FI92196B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92196B
FI92196B FI895925A FI895925A FI92196B FI 92196 B FI92196 B FI 92196B FI 895925 A FI895925 A FI 895925A FI 895925 A FI895925 A FI 895925A FI 92196 B FI92196 B FI 92196B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
branched
methyl
mmol
Prior art date
Application number
FI895925A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92196C (fi
FI895925A0 (fi
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3841991A external-priority patent/DE3841991A1/de
Priority claimed from IT8920861A external-priority patent/IT8920861A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI895925A0 publication Critical patent/FI895925A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92196B publication Critical patent/FI92196B/fi
Publication of FI92196C publication Critical patent/FI92196C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

η λ ί n /: ; / i 70
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien substituoitujen 2-pyridonien 5 valmistusta sekä niiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
Tiedetään, että sieniviljelmistä eristetyt laktoni-johdannaiset ovat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koent-syymi-A-reduktaasin (HMG-CoA-reduktaasin) estäjiä [Mevino-10 liini, EP-A 22 478; US 4 231 938]. Tämän lisäksi myös tietyt indolijohdannaiset tai pyratsolijohdannaiset ovat HMG-CoA-reduktaasin estäjiä [EP-A 1 114 027; US-patentti 4 613 610].
Nyt löydettiin uudet substituoidut 2-pyridonit, 15 joilla on yleinen kaava (I),
OH OH
JL JL COOR9 20 ^
E
jossa ,25 A on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla; B on C3-C6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C^-alkyyli; D on vety tai suoraketj uinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli, 30 joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä -0R4, jolloin R4 on vety, suoraketj uinen tai haarautunut, mahdollisesti fenyylillä substituoitu C^-C^-alkyyli tai trialkyylisilyyli, jolloin alkyyliryhmässä voi olla jopa kuusi hiiliatomia; 35 E on suoraketj uinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fenyylillä tai metoksifenyy-·· Iillä; ja 921 96 2 R9 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut C1-C4-alkyyli tai natrium- tai kaliumioni.
Jos R9 muodostaa karboksiryhmän kanssa esteriryh-män, niin tällä tarkoitetaan edullisesti fysiologisesti 5 hyväksyttävää esteriryhmää, joka hydrolysoidaan in vivo helposti vapaaksi karboksyyliryhmäksi ja vastaavaksi fysiologisesti hyväksyttäväksi alkoholiksi. Näihin kuuluvat esimerkiksi alkyyliesterit (C^-Cg) ja aralkyyliesterit (C7-C10), edullisesti (Cj-C4)-alkyyliesterit sekä bentsyylieste-10 rit. Näiden lisäksi mainittakoon seuraavat esteriryhmät: metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, bentsyylies-teri.
Jos R9 on kationi, niin tällä tarkoitetaan edullisesti fysiologisesti hyväksyttävää metalli- tai ammonium-15 kationia. Edullisina pidetään tällöin alkali- tai maa-alkalikationeja, kuten esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumkationeja, sekä aluminium- tai ammo-niumkationeja, sekä ei-toksisia substituoituja ammoniumka-tioneja, jotka ovat peräisin amiineista, kuten (C1-C4)-di-20 alkyyliamiineista, (0χ-04)-trialkyyliamiineista, prokaii-nista, dibentsyyliamiinista, N,N'-dibentsyylietyleenidi-amiinista, N-bentsyyli-B-fenyylietyyliamiinista, N-metyy-limorfoliinista tai N-etyylimorfoliinista, 1-efeeniamii-nista, dihydroabietyyliamiinista, N,N'-bis-dihydroabietyy-25 lietyleenidiamiinista, N-alempialkyylipiperidiinistä ja muista amiineista, joita voidaan käyttää suolojen muodostukseen.
Keksinnön mukaisilla substituoiduilla 2-pyridoneil-la havaitaan yllättäen hyvä HMG-CoA-reduktaasia (3-hydrok-30 si-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasia) estävä vaikutus.
Yleisen kaavan (I) mukaiset keksinnön mukaiset substituoidut 2-pyridonit sisältävät useita asymmetrisiä hiiliatomeja ja ne voivat tämän johdosta esiintyä erilai-35 sinä stereokemiallisina muotoina. Sekä yksittäiset isomee rit että myös niiden seokset ovat keksinnön kohteena.
3 92196 a) Johtuen ryhmästä -CH=CH-, keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahtena stereoisomeerisenä muotona, jotka voivat olla kaksoissidoksessa E-konfiguroituja (II) tai Z-konfiguroituja (III): 5
f· OH OH
C00R
J Π (II) E-muoto
E
10
A
D OH (III) z-muoto cA A coor9
E
15
Edullisina pidetään niitä yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat E-konfiguroituja (II).
b) Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin molemmat 20 hiiliatomit, joihin hydroksiryhmät ovat liittyneet. Kulloinkin näiden hydroksiryhmien suhteellisesta asemasta riippuen, voivat keksinnön mukaiset yhdisteet olla eryt-ro-konfiguraatiossa (IV) tai treo-konfiguraatiossa (V).
' 25 \A^^h-ch2-ch-ch2W
I |T OH OH
0A N Ab Erytro-muoto (IV)
A
30 n 1 Λ CH-CHo-CH-CH^-COOR9 ^iT^^^OH ÖH Treo-muoto (V) 35 Sekä erytro- että myös treo-konfiguraation omaavis- ta yhdisteistä esiintyy jälleen kaksi enantiomeeriä, ni- « * 4
Q "< ^ A
? l\j 6 mittäin 3R,5S-isomeeri tai 3S,5R-isomeeri (erytro-muoto) sekä 3R,5R-isomeeri ja 3S,5S-isomeeri (treo-muoto).
Tällöin pidetään edullisina erytro-konfiguroituja isomeerejä, erityisen edullisina 3R,5S-isomeeriä sekä 5 3R,5S-3S,5R-rasemaattia.
Esimerkkinä mainittakoon substituoitujen 2-pyrido-nien seuraavat isomeeriset muodot:
10 A OH OH
I V V 9
D C H " C H 2 " C H ~ C H 2 " C 0 0 R
"S
E
15
A OH OH
D\f^X(/^v/^H_CH2_^H"CH2_COOR9
20 I
A OH OH
dvWch-ch2-ch-ch2.coor9
25 O^N
E
A OH OH
dxJvs_^^^CH-ch2-?:h-ch2-CCi0r9 ” AA.
E
921 96 5
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistetään ketonit, joilla on yleinen kaava (VIII)
OH O
JL il COOR9 5 A (| (VIII)
E
10 jossa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, ja R9 on alkyy-li, ja happoja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja suoloja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja 15 mahdollisesti isomeerit erotetaan.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: K yzi?6
O
F
rX\CH2COOCH3 5 (TOyv ” ch3
Pelkistys 10
F
0H
15 r^CH2C00CH3 ch3 20
Saippuointi
F
0 0H
X
COOeNa® -1
30 CH3 |M JL
COOH
35 ' {Ch3 7 92196
Pelkistys voidaan suorittaa tavanomaisilla pelkis-timillä, edullisesti sellaisilla, jotka soveltuvat keto-nien pelkistykseen hydroksiyhdisteiksi. Erityisen hyvin soveltuu tarkoitukseen tällöin pelkistys metallihydri-5 deillä tai kompleksisilla metallihydrideillä inerteissä liuottimissa, mahdollisesti trialkyyliboraanin läsnä ollessa. Edullisena pidetään pelkistystä kompleksisilla metallihydrideillä, kuten esimerkiksi litiumboranaatilla, natriumboranaatilla, kaliumboranaatilla, sinkkiboranaatil-10 la, litium-trialkyyli-hydrido-boranaateilla, natrium-tri- alkyyli-hydrido-boranaateilla, natrium-syano-trihydrido-boranaatilla tai litiumaluminiumhydridillä. Aivan erityisen edullisena pidetään natriumboorihydridillä tapahtuvaa pelkistystä trietyyliboraanin läsnä ollessa.
15 Liuottimiksi soveltuvat tällöin tavanomaiset orgaa niset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani tai dimetok-sietaani, tai halogeenihiilivedyt, kuten esimerkiksi di-20 kloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, 1,2- dikloorietaani, tai hiilivedyt, kuten esimerkiksi bentsee-ni, tolueeni tai ksyloli. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
Ketoniryhmän pelkistys hydroksiryhmäksi suoritetaan 25 erityisen edullisesti sellaisissa olosuhteissa, joissa muut funktionaaliset ryhmät, kuten esimerkiksi alkoksikar-bonyyliryhmä, eivät muutu. Tällöin erityisen edullisena pidetään natriumboorihydridin käyttöä pelkistimenä trietyyliboraanin läsnä ollessa inerteissä liuottimissa, ku-30 ten edullisesti eettereissä.
Pelkistys tapahtuu yleensä -80 °C:een ja +30 °C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti -78 - 0 °C:ssa.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä normaalipaineessa. Mutta on myös mahdollista suorittaa 35 menetelmä alipaineessa tai ylipaineessa (esim. alueella: 0,5-5 bar).
8 92Ί 96
Pelkistintä käytetään yleensä 1-2 moolia, edullisesti 1-1,5 moolia kulloinkin 1 moolia ketoyhdistettä kohti.
Edelläilmoitetuissa reaktio-olosuhteissa karbonyy-5 liryhmä pelkistetään yleensä hydroksiryhmäksi, ilman että kaksoissidoksessa tapahtuu pelkistyminen yksinkertaiseksi sidokseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaiset karboksyylihapot vastaavat kaavaa (Ie)
10 OH OH
JL JL .coch dc)
15 0^ N^B
E
jossa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä.
Yleisen kaavan (I) mukaiset karboksyylihappoesterit 20 vastaavat kaavaa (Id)
OH OH
JL JL .COOR9 25 Ud)
E
jossa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, 30 ja R9 on alkyyli.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat yleisen kaavan (I) yhteydessä vastaavat kaavaa (Ie)
II
921 96 9
OH OH
JL JL COO~
Mn+
5 X X
0^^ N"^B I
_ E Jn jossa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, 10 ja
Mn* on kationi, jonka arvo on n.
Yleisen kaavan (Ie) mukaisten keksinnön mukaisten karboksyylihappojen valmistamiseksi yleisen kaavan (Id) mukaiset karboksyylihappoesterit saippuoidaan tavanomai-15 siä menetelmiä käyttäen. Saippuointi tapahtuu yleensä si ten, että estereitä käsitellään inerteissä liuottimissa tavanomaisilla emäksillä, jolloin yleensä ensiksi muodostuvat yleisen kaavan (Ie) mukaiset suolat, jotka voidaan lopuksi muuttaa toisessa vaiheessa käsittelemällä hapolla 20 yleisen kaavan (Ie) mukaisiksi vapaiksi hapoiksi.
Saippuoinnissa käytettäviksi emäksiksi soveltuvat tavanomaiset epäorgaaniset emäkset. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit tai maa-alkalihydroksidit, kuten esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhyd-25 roksidi, tai alkalikarbonaatit, kuten natrium- tai kalium-karbonaatti tai natriumvetykarbonaatti, tai alkalialkoho-laatit, kuten natriumetanolaatti, natriummetanolaatti, kaliummetanolaatti, kaliumetanolaatti tai kalium-tert.-butanolaatti. Erityisen edullisesti käytetään natriumhyd-30 roksidia tai kaliumhydroksidia.
Liuottimiksi saippuoinnissa soveltuvat vesi tai saippuoinnissa käytettävät tavanomaiset orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten meta-noli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli, eet-35 terit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dimetyy-liformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti 921 96 10 käytetään alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
Saippuointi suoritetaan yleensä 0 °C:een ja 5 +100 °C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti +20 - +80 °C:ssa.
Yleensä saippuointi suoritetaan normaalipaineessa. Mutta on myös mahdollista työskennellä alipaineessa tai ylipaineessa (esim. 0,5-5 bar).
10 Saippuointia suoritettaessa emästä käytetään yleen sä 1 - 3 moolia, edullisesti 1- 1,5 moolia kulloinkin 1 moolia esteriä tai laktonia kohti. Erityisen edullisesti käytetään molaarisia määriä reagoivia aineita.
Reaktiota suoritettaessa ensimmäisessä vaiheessa 15 muodostuvat keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat (Ie) välituotteina, jotka voidaan eristää. Keksinnön mukaisia happoja (Ie) saadaan käsittelemällä suoloja (Ie) tavanomaisilla epäorgaanisilla hapoilla. Näihin kuuluvat edullisesti mineraalihapot, kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, 20 bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo. Karboksyyli- happojen (Ie) valmistuksessa on tällöin osoittautunut edulliseksi, että saippuoinnin emäksinen reaktioseos saatetaan happameksi toisessa vaiheessa eristämättä suoloja. Hapot voidaan sitten eristää tavanomaisella tavalla.
25 Isomeerien erottaminen stereoisomeerisesti yhtenäi siksi aineosiksi tapahtuu yleensä tavanomaisten menetelmien mukaisesti, kuten on esimerkiksi kuvattu julkaisussa "E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Combounds, McGraw Hill, 1962". Tällöin pidetään edullisena isomeerien erot-30 tamista raseemisten esterien vaiheessa. Yleensä keksinnön mukaisten, yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa enantiomeeripuhtaassa muodossa pätee, että edelläkuvatun menetelmän mukaisten lopputuotteiden konfiguraatio on riippuvainen lähtöaineiden konfiguraatiosta.
35 Isomeerien erotusta on tarkoitus selventää seuraa- valla kaaviolla:
II
921 96 11
F
OH OH
5 |pNN^VN^C00CH3 frjj Erytro-rasemaatti CHo 10 CHo + h2n-ch-c6h5
, c F OH OH
li' (/^ch2-co-nh-ch-c6h5 ^ mjh 2Q Diastereomeenseos ch3 1) Diastereomeerien erotus 2) Saippuointi 3) Laktonisointi ‘ 25
F OH F OH
^ »CX 0 fCio ; ” 00¾ · COvv ch3 ch3 35 12 9 21 9 6 Lähtöaineina käytetyt ketonit (VIII) ovat uusia.
Nyt löydettiin menetelmä keksinnön mukaisten yleisen kaavan (VIII) mukaisten ketonien valmistamiseksi, 5 ?H n 9 JL il COORy f (1^^^ I II (viii)
N/'' B
10 i jolle on tunnusomaista, että aldehydien, joilla on yleinen kaava (IX)
15 S
(IX)
N
20 e A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida inerteissä liuottimissa emästen läsnä ollessa aset-etikkaesterin kanssa, jolla on yleinen kaava (X) 25
O
H3C-i>CH2-COOR9 (X) jossa 30 R9 merkitsee samaa kuin edellä.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan selventää esimerkiksi seuraavalla kaaviolla:
II
921 >' 6 13
F
O x
r"H
c . . ^ I II o 11 U^J jXnXy-' + h3c-c-ch2-cooch3 ch3
Emäs 10 X «
Jps j^ch2cooch3 o ch3
Emäksinä tulevat tällöin kyseeseen tavanomaiset 20 voimakkaasti emäksiset yhdisteet. Näihin kuuluvat edullisesti litiumorgaaniset yhdisteet, kuten esimerkiksi n-bu-tyylilitium, sek.butyylilitium, tert.butyylilitium tai fenyylilitium, tai amidit, kuten esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi, natriumamidi tai kaliumamidi, tai li-25 tiumheksametyylidisilyyliamidi, tai alkalihydridit, kuten natriumhydridi tai kaliumhydridi. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen emästen seoksia. Erityisen edullisesti käytetään N-butyylilitiumia tai natriumhydridiä tai niiden seosta.
30 Edullisina pidetään myös mahdollisia metallihalo- genidien, kuten esimerkiksi magnesiumkloridin, sinkkiklo-ridin tai sinkkibromidin lisäyksiä. Erityisen edullisena pidetään sinkkihalogenidien lisäämistä.
Liuottimiksi soveltuvat tällöin tavanomaiset orgaa-35 niset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa.
14 92 ! >6 Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieette-ri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyloli, syklohek-saani, heksaani tai maaöljyfraktiot. Samoin on mahdollista 5 käyttää mainittujen liuottimien seoksia. Erityisen edul lisesti käytetään eettereitä , kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania.
Reaktio suoritetaan yleensä -80 °C:een ja +50 °C:een välisellä lämpötila-alueella, edullisesti -20°C:een ja huo-10 neenlämpötilan välisessä lämpötilassa.
Menetelmä suoritetaan yleensä normaalipaineessa, mutta on myös mahdollista suorittaa menetelmä alipaineessa tai ylipaineessa, esimerkiksi alueella: 0,5-5 bar.
Menetelmää suoritettaessa asetetikkaesteriä käyte-15 tään yleensä 1-2, edullisesti 1- 1,5 moolia kulloinkin 1 moolia aldehydia kohti.
Lähtöaineina käytetyt kaavan (X) mukaiset asetetik-kaesterit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti [Beilstein's Handbuch der 20 organischen Chemie III, 632; 438].
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävinä ase-tetikkaestereinä mainittakoon esimerkiksi:
Asetetikkahappometyyliesteri, asetetikkahappoetyy-liesteri, asetetikkahappopropyyliesteri, asetetikkahappo-25 isopropyyliesteri.
Lähtöaineina käytettyjen yleisen kaavan (IX) mukaisten aldehydien valmistusta on tarkoitus selventää seu-raavassa esimerkkinä tyypin (Ia) 2-pyridoneille.
[A] 30
t A
D^v^Ajj^COOR1 1 Cl] d\^\^ch2oh
I I
35 E E
(XI) (XII)
II
15 O O 1 Q £ s δ. \ y o
A A HV^CHO
[2] D-v^V^CHO [3]
5 0^N>^B O^N^B
E E
(XIII) (IX) 10 Tällöin pelkistetään kaavion A mukaisesti kaavan (XI) mukaiset 2-pyridonit, joissa R11 on korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ensimmäisessä vaiheessa [1] inerteissä liuottimissa, kuten eettereissä, esimerkik-15 si dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaa-nissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, metallihydrideil-lä niiden toimiessa pelkistiminä, esimerkiksi litiumalumi-niumhydridillä, natriumsyanoboorihydridillä, natriumalumi-niumhydridillä, di-isobutyylialuminiumhydridillä tai nat-20 rium-bis-(2-metoksietoksi)-dihydroaluminaatilla -70 °C:een ja +100 °C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti -70 °C:een ja huoneenlämpötilan välisessä lämpötilassa, tai huoneenlämpötilan ja +70 °C:een välisessä lämpötilassa kulloinkin aina käytetyn pelkistimen mukaan hydrok-25 simetyyliyhdisteiksi (XII). Pelkistys suoritetaan edulli sesti di-isobutyylialuminiumhydridillä tetrahydrofuraanissa -78 °C:een ja huoneenlämpötilan välisellä lämpötila-alueella. Hydroksimetyyliyhdisteet (XII) hapetetaan toisessa vaiheessa [2] tavanomaisia menetelmiä käyttäen alde-30 hydeiksi (XIII). Hapetus voidaan suorittaa esimerkiksi py-ridiniumkloorikromaatilla, mahdollisesti aluminiumoksidin läsnä ollessa, inerteissä liuottimissa, kuten kloorivedyissä, edullisesti metyleenikloridissa 0 °C:een ja 60 °C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpö-35 tilassa, tai myös trifluorietikkahappo/dimetyylisulfoksi- 921 96 16 dilla käyttäen Swern-hapetuksen tavanomaisia menetelmiä. Aldehydien (XIII) annetaan kolmannessa vaiheessa [3] reagoida edullisesti dietyyli-2-(sykloheksyyliamino)-vinyyli-fosfonaatin kanssa natriumhydridin läsnä ollessa inerteis-5 sä liuottimissa, kuten eettereissä, esimerkiksi dietyyli-eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa -20 °C:een ja +40 °C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti -5 °C:een ja huoneenlämpö-tilan välisessä lämpötilassa aldehydeiksi (IX).
10 Tällöin lähtöaineina käytetyt kaavan (XI) mukaiset pyridonit ovat uusia. Niitä saadaan yleensä kaavion B mukaisesti hapettamalla 3,4-dihydropyridi-2-onit (XIV). Di-hydropyridonien (XIV) hapetus pyridoneiksi (XI), joissa R11 merkitsee samaa kuin edellä, voidaan suorittaa esimer-15 kiksi kromioksidilla tai natriumnitriilillä jääetikassa -20 °C:een ja +150 °C:een välisellä lämpötila-alueella, typpihapolla vesipitoisessa suspensiossa tai serium-suo-loilla, kuten esimerkiksi ammoniumseriumnitraatilla liuo-tinseoksessa, joka koostuu asetonitriilistä ja vedestä.
20 Edullisesti annetaan reagoida ammoniumceriumnitraatin kanssa asetonitriilin ja veden seoksessa.
[B]
A A
25 D'y^s/COOR1 1 D-V^V^COOR11
H H
(XIV) (XI) 30 Tällöin lähtöaineina käytetyt, yleisen kaavan (XIV) mukaiset 3,4-dihydro-pyrid-2-onit ovat uusia.
Niitä saadaan yleensä antamalla yleisen kaavan (XV) mukaisten, sopivasti substituoitujen a, B-tyydyttymättömien 35 karboksyylihappoesterien, joissa A:11a, B:llä, D:llä ja 17 92 '! > 6 R11:sta on edelläilmoitettu merkitys, reagoida yleisen kaavan (XVI) mukaisten,vastaavasti substituoitujen β-amino-a,β-tyydyttymättömien karboksyylihappojen kanssa.
Menetelmä voidaan suorittaa aineessa tai korkealla 5 kiehuvassa liuottimessa, kuten esimerkiksi etyleeniglyko-lissa joko emäksisesti alkalialkoholaateilla, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumetanolaatilla huoneenlämpötilan ja +200 °C:een välisessä lämpötilassa tai jääetikassa huoneenlämpötilassa. Edullisena pidetään alkalialkoholaa-10 teillä +140 °C:ssa tapahtuvaa reaktiota.
Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: [C]
A 0 AO
15 DNT^ ij^^OR11
O^OR11 H2N^^B
H
(XV) (XVI) (XIV) 20
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A: 11a, B:llä, D:llä, E:llä, X:llä ja R:llä on edelläilmoi-tettu merkitys voidaan saada yleisen kaavan (XI) mukaisista 2-pyridoneista, joissa A, B, D ja E merkitsevät samaa 25 kuin edellä, mahdollisesti kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti [A.Y. Guttsait et ai., Khim. Gete-rotsikl. Soedin 1987, 9, 1233-1237].
Pyridonit (XI), joita valmistetaan edelläkuvatulla tavalla dihydropyridoneista (XIV) hapettamalla, voidaan 30 pelkistää sopivilla pelkistimillä, kuten esimerkiksi li-tiumaluminiumhydridillä, di-isobutyylialuminiumhydridillä tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-dihydroaluminaatilla inerteissä liuottimissa, kuten esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa tai tolueenissa, pyridoneiksi (XVIII).
921 96 18
Pyridonien (XVIII) voidaan antaa reagoida tunnettujen menetelmien mukaisesti pyridoneiksi (XIX), esimerkiksi pelkistämällä alkyyli- tai bentsyylihalogenidilla emäksen, kuten esimerkiksi natriumhydridin läsnä ollessa tai esi-5 merkiksi antamalla reagoida trialkyylisilyylihalogenidin tai happohalogenidin kanssa emäksen, kuten imidatsolin, pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa. Pyridonien (XVIII) hydroksiryhmä voidaan muuttaa tunnettujen menetelmien mukaisesti poistuvaksi ryhmäksi, esimerkiksi antamal-10 la reagoida trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin, tio- nyylikloridin tai metaanisulfonihappokloridin kanssa emäksen läsnä ollessa. Poistuva ryhmä voidaan sitten vaihtaa s tunnettujen menetelmien mukaisesti nukleofiileihin.
[D] 15 A a R11 OOC^T^jT^00**! 1 HO^^s^^y^COOR1 1
20 E E
(XVII) (XVIII) 25
A A
HO^YcOORU 1
30 E E
(XVIII) (XIX)
Ryhmät A, B, E, R4 ja R11 merkitsevät kaavoissa 35 (XVII), (XVIII) ja (XIX) samaa kuin edellä on ilmoitettu.
Il 92196 19
Antamalla pyridonien (XVIII) tai (XVII), joiden ryhmillä A, B ja R11 on edelläilmoitettu merkitys ja E on vety, reagoida alkyyli- tai bentsyylihalogenidien kanssa emäksen, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin tai natrium-5 hydridin läsnä ollessa tai happohalogenidin kanssa emäksen, kuten imidatsolin, pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa voidaan valmistaa N-alkyyli- tai N-asyyli-johdannaisia.
Keksinnön mukaisilla, yleisen kaavan (I) mukaisilla 10 yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää lääkeaineissa. Erityisesti ne ovat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasin (HMG-CoA-reduktaasin) estäjiä ja tämän seurauksena koles-terolibiosynteesin estäjiä. Niitä voidaan tämän johdosta 15 käyttää hyperlipoproteinemian eli veren runsaan lipoprote-iinipitoisuuden, lipoproteinemian tai arterioskleroosin eli valtimoiden seinämien kovetustaudin hoitoon. Keksinnön mukaiset vaikuttavat aineet alentavat tämän lisäksi veren kolesterolipitoisuutta.
20 Entsyymiaktiviteetin määritys suoritettiin julkai
sussa: G.C. Ness et ai., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979) kuvattua menetelmää soveltaen. Rico-koirasrotat (paino 300 - 400 g) saivat 11 päivän ajan altromiinijauheravintoa, johon oli lisätty 40 g ko-25 lestyramiinia/kg ravinto. Pään poistamisen jälkeen eläimiltä irrotettiin maksa ja pantiin jäihin. Maksat pienennettiin ja homogenoitiin Potter-Elvejem-homogenisaattoris-sa 3 kertaa 3 tilavuusosassa 0,1 m sakkaroosia, 0,05 m KCl:ää, 0,04 m KxHy fosfaattia, 0,03 m etyleenidiamiinitet-30 raetikkahappoa, 0,002 m ditiotreit (SPE)-puskuria, pH
7,2. Lopuksi sentrifugoitiin 15 minuutin ajan 15 000 g:tä käyttäen ja sedimentti heitettiin pois. Päälläolevan kerroksen annettiin sedimentoitua 75 minuutin ajan 100 000 g:tä käyttäen. Pelletti liuotetaan 1/4 tilavuusosaan SPE-35 puskuria, homogenoidaan vielä kerran ja lopuksi sentrifu- 921 96 20 goidaan uudelleen 60 minuutin ajan 100 000 g:tä käyttäen. Pelletti liuotetaan sen 5-kertaiseen tilavuusmäärään SPE-puskuria, homogenoidaan ja pakastetaan -78 °C:ssa ja varastoidaan (= entsyymiliuos).
5 Testausta varten testiyhdisteet (tai mevinoliini vertailuaineena) liuotettiin dimetyyliformamidiin lisäten 5 tilavuusprosenttia 1 n Na0H:ta ja entsyymitestiin käytettiin 10 μΐ eri konsentraatioina. Testi aloitettiin 20 minuuttia sen jälkeen kun yhdisteitä oli esi-inkuboitu 10 entsyymin kanssa 37 °C:ssa. Testiseos käsitti 0,380 ml ja sisälsi 4 pmol glukoosi-6-fosfaattia, 1,1 mg naudan seerumin albumiinia, 2,1 pmol ditiotreittia, 0,35 pmol NADP:tä, 1 yksikön glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasia, 35 pmol KxHy-fosfaattia, pH 7,2, 20 μΐ entsyymivalmistetta ja 56 15 nmol 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A:ta (glu-taryyli-3-14C) 100 000 dpm.
Sen jälkeen kun oli inkuboitu edelleen 60 minuutin ajan 37 °C:ssa, seos sentrifugoitiin ja 600 μΐ päälläolevaa kerrosta pantiin 0,7 x 4 cm:n suuruiseen kolonniin, joka 20 oli täytetty 5-kloridi- anioninvaihtimellä (100-200 mesh). Pestiin edelleen 2 ml:11a tislattua vettä ja läpikulkenee-seen liuokseen ja pesuveteen lisättiin 3 ml Aquasol'ia ja laskettiin LKB-tuikelaskijalla. IC50-arvot määritettiin laskemalla prosentuaalinen estyminen yhdisteen konsentraa-25 tioon nähden testissä intrapolaation avulla. Suhteellisen estävän tehon määrittämiseksi asetettiin vertailuaineen - mevinoliinin - IC50-arvoksi 1 ja verrattiin testiyhdis-teen samanaikaisesti määritettyyn IC50-arvoon.
Kolesterolibiosynteesin mittaus sen jälkeen kun oli 30 annettu HMG-CoA-reduktaasin estäjiä.
Koirasrotat (paino noin 180 g) saavat sen jälkeen kun ne ovat olleet 16 tunnin ajan ravinnotta, testiainetta 10 ml:ssa/kg 0,75 %:sta tragant-liuosta. Kontrolliryhmä saa ainoastaan kantaja-ainetta. Eri aikoina aineen annon 35 jälkeen eläimet saavat intraperitoneaalisesti 20 μ Ci 14C- 92196 21 asetaattia/eläin. Eri aikoina 14C-asetaatti-injektion jälkeen eläimet tapetaan, maksat irrotetaan ja sen jälkeen kun on ensin uutettu ja lopuksi mitattu radioaktiivisuus määritetään kolesterolisynteesiarvot.
5 Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, rakeiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttisesti soveltuvia kanta-10 ja-aineita tai liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla kulloinkin konsentraatiossa: noin 0,5 - 98 painoprosenttia, edullisesti 1-90 painoprosenttia kokonaisseoksesta, s.o. määrissä, jotka riittävät ilmoitetun annostusalueen saavuttamiseen.
15 Valmisteita valmistetaan esimerkiksi lisäämällä vaikuttaviin aineisiin liuottimia ja/tai kantaja-aineita, mahdollisesti käyttäen emulgointiaineita ja/tai disper-gointiaineita, jolloin esimerkiksi käytettäessä vettä lai-mennusaineena, voidaan myös mahdollisesti käyttää orgaani-20 siä liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi: vesi, myrkyttömät orgaaniset liuottimet, kuten parafiini (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä/-seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseroli), 25 kantaja-aineet, kuten esim. luonnon kivijauheet (esim.
kaoliini, savimaa, talkki, liitu), synteettiset kivijau-heet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emulgointiai-neet (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esterit, polyok-30 sietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja ·' aryylisulfonaatit), dispergointiaineet (esim. ligniini- sulfiitti-jätelipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja po-lyvinyylipyrrolidoni) ja liukuaineet (esim. magnesium-stearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisul-35 faatti).
921 96 22
Annostelu tapahtuu tavanomaisella tavalla, edullisesti suun kautta, parenteraalisesti, kielen pinnan kautta tai ruiskeena laskimoon. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa tabletit voivat luonnollisesti sisältää mainittujen 5 kantaja-aineiden lisäksi myös lisäaineita, kuten natrium-sitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan käyttää liukuaineita, kuten mag-10 nesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tabletointiin. Vesipitoisten suspensioiden ollessa kyseessä vaikuttaviin aineisiin voidaan lisätä edellämainittujen apuaineiden lisäksi myös erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
15 Parenteraalisessa käytössä vaikuttavien aineiden liuoksiin voidaan lisätä sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.
Yleensä intravenöösissä käytössä on osoittautunut edulliseksi annostella noin 0,001 - 1 mg/kg, edullisesti 20 noin 0,01 - 0,5 mg/kg painokilo tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja suun kautta tapahtuvassa annostelussa annostus on noin 0,01 - 20 mg/kg, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg painokilo.
Siitä huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeellis-25 ta poiketa mainituista määristä, ja nimittäin riippuen potilaan ruumiinpainosta tai lääkkeen annostelutavasta, potilaan yksilöllisestä reaktiosta lääkeaineeseen, valmisteen lajista ja ajankohdasta tai aikavälistä, jonka aikana annostelu tapahtuu.
30 Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää, että käy- ·: tetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta kuin mitä edellä mainittu vähimmäismäärä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy edellä mainittu yläraja ylittää. Suurempia määriä annosteltaessa voi olla suositeltavaa jakaa ne 35 useampiin, päivän aikana annosteltaviin kerta-annoksiin.
• » 23 • Λ, ^ / — ν' 31! > 6
Valmistusesimerkit
Esimerkki 1 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happo-etyyliesteri 5
EtOOC\ Y^nh2 10 500 g:aan (3,16 moolia)) isobutyryylietikkahappo- etyyliesteriä 1500 ml:ssa tolueenia p.a. lisätään 10,8 g p-tolueenisulfonihappo x 4 H20:ta, seos kyllästetään sekoittaen huoneenlämpötilassa ammoniakkikaasulla ja annetaan seistä yön ajan. Lopuksi kuumennetaan paluujäähdyttäen 15 vedenerottimessa ja johdetaan jatkuvasti ammoniakki-kaasua, kunnes laskettu vesimäärä on erottunut (8 tunnin paluu jäähdytyksen jälkeen 47 ml vettä). Annetaan jäähtyä yön ajan, muodostunut sakka imusuodatetaan ja pestään edelleen tolueenilla. Yhdistetyt tolueenifaasit pestään useita ker- 20 toja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan vakuumissa ja tislataan korkeavakuumissa.
Kp.: 82 - 85 °C/1 torr.
Saanto: 315 g (63,4 % teoreettisesta määrästä, noin 90 %:sta).
• 25 lH-NMR (CDC13) : 6 (ppm) « 1,13 (d, 6H); 1,25 (t, 3H); 2,32 (sept., 1H), 4,12 (q, 2H); 4,56 (s, 1H).
Esimerkki 2 l-karbometoksi-2- (4-f luorif enyyli) -propeenihappo- metyyliesteri
30 F
0
1 J
35 r ; H3CO^o 92196 24 229 ml (2 moolia) malonihappodimetyyliesteriä, 223 ml (2 moolia) 4-fluoribentsaldehydia, 40 ml piperidiiniä ja 103 ml jääetikkaa kuumennetaan 1,5 litrassa syklohek-saania vedenerottimessa paluujäähdyttäen yön ajan. Sen 5 jälkeen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, liuotetaan etikkaesteriin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja tislataan.
Kp.: 135 - 140 °C ( lmm)
Saanto: 342,9 g (72 % teoreettisesta määrästä) 10 1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 3,85 (s, 6H); 7,0-7,5 (m, 4H); 7,7 (s, 3H).
Esimerkki 3 3,4-dihydro-4- (4-f luorifenyyli) -6-isopropyyli- (1H) -pyrid-2-oni-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-15 etyyliesteri
F
o0o 20 ii T li .
H I
25 114,3 g (0,48 moolia) l-karbometoksi-2-(4-fluori fenyyli )-propeenihappo-metyyliesteriä, 75,4 g (0,48 moolia) 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happoetyyliesteriä, 1 g natriummetylaattia ja 5 ml etanolia sekoitetaan 60 tunnin ajan 140 °C:een haudelämpötilassa ja kiteytetään uu-. 30 delleen etanolista.
Sp.: 124 °C
Saanto: 115,4 g (66 % teoreettisesta määrästä) XH-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 1,1 - 1,3 (m, 9H); 3,55 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 4,2 (sept., 1H); 4,65 (d, 1H); 35 6,9-7,2 (m, 4H); 7,7 (s,lH).
11 25 92Ί96
Esimerkki 4 4 - (4 - f luor i f enyy 1 i) - 6-i sopropyy li - (1H)-pyr Id-2-onl- 3,5-dikarboksyy1ihappo-3-metyyli-5-etyyliesteri
5 T
ΐχΐ.
H 3 C CX^Y:|T^V<>X^C H 3 10 H | 10,8 g (30 mmol) esimerkin 3 yhdistettä ja 3,9 g (39 mmol) kromitrioksidia kuumennettiin 100 ml:ssa jää-15 etikkaa paluujäähdyttäen, 2 tunnin kuluttua lisättiin vielä kerran 2 g (20 mmol) kromitrioksidia ja kuumennettiin yön ajan paluujäähdyttäen. Liuotin poistettiin tislaamalla, jäännös liuotettiin laimennettuun suolahappoon, pestiin eetterillä, yhdistetyt eetterifaasit pestiin vedellä, 20 vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja kromatografioitiin silikageelillä (70 - 230 mesh) käyttäen etikkaesteri/pet-rolieetteriä 1:1.
Saanto: 5,5 g (51 % teoreettisesta määrästä) • 25 1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 0,9 (tr, 3H); 1,4 (d,6H); 3,15 (sept., 1H); 3,6 (s, 3H); 3,9 (q, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H); 12,2 (s, 1H).
92196 26 ; Esimerkki 5 4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid- 2-oni-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-etyylies-teri
5 F
000 1 ΤχΛ h3ccv^y^s-^0^\CH3
ίο I II
ch3 15 11,3 g (31 nunol) esimerkin 4 yhdistettä, 1,2 g (50 mmol) natriumhydridiä ja 4 ml (62 mmol) metyylijodidia kuumennetaan 50 ml:ssa dimetyyliformamidia 2 tunnin ajan 80 °C:ssa, seos kaadetaan huoneenlämpötilassa 500 ml:aan vettä ja uutetaan 3 kertaa 150 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt 20 orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan natriumsul-faatilla. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu tislaamalla vakuumissa saadaan 11,1 g.
Raakasaanto: 95,2 % teoreettisesta määrästä.
XH-NMR (CDClj) : δ (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d,6H); 3,15 25 (sept., 1H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,05 (s,3H); 7,0 - 7,3 (m, 4H).
> < n 92196 27
Esimerkki 6 4- (4-fluorifenyyli) -3-hydroksimetyyli-6-isopropyy- 1i-1-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyy1ihappoetyy1i-esteri 5 f 10 Xl 0έ>^·Ν'^γ' ch3 15 1,48 g (3,95 mmol) esimerkin 5 yhdistettä liuote taan 30 ml:aan tolueenia, typpiatmosfäärissä jäähdytetään -78 °C:een ja tässä lämpötilassa tiputetaan 6,6 ml (10 mmol) 1,5-molaarista di-isobutyylialumiinihydridi-liuosta tolueenissa. Jäähdytyshaude poistetaan ja sekoitetaan 2 20 tuntia huoneenlämpötilassa, Sen jälkeen kun on hydrolysoitu 20%: sella vesipitoisella kalium-natriumtartraattiliuok-sella, orgaaninen faasi erotetaan, vesipitoinen faasi pestään kolme kertaa tolueenilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kui-25 vataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu tislaamalla vakuumissa saadaan 1,52 g öljyä, joka kromatografioidaan silikageelillä (etikkaesteri/pet-rolieetteriä 1:5 käyttäen).
Saanto: 520 mg (38 % teoreettisesta määrästä) ja 310 mg 30 (21 %) eduktia.
: XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 2,3 (tr, 1H); 3,1 (sept., 1H); 3,95 (q, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,4 (d,2H); 7,0 - 7,3 (m, 4H).
921 96 28
Esimerkki 7 4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3-metoksimetyyli- l-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyylihappoetyyli- esteri 5
F
y l 10 3 ch3 15 520 mg (1,5 mmol) esimerkin 6 yhdistettä sekoite taan 42 mg:n kanssa (1,75 mmol) natriumhydridiä ja 0,3 ml:n kanssa ( 4,5 mmol) metyylijodidia 4 ml:ssa dimetyyli-formamidia 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jäihin, pestään kolme kertaa eetterillä, yhdis- 20 tetyt eetterifaasit pestään vedellä ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu rotaatiohaihduttimessa saadaan 520 mg öljyä.
Saanto: 100 % teoreettisesta määrästä.
25 1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 3,1 (sept., 1H); 3,25 (s, 3H); 3,95 (q,2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 7,0 - 7,3 (m, 4H).
li 92196 29
Esimerkki 8 4-(4-fluorifenyy1i)-5-hydroksimetyy1i-6-isopropyy- 1i-3-metoksimetyy1i~1-metyy1i-pyrid-2-oni 5 \
ίο ^|T
ch3 1,19 g (3,5 mmol) esimerkin 7 yhdistettä pelkistet- 15 tiin vastaavasti kuten esimerkissä 6 5,2 ml:11a (7,7 mmol) 1,5 molaarista di-isobutyylialuminiumhydridi-liuosta tolueenissa. Sen jälkeen kun on kromatografioitu silika-geelillä (etikkaesteri/petrolieetteriä 1:5 käyttäen) saadaan 730 mg kiinteätä ainetta.
20 Saanto: 66 % teoreettisesta määrästä.
1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,2 (tr, 1H); 1,3 (d, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (sept.,lH); 4,05 (2s, 5H); 4,35 (d,2H); 7,1 - 7,3 (m, 4H).
Esimerkki 9 25 4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3-metoksimetyyli- 1-metyy1i-pyrid-2-oni-5-karba1dehydi
F
30 iTl " 0
H 3C
35 CH3 92196 30
Liuokseen, jossa on 0,7 g (2,2 mmol) esimerkin 8 yhdistettä 120 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 568 mg (2,64 mmol) pyridiniumkloorikromaattia, sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa, imusuodatetaan piimään läpi, 5 pestään 200 ml:11a metyleenikloridia, imusuodatetaan sili-kageelillä, pestään edelleen 200 ml:11a metyleenikloridia, kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen kun liuotin on poistettu rotaatiohaihduttimessa saadaan 670 mg öljyä. Saanto: 96 % teoreettisesta määrästä.
10 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,3 (d, 6H); 3,25 (s, 3H); 4,0 (sept., 1H); 4,08 (s, 2H); 4,10 (s, 3H); 7,1 - 7,3 (m, 4H); 9,7 (s, 1H).
Esimerkki 10 (E) -3- [4- (4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3-metoksi-15 metyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-prop-2-enaali
F
20 . jL H
ch3 25
Typpiatmosfäärissä tiputetaan suspensioon, jossa on 59 mg (2,5 mmol) natriumhydridiä 6 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania -5 °C:ssa 804 mg (3,1 mmol) dietyyli-2-(syklo-heksyyllamino)-vinyylifosfonaattia - liuotettuna 6 ml:aan 30 kuivaa tetrahydrofuraania. 30 minuutin kuluttua tiputetaan samassa lämpötilassa 0,65 g (2,05 mmol) esimerkin 9 yhdistettä 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja lämmitetään 30 minuuttia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan seos pannaan 200 ml:aan jääkylmää 35 vettä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a etikkaes- 92196 31 teriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun on haihdutettu vakuumissa, jäännös liuotetaan 5 ml:aan tolueenia, lisätään liuos, jossa on 0,9 g (7 5 mmol) oksaalihappo-dihydraattia 12 ml;ssa vettä ja kuumennetaan 90 minuutin ajan paluujäähdyttäen. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. 10 Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan sili-kageelin läpi.
Saanto: 560 mg kiinteätä ainetta (79,6 % teoreettisesta määrästä).
1H-NMR (CDC13): δ (ppm) =1,3 (d, 6H); 3,25 (s, 3H); 3,35 15 sept., 1H); 4,05 (s, 5H); 5,9 (dd, 1H); 7,05 - 7,3 (m, 5H); 9,35 (d, 1H).
Esimerkki 11
Metyyli - (E) -7-[4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3-metoks imetyy1i-1-metyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-5-hyd-20 roksi-3-okso-hept-6-enoaatti
F
OH 0 O
25 i 1 II I
ch3 30
Typpiatmosfäärissä tiputetaan suspensioon, jossa on 80 mg (3,4 mmol) natriumhydridiä 3 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania -5 °C:ssa 0,35 ml (3,3 mmol) asetetikkahappome-tyyliesteriä. 15 minuutin kuluttua tiputetaan samassa läm-35 pötilassa 2,3 ml (3,3 mmol) 15 %:sta butyylilitiumia n- 92196 32 heksaanissa ja 3,3 ml (3,3 mmol) 1 molaarista sinkkiklo-ridi-liuosta eetterissä ja sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan. Lopuksi tiputetaan 530 mg (1,5 mmol) esimerkin 10 yhdistettä - liuotettuna 8 ml:aan kuivaa tetrahydrofu-5 raania - ja sekoitetaan edelleen 30 min. ajan -5 °C:ssa. Reaktioliuos laimennetaan varovasti 100 ml:11a kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridi-liuosta ja seos uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa kyllästetyllä nat-10 riumvetykarbonaatti-liuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.
Raakasaanto: 760 mg (100 % teoreettisesta määrästä).
1H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,2 15 (m, 4H); 3,4 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,45 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 4H).
Esimerkki 12
Metyyli-erytro- (E) -7- [4- (4-fluorifenyyli) -6-isopro-20 pyyli-3-metoksimetyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yy- li]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
25 0H 0H y ch3 30
Liuokseen, jossa on 730 mg (1,6 mmol) esimerkin 11 yhdistettä 13 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisätään huoneenlämpötilassa 1,9 ml (1,9 mmol) IM trietyyliboraani-liuosta tetrahydrofuraanissa, sitten liuoksen läpi johde-35 taan 5 min. ajan ilmaa ja jäähdytetään -30 °C:een sisäläm- 921 96 33 pötilaan. Tämän jälkeen lisätään 72 mg (1,9 mmol) natrium-boorihydridiä ja hitaasti 1,3 ml metanolia, sekoitetaan 30 min. ajan -30 °C:ssa ja sitten lisätään seos, jossa on 5 ml 30 %:sta vetyperoksidia ja 11 ml vettä. Tällöin lämpötilan 5 annetaan kohota 0 °C:een ja sekoitetaan edelleen vielä 30 minuuttia. Seos uutetaan kolme kertaa kulloinkin 70 ml:11a etikkaesteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran kulloinkin 10 %:sella kaliumjodidi-liuoksella, 10 %:sella natriumtiosulfaatti-liuoksella, kyllästetyllä natriumvety-10 karbonaatti-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografioidaan pylväällä (100 g silikageeliä 230 - 400 mesh, käyttäen etikkaesteri/petro-lieetteriä 1:2 eluointiaineena).
15 Saanto: 350 mg öljyä (47,6 % teoreettisesta määrästä).
^-NMR (CDClj): 6 (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,28 (sept., 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s,2H); 4,1 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 4H).
20 Esimerkki 13 4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-6-isopropyy-li-(1H)-pyrid-2-oni-5-karboksyyllhappoetyyliesteri
F
25 |j^j 30 7,02 g (19,45 mmol) esimerkin 4 yhdistettä kuumennettiin 1,17 g:n kanssa (29,2 mmol) litiumaluminiumhydri-diä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania 2 tunnin ajan paluujääh-35 dyttäen, sitten hydrolysoitiin 20 %:sella vesipitoisella l · 92196 34 kalium-natriumtartraattiliuoksella jäällä jäähdyttäen ja pestiin eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuottimen poistamisen jälkeen puhdistetaan kromatografioimalla silikagee-5 Iillä (käyttäen metyleenikloridi/metanolia 20:1).
Saanto: 1,09 g (16,8 % teoreettisesta määrästä).
XH-NMR (CDClj) : δ (ppm) = 0,9 (tr, 3H); 1,4 (d, 6H); 3,15 (sept., 1H); 3,9 (q, 2H); 4,05 (tr, 1H); 4,4 (d, 2H); 7,05 - 7,3 (m, 4H); 12,4 (s, 1H).
10 Esimerkki 14 1,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyylihappoetyy1iesteri
F
15 (S
20 xL
1,6 g (4,8 mmol) esimerkin 13 yhdistettä, 1,7 ml (17,3 mmol) 2-jodipropaania ja 2,3 g kaliumkarbonaattia 25 kuumennetaan 30 ml:ssa asetonia 5 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja suodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja kromatografioidaan silika-geelillä (käyttäen metyleenikloridi/metanolia 40:1).
30 Saanto: 1,14 g (63 % teoreettisesta määrästä).
1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) =0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 1,45 (d, 6H); 2,5 (tr, 1H); 3,1 (sept., 1H); 3,95 (q, 4H); 4,35 (d, 2H); 5,5 (sept., 1H); 7,0 - 7,3 (m, 4H).
tl 35 92 Ί 96
Esimerkki 15 1.6- di-isopropyyli-4- (4-f luorifenyyli) -3-metoksi-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyy1ihappoetyy1iesteri 5 'X 1 .
10 h3co^y^y^o^ch3
JU
Vastaavasti kuten esimerkissä 7 saadaan lähtien 1,1 15 g:sta ( 2,93 mmol) esimerkin 14. yhdistettä, 1,1 mlzsta (17,6 mmol) metyylijodidia ja 155 mgzsta ( 6,45 mmol) nat-riumhydridiä, 1,04 g öljyä.
Raakasaanto: 91 % teoreettisesta määrästä.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,25 (d, 6H); 1,4 20 (d, 6H); 3,1 (sept., 1H); 3,25 (s, 3H); 3,95 (q, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,45 (sept., 1H); 7,0 - 7,4 (m, 4H).
Esimerkki 16 1.6- di-i sopropyy11-4-(4-fluori fenyy1i)-5-hydroks i-metyyli-3-metoksimetyy1i-pyrid-2-oni 25
F
. 30 Η3ΟΟ^γ9"γ^ΟΗ Λ' * * 92196 36
Vastaavasti, kuten esimerkissä 8 saadaan lähtien 1,02 g:sta (2,57 mmol) esimerkin 15 yhdistettä 680 mg otsikon yhdistettä.
Saanto: 76,2 % teoreettisesta määrästä.
5 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,15 (tr, 1H); 1,3 (d, 6H); 1,4 (d, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (sept., 1H); 4,05 (s, 2H); 4,35 (d, 2H); 5,4 (sept., 1H); 7,05 - 7,3 (m, 4H).
Esimerkki 17 1,6-di-isopropyyli-4-(4-ffluorifenyyli) -3-metoksime-10 tyyli-pyrid-2-oni-3-karbaldehydi
F
15 o X' 20
Vastaavasti kuten esimerkissä 9 saadaan lähtien 680 mg:sta (1,96 mmol) esimerkin 16 yhdistettä 620 mg otsikon yhdistettä.
Saanto: 91,6 % teoreettisesta määrästä.
25 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,25 (d, 6H); 1,45 (d, 6H); 3,25 (s, 3H); 4,0 (sept., 1H); 4,05 (s, 2H); 5,5 (sept., 1H); 7,1 - 7,3 (m, 4H); 9,65 (s,lH).
92196 37
Esimerkki 18 (E)-3-[1,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-prop-2-enaali
5 T
hcoOC^JL
10 oJ^N^V
xy
Vastaavasti, kuten esimerkissä 10 saadaan lähtien 15 620 mg:sta (1,8 mmol) esimerkin 17 yhdistettä 550 mg ot sikon yhdistettä.
Saanto: 82,5 % teoreettisesta määrästä.
1H-NMR (CDClj) : δ (ppm) » 1,25 (d, 6H); 1,40 (d, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 4,05 (s, 2H); 5,45 (m, 1H); 5,85 20 (dd, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 5H).
Esimerkki 19
Metyyli - (E) -7- [ 1,6-di-isopropyyli-4- (4-fluorifenyyli ) -3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli] -5-hydroksi- 3-okso-hept-6-enoaatti 25
F
OH O O
A I i il 30 H3C0x^Vi^S^^v^^v^N^^0CH3 * · 92196 38
Vastaavasti, kuten esimerkissä 11 saadaan lähtien 520 mg:sta (1,4 nunol) esimerkin 18 yhdistettä 1,11 g raa-katuotetta.
Raakasaanto: 100 % teoreettisesta määrästä.
5 ^-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,15- 1,45 (m, 12H); 2,4 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,45 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,4 (m, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 4H).
Esimerkki 20 10 Metyyli-erytro- (E) -7- [1,6-di-isopropyyli-4- (4-f luo- rifenyyli) -3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
15 1 OH OH 0 20 °A'
Vastaavasti, kuten esimerkissä 12 saadaan lähtien 1,05 g:sta (2,16 nunol) esimerkin 19 yhdistettä 240 mg öl-25 jyä.
Saanto: 22,7 % teoreettisesta määrästä.
XH-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) = 1,1- 1,5 (m, 14H); 2,40 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,30 (m, 1H); 5,15 (dd, 1H); 5,4 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,95 - 7,2 (m, 30 4H).
Il 92196 39
Esimerkki 21 3,5-dihydroksimetyyli-4- (4-f luorifenyyli)-6-isopro-pyyli-l-metyyli-pyrid-2-oni 5 F\ 10 ch3 Lähtien 3,0 g:sta (8 mmol) esimerkin 5 yhdistettä 15 ja 26,6 ml:sta (40 mmol) 1,5 m di-isobutyylialuminiumhyd-ridi-liuosta tolueenissa saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 6 2,64 g otsikon yhdistettä.
Raakasaanto: 100 % teoreettisesta määrästä.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,20 (tr, 1H); 1,35 (d, 6H); 20 2,40 (tr, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (d, 2H); 4,35 (d, 1H); 7,1 - 7,3 (m, 4H).
Esimerkki 22 4- (4-f luorifenyyli) )-6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid- 2-oni-3,5-dikarbaldehydi 25
F
o 0 o 30 ηΛΧα„ ch3 92196 40
Vastaavasti, kuten esimerkissä 9 saadaan lähtien 2,60 g:sta (8,5 mmol) esimerkin 21 yhdistettä 2,13 g otsikon yhdistettä.
Saanto: 83,3 % teoreettisesta määrästä.
5 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,35 (d, 6H); 4,0 (m, 1H); 4,2 (s, 3H); 7,15 - 7,3 (m, 4H); 9,65 (s, 1H); 9,95 (s, 1H). Esimerkki 23 (E, E) -3,3- {4- (4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-l-me-tyyli-pyrid-2-oni-3,5-diyyli]-diprop-2-enaali 10
F
ch3 20 Vastaavasti, kuten esimerkissä 10 saadaan lähtien 2,13 g:sta (7,1 mmol) esimerkin 22 yhdistettä 2,70 g raa-katuotetta.
Saanto: 100 % teoreettisesta määrästä.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,30 (d, 6H); 3,30 (m, 1H); 4,15 25 (s, 3H); 5,95 (dd, 1H); 7,0 - 7,25 (m, 5H); 9,3 - 9,4 (m, 2H).
92196 41
Esimerkki 24 3.5- di-[metyyli-(E)-hydroksi-3-okso-hept-6-enoaat-ti-7-yyli]-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-l-me-tyyli-pyrld-2-oni 5
F
O O OH OH O O
10 Ill/xlxslll ch3 15 Vastaavasti, kuten esimerkissä 11 saadaan lähtien 0,31 g:sta (0,88 mmol) esimerkin 23 yhdistettä 1,04 g raakatuotetta.
Saanto: 100 % teoreettisesta määrästä.
1H-NMR (CDClj) : 6 (ppm) * 1,1- 1,4 (m, 6H); 2,3 - 2,7 (m, 20 4H); 3,2 (m, 1H); 3,45 (m, 4H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (m, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,8 - 7,2 (m, 4H).
Esimerkki 25 3.5- di-[metyyll-erytro- (E)-3,5-dihydroksi-hept-6- 25 enoaatti-7-yyli]-4-(4-f luorifenyyli )-6-isopropyyli- l-metyyli-pyrid-2-oni
F
30 ίΓι ?H 9H 0H 0H 0 35 CHg 92196 42
Vastaavasti, kuten esimerkissä 12 saadaan lähtien 1,04 g:sta (0,88 mmol) esimerkin 24 yhdistettä sen jälkeen, kun on ensin kromatografioitu silikageelillä (käyttäen etikkaesteri/petrolieetteriä 1:1) 74 mg.
5 Saanto: 14,3 % teoreettisesta määrästä.
1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,6 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,75 (2s, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (m, 2H); 4,30 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,95 - 7,15 (m, 4H).
10 Esimerkki 26 3-bent syy 1 ioks ime ty y 1 i - 4 - (4 - f luor i f enyy 1 i) - 6 - i s o-propyy1i-1-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyy1ihappo-etyyliesteri
F
15
20 II
ch3
Vastaavasti, kuten esimerkissä 7 saadaan lähtien 25 630 mg:sta (1,9 mmol) esimerkin 6 yhdistettä ja 720 mg:sta bentsyylibromidia otsikon yhdiste.
Saanto: 92,2 % teoreettisesta määrästä.
"H-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) = 0,9 (t, 3H); 1,3 (d, 6H); 3,05 (sept., 1H); 3,95 (q, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,2 (s, 2H); 4,4 30 (s, 2H); 7,0 - 7,4 (m, 9H).
92196 43
Esimerkki 27 3-bent syyl ioksimetyy 1 i-4-(4-f luor i f enyy 1 i) -5-hyd-roksimetyy1i-6-isopropyy1i-1-metyy1i-pyrid-2-oni
5 F
ch3
Vastaavasti, kuten esimerkin 8 ohjeessa on kuvattu, 15 saadaan lähtien 700 mg:sta (1,7 mmol) esimerkin 26 yhdistettä 520 mg otsikon yhdistettä.
Saanto: 77,4 % teoreettisesta määrästä.
^-NMR (CDC13) : 6 (ppm) - 1,32 (d, 6H); 3,4 (sept., 1H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 20 7,0 - 7,4 (m, 9H).
Esimerkki 28 3-bentsyylioksimetyyli-4- (4-f luorifenyyli) -6-iso-propyyli-l-'metyyli-pyrid-2-oni-5-karbaldehydi
25 I
30 ch3 22 I 96 44
Vastaavasti, kuten esimerkissä 9 saadaan lähtien 500 mg:sta (1,3 mmol) esimerkin 27 yhdistettä 400 mg otsikon yhdistettä.
Saanto: 76,3 % teoreettisesta määrästä.
5 1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,25 (d, 6H); 4,0 (sept., 1H); 4,08 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 7,0 - 7,4 (m, 9H); 9,65 (s, 1H).
Esimerkki 29 (E)-3-[3-bentsyylioksimetyyli-4-(4-fluorlfenyyli)-10 6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-prop-2- enaali
F
15 fS
20 CH3
Vastaavasti, kuten esimerkin 10 ohjeessa saadaan lähtien 380 mg:sta (0,97 mmol) esimerkin 28 yhdistettä 400 mg otsikon yhdistettä.
25 Saanto: 78,3 % teoreettisesta määrästä.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 1,28 (d, 6H); 3,32 (sept., 1H); 4,03 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 5,88 (dd, 1H); 7,0 - 7,4 (m, 10H); 9,35 (d, 1H).
Il 92196 45
Esimerkki 30
Metyyli-(E)-7-[3-bentsyylioksimetyyli-4-(4-fluori-fenyy 1 i) - 6 - i sopropyy1 i -1 -me tyy 1 i -pyr i d - 2 -on - 5 -yy -1i]-5-hydroksi-3-okso-hept-6-enoaatti 5
F
OH O 0 10 ch3 15 Vastaavasti, kuten esimerkissä 11 saadaan lähtien 400 mg:sta (0,76 mmol) esimerkin 29 yhdistettä 70 mg otsikon yhdistettä.
Saanto: 20,9 % teoreettisesta määrästä.
1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,22 20 (m, 1H); 3,41 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 4,48 (m, 1H); 5,18 (dd, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,0 - 7,4 (m, 9H).
Esimerkki 31
Metyyli-erytro-(E)-7-[3-bentsyylioksimetyyli-4-(4-25 fluorifenyyli)-6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid-2-on- 5-yyli]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
, 30 0H 0H ° C H 3 ch3 4 92196 46
Vastaavasti, kuten esimerkissä 12 saadaan lähtien 70 mg:sta (0,13 mmol) esimerkin 30 yhdistettä 42 mg otsikon yhdistettä öljynä.
Saanto: 60,2 % teoreettisesta määrästä.
5 "H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,1-1,5 (m, 8H); 2,4 (m, 2H); 3.25 (sept., 1H); 3,72 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,08 (m,lH); 4,15 (s, 2H); 4,3 (m, 1H); 4,42 (s, 2H); 5,2 (dd, 1H); 6.26 (d, 1H); 7,0 - 7,4 (m, 9H).
Esimerkki 32 10 3-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(4- fluorifenyyli) -6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid-2-oni- 5-karboksyylihappoetyyliesteri
F
15 JL
CH3 (H3C)3-C-Si -0-Η20\<Τνγ'00002Η5 C H o
20 ° I T
ch3
Liuokseen, jossa on 600 mg (1,8 mmol) esimerkin 6 yhdistettä 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään huoneen-25 lämpötilassa 304 mg (2 mmol) tert.-butyylidimetyylisilyy- likloridia, 262 mg ( 4 mmol) imidatsolia ja 0,05 g 4-di-metyyliaminopyridiiniä. Sitten sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa, lisätään 200 ml vettä ja pH saatetaan 1 N suolahapolla arvoon 3. Seos uutetaan kolme kertaa kul-30 loinkin 100 ml:11a eetteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografioidaan pylväällä (150 g silikageeliä, 70 - 230 mesh, halkaisija 4 cm, käyttäen etikkaesteri/pet-35 rolieetteriä 1:9).
Il 92196 47
Saanto: 700 mg (87 % teoreettisesta määrästä).
1H-NMR (CDC13) : 6 - 0,0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 0,95 (t, 3H); 1,3 (d, 6H); 3,1 (m, 1H); 3,95 (q, 2H); 4,0 (s, 2H); 4,35 (s, 3H); 7,05 (m, 2H); 7,35 (m, 2H) ppm.
5 Esimerkki 33
Metyyli-erytro- (E) -7- [3-tert. -butyylidimetyylisi-lyylioksimetyyli-4- M-fluorifenyyliJ-ö-isopropyyli- l-metyyli-pyrid^-on-S-yyli] -5-dihydroksi-hept-6-enoaatti 10
F
CH3 0 OH 0„ 0 15 (H3C) 3C-S i - CH3 ch3 20 Esimerkistä 32 lähtien saadaan esimerkeissä 8-12 kuvattujen ohjeiden mukaisesti otsikon yhdiste.
1H-NMR (CDC13) : 6 =0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,25 (m, 6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,3 25 (m, 3H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 - 7,3 (m, 4H) ppm.
92196 48
Esimerkki 34
Metyyli-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli-3-hydrok-simetyyli-6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yy-li]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti 5
F
O OH OH O
10 HO γ' || 'h3 15 100 mg (0,18 nunol) esimerkin 33 yhdistettä sekoi tetaan liuoksessa, jossa on 1 ml 1 N suolahappoa ja 9 ml metanolia yön ajan huoneenlämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen liuotetaan metyleenikloridiin, pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja suo-20 datetaan silikageelin läpi (käyttäen etikkaesteri/petro-lieetteriä 1:1).
Saanto: 46 mg (57 % teoreettisesta määrästä).
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2h); 2,4 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 25 4,05 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,35 (m, 3H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 35 l-karbometoksi-2-fenyyli-propeenihappo-metyylieste- ri 30
Il J
35 H3CoA^O
11 92196 49
Vastaavasti, kuten esimerkissä 2 saatiin bentsal-dehydista ja malonihappo-dimetyyliesteristä otsikon yhdiste.
Saanto: 97,3 % teoreettisesta määrästä.
5 Kiehumispiste: 131 °C/12 mm.
1H-NMR (CDC13): 6 = 3,75 ( s, 6H); 7,4 (m, 5H); 7,8 (s, 1H) ppm.
Esimerkki 36
Metyyli-erytro- (E) -7- [6-isopropyyli-3-metoksimetyy-10 li-l-metyyli-4-fenyyli-pyrid-2-on-5-yyli] -3,5-di- hydroksi-hept-6-enoaatti
OH OH O
15 ^ I f I li H 3'Cl3 ch3 20 Lähtien esimerkistä 35 saadaan esimerkeissä 3-12 kuvattujen ohjeiden mukaisesti otsikon yhdiste.
1H-NMR (CDCI3): 6 * 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,6 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,7 ' 25 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,1 - 7,5 (m, 5H) ppm. Esimerkki 37 3 - amino - 3 - syklopropyy 1 i -prop- 2-eeni -happo- etyy 1 i es -teri 30 0
Et°^ 0^NH2 35 92196 50
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin otsikon y-hdistesyklopropyyli-karbonyylietikkahappoetyyliesteristä. Kiehumispiste: 63 °C/0,3 mbar.
Saanto: 24 % teoreettisesta määrästä.
5 Esimerkki 38
Metyyli-erytro-(E)-7-[6-syklopropyyli-4-(4-fluori-fenyyli) -3-metoksimetyyli-l-nnetyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
10 F
ÄH QH o 15 ch3
Esimerkistä 37 lähtien valmistettiin esimerkeissä 20 3-12 kuvattujen ohjeiden mukaisesti otsikon yhdiste.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,95 (m, 2H); 1,15 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,75 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 5,5 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 -25 7,2 (m, 4H) ppm.
Vastaavasti, kuten esimerkin 5 ohjeessa valmistettiin alkyloimalla etyylijodidilla, bentsyylibromidilla ja 4-metoksibentsyylikloridilla vastaavia N-alkyylijohdannaisia, joiden annettiin jälleen reagoida vastaavasti kuten 30 esimerkkien 6-12 ohjeissa on kuvattu, seuraavassa esi-’ tetyiksi esimerkeiksi 39, 40 ja 41.
92196 51
Esimerkki 39
Metyyli-erytro-(E)-7-[l-etyyli-4-(4-fluorifenyyli)- 6-isopropyyli-3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli]- 3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti 5
F
OH OH O
10 CH, I 2 ch3 15 1H-NMR (CDC13): 6 * 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 5H); 2,45 (m, 2H); 2,7 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,3 (m, 1H); 4,5 (q, 2H); 5,2 (dd, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 4H) ppm.
20 Esimerkki 40
Metyyli-erytro- (E) - 7- [l-bentsyyli-4- (4-f luorifenyy-li)-6-isopropyyli-3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti 25 *Γ
OH OH O
30
Vs 921 96 52 1H-NMR (CDC13): δ = 1,2 (m, 6H); 1,45 (ra, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,3 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (s, 1H); 3.7 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,5 (s, 2H); 6,25 (d, 1H); 7,0 - 7,5 (m, 9H) ppm.
5 Esimerkki 41
Metyyli-erytro- (E) -7-[4- (4-f luorifenyyli) -6-isopro-pyyli-3-metoksimetyyli-l-(4-metoksifenyyli)-pyrid- 2-on-5-yyli]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
10
OH OH O
h3co^y^Y^V^A^och3 15 ^
Sri wv^\0CH3 'H-NMR (CDCI3): δ = 1,2 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4 (m, 20 2H); 2,7 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (s, 1H); 3.7 (s, 3Η); 3,8 (s, 3H); 4,1 (m, 3Η); 4,3 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,45 (s, 2H); 6,25 (d, 1H); 6,8 - 7,5 (m, 8H) ppm.
Esimerkki 42 25 3, 4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-(1H) -
pyrid-2-oni-5-karboksyylihappo-etyyliesteri F
30 1
H I
53 921 96 20,0 g (55 mmol) esimerkin 3 yhdistettä ja 3,3 g natriumkloridia sekoitettiin 55 mlrssa dimetyylisulfoksi-dia ja 2,5 ml:ssa vettä 2,5 tunnin ajan 180 °C:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen pantiin jääveteen. Saostunut kiin-5 teä aine imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 119 - 120 °C.
Saanto: 12,6 g (75 % teoreettisesta määrästä).
Esimerkki 43 10 Metyyli-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-6-iso- propyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-3,5-dihyd-roksi-hept-6-enoaatti
F
0H OH O
20 ^ I
20 CH3
Esimerkistä 42 lähtien valmistettiin esimerkeissä 4, 5 ja 8 - 12 kuvattujen ohjeiden mukaisesti otsikon yh-25 diste.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,2 (d, 6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,0 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,6 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,45 (m, 2H); 7,0 - 7,3 (m, 4H) ppm.
30 Käyttöesimerkki
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä todettiin koirien seerumin kolesteroliarvoja alentava vaikutus useita viikkoja kestäneiden ruokintakokeiden avulla. Tätä tarkoitusta varten tutkittavaa ainetta annettiin suun kautta kapselis-35 sa kerran päivässä useamman viikon ajan terveille Beag- 92196 54 le-rotuisille koirille yhdessä ruoan kanssa. Ruoan joukkoon oli tämän lisäksi sekoitettu koko koejakson ajan, s.o.ennen annosteluajankohtaa, sen aikana ja sen jälkeen tutkittavaa ainetta kolestyramiinia (4 g/100 g ravinto) 5 sappihappoja eristävänä aineena.
Kaksi kertaa viikossa koirilta otettiin verinäyte laskimosta ja seerumin kolesterolipitoisuus määritettiin entsymaattisesti tavanomaisen kaupallisen testin avulla. Annostelujakson aikana otettuja seerumin kolesteroliarvoja 10 verrattiin ennen annostelujaksoa määritettyihin seerumin kolesteroliarvoihin (kontrollit).
Il

Claims (9)

  1. 55 921 96
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien ja niiden suolojen valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava (I), OH OH I E jossa A on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fluoril-15 la; B on C3-C6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli; D on vety tai suoraketj uinen tai haarautunut C1-C4-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä -OR4, jolloin 20 R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut, mahdollisesti fenyylillä substituoitu Cj-C4-alkyyli tai trialkyylisilyyli, jolloin alkyyliryhmässä voi olla jopa kuusi hiiliatomia; E on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-C^-alkyyli, joka 25 mahdollisesti on substituoitu fenyylillä tai metoksifenyy- lillä; ja R9 on vety, suoraketj uinen tai haarautunut C1-C4-alkyyli tai natrium- tai kaliumioni, tunnettu siitä, että pelkistetään ketonit, joilla on yleinen kaava (VIII) 30 OH 0 JL 1 .COOR9 a f| (viii) 35 'TT N'^B E 56
  3. 9 L ί 7 6 jossa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, ja R9 on alkyy- li, ja happoja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja 5 suoloja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja mahdollisesti isomeerit erotetaan.
  4. 2. Ketonit, joilla on yleinen kaava (VIII) OH 0 10 ^K^K^-coor9 A fl i I (Vili) Yli B E 15 jossa A on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla; B on C3-C6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut 20 C^-C^-alkyyli, D on vety, suoraketjuinen tai haarautunut Cx-C4-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä -OR4, jolloin R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut, mahdollisesti fenyylillä substituoitu Cx-C4-alkyyli, tai 25 trialkyylisilyyli, jolloin alkyyliryhmässä voi olla jopa kuusi hiiliatomia; E on suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C4-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fenyylillä tai metoksife-nyylillä; ja 30 R9 on alkyyli.
  5. 3. Menetelmä yleisen kaavan (VIII) mukaisten keto-nien valmistamiseksi 92196 57 OH O JL Jt COOR9 A | d\As/ (Vili)
  6. 5 JL X E jossa A on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fluoril-10 la; B on C3-C6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C^-alkyyli, D on vety, suoraketjuinen tai haarautunut Ci-C^-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä -OR4, jolloin 15 R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut, mahdollisesti fenyylillä substituoitu C^-C^-alkyyli, tai trialkyylisilyyli, jolloin alkyyliryhmässä voi olla jopa kuusi hiiliatomia; E on suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C^-alkyyli, joka 20 mahdollisesti on substituoitu fenyylillä tai metoksifenyy-lillä; ja R9 on alkyyli, tunnettu siitä, että aldehydien, joilla on yleinen kaava (IX) 25 0
FI895925A 1988-12-14 1989-12-12 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi FI92196C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3841991A DE3841991A1 (de) 1988-12-14 1988-12-14 Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3841991 1988-12-14
IT8920861A IT8920861A0 (it) 1989-06-13 1989-06-13 2 pirodoni e pirid 2 tioni sostituiti, processo per produrli e loro impiego in medicinali.
IT2086189 1989-06-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895925A0 FI895925A0 (fi) 1989-12-12
FI92196B true FI92196B (fi) 1994-06-30
FI92196C FI92196C (fi) 1994-10-10

Family

ID=25875117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895925A FI92196C (fi) 1988-12-14 1989-12-12 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5032602A (fi)
EP (1) EP0373423B1 (fi)
JP (1) JP2954954B2 (fi)
CN (1) CN1032203C (fi)
AT (1) ATE100086T1 (fi)
CA (1) CA2005206A1 (fi)
DE (1) DE58906708D1 (fi)
DK (1) DK630489A (fi)
ES (1) ES2061902T3 (fi)
FI (1) FI92196C (fi)
HU (2) HU210056B (fi)
IE (1) IE63401B1 (fi)
IL (1) IL92632A0 (fi)
NO (1) NO176476C (fi)
NZ (1) NZ231707A (fi)
PT (1) PT92550B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ238576A (en) * 1990-06-18 1994-12-22 Merck & Co Inc Pyridinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
CA2704436C (en) * 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
US10260017B2 (en) 2015-12-22 2019-04-16 Eastman Chemical Company Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds
US10167252B2 (en) 2015-12-22 2019-01-01 Eastman Chemical Company Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including such compounds
US10428009B2 (en) * 2015-12-22 2019-10-01 Eastman Chemical Company Methods of making compounds and mixtures having antidegradant and antifatigue efficacy
US10287418B2 (en) 2015-12-22 2019-05-14 Eastman Chemical Company Compounds with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds
US10160718B2 (en) 2015-12-22 2018-12-25 Eastman Chemical Company Methods of making compounds having antidegradant and antifatigue efficacy

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758759A (fr) * 1969-11-12 1971-05-10 Merck & Co Inc Pyridones anti-inflammatoires

Also Published As

Publication number Publication date
NO894814D0 (no) 1989-12-01
PT92550A (pt) 1990-06-29
DK630489D0 (da) 1989-12-13
CN1043501A (zh) 1990-07-04
FI92196C (fi) 1994-10-10
IL92632A0 (en) 1990-08-31
PT92550B (pt) 1996-06-28
NO176476C (no) 1995-04-12
EP0373423B1 (de) 1994-01-12
HU896603D0 (en) 1990-02-28
DK630489A (da) 1990-06-15
JP2954954B2 (ja) 1999-09-27
NO894814L (no) 1990-06-15
ES2061902T3 (es) 1994-12-16
DE58906708D1 (de) 1994-02-24
IE63401B1 (en) 1995-04-19
US5032602A (en) 1991-07-16
CN1032203C (zh) 1996-07-03
NO176476B (no) 1995-01-02
CA2005206A1 (en) 1990-06-14
ATE100086T1 (de) 1994-01-15
HU910647D0 (en) 1991-09-30
HU210056B (en) 1995-01-30
HUT59907A (en) 1992-07-28
JPH02258766A (ja) 1990-10-19
IE893987L (en) 1990-06-14
FI895925A0 (fi) 1989-12-12
NZ231707A (en) 1992-06-25
EP0373423A1 (de) 1990-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92196B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
FI93007B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet
JPH06234741A (ja) 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン
US4992462A (en) Substituted pyrroles
FI92195B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4588732A (en) Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4968681A (en) Substituted hydroxylamines
US5093363A (en) 2,4,6-substituted phenol derivatives
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
GB2111050A (en) N-substituted-2-pyridylindoles
KR890002640B1 (ko) 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법
AU622342B2 (en) Imino-substituted pyridines
JPH02247179A (ja) ピリド（２，３―ｄ）ピリミジン類、その製法および用途
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
AU637632B2 (en) Substituted amino-pyridines
US4539410A (en) N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
US4346099A (en) Carboxy-imidazole derivatives, compositions and use
US5183897A (en) Certain intermediate imino-substituted pyridines
JPS622586B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT