 1 fon i 1 o, ou. -- representani um grupo da fórmula. -CGR-' n a q Lia eia linear carbcno, R"-' - representa alquilo ou alccxi , de cad ramificada, tendo até 4 átomos de fsn i1 o, u.

R e R juntamente com o átomo de a coto. 1?

~ forniam u.m anel de 5 a 7 membros, o qual pode ser substituído por alquila da sadsia linear cu ramificada, ter.do até 4 átomos de carbono, - representa fenilo ou naftilo, cada um dos quais é facultati-vamente morro-substituído a tri~su.bstituído por substituintss idênticas cu diferentes de entre a série que compreende alquilo, alqu.iltio, aiquiI sulfoni1 o, alcoxi ou alcoricarbo-ni lo,, de cadeia linear cu ramificada, tendo cada u;n até 6 átomos do carbono, os quais podem por sua vez ser substituídos por hidrzrilõ, metcri, etoxi, propor; i , fen.il o cu por um 1 qrupo da f ήrmi1 a -MR R , ou. por fenilo, remi cri, rlúnr , cloro, nitro, ciano, trif 1 uorometilo, benzi lo;;i ou um grupo 1 2 da fórmula —MR R , na qual i o R* s R ' tsm o significado antsrxcrmenta mencionado, - representa cic lopropilo, cic lobutilo, ciclopent.i 1c ou i c 1 o-her; i 1 o , -- representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 8 átomos de carbono, a qual é facu 1tativamente substituído por flúor, cloro, ciano, azido, alcoxi tendo até 6 átomos de carbono, fenilo ou fenori, as quais são por- sua vss substi-huídos por flúor, cloro, ciano, alquilo ou alcoxi, de cadeia 1inear ou ramificada, tendo até 4 átomos de carbono, cu por um grupo 7 ri ··.·>.. 1 a -NR^R'’- ol. -CGR’-', 1inear - representa fenilo, o qual é substituído por flúor, cloro, nitro, alquilo, alcoxi ou zlcc;. ícarbonilo, de cadeia

ou ramifiçada, tendo ceda uíí até 4 átomos a rn i n c D e L sSo idênticos ou diferentes o tsiii o signi ficado an ter iormen te mencionado para A e são idênticos qm diferentes deste, ou represei;tam hidrogénio, nitro ou ciano. - represen tam c ic i opropi 1 o , ciclopentilo ou cicio-henlc,, - representam alquilo ou alquenilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 8 átomos de carbono ou imino, os· quais = 3o f acu 1 ta t i vamen te· substituídos por flúor, cloro, acida,, 2,5~d ior o-te tra-hidro-pirrila , fenilo, pirral idinilo, morfolino ou mor foi ino~N-ó;< ido, ou s3o substituídos por um grupo da fórmula -NR* R*", -DR ' , -COR' ou -3(0>_-R~, nas quais . i ~ R e K" tem o significado an ter i or men te mencionado, R — representa, hidrogénio ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, o qual é facu. 1 tativamen — te substituído por hidrcrilo, d ima ti 1 --t.erc-fcu.ti Isi 1 ilo ,, flúor, c 1 o r o ou por fenilo, o qual pode por sua vez ser substituído por flúor, cloro, hidror i. lo ou amino,

- representa tr ia I qu i 1 si 1 i I a tendo até 6 atemos de carbono na porçSo alquilo total, ts tra-hidropiranilo ou 2,5-d ioo- te trs-hid rop i rri la , representa c ic 1 oprcpi 1 o , c ic 1 opsn 111 o , ciclo—he,<ilc ou fenilo, ou - representa uííí grupo da fórmula -duín' ,, qual R' - representa alquilo de cadeia linear ou raíTiif içada, tendo até 4 átomos de carbono, fenilo ou um grupo da fórmula --NR"R^',

Rw - representa hidrogénio;, alquilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, o qual é facultativamente substituído por hidrorilo, fenilo, flúor ou cloro, - representa fenilo, pirrilo, pirrolidini1c ou morfoli.no, ou · -r _ .a — representa um grupo da fórmula ~NR*R*" ou -- UK ' , n - representa o número p ou 2, R~ - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo -até ó a u um os de ca roono, o cus; 00 d s ser suosti. tuído per flúor, cloro, hidrcnilo, fenilo ou por um _ 1 ~ grupo da 'fórmula -ΠK R“,

f rr

1J ΓΠΗ

NR" R !"·. ... r; ormula ~NR " R'" i 1% K * e R° o siqn if ica do an fc&r iormen te iTiencione.de E , j u.n tamen te com ZT= 5 formam um anel cie O a 7 memfc •·Γ'·-.Γ~· ϊ| saturado cm. insaturado qual é· f acu 1 ta ti Vã m.en te su . bs t i tuido por meti íg, et propilo, isopropl1 ij η b U. t i. i Q l. . . ±. : ί ... . . ™ L-· U tii U L·.· U ,r ^ - G — representa lub x q »*n x o :*u Hp

R8

OH OH -ch2-coor9 ou representa hidrogénio, estilo, atilo, propilo, i sc propilo, butilo, i sob Li t .11 o ou terc , -bu. ti 1 o , R - representa. hidrogénio, meti lo, atilo, propilo, isopro-pilo, butilo, isDbuti1 d, terc.-butilc ou benzilo, ou - rapressnts um iSo sád1o, potássio, cálcio, magnésio ou

•£r . ' Γ' ο Π .1 O - representa um grupo da fórmula -X-R, X e R tiiii o siy· s i f içado a· i teriormen te mt-nc ionaJo, ·-o:· dr · J.'οϊ!.·-:» em várias

As 2-piridonas e ρ i r i d c—2-ti on as substituídas da tòrfnu. i a geral ( I ) , de acordo com o inventa, possuem vários átomos do carbono assimétricos- e podem, portanto, existir

formas esterioquímicas. 0 invento dis respeito a ambos os isóme™ ros individuais e suas misturas.

Dependendo dc significado do grupo X o do radical R, rasultam diferentes sstereoisómercs, os quais pretendemos que sejam explicados, com mais pormenor, imediatamente a seguir; a) Se o grupo -X- representar um grupe da fórmula -CH-CH-,, os compostos de acorde? com a invento podem existir em duas formas eetsreoisoméricas, as quais podem ter a configuração E (II) ou a configuração Z (III) da dupla ligação;

(A, S, u, b, G, e R tf'm o significado anteriarmente mencionado),,

Os compostos preferidos são aqueles da fórmula qeral ( I ) que , a con f iguração E (II), b; Sã o radical —R representar um grupo da fórmula:

R8

OH OH -ch2-coor9 C C';:T:pCSt05 dã fórmula gSTã! '1) ttiTí S 1 C OSmOS dOÍS át0:;';0£ de carbono sssimá hricce, nomsadamen te os dois átomos do carbono aos quais os grupos hidroxilo estão ligadas. Dependendo da posição relativa destes grupos hidroxilo retivamen te um ao outro, os compostos de acordo com o invento podem existir na ccn f iguração sritro íIV? ou na c on f i guração treo (V);

R8 I -CH-CH2-C-CH2-C00R9A A OH OH (IV) forma sritro

-ch-ch2-c-ch2-coor9 OH ÕH F:8 íV) forma treo (forma treo) F'or sua vez, existem dois; enartiómeros em cada caso para ambos os compostos na configuração eritrc e na configuração treo,, nomsadamsn te 5; i só-mero 3P, 53 ou c isómero 3S, 5R ( forma eritrc?'; s o i sé-mero 3R, 5R e o isómero 33,53

US lsómerus qUs têill 3. CCfi f LQUraçSU eritro são ρ r s t e i" i c ) Ee c radical —R representar um qruoc da. fórmula!

μ1 ridu; iSS pxrido-2-tionas substituídas tarn pelo manos arbui iu içado átomos do carbono assimétricos, a a qual o grupo hidra:·: i lo está qual o radical da. fórmulas nomeadamente o átomo de átuffiO de C nfbui iu

B A

E X ---, _ _i--_i „ i 1 y ctClu » L-mμei íue11uu i da puSlçáO do grupo hidro;·; i lo r o 1 a 11. v a. t e à v a 1 ã n c i a 1 i v r e ri o anel 1 a. c t o n a , s, s 2- piridonas e pi rido • t xona s ρ o d e m e s t -a r prssentes c omo c is -1 ec x.____ _ f y 1 r \ L··, 1 :d ·—. >. v i / o u. com ns-lactonas (VII); '—Ι Τ /

Por sua ve:, quer a cis-lactona, quer trans-lactona, ^;·; ;i Sl&íTi C U ? 1i u dois isómeros. ri um<=f a d anien 4. o i isómaro 4R ,, £,p s u isómero 4S,6S < c i s — 1 a c t o n a ) , e o .isómero 4R , óS cu o isómero 4S,6R ítrans-1 acton .j \ Π i. ~· Ó :']) 0 íT. preferidos Siá D as t r a n s—1 ac t o ri a s.. 0 isómero 4R, 6S (trans) e o ra c emata 4R,&S --4S AP ^ 1— 1 v sãa particularmeri··· ts prsfs r idos nsste contexto » Por exemplo, podem s e r m e π c. i ο π s. d a. c: 3 cr. seciuintes formas

I20:Tí5r.lC -pi; •tionas substituídas:

Ε

A OH OH

ch-ch2-cr8-ch2-ccor9

OH OH ch-ch->-cr8-ch-,-coor9 HO^ ,5sR8

E <*πτ "-Α I Ε Β R8AAOH ^.χν^οΛϊο Ε ^Α Β OH ΟΗ ψ γ »yS| ^^v^CH-CH2-CRe-CH2-COOR9 =*γ Ε \Α Β ΟΗ _ΟΗ °υΗ /^v^ÕH-CH2-CR8-CH2-COOR9 Ε ^Α Β ΟΗ ΟΗ dyS γ ~ ^^όη-οη2-ορ8-οη2-οοοε9 °hr ε ^Α Β OH ΟΗ ψ γ °Υι t^a^'CH-CH2-CR8-CH2-COOR9 ^Α Ε 31 i x '7.'i i J X. ~ '=:· j i. V_; preisaracão des 2"*pi.ridona. id ( I ) ;

G

E

um ti d 3 fôrma 1 (i) -.a qual α qual é caracterizado por se reduzirem cetonas de fórmula geral / ?. ! τ r τ ' «

B G:

0A II s^CH=CH-ÇH-CH2-C-CH2r OHE COOR10(VIII) na qual D,

R Ξ Í Λ

Cll* «Ts R '-· renresenta alqu.il no C S. S Q Cl ·::* d a

se hidrol m os éstBre ton n ri se hidrogenareín ? pc-r (X - —CH.r,~CH,-,~) ;l no c

Tiétodc f «ηn 1 (ϋΠΟ :\Γ β. Γζ£'ΓΓί

hidrólise

A redução pode ser levada a cabo utilizando os agentes de redução habituais, de preferência utilizando aqueles que são adequados para a redução de cetonas a compastashidro;·;i. É parti-cularmente adequada, neste contexto, a redução utilizando hidre-tos de metal ou hidretos de metal complexos em solventes inertes, se apropriado na presença de um trialquilborano. A redução é de preferêncis levada a cabo utilizando hidretos de metal complexos tais como, por exemplo, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de potássio, boro—hidreto de zinco, trial-qui1boro-hidretos de lítio, trialqui1boro-hidretos de sódio, a I u m L n i o e hidreto de c. i a π c boro-hidreta de sódio ou redução é pa r t i cu. 1 a rmente levada a r?ncia, utilizando boro-hidreto de borano. 1 í t i o „ A cabo, com muito maior prefe-sódio na presença de trieti1-

Snlventes adequados neste contento s-So os solventes orgânicos habituais, os quais nSc se alteram sob as condiçóes remocionais„ Estes incluem, de prefer?nc:.la, éteres, tais como, per exemplo, éter dietí lico, dioxano, tetra-hid rcfu.ra.no ou dimetox istano, ou hidroesrbonetes hal oqenadcs, tais corno,, por exemplo, d .ic 1 orome tano, trio lorometano, tetrac lorometano, í,2-~d ic: I croet ano , ou hidrocarbcnetos, tais como, por exemplo, henzeno, tolusno ou xi leno. é. de i gual modo possível empregar misturas dos solventes mencionados,, A redução do çupc cetona até ao grupo hidroxilo é par ticu I armen te ,, de prefsréneia, levada a cabo scfc condiçSes nas quais outros grupos funcionais tais como, por exemplo, o grupo alcoxicarfciri1 o, n¥o sejam alterados- A utilização do boro-hi-dreto de sódio como agente de redução na oresença de trietiIbora-no, em solventes inertes tais como,, de preferencia, éteres, é particularmente adequada para essa finalidade.

S A redução é sm geral levada a cabo numa gama de temperaturas desde ~3& ’:’C até +30’:'C, de preferencia desde —7S'-'C até 0 °c:, □ processo de ecordo ccm c invento é, em geral, levado a cabo è. pressão atmosférica. Contudo, é também possível levar a cabo o processo sob pressão reduzida ou sob pressão elevada (por svemplc numa cama de P,5 até õ bar 5,

d S 3 d S

Em geral, d agente de redução é empregado numa quantidade desde 1 até 2 moles, de preferência desde 1 até 1,5 moles, rslativâmente a 1 mole do composto ceto.

Set as condíçSes de reacção anteriormente mencionadas, o grupo carbonilo é em geral reduzido até ao grupo hi c ro: i 1 o,, sem que tenha 1 Ligar a redução da dupla ligação até uma ligação A fim ds preparar compostos da fórmula geral (I), nos quais X representa um agrupamento etileno, a redução das ce? tonas ívIII) pode ser levada a cabo sob sofc aquelas oonndiçSes sob as quais sejam reduzidos quer o grupo carbonilo, quer a dupla 1igação„

Para além disso é também possível levar s. cabo a redução do grupo carbonilo e a redução da dupla 1 igação em dois; passos separados.

Os ácidos carboKí 1 iccs no conta;·;to da fórmula geral (I) fem á f 6 rmu1a (Ic )

(IC) ~í b'i i;i TZ. 1 L-’ CT "t iri- -’i ilj i ’i i T i c a: j o a;n terierme mencionado,. éstereas de ácido c

COOR10 \

co no cante da fórmula (id) qh i r*t

mente mencionado, .10 irSeei i ta alquilí n<= >_θ! í te;; compoí 1 ( T ; de suurdu tormuia invsnto < Ie) : 38

B A

E

CH-CH7-C-CH-3-C00‘I I ‘ OH OH

M π + (ie) r q H {· P' i” X o in 0 “ t P ΓΠ P Π C 2.Π

Mn + representa um ca ti 3o, onde n indica a valincia.. to da fórmula geral

As lactonas no cont dem à fórmula (If)

(if) na qual p. A, B, D, E, G e R-' f?m o significado anteriormente mencicnado. A fim de preparar os ácidos carbosílicDS da fórmula geral CIc:>, de acordo com o invento, os ésteres de ácido carboxí-1 ico d a f ó r m u 1 a ç e r a 1 ( Id> o u a. s 1 a c t o n a. s d a. f ó r mu 1 a. geral ( I f ) são em geral hidrolisados por métodos habituais. A hidrólise é em geral levada a cabo por tratamento dos ésteres ou das lactonas com bases usuais, em solventes inertes, em consequência do que resultam em primeiro lugar, em geral, os sais de fórmula geral (Ie), os quais podem depois ser convertidos, · por tratamento com ácido, num segundo passo, em ácidos livres da fórmula geral (Ic>.

As bases adequadas para a hidrólise s-3o as bases inorgânicas habituais. Estas incluem, de preferência, hidróxidos de metal alcalins ou hidróxidos de metal alcalino-terroso tais como, poe exemplo,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou Hidróxido ds bário, ou carbonatos da metal alcalino tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou hidroçenocarbonato de sódio, cu alcóxidos da metal alcalino tais como etóxido de

sód ia, metóxida de sódio, me tá>: ida de pc tássia, etóxido de potássio ou terc,-butcxido de potássio. São par t icu. 1 armen te empregados, ds preferencia, o hidróxido de sódio cu o hidróxido do potássio.

Solventes adequados para a hidrólise são a égua ou os solventes orgânicos habituais para a hidrólise. Estes incluem, de prefersncia, álcoois tais como metanol, stanol, propanol, isopro-panol ou hutanol , ou éteres tais como tetra —hidroíu.rsno ou dimano, eu dimetilfo r;nam ida cu dimeti 1 sul fóxiric . São particular-mente effiDreqados, de preferência, álcoois tais como metanol, afanei, propanol ou isrpropanol» Do mesmo modo, é também possível empregar misturas dos solventes mencionados. A hidrólise é em geral levada a cabo numa gama de temperatura desde @°C até +1ΘΦ*C, de preferência desde +20':'C até + S0 ’:'C ,

Em geral , a hidrólise é levada a cabo è. pressão atmosférica . Todavia, é possível trabalhar a pressão reduzida ou a pressão elevada (por exemplo desde Θ,5 até 5 bar).

Quando se leva a cabo a hidrólise, a base é am gerai empregada numa quantidade desde 1 até 3 moles, de preferência desde 1 até 1,5 moles, re1 ativamente a 1 mo1s do éster ou lacto-na. Particularments, são utilizarias, de preferência, quantidades equifiiolares dos reagentes. de preferencia,

Quando se lava a cabo a rescçSo, os sais dos compostos (Te) de acordo com o invento são formados na primeira passo como irΊ c ermediários, os quais podem ser isolados. Ds ácidos ÍIc) de acordo com o invento sSo obtidos por tratamento dos sais í le) com ácidos inorgânicos habituais, Estes incluem.

ácidos minerais tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúreoo ou ácido fosfórico. Tem-se mostrado vantajoso, re 1 ativs.mente ã. preparacSo dos ácidos carboxí 1 ic:os (Ιο), acidificar a mistura reacoional básica proveniente da hidrólise, num segando passo, sem isolamento dos sais;. Os ácidos podem, sm seguida, ser isolados de uma maneira habitual A fim de preparar as lactonas da fórmula <If} de acordo com □ invento, os ácidos carboxílicos (Io) ds acordo com o invento são em geral cic1izados po métodos habituais, por exemplo par aquecimento do ácido correspondente em solventes orgânicos inertes, se apropriado na presença de crivos moleculares.

Solventes adequados, nesta conjectura, são hidrocarbo-nstoe tais como benzeno, tolueno, xileno, fraeçoes de óleo mineral, ou tetra.!ina ou dig 1 ima ou triglima. SSo empregados, ds preferência, benzeno, toluenc ou xileno. Do mesmo modo, é possí-vsl empregar misturas dos solventes mencionados. Particularmente são empregados, do preferfncia, hidrocarbonetos na presença de crivos mo 1 ec:ciares >, ft cic1ização é em geral levada a cabo numa gama de temperatura desde -4ú°C até +20Θ°C, de preferencia desde -25':'C até +5D°C. ciciização é em geral levada a cabo à pressão atmos-é também possível levar a cabc o processo a pressão a pressão elevada (por exemplo, numa gama desde €>, 5 .--í férica, mas reduzida ou até 5 bar). c - τ' ~"T: ... i ~i. i.zaçeu a. 1a m tSm 1 s a. o a .a caco a m solventes orgânicos inertes com a ajuda de açsntss de cic1ização nu de eliminação ds água. Neste contexto, são utilizadas, ds 40 prs f 5r ene ia , carbodi.-imidas come agentss de eliminação da ácua,. Sãc do ' preferínci-i empreqades, como carbodi-imidas, o paratelue— πο-sul íenat j de Μ , M '' -d icic 1 α-hexi 1 carhodi-imida , a N~cic1α-hexiI--Ν’ ~E2-( ΝΓ ' -metilmcríol£nio)etil 3carbodi-imitía ou o hidrocloreto de N- ' 3-d ime t i ] a.mine pucpi 1 5 -Ni' -e ti I carbod i~i mida

Solventes a.dequ.a.dos 5 nesta contexto, são os solventes orgânicos habituais» Estes incluen, de preferência, éteres tais como éter dietílicc, tetra-hidrofurano ou dioxano, ou hidrocarbo-ne tos clorados tais corno cloreto de meti leno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou fracçSes de óleo mineral. Hidras I ore tos clorados tias como, por exemplo, cloreto de meti leno, clorofórmio ou. tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, cu frscçSes de óleo mineral, são particularmente preferidos» Hidrocarbonetos clorados tais como, por exemplo, c1or eto de meti1eno, cl oro f ó r m i o ou t e t rac1 o re t o d e ca r boη o, s3o, de preferencia, ma.is asais particularmente empragados. A reacção é em geral levada a cabo numa gama de temperatura desde tí°C até +80 °C ? de pref erãncia desde +1 0°C até +50°C.

Quando se leva a cabo a ciclizaçSo, tem-se mostrado vantajoso empregar métodos de ciclizaçlo com a ajuda de carbodi--imidas como agentes de desidratação. A resolução dos isómeros em cons t i tuin tes estersoquirii — caissente uniformes é em geral levada a cabo por métodos habituais tais como, por exemplo, como descrito por E., L,, Eliej , Sterscche- mistry of Carbon Compounds, McBraw Hil1, 1962» A resolução dosisómeros a partir do passo do éster racémico é preferida no presente contexto» Particularrasnte nesta conjectura, de preferên-cia, a mistura raoémica da trans-1actcna f VII5 é convertida, por tratamento por métodos habituais, quer com D—(+)- quer com L- ( - ) -a-me t i. 1 ben z i 1 amins , nas di-hidro;·: iamidas diasterecméricas (Ig);

E

as quais podem subsequentemente ser separadas nos diastereómeros individuais, como habitua1mente, por cramatografia cucristalisa-ção. A seguir à hidrólise das amidas diastereoméricas puras, por métodos habituais, por exemplo por tratamento das amidas d ias te··· reoméricas com bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em água e/ou solventes orgânicos tais como álcoois, por exemplo metanol, etanol , propanol ou isopropa.no! , os di. —hidro;;i.ácidos enantiomericamente puros correspondentes (Ic) que se obtê‘m podem ser convertidos nas lac tonas en an t i ome r i c amen-te puras por ciclização, como an teriormen te descrito. Em geral, á adequado à preparação dos compostos da fórmula geral (I) de acordo com α invento numa forma enantiomericamente pura, que a confiquraçdo dos produtos finais de acordo com os métodos ante— riormente descritos, seja dependente da corvf iguração das substSn-cias de partida. seque: rrstende-se que a resolução de isómeros seja ilustrada, a t.ítulo de exemplo, na equação que ss /} ^ M-.c.

CH- h2s-çh-c6h5

1 ) resolução de diasterómeros. 2) hidrólise 3) lactonização

cetonas

As partida sSo novas. (VIII), empregadas co/no substâncias de

Foi descoberto um processo para a preparação das cetonas da fórmula geral (VIII) de acordo com o invento:

B

II ch=ch-çh-ch2-c-ch2-coor10 g;

OH

E (VIII) na qual 10 A, B, D, E, G e R tfem o significado anteriormente mencionado, o qual é caracterizado por se fazerem reagir, em solventes inertes, aldeídos da fórmula geral (IX):

O

( IX) 44 44

na qual A, B, E'·, £ e G tem o significado anteriormente mencionado, com ésteres acetoacéticos da fórmula geral < X)s

II h3C-c-ch2-coor10 (X)

R~'"' tem a significada antsriorísnts mencionada, na presença tís bases. 0 processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, pela equaçao que se segue;

F 0

ch3 ch2cooch3 mencionadas.

Fases adequadas neste contento são os compostos forte-mente básicos usuais. Estes incluem, de preferencia, compostos crqsnclíticDS tais como, por exemplo, n-buti 1-1ítio, sec-butil---lítio, terc.—buti1-1ítio ou fenil-lítio, ou ametos, por exemplo di-isopropilameto de litio, ameto ds sódio ou ameto de potássio, ou hexameti1 di-si1i1araetc de lítio, ou hidretos de metal alcalino tais como hidrato ds sódio ou hidrato de potássio. De modo semelhante, é possível empregar misturas das bases 46 São ps.rt.icu 1 armen te empregados cie preferência, o n-butil -1 i tio du o hidrato de sódio ou suas misturas.

Em certos casos, são vantajosas as adições de haletas de retal tais como, por exemplo, cloreto de magnésio, cloreto de cinco ou brometo de zinco- έ particularmente preferível a adição d e h a 1 e t o s da cm :: o ,

Solventes adequados· neste contexto são os solventes orgânicos habituais, os quais não se alteram sob as condições da reacção. Estes incluem, de preferencia, éteres tais como éter d ietl 1 ico, tetra-hidrof ura.no , dioxano ou dimetoxi.etano, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, ciclo-hexano, hexano ou fracções de óleo mineral- Da mesmo modo, é possível empregar misturas dos solventes mencionados, São particularmente utilizados, de preferência, éteres tais cqmo éter dietllico ou t e t r a - h i d r o f u. r a η o . A reacção é em geral levada a cabo numa gama de temperatura desde --30°C até +50°C, de preferência desde ~2&':,C até à temperatura ambiente- 0 processo é em geral levado a cabo à pressão atmosférica, mas é também possível levar a. caco o processo a pumas sã o reduzida ou. a pressão elevada, por exemplo, numa gama desde 0,5 até 5 bar,

Quando se leva a cabo o processo, o éster a.cetoacético é em geral empregado numa quantidade desde 1 até 2, de preferência desde 1 até 1,5 moles, relativamente a 1 mole do aldeído.

Us ésteres acetoacéticos da fórmula (X) empregados como substancias de partida são conhecidos ou pedem ser preparados por métodos conhecidos EBeilstein's Handfcuch der organischen Chemie (Bei 1stein's Hsndbool: of Organic Chemistry) III, 632; 438! „

Exemplas de ésteres acatoaeéticos que podem ser meneia-nados relativamente ao processo de acordo com o invento são; acstoxsceta.to de meti lo, acetoacetato de etila, acetoacetato da propilo e acetoaceta to de isopropilo,,

Pretende—se que a preparaçSo dos aldeídos da '''órmula gera1 (IX) empregados como substancias de partida seja ilustrada por meio do exemplo que se segue, relativamente às 2-piridonas do tipo (Ia).

E E (XIII) (IX)

Neste contexto, de ac donas da fórmula (XI), na qual tendo até 4 átomos de carbono, C. 11 em sol ventoso inertes tais ordo com o esquema A, as -.11 , n representa um radicai 2-piri- alquilo s-Sa redimidas num primeiro éteres, por exemplo

|j sSO

C UÍSC por éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dic-xano, de preferencia tetra--hidrofurano, usando hidretes de metal como agentes de redução, par exemplo hidreto de alumínio e lítio, cianobaro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio e sódio, hidreto de di-isobutilalumí-nio ou bis-(2-me to:·: i.e to:·; i 5 -di~hidroa luminata de sódia , em gamas de temperatura desde -70 °C até + 100C'C, de preferência desde -70*0 até á temper.atura ambiente, ou desde a temperatura ambiente até +70°C, dependendo do agente de redução utilizado, até se obterem compostos hidrorimeti1 ο (XII). De preferência, a redução é levada a cabo utilizando hidreto de di-isobutilalumíno em tetra-h.idrofu-rano numa gama de temperatura desde -78°C até á temperatura ambiente. Os compostos hidroximstilo (XII) são oxidados num segundo p;asso C21 por métodos habituais para se obterem aldeídos (XIII) . A oxidação pode ser levada a cabo, por exemplo, utilizando clorocromat-o de piridínio, se apropriado na presença de óxido de alumínio, em solventes inertes tais como hidrocarbonetos clorados, de preferência cloreto de metileno, numa gama de temperatura desde 0°C até 60°C, de preferência è temperatura ambiente, ou então utilizando ácido trifluoroacêtico/dimetiisul-fóxido, de acordo com os métodos habituais de oxidação de Swern. Os aldeídos (XIII) são feitos reagir num terceiro passo C33 com 2-(cic lo~he;<ilamino)-vini 1 fosfonato de dietilo, na presença de hidreto de sódio em solventes inertes tais coroo éteres, por exemplo éter dietí1ico, tetra—hidrofurano ou dioxanc, de preferência em tetra-hidrofurano, numa gama de temperatura desde -2Θ*0 até +40*C, de preferência desde -5°C até à temperatura ambiente de modo a obter—se os aldeídos (IX).

As pi ri donas da fórmula. (XI) empregadas neste contexto ramo substênciasds partida são novas. Elas são em geral obtidas do acordo com o esquema B por o x 1 d a ç i (c de 3,4-di -hidropirid-2- -onas (XI V) . A oxidação d a s di-hidr 'opiri d o ri a s (XIV) até às pi. ri. donas (XI), i i bd 'ii -._i U\ c\ Ϊ. do R11 têm o signi.f içado an teriormante 49

Elas sá o qera. 1 mente obtidas por reaccão de ésteres de ácido carbo>:í lico a, β-insa turados, adequadamen te substituídos,, da fórmula geral (XV)„ na qual A, Eb, D e R - ^ t'ê m o S i y Π i. f i c a d a s. n t e r i o r men t e m enci on ado, c om trs-Z&r *=τ— Πυ“ carfao xíiicos ,,9-i.n saturados , corres ρon den tem 0Π BU.feS 11 t.Ll X dOS η d a fórmu1 a qeral (XVI) ta ] com =u ! h =. · iClãS al ou f(· i i fT. cr. rn pci r> f* f.o r] pon to de ebu. 1 ição £> 1 0 V' 5. d O ta. 1 como, ... — 1 ^ *5 * s- ·'1 ? & Ui ti-ϊ 1 L-í—Ci iiLji quer s ob cond içSes Delir- J. L· cí S uti1 içando dos d e m e t a 1 a leal .1 n o , t. a i s como, DC! Γ ε ; templo, etóxido de E1 ^ ó \ Í d O d tl ·;,*ν S S Í desde

4aar «iu d^j.uu acética glacial à temperatura ambiente» É preferida a reacc.sc com alcóxidos de metal alcalino a. + 140 C'C. ri Γ eu

-çao pode ser ilustrada pela seguinte equaçãc 1C j

0 h2n-^vb (XV) (XVI ) Os compostos de f X e R tem o significado e ri x oire, podem ser obtid a 1 (XI ) , na qual A, B, D cio nado, ss apropriado Y. Gu t tsa it et a_l . , Khim

II fórmula geral (I), nos quais A, B, D, teriormente mencionado e G rspresen-a partir de 2—piridonas da fórmula

As piridonas (XI)» que são prepradas como anteriormente descrita a partir das di-hidropiridcnas (XIV) por oxidação, podem ser reduzidas até à-s piridonas (XVIII) por meio de agentes de redução adequados, tais como, par exempla, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de di-isobutilaluminio ou his-(2-meto;<ietoxi )~di-~ id roa 1 u.ii; i na to de sedio, em soiven tss inertes, tais como, por exemplo, tetra-hidrcfurano ou tolueno» h s p r j. d !· ; a s (XVIII) podem ser feitas reagi r pra se obterem as piridonas (XIX) por métodos c on hecidcs, po r e em p 1 o por re-seção com um hal eto de a 1 qui 1 o ou. ue ubi iíIíu i id p i· esença de uma base tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou, por ex emplo. cr * i por reaccão com um haleto de trialquiIsi 1 i lo ou com um ha 1 e to de ácido, na presença, de uma base tal como imidazole, piridina ou trieti I anina „ 0 grupo hidrcxilc das piridonas < XVI11 ) pode ser convertido num grupo separável por métodos conhecidos, por eremplo por reacção com anidrido tri f 1 uororne tano-su 1 fónico„ cloreto de ticnilo cu cloreto de metano-suIfonilo, na presença de uma base» 0 grupo separável pode sei"· então trocado por' nuc 1 eóf i-1os cor métodos conhecidos»

A

(XVIII)

CD 3 A R11 oocv^t^s^coor1 1

E (XVII)

A

λ

(XIX)

Os radicais (XVIII) e (XIX) tém o A , B , Ξ i n ’r e R·" * das fórmulas í ignificado anteriormente mencionado»

Por reacçac das piridonas (XVIII) ou ·ΧνΙΪ)_, nas errais radicais A, B s RAi tám o significado anteriormenta mencionado e E representa hidrogénio, com haiotos de alquilo ou de benciio na presença de ura base tal como, per a campi ;:· , carbonato de potássio, hidreto de sódic cu baleio de ácido, na peresença de uma

base tal como imidazole, piridir.a ou trietilamina, podão sor' preparados os derivados N-alquilo ou N-acilo»

Qs compostos da fórmula geral (I), de acordo com α invento,, podem ter propriedades farmacológicas úteis e podem ser utilizados em medica.mentos„ Em particular, eles são inibidoros da 3-hidro·; i-3-meti 1 - g 1 u tari 1 -coenz ima ft (HMG-CoA) reduta.se e , como rsulfado disso, ibidorss da bic-síntese da colesterol. Eles podem, portanto, ser utilizados para o tratamento da hiper 1 ipo-proteinémia, 1ipoproteinémia e stsroscIerose, Os compostos estivos de acordo com o invento provocam, além disso, um abaira·-raento do conteúdo de colesterol do sangue. A determinação da actividade da enzima foi levada a cabo pelo processo modificado de S.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197. 493 - 499 (1979). Ratazanas Rico macho (peso corporal 300 - 400 g) foram tratadas durante 11 dias com alimentação em pó de altromina à qual foram adicionados 40 q de colestiramina/kg de alimentação,. Após decapitação., o fígado foi removido dos animais- e colocado em gelo. Os fígados foram triturados e homogeneizados 3 vezes num homogeneizador Fotter-•--Elivejem em 3 volumes 0,1 M de sacarose, 0,05 M de KC 1 , 0,04 M de

K H

V fosfata, 0,03 M de écido etilenodiaminotetra-acética, 0,O02 M de tampão di-tiotreitol (SPE) pH 7,0. Foram então centri-Tugados a 15 Oúó q durante 15 minutos e o sedimento foi desprezado . □ sofcrsnadante foi sedimentado a 100 000 g durante 75 minutos. A pelete foi retomada em 1/4 de volulme de tampão SPE, homogeneizada novamen te e em seguida centri. fuqada outra vez durante 60 minutos a Í00 000 g. A pelete foi retomada numa quantidade 5 vezes a seu volume de tampão S -E, homoqsneozada e congelada e armazenada a — 7S’-'C (~ solução de enzima).

Para o ensaio, os compostos do teste (ou mevinolina como substancia de refsrinriai foram dissolvidos em dimeti1forma-mida com a adição de 5 vol-v de NaOH 1 N e, utilizando 10 μΐ, empregados em várias concentrações no teste de enzima. 0 teste foi iniciado após 20 minutos de pré-incubação dos compostos com a enzima a 37°C, 0 lota do teste ara de 0,330 ml a continha 4 pmol de olu.CDSS-é-fosfatc·, 1,1 mg albumina de soro bovino, 2,1 μ mm 1 de ditiotreitol , 033 μ;ηο 1 de NADF, 1 unidade de g luoose-i-f osf ato desidrcçenass, 35 pmol de K.^H. ( fosfato pH 7,2, 20 μΐ de preparação de enzima e 56 nmol de 3-hidroKi-3~metil~glutaril-coenzima A 1 4 (gIutarxl-3- C) 100 000 dpm.

Depois de incubação durante 60 minutos a 37°C, o lote foi centrifuçado e 600 μΐ de isobrenadante foram aplicados a uma 001 una de 0,7 4 cm cheia com permutador de aniões 5-cloreto (malha 100-200). A coluna foi lavada com 2 ml de água destilada e 3 ml de Aquasol foram adicionados às eluiçõss mais água das lavagens e contou-se num contador de cintilações L.KB. Os valores da CI^ foram determinados por intrapclação representando graficamente a percentagem de inibição em função da concentração do composto no teste. A fim de determinar a potência .inibidora relativa, o valor IC^. da substância de referência mevinolina foi

JV estabelecido em i e comparado com o valor CIdo composto do teste determinado simultaneamente, A h i o—= ín tese do colesterol foi medida depois da administração de inibidores HMG-CoA radutase.

Ratazanas macho (cerca de ISO q> recebem a substância do teste em 10 ml/kg de solução de tragacanto de concentração 0,753, 16 horas depois da retirada da alimentação. 0 grupo de i controlo recebe só o veiculo, Ds animais recebem 20 μ C.i de "''Γ acetato por animal, intraperitcnsal:nente, em várias vezes depois 54 da administraçâo da substanciei. Em várias veias após a inj seção 14 da C acetato, os an.ima.xs sác sairi r ícadssos fígados removidos e, após extracçSci e subsequente medida da radicactividads, a velocidade de síntese de colesterol é determinada»

Gs novos compostos activos podem ser convertidos numa maneira conhecida em formulações habituais, tais como comprimidos, comprimidos revestidos» pílulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsEes, suspensões s solu;2es, uti 1 .içando excipísntss ou solventes inertes, nao tóxicos, farmaceuticamente adequados» Neste contexto, o composto tsrapeuticaments activo deve, em cada caso, estar presente numa concentração de cerca de 0,5 até ?8% em peso, de preferencia de i a 9Θ5 em peso, da mistura total, i.e. em quantidades que sejam suficientes a fim de conseguir a gama de dosagem indicada.

As formulações são preparadas, por exemplo, por extensão dos compostos activos com solventes e/ou excipientes, facultativamente utilizando emulsionantes e/ou dispersantes, onde, por exemplo, no caso da utilização de água como di1uente, se apropriado, podem ser utilizados soventes orgânicos como solventes auií i 1 í ares . g o r d o de

Exemplos de auxiliares que podem ser mencionados são: água, solventes orgânicos n3o tóxicos, tais como parafinas (por e x. u v, p í. u * ra.Luoeb de olSw mineral .· , oleos vaqete.is por exempAo óleo de noz moída/sásamo) , álcocis (por exemplo álcool etílico,, qlicerol), excipientes, tais como, por exemplo, minerais naturais íiíuiuuv ( por exemplo cau lims, al urni. π a s, t.z 1 c i, c rá ,, i: ιίί'χ ix sintéticos moídos (por exemplo sílica altamente dispersa, sílica-tos), açúcares · cr: " exemplo sacarose, lactose e dextrose),, emu1sionantes (por exsmplo ésteres de ácido gordo de polioxieti-leno, éteres de álccc-l gordo de pol ioxieti. leno , alqui 1-su. 1 fona tos

s ar i. 1-sul f anates ) , d isperssn tes (por exemplo líquidos da desperdícios do processe 1iqnino-su1fito, meti1-cs1u1ose, amido e pol 1'O.ni 1 pirrol idona 5 e lubrificantes (par sreopla estsarato de magnésio, talco,, Acido esteárico e lauril-sul fato de sódio» A administração tem lugar da maneira habitual,, de preferência oralmente, pa r en te r i c amen te , perl ir.gualmente ou in travenossmen te„ Na caso da admin istraç3o oral, podem, certamen-ts, conter adições, tais como citrato de sódio, carbinato de cálcio e fosfat dicálcico, juntamente com vários aditivos, tais cone amido, de preferencia amido de batata, gelatina e outros, além dos ouipient.es mencionadas» Para além disso, podem ser adicional mente utilizados lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco, para o fabrico de comprimidos. No caso das suspensões aquosas, podem ser adicionados vários intensificadores de aroma ou corantes aos compostos ac ti vos além dos auxiliares an teriormen te mencionados.

No caso da administração parentêrica, podem ser uti.1 i~ zadas soluções do composto activo empregando e;<ci pi entes líquidos d u a d o s ,

Em geral, tem-se mostrado vantajoso na administração intravenosa administrar quantidades de cerca de 8f0Ql até 1 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para obter resulrados eficazes- No administração oral a dose é de cerca de 0,01 até 20 mg/kg, de preferência de 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal. A despeito disso, pode ser necessário desviarmo-nos destas quantidades mencionadas, dependendo do peso corporal ou da tipo de via de administração, do comportamento individual

re 1 ativsiTiente ao medicamenta, a maneira da sua formulaçSo @ o ponto no tempo ou intervalo no qual a administração toma lugar.

Desta moda, em alguns casas pode ser suficiente utilizar menos quan t idades do que aquelas mencionadas an tericr men te como mínimas, enquanto que noutros casos os limites mencionados como super iores devem ser excedidos. No caso da adminis tração de quantidades re1ativaments grandes, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.

Eremolos de t ;íf=mr 3—Amino-4-me t i. 1 -pen t-2-enoa to de etilo

EtCOC\ NH- fases de tolueno combinadas 10,,8 g de ácido p-tolueno-sul fónico ;< 4Ho0 sao adicionados a 5Θ0 g (3,16 mo1> de isobutiri1-acetato de etilo em 1380 ml de tolueno p„ A. , s a mistura è saturada com gás amoníaco à temperatura ambiente com agitação e deixada a repousar de um d:i.a para o outro, é então aquecida sob refluxo num separador de água e é introduzido gás amoníaco continuamente até que a quantidade calculada de água se ter,ha separado (47 ml de água após refluxo durante 8 heras). A mistura é deixada a arrefecer de um •dia para o outro, s o precipitado que se deposita e separado por filtração e lavado com tolueno. As

num vácuo elevade p

Rendimentos 315 Ví-RMN ( CDC i ^ s . = õ H *+ /* da teoria, cerc a, de 90/C de pureza) r-, ') “ 1 Π {H 6H)s 1,25 (t,3H)q 4.. 1 ? ' e , 1H! ·» _ ... u. _ i. _ . · r-%_ n x n x ^ 1 v __ ____ _ j_ — ,_i ,i_ _· i _

1 *_ :i\ j UUif!«tUJ·; '·. *t ! i LUJ i t J T *síf í i. 1 .·' “pf tUcl UJ U Ííifc? >_ 1 i U

56

LI )- ϊΓι t. -anel "C e exemplo 4 4- (4-1--} uopjfsn i 1 ) -ó-isopropi 1 - < 1H ) - pi r id-2-οπa--3,5-d i-carbD>: i la to de 3-me tilo e 5-etilo r

10,,9 g (3Θ -a·::! ) do composta do Exemplo 3 e 3,9 g (39 mmol) de trióxido de crómio foram aquecidos sob refluxo em lOõBml de ácido acético glacial, 2 g (208mmol) de trióxido de crómio foram adicionados novamente após 2 h e a mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. 0 solvente foi separado por destilação, o resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico diluído e lavado com éter, e as fases éter combinadas foram lavadas com água, solução aquosa de hidrogsnocarbonato de ds sódio e água, secas utilizando sulfato de sódio s cromatogra-fado sobre gel de sílica de 70-230 de malha utilizando acetato de etilo/éter de petróleo 1 ; 1 „

Rendimento: 5,5 ç (51% da teoria) "λ H-RHN (CDC1 „) : 9 (ppm) = 0,9 <tr, 3H) 5 1,4 (d, 6H)j 3,15 (sept, 1H); 3,ó (s, 3H) ; 3,9 í q ,, 2H) ; 7,0 - 7,3 (m, 4H) ; 12,2 ís, 1H). o y *— 4-(4-Fluorofeni1)-6~isopropiI-l-metiI-pirid-2-οηβ-~3„5-di-carboxiI ato de 3-meti.Io e 5-stilo

o y *— F

composto do Exemplo 4, 1,2 g e 4 ml (62 mmol) de iodato de dimeti1formamida a 8®°C durante 50Θ ml de água á temperatura utilizando 15® ml de éter. As lavadas com água e secas utili- ρ or d e s til a ç íí o, d o :11,,3 g (31 mmol ) do < 50 ΠΊίΤιαΙ í de hidreto de sódio meti lo são aquecidos em 50 ml de 2 h, e a mistura é vertida em ambiente e extraído tres vezes fases orgânicas combinadas sKo zando sulfato de sódio. Após solvente, i_n vácuo, são obtidos 11,,1 g.

Rendimento brutos v5,2/1 da teoria (d, 6H) ; 1H) ; 3,ô <s. 4,05 (s, 3H) 4 H) , ^H-RMN (CDC í (ppm) - ®,95 (tr, 3H); 1,3 3,15 ísept., 4,y (q, 2H 55 7,0 - 7,3 (m,

Evsmplo ά 4-- (4-ί-1 u.orof eni 1 ) --3--hi droimeti 1—6—isopropi 1-1 -meti 1 — -pirid-2-ona-5"-carba>:ilata de eti 1 o

F

1,48 q (3,95 mmol )do composto do Exemplo 5 são dissol vidos em 30 ml da tolueno, arrefecidos até -7SC'C sob azoto e adicionam-se, qota a gota, a esta temperatura, 6,6 ml (10 mmol) de uma solução 1,5 molar de hidrato de di-isobutilalumín ia em tolueno. 0 banho de arrefecimento é removido e a. mistura é agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Após hidrólise utilizando solução aquosa de tartarato de sódio e potássio comi concentração de 202, a fase orgânica é separada, a fase aquosa é lavada três vezes com tolueno, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de clorato de sódio a secas utilizando sulfato de sódio. Após separação do solvente por destilação, são obtidos in_ vácuo, 1,52 g, os quais são cromato-qrafados sobre sílica gel (acetato de etilo/éter de petróleo

Renu imenta: cr·—ui _ / το»/ -o íT;lj \ -_'d partida. da na teria I da teoria) e 310 mg ¢111/1) da 0,95 Ctr, 3H) S 1,3 (d Ί ÓH) H •4- 5 w í t r , 1H) ; 3,1 ( S8 pt a -1 1H > 5 3,95 < q , 2H ) 4,05 < 2 3H ! 4,1 (d, 2H); 7,0 - 7 ? "T < m, 4H) E;· emolo 7 4- ( 4—F1 uorofen i 1 ) -6-iseproei 1 -3-metoq i meti 1-1 -meti 1 · -pirid-2-ona-5-carho;·: ilato de etilo

523 mq <1,5 romol) do composto do Exemplo 6 são agitados à temperatura ambiente durante 4 h com 42 mg <1,75 mmol) de hidreto de sódio e 0,3 ml <4,5 mmol) de iodeto de meti lo em 4 ml de d i me t i. 1 f armam ida. A mistura reaccional é vertida dentro da qelo-áqua, a mistura é lavada trile vezes com éter, e as fases de éter combinadas são lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio e secas utilizando sulfato de sódio» Depois da remoção do solvente num ©vaporador rotativo, são obtidos 52Θ mq de óleo.

Rendi mente?: 10O " H-RMM ( CDC1 _T) ; da 0, 95 ( t r , 3H)ϊ 1,3 (d , 6H > n 1 <s ept., 1H): 3, , 25 1 (s, 3H ) ; 95 ( q , 2H) q 4,,05 / _ '*· ~· ? 3H) n 4, 1 ( s , 2H)q 7,0 - 7,3 (m, 4H) 0:7; d 1 o 8 4- ( 4-F'luorofen i 1 ) -b-hid ro,< ime t i 1-fe-isopropi 1-3-sneto,·; i— metil-l-metil-pirid-2~ona

F

1,19 q (3,5 mmol ) do composto do Ei<emplo 7 foram reduzidos analogamente ao Exemplo 6 utilizando 5,2 ml <7,7 mmol> de uma solução 1,5 molar de hidreto de di-isobuti1alumínio em tolueno, Depois de cramatografia sobre gel de sílica <-acetato ds etilo/éter de petróleo 1:5), são obtidos 73Θ mg de sólido.

Rendimenta: 1 H—RMl-i ÍCDC1 òa da teoria )s V (ppm) = 1,2 (tr, 1H) ;; 1,3 (d, AH) q (d 3,2 'a, 3H)í 3,4 ísapt., 1H); 4,05 (2 s, SH); 4,35 (d, 2H>; /,1 ~ , 3 i m , 4 H 5 .. - 64 bromo 3. o τ 4- ( 4--F 1 uarof sn i 1 ) - 6-i sspropi 1 - 3-me ΐ o ;·; i me t i 1-1 -meti I - ~pirití~2~ona-5-carbaldeída

F

568 mg (2,,68 mmc 1 de clorocrontsto de piridínio são adicionados a unia solução de 0,7 g (2,2 mnto 1 > do composto do c;;sρ 1 o 8 em 120 ml cloreto ds meti 1 eric, a mistura é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e filtrada através de terra de diatoméceas com sucção, a terra de diatomáceas é lavada com 200 ml de cloreto de meti leno, a mistura é filtrada através d(5 gel de sílica com sucção, o gel de sílica é lavado com 200 ml de cloreto de meti leno, o fi1 trado é seco utilizando sulfata de sódio e são obtidos 679 mg de óleo depois da remoção do solvente num evaporador rotativo. da teoria ·$' (ppm) = 1 ,3 (d, 6H) ; 3,25 ís, 3H> 5 4,0 (sept, 1H)5 4,08 (s, 2H); 4,10 (s, 3H5 5 7,1 - 7,3 <m, 4H) ; 9,7 (s, 1H).

Rendimento: 967 Vl-RÍIN (820 1;

' :Ξ ) - 3 - l 4- < 4-r 1 uorct^n i 1 ' ~6-isopropi 1 -3-me to;·; imeti I --1 -meti I - pi rid-2-on-5-i 13 ~prop-2~ena 1

F

934 mg <3,1 mmol) da 2-<cic 1 o-hexi 1 amino > -v in i 1 -fosfona-to de dietilo dissolvido em 6 ml de tetra-hidrof urano seco sSo adicionados gota a gota a -5-C sob azoto azoto a uma suspensão tíe 59 mg (2,5 mmole) de hidreto de sódio em h ml de tetra-hidro-furano seco,. Depois de 33 min, 3,65 g (2,35 mmcl> do composto do Exemplo 9 em 15 ml de tatra-hidrofurano seco sSc adicionados gota a goda à mesma temperatura e a mistura é aquecida ao refluxo durante 33 min. Após arrefecimento até á temperatura ambiente, a mistura è adicionada a 233 ml de água arrefecida com gelo e extraída três vezes utilizando 133 ml de acetato de etilo, de cada vez. As fases organizas combinadas sáo lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. Depois de concsntração i_n vácua, o resíduo é retomado em 5 ml de tclueno, é adicionada uma solução de 3,9 g (7 mmol;1 cie di-hidrato de ácido explico em 12 ml de água e a mistura é aquecida ao refluxo durante 93 min. Depois de ar refec imen tc: até á temperatura ambiente, as fases são separadas, e a fase orgânica è lavada com sclução saturada de cloreto tíe s6.dio, seca sobre sulfato de sódio 66

e concentrada in vacuo. Q resíduo é dissolvido em cloreto > me hileno e filtrado através de gel d e s ilica. Rendimento: 560 mg cie sólido (79,63 dã teoria) Ί-1-RMN (CDC1 ) : $ (ppm) = 1,3 (d, £H> 3,25 (s, 3H); 3,35 ( s s p t. , 1H) ; 4,05 (s, 5H); 5 , V (d d ,, 1H); 7,0 cr 7,3 (m, 5H); v ,35 (d, 1H pj._u I 1 ( E) -7-C 4- ( 4-F1 uorofen i 1 ) -6-isopropi 1 -3~meto>; ime ti 1-1 -mati 1 ---pi riu-2—on-5~i 1 3-5-hidro;·:i-3~oxo~hept-ó-enoato de meti 1 o

F

Θ,35 ml (3,3 mmol ) de acetoacetato de instile é adicionado gota a gota a -5'-C sob azoto a uma suspensão de ΞΘ mq (3,4 mmol) de hidreto de sódio em 3 ml de tetra-hidrefurano saco. Ap6s 15 minutos, sSo adicionados, gota a gota, 2,3 ml (3,3 mmol) de buti 1 -1 .í.tio de concentração 157 em n-hexano e 3,3 ml (3,3 mmol) de uma scIlçSd 1 molar ds clorato da zinco em éter, á mesma temperatura e a mistura é agitada durante 15 min. SSo antão adicionados, gota a gota, Ξ30 mg (1,5 mmol) do composto do Exemplo 10 dissolvido em 8 ml de tetra-hitírofurano seco e a mistura é agitada a -5°C durante 30 min. A mistura reaccional á

C U L u

1C nt d d d e amóni

Ufli i e a mistura é e;:traída tris vezes utilizando 10Φ ml de • j a v i=z ι Ά 3 f a. 3· 31 Π 2. C. a rj VLJ íTi t I.; 1 LJ -a — são 1 -...-j a- duas o 1 uç S o s a t u r a. d a de h i d r og en oc a. r bon a t o de s 6 d i d e u.ma. ução saturada d e clor eto de sódio, seo as sobre sulfata coricsntr a d a ·ξ- m vácuo d £? d i

Rendimento 1 -ito: 760 mg t·-»· Í-L „ J_ J v?. ) ) : Λ (ppsn) - 1,25 \m, 6H) n li m ? \ T a_í . / τ ·-·· j /!ll\ u 'tn f 5 T Λ * «í ** · ~ « nn *· .j τ *rcr (s, 3H) 4,0 ( =·, 3H) ; 4.Θ5 (s. >'H ) ; 4 ,, 4 1H) ; 7,0 - 7,2 («ι, 4H) .

P- . ____..— Ι-. H íl ir: ;il P .1 U__ £4--( 4 - F1 li o r o f enil > - 6 ™ i s o p r o p i 1 - 3 - m e t o :·; i m e t i 1 --1 --cn-5-i 11-3,5—di—hidro:·:i-hept-6-en.oato de meti lo

68 . j. LJ i 1 Í. I :erna 3α 1,9 mino I ' ) d e boro-hidreto de aód iw e , lenta- tanol, a ff! i S t 1 ( __i x, _ i. -- -| - a -30°C du ran te 30 é adicior ia d a ama mistura de 5 ml de peréxido siiSm í Γ 0 ff!

lavadas u.ma vez cada com solução de iode to de- potássio de concentração 1^/«;, solução de tiossul tato de sòdío de concontração s o 1 u ç Tã o s a t u r a d a. d e h i d r oq en oc e r bon a to de s 6 d i o e s o 1 u c 3. o s a t u r a— d a d e ciar títu d te? A-ò d ia, secas so bre sul fato de sód i o e !_ o n CS ntra- das in vac uo. D res i d U. O è croiiiat o o r o. f ad o sobre um a coluna { 1Θ0 g de g e 1 d e sílica de 230 - 400 de — 1 ÍiiCv i ha, Si C 2 t Ξ\ t. O d © — X. 4 » ^ : L. L 1. i Í_J .·' X. Γ d (0 petr A 1 cr. 1 s 2) « Rend iiTieri ta : 350 mg de 61 7 da t e Ο Γ ± cK ) 1H-R Γ1Μ (CD π ) u % ( ppm) — ·» '-.n? — 1 ;f -i hr\ ) ; 1,45 (m, •4-’ * ·· r· í* 9 *t ( líl 1} 2H) ; "T ^ < 5, t“í ) 5 -* ? d f ,----r, .L \ «d ^ i. n ,, 1H ^ ? 3,75 ( £ , 3H) j 4,0 (s, 3 H); 4,05 < <- ...· t. 2H5 ; ã *» : P x \ m i. 1H); 4,25 ( m, 1H) ; 5 5 *·“ (dd , 1H) ; 6 ? 25 (d, 1H>; 7,0 - 7 \ -4- Λ Ui \

, 1 η

70

Exemplo 14 ... _ i .-7 _ / .·ι j: ι . . ... .λ____ · i \ __ -r _ i_ _· ..i u_ _ .i_ .: i _ •μ Γ u; i-· .i. i — ”* λ ** — 5 ι Li ul* U í « η 1.1 / o ~ ί ;1υΓ u; K 2 Π i >=l‘ l .ι i irid-S-ona-S-earboxilato de etila

71 E>: emolo 15 1 ,6-Di-isopropi 1-4- < 4-f 1 uorof en i 1 ) -3-me-to ;·:imet i 1 -~pirid-2-ona~5-carboxilata de etilo

F

um de de

Analogamente ao E;<emplo 7, suo obtidos 1,04 g de óleo partindo de 1,1 q (2,92 mmol ) da composto do Ev.empla 14, 1,1 ml (17,6 mmol) de iodeto de metilo e de 155 mg (6,45 mmol) hi.dre ta de sód ia.

Eendimento bruto c 917. da teoria ^H-RMN ( CDC1 ) ; . 5' ( p pm) = y.95 < tr , 3H); 1 ,25 (d, 6H) ; 1,4 íd 6H) ; 3,1 (sept., 1H) ; 3 ncr lj w <s, 3H); 3,95 <q j 2H); 4, 1 (s, 2! 4) j sJ n 4 --J (sepi - n 1H); 7,0 - 7,4 (m, 4H) .

4Η )

Ρ •melo 17

1

. ;'E'ÍPD J. o 1 o

Exempla eri tro— í E ) — 7- E 1 , 6-Di-iscpropi 1-4- ( 4-f 1 uorafeni 1 > — 3—mete;·; i meti 1 --pi rid~2-on~5~i 1 ] -3,5-di-hid res i-hept-ó-enoa tc de me ti 1 o

F

Anel o gamei'’, te ao Exemple 12, =3o obtidos 24Θ mg de óleo partindo de 1 , <?5 g (2,16 irnnol ) do composto do Exemplo 19.

Rond imen to ; 22,711 da teoria

Vi-RMN (CDC1?; 6 (ppm) = 1,1 - 1,5 <m, 14H)j 2,4Θ Cm, 2H>5 ‘—‘.cr ;l ·— i ai, 4H) 3 3,75 , 3H)3 4,05 (m, H) ; 4,3Í i ( iTs , 1H> ; 5 H 15 ídd. 1H); 5,40 m, 1H) ; 6,25 Cd, 1H) 5 6,95 - 7,2 Cm,

.me

Hf -i 7 -4- l. • f1ucrofen. 5-isoprooi i·

5-Di~Lmeti1-sritro-íΞ)-3,5-di-hidrcxi-hept-ó-encat-7-i13--4- ( 4-f 1 uoroí er; i 1 5 ~é-i sopre; pi 1 --1 --meti 1 - pi rid-2-ana

Analogamente ao Exemplo 12, s3o obtidos 74 mg do composto em epígrafe partindo de 1,04 g <0,88 mmo1) do composto c.!o Exemplo 24, após rrcmaioqrafia sobre gel de eólica ícatato de etilo/éter de petróleo 1:15. 14,37 da tac?‘ia 1,

H-RilN 1 ,27 ím , ÓH) ; 1,6 í m, 4H í; 2 ,45 {m, 4H) ; 3 , ..14 í rn , 1H); 3,73 (2s, óH); 4,05 (s, 3H 5 ; 4,15 <m, 2H>; 4,30 (m, 2H); cr — írr ·—· ? -v- ·-.< í dd , 2H5 ; ó , 2 ' ;n , 2H 5 ; 6,95 - 7,12 (m, 4H) .

Exem::. 1 ο 26 ar ζ i 1 οχ :. r -:· 1 .. 1 --4- ( 4-f1 uorof en i I 5 -£>- i = cpr cp i 1 -1 - ma til-•pirid-'2--ona--'5---ciírbo;'i lato de atilo

F

ftnalzgszenta ao Exemplo 3, é obtido o composto em epígrafe partindo de 63Q mg (1,9 mmol) do composto do Exemplo 6 e de 722 mg de brometo de benzi lo.

Rendimento: 92,2¾ da teoria S-I-RMN ÍCDCl^) : $ (ppm) = 0,9 (t, 3H); 1,3 (d, 6H) ; 3,25 (sept. , 1H); 3,95 (q, 2H); 4,23 (s, 3H)5 4,2 { s , 2H ) η 4,4 s , oM ) , / , kj — / ,4 1 m , 9H) .

i .ι ί-ΰίπα-

Αηβ. 1 oqãfflen te •3.0 E ;< em ρ 1 o q. ·· «1 são q h t. idos 400 mg do composto em epígrafe pa rtindo de 5Ô3 ; iTiQ ( : 1 ,3 ΓΓϋΤίΟ 1 ) do composto da EkgopIo 27- Rend imen to : 7¾ , 37 cia ts i ( GDC1 ) : S i ppm 6H) ·*·ί· ^ *v· '·. í=- ** +· ’U\. í f>o - » J X Γ l .· »} í ^ V \mJ

L.y-Benv i iQx C\ i •QP.il· 1 c ff

Β7

hrompi ο 32 3 - í Terc,-buti1dimetiIsli1iloximeti1-4-< 4-fluorofsni1)-6--i sopro pi 1 - p i r i d - 2-an a -5--C a r bc x ilato de st.ila

F

ç 4 cm, u t i1izando 3€^4 mg (2 mmol) de cloreto de terc .-butildimetiIsi1ilo, 262 mg (4 mmol ) de imidazole e Θ, &ò q de 4-dimetilaminapiridina slío adicionado··»;, è temperatura, ambiente a uma. solução de de 6Θ0 mg <1,8 mmol) do composto do Exemplo 6 em 20 ml de dimefcil-f ormamida. A mistura, é agitada, de um dia para. o outro à temperatura ambiente, são adicionados 200 ml de água e a mistura é ajustada a pH 3 utilizando ácido clorídrico 1 N. A mistura é extraída tr? vezes utilizando 100 ml de éter de cada vez, e as fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez co solução saturada da cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo , 0 resíduo é c.romatoçr af ado sobre uma coluna Í150 g de gel de si 1ica, 7Θ - 23© de malha, acetato de etilo/éter de petróleo 1:9).

|[|0Π 'Γ0 ; / ν) Ç-) |TVQ ί η7'( η =\ t £=Ό Γ I -£r* " £· ::ζ (Λ Ο ί J 0,95 ί t, 3Η);'5 (q η 2Η> ; 4,0 ( 5 Μ · Ή ί π η ίτ . ί- j_ r r η— ( Ε ) —'7—1 -fsnil )-ό χι tildime tilsililoxi me til — • 1 - meti. 1 - pi n _ ,· /? x* π . , _ -r — i *-r — ί i * * i , •"uí ί — ·ν__τ“ .1. i j X' ’ΓιΙ* í y-/ i *0 p t — 6—0η o0. to de me t i '

9Θ

Exemplo 39 eritro- í E) -7-π4- < 4-Fluorofeni 1 ) -3-hidroximetil-6~isopropi 1 -1 --meti I - pi i-id-2-on~5~i. I ] -3,5-di-hidra;·: i-nspt-ò-snoato de meti 1 o p

100 mg <0,18 mmol) do composto do Exemplo 33 s*o agitados de um dia para o outro à temperatura ambiente numasoluçãa da 1 ml de á c x d o c 1 o r 1. dric o 1 N e 9 m 1 d e met a η o 1 . A pó s c on c en t r a ç 3 o, a mistura é retomada uti1izar-do cloreto de meti lo, é lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, é seca e é de filtrada através de gel de sílica (acetato de etilo/áte petróleo 1:1)

Rendi, men tos 46 mg (577, da teoria)

RuN ·: LDC1,) :5=1,2 ( m ,, 6H ) ; i , v (m, ··’ «J -»i- ?4 ( Í7i , 2H) s < n, 1H ' 3,3 í m, 1 H) , ~r cr*r* 5 -· í m, 1H) 3 RI) ; 4,05 (s. 3H; ; 4, I (m, 1H) ; 4, 35 (n; 3H ) 5,2 (dd, 1H; • ; 6, -y; íd, 1H) n ··' f! u-7 (m ;ι 4H) ppí?;, ,4 91

Exemplo 35 l-Car bcne- enil-prcps:icatd de meti lo 0 f ai ; μ ιΤί u

Analoçamente ao Exemplo 2, o composto em epígrafe obtido a partir de benzaldsído e de malonato de dimetilo» R e n d i m ε n t o: 9 7,37. tí a t e o r i a P. s.! 131°C/12 mm 1H-RMN ÍCDCl,) : 5' = 3,75 ís, 6H) ; 7,4 í;n, ΞΗ > ; 7,8 (5, 1H) ;

Exemplo 36 eritro-(E) -7-C6-1 soprcipi 1 —3-metox imeti I -1 -meti 1 -4-f sni 1 --pirxd-2-cn-5-i1D-3,5-di-hidroxi-hept-è-enoato de meti lo

Analogamente ao Exemplu 35, foi obtido o comocistc }Vl spigrafs em analogia com os prccsdimsrtos dos Exemplos 3-17,,

93 Ε> ríDla Ρ eri ti‘O— í E)-7-Có-CicIoprcpi 1 — 4— ( 4 - f 1 uorofen i 1 ) —3—me to ; imeii 1-1 — -meti 1 -pirid-2~on-5-i 1 ] -3,3-d i-hidro; i~hept~6—snoa.to de ee111 o

Por alquilação com iodeto de etilo, brometo de henp.ilo s cloreto de 4-metoxihenzilo em analogia oom o procedimento do Exemplo 5, foram preparados os derivados N-alquilo ccrresponden-í j s JiUm.is « n o'1'· emer t e em analoQza com os proceon o sr-oos d o s Exemplos 6-1.2, foram feitos reagir de modo a obter os exemplos 39, 13 s 41 mencionados a seguir.

ρρπι

Ε ri? c 1

41 96 >·.·, ι- ·; ί ο- (E 11 -1 1 Zi pi. 1 -3-me to < i — i 3-3,5-di- i —he t-... i..._ rf

1 D

\

Em ene lo 43 erι ti"o- ( E) -7 - [ 4 - ( 4-E 1 u.crofeni 1 ) --6-isopropi I-1 -meti 1 --pirid--2-on-5-i I ] -3,5-di.-hidrox i.-hept-à-enoato de me ti. 1 a

OCH-

Partindo do Exemplo- 42, foi obtido o composto em -graf s ana 1 ogamente ao S pró !... to1 di.mentas d cs E ?·; em ρ 1 u ·=· 4, 5 e 3 -1 E!';M (CDC1„ ) : S — 1 ,, 2 (d. 6H > ; 1,5 (m,, 2H) .. ·—t .1 |j |3 5 (m , 2H> j n; í = v _.· .·} 1H5 ; 1} w (m, 1H' Ί rj 6 (s , 1H) 5 3,7 i cr ·. ._· 4 3H) ; -.ú «I V£í !s, 3H) ; 4, 1 (m, 1H) ; 4,4 (m 1!-! 5 „ cr 3 wJ 3 ^ w! (dd , 1 H ) 5 6,45 (m, 2H) ; 7,0 - y (m, 4Η) ppm. J- de abaixamento do colesterol no soro dos corpost es de acordo com a invente em valeres de cdlesterei .“· o sangue de caas foi dGaíonstr a d a e m s; <per iãncias de al imen te.ça.o com

pêTiudJ a tu r:: -·. de várias semanas. Cem esta finalidade,, a substância a ser investigada foi cada ρ . o „ , uma vez por dia, numa cápsula a cass bigle saudáveis juntamente cem o alimente durante um

de tempo de várias semanas. Durante o período experimental total, i„s. antes, durante s depois do período; de administragSo, a substância a ser investigada co 1 estiramina <4 g/lSO g de alimen-to) foi adioionalinents misturada oor?i o alimento sob a forma de u;n sequestrante de ácido qálico.

Foi. tomado sangue venoso a partir dos cãas, duas vezes per semana, e o colesterol do soro foi determinado enzimat.icamen-te utilizando um equipamento ds teste comercial. Ds valeres do colesterol no soro durante a pwríodo de administração foram comparados cem os valores do colesterol no soro antes do período de administração (controlos).

Claims (2)

1. Reivindicações : p i. Γ i. d D IS. - Processo para a preparação de 2-piridonas e tionas da fórmula geral <I);

   A - representa um hetsrociclo de 3a 7 membros, o qual pode conter até 4 heteroátomos de entre a série que compreende srníofrs, oriqénie ou azoto, s o qual é f acul tativaments mono-substituido a penta-substi tuido por substituintes idênticos ou diferentes da entre a série que compreende halogénio, trif1uorometilo, trifluorometi1 tio, trifluorome- to;-;i, alquilo, alquil tio, a 1 qu i 1 su 1 f cn i 1 o, alcori cu alcori- carbonilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 8 átomos de cartono, por arilo, ariltio ou arilsulfonilo, tendo de 6 a 10 átomos de carbono, ou por um grupo da ir_ | _õ f óf mula — MR K ’ na qual R1 e R"~ sSo idênticos ou diferentes s r enresentam hidrogénio, arilo ou ari. 1 su 1 í oni 1 o , tendo de à a lu atemos de carbono, alquilo ou a1qui1su1fanilo, tendo até 8 átomos de carbono, onde os radicais Tencionados em último luç sr s-ao f acul tativamente

   - 1Õ1 - 1G átomos de substi tuídos por ari lo tendo de 6 η ά n na"! ou. a. 1 > + t < :·><i , de cadeia linear ou. à -5______ ui _ u ífi u ·=> u1 juntar nte com o At iam uns anel de 5 tituido por alquilo o até S átomos de c a ara λ o Γ’ "{ r; ^ 1 vanten te mo n cí—s u b s t. i _ X- ... _J 1 i i-&=- 1 w enticos ou d 7 membros, o qual pode ser ilquilo de cadeia linear ou ramificada. compreende alquilo, alquilfcio, al qui 1 sul f on .i lo , alcoxi ou alcoidcarfconilc, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até IO átomos de carbono, os quais podem por sua ve: ser ubstituídos por »„ c i ; drcxilo, alcoxi tendo _ X. * d L. d \Zi átomos d “· arbono, f επ11 o ou or um grupo da fármu , .. ,,-.1 1 :.t f '-l« -y por rilo, ariloxi, ar i 2 tio ou a r i 1 su. 1 f onilo, tendo de 6 a 1 0 tomos de carbono. c _i por halogénio, n i. t.rc , cí. ano •T : -' i- i ^a- orneti lo, trifluor QiTi eto,·; i , trif 1 uor orneti 1 tio, be π c i 1 o:: i ou. 1 fo q r lí p o d a f ó r m u 1 £ ,t-, i jí. -iMh. i-\ , qua i. 102 R e R*“ tã'm o significado a.nteriormente mencionado, representa cicloalquilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono, representa alquilo de cadeia, linear ou ramif içada, tendo a.té 12 átomos de carbono, o qual é facultativamente substituída por hs.Icqénio, cia.no, acido, tr i f 1 uorooieti 1 o , tri f 1 uorome to— ;; i , trif luoromati. 1 tio, trif luorometi 1 sul foni lo , alcoxi tendo a t. é 10 á t ο οι o s d e c a r b ο η o , í J '=.* h S 1 0 átomos de C cU •-bono, ou. par um he terocic Io d0 5 «?. / membros, tendo a.té Λ he te roa tomos d e entre a. série que C ΟΠ = P r S 0M _ ... - -R ir.._ ·._» l-'í t .··, u i < irí η O! :··; xgén io ou. a .coto. Ο Γi d S estes e os radicais a.rilo podem ser facultativamente mono-substituidos a trj.-substituidos por sufcstituintes idênticos ou diferentes de entre a. série que compreende halogénio, ciano, trifluoro— meti lo, tri f 1 uorome toa i , alquila, alcoxi , alquil tio ou. a1qui1su1fon i1o, de cadeia linear ou ramifiçada, tendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por um grupa da fórmula. —NF^FT ou -COR'', n a s q u a. i s -.1 Ϊ , R“ e R'-’ ttm os significado anteriormente mencionado. representa arilo tendo de 6 a 10 átomos -4 — U 'rd U cli LM. .no, α qual facultatimamente mono—substituído a tri—substituído por su.bs t i tuin tes idênticos ou diferentes de entre a série que compreende halogénio, ciano, nitro, trifluorometi lo, alquilo, a.lco:;.i. ou alcoídcarboni lo, de cadeia linear cu ramificada, tendo cada. um até 8 átomos de carbono ou a.mino,

   s3o t'e‘m o significado anterior mente mencionado para A idênticos ou diferentes deste, ou. n x t. r a α u c i a n c3 „ r s ρ r o; j1 -.v. o n i d r o g e í í x ;, representam cicloalquilo tendo de 3 a B átomos de carbono. representam alquilo ou alqueni. lo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 12 átomos de carbono ou imino, os quais s3o facu 1 ta.tivamente substituídos· por halogénio, a?.ido, 2,5--dio,-;o—tetra-hidro-pirri lo, arilo tendo de 6 a 10 átomos da carbono, por um heterociclo de 5 a 7 membros, tendo até 4 heteroátomps de entre a série que compreende acato, oxigénio ou. enxofre e os correspondentes M-ówidos, ou por um grupo da fórmula -NR^R'*·, ~0R**, -COR^ ou. -S<0) ~R^, is 1 2 R* e R"· t?m o significado anteriormente mencionado, 4 K - rEiprssenta hidrogénio ou representa alquilo de? cadeia tendo até 10 átomos de carbono. mente substituído por hidroxilo, até 1Θ átomos de carbono na ha 1oqén io ou ari1o tendo 6 a 10 qual pode por sua vez ser subs ciano, nitro, hidro xilo, alquilo bonilo, de cadeia linear ou ram linear ou ramificada, o qual é facultativa-trialquilsililo tendo porç3o alquilo total, átomos de carbono, o tituído por halogénio, , alcoxi ou alcodcar-1 ^ x;— Cvú ci, t cr.’ r'i: j i_· ·— a d ‘z‘·. u :n até B átomos d carbono ou m ino, 104 reρ resenta trialquilsi1ilo ten do carbono na porgKo alquilo total,, ts 2 „ 5-d i o >: a~ te t ra-hi d rei £ 10 i. t. c :>mc

   .UTi qfUpC! d r en t fórmu1 1 R" - repre =. s π t a. alquilo de cadeia li nea r ou rami f içada, tendo até 3 é. t o m o s d e c a r b o Γi O ' a r i. 1 o j___— _/ _ L. írí 5 r U (»J de i a ÍO átomos de carbono ou grupo κ «o i r\ xí ‘-i-fh Γ·. n reoresenta hidroq ánio ou alqui 1 o ,j de cadeia 1 in sar ou rami fiçada , t end o até IO átomos de carbono, o qual é -C _ . . | .{_ p J_ .j .. . aoent e substituída por hidroxilo ΐeni!□, f; Ai 1 nq |ώπ Γ) ou cian —; H representa arilo tendo 6 a 10 J i. _ _ _í __ r- ~ v- t-, — • * Iw 5 ou um neterociclo de 5 a 7 memfc ros t e π d c; u c d? 4 h 0 ter oá tomos- da entra !=.’ ? i e* que compre ende enxofre, a z oto cu oxigénio, C a q U -rd i s podem nor sua ver. ser su b s b ituítios por halooe Π IO.. -5 .Ti i n d, hidraxil o, nitro ou cia ΐ 1 4 ou representa um gru po da fórmu1 a 1 O ã -NFTR ou -CR ‘ 5

   representa . al qui 1 d de L_ 3 d 51.<R linear ou ramific t e n d o a t é 10 átomos de c aroono, o qual pode ser sua tu í d□ por ha 1 cg éni o, , hid rc; v z 1 o -i f sn .1.1 o uLi u.íTí g rupo fórmula -N ip 1 p 3 5-da , 31. X - u a representa arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, - · hidroKilo, representa um grupa da fórmula -NR^R^ se n representar or I' m um arupo f r~- rn n* UUi\ 2USIS tem o siqnifiçado anteriormenti mencionado, ou E, j un tamen f- ^ iTi w ro l· íts — . rn r~\ fenilo. facu 1 tativamente substituído por alquilo tií ando até 8 átomos de car! s.d e i a .1. 106

   ramificada, tendo até 10 átomos de carbono r3 D Ξ ~· ·£ Π L Θ. hidrogénio cu 1 , -,· 1 = <· s -l - - , J ami f içada , tendo até l.O átomos d -* K -· ‘ DLi £> q p“ q c:. j:.r» p« Γ 1 1 O f r fnc O U — ·. Λ. i 1

   cor se redczirem cetonas de fórmula qeral (VIII); B A || D_^VCH = CH-(fH*CH2-C-CH2-COORlO (VIII) OH E i-1 , t s l' r. t· í o siqnificado anteriormsnte mencionado 4 r,l Π. hλ d ro 1 i S3 r(·?ίπ os és 18Γ09no C3.SQ da prepe.raçãlo dos á.c idos Iactonas , ΓΠ u D LI <a'3 .lacicr H f da orspsr C Qí’í DOS t. OS eti 1enc l Γ m

   da
2. 25, - Processa de acorda com a Reivindicação 1, cai teriçado per ?,s prepararam 2—piridonas e pirido~2—tienae fórniuia aeral (Ia) e (Ib>:

   ( Ia ) (Ib) nas quais A - representa exiranilo, tienilo, f uri lo, piridilc*, pirimidilo, pirazinilo, indol. ilo, quinolilo, i.soqui.no 1 i 1 o, beniotiasoli-lo ou ben z imidazo 1 i 1 o , cada. um dos quais é facultativamente mono-substi tuído a. tetra-substi tuído por substituint.es id'ê'n ticos ou diferentes de entre a série que compreende flúor, cloro, bromo, trifluoromsti 1α, trif1uorometi11ia, tr i f 1 uorometo:; i , alquilo, a.lquiltio, alqui lsu.1 foni lo , alcoxi ou alço; icarboni. lo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 6 átomos de carbono, feni lo, fenil tio, feni 1 su.l - i _ r tonile, ou por um grupo da fórmula --AR*, F:'" e fú" são idênticos cu diferentes s - representam hidrogénio, fenilo, f en i 1 su 1 f on i 1 o , alquilo cu -< I 11 e ... 1 "onc 1 ::·, tendo ate 6 átonioe de carbono, ben silo ou ben 2 i. 1 su 1 f on ilo, ou

   repr ntam um grupa da íérmul --CGR'’ : ; U a 1 R'"' - representa alquila au s.lca:;i , de cadeia linear ou ramificada, tendo até fc átomos de carbono, ou fsni1 o , R e Fd , junLamente o Dm o á tomu de acutu, - formam um anel da 5 a 7 membros, o qual pode ser sub-sti tuido por alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo até * átomos de carbono, -- representa fenilo ou naftilo, cada um dos quais é facultativamente mona-substituido a tetra-substítuido por substituin-tes idênticos ou diferentes de entre a série que compreende alquilo, alquiltio, a 1qui1su1foni1o, alccxi ou a 1 coricarbo-n i 1 o, de cadeia, linear ou ramificada, tendo cada um até 8 átomos de carbono, os quais podem por sua vez ser substituídos por hidroxilo, alcosi tendo até 4 átomos de carbono, i o fenilo ou por um grupo da fórmula -NR‘R", ou por fenilo, feniloMi, feniltio, f sn i 1. su 1 f on i I o , flúor, cloro, bramo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometori, trifluorome- _ 1 111 tio, benzi lexi ou um grupo da fórmula HirÚR'*', - representa ciclopropilo, ciclobutilc, ciolopentilo ou c ic1o-hexi1 o, represar ta a 1 q u i 1 o :: e cadeia linear nu ramificada. t e n ::l o a t s lõ átomos de csrfcono. cí q u a 1 é facu 1 tativamente su .bstitu ido

   por flúor, cloro, bromo, ciano, azido, tri f 1 uorometi la, t r i f I uor eme is:; i , l ri ·' 1 u oro mo 1 i 1 i a , t ri f 1 uoromsti1 ou 1 fcni1c, alcoxi tendo até 3 átomos de carbono, ou por· fenilo, feni 1 o··· ri ou fsniltic, iisnilc, burilo, pi.ridi.lo, pirimidi1 o ou. quinclilo, os quais podem por sua vez ser facultativamente muno-substituidos ou ci i ~ s u bs b1 tu i d cs por substi tuintes idênticos ou. diferentes de entre a série que compreende flúor, clara, bromo, ciano, tr i. f 1 uorome t o 1 o , trif luorometo- xi, alquilo, alcoxi, alqui1 tio ou a1qui1su1foni1o, de cadeia linear ou rami fiçada, tendo cada um até L· átomos de carbono, i o t ou por um grupo cia fórmula -NR R ou -UUR , -· representa fenilc, o qual é f acul tativamen ta mcnno~subsi.itu.i--· do ou di-subsiibuído por substituintes idênticos ou diferentes de entre a série que compreende flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxi ou alcoxicaf— bonilo, de cadeia linear ou. ramificada, tendo cada um até & átomos de carbono ou asni.no, D e E sSo idênticos ou diferentes e - tem o signifiçado anteriormente mencionado para A e são idênticos ou diferentes deste, ou - representam hidrogénio, nitro ou ciano, - representam cic1cpropila, ciclobutilo, ciclopen tilo au c i.:: 1 o— hei; i 1 o , · represem tem alquilo ou alquen ι lo, de cadeia 1 inear ou ra.sTii f içada, tende cada um até 1Θ átomos de carbono cu irni.no, os quais são facultativamente substituídos por flúor, cloro, bromo, acido, 2,5-dioxo-tetra-hidro-pirri1o, fenilo,

   pirimid í 1 o , pirrilo, pi. rro I id in i 1 a ,, morfolino ou. marfol i.no- 1 ^ _ 4 4 —N — ó;i ido, o Li por um grupo da tármula —NR R“, --PF , -CCR ou --SCO) ~R6. í ! F:l s t v m o; significado antsricnnenta mencionado, 4 R - raprsssnta hidrcqsrco cu - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo ate S átomos :is cartono, o qual é f acu.l tativamen-te substi tu. ido por hid rca i 1 o , tr ia 1 qu.i I si 1 i 1 o tendo até 8 átomos de carbono na porção alquilo total, flúor, cloro, bromo ou por fenilo, o qual pode por sua vez ser substituído per flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxilc, alquile;, alcoxi ou alcoxicarbonilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até b átomos de carbono ou amino, - representa trialqui1 ei 1ilo tendo até 8 átomos de carbono na porção alquile;: total, tetra.-hidropirani lo ou 2,5-d ioxD-tatra-hidrcpirri 1 o„ - recrssen ta c ic 1 opropi 1 o , ciclobutilo, c ic 1 open ti 3. o , ciclo-hexilo dl; f enilo , os quais podam por sua vez sar substituídos por flúor, cloro, brome, ciano, nitro ou ameno, ou - representa um grupo cia fórmula --COR' „ R' - representa alquile de cadeia linear cu ramifirada, tendo até é átomos de carbono, fenilo uu um grupo da foriTiUJ. aà ’"!Vn. Γ-. , representa hid rogénio OLí λ Ί π l·: ilo, de cadeia linear ou rami fiçada, i. __ Η f> «”“· até q átOíTi os de carbono, o qual é facultativa men sub st i tu ido por hidroxi lo, fenilo, flúor, ciar O T| Η K*· jTj 0 Q u c 18.ΓiG ? ãiTuno, hidra;: ilo, nitro CU Llã iO , OU - representa um grupo as 1 n lOiiTíUla — ι·.ιη r; cu ...r^p 1 - rep resenta o número 0 o U 2 , — represente, a.l quilo de cadeia linee - ou Γ smific tendo até 3 á tomos de o arbono, o qual p o J _ ___ U kz‘ w r s u o tuido por flú or, cloro, b romo, hidrox ilo , fen ilo DL·. um grupo da f órmula —NR U·2 « · ? - represanta fe ni1O, O qual pode ser s i. . . ,·· ... f: 1 fr; ,"t ;r- 1 ,—i «- Í-, O Li H “ — i iTi V-, Ί i-· * i| : « — droxilo, ciano H « ‘ itro __ ^_________j.. „ ... _,r, .p_ _t n fórmula -hUU Π Γ D e E o rj f 0

   0 ΓΤι R8I -ch-ch7-c-ch2-cocr·I 2 I OH OH ou OH 5>Çf O

   representa ramifiçada hidrogénio tende até cu alquilo da cadaia linsar cu S átomos de carbono, ou benzi lo. •esenta feni.lo cu um catiãc D íssn ta q grupo da fórmula -X--R, X e R ttm o significado anteriormente mencionado, e seus sais. - Frocesso ae acordo com a reivindicaçSo 1 ou 2, por se prepararem 2-piridonas e pirido-2-tionas, cf-. s caracterizado nas quais A - representa oíí irani lo , piridi 1 o , pirimidi lo, quinei ile cu isoquinolilo, cada um dos quais é facultativamente mono-su-bstituido a tri-substituído per substituintss idênticos eu diferentes de entre a série que compreende flúor, cloro, trifluorometilD. alquilo, alquiltio, a1qui1su1feni1 o, alzezi ou alco: -iicarboni lo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 4 átomos do carbcn; j, fe-n.i. lo. fsuiltio, fen.il sul- f op :.lo, ou por um grupo da fórmula -N i-, 1 -.2 r\ •;í 115 -

   Λ 12 R s R sâo idênticos ou ditsrsntse e — representam hidrogénio, fenilo, feni 1 su 1 fon.i 1 o, alquilo ou s1qui1suIfoni1 o, tendo até 4 átomos de carbono, bensilo ou benzilsulfonilo, ou - represen tani um grupo da fórmula — COR'" -- representa alquilo ou alceai , de cadeia linear cu ramificada, tendo até 4 átomos do carbono, ou ren — .l u , R" e RR junfcamente com o átomo de azoto, - formam um anel de 5 a 7 membros, o qual pode ser substituído por alquilo de cadeia linear ou ramifiçada, tendo até 4 átomos de carbono, - representa fenilo ou na.ftile, cada um dos quais é facultativamente mono-substituído a tri-substituído por suhstituint.es idênticos ou diferentes de entre a série que compreende alquilo, alquil tio, a 1 qui 1.su 1 foni 1 o, alcori ou alcoricarbo-nilo, de cadeia, linear ou ramif içada, tendo cada um até & átomos de carbono, os quais podem cor sua vez ser substituídos por hidro.cila, meter i, etozi, propori, fenilo ou por um 1 n grupo da fórmula ou por fenilo, feniloxi, flúor, cloro, nitro, ciano, trif1uorometi lo, bsnzilori cu um grupo d a f ó rmuI a -MP"R^,

   í lè na qual Ff1 a FF" tâm d significada antericrmente nana lanado, B - representai ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentila au ::: a! o-he;-ci 1 a , representa alquile de cadeia linear ou ramifiçada, tendo até S átamos de carbcno, o qual é faeultativamente substituída por flúor, cloro, c iano, acido, aleed tendo até 6 átomos de carbono, fenilo ou fenexi, os quais são por sua vez substituídos por flúor, cloro, ciano, alquile ou alco,<i, de cadeia linear ou ramifiçada, tende até 4 átomos de carbono, cu por 1 2 r. um grupo da fórmula —NR R ou — LOR , - representa fenilo, o qual ê substituído por flúor, cloro, nitro , alquilo, alcoxi ou a I cox icarbon i 1 o , de cadeia linear-cu ramifiçada, tendo cada um até 4 átomos de carbono ou arino, D e E sSo idtnticos ou diferentes e ~ tem o significado anteriormente mencionado para A s são idênticos ou diferentes deste, ou - representam hidrogénio, nitro cu ciano, represen tam ciclopropi lo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - representam alquila ou alquenilo, da cadeia linear ou. ramificada , tendo cada. um até 8 étomos de carbono ou imino, os quais sao facu 1tativamente substituídos por flúor, cloro, asioc , 2,5—di d,·; o—tetra-hidro-pi rri lo , fenilo, pirrolidinilo,

   morÍGlino ou morf ο I ino-N-ó;; ido i - _ J. grupo da fórmula -Mó R , -UR , OU S f C: su bs t ώ CGR ' ou - S ( 0 ; -ό ρο r T] rias puais R * e K" cã-; o significado anteriormente mencionado, - representa hidrogénio ou - representa alquila de cadeia I in aar ou ramificada,, tendo até ò átomos de carbono, o qual é facu. 1 tativamsn-te substituído por hidro:·:ilo, dimeti 1 -terc-buti 1 si 1 ilo •flúor, cloro ou por fenilo, o qual pode por sua vez ser substituído por flúor, cloro, hidroxilo ou amino, - representa tria 1 qu.i 1 si 1 i 1 o tendo até 6 átomos de carbono na porçSo alquilo total , tetra-- hidrcpirani lo ou 2,5~dic<íí o- tetra-hidropi rri lo , - representa ciclopropc lo , ciolopenti 1 o, c ic lo-hev: i lo eu fenilo, ou ? - representa um grupo da fórmula -COR', na qual R' - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, tende? até 4 átomos da carbono, fenilo ou um grupo da fórmula -fF "Ó", ó átomos de carbono, a qual é - representa hidrogénio, alquilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo até í acu 1 tati vasien te substituído por hidro:·; ilc ísnilo,, flúor ou cloro, - representa fenilo, pirrilo, pirrol idin i. lo ou norfolino, ou 1 v i - represente um grupo da formula. - NI K ou --GK ,, n - representa o número ã ou 2,, R"" - representa alquile de cadeia linear ou ramificada, tendo a té ó átomos de carbono, o qual pode ser substituído por flúor, cloro, hidrorilo, fenilo ou por um 1 n grupo a a fórmula --NR R , representa f e n i 1 o, o qual pode ser substituído flúor,, cio ro, hi d ro: :ilo, Liiano, nitro ou Siiiinj, ou representa um grupo da fórmula -NR^R'" se n repres o número 2 5 D e E são id'ê'nticos ou diferentes e 1 o a =·. - representam um grupo da fórmula ~NR R'1" , -0R ' ou -CGR1-', nas quais a r: t s r i d r ;n e n t s mencionado R", R- , R*1 s Rw t'ã'm o significado

   U ου n ta.m m tí, Li Q i- substi tuído |: meu I d , i α h Λ lo, JI tiT'í R8 I -ÇH-CH2-Ç-CH2-COOR9 OH OH R8' HO' ou 0 O tj representa hidrogénio, meti lo. et i --buti. lo o L‘ -j t'.' i souio, pcí.císsio, cãicio, magf ilTiCd i 1 O 120 - il $)õ

   OU D - representa um grupo da fórmula -X-R, na qual X e R têm o significado anteriormente mencionado, e seus sais. 4a. - Processo para a produção de medicamentos, nomeadamente de medicamentos para o tratamento da hiperlipoproteine-mia, lipoproteinemia ou arteriosclerose, caracterizado por as 2-piridonas ou pirid-2-tionas, de acordo com a Reivindicação 1, serem convertidas numa forma dequada para administração, se apropriado com a ajuda de agentes auxiliares e excipientes usuais. 5a. - Método para o tratamento de doenças, nomeadamente da hiperlipoproteinemia, lipoproteinemia ou arteriosclerose, caracterizado por se administrar a um paciente uma 2-piridona ou uma pirido-2-tiona, de acordo com a Reivindicação l, numa gama de dosagem de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência de cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, por via intravenosa, ou de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferência de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. 6a. - Processo para a preparação de cetonas da fórmula geral (VIII), utilizados como intermediários no processo, de acordo com a reivindicação 1: ο

   -COOR10 (VIII) j.a ι representa um heterociclo de 3 a 7 membros, o qual pode conter até 4 heteroátomos de entre a série que compreende enxofre, oxigénio ou aso to, e o qual é facultativamente mono-substituído a pen ta-subs t i tu ído por substi. tuint.es id'ê'n ticos ou diferentes de entre a série que compreende tOKi, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alcoxi ou alcoxi-carbonilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 8 átomos de carbono, por arilo, ariltío ou srilsulfonilo, tendo de & a 1Θ átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -NR1!^, na qual R" e R~ são idênticos ou diferentes e - reprssen tam hidrogénio, ari. lo ou ari lsul fonilo, tendo de 6 a 1Θ átomos de carbono, alquilo ou alquilsulfoni— la, tendo até 8 átomos de carbono, onde os radicais mencionados em último lugar são facultativamente substituídos por arilo tendo de 6 a 1Θ átomos de ca rbono, — representíí!! um grupo da fórmula —COR'*' na qual FR" - rsprsssnta alquilo ou alcoxi, do oadeia linear ou ramificada, tenda até 3 átomos de carbono, ou f a n i 1 o 3 R * e RR', j u.n tamen te coo o átomo de azoto, — formam um anel de 5 a 7 membros, o qual pode ser subs tituídc por alquilo de cadeia linear ou ramificada., tendo até 8 átomos de carbono, representa arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, o qual é facu.1 tativamente mono-substituido a penta—substituído por suhstituintes idí?n ticos ou diferentes de entre a série que compreende alquilo, alqui 1 tio, a 1 qui 1 su 1 foni. 1 o , alccxi ou a 1 c: o i s 1 c a r bon i 1 o, de cadeia linear ou rami f içada , tendo cada um até IO átomos de carbono, os quais podem por sua vez ser' substituídos por hidroxilo, alcoxi tendo até 6 átomos de 1 o carbono, fenilo ou per um grupo aa fórmula ~NR R*“, cu por arilo, ariloxi, ar.il tio ou arilsulfonilo, tendo de 6 a 10 átomos de carbono, ou por haloaénio, nitra, ciano, tr.iflu.a~ rcmetilo, tri f 1 uorometo;·; i , tr i f 1 uorometi 11 io , tenziloxi. ou _ 1 _ 2 um grupo da fórmula — MH K , R" s R" tem o significado anteriormente mencionado, representa cio lealquilo tendo de 3 a S átomos de carbono.

   — representa alquilo cie cadeia linear ou. rami f içada,, tendo ate 12 átomos de carbono, o qual é facultativamente substituído por halogénia, ciana, acido, tri f 1 uorome t i 1 o , tr i f 1 ucraine-toKi , tri f 1 uorome t i11 io, tr i f 1 uorometi 1 su. 1 f on i 1 c, alcoxi tendo até 10 átomos de carbono, arilo, ar i Ιον: i ou. ar 11 tio, tendo do 6 a 1© átomos de carbono, ou por um heterec iclo de 5 a 7 membros, tendo até é heteroátomcs de entre a séria que compreende enxofre, oxigénio ou azoto, onde estes e os radicais arilo podem ser facultativamente mono—substituídos a tr i-substi tuí dos por su.bst i tu in tes idênticos ou diferentes de entre a série qas compreende halogénio, ciana, trifluaro— meti lo, trif lu.orometoxi, alquile, alcoxi, alqu.il tio ou alquilsulfonilo, de cadeia 1inear ou ramificada, tendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por um grupo da. fórmula -NR1^ ou -CGR'·’, nas i_jUa. 1 a R”, R""' s R"' têm os significado antsricrmsnts mencionado, - representa arilo tendo da 6 a 1.0 átomos de carbono, o qual é facultativamenta meno-substituído a tri-substituído por substituintes idênticos ou diferentes de entro a sério que compreende halogénio, ciano, nitro, trif1uorometi1c, alquilo, alcoxi ou a 1coxicarboni1 o, de cadeia linear ou ramificada, lendo cada u;n até S átomos de canbonc ou aniru, D e E sSo idênticos ou diferentes e •r: siqn ·' i::: a d o an tsri crmsn te mon c icn a d :::· Ξ aO idênticos ou diferentes deste, ou nitro ou sers s o n t a n h i d - o q é n i o , a 9 átomos de carbono representam cicloalquilo tendo de 3 represen tam alquilo ou alquenilc, de cadeia linear ou ramificada,, tenda cada um até 12 átomos de carbono ou imi.no , os quais são facultativamente subs ti tuídos por halogénio, acido,, 2,5-dic-xo-tetra-hidro-pi.rri lo, arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, por um heterociclo de 5 a 7 membros, tendo até 4 hateroá.tomos de entre a série que compreende ucoto, oxigénio ou enxofre e os correspondentes- N-óxidos, ou por um qrupo da fórmula ~NR1R-, ~GR , -COR ou -5(0) -R'-', n nas quais R* e R" tSm o significado anteriormente mencionado, R’ - representa hidrogénio ou - representa alquila de cadeia linsar cu rscifiçada, tendo até 10 átomos de carbono, o qual é facultativamente substituído por hidroxilo, trialquil.si. 1 ilo tendo até 10 átomos de carbono na porção alquilo total, halogénio ou arilo tendo 6 a 1£» átomos de carbono, o qual pode por sua vez ser substituído por halogénio, ciano, nitro, hidroxilo, alquila, alcoxi. cu alcoxicar-bonilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até S átomos de carbono ou amino, - represen ta tr ia 1 qu.i I si 1 i 1 o tendo até 10 átomos de carbono na porção alquilo total, tetra-hidropiranilo ou 2,5-d1o x o-te t ra-hid rop i r r ilo, - representa cicloalquilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou arilo tendo de 6 a 10 átomos de carbono, os quais pndsí!; per sua vez ser substituídos por halcqénio, cianc, nitre cu amirvo, cu rspresen ta um grupe da fórmula —CGi-t , R' ·- representa alquilo de cadeia linear ou ramifiçada, tendo até 8 átomos de carbonoarilo tendo de 6a 10 átomos de carbono cu o grupo - 1_2 •~Nk K , representa hidrogénio ou alquilo, de cadeia linear ou ramificada, tenda até 1Θ átomos de carbono, a qual á facultativamente substituído por hidroxilo, fenilo, balogénio ou ciano, representa arilo tendo 6 a 10 átomos de carbono, ou um heterociclo de 5 a 7 membros tendo até 4 heteroátomos de entre a série que compreende enxofre, azoto ou oxigénio, os quais podem por sua vez ser substituídos por balogénio, amino, hidroxilo, nitro ou ciano, ou 126 O d Πβ. i OQt

   f- f P ρ 8. Γ θ E s§q idênticos cu diferentes e m um grupo d fórmu1

   ã OR c*

   r,l r\ q n i ’ ·;7Ί5Γ; íncicnado, rlp iUdi é mear c substitu. ramificada, tendo até saturado ou insaturado, o alquilo de cadeia . uu yj Γ 5 A t O ΓΠ D £ G G CS ΓΌϋΠϋ J C-Lt - representa um átomo de o; . U D Li Gtf tz1! ! ;< D T Γ« m

   'ÇH-CH2"Ο CH2-Coor9 f8>^ f50 Ι *· j OH OH HO^T OU I na r!! l Rw - representa t lidrogénio ou alquilo de cadeia 1 i n ear ou ,__P X 0___J_ ! cl In x 1 X L. cl O cl q tendo até 1® j. J______i _ .... Cl L U iTi U 'P5 U tí cl r 0 o ~1 o (“b R· — representa \ lidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou rami f içada 5 tendo até 10 ά é 0 fii 0 s d e c a rbono, 0 qual pede :· u b s t i t u i d o p o r f e π i 1 o , o u λ amo tendo de “ΞίΓ bOi iO DU. ratitío ou. •p=.pn t, o qrupo -·λ-Κ I ii_l gnificado ants iorment mí n Hf 1 ,-7ί

   1 ο 1

   ia qual L> , E e G do an ter iormen te mencionado , com ést acsto a c á-11 c c? o d a rntu.la qeral (X): 0II H3c~C-CH2-COORÍO (X) í t J.Z'. ujU.Ci I Ple i·.,-na presença úe bases» l

   Avilte Oficial da Propriedade Industrial *UA ^iCTQfl C0«0®N. 10-A. 1.· 1200 LISaOA