HU210056B - Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents
Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- HU210056B HU210056B HU896603A HU660389A HU210056B HU 210056 B HU210056 B HU 210056B HU 896603 A HU896603 A HU 896603A HU 660389 A HU660389 A HU 660389A HU 210056 B HU210056 B HU 210056B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- branched
- group
- straight
- Prior art date
Links
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title description 3
- -1 imino, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 15
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BKXPKNYXXNYCBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCC=C BKXPKNYXXNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CCC=CN1 ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- RPBJCMGPMCAUSR-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium(3+);tetranitrate Chemical compound [NH4+].[Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O RPBJCMGPMCAUSR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- PGQOLILEFWJOLP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1-methyl-3-(phenylmethoxymethyl)-6-propan-2-ylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC=1C(=O)N(C)C(C(C)C)=C(CO)C=1C1=CC=C(F)C=C1 PGQOLILEFWJOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMHZHBUNVEVOR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-3-(methoxymethyl)-1-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-one Chemical compound OCC1=C(C(C)C)N(C)C(=O)C(COC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ADMHZHBUNVEVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000237518 Arion Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWAFIJBVEFQJLS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C1.[Cl+] Chemical compound C1=CC=NC=C1.[Cl+] IWAFIJBVEFQJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHUMUDIEHLQSH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.C(C)(C)[AlH]C(C)C Chemical compound CC1=CC=CC=C1.C(C)(C)[AlH]C(C)C JXHUMUDIEHLQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- OFQRUTMGVBMTFQ-UHFFFAOYSA-N Ethyl 4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)C OFQRUTMGVBMTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical class ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SJAOFPHBAYOIAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-cyclopropylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)C1CC1 SJAOFPHBAYOIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXYGJRYLCZIJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-methylpent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)C(C)C AEXYGJRYLCZIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSVADABIDBSBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1CC1 LFSVADABIDBSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010433 feldspar Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- HZRMTWQRDMYLNW-UHFFFAOYSA-N lithium metaborate Chemical compound [Li+].[O-]B=O HZRMTWQRDMYLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHPGGWWIKDBYPK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxohept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CCCC=C AHPGGWWIKDBYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGIFURHYMAUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CC(O)C=C CWGIFURHYMAUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RCMPWMPPJYBDKR-UHFFFAOYSA-N methyl hept-6-enoate Chemical compound COC(=O)CCCCC=C RCMPWMPPJYBDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOCYGLSBKOTBU-ZHACJKMWSA-N n-[(e)-2-diethoxyphosphorylethenyl]cyclohexanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)\C=C\NC1CCCCC1 GCOCYGLSBKOTBU-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N potassium;oxido(oxo)borane Chemical compound [K+].[O-]B=O JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical class SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N sodium metaborate Chemical compound [Na+].[O-]B=O NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- PZRXQXJGIQEYOG-UHFFFAOYSA-N zinc;oxido(oxo)borane Chemical compound [Zn+2].[O-]B=O.[O-]B=O PZRXQXJGIQEYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 26 oldal (ezen belül 12 lap ábra)
HU 210 056 Β
D jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely azidocsoporttal vagy -OR4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1^1 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy alkilegységenként legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot vagy -COR7 képletű csoportot jelent, amelyben
R7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
D jelentése -XR képletű csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- csoport és
R jelentése (a) képletű csoport vagy
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport,
OH OH amelyben
R8 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nátriumvagy káliumiont jelent, és
E jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált.
A vegyületeknek farmakológiai hatása van, főleg hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy aterioszklerózis ellen használhatók fel.
A találmány új (I) általános képletű 2-piridon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy gombatenyészetekből elkülönített laktonszármazékok gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutarril-koenzim A-reduktáz enzim (HMG-CoA-reduktáz) működését (Mevinolin; 22478 számú európai szabadalmi bejelentés; 4 231 938 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezen túlmenően bizonyos indolszármazékok, illetve pirazolszármazékok is a HMG-CoA-reduktáz enzim inhibitoraiként ismertek (EP-A1 114 027 sz. európai szabadalmi bejelentés; 4 613 610 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A találmány szerint előállítható 2-piridon-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal szubsztituált,
B jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely azidocsoporttal vagy -OR4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy alkilegységenként legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot vagy -COR7 képletű csoportot jelent, amelyben
R7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
D jelentése -XR képletű csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- csoport és
R jelentése (a) képletű csoport vagy
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport,
OH OH amelyben
R8 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nátriumvagy káliumiont jelent, és
E jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított, helyettesített 2-piridon-származékok kiemelkedő inhibitorhatást mutatnak a HMGCoA-reduktáz enzimre (a 3-hidroxi-3-metil-glutarilkoenzim A reduktázra).
A találmány szerint előállított (I) általános képletű helyettesített 2-piridon-, ill. pirid-2-tion-származékok több aszimmetriás szénatommal rendelkeznek és ennél fogva különböző sztereokémiái formákban létezhetnek. Mind az egyes sztereoizomerek, mind ezek elegyei találmányunk tárgyát képezik.
A szubsztituensek jelentésétől függően különféle sztereoizomerek adódnak, amelyeket az alábbiakban közelebbről szemügyre kell vennünk:
a) X jelentése -CH=CH- képletű csoport, ezért az (I) általános képletű vegyületek két sztereoizomer alakban létezhetnek, amelyek a kettős kötésnél vagy E-konfigurációjúak (II), vagy Z-konfigurációjúak (III) - a (II) és (III) képletekben, A, B, D, G, E és R jelentése a fenti.
b) Ha az R szubsztituens
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport
OH OH akkor az (I) általános képletű vegyületnek legalább két aszimmetriás szénatomja van, nevezetesen mindkét szénatom, amelyhez hidroxilcsoportok kapcsolódnak. Aszerint, hogy e hidroxilcsoportok milyen térállásban vannak, az (I) általános képletű vegyület vagy eritro-konfigurációjú (IV), vagy treo-konfigurációjú (V). Akár eritro-, akár treo-konfigurációban fordulnak elő ezek a vegyületek, mindkét esetben további két-két enantiomer alak létezik, nevezetesen a 3R,5S-izomerek, illetve a
HU 210 056 Β
3S,5R-izomerek (eritro-alak), valamint a 3R,5R-izomerek és a 3S,5S-izomerek (treo-alak). Előnyösek az eritrokonfigurációjú izomerek, különösen előnyös a 3R,5Sizomer, valamint a 3R,5S-3S,5R-racemát.
Amennyiben R jelentése (a) képletű csoport, akkor a helyettesített 2-piridon- és pirid-2-on-származékok legalább két aszimmetriás szénatommal rendelkeznek: nevezetesen az a szénatom, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik, és az a szénatom, amelyhez a (c) általános képletű csoport kapcsolódik. Aszerint, hogy a hidroxilcsoportnak milyen a relatív térbeli helyzete, a helyettesített 2-piridon- és pirid-2-on-származékok laktongyűrűjén található szabad vegyértékhez képest, e vegyületek cisz-lakton (VI), vagy transz-lakton (VII) alakjában fordulnak elő.
Amint a cisz-laktonok, úgy a transz-laktonok is ismét csak két-két izomer formában léteznek; nevezetesen a 4R,6R-izomer, illetve a 4S,6S-izomer (cisz-lakton), valamint a 4R,6S-izomer, illetve a 4S,6R-izomer (transz-lakton). A transz-laktonokat előnyben részesítjük. Különösen kedvező a 4R,6S-izomer (transz), valamint a 4R,6S-4S,6R-racemát.
Az (I) általános képletű helyettesített 2-piridonszármazékok - ahol az (I) általános képletben A, B, D, E, G, X és R jelentése a fenti - előállítására szolgáló találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (Vili) általános képletű ketont, ahol a (VIII) általános képletben A, B, D, E és G jelentése a fenti és R8 jelentése C^-alkilcsoport, redukálunk és a megfelelő savak előállítása céljából az így kapott észtereket elszappanosítjuk, a megfelelő laktonok előállítása esetében a karbonsavakat ciklizáljuk, a megfelelő sók előállítása végett vagy az észtereket vagy a laktonokat elszappanosítjuk, és kívánt esetben a kapott izomereket szétválasztjuk.
A találmány szerinti eljárást az A) képletvázlattal szemléltethetjük.
A redukciót a szokás szerint alkalmazott redukálószerek segítségével, kiváltképpen előnyösen a ketonok hidroxivegyületekké történő átalakításához használt szerek segítségével végezzük. Különösen alkalmasak erre a célra a fémhidridek vagy komplex fémhidridek közömbös oldószerben, adott esetben valamilyen trialkil-borát-származék jelenlétében végrehajtott redukciós reakciói. A redukciót célszerűen komplex fémhidridekkel, mint például lítium-boranáttal, nátrium-boranáttal, kálium-boranáttal, cink-boranáttal, lítium-trialkil-hidrido-boranátokkal, nátrium-trialkil-hidrido-boranátokkal, nátrium-ciano-trihidro-boranáttal vagy lítium-alumínium-hidriddel végezzük. Leglőnyösebb, ha a redukciót nátrium-bórhidriddel trietil-borán jelenlétében végezzük.
Oldószerként azok a közönséges szerves oldószerek alkalmazhatók itt, amelyek az adott reakciókörülmények között változáson nem mennek keresztül. Ezek közé tartoznak előnyösen az éterek, mint például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, vagy halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklóretán vagy szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, vagy a xilol. Az említett oldószerek elegyei szintúgy alkalmazhatók.
A ketocsoport szekunder hidroxicsoporttá történő redukálását különösen kedvező módon végezhetjük olyan reakciókörülmények között, amelyek mellett az egyéb funkciós csoportok - mint például az alkoxi-karbonil-csoport - változáson nem mennek keresztül. E célból különösen előnyös a nátrium-bór-hidrid alkalmazása redukálószerként, trietil-borán jelenlétében, valamilyen közömbös oldószerben, így célszerűen éteres közegben.
A redukciót általában a -80 °C-tól +30 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson hajtjuk végre. Arra is van azonban mód, hogy az eljárást csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson (például 0,5 bar és 5 bar között) végezzük.
A redukálószert általában 1-2 mólnyi, előnyösen 1-1,5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk a ketovegyület 1 móljára számítva.
A fent megadott reakciókörülmények között a karbonilcsoport általában hidroxicsoporttá redukálódik anélkül, hogy a kettőskötésnél egyeskötéshez vezető redukció következne be.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a karbonsavak az (Ic) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben A, B, D, E és G jelentése a korábban megadottakkal megegyező.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a karbonsavészterek az (ld) általános képletnek felelnek meg, ahol az A, B, D, E, G szubsztituensek jelentése előzőek szerinti és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a sók az (le) általános képletnek felelnek meg - a képletben az A, B, D, E, G szubsztituensek a korábban megadott jelentéssel rendelkeznek és Mn+ jelentése valamilyen kation, ahol n a kation értékűségét jelzi.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a laktonok az (If) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben A, B, D, E, G jelentése a fentebb megadott.
Az (Ic) általános képletű találmány szerinti karbonsavak előállítására általában úgy járunk el, hogy az (ld) általános képletű karbonsavésztereket vagy az (If) általános képletű laktonokat a szokásos módszerekkel elszappanosítjuk. Az elszappanosítási általában úgy végezzük, hogy az észtereket vagy a laktonokat közömbös oldószerekben a szokás szerint alkalmazott bázisokkal kezeljük, mimellett általában még az (le) általános képletű sók is képződnek, amelyek azután egy második reakciólépésben savas kezeléssel az (Ic) általános képletű szabad savakká alakíthatók át.
Az elszappanosítási reakcióban bázisként felhasználhatók a közönséges szervetlen bázisok. Ezek közé tartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkálifém-alko3
HU 210 056 Β holátok, mint a nátrium-etanolát, nátrium-metanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-tercbutanolát. Különösképpen kedvező a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid alkalmazása.
Oldószerként az elszappanosításhoz megfelel a víz vagy az ilyen célra szokás szerint alkalmazott szerves oldószerek. Előnyösen jöhetnek itt számításba alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol vagy éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen célszerű az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol alkalmazása. A nevezett oldószerek elegyei éppúgy alkalmazhatók.
Az elszappanosítási általában a 0 °C-tól +100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen +20 °C és +80 °C között végezzük.
Az elszappanosítási általában légköri nyomáson hajtjuk végre. Dolgozhatunk azonban csökkentett nyomáson vagy túlnyomás mellett is (például 0,5 bar-tól 5 bar-ig).
Az elszappanosítás kivitelezése során a bázist általában 1-3 mólnyi mennyiségben, célszerűen 11,5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk 1 mól észterre illetve laktonra számítva. Különösen kedvező a reaktánsok moláris mennyiségeinek alkalmazása.
A reakció kivitelezésekor első lépésben az (I) általános képletű sók keletkeznek mint köztitermékek, amelyek izolálhatók. Az (Ic) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított savakat az (le) általános képletű sóknak közönséges szervetlen savakkal való kezelése útján kapjuk meg. E savak közé tartoznak előnyösen az ásványi savak, mint például a sósav, bróm, hidrogénsav, kénsav vagy foszforsav. Az (Ic) általános képletű karbonsavak előállításánál célszerűnek bizonyult, hogy az elszappanosítási művelet bázikus reakcióelegyét egy második lépésben a sók izolálása nélkül savanyítsuk meg. A kapott savak azután szokásos módszerekkel elkülöníthetők.
Az (If) általános képletű Iaktonvegyületek előállítása céljából az (Ic) általános képletű karbonsavakat rendszerint a szokásos módszerek segítségével ciklizáljuk, például a szóbanforgó savaknak közömbös szerves oldószerekben, kívánt esetben a molekulaszűrő jelenlétében történő hevítése által.
Oldószerként e művelethez felhasználhatók szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, ásványolajfrakciók vagy tetralin vagy diglim vagy triglim. Kedvező a benzol, toluol vagy xilol használata. Éppígy lehetséges az említett oldószerek elegyeinek alkalmazása is. Különösen célszerű a szénhidrogének - ideértve különösen a toluolt - használata molekulaszűrő jelenlétében.
A ciklizálási reakciót általában -40 °C és +200 °C közötti hőfoktartományban, előnyösen -25 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A ciklizálási műveletet általában közönséges nyomáson végezzük, azonban az eljárás kivitelezhető csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson is (például 0,5 bar és 5 bar között).
Ezen túlmenően a ciklizálást végezhetjük közömbös szerves oldószerben is, valamilyen, a gyűrűzárást elősegítő, illetve a vízlehasadást katalizáló ágens segítségével. Vízlehasadást előmozdító ágensként előnyösen említhetők itt a karbodiimidek. Karbodiimid-vegyületekként célszerűen N,N’-diciklohexil-karbodiimid-paratoluolszulfonátot, N-ciklohexil-N’-[2-(N”metil-morfolínium)-etil]-karbodiimidet vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot használunk.
Oldószerként a reakció kivitelezése céljából a közönséges szerves oldószerek megfelelnek. A számításba jövő oldószerek közé tartoznak az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol vagy ásványolajfrakciók. Különösen kedvező a klórozott hidrogének, mint például a diklór-metán, kloroform vagy széntetraklorid alkalmazása.
A reakciót általában a 0 °C-tól +80 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen +10 °C és + 50 °C között végezzük.
A ciklizálás kivitelezése során előnyösnek bizonyult a karbodiimideket, mint dehidratáló ágenseket felhasználó ciklizálási eljárások alkalmazása.
Az izomereknek a sztereoizoméria szempontjából egységes, tiszta alkotórészekre történő szétválasztását ismert módszerekei hajthatjuk végre; így például azzal az eljárással, amelynek leírása az E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962, irodalmi helyen található meg. Célszerű az izomerek szétválasztását a racém észterek szintjén elvégezni. Különösen kedvező itt a (VII) általános képletű transzlaktonok racém elegyének D-(+)- vagy L-(-)-dimetilbenzil-aminnal történő kezelése révén, a szokásos módszerekkel kapott (lg) általános képletű diasztereomer dihidroxiamidoknak ugyancsak a szokásos kromatográfiás vagy kristályosítási műveletek segítségével az egyes diasztereomerekre történő szétválasztása. A tiszta diasztereomer amidok ezt követő hidrolízise a szokásos módszerekkel, például a diasztereomer amidok szervetlen bázisokkal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vizes és/vagy szerves oldószeres közegben - szerves oldószerként alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol említhetők - történő kezelése révén végezhető el. így kapjuk a megfelelő (Ic) általános képletű, enantiomerikusan tiszta dihidroxisavakat, amelyek a fent leírt ciklizálás segítségével az enantiomerikusan tiszta laktonokká alakíthatók át. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek enantiomerikusan tiszta formában történő előállítására nézve általánosságban érvényes az, hogy a fentebb leírt eljárás végtermékeinek konfigurációja a kiindulási anyagok konfigurációjának függvénye.
Az izomerek szétválasztását példaértékűen a B) reakcióvázlat segítségével szemléltetjük.
A kiindulási anyagokként felhasznált (VIII) általános képletű ketonok új vegyületek.
Az említett (VIII) általános képletű ketonok - ahol a képletben A, B, D, E, G és R8 jelentése az előzőek szerinti - előállítására eljárást dolgoztunk ki, amelyet
HU 210 056 Β az jellemez, hogy valamilyen (IX) általános képletű aldehidet - ahol a képletben A, B, D, E és G jelentése a fenti - közömbös oldószerben valamely (X) általános képletű acetecetészter-származékkal - amelynek képletében R8 jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáltatunk.
Ezt az eljárást például a C) reakció vázlaton mutathatjuk be.
Ennél az eljárásnál bázisként a szokás szerint erös bázisként ismert és alkalmazott vegyületek jöhetnek szóba. Ezek közé tartoznak előnyösen a szerves lítiumvegyületek, mint például az n-butil-lítium, szek-butil-lítium, tercbutil-lítium vagy fenil-lítium, továbbá amidok, mint például lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid vagy káliumamid vagy lítium-hexametil-diszilil-amid, valamint alkálifém-hidridek, mint a nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid. Az említett bázisok keverékeit is alkalmazhatjuk. Különösen kedvező az n-butil-lítium, a nátrium-hidrid vagy ezek elegyeinek a használata.
Adott esetben fémhalogenid-adalékok, így például magnézium-klorid, cink-klorid vagy cink-bromid alkalmazása előnnyel jár. Különösen kedvező a cinkhalogenid-adalék használata.
Oldószerként a közönséges szerves oldószerek, amelyek az adott reakciókörülmények között nem változnak, itt általában megfelelően alkalmazhatók. Ezek közé tartoznak kiváltképpen az éterek, mint a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, vagy a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, ciklohexán, hexán, vagy az ásványolajfrakciók. Az említett oldószerek elegyeinek felhasználása ugyancsak lehetséges. Különösen kedvező az éterek, így a dietil-éter vagy a tetrahidrofurán alkalmazása.
A reakciót általában a -80 °C-tól +50 °C-ig terjedő hőfoktartományon belül, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között játszatjuk le.
Az eljárást rendszerint normál nyomáson végezzük; lehetséges azonban az eljárásnak csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson - például egy 0,5 bar és 5 bar közötti nyomástartományban - történő kivitelezése is.
Az eljárás kivitelezésekor az acetecetésztert általában 1-2 mólnyi, kedvező esetben 1-1,5 mólnyi menynyiségben alkalmazzuk 1 mól aldehidre számítva.
A (X) általános képletű, kiindulási anyagokként felhasznált acetecetészter-vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel (Beilstein’s Handbuch dér organischen Chemie, III. 632; 438) előállíthatok.
A találmány szerinti eljárásban felhasználható acetecetészter-vegyületek közül példaképpen a következőket említjük meg: acetecetsav-metilészter, acetecetsavetilészter, acetecetsav-propilészter, acetecetsav-izopropilészter.
A (IX) általános képletű, kiindulási anyagokként felhasznált aldehidek előállítását a D) reakcióvázlat segítségével szemléltetjük.
A D) reakcióvázlat szerint a (XI) általános képletű
2-piridonokat - amelyek képletében R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - az első lépésben [1] valamilyen közömbös oldószerben, így valamilyen éterféleségben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, valamilyen fémhidrid redukálószerrel, így például lítiumalumínium-hidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, nátrium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidro-alumináttal, a -70 °C-tól +100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban - célszerűen -70 °C-tól szobahőmérsékletig, illetve szobahőmérséklettől +70 °C-ig az alkalmazott redukálószertől függően - a (XII) általános képletű hidroximetil-vegyületekké redukáljuk. Előnyösen végezhetjük a redukció diizobutil-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban a -78 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományon belül. A (XII) általános képletű hidroximetil-származékokat egy második lépésben [2], szokásos módszerek szerint a (XIII) általános képletű aldehidekké oxidáljuk. Az oxidációt például piridinium-kloro-kromáttal, adott esetben alumíniumoxid jelenlétében, közömbös oldószerekben, így klórozott szénhidrogénekben, előnyösen diklórmetánban végezhetjük; a reakcióhőmérséklet a 0 °C-tól 60 °C-ig terjedő tartományon belül van, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
Egy másik előnyös kiviteli mód szerinti trifluorecetsav/dimetilszulfoxid elegyben a Swem-oxidáció szokásos módszerével dolgozunk. A (ΧΙΠ) általános képletű aldehideket egy harmadik lépésben [3] reagáltatjuk dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinil-foszfonáttal, nátrium-hidrid jelenlétében, valamilyen közömbös oldószerben, mint amilyenek az éterek, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, célszerűen tetrahidrofuránban, -20 °C és +40 °C között, előnyösen -5 °C és szobahőmérséklet között; a reakció termékei a (IX) általános képletű aldehidek.
A kiindulási vegyületekként felhasznált (XI) általános képletű piridonok új vegyületek. Általában az E) reakcióvázlaton (B séma) bemutatott módon nyerhetők a (XIV) általános képletű 3,4-dihidro-pirid-2-onok oxidációja révén. A (XIV) általános képletű dihidropiridonoknak a (XI) általános képletű piridonokkal történő oxidációját - a képletben R11 jelentése az előzőek szerinti - például krómoxiddal vagy nátrium-nitrittel végezhetjük jégecetben, -20 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, továbbá salétromsavval vizes szuszpenzióban, vagy cériumsókkal, mint például ammónium-ceri(III)-nitráttal acetonitrilből és vízből álló oldószerelegyben. Célszerű a reakciót acetonitril-víz elegyben ammónium-ceri(III)-nitrátban elvégezni.
Az itt felhasznált (XIV) általános képletű 3,4-dihidro-pirid-2-on kiindulási vegyületek újak. E vegyületeket általában a megfelelőképpen helyettesített, (XV) általános képletű, α,β-telítetlen karbonsavésztereknek - ahol a képletekben A, B, D és R11 jelentése a fenti és a megfelelően helyettesített, (XVI) általános képletű
3-amino-a^-telítetlen karbonsavésztereknek a reagáltatásával állítjuk elő.
Az eljárást vagy úgy kivitelezhetjük, hogy a reagenseket önmagukban reagáltatjuk, vagy úgy, hogy valamilyen magas forráspontú oldószerben, mint például etilénglikolban, bázikus körülmények között, alkálifém-alkoholátok, így például nátrium- vagy kálium-metanolát segítségével, szobahőmérséklettől +200 °C-ig terjedő hő5
HU 210 056 Β mérsékleten, vagy jégecetben szobahőmérsékleten végezzük a reakciót. Kedvező a reakciót +140 ’C hőmérsékleten alkálifém-alkoholáttal lefolytatni.
A reakciót az F) reakcióvázlat (C szkéma) szemlélteti.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében A, B, D, E, X és R jelentése a korábban megadottakkal megegyező és G-jelentése kénatom, a (XI) általános képletű 2-piridonokból ahol a képletben A, B, D és E jelentése a fenti - kívánt esetben az irodalomból ismert módszerek (A. Y. Guttsaid et al., Khim., Geterotsikl. Soedin., 1987, 9, 1233— 1237) segítségével előállíthatjuk.
A (XIV) általános képletű dihidropiridonokból a fent leírt módon, oxidációval előállított (XI) általános képletű piridonokat ezután megfelelő redukálószerek, így például lítium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát segítségével, közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy toluolban a (XVIII) általános képletű piridonokká redukálhatjuk.
A (XVIII) általános képletű piridonokat ismert módszerek segítségével a (XIX) általános képletű piridonokká alakíthatjuk át; például valamilyen alkil-halogeniddel vagy benzil-halogeniddel, bázis - így például nátrium-hidrid - jelenlétében történő reagáltatással, vagy valamilyen trialkil-szilil-halogeniddel vagy egy savhalogeniddel valamilyen bázis, így imidazol, piridin vagy trietil-amin jelenlétében történő reagáltatása útján. A (XVni) általános képletű piridonok hidroxilcsoportját ismert módszerek alkalmazásával egy kilépő csoporttá alakíthatjuk; például trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel, tionil-kloriddal vagy metán-szulfonsav-kloriddal bázis jelenlétében reagáltatva. A kilépő csoport ezután ismert eljárások segítségével nukleofil csoportokkal kicserélhető.
A (XVII), (XVin) és (XIX) általános képletű vegyületek képletében az A, Β, E, R4 és R” csoportok jelentése az előzőek szerinti.
A (XVIII) illetve (XVII) általános képletű piridonvegyületeket - ahol a képletekben az A, B, R” csoportok jelentése a fenti és E jelentése hidrogénatom alkil- vagy benzil-halogenidekkel valamilyen bázis, így például kálium-karbonát, nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatva, avagy valamilyen savhalogeniddel egy bázis, így imidazol, piridin vagy trietil-amin jelenlétében reagáltatva e vegyületek N-alkil- illetve N-acilszármazékai előállíthatók.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és gyógyszerekként alkalmazhatók. Közelebbről e vegyületek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorral és ennek következtében a koleszterin bioszintézisének gátlói. Ennélfogva ezek a vegyületek felhasználhatók a hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy az arterioszklerózis kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok ezenkívül a vér koleszterintartalmának csökkentését idézik elő.
Az enzimaktivitás meghatározását G. C. Ness és munkatársai, Archives of Biochemistry and Biophysics, 197, 493-499. (1979) módosított eljárása segítségével végeztük. Hím Rico-patkányokat (testtömeg 300-400 g) 11 napon keresztül olyan Altrominpor-takarmánnyal etettük, amelynek 1 kg-nyi mennyiségéhez 40 g kolesztiramint kevertünk hozzá. Az állatok lefejezése után májukat kivettük és jégre helyeztük. A májakat felaprítottuk és Potter-Elvejem-típusú homogenizátorban háromszoros térfogatú pufferrel háromszor egymás után homogenizáltuk. A puffer összetétele a következő volt: 0,1 m szacharóz, 0,05 m KC1, 0,04 m KxHy-foszfát, 0,03 m etilén-diamin-tetraecetsav, 0,002 m ditio-trietol=(SPE)-puffer; pH = 7,2. Ezt követően a szuszpenziót 15 percen keresztül 15 000 g-vel centrifugáltuk és az üledéket eldobtuk. A felülúszót 75 percen át 100 000 g-vel centrifugáltuk, a pelletet 1/4 térfogatrész SPE-pufferban felvettük, újra homogenizáltuk és ismételten 60 percen keresztül 100 000 g-vel centrifugáltuk. A pelletet térfogatának 5-szörösét kitevő térfogatú SPE-pufferral vettük fel, homogenizáltuk, -78 ’C hőmérsékleten lefagyasztottuk és e hőmérsékleten tároltuk (= enzimoldat).
A találmány szerinti eljárással előállított kísérleti vegyületeket (illetve a referenciavegyületként alkalmazott Mevinolint) dimetil-formamidban, 5 térfogat% 1 n NaOH hozzáadása mellett feloldottuk, és ezen oldat 10 mikroliteres alikvotjait az enzimteszt során különböző koncentrációkat létrehozva alkalmaztuk. A teszt úgy indult, hogy a kísérleti vegyületeket az enzimmel 37 ’C hőmérsékleten 20 percen keresztül előinkubáltuk. A tesztfolyadék térfogata 0,380 ml volt és 4 mikromol glükóz-6-foszfátot, 1,1 mg szarvasmarha szérumalbumint, 2,1 mikromól ditio-treitolt, 0,35 mikromol NADP-t, 1 egység glükóz-6-foszfát-dehidrogenázt, 35 mikromol, 7,2 pH-jú KxHy-foszfát puffért, 20 mikroliter enzimpreparátumot és 56 nanomól 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A-t (glutaril-3-14C-t) tartalmazott, mely utóbbinak a fajlagos aktivitása 100 000 bomlás/perc volt.
perces 37 ’C hőmérsékleten történő előinkubálás után a tesztfolyadékot lecentrifugáltuk, és a felülúszót 600 mikroliterét egy 0,7 x 4 cm-es, 100-200 mesh szemcseméretű 5-klorid-ariioncserélővel töltött oszlopra vittük fel. A felvitt anyagot 2 ml desztillált vízzel utánmostuk és az oszlopról lejövő frakciót plusz a mosóvizet 3 ml Awuasol-lal elegyítettük, majd LKB szcintillációs számlálóval megmértük a beütésszámot. A százalékos gátlást a tesztvegyület koncentrációjával szemben ábrázolva az IC50-értékeket intrapolációval határoztuk meg. A relatív gátló erő meghatározásához a Mevinolin referencia vegyület IC50-értékét 1-nek vettük és a kísérletbe állított találmány szerinti vegyületek egyidejűleg meghatározott IC5o-értékeivel összehasonlítottuk.
Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg.
Példa | Relatív aktivitás |
20. | 13 |
43. | 15 |
25. | 32 |
48. | 30 |
Mevinolin (refecencia) | 1 |
HU 210 056 Β
A koleszterin-bioszintézis mérése HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok adását követően
Cca. 180 g testtömegű hím patkányok 16 órával a táplálék megvonása után kapták a tesztvegyületet 1,75 T-os Trangacanth-oldat formájában, 10 ml/testtömeg kg alakjában. Az ellenőrző csoport csak a vivőanyagot kapta. A kísérleti vegyület alkalmazása után különböző időpontokban kaptak az állatok egyenként 20 mikrocurie 14C-acetátot intraperitoneálisan. A 14Cacetát-injekciók beadása után különböző időpontokban az állatokat leöltük, májukat kivettük, és extrakció, valamint az azt követő radioaktivitásmérés segítségével a koleszterinszintézis sebességét meghatároztuk.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat ismert eljárások segítségével vihetjük a különböző felhasználások céljára alkalmas gyógyszerformákba; így tabletták, drazsék, pilulák, granulátumok, aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok készülhetnek, nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmas hordozó- vagy oldószerek felhasználásával. Ezekben a formulációkban a gyógyászatilag hatékony vegyület 0,5-98 tömeg% koncentrációban, előnyösen 190 tömeg% koncentrációban kell hogy előforduljon, a kompozíció össztömegére számítva - azaz olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a dozírozásban az adott flexibilitás elérhető legyen.
A gyógyszerformulációkat például úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagokat az oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal összekeverve felhígítjuk, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, mimellett például, ha hígítószerként vizet használunk, akkor kívánt esetben segédoldószer gyanánt szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Segédanyagokként példaképpen a következőket említjük: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolajffakciók), növényi olajok (például földimogyoróolaj/szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), hordozóanyagok, mint például természetes kőzetek lisztfinomságú őrleményei (például kaolinok, földpátok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin-szulfitszennylúgok, metilcellulóz-féleségek, keményítőfélék és polivinil-pirrolidon) és csúsztatószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurilszulfát).
E gyógyszerformák alkalmazása a szokott módon történik; célszerűen orálisan, parenterálisan, perlingválisan vagy intravénásán. Orális alkalmazás esetében a tabletták az előzőekben említett hordozóanyagokon kívül magától értetődően még más adalékokat is tartalmazhatnak, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, együtt a különböző töltőanyagokkal, mint a keményítő - előnyösen burgonyakeményítő -, zselatinféleségek és hasonlók. Ezen túlmenően a tablettázáshoz csúsztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is felhasználhatók. A vizes szuszpenziók esetében a hatóanyagokat a fent említett segédanyagokon kívül még különböző ízjavító adalékokkal vagy színező anyagokkal is elegyíthetjük.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagokon kívül különféle, alkalmas folyékony vivőanyagokat is felhasználhatunk.
Általában előnyösnek mutatkoznak intravénás alkalmazás esetén a hatóanyagokból mintegy 0,0011 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg mennyiséget alkalmazni az állatok testtömegére számítva, a hatékony eredmények elérése érdekében. Orális alkalmazáskor a dózisok mintegy 0,1-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg között vannak. Mindazonáltal adott esetben kívánatos lehet a megadott mennyiségektől való eltérés, éspedig a testömeg, illetve az alkalmazási mód és a bejuttatás helye függvényében, továbbá a gyógyszerrel szembeni egyéni érzékenység, a gyógyszerformulációk fajtája és a beadás időpontja, valamint a beadások időintervallumának függvényeként.
így egyes esetekben kielégítő lehet az előzőleg megadott minimálmennyiségeknél kevesebb szer beadagolása, míg más esetekben említett felső határértéket is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos, hogy ezt a nagyobb mennyiséget a nap folyamán több alkalommal, egyszeri dózisokba szétosztva kapja a paciens.
Előállítási példák
1. Példa
3-Amino-4-metil-pent-2-énsav-etilészter előállítása
500 g (3,16 mól) izobutil-ecetsav-etilésztert 1500 ml pro anal. toluolban feloldottunk és az oldathoz
10,8 g p-toluol-szulfonsavat (x 4 H2O) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben ammóniagázzal telítettünk, és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagytuk. Ezt követően vízfürdőn refluxoltuk az elegyet és folyamatosan ammóniagázt vezettünk beléje, ameddig a számított vízmennyiség ki nem vált (8 órai reflux után 47 ml víz). Ezután éjszakán át hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot leszívattuk és toluollal után öblítettük. Az egyesített toluolos fázisokat vízzel többször átmostuk, majd nátrium-szulfáton megszárítottuk, vákuumban betöményítettük és nagyvákuumban ledesztilláltuk. Forráspont: 82-85 °C (133,3 Pa).
Kitermelés: 315 g (kb. 90%-os tisztaságú anyag, az elméleti hozam 63,4%-a).
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,13 (d, 6H), 1,25 (d, 6H),
2,32 (szept, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,56 (s, 1H).
2. Példa l-Karbometoxi-2-(4-fluor-fenil)-propénsav-metilészter előállítása
229 ml (2 mól) malonsav-dimetilésztert, 223 ml (2 mól) 4-fluor-benzaldehidet, 40 ml piperidint és 103 ml jégecetet 1,5 liter ciklohexánban éjszakán át vízfürdőn refluxálunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát segítségével megszárítjuk és ledesztilláljuk. Forráspont: 135-140 °C (133,3 Pa)
HU 210 056 Β
Kitermelés: 342,9 g ( az elméleti 72%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,85 (s, 6H), 7,0-7,5 (m,
4H), 7,7 (s, 1H).
3. Példa
3.4- Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-(lH)-pirid-2-on-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter előállítása
114.3 g (0,48 mól) l-karbometoxi-2-(4-fluor-fenil)propénsav-metil-észtert, 75,4 g (0,48 mól) 3-amino-4metil-pent-2-énsav-etil-észtert, 1 g nátrium-metilátot és 5 ml etanolt 60 órán keresztül 140 ’C fürdőhőmérsékleten kevertünk, és a kapott anyagot etanolból átkristályosítottuk.
Op.: 124 ’C.
Kitermelés: 115,4 g (az elméleti 66%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,1-1,3 (m, 9H), 3,55 (d,
1H), 3,75 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,2 (szept. 1H), 4,65 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 4H), 7,7 (s, 1H).
4. Példa
4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-(lH)-pirid-2-on-3,5dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter előállítása
10,8 g (30 mól) 3. példa szeriti vegyületet és 3,9 g (39 mmól) krómtrioxidot 100 ml jégecetben visszafolyató hűtés mellett forraltuk, majd 2 óra elteltével mégegyszer 2 g (20 mmól) krómtrioxidot adagoltunk az elegybe és éjszakán át folytattuk a forralást visszafolyató hűtés mellett. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot hígító sósavban feloldottuk, éterrel mostuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd ismét vízzel mostuk, nátrium-szulfát segítségével megszárítottuk és 70230 mesh szemcseméretű szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:1 arányú elegyével kromatografáltuk.
Kitermelés: 5,5 g (az elméleti kitermelés 51%-a). Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,9 (tr, 3H), 1,4 (d, 6H),
3,15 (szept. 1H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (q, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 12,2 (s, 1H).
5. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on3.5- dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter előállítása
11.3 g (31 mmól) 4. példa szerinti vegyületet,
1,2 g (50 mmól) nátrium-hidridet és 4 ml (62 mmól) metil-jodidot 50 ml dimetil-formamidban feloldottunk, és az oldatot 2 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítettük, majd az elegyet szobahőmérsékletre történő lehűtést követően 500 ml vízre öntöttük, és egyenként 150 ml dietil-éterrel háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és nátrium-szulfáttal víztelenítettük. Az oldószer vákuumban történt ledesztillálása után 11,1 g cím szerinti vegyületet kaptuk.
Kitermelés (nyers): 95,2% az elméleti kitermeléshez viszonyítva.
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,3 (d, 6H),
3,15 (szept. 1H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (q, 2H), 4,05 (s,
3H), 7,0-7,3 (m, 4H).
6. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása 1,48 g (3,95 mmól) 5. példa szerinti vegyületet ml toluolban feloldottunk, nitrogénatmoszférában -78 ’C-ra lehűtöttük az oldatot és ezen a hőmérsékleten diizobutil-alumínium-hidrid 1,5 mólos toluolos oldatából 6,6 ml-t (10 mmól) hozzácsepegtettünk. Eltávolítva a hűtőfürdőt szobahőmérsékleten még 2 órán keresztül az elegyet utánkevertük. 20%-os vizes kálium-nátriumtartarát oldattal végzett hidrolízis után a szerves fázist elválasztottuk, a vizes fázist háromszor toluollal átmostuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattaí mostuk és nátrium-szulfáttal víztelenítettük.
Az oldószernek vákuumban történt ledesztillálása után 1,52 g olajat kapunk, amelyet kieselgélen (ecetészter/petroléter 1:5 arányú elegye) kromatografálunk.
Kitermelés: 520 mg (az elméleti 38%-a) és 310 mg (21%) edukt.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,3 (d, 6H),
2,3 (tr, 1H), 3,1 (szept, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,05 (s,
3H), 4,4 (d, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
7. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása 520 mg (1,5 mmól) 6. példa szerinti vegyületet mg (1,75 mmól) nátrium-hidriddel és 0,3 ml (4,5 mmól) metil-jodiddal 4 ml dimetil-formamidban 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertünk. A reakcióelegyet jeges vízre öntöttük, háromszor dietiléterrel átmostuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel és telített konyhasóoldattal mostuk és nátrium-szulfáttal víztelenítettük. Az oldószer eltávolítása után a rotációs bepárlóban 520 mg olaj maradt vissza.
Kitermelés: 100% az elméletihez képest.
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,3 (d, 6H),
3.1 (szept, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,95 (q, 2H), 4,05 (s,
3H), 4,1 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
8. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on előállítása
1,19 mg (3,5 mmól) 7. példa szerinti vegyületet a 6.
példában leírtakkal analóg módon 5,2 ml (7,7 mmól)
1,5 mólos toluolos diizopropil-alumíniumhidrid-oldattal redukáltuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (futtatószer etil-acetát/petroléter 1:5) után 730 mg szilárd anyagot kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 66%-a.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (tr, 1H), 1,3 (d, 6H),
3.2 (s, 3H), 3,4 (szept, 1H), 4,05 (2s, 5H), 4,35 (d,
2H), 7,1-7,3 (m, 4H).
9. Példa
4-( 4-Fluor-fenil )-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-karbaldehid előállítása A 8. példa cím szerinti vegyületéből 0,7 g-ot (2,2 mmól) 120 ml diklór-metánban feloldottunk és ehhez az oldathoz 568 mg (2,64 mmól) piridinium-klór8
HU 210 056 Β
2' kromátot adagolunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, Kieselgélen keresztül leszívattuk, 200 ml diklór-metánnal átmostuk, nátrium-szulfáttal víztelenítettük és az oldószernek rotációs bepárlóban történt eltávolítása után 670 mg olaj maradt vissza.
Kitermelés: az elméleti 96%-a.
Ή-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,3 (d, 6H), 3,25 (s, 3H),
4,0 (szept, IH), 4,08 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 7,1-7,3 (m, 4H), 9,7 (s, IH).
10. Példa (E)-3-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-prop-2-enál előállítása [(IX) általános képletű] mg (2,5 mmól) nátrium-hidridet 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban felszuszpendálunk és a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában -5 °C hőmérsékleten 804 mg (3,1 mmól) dietil-2-(ciklo-hexil-amino)-vinilfoszfonát 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtettük. 0,65 g (2,05 mmól) 9. példa címvegyületét 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 30 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten az előbbi reakcióelegyhez hozzácsepegtettük, majd az egész elegyet 30 percig refluxáltuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet 200 ml jéghideg vízbe öntöttük, és a szuszpenziót háromszor egyenként 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mostuk és nátriumszulfát fölött megszárítottuk. A vákuumbepárlás utáni maradékot 5 ml toluolban fölvettük, 0,9 g (7 mmól) oxálsav-dihidrátnak 12 ml vízzel készült oldatával elegyítettük, majd az elegyet 90 percen keresztül visszafolyató hűtés mellett forraltuk. A szobahőmérsékletre történt lehűtés után a fázisokat elkülönítettük; a szerves fázist telített konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött víztelenítettük és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban feloldottuk és szilikagélen szűrtük. Kitermelés: 560 mg szilárd anyag (az elméleti 79,6%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,3 (d, 6H), 3,25 (s, 3H),
3,35 (szept, IH), 4,05 (s, 5H), 5,9 (dd, IH), 7,057,3 (m, 5H), 9,35 (d, IH).
11. Példa (E)-7-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6énsav-metil-észtér előállítása [(VIII) általános képletű] mg (3,4 mmól) nátrium-hidrid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, -5 °C hőmérsékleten 0,35 ml (3,3 mmól) acetecetsav-metilésztert csepegtetünk. 15 perc múlva ugyanezen a hőmérsékleten 2,3 ml (3,3 mmól) 15%-os, n-hexánban oldott butil-lítium és
3,3 ml (3,3 mmól) 1 mólos éteres cinkklorid-oldat hozzácsepegtetése, majd 15 perces utókeverés következett. Ezután a 10. példa címvegyületéből 530 mg-ot (1,5 mmól) 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk és az oldatot az előbbi reakcióelegyhez hozzácsepegtettük, majd -5 °C hőmérsékleten 30 percen át utánke vertük. A reakcióelegyet óvatosan 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal meghígítottuk és az elegyet háromszor egyenként 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött víztelenítettük és vákuumban bepároltuk.
Nyers kitermelés: 760 mg (az elméleti hozam
100%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (m, 5H), 2,45 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,45 (m, IH), 5,2 (dd, IH), 6,3 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
72. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-énsav-metilészter (17. képletű vegyület) előállítása [(I) általános képletű]
A 11. példa cím szerinti vegyületből 730 mg-ot (1,6 mmól) 13 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 1,9 ml (1,9 mmól) 1 M trietil-borán tetrahidrofurános oldatát adtuk hozzá, majd 5 percen keresztül levegőt vezettünk át az oldaton és azt -30 °C belső hőmérsékletre lehűtöttük. Ezt követően 72 mg (1,9 mmól) nátrium-bór-hidridet és lassú ütemben 1,3 ml metanolt hozzáadagoltunk, -30 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertük az elegyet, és ezután 5 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 11 ml keveréket elegyítettük hozzá. A hőmérsékletet eközben 0 °C-ra engedtük felmelegedni, és még 30 percen át ezen a hőmérsékleten utókeverést végeztünk. A reakcióelegyet háromszor egyenként 70 ml etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat egyszeregyszer 10%-os káliumjodid-oldattal, 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfát fölött víztelenítettük és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon (100 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagél; etilacetát/petroléter eluens) kromatografáltuk.
Kitermelés: 350 mg olaj (az elméleti kitermelés
47,6%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,28 (szept., IH), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,1 (m, IH), 4,25 (m, IH), 5,2 (dd, IH), 6,25 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
13. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6-izopropil-(lH)pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása 7,02 g (19,45 mmól) 4. példa szerint előállított vegyületet 1,17 g (29,2 mmól) lítium-alumínium-hidriddel 100 ml tetrahidrofuránban 2 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forraltuk. Ezután 20%-os vizes kálium-nátrium-tartarát oldattal jeges hűtés mellett hidrolizáltuk és a reakcióelegyet dietil-éterrel mostuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mostuk, nátriumszulfát segítségével víztelenítettük és az oldószer eltá9
HU 210 056 Β volítása után szilikagél oszlopon végzett kromatográfia (diklór-metán/metanol 20:1 eluenssel) segítségével tisztítottuk.
Kitermelés: 1,09 g (az elméleti 16,8%-a).
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 0,9 (tr, 3H), 1,4 (d, 6H),
3,15 (szept., 1H), 3,9 (q, 2H), 4,05 (tr, 1H), 4,4 (d,
2H), 7,05-7,3 (m, 4H), 12,4 (s, 1H).
14. Példa
1.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása
1,6 g (4,8 mmól) 13. példa cím szerinti vegyületét,
1,7 ml (17,3 mmól) 2-jód-propánt és 2,3 g kálium-karbonátot 5 órán keresztül 30 ml acetonban visszafolyató hűtés mellett forraltuk, szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot diklór-metánban felvettük, a szuszpenziót vízzel mostuk, nátrium-szulfáttal víztelenítettük és szilikagélen (diklór-metán/metanol 40:1 arányú elegyét használva eluensként) kromatografáltuk.
Kitermelés: 1,14 g (az elméleti 63%-a).
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,3 (d, 6H),
1,45 (d, 6H), 2,5 (tr, 1H), 3,1 (szept., 1H), 3,95 (q,
4H), 4,35 (d, 2H), 5,5 (szept., 1H), 7,0-7,3 (m, 4H).
15. Példa
1.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-metil-pirid-2-on-5-karbonsav-etil-észter előállítása
1,1 g (2,93 mmól) 14. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva, 1,1 ml (17,6 mmól) metil-jodiddal és 155 mg (6,45 mmól) nátrium-hidriddel reagáltatva a 7. példában leírtakkal analóg módon 1,04 g olajat kaptunk. Nyers kitermelés: az elméleti hozam 91%-a. Ή-NMR (CDClj): δ (ppm): 0,95 (tr, 3H), 1,25 (d, 6H),
1,4 (d, 6H), 3,1 (szept, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,95 (q,
2H), 4,1 (s, 2H), 5,45 (szept, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H).
16. Példa
1.6- Diizopropil-4-( 4-fluor-fenil )-5-hidroxi-metil-3metoxi-metil-pirid-2-on előállítása
1,02 g (2,57 mmól) 15. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva, a 8. példában leírtakkal analóg eljárással 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: az elméleti 76,2%-a.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,15 (tr, 1H), 1,3 (d, 6H), 1,4 (d, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (szept., 1H), 4,05 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 5,4 (szept., 1H), 7,05-7,3 (m, 4H). .
17. Példa
1.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-metil-pirid-2-on-3-karbaldehid előállítása
680 mg (1,96 mmól) 16. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva, a 9. példában leírtakkal analóg módon eljárva 620 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: 91,6% az elméletihez viszonyítva. Ή-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,25 (d, 6H), 1,45 (d, 6H),
3,25 (s, 3H), 4,0 (szept., 1H), 4,05 (s, 2H), 5,5 (szept., 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 9,65 (s, 1H).
18. Példa (E)-3-[l,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoximetil-pirid-2-on-5-il]-prop-2-enál (18. képletű vegyület) előállítása [(IX) általános képletű vegyület] A 17. példa cím szerinti vegyületének 620 mg-jából (1,8 mmól) kiindulva a 10. példa szerinti eljárással analóg módon 550 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 82,5%-a.
Ή-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,25 (d, 6H), 1,40 (d, 6H),
3.2 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 5,45 (m,
1H), 5,85 (dd, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H).
19. Példa (E)-7-[l,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoximetil-pirid-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-énsav-etilészter előállítása [(VIII) általános képletű vegyület]
A 18. példa cím szerinti vegyületének 520 mg-ját (1,4 mmól) kiindulási anyagként felhasználva, a 11. példában leírtakkal analóg módon 1,11 g nyersterméket kapunk.
Nyers kitermelés: az elméleti 100%-a.
Ή-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,15-1,45 (m, 12H), 2,4 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,75 (s, 3H),
4,05 (s, 2H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (dd, 1H), 5,4 (m, 1H),
6.3 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H).
20. Példa
Eritro-(E)-7-[ 1,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidro-hept-6énsav-etilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 19. példa cím szerinti vegyületének 1,05 g-jából (2,16 mmól) kiindulva a 12. példával analóg eljárással 240 mg olajat kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 22,7%-a.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,1-1,5 (m, 14H), 2,40 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 3H),
4,30 (m, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,25 (d,
1H), 6,95-7,2 (m, 4H).
21. Példa
3.5- Dihidro-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-lmetil-pirid-2-οη előállítása
3,0 g (8 mmól) 5. példa cím szerinti vegyületéből és 26,6 ml (40 mmól) 1,5 mólos, toluolos diizobutilalumínium-hidrid oldatból kiindulva a 6. példa eljárásával analóg módon 2,64 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Nyers kitermelés: az elméleti 100%-a.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,20 (tr, 1H), 1,35 (d, 6H),
2,40 (tr, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (d,
2H), 4,35 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H).
22. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on3.5- dikarbaldehid előállítása
A 21. példa cím szerinti vegyületének 2,60 g-jából (8,5 mmól) kiindulva a 9. példában leírtakkal analóg módon eljárva 2,13 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
HU 210 056 Β
Kitermelés: az elméleti 83,3%-a.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,35 (d, 6H), 4,0 (m, IH), 4,2 (s, 3H), 7,15-7,3 (m, 4H), 9,65 (s, IH), 9,95 (s, IH).
23. Példa (E,E)-3,3-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-3,5-diil]-diprop-2-enál előállítása [(IX) általános képletű vegyület]
A 22. példa cím szerinti vegyületének 2,13 g-jából (7,1 mmól) kiindulva a 10. példa eljárásával analóg módon 2,70 g nyersterméket kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 100%-a.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,30 (d, 6H), 3,30 (m,
IH), 4,15 (s, 3H), 5,95 (dd, IH), 7,0-7,25 (m, 5H),
9,3-9,4 (m, 2H).
24. Példa
3.5- Di-[metil-( E)-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát-7-il ]4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-tnetil-pirid-2-on előállítása [(VIII) általános képletű vegyület]
A 23. példa cím szerinti vegyületének 0,31 g-jából (0,88 mmól) kiindulva, all. példa eljárásával analóg módon 1,04 g nyerstermékek kaptunk.
Kitermelés: az elméleti hozam 100%-a.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,1-1,4 (m, 6H), 2,3-2,7 (m, 4H), 3,2 (m, IH), 3,45 (m, 4H), 3,75 (m, 6H),
4,05 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,2 (m, 2H), 6,2 (m, 2H),
6,8-7,2 (m, 4H).
25. Példa
3.5- Di-[ metil-eritro-( E)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-I-metil-pirid2- on előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 24. példa cím szerinti vegyületének ,1,04 g-jából (0,88 mmól) kiindulva, a 12. példa szerinti eljárással analóg módon, szilikagélen végzett kromatografálás (etil-acetát/petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva) útján 74 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 14,3%-a.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (m, 6H), 1,6 (m, 4H),
2,45 (m, 4H), 3,30 (m, IH), 3,75 (2s, 6H), 4,05 (s,
3H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 5,25 (dd, 2H), 6,2 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 4H).
26. Példa
3- Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-lmetil-pirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása 630 mg (1,9 mmól) 6. példa cím szerinti vegyületéből és 720 mg benzil-bromidból kiindulva a 7. példával leírtakkal analóg módon végezve a reakciót kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 92,2% az elméleti kitermeléshez viszonyítva.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,9 (t, 3H), 1,3 (d, 6H),
3,05 (szept., IH), 3,95 (q, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,2 (s,
2H), 4,4 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
27. Példa
3-Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil6-izopropil-l-metil-pirid-2-on előállítása
A 26. példa cím szerinti vegyületének 700 mg-jából (1,7 mmól) kiindulva a 8. példában leírtakkal analóg módon eljárva 520 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 77,4%-a..
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,32 (d, 6H), 3,4 (szept,
IH), 4,02 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,38 (s,
2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
28. Példa
3-Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-lmetil-pirid-2-on-5-karbaldehid előállítása A 27. példa cím szerinti vegyületének 500 mg-jából (1,3 mmól) kiindulva a 9. példa eljárásával analóg módon 400 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 78,3%-a.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (d, 6H), 4,0 (szept.,
IH), 4,08 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,4 (s, 2H),'7,0-7,4 (m, 9H), 9,65 (s, IH).
29. Példa (E)-3-[3-Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-prop-2-enál előállítása [(IX) általános képletű vegyület]
A 28. példa cím szerinti vegyületének 380 mg-jából (0,97 mmól) kiindulva a 10. példában leírtakkal analóg módon eljárva 400 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 78,3%-a.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,28 (d, 6H), 3,32 (szept.,
IH), 4,03 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 5,88 (dd, IH), 7,0-7,4 (m, 10H), 9,35 (d, IH).
30. Példa (E)-7-[3-benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6énsav-etilészter előállítása [(Vili) általános képletű vegyület]
A 29. példa cím szerinti vegyületének 400 mg-jából (0,76 mmól) kiindulva all. példával analóg módon 70 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Kitermelés: az elméleti 20,9%-a.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,25 (m, 6H), 2,45 (m,
2H), 3,22 (m, IH), 3,41 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,0 (s,
3H), 4,15 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,48 (m, IH), 5,18 (dd, IH), 5,28 (d, IH), 7,0-7,4 (m, 9H).
31. Példa
Eritro-(E)-7-[3-benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidro-hept6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 30. példa cím szerinti vegyületének 70 mg-jából (0,13 mmól) kiindulva a 12. példával leírtakkal analóg módon 42 mg cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában.
Kitermelés: 60,2% az elméletihez viszonyítva. ’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,1-1,5 (m, 8H), 2,4 (m,
2H), 3,25 (szept., IH), 3,72 (s, 3H), 4,02 (s, 3H),
4,08 (m, IH), 4,15 (s, 2H), 4,3 (m, IH), 4,42 (s,
2H), 5,2 (dd, IH), 6,26 (d, IH), 7,0-7,4 (m, 9H).
HU 210 056 Β
52. Példa
3- (terc-Butil-dimetÍl-szilil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-karbonsavetil-észter előállítása
A 6. példa cím szerinti vegyületének 600 mg-ját (1,8 mmól) 20 ml dimetil-formamidban feloldottunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 304 mg (2 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 262 mg (4 mmól) imidazolt és 0,05 g 4-dimetil-amino-piridint adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át kevertük, majd 200 ml vízzel elegyítettük és a pH-t 1 n sósavoldattal 3-ra állítottuk be. Az elegyet háromszor egyenként 100 ml dietil-éterrel extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal egyszer mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuumban beszárítottuk. A bepárlási maradékot oszlopon (töltet: 150 g 70-230 mesh szemcseméretű szilikagél, 0 4 cm, eluens: etil-acetát/petroléter 1:9) kromatografáltuk.
Kitermelés: 700 mg (az elméleti 87%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 0,0 (s, 6H), 0,85 (s, 9H),
0,95 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 3,1 (m, IH), 3,95 (q, 2H),
4,0 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,35 (m,
2H).
33. Példa
Eritro-( E)-7-[3-( terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil4- (4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5il ]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 32. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva a 8-12. példákban ismertetett eljárásokkal analóg úton állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H),
1,25 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m,
IH), 3,3 (m, IH), 3,6 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s,
3H), 4,1 (m, IH), 4,3 (m, 3H), 5,2 (dd, IH), 6,3 (d,
IH), 7,0-7,3 (m, 4H).
34. Példa
Eritro-( E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 33. példa cím szerinti vegyületéből 100 mg-ot (0,18 mmól) 1 ml 1 N sósavoldat és 9 ml metanol elegyében feloldva egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertünk. Betöményítés után a maradékot diklór-metánban vettük fel, a szuszpenziót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, megszárítottuk és szilikagélen szűrtük (etil-acetát/petroléter 1:1)
Kitermelés: 46 mg (az elméleti 57%-a).
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 2H),
2,4 (m, 2H), 3,4 (m, IH), 3,3 (m, IH), 3,55 (m, IH),
3,7 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (m, IH), 4,35 (m, 3H),
5,2 (dd, IH), 6,3 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
35. Példa l-Karbometoxi-2-fenil-propénsav-metilészter előállítása
Benzaldehidből és malonsav-dimetilészterből a 2. példával analóg módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: az elméleti 97,3%-a.
Fp.: 131 °C/1600Pa ‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 3,75 (s, 6H), 7,4 (m, 5H),
7,8 (s, IH).
36. Példa
Eritro-(E)~7-[6-izopropil-3-metoxi-metil-]-metil-4fenil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsavmetilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület)]
A 35. példa cím szerinti vegyületének kiindulva, a 3-12. példákban leírt eljárások analógiájára a cím szerinti vegyülethez jutottunk.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 2H),
2.4 (m, 2H), 2,6 (s, IH), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, IH),
3.5 (m, IH), 3,7 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (s, 2H),
4,05 (m, IH), 4,25 (m, IH), 5,2 (dd, IH), 6,3 (d,
IH), 7,1-7,5 (m, 5H).
37. Példa
3-Amino-3-ciklopropil-prop-2-énsav-etilészter előállítása
Az 1. példa eljárásával analóg módon, ciklopropilkarbonil-ecetsav-etilészterből kiindulva kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Fp.: 63 °C/0,3 mbar.
Kitermelés: az elméleti 24%-a.
38. Példa
Eritro-(E)-7-[6-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-metil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 37. példa cím szerinti vegyületének kiindulva, a 3-12. példában leírtakkal analóg módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 0,95 (m, 2H), 1,15 (m,
2H), 1,35 (m, 2H), 2,25 (m, IH), 2,45 (m, 2H), 2,75 (s, IH), 3,2 (s, 3H), 3,5 (s, IH), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s,
3H), 4,05 (s, 2H), 4,1 (m, IH), 4,3 (m, IH), 5,5 (dd,
IH), 6,3 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
Az 5. példa eljárásának analógiájára etil-jodiddal, benzil-bromiddal és 4-metoxi-benzil-kloriddal végzett alkilezés segítségével előállítottuk a megfelelő N-alkilszármazékokat, amelyeket ezután a 6-12. példák eljárásának analógiájára az alábbiakban bemutatott 39., 40. és 41. példák cím szerinti vegyületeivé alakítottunk át.
39. Példa
Eritro-(E)-7-[ 1 -etil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hep-6énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület] ‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 5H),
2,45 (m, 2H), 2,7 (s, IH), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, IH),
3,5 (s, IH), 3,7 (s, 3H), 4,05 (m, 3H), 4,3 (m, IH), 4,5 (q, 2H), 5,2 (dd, IH), 6,25 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
HU 210 056 Β
40. Példa
Eritro-(E)-7-[ 1 -benzil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil3-metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület] 'H-NMR (CDC13): 8 (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,45 (m, 2H),
2.4 (m, 2H), 2,3 (s, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, 1H),
3.5 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,05 (m, 3H), 4,25 (m, 1H),
5,2 (dd, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 7,0-7,5 (m,
9H).
41. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-l-(4-metoxi-fenil)-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület] ’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (m, 6H), 1,45 (m, 2H),
2.4 (m, 2H), 2,7 (s, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,25 (m, 1H),
3.5 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,3 (m, 1H), 5,2 (dd, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,25 (d, 1H),
6,8-7,5 (m, 8H), H).
42. Példa
3,4-Dihidro-4-( 4-fluor-fenil )-6-izopropil-( lHfpirid-2-on-5-karbonsav-etilészter előállítása A 3. példa cím szerinti vegyületéből 20,0 g (55 mmól) és 3,3 g nátrium-kloridot 55 ml dimetilszulfoxid és 2,5 ml víz elegyében 2,5 órán keresztül 180 °C hőmérsékleten kevertünk és az elegy lehűtése után azt jeges vízre öntöttük. A kiváló szilárd anyagot leszívattuk és etanolból átkristályosítottuk.
Op.: 119-120 °C.
Kitermelés: 12,6 g (az elméleti 75%-a).
43. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-l-metilpirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-metilészter előállítása [(I) általános képletű vegyület]
A 42. példa cím szerinti vegyületéből kiindulva a
4., 5. és a 8-12. példákban leírtakkal analóg módon eljárva kaptuk a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,2 (d, 6H), 1,5 (m, 2H),
2,45 (m, 2H), 3,0 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (s, 1H),
3,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,4 (m, 1H),
5,25 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
44. Példa transz-(E)-[2-(4-(4-fluor-fenil)-3-hidroximetil-6izopropil-l-metil-pirid-2-on-5dl]-3,4,5,5-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-on
4,47 g (19 mmol) 34. példa cím szerinti termék 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 100 ml, 0,1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Utána az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, a pH-értéket 1 N sósavval
4,4-re állítjuk és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml vízmentes toluolban oldjuk, 40 g 4 angströmös molekulaszűrőt adagolunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt egy éjszakán át forraljuk. Utána a molekulaszűrőt eltávolítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot petroléterből kristályosítjuk. Hozam: 3,1 g (az elméleti hozam 74,1%-a)
Ή-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,27 (M, 6H); 1,4-1,8 (m,
2H); 2,5-2,8 (m, 2H); 3,25 (szept., 1H); 4,03 (s,
3H); 4,19 (m, 1H); 4,32 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,25 (dd, 2H); 6,37 (d, 2); 7,0-7,2 (m, 4H).
45. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[4-(4-fluor-fenil)-3-hidroximetil-6-izopropil-l-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
447 mg (1 mmol) 34. példa cím szerinti vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10 ml 0,1 nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Egy óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az vizes fázist fagyasztva szántjuk.
Hozam: 446 mg (az elméleti hozam 98%-a)
46. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[4-(4-fluor-feml)-6-izopropill-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát A cím szerinti terméket a 43. példa cím szerinti vegyületéből a 45. példában leírtak szerint állítjuk elő. ’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,0-1,5 (m, 8H); 1,7-2,1 (m, 2H); 3,3-3,65 (m, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 7,1-4,4 (m,4H).
47. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil3-metoxi-l-metil-pÍrid-2-on-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A cím szerinti terméket a 12. példa cím szerinti vegyületéből a 45. példában leírtak szerint állítjuk elő. ‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 0,95-1,4 (m) és 1,2 (d,
8H); 1,7-2,05 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2-3,6 (m,
3H); 3,9 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,1 (d, 1H); 7,1-7,3 (m, 4H).
48. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-6izopropil-3-metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidro-hept-6-enoát
A 45. példa szerint eljárva a 40. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.
49. Példa
Nátrium-eritro-E-7-[l, 6-diizopropil-4-( 4-fluor-fenil)-3-metoxi-metil-pirid-2-on-5-il]-3,5-dihidrohept-6-enoát
A 45. példa szerint eljárva a 20. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.
Alkalmazási példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a szérum koleszterinjét csökkentő hatását a következőképpen tanulmányoztuk.
Többhetes etetési kísérletekben kutyák vérkoleszterinszintjét határoztuk meg. A vizsgálandó anyagot a
HU 210 056 Β kísérlet több hetes időtartama alatt naponta egyszer egy kapszulában egészséges Beagle-kutyáknak az eledellel együtt p. o. adtuk be. Az eledelhez ezen kívül az egész kísérleti periódus folyamán, azaz az alkalmazási periódus előtt, alatt és után, a vizsgálandó anyaghoz epesavszekvesztránsként kolesztiramint (4 g) (100 g táp) kevertünk hozzá.
A kutyáktól hetente kétszer vénás vért vettünk és a szérumkoleszterint enzimatikus úton, egy közönséges, kereskedelmi forgalomban beszerezhető vizsgálati készlet segítségével meghatároztuk. Az alkalmazási periódus alatt mért szérumkoleszterin-értékeket összehasonlítottuk az alkalmazási periódus előtti (kontroll) értékekkel.
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű 2-piridon-származékok és sóik előállítására - az (I) általános képletben A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal szubsztituált,
B jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely azidocsoporttal vagy -OR4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy alkilegységenként legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot vagy -COR7 képletű csoportot jelent, amelyben
R7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
D jelentése -XR képletű csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- csoport és
R jelentése (a) képletű csoport vagy
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport,
OH OH amelyben
R8 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nátriumvagy káliumiont jelent, és
E jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű ketont - a (VIII) általános képletben A, B, D és E jelentése a fenti és R8 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - redukálunk és kívánt esetben
i) az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából a kapott észtert elszappanosítjuk;
ii) az R helyén (a) tartalmazó vegyületek előállítása céljából a karbonsavat ciklizáljuk; vagy iii) a megfelelő sók előállítása végett az észtereket elszappanosítjuk és a kapott savból sót képzünk.
2. Eljárás főleg hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy aterioszklerózis elleni gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 2-piridonszármazék - az (I) általános képletben
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal szubsztituált,
B jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely azidocsoporttal vagy -OR4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, vagy alkilegységenként legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportot vagy -COR7 képletű csoportot jelent, amelyben
R7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
D jelentése -XR képletű csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- csoport és
R jelentése (a) képletű csoport vagy
-CH-CH2-CH-CH2-COOR8 általános képletű csoport,
OH OH amelyben
R8 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nátriumvagy káliumiont jelent, és
E jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy metoxi-fenil-csoporttal szubsztituált gyógyászatilag hatásos mennyiségét a szokásos segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverve felhasználásra kész gyógyszerformákat állítunk elő.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3841991A DE3841991A1 (de) | 1988-12-14 | 1988-12-14 | Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
IT8920861A IT8920861A0 (it) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | 2 pirodoni e pirid 2 tioni sostituiti, processo per produrli e loro impiego in medicinali. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU896603D0 HU896603D0 (en) | 1990-02-28 |
HU210056B true HU210056B (en) | 1995-01-30 |
Family
ID=25875117
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU91647A HUT59907A (en) | 1988-12-14 | 1989-12-14 | Process for producing substituted 2-pyrrolones and pyrrol-2-tiones |
HU896603A HU210056B (en) | 1988-12-14 | 1989-12-14 | Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU91647A HUT59907A (en) | 1988-12-14 | 1989-12-14 | Process for producing substituted 2-pyrrolones and pyrrol-2-tiones |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5032602A (hu) |
EP (1) | EP0373423B1 (hu) |
JP (1) | JP2954954B2 (hu) |
CN (1) | CN1032203C (hu) |
AT (1) | ATE100086T1 (hu) |
CA (1) | CA2005206A1 (hu) |
DE (1) | DE58906708D1 (hu) |
DK (1) | DK630489A (hu) |
ES (1) | ES2061902T3 (hu) |
FI (1) | FI92196C (hu) |
HU (2) | HUT59907A (hu) |
IE (1) | IE63401B1 (hu) |
IL (1) | IL92632A0 (hu) |
NO (1) | NO176476C (hu) |
NZ (1) | NZ231707A (hu) |
PT (1) | PT92550B (hu) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6867217B1 (en) | 1999-05-19 | 2005-03-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5308854A (en) * | 1990-06-18 | 1994-05-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of HIV reverse transcriptase |
NZ238576A (en) * | 1990-06-18 | 1994-12-22 | Merck & Co Inc | Pyridinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
AU660132B2 (en) * | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
US6710058B2 (en) * | 2000-11-06 | 2004-03-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors |
OA12771A (en) * | 2002-02-14 | 2006-07-04 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase. |
TW200307667A (en) * | 2002-05-06 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
TWI417095B (zh) * | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) * | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
NZ584148A (en) * | 2007-09-14 | 2011-05-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones |
KR101520086B1 (ko) | 2007-09-14 | 2015-05-14 | 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 1´,3´-이치환된-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2h,1´h-[1,4´]비피리디닐-2´-온 |
JP5366269B2 (ja) | 2007-09-14 | 2013-12-11 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 1,3−二置換4−(アリル−x−フェニル)−1h−ピリジン−2−オン |
CA2704436C (en) * | 2007-11-14 | 2016-01-05 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
AU2009289784B2 (en) | 2008-09-02 | 2012-03-22 | Addex Pharma S.A. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
RU2517181C2 (ru) | 2008-10-16 | 2014-05-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов |
CN102232074B (zh) | 2008-11-28 | 2014-12-03 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物 |
SG10201402250TA (en) | 2009-05-12 | 2014-07-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
CN109999033B (zh) | 2014-01-21 | 2022-12-23 | 詹森药业有限公司 | 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途 |
DK3096790T3 (da) | 2014-01-21 | 2019-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
US10287418B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-05-14 | Eastman Chemical Company | Compounds with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds |
US10428009B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-10-01 | Eastman Chemical Company | Methods of making compounds and mixtures having antidegradant and antifatigue efficacy |
US10167252B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-01-01 | Eastman Chemical Company | Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including such compounds |
US10260017B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-04-16 | Eastman Chemical Company | Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds |
US10160718B2 (en) | 2015-12-22 | 2018-12-25 | Eastman Chemical Company | Methods of making compounds having antidegradant and antifatigue efficacy |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE758759A (fr) * | 1969-11-12 | 1971-05-10 | Merck & Co Inc | Pyridones anti-inflammatoires |
-
1989
- 1989-11-27 US US07/441,806 patent/US5032602A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-29 DE DE89122067T patent/DE58906708D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-29 ES ES89122067T patent/ES2061902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-29 EP EP89122067A patent/EP0373423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-29 AT AT89122067T patent/ATE100086T1/de active
- 1989-12-01 NO NO894814A patent/NO176476C/no unknown
- 1989-12-11 NZ NZ231707A patent/NZ231707A/en unknown
- 1989-12-11 IL IL92632A patent/IL92632A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 PT PT92550A patent/PT92550B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 FI FI895925A patent/FI92196C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 CA CA002005206A patent/CA2005206A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-13 IE IE398789A patent/IE63401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-13 DK DK630489A patent/DK630489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-14 HU HU91647A patent/HUT59907A/hu unknown
- 1989-12-14 JP JP1322771A patent/JP2954954B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-14 CN CN89109399A patent/CN1032203C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-14 HU HU896603A patent/HU210056B/hu not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6867217B1 (en) | 1999-05-19 | 2005-03-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US6870056B1 (en) | 1999-05-19 | 2005-03-22 | Pharmacia Corporation | Substitituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI92196C (fi) | 1994-10-10 |
PT92550A (pt) | 1990-06-29 |
CN1032203C (zh) | 1996-07-03 |
EP0373423A1 (de) | 1990-06-20 |
HU896603D0 (en) | 1990-02-28 |
CA2005206A1 (en) | 1990-06-14 |
NO894814L (no) | 1990-06-15 |
US5032602A (en) | 1991-07-16 |
DK630489D0 (da) | 1989-12-13 |
DK630489A (da) | 1990-06-15 |
HUT59907A (en) | 1992-07-28 |
FI92196B (fi) | 1994-06-30 |
IL92632A0 (en) | 1990-08-31 |
EP0373423B1 (de) | 1994-01-12 |
NO894814D0 (no) | 1989-12-01 |
ATE100086T1 (de) | 1994-01-15 |
ES2061902T3 (es) | 1994-12-16 |
IE893987L (en) | 1990-06-14 |
NZ231707A (en) | 1992-06-25 |
HU910647D0 (en) | 1991-09-30 |
IE63401B1 (en) | 1995-04-19 |
DE58906708D1 (de) | 1994-02-24 |
FI895925A0 (fi) | 1989-12-12 |
NO176476B (no) | 1995-01-02 |
PT92550B (pt) | 1996-06-28 |
JPH02258766A (ja) | 1990-10-19 |
CN1043501A (zh) | 1990-07-04 |
NO176476C (no) | 1995-04-12 |
JP2954954B2 (ja) | 1999-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU210056B (en) | Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
US4906624A (en) | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis | |
HU210727B (en) | Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances | |
US4950675A (en) | Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis | |
US4997837A (en) | 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis | |
US4929620A (en) | 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis | |
US4957940A (en) | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis | |
US4906657A (en) | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis | |
JPH06234741A (ja) | 置換4−フエニルピリドン及び4−フエニル−2−アルコキシピリジン | |
HU208691B (en) | Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them | |
US5034399A (en) | Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments | |
US4868185A (en) | 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis | |
US5137881A (en) | Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase | |
US5138090A (en) | Substituted biphenyls | |
US5164506A (en) | Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds | |
US5064841A (en) | HMG-COA reductase-inhibiting imino-substituted pyridines | |
AU637632B2 (en) | Substituted amino-pyridines | |
US5145959A (en) | Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates | |
US5183897A (en) | Certain intermediate imino-substituted pyridines | |
AU630390B2 (en) | Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments | |
DD290008A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter 2-pyridone und pyrid-2-thione |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |