FI93007B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI93007B
FI93007B FI890258A FI890258A FI93007B FI 93007 B FI93007 B FI 93007B FI 890258 A FI890258 A FI 890258A FI 890258 A FI890258 A FI 890258A FI 93007 B FI93007 B FI 93007B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
group
mmol
formula
compound
Prior art date
Application number
FI890258A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI890258A0 (fi
FI93007C (fi
FI890258A (fi
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3801406A external-priority patent/DE3801406A1/de
Priority claimed from IT8821317A external-priority patent/IT8821317A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI890258A0 publication Critical patent/FI890258A0/fi
Publication of FI890258A publication Critical patent/FI890258A/fi
Publication of FI93007B publication Critical patent/FI93007B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93007C publication Critical patent/FI93007C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

93007
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi, välituotteita niiden valmistamiseksi sekä näiden valmistusta.
On tunnettua, että sieniviljelmistä eristetyt lak-10 tönijohdannaiset ovat 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli- koentsyymi-A-reduktaasin (HMG-CoA-reduktaasi) estäjiä [me-vinoliini, EP-hakemusjulkaisu 22 478; US 4 201 938], Lisäksi myös tietyt indolijohdannaiset ja pyratsolijohdannaiset ovat HMG-CoA-reduktaasin estäjiä [EP-hakemusjui-15 kaisu 1 114 027; US-patenttijulkaisu 4 613 610].
Täsmällisemmin esitettynä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava Ia tai Ib A u D\^XWv^CH=sCH“R D'vr/^sv^CH^CH-R · ,XX, .xx (Ia) (Ib) 25 joissa A on fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, tai C^-alkyyli, B on C^-alkyyli tai C3_6-sykloalkyyli, D on jodilla substituoitu C^-alkyyli tai D on fe- 30 nyyli tai ryhmä, jolla on kaava -COR5 tai -CRUR12Y, jol- ·· loin • · ‘ R5 on morfolinoryhmä, R11 ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C^-alkyyliä ja 35 Y on 2,5-dioksotetrahydropyrryyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -NR13R14, -SR16, -OR17 tai -N3, jolloin 2 93307 R13 ja R1* muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfoliiniryhmän tai morfoliini-N-oksidiryhmän, R16 on bentsyyli ja R17 on vety, C1.6-alkyyli, joka voi olla substituoi-5 tu Cl.4-alkoksilla, bentsyyli, fenyyli, 2,5-dioksotetra-hydropyrryyli, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, trimetyyli-silyyli tai ryhmä, jolla on kaava -COR15, jossa R15 on fenyyli tai C^-alkyyli, E on C^-alkyyli tai C3_6-sykloalkyyli ja 10 R on ryhmä, jolla on kaava
H
-ch-ch2-c-ch2-coor22 tai
OH OH
15 · jossa R22 on vety, Cj^-alkyyli tai kationi, ja niiden hapettumistuotteiden valmistamiseksi. Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden hapettu-mistuotteilla tarkoitetaan pyridiini-N-oksidien vastaavia 20 yhdisteitä.
Yllättävästi keksinnön mukaisesti saatavilla sub-stituoiduilla pyridiineillä on ylivoimainen estovaikutus HMG-CoA-reduktaasiin (3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasiin).
25 Sykloalkyyli on syklinen hiilivetyryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia. Edullinen on syklopropyyli-, syklopen-tyyli- ja sykloheksyylirengas.
Alkyyli on tavallisesti suoraketjuinen tai haaroittunut hiilivetyryhmä, jossa on 1 - 12 hiiliatomia.
30 Edullinen on alempi alkyyli, jossa on 1 - noin 6 hiili-!! atomia. Esimerkkeinä mainittakoon metyyli, etyyli, pro- pyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli, iso-pentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, isoheptyyli, oktyyli ja iso-oktyyli.
35 Alkoksi on tavallisesti happiatomin välityksellä liittynyt suoraketjuinen tai haaroittunut hiilivetyryhmä,
Il ’ 93007 3 jossa on 1 - 4 hiiliatomia. Esimerkkeinä mainittakoon me-toksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi ja isobu-toksi.
Halogeeni on tavallisesti fluori, kloori, bromi tai 5 jodi, edullisesti fluori, kloori tai bromi. Erityisen edullisesti halogeeni on fluori tai kloori.
Jos R22 on kationi, sillä tarkoitetaan edullisesti fysiologisesti siedettävää metalli- tai ammoniumkationia. Edullisia ovat tällöin alkali- tai maa-alkalikationit ku-10 ten esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsium-kationit sekä alumiini- tai ammoniumkationit, sekä ei-toksiset substituoidut amiinien kuten alempien dialkyyli-amiinien, alempien trialkyyliamiinien, prokaiinin, di-bentsyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-15 bentsyyli-B-fenyylietyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin tai N-etyylimorfoliinin, 1-efenamiinin, dihydroabietyyliamii-nin, N,N'-bis-dihydroabietyylietyleenidiamiini, N-alempi alkyyli-piperidiinin ja muiden amiinien ammoniumkationit, joita voidaan käyttää suolojen muodostukseen.
20 Edullisia ovat yleisten kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet, joissa A on fenyyli, jossa on substituenttina fluori tai kloori, tai A on metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli, • 25 B on syklopropyyli, metyyli, etyyli, propyyli, iso propyyli, butyyli, isobutyyli tai tert.-butyyli, E on syklopropyyli, syklopentyyli tai syklohek-syyli tai metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai tert.-butyyli, 30 D on jodilla substituoitu metyyli, etyyli, propyy- *; li tai isopropyyli tai ♦ D on fenyyli tai D on ryhmä, jolla on kaava -COR5 tai -CRUR12-Y, jossa R5 on morfolinoryhmä, R11 ja R12 ovat itsenäisesti ve-35 ty, metyyli tai etyyli ja Y on ryhmä, jolla on kaava 4 93007 -NR13R14, -S-R16 tai -OR17, jolloin R13 ja R14 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfoliiniryhmän tai morfoliini-N-oksidiryhmän, R15 on metyyli, R16 on bentsyyli, R17 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, iso-5 butyyli, tert.-butyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli tai isoheksyyli, joka voi olla substituoitu nietoksilla, etoksilla, propoksilla tai isopropoksilla, fenyyli tai bentsyyli tai 2,5-dioksotetrahydropyrryyli tai dimetyyli-tert.-butyylisilyyli tai trimetyylisilyyli tai ryhmä 10 -COR15, jolloin ryhmällä R15 on edellä annettu merkitys, sivuketjun -CH=CH-ryhmällä on kaava ^ (E-konfiguraatio) ja R on ryhmä, jolla on kaava
15 H
i
-CH-CH2-C-CH2-COOR22 tai OH OH I
20 jossa R22 on vety, metyyli tai etyyli tai natrium- tai ka-liumioni, ja niiden hapettumistuotteet.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisissa substituoiduissa pyri-diineissä on useita epäsymmetrisiä hiiliatomeja ja ne voi-25 vat sen vuoksi olla erilaisina stereokemiallisina muotoina. Sekä yksittäiset isomeerit että niiden seokset ovat keksinnön kohteena.
Seuraavassa kaavojen Ia ja Ib mukaisia substituoitu ja pyridiinejä kuvatun eräin kohdin myös yleisellä kaa-30 valla I
35 ja vastaavasti ryhmiä « ii .
93007 5
A A
ja näihin liittynyttä -CH=CH-ryhmää kuvataan eräin kohdin seuraavalla yleisellä kaavalla
E
ja ryhmällä X.
Aina ryhmän R ja ryhmän X merkityksen mukaan on olemassa erilaisia stereoisomeerejä, joita selvennetään 15 seuraavassa tarkemmin: a) Ryhmän -X- perusteella, joka on ryhmä, jolla on kaava -CH=CH-, keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat olla kahtena stereoisomeerisenä muotona, jotka muodostavat kaksoissidoksen suhteen E-konfiguraation (II) tai 20 Z-konfiguraation (III): (II) E-muoto -V?
25 E
B A
D“T [Γ f (III) Z-muoto
30 SA R
(Merkinnöillä A, B, D, E ja R on edellä annetut merkitykset. ) 6 93007
Edullisia ovat ne yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on E-konfiguraatio (II).
b) Jos ryhmä -R- on ryhmä, jolla on kaava,
H
5 I
-CH-CHo-C-CHo-COOR22 I I 2
OH OH
yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kaksi epäsym-10 metristä hiiliatomia, nimittäin molemmat hiiliatomit, joihin hydroksyyliryhmät ovat liittyneet. Riippuen näiden hydroksyyliryhmien suhteellisesta asemasta toisiinsa nähden keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat olla erytro-konfiguraatiossa (IV) tai treo-konfiguraatiossa 15 (V).
H
B A f
^^KxX-ra-CHg-C-CHg-COOR22 (IV) Erytro-muoto OH OH
20 E ,
H
B A | D f^V^~CH~CH2~£~CH2~C00R22 (V) Treo-muoto
OH *0H
. 25 E
Sekä erytro- että treo-kofiguraationa olevilla yhdisteillä on taas puolestaan kaksi enantiomeeriä, nimittäin 3R,5S-isomeeri tai 3S,5R-isomeeri (erytro-muoto) sekä 3R,5R-isomeeri tai 3S,5S-isomeeri (treo-muoto).
30 Edullisia ovat tällöin erytro-konfiguraation omaa- ·_ vat isomeerit, erityisen edullinen 3R,5S-isomeeri sekä 3R,5S-3S,5R-rasemaatti.
7
Γ· 7 Λ ^ O
.juu 7 c) Jos ryhmä -R- on ryhmä, jolla on kaava substituoiduilla pyridiineillä on vähintään kaksi epäsymmetristä hiiliatomia, nimittäin se hiiliatomi, johon hyd-roksyyliryhmä on liittynyt, ja se hiiliatomi, johon ryhmä
in B A
E
on liittynyt. Riippuen hydroksyyliryhmän asemasta laktoni-15 renkaan vapaaseen valenssiin nähden substituoidut pyridii-nit voivat olla cis-laktoneina (VI) tai trans-laktoneina (VII).
HO^-H
20 B A Γ 1 (VI) cis-laktoni
(VII) trans-laktoni E
30 Sekä cis-laktoneista että trans-laktoneista on taas olemassa puolestaan kaksi isomeeriä, nimittäin 4R,6R-iso-meeri tai 4S,6S-isomeeri (cis-laktoni) sekä 4R,6S-isomeeri 8 93007 tai 4S,6R-isomeeri (trans-laktoni). Edullisia isomeerejä ovat trans-laktonit. Erityisen edullinen on tällöin 4R,6S-isomeeri (trans) sekä 4R,6S-4S,6R-rasemaatti.
Esimerkkeinä mainittakoon substituoitujen pyridii-5 nien seuraavat isomeeriset muodot, joissa R21 = H:
HäPH
15 t II
* u
W>H
Il i 93G07 9
A OH OH
5 DV-X^X^^CH-CHg-CH-C^-COOR22
A mi OH
CH2 -c H -CH2 - COOR22
A OH OH
DV^V^^y^CH-C^-C H-CH2-COOR22 15 e^V^b
A OH OH
d^Y?\^%v^'ch-ch2-ch -ch2-coor22
20 E>V<B
25 b
30 E^%^A
« 10 93007 B ^
B
B OH OH
15 T T 22 3 -CH2-C00R22
B _OH OH
20 -CH2-C00R22
B OH OH
25
B OH OH
dv^X^^ch-ch2-ch-ch2-coor22 30 JT IJ^
II
93007 11
Keksinnön mukaiselle menetelmälle, jonka avulla valmistetaan substituoituja pyridiinejä, joilla on yleinen kaava la tai Ib, tai näiden hapettumistuotteita, on tunnusomaista, että pelkistetään ketoneja, joilla on yleinen 5 kaava Villa tai VIIIb
A O
D ^/L^CH=CH-CH-CH9-J-CH9-C00R23 (villa)
I l OH
10 E^N^B
B ?
EkJvx^CH=CH-CH-CH2-C-CH2-COOR23 (VHIb) II °» joissa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä ja R23 on suoraketjuinen tai haaroittunut C1.12-alkyyli, valmistettaessa happoja saippuoidaan estereitä, 20 valmistettaessa laktoneja syklisoidaan karboksyyli- happoja ja valmistettaessa suoloja saippuoidaan joko estereitä tai laktoneja.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan selventää . 25 seuraavan kaavion avulla: 12 93007
F
Pelkistys
10 T
Xs. OH
^^^^^O^^Ach2cooch3
Saippuointi
F
20 As OH
. O X
COOeNa® -| . : 25 ^ XvX 1
I I 0H
O Λ
'f COOH
Saippuointi
F
^Syklisointi 13 93007
Pelkistys voidaan suorittaa käyttäen tavallisia pelkistimiä, edullisesti sellaisia, jotka sopivat ketonien pelkistykseen hydroksiyhdisteiksi. Erityisen edullista on tällöin pelkistäminen metallihydrideillä tai kompleksisil-5 la metalliyhdisteillä inerteissä liuottimissa mahdollisesti trialkyyliboraanin läsnä ollessa. Edullisesti pelkistys suoritetaan kompleksisilla metallihydrideillä kuten esimerkiksi litiumboranaatilla, natriumboranaatilla, kalium-boranaatilla, sinkkiboranaatilla, litiumtrialkyylihydrido-10 boraateilla, natriumtrialkyylihydridoboranaateilla, nat-riumsyanotrihydridoboraatilla tai litiumalumiinihydridil-lä. Aivan erityisen edullisesti pelkistys suoritetaan nat-riumboorihydridillä trietyyliboraanin läsnä ollessa.
Liuottimiksi sopivat tällöin tavalliset orgaaniset 15 liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten esimerkiksi dietyyli-eetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani tai dimetoksietaani, tai halogeenihiilivedyt, kuten esimerkiksi dikloorimetaa-ni , trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, 1,2-dikloori- 20 etaani, tai hiiliveyt, kuten esimerkiksi bentseeni, tolu-eeni tai ksyleeni. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
Erityisen edullisesti ketoniryhmien pelkistys hyd-roksyyliryhmiksi suoritetaan sellaisissa olosuhteissa, " : 25 joissa tavalliset funktionaaliset ryhmät, kuten esimerkik si alkoksikarbonyyliryhmä, eivät muutu. Tähän tarkoitukseen erityisen sopivaa on natriumboorihydridin käyttö pel-kistimenä trietyyliboraanin läsnä ollessa inerteissä liuottimissa, edullisesti eettereissä.
30 Pelkistys suoritetaan tavallisesti lämpötila-alu- eella -80 °C - +30 °C, edullisesti -78 °C - 0 °C.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan tavallisesti normaalipaineessa. On kuitenkin mahdollista toteuttaa menetelmä myös alipaineessa tai ylipaineessa (esim. 35 alueella 0,5-5 bar).
14 93007
Tavallisesti pelkistintä käytetään 1-2 mol, edullisesti 1-1,5 mol 1 moolia kohti ketoyhdistettä.
Edellä esitetyissä pelkistysolosuhteissa karbonyy-liryhmä pelkistyy hydroksyyliryhmäksi, ilman että tapahtuu 5 kaksoissidoksen pelkistyminen yksinkertaiseksi.
Yleisen kaavan (I) puitteissa karboksyylihapot vastaavat kaavaa (Ie), »21 10 B Λ | ^PV°£-CH-CH2-C-CH2-C00H (Ic) °-£J i i
OH OH
E
15 jossa ryhmillä A, B, D, E ja R21 on edellä annettu merkitys.
Yleisen kaavan (I) puitteissa karboksyylihappoeste-rit vastaavat kaavaa (Id) 20 R2* B A | 3£a>C'OC-ch-ch2-c-ch2-coor23 Ηςj i i (id)
OH OH
E
- 25 • jossa ryhmillä A, B, D, E ja R21 on edellä annettu merkitys ja R23 on alkyyli.
Yleisen kaavan (I) puitteissa keksinnön mukaisesti 30 saatavien yhdisteiden suolat vastaavat kaavaa (Ie) • · li .
15 93007 R21
B A I
(VV^XX-CH-CH^-C-CH^-COO· Mn+ OH OH <Ie>
5 E
n jossa ryhmillä A, B, D, E ja R21 on edellä annettu merkitys ja Mn+ on kationi, jolloin n ilmaisee arvon.
Yleisen kaavan (I) puitteissa laktonit vastaavat 10 kaavaa (If) HCL^R21
E
jossa ryhmillä A, B, D, E ja R21 on edellä annettu merkitys.
Karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on 20 yleinen kaava 1c, saippuoidaan tavallisesti yleisen kaavan Id mukaiset karboksyylihappoesterit tai yleisen kaavan If mukaiset laktonit tavallisia menetelmiä käyttäen. Saippu-ointi suoritetaan tavallisesti käsittelemällä esterit tai laktonit inerteissä liuottimissa tavallisilla emäksillä, i 25 jolloin tavallisesti ensin syntyy yleisen kaavan Ie mukaisia suoloja, jotka voidaan sen jälkeen toisessa vaiheessa muuttaa yleisen kaavan Ie mukaisiksi vapaiksi hapoiksi käsittelemällä hapolla.
Saippuoinnissa käytettäviksi emäksiksi sopivat ta-30 valliset epäorgaaniset emäkset. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit tai maa-alkalihydroksidit, kuten esi- 9 merkiksi matriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai barium-hydroksidi, tai alkalikarbonaatit, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatti tai natriumvetykarbonaatti, 35 tai alkalialkoholaatit kuten natriumetanolaatti, natrium- « 16 93007 metanolaatti, kaliummetanolaatti, kaliumetanolaatti tai tert.-kaliumbutanolaatti. Erityisen edullisesti käytetään natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Liuottimiksi saippuointiin sopivat vesi tai saippu-5 oinnissa tavalliset orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli, tai eetterit, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti käytetään 10 alkoholeja kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia. On mahdollista käyttää myös mainittujen liuottimien seoksia.
Saippuointi suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella 0 °C - +100 eC, edullisesti +20 °C - +80 °C.
15 Tavallisesti saippuointi suoritetaan normaalipai neessa. Kuitenkin on mahdollista käyttää myös alipainetta tai ylipainetta (esim. 0,5-5 bar).
Saippuointia suoritettaessa emästä käytetään tavallisesti 1-3 mol, edullisesti 1 - 1,5 mol 1 moolia kohti 20 esteriä tai laktonia. Erityisen edullisesti reagoivia aineita käytetään yhtä suuret moolimäärät.
Reaktioiden tapahtuessa ensimmäisessä vaiheessa syntyvät kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat (Ie) välituotteina, jotka voidaan eristää. Kaavan I mukaiset hapot - 25 Ie saadaan käsittelemällä suoloja Ie tavallisilla epäor- gaanisilla hapoilla. Näihin kuuluvat edullisesti mineraa-lihapot kuten esimerkiksi vetykloridihappo, vetybromidi-happo, rikkihappo ja fosforihappo. Karboksyylihappojen Ie valmistuksen yhteydessä on tällöin osoittautunut edulli-30 seksi tehdä saippuoinnin emäksinen reaktioseos happamaksi toisessa vaiheessa ilman suolojen eristämistä. Hapot voidaan silloin eristää tavallisella tavalla.
Valmistettaessa kaavan I mukaisia laktoneja, joilla on kaava If, karboksyylihapot Ie syklisoidaan tavalli-35 sesti tavallisia menetelmiä käyttäen, esimerkiksi kuumen-
Il : 17 93007 tamalla vastaavaa happoa inerteissä orgaanisissa liuotti-missa mahdollisesti molekyyliseulan läsnä ollessa.
Liuottimiksi sopivat tällöin hiilivedyt kuten bent-seeni, tolueeni, ksyleeni, maaöljyjakeet tai tetraliini 5 tai diglyymi tai triglyymi. Edullisesti käytetään bentsee-niä, tolueenia tai ksyleeniä. On mahdollista käyttää myös mainittujen liuottimien seoksia. Erityisen edullisesti käytetään hiilivetyjä, erityisesti tolueenia, molekyyli-seulan yhteydessä.
10 Syklisointi suoritetaan tavallisesti lämpötila-alu eella -40 °C - +200 °C, edullisesti -25 eC - +50 °C.
Syklisointi suoritetaan tavallisesti normaalipaineessa, mutta on mahdollista toteuttaa menetelmä myös alipaineessa tai ylipaineessa (esim. alueella 0,5-5 bar). 15 Lisäksi syklisointi suoritetaan myös inerteissä orgaanisissa liuottimissa syklisoivien tai vettä lohkaisevien aineiden avulla. Vettä lohkaisevina aineina käytetään tällöin edullisesti karbodi-imidejä. Karbodi-imideinä käytetään edullisesti N,N' -disykloheksyylikarbodi-imidipa-20 ratolueenisulfonaattia, N-sykloheksyyli-N'-[2—(M*'-metyy-limorfOliini)etyyli]karbodi-imidiä tai N-(3-dimetyyliami-nopropyyli)-N'-etyylikarbodi-imidihydrokloridia.
Liuottimiksi sopivat tällöin tavalliset orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten . . 25 dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaanl, tai * « klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, trikloorime-taani tai tetrakloorimetaani, tai hiilivedyt, kuten bent-seeni, tolueeni, ksyleeni tai maaöljyjakeet. Erityisen edullisia ovat klooratut hiilivedyt, kuten esimerkiksi 30 dikloorimetaani, trikloorimetaani tai tetrakloorimetaani, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai maaöljyjakeet. Erityisen edullisesti käytetään kloorattuja hiilivetyjä, kuten esimerkiksi dikloorimetaania, trikloo-rimetaania tai tetrakloorimetaania.
o · 18 93007
Reaktiot toteutetaan tavallisesti lämpötila-alueella 0 eC - +80 °C, edullisesti +10 eC - +50 eC.
Suoritettaessa syklisointia on osittautunut edulliseksi toteuttaa syklisointimenetelmä karbodi-imidien toi-5 miessa dehydratoivina aineina.
Isomeerien erottaminen stereoisomeerisesti yhtenäisiksi osiksi suoritetaan yleensä tavallisia menetelmiä käyttäen, jollaisia esitetään esimerkiksi teoksessa E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 10 1962. Edullinen on tällöin isomeerien erottaminen rasee- misten estereiden vaiheessa. Erityisen edullisesti muutetaan tällöin trans-laktonien (VII) raseeminen seos käsittelemällä joko D-(+)- tai L-(-)-a-metyylibentsyyliamiinil-la tavallisia menetelmiä käyttäen diastereomeeriseksi di-15 hydroksiamideiksi (Ig) OH CHo l 1 j^sm:h2-conh-ch-c6h5 * (i9) 20
E
jotka voidaan sen jälkeen erottaa yksittäisiksi diastere-omeereiksi käyttämällä tavallisesti kromatografiaa tai ki-25 teytystä. Sen jälkeen hydrolysoimalla puhtaat diastereo- meeriset amidit tavallisin menetelmin, esimerkiksi käsittelemällä diastereomeerisiä amideja epäorgaanisilla emäksillä kuten natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla vedessä ja/tai orgaanisissa liuottimissa kuten alkoholeis-30 sa, esim. metanoli, etanoli, propanoli tai iosopropanoli, • saadaan vastaavat puhtaat enatiomeeriset dihydroksihapot
Ie, jotka edellä kuvatulla tavalla syklisoimalla voidaan muuttaa puhtaiksi enantiomeerisiksi laktoneiksi. Yleisesti yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiselle 35 puhtaassa enantiomeerisessä muodossa pätee, että loppu-
Il I
93007 19 tuotteiden konfiguraatio riippuu edellä olevan menetelmän mukaisesti lähtöaineiden konfiguraatiosta.
Isomeerien erottamista selventää seuraava kaavio: 5 Ϊ
OH OH
OOCH3 jj erytro-rasemaatti 10 CHo I 1 ♦ h2n-ch-c6h5 15 I * F OH CHo I JL 1 * (^a^CH2-CO-NH-CH-C6H5
KJ vV^-OH
20 T lr
Diastereomeeriseos . 25 1) Diastereomeerierotus 2) Saippuointi 3) Laktonointi
F OH F _OH
q a n n 7 20 s^vb/ Lähtöaineina käytetyt ketonit ovat uusia.
Täten keksinnön kohteena ovat myös ketonit, joilla on kaava Villa tai VHIb 5 f ° DNsv^^s^CH=CH-<pH-CH2-C-CH2-COOR23 (Villa) eAn^b 10 f j?
D'vrX<^-CH=CH-CH-CH2-C-CH2-COOR23 (villb) Il OH
E N
joissa 15 A on fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, tai Ci^-alkyyli, B on Cj.^-alkyyli tai C3_6-sykloalkyyli, D on jodilla substituoitu C1.4-alkyyli tai D on fenyyli tai ryhmä, jolla on kaava -COR5 tai -CRnR12Y, jolloin 20 R5 on morfolinoryhmä, R11 ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C1.4-alkyyliä ja Y on 2,5-dioksotetrahydropyrryyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -NR13R14, -SR16, -0R17 tai -N3, jolloin - 25 R13 ja R14 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfoliiniryhmän tai morfoliini-N-oksidiryhmän, R16 on bentsyyli ja R17 on vety, C1.6-alkyyli, joka voi olla substituoitu C^-alkoksilla, bentsyyli, fenyyli, 2,5-dioksotetrahydro-30 pyrryyli, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, trimetyylisilyy- . li tai ryhmä, jolla on kaava -COR15, jossa R15 on fenyyli tai C1.4-alkyyli, E on C1.4-alkyyli tai C3_6-sykloalkyyli, ja R23 on suoraketj uinen tai haaroittunut Cj.^-alkyyli, 35 sekä niiden hapettumistuotteet.
93007 21
Lisäksi keksinnön kohteena on menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa keksinnön mukaisia ketoneja, joilla on yleinen kaava Villa tai Vlllb, tai niiden hapet-tumistuotteita. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että 5 aldehydien, joilla on yleinen kaava IXa tai IXb
b O
10 I Ji >1[ jT
(IXa> (IXb)
joissa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, anne-15 taan reagoida inerteissä liuottimissa emästen läsnäollessa asetetikkaesterin kanssa, jolla on yleinen kaava X
O
Il 23 h3c-c-ch2-coor (X) 20 jossa R23 merkitsee samaa kuin edellä.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan selventää esimerkiksi seuraavan kaavion avulla: • * « ·· 9 « ·· 93007 22
F
(Tj ίί 5 T Ji o
H3C02O>ri^sr^ K
Jl 11 ♦ h3c-c-ch2-cooch3
Emäs 10
F O
j^ch2cooch3
15 h3002^XJ
Emäksinä tulevat tällöin kyseeseen tavalliset voi-20 makkasti emäksiset yhdisteet. Näihin kuuluvat edullisesti orgaaniset litiumyhdisteet, kuten esimerkiksi N-butyylili-tium, sek.-butyylilitium, tert.-butyylilitium tai fenyyli-litium, tai amidit, kuten eismerkiksi litiumdi-isopropyy-liamidi, natriumamidi tai kaliumamidi, tai litiumheksame- • 25 tyylidisilyyliamidi, tai alkalihydridit kuten natriumhyd- ridi tai kaliumhydridi. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen emästen seoksia. Erityisen edullisesti käytetään N-butyylilitiumia tai natriumhydridiä.
Liuottimiksi sopivat tällöin tavalliset orgaaniset 30 liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri, tet-rahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani, tai hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, sykloheksaani, heksaani tai maaöljyfraktiot. Samoin on mahdollista käyt-35 tää mainittujen liuottimien seoksia. Erityisen edullises- • 93007 23 ti käytetään eettereitä kuten dietyylieetteriä tai tetra-hydrofuraania.
Reaktio toteutetaan yleensä lämpötila-alueella -80 °C - +50 °C, edullisesti lämpötilan -20 °C ja huoneen 5 lämpötilan välillä.
Menetelmä toteutetaan tavallisesti normaalipaineessa, mutta on mahdollista toteuttaa menetelmä myös alipaineessa tai ylipaineessa, esim. alueella 0,5-5 bar.
Menetelmää toteutettaessa asetetikkahappoa käyte- 10 tään tavallisesti 1-2, edullisesti 1 - 1,5 mol 1 moolia kohti aldehydiä.
Lähtöaineina käytetyt kaavan x mukaiset asetetikka-esterit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettuja menetelmiä käyttäen [Beilstein, Handbuch der or- 15 ganischen Chemie lii, 632, 438].
Keksinnön mukaiseen menetelmään sopivina asetetik-kaestereinä mainittakoon asetetikkahapon metyyliesteri, asetetikkahapon etyyliesteri, asetetikkahapon propyylies-teri ja asetetikkahapon isopropyyliesteri.
20 Tyyppiä Ia olevien yhdisteiden lähtöaineina käytet tyjen yleisen kaavan IXa mukaisten aldehydien valmistusta selvennetään seuraavassa esimerkinomaisesti.
CA]
A A
: ^x^Z°or2A C13 (X) (XI) 30 • ·
1 A A HV-j-CHO
[2] C33 DV[|5?|VH
35 ’ (XII) <IXa> w ·
• I
93007 24 Tällöin kaavion A mukaisesti pyridiinejä, joilla on kaava X, jossa R24 on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan neljä hiiliatomia, pelkistetään ensimmäisessä vaiheessa [1] inerteissä liuottimissa kuten eettereissä, esimerkiksi 5 dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, metallihydridien, esimerkiksi litiumalumiinihydridin, natriumsyanoboorihydri-din, natriumalumiinihydridin, di-isobutyylialumiinihydri-din tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)dihydroaluminaatin, 10 toimiessa pelkistiminä lämpötila-alueella -70 eC - +100 °C, edullisesti lämpötilan -70 °C ja huoneen lämpötilan tai huoneen lämpötilan ja lämpötilan 70 eC välillä kulloinkin käytetyn pelkistimen mukaan hydroksimetyyliyh-disteiksi Xl. Pelkistys suoritetaan edullisesti litiumalu-15 miinihydridillä tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilan ja lämpötilan 80 °C välillä. Hydroksimetyyliyhdisteet XI hapetetaan toisessa vaiheessa [2] tavallisia menetelmiä käyttäen aldehydeiksi XII. Hapetus voidaan suorittaa esimerkiksi pyridiinikloorikromaatilla mahdollisesti alumii-20 nioksidin läsnä ollessa inerteissä liuottimissa kuten klooratuissa hiilivedyissä, edullisesti dikloorimetaanis-sa, lämpötila-alueella 0 °C - 60 eC, edullisesti huoneen lämpötilassa, tai käyttäen trifluorietikkahapon ja dime-tyylisulfoksidin seosta Swernin hapetuksen tavallisten 25 menetelmien mukaisesti. Aldehydien XII annetaan kolmannes-sa vaiheessa [3] reagoida dietyyli-2-( sykloheksyyliamino)-vinyylifosfonaatin kanssa natriumhydridin läsnä ollessa inerteissä liuottimissa kuten eettereissä, esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, 30 edullisesti tetrahydrofuraanissa, lämpötila-alueella -20 :. eC - +40 eC, edullisesti lämpötilan -5 eC ja huoneen läm pötilan välillä, aldehydeiksi IXa.
Tässä yhteydessä lähtöaineina käytettyjä kaavan X mukaisia pyridiinejä saadaan tällöin tavallisesti kaavion 35 B mukaan hapettamalla dihydropyridiinejä XIII, joita taas • 25 93007 saadaan ryhmän D merkityksestä riippuen muuttamalla vastaavia funktionaalisia ryhmiä. Tässä yhteydessä lähtöaineina käytetyt dihydropyridiinit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti [EP-5 hakemusjulkaisu 88 276, DE-hakemusjulkaisu 28 47 236]. Dihydropyridiinien XIII hapetus pyridiineiksi X voidaan suorittaa esimerkiksi kromioksidilla jääetikassa lämpötila-alueella -20 °C - +150 °C, edullisesti refluksoitumis-lämpötilassa, tai käyttäen hapettimena 2,3-dikloori-5,6- 10 disyaani-p-bentsokinonia inerteissä liuottimissa kuten klooratuissa hiilivedyissä, edullisesti dikloorimetaanis-sa, lämpötila-alueella 0 °C - +100 °C, edullisesti huoneen lämpötilassa.
15 CB3
15 A A
DnAj^joOR24 __ DXj/^s-^COOR24 20 (X)
Ryhmän D vaihtamista selventävät esimerkkeinä esitetyt seuraavat reaktioyhtälöt: CC]
A A
25 NC-HoC-HaC-OOCV^A^cooj^ HOOCV-An-XCOOR24
DOC — XC
H H
(XIV) (XV)
30 a A
HOOC^Aj^COOR24 HV-j^j^COOR24
H H
35 (XV) (XVI) ' o 26 93007
A R3 O A
HOOC^Y^SjXCOOR24 __ Ν-CVjj^N^COOR24
5 H H
(XV) (XVII)
Dihydropyridiinit XIV voidaan saippuoida dihydropy-ridiinikarboksyylihapoiksi XV, esimerkiksi antamalla rea- 10 goida alkalihydroksidin kanssa dimetoksietaanissa huoneen lämpötilassa. Dihydropyridiinikarboksyylihapot voidaan dekarboksyloida dihydropyridiineiksi esimerkiksi kuumentamalla lämpötilaan 200 °C dietyleeniglykolissa. Lisäksi dihydropyridiinikarboksyylihappojen XV voidaan antaa rea- 15 goida tunnettujen menetelmien mukaisesti dihydropyridiini-karboksyylihappoamideiksi XVII, esimerkiksi reaktiossa disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa.
A A
20 R24' OOCTs^^sXCOOR24 fUCV-X^v^COOR24
DOC — DOC
H H
(XVIII) (XIX) , . 25 Dihydropyridiinit XVIII voidaan pelkistää tavallis ten pelkistimien avulla dihydropyridiineiksi XIX, esimerkiksi antamalla reagoida litiumalumiinihydridin kanssa tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa tai kiehumisläm-pötilassa.
30
A A
R24 * °OC^^^°°R24 HC^jf^OOR24 .. (XX) (XXI) 35 #
Il : 93007 27 λ λ ho^oop- 5 (XXX) (XXII)
Pyridiinit XX, jotka on valmistettu edellä kuvatulla tavalla dihydropyridiineistä XVIII hapettamalla, voidaan pelkistää sopivia pelkistimiä kuten esimerkiksi li-10 tiumalumiinihydridiä, di-isobutyylialumiinihydridiä tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)dihydroaluminaattia käyttämällä inerteissä liuottimissa kuten esimerkiksi tetrahyd-rofuraanissa pyridiinieiksi XXI.
Pyridiinien XXI voidaan antaa reagoida tunnettujen 15 menetelmien mukaisesti pyridiineiksi XXII, esimerkiksi antamalla reagoida alkyyli- tai bentsyylihalogenaatin kanssa emäksen kuten esimerkiksi natriumhydridin läsnä ollessa tai antamalla esimerkiksi reagoida trialkyylisi-lyylihalogenidin tai happohalogenidin kanssa emäksen kuten 20 imidatsolin, pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa. Pyridiinien XXI hydroksyyliryhmä voidaan muuttaa poistuvaksi ryhmäksi tunnetuilla menetelmillä, esim. antamalla reagoida trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin, tionyyli-kloridin tai metaanisulfonihappokloridin kanssa emäksen , . 25 läsnä ollessa. Poistuva ryhmä voidaan sen jälkeen vaihtaa tunnetuilla menetelmillä nukleofiiliin.
Keksinnnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä, joilla on kaava Ia tai Ib, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää lääkkeissä. Erityises-30 ti ne ovat 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A :* (HMG-CoA) -reduktaasin estäjiä ja sen johdosta kolestero lin biosynteesin estäjiä. Sen vuoksi niitä voidaan käyttää hoidettaessa liian suuria lipoproteiinipitoisuuksia, lipo-proteiinitautia tai valtimonkovettumistautia. Kaavojen Ia 35 ja Ib mukaiset vaikuttavat aineet vaikuttavat lisäksi veren kolesteriinipitoisuutta alentavasti.
< • « • 4 28 93007 Käyttöesimerkit
Esimerkki A
Entsyymiaktiivisuusmääritys suoritettiin modifioituna G.C. Nessin et ai. julkaisun Archives of Biochemistry 5 and Biophysics 197 (1979) 493 - 499 mukaan. Rico-urosrot-tia (ruumiinpaino 300 - 400 g) käsiteltiin 11 päivän ajan altromiinijauheravinnolla, johon oli lisätty 40 g kolesty-ramiinia/kg rehua. Lopettamisen jälkeen eläimiltä otettiin maksa ja pantiin jäille. Maksat pilkottiin ja homogenoi-10 tiin Potter-Elvejem-homogenisaattorissa kolme kertaa kolminkertaisessa tilavuudessa 0,1 M sakkaroosia, 0,05 M ka-liumkloridia, 0,04 M KxHy-fosfaattia, 0,03 M etyleenidi-amiinitetraetikkahappoa, 0,002 M ditiotreiitti-(SPE)-puskuria pH 7,2. Sen jälkeen suoritettiin sentrifugointi 15 (15 0001 g) ja laskeutunut aines heitettiin pois. Jäännös tä sedimentoitiin 75 min (100 000 g). Pelletti siirrettiin 1/4 tilavuuteen SPE-puskuria, homogenoitiin vielä kerran ja sen jälkeen sentrifugoitiin uudelleen 60 min (100 000 g). Pelletti siirrettiin 5-kertaiseen tilavuuteen SPE-pus-20 kuria, homogenoitiin ja jäädytettiin lämpötilaan -78 "C ja varastoitiin (1 entsyymiliuos).
Testaamista varten testattavat yhdisteet (tai me-vinoliini vertailuaineena) liuotettiin dimetyyliformami-diin lisäämällä 5 til-% 1 M natriumhydroksidia ja käyttä-. . 25 mällä 10 μΐ saatettiin esntsyymitestiin eri konsentraati-oina. Testi aloitettiin entsyymillä lämpötilassa 37 eC suoritetun yhdisteiden 20 min kestäneen esi-inkuboinnin jälkeen. Testattava erä oli 0,380 ml ja se sisälsi 4 pmol glukoosi-6-fosfaattia, 1,1 mg naudanseerumialbumiinia, 2,1 30 pmol ditiotreiittia, 0,35 pmol NADPra, 1 yks. glukoosi-6-:1 fosfaattidehydrogenaasia, 35 pmol KxHy-fosfaattia, pH 7,2, 20 μΐ entsyymipreparaattia ja 56 nmol 3-hydroksi-3-metyy-liglutaryyli-koentsyymi-A:ta (glutaryyli-3-14C) 100 000 dpm.
35 Lämpötilassa 37 °C suoritetun inkuboinnin (60 min) jälkeen erä sentrifugoitiin ja 600 μΐ erottunutta liuosta « «
II
29 96007 kaadettiin 0,7 x 4 cm pylvääseen, joka oli täytetty 5-klo-ridilla (100 - 200 mesh, anioninvaihtohartsi). Pestiin 2 ml:11a tislattua vettä ja vaihtimen läpi kulkenut näyte ja vesi sekoitettiin 3 ml:n kanssa Aquasolia ja laskettiin 5 LKB-tuikelaskurilla. IC50-arvot määritettiin ilmaisemalla prosentuaalinen esto testattavan yhdisteen konsentraation suhteen. Suhteellisen estotehon määrittämiseksi vertailu-aineen mevinoliinin IC50-arvoksi annettiin 100 ja verrattiin samanaikaisesti määritettyyn testattavan yhdisteen 10 IC50-arvoon.
Esimerkki Suhteellinen aktiivisuus (Mevinoliini = 1) 17 20 70 30 15 72 17 85 20 89 10 99 20 100 30 20 105 4 107 3 139 20
suhteellisia in vitro -aktiivisuuksia, mevinoliini = 1 Esimerkki B
. 25 Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden subkroo- > > · nista vaikutusta koirien veren kolesteriiniarvoihin tutkittiin moniviikkoisissa ruokintakokeissa. Sitä varten tutkittavaa ainetta annettiin päivittäin beagle-rotuisille koirille yksi kapseli päivässä ravinnon mukana suun kaut-30 ta. Ruokaan oli sekoitettu koko koejakson ajan eli ennen tutkittavan aineen antoa, annon aikana ja sen jälkeen ko-lestyyriamiinia (4 g/100 g ruokaa) sappihapposekvestrant-tina. Kaksi kertaa viikossa koirilta otettiin valtimoverta ja seerumin kolesteriini määritettiin entsymaattisesti 35 kaupallista testisarjaa käyttäen. Seerumin kolesteriiniar- 1 S 3 O O 7 30 voja testattavien aineiden antojakson aikana verrattiin vastaaviin arvoihin ennen antojaksoa (kontrollit).
Tuloksista kävi ilmi esim. keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen (esimerkki 17) kaksi viikkoa kestäneen 5 päivittäisen käytön (8 mg/kg suun kautta) jälkeen seerumin kolesteriinin laskeminen 66 %.
Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavallisiin antomuotoihin kuten tableteiksi, rakeiksi, pillereiksi, raemaisiksi tuotteiksi, aerosoleiksi, 10 siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi käyttämällä inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä tulee kulloinkin olla noin 0,5 -98 paino-%, edullisesti 1-90 paino-% kokonaisseoksesta 15 eli määrät, jotka ovat riittäviä kattamaan annetun annos-telualueen.
Antomuotoja valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavat aineet liuottimiin ja/tai kantaja-aineisiin mahdollisesti käyttämällä emulgointiaineita ja/tai disper-20 gointiaineita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimenti-mena voidaan orgaanisia liuottimia käyttää apuliuottimina.
Apuaineiksi esitetään esimerkiksi seuraavia aineita: vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet, kuten parafiini (esim. maaöljyjakeet), kasviöljyt (esim. maapähki-, 25 nä/seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyserii- ni), kantaja-aineet, kuten esim. luontaiset kivijauheet (esim. kaoliini, savet, talkki, liitu), synteettiset kivi-jauheet (esim. erittäin hienojakoinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emul-30 gointiaineet (esim. polyoksietyleeni-rasvahapppoesterit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholieetterit, alkyylisulfonaa-tit ja aryylisulfonaatit), dispergointiaineet (esim. lig-niini-sulfiittijäteliuokset, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja liukuaineet (esim. magnesi-35 umstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryyli- sulfaatti).
93007 31
Anto suoritetaan tavallisella tavalla, edullisesti suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, kielen alle tai laskimon sisäisesti. Annettaessa lääkettä suun kautta tabletit voivat luonnollisesti sisältää mainittu-5 jen kantaja-aineiden lisäksi myös muita aineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfos-faattia yhdessä erilaisten lisäaineiden kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin yms. kanssa. Lisäksi mukana voi olla liukuaineita kuten magnesium-10 stearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia table-toinnin vuoksi. Jos kyseessä ovat vesisuspensiot, vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa edellä mainittujen apuaineiden lisäksi erilaisten makua parantavien aineiden tai väriaineiden kanssa.
15 Muutoin kuin ruuansulatuskanavan kautta lääkettä annettaessa vaikuttavien aineiden liuoksia voidaan käyttää yhdessä sopivien nestemäisten kantaja-aineiden kanssa.
Tavallisesti on osoittautunut edulliseksi laskimon sisäisen käytön yhteydessä antaa vaikuttavaa ainetta noin 20 0,001 - 1 mg/kg, edullisesti noin 0,01 - 0,5 mg/kg ruu miinpainoa, tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja suun kautta annettaessa annostelu on noin 0,01 - 20 mg/kg, e-dullisesti 0,1 - 10 mg/kg ruumiinpainoa.
Siitä huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeen . 25 poiketa mainituista määristä riippuen ruumiinpainosta tai antotavasta, yksilöllisestä reagoinnista lääkkeeseen, sen antomuodosta ja ajankohdasta tai aikavälistä, jolla anto tapahtuu.
Niinpä joissakin tapauksissa voi olla riittävää 30 selviytyä edellä mainittuja vähimmäismääriä pienemmillä määrillä, kun taas toisissa tapauksissa täytyy ylittää mainittu yläraja. Suurten määrien annostelussa voi olla suositeltavaa jakaa annos useisiin yksittäisiin annoksiin päivän aikana.
32 93007
Valmistusesimerkkeiä
Esimerkki 1 (E/Z)-4-karboksietyyli-5-(4-fluorifenyyli)-2-metyy-lipent-4-en-3-oni
5 T
γεοοο2Η5 10 62 g (0,5 mol) 4-fluoribentsaldehydiä ja 79 g (0,5 mol) isobutyryylietikkahapon etyyliesteriä laitetaan 300 ml:an isopropanolia ja sekoitetaan seoksen kanssa, joka 15 sisältää 2,81 ml (28 mmol) piperidiiniä ja 1,66 ml (29 mmol) etikkahappoa 40 ml:ssa isopropanolia. Sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös tislataan suurtyhjössä.
Kp. (0,5 mm): 127 °C
20 Saanto: 108,7 g (82,3 % teoreettisesta)
Esimerkki 2 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri
F
: 25 I
h5C200C>YjTXC00C2H5 30
I H I
• · 98 g (0,371 mol) esimerkin 1 mukaista yhdistettä keitetään refluksoiden 58,3 g:n (0,371 mol) kanssa 3-ami-no-4-metyylipent-2-eenihapon etyyliesteriä 300 ml:ssa eta- 35 nolia 18 tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneen lämpöti- « « * m 93007 laan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja reagoimaton lähtöaine poistetaan tislaamalla suurtyhjössä lämpötilassa 130 °C. Jäljelle jäävä siirappi sekoitetaan n-heksaanin kanssa ja saostuma erotetaan imusuodatuksen 5 avulla, pestään n-heksaanilla ja kuivataan eksikkaattoris-sa.
Saanto: 35 g (23,4 % teoreettisesta) ^H-NMR (CDCI3): δ * 1,1 - 1,3 (m, 18H), 4,05 - 4,25 (m, 6H), 5,0 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,2 (m, 10 2H) ppm.
Esimerkki 3 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini- 3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri
F
15 Λ
h5c2oocvj^n^cooc2h5 20 " I
Liuokseen, joka sisältää 6,6 g (16,4 mmol) esimerkin 2 mukaista yhdistettä 200 ml:ssa dikloorimetaania (p.a.), lisätään 3,8 g (16,4 mmol) 2,3-dikloori-5,6-disy-: 25 aani-p-bentsokinonia ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpö tilassa. Sen jälkeen imetään piimään läpi, dikloorimetaa-nifaasia uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 100 ml vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös kromatogra-30 foidaan käyttäen pylvästä (100 g silikageeliä 70-230 mesh, . halk. 3,5 cm, ajoliuos etyyliasetaatti/petrolieetteri 1:9) .
Saanto: 5,8 g (87,9 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ * 0,98 (t, 6H) , 1,41 (d, 12H) , 35 3,1 (m, 2H), 4,1 (q, 4H), 7,04 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
93007
Esimerkki 4 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-metyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
H0-H2CV-X%jXC00C2H5 10
Typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisältää 9,2 g (23 mmol) esimerkin 3 mukaista yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään lämpötilassa -10 °C -15 -5 °C 21 ml (80,5 mmol) natrium-bis-(2-metoksietoksi)di- hydroaluminaatin 3,5 M tolueeniliuosta ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Lämpötilaan 0 °C jäähdytyksen jälkeen lisätään pisaroittain varovasti 100 ml vettä ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 100 ml etyyli-20 asetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kro-matografoidaan käyttäen pylvästä (200 g silikageeliä 70-230 mesh, halk. 4,5 cm, ajoliuos etyyliasetaatti/petroli- ' : 25 eetteri 3:7).
Saanto: 7,2 g (87,2 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ * 0,95 (t, 3H) , 1,31 (m, 12H) , 3.05 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 3,95 (q, 2H) , 4,93 (d, 2H) , 7.05 - 7,31 (m, 4H) ppm.
30 Esimerkki 5 5- (tert. -butyylidimetyylisilyylioksimetyyli) -2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3-karboksyyli-hapon etyyliesteri 35 93007
F
ch3 0 5 <H3C)3C-Si-0-H2CVj^^^C00C2H5
• JL! xJL
ch3
Liuokseen, joka sisältää 4,5 g (12,5 mmol) esimer-10 kin 4 mukaista yhdistettä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään huoneen lämpötilassa 2,1 g (13,8 mmol) tert.-bu-tyylidimetyylisilyylikloridia, 1,8 g (27,5 mmol) imidatso-lia ja 0,05 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, sekoitetaan 200 ml:n 15 kanssa vettä ja pH säädetään arvoon 3 käyttäen 1 M vety-kloridihappoa. Seosta uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 100 ml eetteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa pai-20 neessa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen pylvästä (150 g silikageeliä, 70 - 230 mesh, halk. 4 cm, ajoliuos etyy-liasetaatti/petrolieetteri 1:9).
Saanto: 4,2 g (73,7 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ * 0,0 (s, 3H), 0,9 (s, 9H>, 1,02 ;; 25 (t, 3H) , 1,35 (m, 12H) , 3,1 (m, 1H) , 3,47 (m, im}. 4,03 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,05 - 7,40 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 6 3- (tert. -butyylidimetyylisilyylioksimetyyli)-2,6- di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksimetyylipyri- 30 diini _
F
r> Φ
( H3c ) 3C-S i-0-H2C^y^>t^CH2-0H
35 I II I
ch3 « 36 93007
Typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisältää 4,2 g (9,2 mmol) esimerkin 5 mukaista yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään lämpötilassa 0 °C 9,2 ml (32,2 mmol) natrium-bis-(2-metoksietoksi)dihydroaluminaa-5 tin 3,5 M tolueeniliuosta ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Lämpötilaan 0 °C jäähdytyksen jälkeen lisätään pisaroittain varovasti 100 ml vettä ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 100 ml etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran kylläisellä nat- 10 riumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-daan käyttäen pylvästä (100 g silikageeliä 70 - 230 mesh, halk. 3,5 cm, ajoliuos etyyliasetaatti/petrolieetteri 2:8) .
15 Saanto: 2,4 g (60 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,2 (s, 6H), 1,11 (s, 9H), 1,6 (m, 12H) , 3,7 (m, 2H) , 4,55 (s,2H), 4,65 (d, 2H) , 7,35- 7,55 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 7 20 5- (ter t. -butyylidimetyylisilyylioksimetyyli) -2,6- di-isopropyyli-4-(4—fluorifenyyli)pyridiini-3-karbaldehydi
F
: 25 CH3 M
(H3C) 3c-si -0-H2CVj-^V|^CH0
f JJ A
CH3 30 Liuokseen, joka sisältää 2,7 g (6,2 mmol) esimerkin . 6 mukaista yhdistettä 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään I 4 1,24 g (12,4 mmol) neutraalia alumiinioksidia ja 2,7 g (12,4 mmol) pyridiinikloorikromaattia ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Suoritetaan imusuodatus pii- 35 maan läpi ja pestään 200 ml:11a dikloorimetaania. Dikloo- • · 37 93007 rimetaanifaasi haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan käyttäen pylvästä (100 g silikagee-liä 70 - 230 mesh, halk. 3,5 cm, ajoliuos etyyliasetaat- ti/petrolieetteri 1:9).
5 Saanto: 2 g (77 % teoreettisesta) ^H-NMR (CDCI3) : δ = 0,0 (s, 6H) , 0,9 (s, 9H) , 1,35 (m, 12H) , 3,5 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 7,15- 7,35 (m, 4H), 9,8 (s, 1H) ppm.
Esimerkki 8 10 (E)-3-[5-tert.-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli- 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yyli]prop-2-enaali
F
15 O
ch3 /CHO
(H3c) 3c-s i-o-h2c^\J
ch3 yVy 20
Typpiatmosfäärissä suspensioon, joka sisältää 180 mg (6 mmol) 80-% natriumhydridiä 15 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania, tiputetaan lämpötilassa -5 °C 1,6 g (6 mmol) dietyyli-2-(sykloheksyyliamino)vinyylifosfonaattia 25 liuotettuna 30 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania. 30 min:n kuluttua samassa lämpötilassa lisätään tiputtamalla 2 g (4,7 mmol) esimerkin 7 mukaista yhdistettä 40 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja lämmitetään 30 min refluksoiden. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen erä kaadetaan 200 30 ml:an jääkylmää vettä ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 100 ml etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös siirretään 70 ml:an 35 tolueenia, sekoitetaan liuokseen, joka sisältää 0,9 g (7 93007
O Q
mmol) oksaalihappodihydraattia 30 ml:ssa vettä, ja kuumennetaan refluksoiden 30 min. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesium-5 sulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen pylvästä (100 g silikageeliä 70 - 230 mesh, halk. 3,5 cm, ajoliuos etyyliasetaatti/ petrolieetteri 1:9).
Saanto: 2 g (95 % teoreettisesta) 10 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,38 (m, 12H) , 3,36 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 6,03 (dd, 1H), 7,12 - 7,35 (m, 5H), 9,45 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 9
Metyyli-(E)-7-[5-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-15 metyyli-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yy-li]-5-hydroksi-3-oksohept-6-enoaatti
F O
x^s^C00CH3
20 CHg (|^°H
(H3C) 3C-Si -0-H2CV|p^y^ ch3 γνγ • 25 Typpiatmosfäärissä suspensioon, joka sisältää 330 mg (11 mmol) 80-% natriumhydridiä 30 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania, tiputetaan lämpötilassa -5 °C 1,02 g (8,8 mmol) asetetikkahapon metyyliesteriä 5 ml:ssa kuivaa tet-rahydrofuraania. 15 min:n kuluttua samassa lämpötilassa 30 lisätään tiputtamalla 5,5 ml (8,8 mmmol) 15-% butyylili-. tiumia n-heksaanissa ja sekoitetaan vielä 15 min. Sen jäl keen lisätään 2 g (4,4 mmol) esimerkin 8 mukaista yhdistettä 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 30 min lämpötilassa -5 °C. Reaktioliuos sekoitetaan varo-35 vasti 3 ml:n kanssa 50-% etikkahappoa, laimennetaan 100
II
3» 93007 ml:lla vettä ja seosta uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 100 ml eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja kerran kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kui-5 vataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan pylväällä (100 g si-likageeliä 70 - 230 mesh, halk. 3 cm, ajoliuoksena etyy-liasetaatti/petrolieetteri 3:7).
Saanto: 1,9 g (84,4 % teoreettisesta) 10 1H-NMR (CDC13): δ 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (m, 12H) , 2,5 (m, 2H) , 3,32 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 4,35 (s, 2H) , 4,55 (m, 1H) , 5,32 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,15 (m, 4H).
Esimerkki 10 15 Metyyli-erytro- (E) -7- [3-tert. -butyylidimetyylisi- lyylioksimetyyli-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)py-rid-5-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F OH
^S^COOCHo 20 ίΐ I Γ 3
CH3 f|°H
(HoC ) qC-S i-O-HoCV/W^
1 II
ch3 vStv • 25 «
Liuokseen, joka sisältää 1,9 g (3,7 mmol) esimerkin 9 mukaista yhdistettä 40 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisätään huoneen lämpötilassa 4,5 ml (4,5 mmol) 1 M trie-tyyliboraaniliuosta tetrahydrofuraanissa, liuoksen läpi 30 johdetaan 5 min ajan ilmaa ja jäähdytetään liuoksen lämpö-:. tilaan -30 °C. Lisätään 160 mg (4,5 mmol) natriumboorihyd- ridiä ja hitaasti 3 ml metanolia, sekoitetaan 30 min lämpötilassa -30 °C ja sekoitetaan sen jälkeen seokseen, joka sisältää 12 ml 30-% vetyperoksidia ja 25 ml vettä. Lämpö-35 tilan annetaan tällöin kohota arvoon 0 eC ja sekoitetaan 1 « 40 93007 vielä 30 min. Seosta uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 70 ml etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kukin kerran kylläisellä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kui-5 vataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen pylvästä (80 g silikageeliä 230 - 400 mesh, halk. 2,5 cm, ajoliuos etyyliasetaatti/petrolieetteri 4:6).
Saanto: 1,5 g (78,9 % teoreettisesta) 10 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (m, 12H), 1,5 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 4,45 (s, 3H) , 5,32 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 11 15 Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-4- (4- f luorif enyyli) -5-hydroksimetyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihyd-roksihept-6-enoaatti
F OH
20 j^S^COOCH3 H°”H2CV)ijL '1 - 1 25 8,4 g:an (14,6 mmol) esimerkin 10 mukaista yhdistettä liuotettuna 135 ml:an metanolia lisätään 15 ml 0,1 M vetykloridihappoa ja sekoitetaan 4 päivää huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös 30 siirretään dikloorimetaaniin ja pestään useita kertoja kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan käyttäen pylvästä (silikageeli 70 - 230 mesh, halk. 3,5 cm, ajoliuos 35 etyyliasetaatti/petrolieetteri 4:6).
41 93007
Saanto: 3,5 g (52,5 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 1,25 (m, 6H) , 1,33 (m, 6H) , 1,40 (m, 2H) , 2,41 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 4,07 (m, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,39 (d, 2H) , 5 5,25 (dd, 1H), 6,30 id, 1H), 7,08 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 12 5-bentsyylioksimetyyli-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
2h5
Typpiatmosfäärissä tiputetaan suspensioon, joka sisältää 414 mg (13,8 mmol) 80-% natriumhydridiä 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämpötilassa 0 °C 4,5 g (12,5 mmol) 20 esimerkin 4 mukaista yhdistettä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sekoitetaan 30 min samassa lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään tiputtamalla 1,65 ml (13,8 mmol) bentsyyli-bromidia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan lämpöti- • 25 lassa 0 °C 300 ml:an vettä ja uutetaan kolme kertaa käyt täen kulloinkin 150 ml eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran kylläisellä natriumkloridiliuoksel-la, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen pyl-30 västä (100 g silikageeliä 70 - 230 mesh, halk. 3,5 cm, :. ajoliuos etyyliasetaatti/petrolieetteri 1:10).
Saanto: 2,6 g (46,4 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,95 (t, 3H) , 1,3 (m, 12H) , 3,05 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 3,97 (q, 2H) , 4,2 (s, 2H) , 35 4,38 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,25 (m, 7H) ppm. 1 42 9 3 0 0 7
Esimerkki 13 3-bentsyylioksimetyyli-2,6-di-isopropyyli-4-{4-fluorifenyyli)-5-hydroksimetyylipyridiini
F
2.5 g:n (5,5 mmol) esimerkin 12 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 6 mukaisesti.
Saanto: 1,5 g (68 % teoreettisesta) 15 1H-NMR (CDC13): δ * 1,3 (m, 12H) , 3,35 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 4,35 (m, 4H) , 7,08 (m, 2H) , 7,25 (m, 7H) ppm.
Esimerkki 14 5-bentsyylioksimetyyli-2,6-di-isopropyyli-4-(4-20 fluorifenyyli)pyridiini-3-karbaldehydi
F
1.5 g:n (3,6 mmol) esimerkin 13 mukaista yhdistettä 30 annetaan reagoida esimerkin 7 mukaisesti.
Saanto: 1,1 g (75,9 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3): 5 = 1,3 (m, 12H), 3,4 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 7,05 - 7,35 (m, 10H), 9,75 (d, 1H) ppm.
Il : 43 9 3 Q O 7
Esimerkki 15 (E)-3-[5-bentsyylioksimetyyli-2 r 6-di-isopropyyli- 4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yyli]prop-2-enaali 1,1 g:n (2,7 mmol) esimerkin 14 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 8 mukaisesti.
Saanto: 450 mg (38,8 % teoreettisesta) 15 1H-NMR (CDC13): δ = 1,35 (m, 12H), 3,35 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,0 (dd, 1H), 7,05 - 7,4 (m, 10H), 9,38 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 16
Metyyli- (E) -7- [5-bentsyylioksimetyyli-2,6-di-iso-20 propyyli-4- (4-f luorif enyyli) pyrid-3-yyli] -5-hydroksi-3- oksohept-6-enoaatti
F2 O
sKs i^^COOCHg ; 25 (l^011 30 431 mg:n (1 mmol) esimerkin 15 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 9 mukaisesti.
9
Saanto: 300 mg (54,8 % teoreettisesta) » « 2 44 93007
Esimerkki 17
Metyyli-erytro- (E) -7- [3-bentsyylioksimetyyli-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-5-yyli]-3,5-dihyd-roksihept-6-enoaatti 5
F OH
300 mg:n (0,55 mmol) esimerkin 16 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 10 mukaisesti.
15 Saanto: 180 mg (59,6 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,2 - 1,35 (m, 12H) , 1,4 (m, 2H) , 2,41 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 4,05 (m, 1H) , 4,15 (s, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 5,25 (dd, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,95 - 7,35 (m, 9H) ppm.
20 Esimerkki 18 1,4-dihydro-4-(4-f luorif enyyli) -2-isopropyyli-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-metyy-liesteri
F
• 25 JL
H3COOCV|j^SjX,COOC2H5 30 H T
• 15 g (56,8 mmol) esimerkin 1 mukaista yhdistettä ja 6,5 g (56,8 mmol) 3-aminokrotonihapon metyyliesteriä keitetään refluksoiden 150 ml:ssa etanolia 20 tuntia. Seos 35 jäähdytetään, erotetaan suodattamalla ja haihdutetaan 1
II
93007 alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen pylvästä (250 g silikageeliä 70 - 230 mesh, halk. 4,5 cm, ajoliuos etyyliasetaatti/petrolieetteri 3:7).
Saanto: 13,6 g (66,3 % teoreettisesta) 5 1H-NMR (CDC13): δ = 1,2 (m, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) , 4,12 (m, 3H) , 4,98 (s, 1H) , 5,75 (s, 1H) , 6,88 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 19 4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyylipyridii- 10 ni-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-metyyliesteri
F
15 I
H3C00(Ts-^^XC00C2H5
HscAAi" 13,5 g:n (37,4 nunol) esimerkin 18 mukaista yhdis- 20 tettä annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 9,5 g (70,9 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 0,98 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 2,6 (s, 3H) , 3,11 (m, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 4,03 (g, 2H) , 7,07 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
: 25 Esimerkki 20 4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksimetyyli-2-isopropyy-li-6-metyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
30 Η0-Η20ν-|ΛγΧ0Ο02Η5 H3cX>rsY'
35 I
46 93007
Typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisältää 9,5 g (26,5 mmol) esimerkin 19 mukaista yhdistettä 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään lämpötilassa 0 °C 26,5 ml (92,75 mmol) natrium-bis-(2-metoksietoksi)di-5 hydroaluminaatin 3,5 M tolueeniliuosta ja sekoitetaan 30 min huoneen lämpötilassa. Toistetun lämpötilaan 0 °C suoritetun jäähdytyksen jälkeen lisätään pisaroittain varovasti 200 ml vettä ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 150 ml etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset 10 faasit pestään kerran kylläisellä natriumkloridiliuoksel-la, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan käyttäen pylvästä (200 g silikageeliä 70 - 230 mesh, halk. 4,5 cm, ajoliuos etyyliasetaatti/petrolieetteri 2:8).
15 Saanto: 4,2 g (48,2 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ - 0,98 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 2,73 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,98 (q, 2H), 4,45 (d, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 21 20 (E/Z)-4-karboksietyyli-5-(4-fluori-3-fenoksifenyy- li)-2-metyylipent-4-en-3-oni
F
; 25 vyJ
Ss^cooc2h5 30 49 g (0,31 mol) isobutyryylietikkahapon etyylieste- • riä ja 67 g (0,31 mol) 3-fenoksi-4-fluoribentsaldehydiä laitetaan 300 ml:an isopropanolia ja sekoitetaan seokseen, joka sisältää 1,81 ml (18 mmol) piperidiiniä ja 1,06 ml (18,6 mmol) etikkahappoa 30 ml:ssa isopropanolia. Sekoite- 35 taan yli yön huoneen lämpötilassa, haihdutetaan sen jäi-
Il .
47 9 3 0 0 7 keen alennetussa paineessa ja kuivataan suurtyhjössä.
Saanto: 110 g (siirrettiin ilman puhdistusta esimerkkiin 22) .
Esimerkki 22 5 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluori-3-fenok- sifenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri
F
10 H5C200i>^pY^OOC2H5 15 30 g (84,3 mmol) esimerkin 21 mukaista yhdistetettä ja 13,2 g (84,3 mmol) 3-amino-4-metyylipent-2-eenihapon etyyliesteriä keitetään refluksoiden 150 ml:ssa etanolia yli yön. Seos jäähdytetään lämpötilaan 0 °C, muodostunut saostuma erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään petroli- 20 eetterillä ja kuivataan eksikkaattorissa.
Saanto: 18,4 g (44,2 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ 1,05 - 1,25 (m, 18H), 4,05 -4,2 (m, 6H) , 4,95 (s, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 6,85 - 7,1 (m, 6H) , 7,3 (m, 2H) ppm.
25 Esimerkki 23 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)pyridiini-3, 5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri
F
i^^p^^cooc2H5 48 S S Q O 7 18,4 g:n (37,2 mmol) esimerkin 22 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 17,6 g (96 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,05 (t, 6H) , 1,29 (d, 12H) , 5 3,08 (m, 2H), 4,05 (q, 4H), 6,95 - 7,35 (m, 8H) ppm.
Esimerkki 24 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)-5-hydroksimetyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
10 g:n (20,3 mmol) esimerkin 23 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 4,9 g (59,0 % teoreettisesta) 20 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,07 (t, 3H) , 1,3 (m, 12H) , 3,04 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 6,95 - 7,4 (m, 8H) ppm.
Esimerkki 25 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyri-; 25 diini-3,5-dikarboksyylihapon metyyli-(2-syanetyyli)esteri
F
h3c-^n^ch3 3 H 3 150 ml:ssa etanolia kuumennetaan refluksoiden yli 35 yön 15,4 g (0,1 mol) 3-aminokrotonihappo-2-syanetyylieste- li 49 S30Q7 riä, 12,4 g (0,1 mol) p-fluoribentsaldehydiä ja 11,6 g asetetikkahapon metyyliesteriä. Kun liuotin on poistettu kiertohaihduttimessa, siirretään etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan ja alennetussa paineessa suorite-5 tun liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 33,8 g puhdis-tamatonta tuotetta.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 94,4 % teoreettisesta 1H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (tr, 3h, CH3), 2,3 (m, 6H, 10 CH3), 2,75 (m, 2H, CI^CN) , 3,55 (s, 3H, OCH3) , 4,15 (m, 2H, OCH2) , 4,9 (m, 1H, p-FC6H4-CH) , 6,9 - 7,3 (m, 4H, aro-maatti-H), 8,8, 9,0 (2s, 1H, NH) ppm.
Esimerkki 26 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyri-15 diini-3,5-dikarboksyylihapon metyyliesteri
F
20 II JL jl 3 H 3
Liuokseen, joka sisältää 12 g (0,3 mol) natriumhyd- • 25 roksidia 300 ml:ssa vettä ja 150 ml:ssa 1,2-dimetoksietaa- nia, lisätään 33,8 g esimerkin 25 mukaista epäpuhdasta tuotetta. Suspensio lämpenee ja muodostuu kirkas liuos. Kun seosta on sekoitettu yli yön lämpötilassa 25 °C, siihen lisätään 100 ml vettä, pestään kolme kertaa dikloori-30 metaanilla, pH säädetään arvoon 1 käyttäen laimeaa vety-:. kloridihappoa ja liisterimäistä saostunutta tuotetta uute- taan dikloorimetaanilla. Kuivauksen ja liuottimen haihdutuksen jälkeen saadaan 25,8 g puhdistamatonta tuotetta.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 84,5 % teoreetti- 35 sesta « « 50 93007 1H-NMR (DMSO) : 2,25 (s, 6H, CH3) , 3,55 (s, 3H, OCH3), 4,85 (leveä s, 1H, FCgH4-CH) , 6,9 - 7,3 (m, 4H, aromaatti-H), 8,85 (leveä s, 1H, NH) , 1,7 (leveä, 1H, COOH) ppm.
5 Esimerkki 27 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyri-diini-3-karboksyylihapon metyyliesteri
F
10 H3C^MI^CHa 3 H 3 15 90 ml:an bis-{2-hydroksietyyli) eetteriä (diglykoli) suspendoidaan 12,5 g (41 mmol) esimerkin 26 mukaista puh-distamatonta tuotetta ja kuumennetaan hauteen lämpötilaan 200 °C, jolloin tapahtuu voimakasta kaasunmuodostusta.
20 Kaasunkehityksen päätyttyä jäljellä oleva kirkas liuos jäähdytetään nopeasti, pestään seoksella, jossa on 500 ml vettä ja 500 ml eetteriä, vesifaasi pestään vielä kaksi kertaa eetterillä, yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä, IM natriumhydroksidilla ja vedellä ja kuivataan.
25 Kiertohaihduttimessa tapahtuvan liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 8,7 g puhdistamatonta tuotetta.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 81,2 % teoreettisesta
Esimerkki 28 30 2,6-dimetyyli-4- (4-fluorifenyyli) pyridiini-3-kar- ··* boksyylihapon metyyliesteri j
F
35 S Tl H3C°ii1 51 93007 90 ml:ssa jääetikkaa kuumennetaan 8,6 g (33 mmol) esimerkin 27 mukaista puhdistamatonta tuotetta ja 3,3 g kromi(VI)oksidia 1 tunnin ajan re£luksoiden. Liuotin poistetaan kiertohaihduttimessa, jäännös sekoitetaan etyyli-5 asetaatin ja petrolieetterin l:l-seokseen ja liukenematon aines erotetaan imusuodatuksen avulla. Emäliuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja kromatografoidaan silikagee-lipylväällä (500 g) käyttäen ajoliuoksena etyyliasetaatin ja petrolieetterin seosta (1:1).
10 Saanto: 1,45 g (16,3 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ » 2,6 (s, 6H, CH3), 3,65 (s, 3H, OCH3), 7,0 (s, 1H, pyridiini-H) , 7,1 - 7,4 (m, 4H, arom-aatti-H) ppm.
Esimerkki 29 15 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyy- lipyridiini
F
20 25 Typpiatmosfäärissä lämpötilassa -78 °C 1,35 g (5,2 mmol) esimerkin 28 mukaista yhdistettä 25 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania sekoitetaan 5,3 ml:n (5,3 mmol) kanssa di-isobutyylialumiinihydridiä (1 M tolueenissa) ja lämpötilaan 25 °C lämmityksen jälkeen hydrolysoidaan 20-% 30 kaliumhydroksidiliuoksella. Vesifaasi pestään etyyliase-taatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan. Alen-netussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen saadaan 1,12 g puhdistamatonta tuotetta.
Saanto: 93 % teoreettisesta 35 ^H-NMR (CD3OD) : δ = 2,5 (s, 3H, CH3) , 2,7 (s, 3H, . · « 52 93007 CH3>, 4,5 (s, 2H, CH2OH), 4,6 (s, OH), 7,0 (s, 1H, pyri-diini-H) , 7,1 - 7,6 (in, 4H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 30 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3-karb-5 aldehydi
F
H^^^Ch3 1,0 g:an (4,3 mmol) esimerkin 29 mukaista yhdistet-15 tä 20 ml:ssa dikloorimetaania lisätään annoksittain 1,5 g (7 mmol) pyridiinidikromaattia, sekoitetaan 2 tuntia lämpötilassa 25 °C, kromatografoidaan haihdutuksen jälkeen 150 g:11a silikageeliä käyttäen ajoliuoksena dikloorime-taanin ja metanolin seosta (10:1) ja saadaan 0,71 g tuo-20 tetta.
Saanto: 72 % teoreettisesta 1H-NMR (DMSO) : δ = 2,5 (s, 3H, CH3), 2,7 (s, 3H, CH3), 7,2 (s, 1H, pyridiini-H), 7,3 - 7,6 (m, 4H, aromaatti-H), 9,95 (s, 1H, CHO) ppm.
. 25 Esimerkki 31 (E)-3-[2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yyli]prop-2-enaali
F
S
35
II
53 93007 75,5 mg: an (3,2 nunol) natriumhydridiä 3 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään typpiatmosfää-rissä 15 min:n aikana lämpötilassa 0 °C 778 mg (3,2 mmol) [2—(sykloheksyyliamino)vinyyli]fosforihapon dietyylieste-5 riä 3 mltssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 15 min lämpötilassa 0 °C ja seokseen tiputetaan liuos, joka sisältää 0,6 g (2,6 mmol) esimerkin 30 mukaista yhdistettä seoksessa, joka sisältää 3 ml asetonitriiliä ja 3 ml dimetyyli-formamidia. 1 tunnin 15 minuutin kuluttua lisätään tiput- 10 tamalla lämpötilassa 0 °C 0,55 ml (0,77 mmol) n-butyylili-tiumia (1,5 M heksaanissa), sekoitetaan 15 min lämpötilassa 0 °C ja tiputetaan 180 mg (0,7 mmol) esimerkin 31 mukaista yhdistettä 3 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tunnin kuluttua hydrolysoidaan kylläisellä ammoniumkloridiliuoksel- 15 la, pestään kolme kertaa dikloorimetaanilla, kuivataan orgaaninen faasi ja alipaineessa suoritetun liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 0,25 g öljyä.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 95,5 % teoreettisesta 20 XH-NMR (CDC13): 6 = 2,55, 2,58 (2s, 6H, CH3), 2,6 (2H, CH2), 3,45 (s, 2H, CH2C02), 3,75 (s, 3H, 0CH3), 4,6 (m, 1H, CHOH), 5,45 (dd, 1H, CH-CHOH), 6,5 (d, 1H, CH=CH- CHOH), 6,9 (s, IB, pyridiini-H), 7,0 - 7,4 (m, 4H, aro-maatti-H) ppm.
25 Esimerkki 33 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-dimetyyli-4-(4-fluorife-nyyli)pyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
30 1 OH OH 0 o * m * 35 HacA^AcHa 54 93007
Liuoksen läpi, joka sisältää 0,25 g (0,67 mmol) esimerkin 32 mukaista yhdistettä ja 0,81 ml (0,81 mmol) trietyyliboraania (1 M tetrahydrofuraanissa) puhalletaan 5 min ilmaa, lisätään lämpötilassa -30 °C 30,6 mg (0,81 5 mol) natriumboorihydridiä ja 0,55 ml metanolia, sekoitetaan 30 min lämpötilassa -30 °C, lisätään seos, joka sisältää 4,7 ml vettä ja 2,16 ml 30-% vetyperoksidiliuosta niin, että lämpötila ei kohoa yli arvon 0 °C, laimennetaan 30 min:n kuluttua vedellä, pestään kolme kertaa etyyliase- 10 taatilla, pestään orgaaninen faasi natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivataan, poistetaan liuotin alennetussa paineessa ja kromatografoidaan 75 g:11a silikageeliä käyttäen ajoliuoksena etyyliasetaattia, jolloin saadaan 0,11 g tuotetta .
15 Saanto: 43,7 % teoreettisesta 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,45 (m, 2H, CH2C02), 2,5, 2,58 (2s, 6H, CH3), 3,75 (s, 3H, OCH3) , 4,2, 4,4 (2m, 2H, CHOH), 5,45 (dd, 1H, CH-CHOH), 6,55 (d, 1H, CH=CH-OH), 6,4 (s, 1H, pyridiini-H), 7,0 - 7,4 (m, 4H, aromaatti-H) ppm.
20 Esimerkki 34 1,4-dihydro-2-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-(2-syanetyyli)- 3-etyyliesteri
. 25 O V-X O
30 • · «
Esimerkin 25 mukaisesti 2,75 g:sta (0,1 mol) isopropyl ideeni-4-fluoribentsoyylietikkahapon etyyliesteriä ja 15,4 g:sta (0,1 mol) 3-aminokrotonihappo-2-syanetyyli- 35 esteriä saadaan 32,6 g puhdistamatonta tuotetta.
• 55 93007
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 93,6 % teoreettisesta 1H-NMR <CDC13): δ 0,7 - 1,3 (m, 9H, CH3) , 2,3, 2,35 (2s, 3H, CH3), 2,75 (m, 2H, CHjCN), 3,9 - 4,4 (m, 5H, 5 CHCH3), CH20), 5,6, 5,7, 6,1, 6,2 (4s, 1H, CH), 7,0 - 8,0 (m, 4H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 35 1.4- dihydro-2-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyliesteri 10
Et 15
Esimerkin 26 mukaisesti 36 g:sta (93,2 mmol) esimerkin 34 mukaista yhdistettä saadaan 7,17 g puhdistama-tonta tuotetta.
20 Puhdistamattoman tuotteen saanto: 22,2 % teoreetti sesta 1H-NMR (DMSO) : δ = 0,8 (m, 9H, CH3) , 1,6 (m, 1H, CHCH3) , 2,2, 2,25 (2s, 3H, CH3) , 3,8 (m, 3H, CH20, CH) , 7,2 - 7,5 (m, 4H, aromaatti-H) ppm.
• 25 Esimerkki 36 1.4- dihydro-2-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-6-metyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 30 EtÖ^Sj|^S|
FJIJ H
35 Esimerkin 27 mukaisesti 11,3 g:sta (32,6 mmol) esi- 56 93007 merkin 35 mukaista yhdistettä saadaan 7,15 g puhdistama-tonta tuotetta.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 7,25 % teoreettisesta 5 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,8 - 1,3 (m, 9H, CH3) , 2,5, 2,6 (2s, 3H, CH3), 3,1 (m, 1H, CHCH3), 3,8 - 4,2 (m, 2H, CH20) , 4,55, 5,2 (leveä, 1H, CH) , 6,8 (s, 1H, CH) , 6,9- 8,0 (m, 4H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 37 10 2-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-6-metyylipyridii- ni-3-karboksyylihapon etyyliesteri ch3
Esimerkin 28 mukaisesti 6,95 g:sta (22,9 mmol) esi-20 merkin 36 mukaista yhdistettä saadaan kromatografoinnin (silikageeli, tolueeni/etanoli 95:5) jälkeen 2,82 g tuotetta.
Saanto: 41 % teoreettisesta 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,0 (tr, 3H, CH3), 1,3 (d, 6H, . 25 CHCH3), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,1 (sept, 1H, CH), 4,1 (q, 2H, CH20) , 7,0 (s, 1H, pyridiini-H) , 7,1 - 7,6 (m, 4H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 38 2-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-isopropyy-30 li-6-metyylipyridiini > ·« ” 93007 5,5 g:n (18,3 mmol) esimerkin 37 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 29 mukaisesti. Eksikkaatto-rissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 4,24 g puhdis-tamatonta tuotetta.
5 Saanto: 89 % teoreettisesta 1H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,3 (d, 6H) , 2,55 (s, 3H} , 3,36 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,53 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 39 2-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-6-metyylipyridii- 10 ni-3-karbaldehydi CH3 4,1 g:n (15,85 nunol) esimerkin 38 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 30 mukaisesti.
20 Saanto: 2,23 g (54,7 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3): 5 = 1,3 (d, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,91 (m, 1H) , 7,10 - 7,28 (m, 3H) , 7,5 (m, 2H) , 9,91 (s, 1H) ppm.
Esimerkki 40 • 25 (E)-3-[2-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-6-metyyli- pyrid-3-yyli]prop-2-enaali
CHO
30 ch3 35 2,13 g:n (8,3 mmol) esimerkin 39 mukaista yhdistet- • - .
58 93007 tä annetaan reagoida esimerkin 8 mukaisesti.
Saanto: 1,34 g puhdistamatonta tuotetta (57 % teoreettisesta ) 1H-NMR (CDC13): δ = 12,8 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,27 5 (m, 1H), 6,11 (dd, 1H), 7,05 - 7,55 (m, 6H), 9,55 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 41 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-(E)-7-[2— (4-fluorifenyyli )-4-isopropyyli- 6-metyylipyrid”3-yyli]-5-hydroksi-3-oksohept-6-enoaatti 10 ch3 1,07 g:n (3,78 mmol) esimerkin 40 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 32 mukaisesti.
20 Saanto: 0,34 g puhdistamatonta tuotetta (22,5 % teoreettisesta) ^-NMR (CDClj): 6 = 1,25 (d, 6H), 2,5 (mr 2H), 2,57 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,3 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,43 (m, 2H) , .25 ppm.
** ♦
Esimerkki 42 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-erytro-(E)-7-[2-(4-fluorifenyyli)-2-iso-propyyli-6-metyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-eno-aatti
30 F
OH OH O
w · ·· 35 Η30>^ν^γ^ 59 9 3 0 0 7 200 mg:n (0,5 mmol) esimerkin 41 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 33 mukaisesti.
Saanto: 21,5 mg (10,7 % teoreettisesta) ^H-NMR (CDCI3) : δ = 1,23 (d, 6H) , 1,5 (m, 2H) , 2,45 5 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 3,21 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 4,11 (m, 1H) , 4,38 {m, 1H) , 5,31 (dd, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 7,05 (m, 3H), 7,4 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 43 1.4- dihydro-4-{4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6- 10 metyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-(2-syanetyyli)- 3-etyyliesteri
F
20 Esimerkin 25 mukaisesti 26,4 g:sta (0,1 mol) 4- fluoribentsylideeni-2-butanoyylietikkahapon etyyliesteriä ja 15,4 g:sta (0,1 mol) 3-aminokrotonihappo-2-syanetyyli-esteriä saadaan 44,6 g puhdistamatonta tuotetta.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 100 % teoreetti- ; 25 sesta 1H-NMR (DMSO) : δ = 1,15 (m, 9H, CH3-CH2, CH3-CH- CH3), 2,3 (s, 3H, CH3), 2,45 (m, 2H, CH2CN), 4,0 (q, 2H, CH20), 4,1 (m, 1H, CHCH3), 4,15 (m, 2H, CH20), 4,4 (s, 1H, p-FCgH^CH) , 6,9 - 7,3 (m, 4H, aromaatti-H) , 8,3 (s, 1H, 30 NH) ppm.
Esimerkki 44 1.4- dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyliesteri - · 60 93007
F
, ill
5 EtO^sjj^vX^OH
I H
Esimerkin 26 mukaisesti 10,2 g:sta (25,6 mmol) esi-10 merkin 43 mukaista yhdistettä saadaan 8,5 g puhdistamaton-ta tuotetta.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 95 % teoreettisesta 1H-NMR (DMSO) : δ = 1,15 (m, 9H, CI^-CHj, CH3CHCH3) , 15 2,25, 2,3 (2s, 3H, CH3), 4,0 (m, 3H, CHjO, CH3CH), 4,85, 6,3 (2s, 1H, FC6H4CH), 6,9-7,3 (m, 4H, aromaatti-H), 8,1 (s, 1H, NH), 10,9 (s, 1H, COOH) ppm.
Esimerkki 45 1,4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-20 metyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
: 25 8 JL
eiojuC
V"^K'^CH3 I H
30 Esimerkin 27 mukaisesti 8,35 g:sta (24 mmol) esi- :* merkin 44 mukaista yhdistettä saadaan 5,6 g puhdistamaton- ta tuotetta.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 77,5 % teoreettisesta • · 35 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,2 (m, 9H, CH3-CH2, CH3CHCH3), 61 93007 2,6 (s, 3H, CH3), 4,1 (m, CHCH3, CH20), 4,5, 4,6 (2d, 1H, FCgH4CH), 5,3 (s, 1H, NH), 6,9 - 7,4 (m, >5H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 46 5 4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyylipyridii- ni-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
06
eJVS
vSAh3 15 Esimerkin 37 mukaisesti 5,5 g:sta (18,2 mmol) esi merkin 45 mukaista yhdistettä saadaan silikageelillä (di-kloorimetaani) kromatografoinnin jälkeen 2,9 g punaista öljyä.
Saanto: 53 % teoreettisesta 20 1H-NMR (CDCI3>: δ 1,05 (tr, 3H, CH3CH2), 1,35 (d, 6H, CH3CH), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,15 (sept, 1H, CH), 4,1 (q, 2H, CH2), 6,95 (s, 1H, pyridiini-H) , 7,1 - 7,4 (m, 4H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 47 25 4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-2-isopropyy- li-6-metyylipyridiini
F
°γ^^Η3 35 Esimerkin 29 mukaisesti 2,8 g:sta (9,3 mmol) esi- 62 93007 merkin 46 mukaista yhdistettä saadaan 2,19 g tuotetta. Saanto: 91 % teoreettisesta 1H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,3 (d, 6H, CH3CH) , 1,5 (br, 1H, OH), 2,5 (s, 3H, CH3), 3,5 (sept, 1H, CH), 4,6 (s, 2H, 5 CH2), 6,9 (s, 1H, pyridiini-H), 7,1 - 7,5 (m, 4H, aromaat-ti-H) ppm.
Esimerkki 48 4-{4—fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyylipyridii-ni-3-karbaldehydi 10
XiXjl 15 CH3
Esimerkin 30 mukaisesti 2,0 g:sta (7,7 mmol) esimerkin 47 mukaista yhdistettä saadaan 0,56 g tuotetta. Saanto: 28,3 % teoreettisesta 20 1H-NMR (CDCI3) : δ - 1,3 (d, 6H, CH3CH), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,6 (sept, 1H, CH), 7,0 (s, 1H, pyridiini-H), 7,1- 7,4 (m, 4H, aromaatti-H), 10,0 (s, 1H, CHO) ppm.
Esimerkki 49 (E)-3-[4-{4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyyli-25 pyrid-3-yyli]prop-2-enaali ch3
Esimerkin 31 mukaisesti 0,51 g:sta (1,99 mmol) esi-35 merkin 48 mukaista yhdistettä saadaan 0,48 g tuotetta. 1
II
I « 9 93007 63
Saanto: 85,5 % teoreettisesta ^-NMR (CDC13): 6 1 1,2 (d, 6H, CH3CH), 2,5 (s, 3H, CH3), 3,3 (sept, 1H, CH), 6,0 (dd, 1H, CHCHO), 6,9 (s, 1H, pyridiini-H), 7,0 - 7,3 (m, 4H, aromaatti-H), 7,5 (d, 1H, 5 CH), 9,5 (d, 1H, CHO) ppm.
Esimerkki 50 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-(E)-7- [4-( 4-f luorifenyyli )-2-isopropyyli- 6-metyylipyrid-3-yyli]-5-hydroksi-3-oksohept-6-enoaatti 10 Η0>γ^^^ο0Η3 JT I 0 0 15 CH3
Esimerkin 32 mukaisesti 0,41 g:sta (1,44 mmol) esimerkin 49 mukaista yhdistettä saadaan 0,22 g tuotetta.
Saanto: 38,2 % teoreettisesta 20 1H-NMR (CDCI3): 6 1 1,3 (d, 6H, CH3CH), 2,5 (s, 3H, CH3), 3,3 (sept, 1H, CH), 3,5 (s, 2H, CH2), 3,25 (s, 3H, 0CH3), 4,6 (m, 1H, CHOH), 5,3 (dd, 1H, CH), 6,6 (s, 1H, pyridiini-H), 7,0 - 7,3 (m, 4H, aromaatti-H) pp·.
Esimerkki 51 (ei keksinnön mukainen) 25 Metyyli-erytro-(E)-7-(4-(4-fluorifenyyli)—2-isopro- pyyli-6-metyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
OH OH O
30 lii» H3C^N^v^ 1,2 g:n (3,01 mmol) esimerkin 50 mukaista yhdistet- « 64 93007 tä annetaan reagoida esimerkin 33 mukaisesti.
Saanto: 320 mg (26,6 % teoreettisesta) ^•H-NMR (CDC13): δ = 1,28 (d, 6H) , 1,40 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 5 4,15 (m, 1H), 4,39 (m, 1H) , 5,30 (dd, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,88 (s, 1H), 7,0 - 7,30 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 52 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli) -5-fenyylipyridiini-3-karboksyylihapon metyyliesteri 10 C02CH3 15 CH3 150 ml:ssa etanolia kuumennetaan yli yön refluksoi-den 24,0 g (0,1 mol) 1-(4-fluorifenyyli)-2-fenyylibuten- 3-onia, 23 g (0,2 mol) 3-aminokrotonihapon metyyliesteriä 20 ja 6 ml (0,1 mol) jääetikkaa, 3-aminokarotonihapon metyy-liesterin (11,5 g, 0,1 mol) ja jääetikan (3 ml) lisäyksen jälkeen kuumennetaan refluksoiden 18 tuntia ja kun seokseen on vielä uudelleen lisätty 11,5 g (0,1 mol) 3-amino-krotonihapon metyyliesteriä ja 3 ml jääetikkaa, kuumenne-. 25 taan refluksoiden vielä 18 tuntia. Liuotin poistetaan a- lennetussa paineessa, jäännös sekoitetaan 80 ml:an metano-lia, liukenematon jäännös poistetaan imusuodatuksen avulla, metanolipitoinen liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännöksestä poistetaan ylimääräinen aminokrotoni- 30 esteri tislaamalla ensin lämpötilassa 73 °C - 90 °C/18 * mbar ja sen jälkeen lämpötilassa 60 °C - 70 °C/0,2 mbar.
Saadaan 37,5 g puhdistamatonta tuotetta lasimaisena sulatteena .
Puhdistamattoman tuotteen saanto: >100 % teoreetti- 35 sesta
II
65 93007 1H-NHR (CDCI3) : δ = 1,85 {s, 3H, CH3) , 2,85 (s, 3H, CH3), 3,6 (s, 3H, CH3), 4,65, 5,4 (2 br, s, 1H, CH), 6,7- 7,4 (m, 9H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 53 5 2,6-dimetyyli-4-{4-fluorifenyyli)-5-fenyylipyridii- ni-3-karboksyylihapon metyyliesteri co2ch3
Esimerkin 37 mukaisesti 37,3 g:sta (0,1 mol, puh- 15 distamaton) esimerkin 52 mukaista yhdistettä saadaan 20,4 g kiintoainetta,
Saanto: 49,4 % teoreettisesta 1H-NMR (CDC13): δ = 2,45 (s, 3H, CH3), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,5 (s, 3H, CH3), 6,7 - 7,4 (m, 9H, aromaatti-H) 20 ppm.
Esimerkki 54 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyy-li-5-fenyylipyridiini
25 FyV j^OH
30 V Esimerkin 29 mukaisesti 20,2 g:sta (60 mmol) esi merkin 53 mukaista yhdistettä saadaan 12,4 g puhdistama-tonta tuotetta.
Saanto: 67 % teoreettisesta 35 1H-NMR (CDC13): δ = 2,0 (br, s, 1H, OH), 2,3 (s, ·* · 66 9 3 0 0 7 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 4,45 (s, 2H, CH2), 6,8 - 7,3 (m, 9H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 55 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-fenyylipyridii-5 ni-3-karbaldehydi CH3
Esimerkin 30 mukaisesti 6,0 g:sta (19,5 mmol) esimerkin 54 mukaista yhdistettä saadaan silikageelillä suo-15 ritetun kromatografoinnin (ajoliuoksena dikloorimetaani) jälkeen 3,8 g kiintoainetta.
Saanto: 64 % teoreettisesta 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,4 (s, 3H, CH3) , 2,9 (s, 3H, CH3) , 6,8 - 7,3 (m, 9H, aromaatti-H), 9,8 (s, 1H, CHO) 20 ppm.
Esimerkki 56 (E)-3-[2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-fenyyli-pyrid-3-yyli]prop-2-enaali . 25 j"0 30 CH3 • · » • ·
Esimerkin 31 mukaisesti 3,1 g:sta (10 mmol) esimerkin 55 mukaista yhdistettä saadaan 2,0 g puhdistamatonta tuotetta.
35 Saanto: 60 % teoreettisesta 1 I •« 67 9 3 0 0 7 1H-NMR (CDC13): δ = 2,4 (s, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3) , 6,15 (dd, 1H, CHCHO) , 6,85 (d, 1H, CH) , 6,9 - 7,3 (m, 9H, aromaatti-H), 9,4 (d, 1H, CHO) ppm.
Esimerkki 57 5 Metyyli-(E)-7-[2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5- fenyylipyrid-3-yyli]-5-hydroksi-3-oksohept-6-enoaatti
F
10 Ai Γ 1 JL
H3C^v>TVCH3 15 Esimerkin 32 mukaisesti 2,0 g:sta (6 mmol) esimer kin 56 mukaista yhdistettä saadaan 2,4 g puhdistamatonta tuotetta.
Saanto: 89 % teoreettisesta 1H-NMR (CDC13): δ = 2,3 (s, 3H, CH3), 2,6 (s, 3H, 20 CH3), 2,7 (m, 2H, CH2), 3,45 (d, 2H, CH2>, 3,75 (2s, 3H, OCH3), 4,5 (m, 1H, CH), 5,4 (dd, 1H, CHCHO), 6,3 (2d, 1H, CH), 6,7 - 7,3 (m, 9H, aromaatti-H) ppm.
Esimerkki 58
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-dimetyyli-4-(4-fluorife-: 25 nyyli)-5-fenyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaat- ti
F
30 °H °H ° 35 Esimerkin 33 mukaisesti 2,4 g:sta (5,3 mmol) esi- 68 93007 merkin 57 mukaista yhdistettä saadaan silikageelillä suoritetun kromatografoinnin (ajoliuoksena etyyliasetaatti) 550 mg tuotetta.
Saanto: 23,1 % teoreettisesta 5 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,7 (br, s, 2H, OH), 2,3 {s, 3H, CH3), 2,4 - 2,6 (m, 2H, CH2), 2,65 (s, 3H, CH3), 3,7 (s, 3H, OCH3), 4,1 (m, 1H, CHOH), 4,45 (m, 1H, CHOH), 5,4 (dd, 1H, CHCHO), 6,3 (d, 1H, CH), 6,7 - 7,3 (m, 9H, aro-maatti-H) ppm.
10 Esimerkki 59 2.6- di-isopropyyli-4-(4—fluorifenyyli)-5-metoksime-tyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
15 φ
HgCO^COOC^ 20 3 g:an (8,4 mmol) esimerkin 4 mukaista yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisätään typpiatmos-fäärissä 0,57 ml (9,2 mmol) metyylijodidia ja lämpötilassa -50 °C 327 mg (10,9 mmol) 80-% natriumhydridiä. Sekoite-25 taan 2 tuntia ja lämpötilan annetaan tällöin kohota arvoon 25 °C. Seos sekoitetaan varovasti veteen, uutetaan useita kertoja eetterillä, orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa.
Saanto: 2,9 g (92,7 % teoreettisesta) 30 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,97 (t, 3H) , 1,3 (m, 12H) , 3,05 (m, 1H) , 3,21 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 3,96 (q, 2H) , 4,1 (s, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 60 2.6- di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi-35 metyyli-5-metoksimetyylipyridiini 1
II
• · 69 93007
F
5 H3CO^^Sj^^j^CH20H
Typpiatmosfäärissä 0,5 g:an (13,2 mmol) litiumalu-10 miinihydridiä 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania tiputetaan lämpötilassa 60 °C 2,85 g (7,6 mmol) esimerkin 59 mukaista yhdistettä liuotettuna 30 ml:an absoluuttista tetrahydrofuraania. Kuumennetaan 1 tunti refluksoiden, jäähdytetään sen jälkeen lämpötilaan 0 °C ja tiputetaan 15 varovasti 1,5 ml vettä ja 0,3 ml 15-% kaliumhydroksidiliu-osta. Erotetaan muodostuneesta saostumasta imusuodatuksen avulla ja tätä kiehautetaan useita kertoja eetterin kanssa. yhdistetyt faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-20 daan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena etyyliasetaatti/petrolieetteri 1:9).
Saanto: 1,9 g (74,8 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (m, 12H) , 3,17 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 4,02 (s, 2H) , 4,35 (d, 2H) , 25 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 61
Metyyli-erytro-(E)-7-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo-rif enyyli) -5-metoksimetyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
30 F
(Ti ?H ?H
|j^S^V^C00CH3
H3COiY
• t 70 93007
Esimerkin 60 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin otsikon 61 mukainen tuote.
1H-NHR (CDC13): δ = 1,23 {m, 6H) , 1,32 (d, 6H) , 5 1,40 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 3,32 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 4,05 (s, 2H) , 4,08 (m, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 5,23 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,0 - 7,20 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 62
Metyyli-erytro- (E) -7- [5-tert.-butyylidimetyylisi-10 lyylioksimetyyli-4- (4-fluorif enyyli) -2-isopropyyli-6-me- tyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
OH OH
15 H3C jA^A^COOCHa c h3c ) 3c—s i
H3C
20 Esimerkin 20 mukaisesta yhdisteestä syntetisoitiin esimerkeissä 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ja 12 esitettyjen reaktioiden mukaisesti edellä mainittu yhdiste.
1H-NMR (CDCI3): δ - 0,0 (s, 6H), 0,82 {s, 9H), 1,22 (d, 6H) , 1,40 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 3,28 25 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 4,08 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 5,22 (dd, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 7,0 - 7,20 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 63
Metyyli-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-5-hydrok-30 simetyyli-l-isopropyyli-6-metyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihyd-.! roksihept-6-enoaatti 11, 71 93007
F
ι-p^s OH OH
5 Y ipN^V^COOCHg H3c'^irN^ 10 Esimerkin 20 mukaisesta yhdisteestä syntetisoitiin esimerkeissä 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ja 12 esitettyjen reaktioiden mukaisesti edellä mainittu yhdiste.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,22 (d, 6H) , 1,30 - 1,60 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 3,32 (m, 1H) , 3,72 (s, 15 3H) , 4,07 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 5,25 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,11 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 64
Metyyli-erytro-(E)-7-[3-bentsyylioksimetyyli-4-(4-f luorifenyyli) -l-isopropyyli-6-metyylipyrid-5-yyli] -3,5-20 dihydroksihept-6-enoaatti
F
OH OH
Esimerkin 20 mukaisesta yhdisteestä syntetisoitiin 30 esimerkeissä 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ja 12 esitettyjen reaktioiden mukaisesti edellä mainittu yhdiste.
1H-NMR (CDCI3) : δ - 1,23 (d, 6H) , 1,40 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 3,30 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 4,10 (m, 1H) , 4,15 (s, 2H) , 4,32 (m, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 35 5,20 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,0 - 7,40 (m, 9H) ppm.
4 . · 72 93007
Esimerkki 65 3- (tert. -butyylidimetyylisilyylioksimetyyli) -2,6-di-isopropyyli-5-(2,2-dimetyylibutyryylioksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini
5 F
O CHq II _ JL i H5c2’C"C"0'^fi^f'CH2‘0“?i“C<CH3)3 10 ! JJ ^JL * <h3c>2 yVy ch3 1,29 g:an (3 mmol) esimerkin 6 mukaista yhdistettä 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään peräk- 15 käin lämpötilassa 0 °C 865 mg (3,3 mmol) trifenyylifosfii-nia, 0,41 ml (3,3 mmol) 2,2-dimetyylivoihappoa ja 0,52 ml (3,3 mmol) atsodikarboksyylihapon dietyyliesteriä ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan pyl- 20 väällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena etyyliase-taatti/petrolieetteri 1:9).
Saanto: 1,32 g (87,4 % teoreettisesta) 1H-NHR (CDC13): δ = 0,01 (s, 6H) , 0,86 (t, 3H) , 0,91 (s, 9H) , 1,2 (s, 6H) , 1,39 (m, 12H) , 1,6 (q, 2H) , :· 25 3,24 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 7,05 - 7,35 (m, 4H) ppm
Esimerkki 66 2,6-di-isopropyyli-3-(2,2-dimetyylibutyryylioksime-tyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksimetyylipyridiini 30
F
35 5 2 I il jl <h3c>2 73 9 3 0 0 7 1,3 g (2,6 mmol) esimerkin 65 mukaista yhdistettä liuotettuna 20 ml:an absoluuttista tetrahydrofuraania sekoitetaan 2,6 ml:n (2,6 mmol) kanssa 1 M tetrabutyyliam-moniumfluoridiliuosta terahydrofuraanissa ja sekoitetaan 5 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seos sekoitetaan kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa ja uutetaan useita kertoja dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena etyyliase-10 taatti/petrolieetteri 1:9).
Saanto: 1 g (95,2 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,71 (t, 3H) , 1,02 (s, 6H) , 1,21 (d, 6H) , 1,25 (d, 6H) , 1,43 (q, 2H) , 3,09 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 4,3 (d, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 6,95 - 7,18 (m, 15 4H) ppm.
Esimerkki 67 2,6-di-isopropyyli-5-(2,2-dimetyylibutyryylioksime-tyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3-karbaldehydi
20 JL
1 JB JL
25 (H3C)2 93007
Esimerkki 68 (E)-3-[2,6-di-isopropyyli-5-(2,2-dimetyylibutyryy-lioksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yyli]prop-2-enaali
5 F
o Oja* H 5 C 2 ” 9 " C ' 10 1 v .
<H3C)2 860 mg:n (2,1 mmol) esimerkin 67 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 8 mukaisesti.
15 Saanto: 420 mg (45,6 % teoreettisesta) 1H-NHR (CDC13): δ = 0,82 (t, 3H) , 1,14 (s, 6H) , 1,31 (m, 12H) , 1,53 (q, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 4,75 (s, 2H), 5,99 (dd, 1H), 7,05 - 7,29 (m, 4H), 9,4 (d, 1H) ppm.
20 Esimerkki 69
Metyyli-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-5-(2,2-dimetyyli-butyryylioksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yyli]-5-hydroksi-3-oksohept-6-enoaatti
F
25 1 (fi °H f 0 |,jn^S^C00CH3
30 <h3c)2 rV
Typpiatmosfäärissä tiputetaan suspensioon, joka sisältää 54,6 mg (1,82 mmol) 80-% natriumhydridiä 5 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lämpötilassa -5 °C 0,15 35 ml (1,4 mmol) asetetikkahapon metyyliesteriä 2 ml:ssa
Il I
« 75 93007 absoluuttista tetrahydrofuraania. 15 min:n kuluttua samassa lämpötilassa tiputetaan 0,89 ml (1,4 mmol) 15-% butyy-lilitiumia n-heksaanissa ja seuraavan 15 min:n kuluttua lisätään 408 mg (1,8 mmol) kuivaa sinkkibromidia 5 ml:ssa 5 absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan vielä 15 min lämpötilassa -5 °C, tiputetaan 400 mg (0,91 mmol) esimerkin 68 mukaista yhdistettä 10 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan yli yön. Seokseen sekoitetaan kylläistä ammoniumkloridiliuosta ja sitä uutetaan useita ker-10 toja eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsul faatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena etyyliasetaatti/petrolieetteri 3:7).
Saanto: 200 mg (38,5 % teoreettisesta) 15 1H-NMR (CDC13): δ = 0,8 (t, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,27 (d, 6H) , 1,32 (d, 6H) , 1,53 (q, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,27 (m, 1H) , 3,43 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 4,50 (m, 1H), 4,73 (s, 2H) , 5,28 (dd, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 7,0- 7,10 (m, 4H) ppm.
20 Esimerkki 70
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-5- (2,2-dimetyylibutyryylioksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
• 25 I
OH OH
H5 C2 " I" C “ 30 <H3C>2 180 mg:n (0,32 mmol) esimerkin 69 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 10 mukaisesti.
Saanto: 138 mg (77,5 % teoreettisesta) 35 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,81 (t, 3H) , 1,12 (s, 6H) , 76 9 3 0 0 7 1,28 (m, 6H) , 1,40 (m, 2H) , 1,53 (q, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 4,08 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 5,28 (dd, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 7,0 - 7,10 (m, 4H) ppm.
5 Esimerkki 71
Metyyli-erytro- (E) -7- [5-bentsyylioksimetyyli-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yyli]-3,5-di-hydroksihept-6-enoaatti
F
OH OH
O fXvsXvvxC00CH3
Esimerkin 6 mukaisesta yhdisteestä syntetisoitiin esimerkeissä 65, 66, 67, 68, 69 ja 70 esitettyjen reaktioiden mukaisesti edellä mainittu yhdiste.
20 1H-NMR (CDCI3) : δ - 1,31 (m, 6H) , 1,40 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 4,07 (m, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 5,30 (dd, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 6,90 - 7,20 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 8,Q2 (m, 2H) ppm.
. 25 Esimerkki 72 • <. * r
Metyyli-erytro-(E)-7-[3-asetoksimetyyli-2,6-di-iso-propyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-5-yyli]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
30 0H 0H
o ^v^v^coocHa » ^ T / H3C’c’jfl 77 93007
Esimerkin 6 mukaisesta yhdisteestä syntetisoitiin esimerkeissä 65, 66, 67, 68, 69 ja 70 esitettyjen reaktioiden mukaisesti edellä mainittu yhdiste.
1H-NMR {CDCI3) : δ - 1,25 (m, 12H) , 1.40 (m, 2H) , 5 2,02 (s, 3H) , 2,43 (m, 2H) , 3,20 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 4,07 (m, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 5,28 <dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,0 - 7,1 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 73 (E/Z) -3-karboksimetyyli-4- (4—f luorifenyyli)but-3-10 en-2-oni p >|^COOCH3
15 JL
o^h3 62 g (0,5 mol) 4-fluoribentsaldehydiä ja 53,9 ml (0,5 mol) asetetikkahapon metyyliesteriä laitetaan 300 20 ml:an isopropanolia, sekoitetaan seoksen kanssa, joka sisältää 2,81 ml (28 mmol) piperidiiniä ja 1,66 ml (29 mmol) etikkahappoa 40 ml:ssa isopropanolia, ja sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös tislataan suurtyhjössä.
25 Kp. (0,5 mm): 138 °C
Saanto: 50,5 g (45,5 % teoreettisesta)
Esimerkki 74 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyri-diini-3,5-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri 30 p H3C00CV!XlVt^C00CH3 35 l| Il h3c-^k^ch3
H
« 78 93007 33,3 g (0,15 mol) esimerkin 73 mukaista yhdistettä keitetään refluksoiden 17,3 g:n (0,15 mol) kanssa 3-ami-nokrotonihapon metyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia 4 tunnin ajan. Seos jäähdytetään lämpötilaan 0 °C, muodostunut 5 saostuma erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään pienellä määrällä petrolieetteriä ja kuivataan eksikkaattorissa.
Saanto: 32 g (66,8 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,33 (s, 6H) , 3,65 s, 6H) , 4,99 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm.
10 Esimerkki 75 2.6- dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3,5-di-karboksyylihapon dimetyyliesteri
F
15 0 H3COOCVj^V/COOCH3 Η3«^ν^Η3 20 32 g:n (0,1 mol) esimerkin 74 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 27,2 g (87 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,59 (s, 6H) , 3,56 (s, 6H) , 7,08 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
· 25 Esimerkki 76 2.6- dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksimetyy-lipyridiini-3-karboksyylihapon metyyliesteri
F
Η0χχΓΗ3 35
II
79 93007
Typpiatmosfäärissä lisätään liuokseen, joka sisältää 14,9 g (47 mmol) esimerkin 75 mukaista yhdistettä 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lämpötilassa -10 °C --5 °C 40,3 ml (141 mmol) natrium-bis-(2-metoksietoksi)di-5 hydroaluminaatin 3,5 M liuosta tolueenissa ja sekoitetaan 30 min huoneen lämpötilassa. Lämpötilaan 0 °C jäähdytyksen jälkeen tiputetaan varovasti 150 ml vettä ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kui-10 vataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytyy eetterin ja petrolieetterin seoksesta. Eksikkaattorissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 7,5 g ainetta (55,2 % teoreettisesta).
1H-NMR (CDCI3) : δ * 2,52 (s, 3H), 2,7 (s, 3H) , 3,52 15 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,05 - 7,3 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 77
Metyyli-erytro- (E) -7- [5-tert. -butyylidimetyylisi-lyylioksimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti 20
F
OH OH
h3c ^ jAvAv'-coocHa
25 (H3C)3C-ii-oA|Y
h3c h3cA^sch3
Esimerkin 76 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 5, 6, 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden 30 mukaisesti esimerkin 77 otsikon mukainen yhdiste.
.. ^-H-NMR {CDCI3) : 5 * 0,01 (s' 6H) ' °'92 {s' 9H) ' 1,40 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,17 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 5,42 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 4H) ppm.
80 93007
Esimerkki 78
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-dimetyyli-4-(4-fluorife-nyyli)-5-hydroksimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept- 6-enoaatti
5 T
OH OH
^sXV/COOCH3 10 h3cXJCh3
Esimerkin 77 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkin 11 mukaisesti esimerkin 78 otsikon mukainen yh- 15 diste.
Esimerkki 79 (E/Z)-2-karboksietyyli-l-syklopropyyli-3-(4-fluori-fenyyli)-2-prop-2-en-l-oni
F
20 JL
S^cooc2H5
25 V
39 g (0,25 mol) syklopropyylikarbonyylietikkahapon etyyliesteriä ja 31 g (0,25 mol) 4-fluoribentsaldehydiä laitetaan 150 ml:an kuivaa isopropanolia ja sekoitetaan seoksen kanssa, joka sisältää 1,4 ml (14 mmol) piperidii- 30 niä ja 0,83 ml (14,5 mmol) etikkahappoa 20 ml:ssa isopropanolia. Sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös tislataan suur-tyhjössä.
Kp. (0,5 mm): 140 °C
35 Saanto: 52,3 g (79,8 % teoreettisesta) ♦ ·
II
81 93007
Esimerkki 80 1,4-dihydro-2-syklopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihapondietyyliesteri
F
HsC2OOO^k^coOC2Hs 1° YTv 39,3 g (0,15 mol) esimerkin 79 mukaista yhdistettä ja 23,6 g (0,15 mol) 3-amino-4-metyylipent-2-eenihapon etyyliesteriä 150 ml:ssa etyleeniglykolia keitetään ref-15 luksoiden yli yön. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen uutetaan useita kertoja eetterillä, yhdistetyt eette-rifaasit pestään kolme kertaa 10-% vetykloridihapolla, kerran vedellä ja kerran kylläisellä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdute-20 taan alennetussa paineessa. Jäännös sekoitetaan petroli-eetterin ja eetterin seokseen, erotetaan imusuodattamalla ja kuivataan eksikkaattorissa.
Saanto: 22,8 g (37,8 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,65 (m, 2H) , 1,03 (m, 2H) , ; 25 1,15 (m, 13H) , 2,78 (m, 1H) , 4,15 (m, 4H) , 5,03 (s, 1H) , 5,72 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 81 2-syklopropyyli-4-{4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli- pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri 30 _
F
h5c2oocvXS^cooc2h5 3 5 • · *2 93007 19,1 g:n (47 lmnol) esimerkin 80 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 9,8 g (52,5 % teoreettisesta) 1 H-NMR (CDCI3) : δ = 0,97 (m, 8H) , 1,25 (m, 8H) , 5 2,09 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 4,02 (m, 4H) , 7,06 (m, 2H) , 7,26 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 82 6-syklopropyyli-4- (4-f luorif enyyli) -5-hydroksime-tyyli-2-isopropyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyylies-10 teri
F
15 H0-H2^^^^C00C2Hs 6 g:n (15 mmol) esimerkin 81 mukaista yhdistettä 20 aneetaan reagoida esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 3,1 g (57,9 % teoreettisesta) 1 H-NMR (CDCI3) : δ = 0,97 (t, 3H) , 1,03 (m, 2H) , 1,22 (m, 8H) , 2,38 (m, 1H) , 3,03 (m, 1H) , 4,0 (q, 2H) , 4,58 (s, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
. 25 Esimerkki 83 6-syklopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli- 5-metoksimetyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
„3CO^OOC2„5 35 11 83 93007 2,9 g:n (8 mmol) esimerkin 82 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 59 mukaisesti.
Saanto: 2 g (67,4 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 0,93 (t, 3H) , 0,98 (ro, 2H) , 5 1,22 (d, 6H) , 2,32 (ro, 1H) , 3,03 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 3,97 (q, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 84 6-syklopropyyli-4- (4-fluorifenyyli) -3-hydroksime-10 tyyli-2-isopropyyli-5-metoksimetyylipyridiini
F
15 H3C°i20H
Typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisältää 1,9 g 20 (5 mmol) esimerkin 83 mukaista yhdistettä 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 44,3 ml (15 mmol) natrium-bis-(2-metoksietoksi)dihydroaluminaatin 3,5 M liuosta to-lueenissa, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja refluksoidaan 1 tunti. Lämpötilaan 0 °C jäähdytyksen jäl-25 keen siihen tiputetaan varovasti 50 ml vettä ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit yhdistetään, pestään kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa.
30 Saanto: 1,6 g (97 % teoreettisesta) :: 1H-NMR (CDCI3) : δ * 0,89 (m, 2H) , 1,17 (d, 6H) , 1,19 (m, 2H) , 2,20 (s, 1H) , 3,13 (s, 3H) , 3,32 (m, 1H) , 4,07 (s, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) ppm.
93007
Esimerkki 85
Metyyli-erytro-(E)-7-[6-syklopropyyli-2-isopropyy-li-4-(4-fluorifenyyli)-5-metoksimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
5 F
OH OH
jXvv^v^cooch3 10 H3C°ii
Esimerkin 84 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukai-15 sesti esimerkin 85 otsikon mukainen yhdiste.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,95 (m, 2H) , 1,17 (m, 6H) , 1.22 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H) , 2,44 (m, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 3,23 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 4,07 (m, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 5,22 (dd, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 20 7,0 - 7,20 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 86 5-kloorimetyyli-2,6-di-isopropyyli-4- (4-f luorif e-nyyli)pyridiini-2-karboksyylihapon etyyliesteri
F
; 25 Ί
Ci -H2C^svp^|^cooc2H5 30 5 g (13,9 mmol) esimerkin 4 mukaista yhdistettä liuotettuna 100 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania sekoitetaan lämpötilassa -5 °C peräkkäin 1,69 ml:n (20,9 mmol) 35 kanssa pyridiiniä ja 1,5 ml:n (20,9 mmol) kanssa tionyyli- > « *·
Il ; 85 93007 kloridia ja sekoitetaan 15 min samassa lämpötilassa. Seos laimennetaan etyyliasetaatilla, uutetaan useita kertoja kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alen-5 netussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena petrolieetteri/ etyyliasetaatti 95:5).
Saanto: 3,2 g (65,2 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 0,98 (t, 3H) , 1,30 (d, 6H) , 10 1,35 (d, 6H) , 3,05 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,98 (q, 2H) , 4,38 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,31 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 87 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-fenoksime-tyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 15 p 20 '—9 jm J,
Liuokseen, joka sisältää 2,11 g (18,2 mmol) nat-riumfenolaattia 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraa-; 25 nia, tiputetaan lämpötilassa 0 °C 3,22 g (9,1 mmol) esi merkin 86 mukaista yhdistettä liuotettuna 50 ml:an absoluuttista tetrahydrofuraania ja keitetään 4 päivää refluk-soiden. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen laimennetaan 150 ml :11a vettä ja uutetaan useita kertoja eetteril-30 lä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena petrolieetteri/etyyliasetaatti 95:5).
Saanto: 3,2 g (80,8 % teoreettisesta) 35 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,97 (t, 3H) , 1,3 (d, 6H) , 1,33 86 93007 (d, 6H) , 3,1 {ro, 1H) , 3,32 (ro, 1H) , 4,0 (q, 2H) , 4,7 (s, 2H), 6,78 - 7,31 <ro, 9H) ppm.
Esimerkki 88 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-5 metyyli-3-fenoksimetyylipyridiini
F
10 3,25 g:n (7,5 mmol) esimerkin 87 mukaista yhdistet-15 ta annetaan reagoida esimerkin 60 mukaisesti.
Saanto: 2,75 g (93,2 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,35 (m, 12H) , 3,30 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,75 - 7,30 (ro, 9H) ppm.
20 Esimerkki 89
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorif enyyli) -5-f enoksimetyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
OH OH
/'V^^v^COOCHg
Esimerkin 88 mukaisesta yhdisteestä valmistetaan esimerkkien 7, 8, 9 ja 10 mukaisesti esimerkin 89 otsikon mukainen yhdiste.
35 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,28 (m, 6H) , 1,31 (d, 6H) ,
II
87 93007 1,43 (m, 2H) , 2,41 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 4,08 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 5,28 (dd, 1H) , 6,35 (d, 1H), 6,75 - 7,30 (m, 9H) ppm.
Esimerkki 90 5 2,6-di-isopropyyli-4-{4-fluorifenyyli)-5-(tetrahyd- ropyran-2-yylioksimetyyli)pyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
F
{ ° 15
Liuokseen, joka sisältää 5,36 g (14,9 mmol) esimerkin 4 mukaista yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa dikloorimetaa-nia, lisätään 1,88 g (22,4 mmol) dihydropyraania ja 0,525 g (1,49 mmol) pyridiini-p-tolueenisulfonaattia ja keite-20 tään 48 tuntia refluksoiden. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan dikloorimetaanilla ja uutetaan useita kertoja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 70-25 230 mesh, ajoliuoksena dikloorimetaani).
»
Saanto: 4,4 g (66,7 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 0,98 (t, 3H) , 1,31 (m, 12H) , 1,40 - 1,80 (m, 6H), 3,05 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,61 (m, 1H) , 3,98 (q, 2H) , 4,05 (d, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 4,55 (d, 30 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 91 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi-metyyli-5-(tetrahydropyran-2-yylioksimetyyli)pyridiini 88 93007
F
5 { ° 4,4 g:n (9,9 mmol) esimerkin 90 mukaista yhdistettä 10 annetaan reagoida esimerkin 60 mukaisesti.
Saanto: 2,5 g (63,5 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 1,32 (m, 12H), 1,40 - 1,80 (m, 6H), 3,40 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,35 (m, 3H), 4,5 (d, 1H), 7,11 (m, 2H) ', 7,25 (m, 2H) ppm.
15 Esimerkki 92 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-erytro-( E )-7-[2, 6-di-isopropyyli-4-(4-fluo-rifenyyli )-5-( tetrahydropyran-2-yylioksimetyyli )pyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
20 F
OH OH
|^Νχ^^οοοη3
Esimerkin 91 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 92 otsikon mukainen yhdiste.
30 ^i-NMR (CDC13): δ = 1,20 - 1,80 (m, 20H), 2,43 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,98 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 5,28 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,10 (m, 4H) ppm.
li 89 93007
Esimerkki 93 3-amino-4-metyylipent-2-eenihappo-2-(trimetyylisi-lyyli)etyyliesteri 5 CHo O CHo i3 n i CH3-Si-<CH2>2-0-C-CH«C-CH-CH3 CHg NH2 150 g:an (0,65 mol) isobutyryylietikkahappo-2-(tri- 10 metyylisilyyli)etyyliesteriä 700 ml:ssa tolueenia lisätään 3 g p-tolueenisulfonihappoa ja seos kyllästetään huoneen lämpötilassa ammoniakkikaasulla. Seoksen annetaan seisoa yli yön ja sen jälkeen keitetään 8 tuntia refluksoiden, jolloin seokseen johdetaan koko ajan ammoniakkikaasua.
15 Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen suodatetaan, to-lueeniliuosta uutetaan useita kertoja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa .
Saanto: 134 g (90 % teoreettisesta) 20 1H-NMR (CDC13): δ = 0,21 (s, 9H) , 1,15 (m, 2H) , 1,30 (m, 6H) , 2,48 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 4,71 (s, 1H) ppm.
Esimerkki 94 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)- · 25 pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-etyyli-3- (2-trimetyy- lisilyyli)etyyliesteri
F
30 O
(H3C ) 3Sivv^'ANOA,^Aj^00C2H5 35 Liuokseen, joka sisältää 45,8 g (0,2 mol) esimerkin i 90 93007 93 mukaista yhdistettä 100 ml:ssa etyleeniglykolia, lisätään 52,7 g (0,2 mol) esimerkin 1 mukaista yhdistettä ja keitetään refluksoiden yli yön. Seos jäähdytetään, sekoitetaan 5 ml väkevää vetykloridihappoa ja lämmitetään uu-5 delleen 30 min lämpötilaan 100 °C. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös siirretään etyyliasetaattiin ja uutetaan useita kertoja laimealla vetykloridihapolla. Orgaaninen faasi pestään sen jälkeen kerran kylläisellä natriumvetykarbo-10 naatti- ja kerran natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kronmatografoidaan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena dikloorimetaani).
Saanto: 39,2 g (41,3 % teoreettisesta) 15 ^H-NMR (CDCI3) : δ = 0,01 (s, 9H) , 0,95 (m, 2H) , 1,18 (m, 12H) , 1,22 (t, 3H) , 4,10 (m, 6H) , 4,97 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,18 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 95 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-20 pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyliesteri
F
25 JL
HOOCV-^S^COOCaHc TJT 2 5
I H I
Liuokseen, joka sisältää 38,9 g (81,8 mmol) esimer-30 kin 94 mukaista yhdistettä 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-\ raania, lisätään 83,3 ml (83,3 mmol) tetrabutyyliammonium- fluoridin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa ja sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös siirretään eetteriin, 35 pestään kolme kertaa laimealla natriumhydroksidilla ja «
Il .
91 93007 kolme kertaa laimealla rikkihapolla, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen alennetussa paineessa.
Saanto: 29 g (94,5 % teoreettisesta) 5 1H-NMR (CDC13): 6 = 1,09 - 1,3 (m, 15H), 4,02 (q, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,12 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 96 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-erytro- (E) -7- [2,6-di-isopropyyli-4- (4-fluo-10 rifenyyli)pyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
OH OH
15 JCjl ^
Esimerkin 95 mukaisesta yhdisteestä valmistetaan 20 esimerkeissä 27, 3, 29, 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 96 otsikon mukainen yhdiste.
1H-NMR (CDCI3): δ « 1,28 (m, 12H), 1,50 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,31 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 25 6,85 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 97 1 — (4-fluorifenyyli)-4-metyyli-2-fenyylipenten-3- oni
F
30 Λ 35 °i:^| 92 93007 24,8 g:an {0,2 mol) 4-fluoribentsaldehydiä ja 32,4 g:an (0,2 mol) bentsyyli-isopropyyliketonia 150 mlrssa tolueenia lisätään 0,9 ml piperidiiniä ja seosta keitetään refluksoiden yli yön. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen 5 jälkeen uutetaan useita kertoja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös tislataan suurtyhjössä paineessa 0,1 mbar hauteen lämpötilaan 150 °C ja saadaan tislausjäännöksenä 43,8 g puhdistamatonta tuotetta.
10 Saanto: 81 % teoreettisesta
Esimerkki 98 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)- 5-fenyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 15 cooc2h5 20 13,45 g:an (50 mmol) esimerkin 97 mukaista yhdistettä ja 17,4 g:an (100 ml) 3-amino-4-metyylipent-2-eeni-hapon etyyliesteriä 80 ml:ssa etyleeniglykolia lisätään 2,86 ml (50 mmol) jääetikkaa ja seosta keitetään refluk-• 25 soiden yli yön. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja uutetaan useita kertoja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös siirretään etyyli- 30 asetaattiin. 10-% vetykloridihapolla, vedellä ja kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella uuttamisen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan uudelleen, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena etyyliasetaatti/petrolieetteri).
35 Saanto: 2,3 g (11,3 % teoreettisesta)
Il i β, 93007 93 ^-NMR (CDC13): δ = 1,1 (m, 9Η), 1,25 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 3,90 - 4,40 (m, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,80 - 7,30 (m, 9H) ppm.
5 Esimerkki 99
Metyyli-erytro- (E) -7- [ 2,6-di-isopropyyli-4- (4-fluo-rifenyyli)-5-fenyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
10 0H 0H
Esimerkin 98 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 3, 29, 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 99 otsikon mukainen yhdiste.
20 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,18 (d, 6H), 1,32 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,70 (d, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,70 - 7,20 (m, 9H) ppm.
25 Esimerkki 100 (ei keksinnön mukainen) ! Metyyli-erytro-( E )-7-[2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo- rifenyyli )-5-karboksietyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
30 JL
OH OH
|pN<^v^C00CH3 Η502-00ί>^Λγ^ 35 94 93007
Esimerkin 4 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 7, 8, 69 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 100 otsikon mukainen yhdiste.
^H-NMR (CDCI3) : δ = 0 r 98 (t, 3H) , 1,25 (m, 6H) , 5 1,32 (d, 6H) , 1,45 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 3,05 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,98 (q, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 5,29 (dd, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 101 10 1,4-dihydro-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)- 5-morfoliinokarbonyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyy-liesteri
F
15 °v /W^Nj^V^00C2H5
I H I
20 1,875 g:an (5 mmol) esimerkin 95 mukaista yhdistettä liuotettuna 20 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania lisätään typpiatmosfäärissä 1,05 g (6,5 mmol) N,N'-karbonyyli-imi-datsolia ja sekoitetaan 30 min huoneen lmpötilassa. Sen 25 jälkeen keitetään refluksoiden 30 min, sekoitetaan liuokseen, joka sisältää 0,87 ml (10 mmol) morfoliinia 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja kuumennetaan kiehuvaksi vielä 2 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös siirretään dikloo-30 rimetaaniin ja pestään peräkkäin 1 M vetykloridihapolla, 1 M natriumhydroksidilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja kiteinen jäännös kuivataan eksikkaattorissa.
Saanto: 1,96 g (88 % teoreettisesta) 35 1H-NMR (CDC13): δ = 1,0 - 1,28 (m, 15H) , 3,20- 95 93007 4,40 (monimutkainen alue, 12H) , 4,70 (s, 1H) , 5,50 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,20 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 102 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-5 3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyliesteri-5-morfolidi
F
10 (/ 9 g:n (21,5 mmol) esimerkin 101 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti.
15 Saanto: 7,6 g (80 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ * 0,95 (t, 3H) , 1,25 (m, 6H) , 1,35 (m, 6H), 2,70 - 3,80 (monimutkainen alue, 10H), 4,0 (m, 2H), 7,0 - 7,50 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 103 20 Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo rif enyyli)-5-morfoliinokarbonyylipyrid-3-yyliJ-3,5-dihyd-roksihept-6-enoaatti
F
OH OH
25 II I I I
0 jj^NX^V^COOCHg 30
Esimerkin 102 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 29, 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 103 otsikon mukainen yhdiste.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,10 - 1,50 (monimutkainen 35 alue, 14H), 2,40 (m, 2H), 2,80 - 3,65 (monimutkainen alue, 36 93007 10H) , 3,75 (s, 3H) , 4,10 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 5,25 (m, 1H), 6,45 <dd, 1H), 6,95 - 7,50 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 104 2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi-5 metyyli-5-morfoliinometyylipyridiini
F
1,37 g:an (3,1 mmol) esimerkin 102 mukaista yhdis-15 tettä liuotettuna 30 ml:an kuivaa tolueenia lisätään typ-piatmosfäärissä lämpötilassa -78 °C 20,6 ml (31 mmol) di-isobutyylialumiinihydridiä (1 M tolueenissa) ja sekoitetaan 1 tunti samassa lämpötilassa. Sen jälkeen sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa, seos hydrolysoidaan samal-20 la jäillä jäähdyttäen 20-% kaliumhydroksidiliuoksella ja uutetaan useita kertoja tolueenilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja kuivataan eksikkaattorissa.
Saanto: 1,04 g (87 % teoreettisesta) 25 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,28 (d, 6H) , 1,32 (d, 6H) , 2,15 (m, 4H) , 3,18 (s, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 4,32 (d, 2H), 7,05 - 7,20 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 105
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo-30 rifenyyli)-5-morfoliinometyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydrok- sihept-6-enoaatti < 97 93007
F
OH OH
Esimerkin 104 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin 10 esimerkeissä 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 105 otsikon mukainen yhdiste.
1H-NMR <CDC13): δ = 1,25, 12H), 1,40 (m, 2H), 2,20 (m, 4H) , 2,45 (m, 2H) , 3,20 (s, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,55 (m, 4H) , 3,75 (s, 3H) , 4,10 {m, 1H) , 4,30 15 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 7,0 - 7,20 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 106
Metyyli-erytro-(E)-7-(2,6-di-isopropyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-5-jodimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksi-20 hept-6-enoaatti
F
|j"^| OH OH
ipS-^S^coocHa 25 1ΎΤ 80 mg (0,1514 mmol) esimerkin 105 mukaista yhdis-30 tettä liuotetaan 5 ml:an metyylijodidia, sekoitetaan valolta suojattuna 3 tuntia lämpötilaan 30 °C ja yli yön lämpötilassa 60 °C. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja kuivataan eksikkaattorissa fosforipentoksidilla. Saadaan 120 mg puhdistamatonta tuotetta.
35 ^H-NMR (CDC13): δ = 1,20 - 1,70 (monimutkainen 98 9 3 0 0 7 alue, 14H) , 2,45 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 5,30 (dd, 1H) , 6,25 (d, 1H), 7,0 - 7,25 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 107 5 Metyyli-erytro-(E)-7-{2,6-di-isopropyyli)-4-(4- fluorifenyyli)-5-bentsyylitiometyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
io (|^| 0H °H
15 90 mg:an (0,158 mmol) esimerkin 106 mukaista yhdistettä liuotettuna 2 ml:an kuivaa dikloorimetaania lisätään typpiatmosfäärissä peräkkäin 22,3 μΐ (0,19 mmol) bentsyy-limerkaptaania, 32,7 μΐ (0,237 mmol) trietyyliamiinia ja 20 sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Seos laimennetaan dikloorimetaanilla ja uutetaan useita kertoja vedellä. Magnesiumsulfaatilla suoritetun orgaanisen faasin kuivauksen ja alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoidaan pylväällä (silikageeli 25 70 - 230 mesh, ajoliuoksena etyyliasetaatti/petrolieetteri 1:1).
Saanto: 20 mg (22,4 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,23 (m, 12H) , 1,4 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 3,28 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 30 3,73 (s, 3H) , 4,05 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 5,25 (dd, 1H) , 6,25 (d, 1H), 6,90 - 7,28 (m, 9H) ppm.
Esimerkki 108 4-{[5-(3,5-dihydroksi-6-metoksikarbonyyliheks-l-enyyli)-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli]pyrid-3-yy-35 liJmetyylimorfoliinioksidi 11 99 93007
F
OH OH
O rj,xlN^<^N^coocH3 5 °v 80 mg:an (0,1515 mmol) esimerkin 105 mukaista yh-10 distettä liuotettuna 3 ml:an kuivaa dikloorimetaania lisätään 52 mg (0,303 mmol) m-klooriperbentsoehappoa ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seos pestään peräkkäin kaliumjodidiliuoksella, natriumtiosulfaattiliuoksella ja natriumvetykarbonaattiliuoksella, orgaaninen faasi kui-15 vataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa.
Saanto: 60 mg (73 % teoreettisesta) ^H-NMR (CDCl^): δ = 1,10 - 1,55 (monimutkainen alue, 14H), 2,45 (m, 2H), 2,70 - 3,70 (monimutkainen alue, 20 10H) , 3,75 (s, 3H) , 4,0 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H), 5,25 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,0 - 7,30 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 109 2-(4-fluoribentsoyyli)-4-metyylipent-2-eenikarbok-syylihapon etyyliesteri
• 25 T
CH
C^^C-0-CH2-CH3 o o 30 . Liuosta, joka sisältää 210 g (1 mol) 4-fluoribent- i soyylietikkahapon etyyliesteriä ja 144 g (2 mol) 2-metyy-lipropanaalia, sekoitetaan 100 ml:ssa isopropanolia 7 ml:n kanssa piperidiiniä ja 5 ml:n kanssa etikkahappoa yli yön 35 lämpötilassa 50 °C. Kun reaktio on täydellinen, erä haih- 100 93007 dutetaan paineessa n. 20 mbar, ja puhdistamattoman tuotteen (270 g, n. 85-%) annetaan reagoida edelleen ilman puhdistusta.
Esimerkki 110 5 3-etoksikarbonyyli-2-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro- 4-isopropyyli-6-metyyli-5-metoksikarbonyylipyridiini 10 Η3ε-ο2σγ^γχο2-Εΐ Η3ε,^Η(Γ^| 62,9 g (0,2 mol) esimerkin 109 mukaista yhdistettä 15 ja 21,9 g (0,19 mol) 3-aminokrotonihapon metyyliesteriä keitetään refluksoiden yli yön 200 ml:ssa etyleeniglyko-lia. Uutetaan kolme kertaa eetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 2 M vetykloridihapolla ja kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 20 haihdutetaan kuiviin. Jäännös (65 g) kromatograf oidaan pylväässä (halk. 7,5 cm) kahdessa erässä käyttäen kulloinkin 750 g silikageeliä (230 - 400 mesh), ajoliuoksena pet-rolieetteri/etyyliasetaatti 10:1 -> 5:1.
Saanto: 21,5 g (31 %) keltaisia kiteitä 25 Sp.: 109 °C
Esimerkki 111 3-etoksikarbonyyli-2-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyy-li-5-metoksikarbonyyli-6-metyylipyridiini 30 v/ H3c - -Et H3C^ li 35 101 93007
Esimerkin 3 mukaisesti 14,9 g:sta (14,5 mmol) esimerkin 110 mukaista yhdistettä valmistetaan esimerkin 111 otsikon mukainen yhdiste.
Saanto: 15,2 g (102 %) puhdistamatonta tuotetta, 5 väritöntä öljyä, joka käytetään edelleen ilman lisäpuhdis-tusta 1H-NMR (CDC13): δ 1,02 (t, 3H, CH2CH3), 1,33 (d, 6H, CH(CH3)2)r 2,55 (s, 3H, 6-CH3), 3,15 (sept, 1H, CH(CH3)2), s,95 (s, 3H, 0-CH3), 4,08 (q, 2H, CH2~CH3), 7,1 10 (m, 2H, 3'-H), 7,55 (m, 2H, 2'-H) ppm.
Esimerkki 112 3-etoksikarbonyyli-2-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-metyyli-4-isopropyyli-6-metyylipyridiini 15 H0"H2CNjp^1C02“Et 20
Esimerkin 4 mukaisesti 10 g:sta (27,8 mmol) esimerkin 111 mukaista yhdistettä valmistetaan esimerkin 112 otsikon mukainen yhdiste.
Saanto: 4,53 g (49 % teoreettisesta) kellertäviä 25 kiteitä
Sp.: 113 °C
Esimerkki 113
Metyyli-erytro- (E) -7- [5-tert.-butyylidimetyylisi-lyylioksimetyyli-2- {4-f luorif enyyli) -4-isopropyyli-6-me- 30 tyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
: OH OH
H3C VjX sK^<^COOCH3 (H3C)3C-Si-0-H2CVrX,Vr^ 35 I N J .
H3C
102 _ _ _ 93007
Esimerkin 112 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 5, 6, 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 113 otsikon mukainen yhdiste.
Saatiin väritöntä vaahtoa.
5 1H~NMR <CDC13): δ = 0,2 (s, 6H, Si(CH3)2), 9,13 (s, 9H, Si-C(CH 3)3) , 1,3 (m, 8H , CH(CH3)2 + CH(OH)-CHj-CH- (OH)), 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,65 {s, 3H, 6'-CH3), 3,1 (b, 1H, OH), 3,65 (b, 1H, OH), 3,7 (s, 3H, O-CHj), 4,1 (m, 1H, CH-OH), 4,35 (m, 1H, CH-OH), 4,8 (s, 2H, 5’-CH2), 5,15 10 (dd, 1H, 6-H), 6,7 (d, 1H, 7-H), 7,0 (m, 2H, 3’’-H), 7,35 (m, 2H, 2’’-H) ppm.
Esimerkki 114
Metyyli-erytro-(E)-7-[2-(4-fluorifenyyli)-5-hydrok-simetyyli-4-isopropyyli-6-metyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihyd-15 roksihept-6-enoaatti
OH OH
H0-H2C>Y^Ss^t:H«CH-CH-CH2-CH-CH2-C02-CH3 20 223 g {0,4 mol) esimerkin 113 mukaista yhdistettä 5 ml:ssa metanolia sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpöti-25 lassa 0,5 ml:n kanssa 1 M vetykloridihappoa. Haihdutuksen ja pylväskromatografoinnin (18 g silikageeliä 230 - 400 mesh, halk. 2 cm, ajoliuoksena kloroformi/metanoli 10:1) saadaan 100 mg (57 % teoreettisesta) väritöntä vaahtoa.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,2 - 1,45 (m, 8H, CH(CH3)2 + 30 CH(OH)-CH2-CH(OH)), 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,7 (s, 3H, *. 6'-CH3), 3,1 (b, 1H, OH), 3,6 (m, 2H, CH(CH3)2 + OH), 3,7 (s, 3H, 0-CH3) , 4,1 (m, 1H, CHOH) , 4,35 (m, 1H, CH-OH), 4,88 (s, 2H, 5’-CH2), 5,18 (dd, 1H, 6'-H), 6,7 (d, 1H, 7-H) , 7,03 (m, 2H, 3"-H), 7,38 (m, 2H, 2*’-H) ppm.
Il : 35 93007 103
Esimerkki 115 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-erytro-(E)-7-[5-bentsyylioksimetyyli-2-(4-fluorifenyyli )-4-isopropyyli-6-metyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksihept-6-enoaatti 5
F
OH OH
1 /~^-H2C-0-H2CV[j^%^CH-CH-CH-CH2-CH-CH2-C02-CH3 "3C^n
Esimerkin 112 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin 15 esimerkeissä 12, 6, 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 115 mukainen tuote. Saatiin väritöntä vaahtoa.
^-NMR (CDClj): 6 - 1,2 - 1,45 (m, 8H, CH(CH3)2 + CH(OH)-CH2-CH(OH)), 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,6 (s, 3H, 20 6' -CH3), 3,05 (b, 1H, OH), 3,5 (m, 2H, CH(CH3)2 + OH), 3,72 (S, 3H, 0-CH3), 4,1 (m, 1H, CH-OH), 4,35 (m, 1H, CH-OH), 4,62 (s, 2H, 0-CH2), 4,66 (s, 2H, OCH2), 5,15 (dd, 7H, 6-H), 6,2 (d, 1H, 7-H), 7,12 (m, 2H, 3''-H), 7,3 - 7,45 (m, 7H, aromaatti-H) ppm.
- . 25 Esimerkki 116
Metyyli-erytro-(E)-7-[2-(4-fluorifenyyli)-4-iso-propyyli-5-metoksimetyyli-6-metyylipyrid-3-yyli] -3, 5-dihydroksihept-6-enoaatti 30
OH OH
H3C-0-H2C>yAsXCH*CH-CH-CH2-CH-CH2-C02-CH3 35 104 93007
Esimerkin 112 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 59, 6, 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 116 mukainen tuote. Saatiin väritöntä vaahtoa.
5 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,2 - 1,45 (m, 8H, CH(CH3)2 + CH(OH)-CH2-CH(OH)), 2,4 (m, 2H, CH2~COOCH3), 2,63 (s, 3H, 6'-CH3), 3,15 (b, 1H, OH), 3,5 (m, 4H, 0-CH3 + CH(CH3>2 3,62 <b, 1H, OH), 3,71 (s, 3H, COOCH3), 4,1 (m, 1H, CH- OH), 4,35 (m, 1H, CH-OH), 4,55 (s, 2H, 0-CH2), 5,15 (dd, 10 1H, 6-H), 6,65 (d, 1H, 7-H), 7,0 (m, 2H, 3''-H), 7,35 (m, 2H, 2''-H) ppm.
Esimerkki 117 3-bent syy li ok s ime tyyli-4- (4—f luorif enyyli) -6-iso-propyyli-5- (metyyli-erytro- (E) -3,5-dihydroksihept-6-eno-15 at-7-yyli)pyridiini-N-oksidi
F
OH OH O® 208,4 mg (0,4 mmol) esimerkin 64 mukaista yhdistet-* 25 tä liuotettuna 10 ml:an dikloorimetaania sekoitetaan 863 mg:n (4 mmol) kanssa 80-% meta-klooriperoksibentsoehappoa ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen kromatografoi-daan pylväällä (silikageeli 70 - 230 mesh, ajoliuoksena 30 dikloorimetaani/metanoli 96:4).
Saanto: 107 mg (50 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 1,20 - 1,60 (m, 2H) , 1,45 (d, 6H) , 2,40 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 3,62 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 4,08 (m, 1H) , 4,12 (s, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,38 (s, 35 2H), 5,23 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,00 - 7,40 (m, 9H) ppm.
n .
105 9 3 0 0 7
Esimerkki 118 3-amino-4'-fluorikanelihapponitriili
Suspensioon, joka sisältää 30 g (1 mol) natriumhyd-10 ridiä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania (p.a.), tiputetaan huoneen lämpötilassa koko ajan sekoittaen liuos, joka sisältää 41 g (1 mol) asetonitriiliä, 135 g (1,1 mol) 4-fluoribentsonitriiliä ja 7,4 g (0,1 mol) tert.-butanolia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja kuumennetaan noin lämpö-15 tilaan 30 °C, kunnes reaktio alkaa. Koko ajan ulkopuolelta jäähdyttäen jäännös tiputetaan lämpötilassa 35 - 40 °C ja sen jälkeen kuumennetaan 30 min refluksoiden. Sen jälkeen tiputetaan varovasti 500 ml vettä, vesifaasia uutetaan kaksi krtaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset 20 faasit kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jää kiteinen seos, joka sekoitetaan eetteriin ja erotetaan imusuodatuksen avulla (65,1 g). Suodos haihdutetaan kuiviin, suodatetaan 300 g:11a silika-geeliä tolueenin avulla ja kiteytetään eetteristä edellä . 25 esitetyllä tavalla (46,3 g).
Saanto: 111,4 g (69 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä
Sp.: 108 °C
Esimerkki 119 30 E/Z-4-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyylihept-4-en-3- 1 oni ^cooch2ch3 >XC (
II
35 0 106 93007 158 g (1 mol) isobutyryylietikkahapon etyylieste-riä, 108 g (1,5 mol) isobutyyrialdehydiä, 8,75 ml piperi-diiniä ja 6,25 ml etikkahappoa sekoitetaan 400 ml:ssa isopropanolia 20 tuntia lämpötilassa 50 °C. Nestemäiset kom-5 ponentit poistetaan vesisuihkupumpulla aikaan saadussa alipaineessa ja sen jälkeen tislataan suurtyhjössä.
Saanto: 145 g (68 % teoreettisesta) väritöntä öljyä
Kp. 60 °C (0,2 mbar)
Esimerkki 120 10 3-syano-5-etoksikarbonyyli-2-(4-fluorifenyyli)-1,4- dihydro-4,6-di-isopropyylipyridiini
EtOOCV-X\^CN
15 26,7 g (165 mmol) esimerkin 118 mukaista yhdistettä ja 35 g (165 mmol) E/Z-4-etoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-20 hept-4-en-3-onia esimerkistä 130 kuumennetaan 4 tuntia hauteen lämpötilassa 200 °C. Sen jälkeen lisätään vielä 17 g (80 mmol) viimeksi mainittua komponenttia ja kuumennetaan yli yön. Jäännös esipuhdistetaan käyttäen 3 litraa tolueenin ja petrolieetterin seosta (1:1), 3 litraa tolu-25 eenia ja 2 litraa tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (10:1) silikageelillä (450 g, 230 - 400 mesh). Haihdutettu suodos laitetaan eetteriin, jolloin kiteytyy 5,7 g (9,7 %) kellertäviä kiteitä (sp. 140 °C) . Suodos kromatografoidaan vielä 750 g:11a silikageeliä käyttäen ajoliuoksena petro-30 lieetterin ja etyyliasetaatin seosta (10:1). Saadaan kaksi vyöhykettä: 1. 7,4 g (12,5 %) värittömiä kiteitä, joiden sp. 141 °C (eetterin ja petrolieetterin seoksesta), ja sivutuotteena 35 2. 3,5-bis-syano-2,6-bis-4-fluorifenyyli-1,4-dihyd- • · 107 93007 ro-4-isopropyylipyridiiniä [2,2 g (3,7 %) kellertäviä kiteitä, joiden sp. 227 - 228 °C eetterin ja petrolieette-rin seoksesta].
Kokonaissaanto: 13,1 g (22 % teoreettisesta) 5 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,93 (d, 3H) , 1,02 (d, 3H) , 1,2 (m, 6H) , 1,3 (t, 3H) , 1,8 (m, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 4,2 (m, 2H), 6,15 (b, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,53 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 121 3-syano-5-etoksikarbonyyli-2-(4-fluorifenyyli)-4,6-10 di-isopropyylipyridiini
Valmistus tapahtuu esimerkissä 3 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 16,0 g:sta (45 mmol) esimerkin 120 mukaista yhdistettä.
20 Saanto: 14,5 g (91 % teoreettisesta)
Sp.: 82 °C
Esiemrkki 122 2- ( 4-f luorif enyyli ) -3-formyyli-5-hydroksimetyyli- 4,6-di-isopropyylipyridiini i 25 ho-h2cv^^xcho 30 :* Liuokseen, joka sisältää 14,5 g (41 mmol) esimerkin 121 mukaista yhdsitettä 320 ml:ssa tolueenia (p.a.), tiputetaan argonatmosfäärissä lämpötilassa -78 °C - -75 °C 110 ml (165 mmol) di-isobutyylialumiinihydridin 1,5 M liuosta 35 tolueenissa, sekoitetaan 2 tuntia tässä lämpötilassa ja 108 93007 sen jälkeen lämpötilassa -20 °C 1 tunti. Sen jälkeen tiputetaan 350 ml vettä ja 250 ml etyyliasetaattia, imetään piimään läpi, pestään etyyliasetaatilla ja vesifaasia uutetaan 300 mlrlla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset 5 faasit pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Kun suoritetaan pylväskroma-tografointi 500 g:11a silikageeliä (230 - 400 mesh) käyttäen ajoliuoksena petrolieetterin ja etyyliasetaatin seosta (5:1) sekä kiteyttämällä uudelleen eetterin ja petroli-10 eetterin seoksesta, saadaan 5,4 g (42 % teoreettisesta) kellertäviä kiteitä, joiden sp. on 147 °C.
Esimerkki 123 (E) - 3- [2 - (4-f luorifenyyli) -5-hydroksimetyyli-4,6-di-isopropyylipyridin-3-yyli]prop-2-enaali 15 νγ' /cho 20
Valmistus tapahtuu esimerkin 8 mukaisesti 200 mg:sta (6,6 mmol) 80-% natriumhydridiä, 0,86 g:sta (3,3 mmol) dietyyli-2-(sykloheksyyliamino)vinyylifosfonaattia ja 0,94 g:sta (3 mmol) esimerkin 122 mukaista yhdistettä.
: 25 Saanto: 0,46 g (45 % teoreettisesta)
Sp.: 210 °C
Esimerkki 124
Metyyli-(E)-7-[2-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksimetyy-li-4,6-di-isopropyylipyridin-3-yyli] -5-hydroksi-3-okso-30 hept-6-enoaatti
OH O
Y fXVv^S^C00CH3 35
II
109 9 3 0 0 7
Suspensioon, joka sisältää 0,15 g (5 mmol) 80-% natriumhydridiä 6,5 ml:ssa tetrahydrofuraania (p.a.), tiputetaan lämpötilassa 0 °C - 5 °C argonatmosfäärissä 0,5 ml (4,5 mmol) asetetikkahapon metyyliesteriä. Aina 15 5 min:n välein tiputetaan lämpötilassa 0 °C ensin 10 min:n kuluessa 3,65 ml (6 mmol) 15-% butyylilitiumia heksaanis-sa, sen jälkeen liuos, joka sisältää 1,01 g (4,5 mmol) kuivaa sinkkibromidia 4,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja lopuksi 0,51 g (1,5 mmol) esimerkin 123 mukaista yhdistet-10 tä. Sekoitetaan huoneen läämpötilassa yli yön, sekoitetaan hitaasti kylläisen ammoniumklridiliuoksen kanssa, vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Silikageelillä (20 g, 15 230 - 400 mesh) suoritetun pylväskromatografoinnin (halk.
3 cm, ajoliuos petrolieetteri-etyyliasetaatti 1:1) jälkeen saadaan 0,17 g (25 % teoreettisesta) kellertävää öljyä.
Rj * 0,35 (petrolieetteri-etyyliasetaatti (1:1))
Esimerkki 125 20 Metyyli-erytro-(E)-7-[2-(4-fluorifenyyli)-5-hydrok- simetyyli-4,6-di-isopropyylipyridin-3-yyli]-3,5-dihydrok-sihept-6-enoaatti
OH OH
ν' -^v^^COOCHa 25 T r j H0’HzCYi 30 Valmistus tapahtuu esimerkissä 10 esitettyjen oh- ! jeiden mukaan 0,15 g:sta (0,33 mmol) esimerkin 124 mukais- t « ta yhdistettä.
Saanto: 85 mg (56 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ 1,25 - 1,6 (m, 14H, CH(OH)-CH2-35 CH(OH) + CH(CH3)2), 2,45 (m, 2H, CH2-COOCH3), 3,1 (b, 1H, 110 93007 OH), 3,45 - 3,7 (m, 3H, CH(CH3)2 + OH), 3,7 (s, 3H, OCH3), 4,1 (m, 1H, CHOH) , 4,35 (m, 1H, CH-OH) , 4,85 (s, 2H, CH2-OH) , 5,7 <dd, 1H, 6-H) , 6,25 (d, 1H, 7-H) , 7,05 (t, 2H, 3''-H), 7,45 (m, 2H, 2’’-H) ppm.
5 Esimerkki 126 5-etoksikarbonyyli-2-(4-fluorifenyyli)-3-formyyli- 4,6-di-isopropyylipyridiini io
Valmistus tapahtuu esimerkissä 122 esitetyn mene- 15 telmän mukaisesti 3,5 g:sta (10 mmol) esimerkin 121 mukaista yhdistettä ja 35 ml:sta di-isobutyylialumiinihyd-ridin 1 M liuosta tolueenissa, jolloin seosta pidetään 1,5 tuntia lämpötilassa -75 °C, sen jälkeen lämmitetään lämpötilaan -30 °C, ennen kuin seos sekoitetaan veteen.
20 Saanto: 0,8 g (22 % teoreettisesta) värittömiä ki teitä
Sp.: 88 °C (petrolieetteristä)
Esimerkki 127 (E)-3-[5-etoksikarbonyyli-2-(4-fluorifenyyli)-4,6-·; 25 di-isopropyylipyridin-3-yyli]prop-2-enaali
Etooc^fi «
Valmistus tapahtuu esimerkin 8 ohjeiden mukaan 1,25 g:sta (3,5 mmol) esimerkin 126 mukaista yhdistettä.
Saanto: 0,17 g (72 % teoreettisesta) väritöntä öl- 35 jyä 111 93007
Rf * 0,35 (petrolieetteri/etyyliasetaatti 5:1)
Esimerkki 128 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli- (E) -7- [ 5-etoksikarbonyyli-2- (4-fluorifenyy-li )-4, 6-di-isopropyylipyridin-2-yyli] -5-hydroksi-3-okso-5 hept-6-enoaatti Γ 8 10 EtOOCVjj^Ss^
Valmistus tapahtuu esimerkin 123 ohjeiden mukaan 15 0,95 g:sta (2,48 mmol) esimerkin 127 mukaista yhdistettä.
Saanto: 0,83 g (67 % teoreettisesta) väritöntä öljyä
Rf 0,27 (petrolieetteri/etyyliasetaatti 2:1)
Esimerkki 129 (ei keksinnön mukainen) 20 Metyyli-erytro- (E) - 7- [ 5-etoksikarbonyyli-2- (4-fluo- rifenyyli )-4, 6-di-isopropyylipyridin-3-yyli]-3,5-dihydrok-sihept-6-enoaatti
OH OH
.25 V* rj^v^v^COOCHa H5c2oocN^jr^ 30
Valmistus tapahtuu esimerkin 10 ohjeiden mukaan 0,89 g:sta (1,66 mmol) esimerkin 128 mukaista yhdistettä.
Saanto: 0,65 g (78 % teoreettisesta) väritöntä öljyä 35 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,25 - 1,5 (m, 17H, CH(CH3)2 + 112 93007 CH2CH3 + CH(OH)-CH2), 2,42 (m, 2H, CH-^-COOCH-j), 2,95 (n, 1H, CH(CH3)2), 3,15 (b, 1H, OH), 3,2 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.6 (b, 1H, OH), 3,7 (s, 3H, 0-CH3), 4,1 (m, 1H, CH-OH) , 4,4 (m, 3H, CH-OH + 0-CH2~CH3), 5,2 (dd, 1H, 6-H) , 6,75 5 (d, 1H, 7-H) , 7,05 (t, 2H, 3'’-H), 7,45 (m, 2H, 2’’-H) ppm.
Esimerkki 130
Metyyli-erytro-(E)-7-[2-(4—fluorifenyyli)-4-isopro-pyyli-5-metoksimetyyli-6-metyyli-l-oksipyridin-3-yyli] -10 3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
OH OH
v/ r^k^xksxcoOCH3
15 || I
H3iXX
67 mg (0,15 mmol) esimerkin 116 mukaista yhdistettä 20 ja 54 mg (0,17 mmol) metaklooriperbentsoehappoa sekoitetaan 6 mlrssa dikloorimetaania 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan, jäännös siirretään 20 m.l:an etyyliasetaattia ja pestään 20 ml :11a kylläistä natriumve-tykarbonaattiliuosta. Vesifaasi pestään 20 ml :11a etyyli-- 25 asetaattia ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan mag nesiumsulfaatilla. Puhdistamaton tuote kromatografoidaan 10 g:lla silikageeliä (230 - 400 mesh) käyttäen pylvästä, jonka halkaisija on 2 cm, ja ajoliuoksena etyyliasetaatin ja metanolin seosta (10:1).
30 Saanto: 57 mg (82 % teoreettisesta) amorfista kiin- . toainetta 1H-NMR (CDC13): δ = 1,1 - 1,3 (m, 2H, CH(OH)-CH2-CH(OH)), 1,35 (d, 6H, CH(CH3)2), 2,38 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2.6 (s, 3H, 6’-CH3), 3,4 (b, 1H, OH), 3,5 (m, 4H, CH(CH3)2 35 + CH2-0-CH3), 3,28 (b, 1H, OH), 3,72 (s, 3H, COOCH3), 4,05 93007 (m, 1H, HO-C-H) , 4,28 (m, 1H, HO-C-H) , 4,55 (s, 2H, 0- CH2), 5,12 (dd, 1H, 6-H), 6,38 (d, 1H, 7-H). 7,05 - 7,25 (m, 4H, aromaatti-H) ppm.
MS: m/e = 461 (9 h), M+.
5 Esimerkki 131 2-(4-fluorifenyyli)-3-formyyli-4,6-di-isopropyyli- 5-metoksimetyylipyridiini 3,15 g:sta (10 mmol) esimerkin 122 mukaista yhdis-15 tettä saadaan esimerkin 59 ohjeiden mukaan 3,15 g (96 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 77 °C (metanolista).
Esimerkki 132
Metyyli-erytro-(E)-[2-{4-fluorifenyyli)-4,6-di-iso-20 propyyli-5-metoksimetyylipyridin-3-yyli] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
OH OH
w r^sv^s^COOCH3 ·. 25 CHg-O-CHgVj^s^ 30 Esimerkin 131 mukaisesta yhdisteestä saadaan esi- ’· merkeissä 8, 9 ja 10 esitettyjen ohjeiden mukaisesti vä rittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 92 °C (eetterin ja petrolieetterin seoksesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (m, 14H, CH(CH3)2 + 4-H) , 35 2,4 (m, 2H, 2-H), 3,05 (b, 1H, OH), 3,3 - 3,57 (m, 5H, O- 114 93007 CH3 + CH(CH3)2), 3,62 <b, 1H, OH), 3,72 (s, 3H, COOCH3), 4,1 (m, 1H, CH-OH), 4,35 (m, 1H, CH-OH), 4,55 (s, 2H, O-CH2), 5,5 (dd, 1H, 6-H) , 6,75 <d, 1H, 7-H) , 7,0 (t, 2H, 3' ' -H) , 7,45 (m, 2H, 2’’-H) ppm.
5 Esimerkki 133 5-syano-3-etoksikarbonyyli-2-{4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-isopropyyli-6-metyylipyridiini 10 HCTS|Ajj^COOCH2CH3 17,4 g (0,2 mol) 3-aminokrotonihapponitriiliä ja 56 15 g (0,2 mol) esimerkin 109 mukaista yhdistettä keitetään refluksoiden yli yön 800 ml:ssa etanolia. Liuotin poistetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen ajoliuoksena petrolieetterin ja etyyliasetaatin seosta (20:1).
20 Saanto: 14,9 g (21 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 1,0 (m, 9H) , 1,9 (m, 1H) , 2,2 (m, 3H) , 3,6 (d, 1H) , 3,9 (m, 2H) , 5,75 (b, 1H) , 7,1 (t, 2H), 7,25 (m, 2H).
Esimerkki 134 • 25 5-syano-3-etoksikarbonyyli-2-(4-f luorif enyyli)-4- isopropyyli-6-metyylipyridiini NCV-^S.|XC00CH2CH3 30
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 9,8 g:sta (30 mmol) esimerkin 133 mukaista yhdistettä.
35 Saanto: 9,4 g (96 % teoreettisesta), sp. 76 °C
II
115 930(Γ
Esimerkki 135 5-syano-2-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-4-isopropyyli-5-metyylipyridiini
HCVj^SjXCHgOH
10 Argonatmosfäärissä liuokseen, joka sisältää 9,8 g (30 mmol) esimerkin 134 mukaista yhdistettä 150 mlrssa tolueenia (p.a.), lisätään lämpötilassa -75 ®C 1,5 tunnin aikana 50 ml (60 mmol) 1,2 M di-isobutyylialumiinihydridi-liuosta tolueenissa ja sekoitetaan vielä 30 min.
15 Lämpötilassa -30 °C tiputetaan varovasti 280 ml vettä, imusuodatetaan piimään avulla ja pestään etyyliasetaatilla. Vesifaasia uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja 20 haihdutetaan. Pylväskroamtografoinnin avulla (400 g sili-kageeliä 230 - 400 mesh, halk. 6 cm, petrolieetteri/etyy-liasetaatti 10/1 -> 5/1) saadaan kolme vyöhykettä: 1. 3-etoksikarbonyyli-2-(4-fluorifenyyli)-5-formyy-li-4-isopropyyli-6-metyylipyridiini ' · 25 ·. » 0Ηγγϋ°0Η
IL
30 i
2,6 g (26 % teoreettisesta), sp. 53 °C
2. 2,1 g (25 % teoreettisesta) otsikon mukaista (esimerkki 135) yhdistettä), sp. 157 °C eetterin ja petro- 35 lieetterin seoksesta.
116 93007 3. 2-(4-fluorifenyyli)-5-formyyli-3-hydroksimetyyli )-4-isopropyyli-6-metyylipyridiini
0H<>yAs^CH20H
5 1,6 g (19 % teoreettisesta), sp. 150 °C eetterin ja 10 petrolieetterin seoksesta.
Esimerkki 136 5-syano-2-(4-fluorifenyyli)-3-formyyli-4-isopropyy-li-6-roetyylipyridiini
HCvJkj^CHO
20 1,1 g:an (14 mmol) DMSO:a 8 ml:ssa dikloorimetaania tiputetaan lämpötilassa -75 °C 2,2 g (10,5 mmol) trifluo-rietikkahappoanhydridiä 10 ml:ssa dilkloorimetaania, sekoitetaan 10 min lämpötilassa -70 °C, tiputetaan sen jälkeen liuos, joka sisältää 2,0 g (7 mmol) esimerkin 135 25 mukaista yhdistettä 50 ml:ssa dikloorimetaania ja sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa -70 °C.
Näin saatuun suspensioon tiputetaan 2,1 ml (21 mmol) trietyyliamiinia ja sekoitetaan 10 min lämpötilassa -65 °C. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen pestään ·. 30 kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsul- faatilla ja haihdutetaan.
Puhdistamattoman tuotteen saanto: 2,0 g (100 % teoreettisesta) , sp. 109 °C
1H-NMR (CDC13): δ = 1,52 (d, 6H, CH(CH3)2), 2,9 (s, 35 3H, 6-CH3), 4,0 (sept, 1H, CH(CH3)2), 7,2 (m, 2H, 3'-H),
Il .
117 93007 7,5 (m, 2H, 2'-H), 9,95 (s, 1H, CHO).
Esimerkki 137 (E )-3-[5-syano-2-(4-fluorifenyyli )-4-isopropyyli- 6-metyylipyrid-3-yyli]prop-2-enaali 5
|SCHO
Valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti 1,9 g:sta esimerkin 136 mukaista yhdistettä.
Saanto: 0,6 g (28 % teoreettisesta), sp. 112 °C
15 (eetteri/petrolieetteri)
Esimerkki 138 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-(E )-7- [5-syano-2- (4-f luorifenyyli )-4-iso-propyyli-6-metyylipyrid-3-yyli] -5-hydroksi-3-oksohept-6-enoaatti 20
OH O
's-x' jj^v^vXCOOCH3
25 Il jL
Valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti 0,52 g:sta (1,7 mmol) esimerkin 137 mukaista yhdistettä.
30 Saanto: 0,32 g (44 % teoreettisesta) kellertävää öljyä.
Esimerkki 139 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-erytro-(E)-7-[5-syano-2-(4-fluorifenyyli)- 4-isopropyyli-6-metyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksihept- 35 6-enoaatti 118 93007
OH OH
T ΛΛ* ooch3
NCVj^?S|^CH*CH
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 0,32 g:sta 10 esimerkin 138 mukaista yhdistettä.
Saanto: 0,15 g (47 % teoreettisesta) kellertävää öljyä.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,35 (m, 2H, CH(OH)CH2-CH(OH)) 1,45 (d, 6H, CH(CH3)2), 2,42 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,7 (s, 15 3H, 6-CH3), 3,55 (m, 2H, CH(CH3)2 + OH), 3,68 (b, 1H, OH), 3,72 (s, 3H, 0-CH3), 4,13 (m, 1H, CH(OH)), 4,4 (m, 1H, CH(OH)), 5,32 (dd, 1H, olefiini-H), 6,6 (d, 1H, olefiini-H) , 7,08 (m, 2H, 3'’-H), 7,45 (m, 2H, 2”-H).
Esimerkki 140 20 4-fluoribentsoyylietikkahapon etyyliesteri
O O
F—^y^,l\^i,\0CH2CH3 : 25
Litraan dietyylieetteriä (p.a.) punnitaan 21,7 g (0,72 mol) natriumhydridiä (80-%, 20% mineraaliöljyä) ja sen jälkeen lisätään 85,5 g (127 ml, 0,72 mol) hiilihapon dietyyliesteriä (VK 22-010). Tähän liuokseen tiputetaan 30 sen kiehumispisteessä 4 tunnin aikana liuos, joka sisältää 100 g (0,72 mol) 4-fluoriasetofenonia 300 ml:ssa dietyylieetteriä (tarvitaan voimakas mekaaninen sekoitin, syntyy sitkeää puuroa) . Sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden vielä tunti, sitten jäähdytetään lämpötilaan n. 5 °C ja 35 tässä lämpötilassa typpiatmosfäärissä tiputetaan ensin 11 119 93007 liuos, joka sisältää 50 ml etikkahappoa ja 100 ml etylee-nioksidia. Sen jälkeen tiputetaan noin 500 ml vettä ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasia uutetaan vielä ety-leenioksidilla (2 x 400 ml), yhdistetyt eetteritaasit pes-5 tään NaHCO^-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös tislataan lyhyessä Vigreux-kolonnis-sa.
Saanto: 93 g (60 %), kp. (0,4 mm) 99 - 102 °C
Esimerkki 141 10 5-syano-3-etoksikarbonyyli-4-(4—fluorifenyyli)-1,4- dihydro-2-isopropyyli-6-metyylipyridiini
F
15 TS
NOv^N^C-0-CH2CH3
II
Hl 20 52,8 g (0,2 mol) esimerkin 1 mukaista yhdistettä ja 16,4 g (0,2 mol) 3-aminokrotonihapponitriiliä keitetään refluksoiden 200 ml:ssa etyleeniglykolia 2 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen poistetaan erottunut öljy ja uutetaan vielä kolme kertaa eetterillä. Eetteritaasit pestään ve-,· 25 dellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös ja ensiksi erottunut öljy kiteytetään eetteristä.
Saanto: 31,4 g (48 %), sp. 168 °C
Esimerkki 142 5-syano-3-etoksikarbonyyli-4- {4—f luorifenyyli) -2- 30 isopropyyli-6-metyylipyridiini
F
35 NCV^^V-^^C-O-CI^CHg h3c>^nA^ 120 9 3 0 0 7 14,8 g:n (45 mmol) esimerkin 141 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 13,7 g (93 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 95 °C 5 Esimerkki 143 5-syano-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-2-isopropyyli-6-metyylipyridiini
F
HCV^V|XCH2OH
Yhdiste 1 15 ' 5-syano-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-iminometyy-li-3-hydroksimetyyli-2-isopropyyli-6-metyylipyridiini
F
20 (Tj
HO-N=CHv^Vj^CH2OH
H3C Yhdiste 2 • 25 16,3 g (50 mmol) esimerkin 142 mukaista yhdistettä 240 ml:ssa tolueenia (p.a.) tiputetaan lämpötilassa -78 °C argonatmosfäärissä 3 tunnin aikana 83,3 ml:an (0,1 mol) di-isobutyylialumiinihydridin 1,2 M tolueeniliuosta, niin 30 että lämpötila pysyy alle arvon -75 °C.
Sekoitetaan vielä 30 min lämpötilassa -75 °C, annetaan lämmetä lämpötilaan -30 °C ja lisätään sitten varovasti 300 ml vettä ja 160 ml etyyliasetaattia.
Imusuodatetaan piimaalla ja pestään etyyliasetaa-35 tiliä. Vesifaasia uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla,
II
121 93007 yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kylläisellä keitto-suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kun on suoritettu kaksi kertaa pylväskromatografoin-ti silikageelillä käyttäen ajoliuoksena tolueenin ja etyy-5 liasetaatin seosta (5:1) ja petrolieetterin ja etyyliasetaatin seosta (5:1), saadaan 3,4 g fraktiota, jonka Rf-arvo on 0,2 (petrolieetteri/etyyliasetaatti 5:1) ja joka on 5-syano-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-2-isopro-pyyli-6-metyylipyridiinin ja 4-(4-fluorifenyyli)-5-formyy-10 li-3-hydroksi-2-isopropyyli-6-metyylipyridiinin seos.
3,16 g tätä seosta liuotetaan 10 ml:an metanolia ja lisätään liuokseen, joka sisältää 1,22 g (17,6 mmol) hyd-roksyyliamiinihydrokloridia ja 1,22 g (14,9 mmol) natrium-asetaattia 10 ml:ssa vettä. 3 tunnin sekoituksen jälkeen 15 huoneen lämpötilassa haihdutetaan metanoli, lisätään jonkin verran vettä ja uutetan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan pylväällä (100 g silikageeliä 20 230 - 400 mesh, halk. 4 cm, petrolieetteri/etyyliasetaatti 5:1). Saadaan kaksi fraktiota:
Yhdiste 1: 0,65 g (4,9 %) värittömiä kiteitä, sp. 132 °C 5-syano-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-2-; 25 isopropyyli-6-metyylipyridiini 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,32 (d, 6H, CH(CH3)2), 1.6 (b, 1H, OH), 2,7 (s, 3H, 6-CH3), 3,5 (sept, 1H, CH(CH3)2), 4,5 (d, 2H, CH2-OH), 7,15 - 7,35 (m, 4H, aromaatti-H)
Yhdiste 2: 30 2,15 g (15,3 %) amorfista kiintoainetta 5-syano-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-iminometyy-li-3-hydroksimetyyli-2-isopropyyli-6-metyylipyridiini 1H-NMR (CDC13): δ = 1,33 (d, 6H, CH(CH3)2), 1,4 (b, 1H, -OH), 2,7 (s, 3H, 6-CH3), 3,48 (m, 1H, CH(CH3)2), 4,4 35 (d, 2H, CH2-OH), 7,15 (m, 4H, aromaatti-H), 7,77 (s, 1H, 122 9 3 0 0 7 CH=N-), 8,08 (S, 1H, =N-OH).
Esimerkki 144 5-syano-4-{4—fluorifenyyli)-3-formyyli-2-isopropyy-li-6-metyylipyridiini
5 F
NCV^S^CHO
10 XT
λ) 0,63 g:n (2,2 mmol) yhdistettä 1 esimerkistä 143 annetaan reagoida esimerkin 136 mukaisen menetelmän mukai-15 sesti.
Saanto: 0,6 g (97 %) .
B) 1,1 g:an (14 mmol) DMSO:a 8 ml:ssa dikloorime-taania (p.a) tiputetaan lämpötilassa -78 °C 4,4 g (21 mmol) trifluorietikkahappoanhydridiä 15 ml:ssa dikloorime-20 taania ja sekoitetaan 10 min lämpötilassa -70 °C. Sen jälkeen lisätään 2,1 g (7 mmol) yhdistettä 2 esimerkistä 143 50 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa -70 °C, lisätään nyt 5,8 ml (42 mmol) trietyyliamii-nia ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Pestään • 25 kylläisellä keittosuolaliuoksella, haihdutetaan, kromato- grafoidaan 100 g:lla silikageeliä (230 - 400 mesh, halk.
4 cm, petrolieetteri/etyyliasetaatti 10:1) ja kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta.
Saanto: 0,31 g (16 %), sp. 82 °C 30 1H-NMR (CDC13): δ « 1,32 (d, 6H, CH(CH3)2), 2,78 (s, 3H, 6-CH3), 3,77 (m, 1H, CH(CH3)2), 7,23 (m, 2H, 3’-H), 7,36 (m, 2H, 2'-H), 9,98 (s, 1H, CHO).
Il 123 93007
Esimerkki 145 (ei keksinnön mukainen)
Metyyli-erytro-(E)-7-[5-syano-4-(4-fluorifenyyli)-2-isopropyyli-6-metyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksihept- 6-enoaatti
5 F
0H 0H
fx^vN^N^C00CH3
kc/vV
io L |L
Esimerkin 144 mukaisen yhdisteen annetaan reagoida esimerkeissä 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioden mukaisesti.
15 Väritöntä kiintoainetta, sp. 124 eC.
XH-NMR (CDClj): 6 - 1,3 (m, 8H, CH(CH3)2 + CH(OH)-CH2-CH(0H)), 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,75 (s, 3H, 6-CH3), 3,35 (m, 2H, CH(CH3)2 + OH), 3,6 (b, 1H, OH), 3,7 (s, 3H, 0-CH3), 4,1 (m, 1H, CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH-OH), 5,3 (dd, 20 1H, 6-H), 6,4 (d, 1H, 7-H), 7,05 - 7,3 (m, 4H, Ar-H).
Esimerkki 146 5- (tert. -butyylidimetyylisilyylioksimetyyli )-6-syk-lopropyyli-4-( 4-f luorifenyyli )-2-isopropyylipyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri
• 25 F
30 ♦ SiO T li / A y 15 g:n (42 mmol) esimerkin 82 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 5 mukaisesti.
35 Saanto: 16,9 g (85,4 % teoreettisesta) 124 93007
Esimerkki 147 5-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli)-2-syk-lopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksimetyyli-6-isopro-pyylipyridiini
5 F
10 νννΑΛτ 16,9 g:n (35,8 mmol) esimerkin 146 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 6 mukaisesti.
15 Saanto: 12,3 g (80,1 % teoreettisesta)
Esimerkki 148 3-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli)-2-syk-lopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-5-metoksime-tyylipyridiini
20 F
- /s^s/Njsx^*
• 25 ^3° JL JL
5,5 g:n (12,8 mmol) esimerkin 147 mukaista yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 59 mukaisesti.
30 Saanto: 5,7 g puhdistamatonta tuotetta
Esimerkki 149 2-syklopropyyli-4- (4-fluorifenyyli)-3-hydroksime-tyyli-6-isopropyyli-5-metoksimetyylipyridiini
II
125 93007
F
5 /ν^\/Ν)Η
™30 U
5,7 g (12,8 mmol) esimerkin 148 mukaista puhdista-10 matonta tuotetta liuotetaan absoluuttiseen tetrahydrofu-raaniin. Kun liuokseen on lisätty 12,8 ml tetrabutyyliam-moniumfluoridiliuosta (1 M THFrssa), seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 50 ml kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan useita 15 kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kromatogra-foidaan silikageelillä (ajoliuos: petrolieetteri/etyyli-asetaatti 7:3).
Saanto: 3,9 g (94 % teoreettisesta) 20 1H-NMR (CDCI3): δ « 0,0 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,8 - 1,0 (ro, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,10 - 1,30 (m, 2H), 2,31 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 3,30 (m, 1H) , 3,98 (s, 2H) , 4,47 (m, 2H), 7,0 - 7,3 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 150 • 25 Metyyli-erytro-(E)-7-[2-syklopropyyli-4-(4-fluori- fenyyli)-6-isopropyyli-5-roetoksimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
30 r^i 0H 0H
ch3oT jr? 35 * ^ 126 93007
Esimerkin 149 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 150 mukainen yhdiste.
1H-NMR (CDCI3) : δ - 0,89 (m, 2H) , 1,18 (m, 2H) , 5 1,26 (d, 6H) , 1,40 (m, 2H) , 2,24 (m, 1H) , 2,44 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,30 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 4,03 (s, 2H) , 4,12 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 5,51 (dd, 1H) , 6,32 <d, 1H) , 7,10 {m, 4H) ppm.
Esimerkki 151 10 3-amino-3-syklopropyyliakryylihapon etyyliesteri ^cooc2h5
HzN\7 15 49,9 g (0,32 mol) syklopropyylikarbonyylietikkaha- pon etyyliesteriä 200 ml:ssa kuivaa tolueenia sekoitetaan 1,1 g:an p-tolueenisulfonihappoa ja sekoittamalla huoneen lämpötilassa kyllästetään ammoniakkikaasulla. Kun seos on seisonut yli yön, sitä keitetään 8 tuntia refluksoiden 20 vedenerottimessa, jolloin seokseen johdetaan koko ajan am-moniakkikaasua. Annetaan jäähtyä yli yön, suodatetaan, haihdutetaan tolueeniliuos alennetussa paineessa ja tislataan suurtyhjössä lämpötilaan 65 °C erilleen reagoimattomasta lähtöaineesta. Aine on sen jälkeen jäännöksessä.
25 Saanto: 11,9 g (24 % teoreettisesta)
Esimerkki 152 1,4-dihydro-2,6-disyklopropyyli-4- {4—f luorifenyy-li)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri
F
30 JL· h5c2OOCV||5Y^OOC2H5
35 H
11 127 93007 6,2 g (40 mmol) esimerkin 43 mukaista yhdistettä ja 10,5 g (40 mmol) esimerkin 40 mukaista yhdistettä liuotetaan 100 ml:an etyleeniglykolia ja keitetään refluksoiden yli yön. Huoneen lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen seosta 5 uutetaan useita kertoja eetterillä, orgaaninen faasi pestään kerran 10-% vetykloridihapolla, kerran kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alenetussa paineessa .
10 Saanto: 10,4 g (65,1 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 0,60 (m, 4H) , 0,95 (m, 4H) , 1,23 (t, 6H) , 2,72 (m, 2H) , 4,12 (m, 4H) , 5,02 (s, 1H) , 5,40 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,20 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 153 15 Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-disyklopropyyli-4-(4- fluorifenyyli)-5-metoksimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydrok-sihept-6-enoaatti
F
2° Aj °H ψ ipS^S^COOCHj . 25 ' k «
Esimerkin 150 mukaisesta yhdisteestä valmistettiin esimerkeissä 3, 4, 59, 60, 7, 8, 9 ja 10 esitettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 153 mukainen yhdiste.
1H-NMR (CDCI3) : δ - 0,89 (m, 4H) , 1,08 (m, 4H) , 30 1,40 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 3,21 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 4,11 (m, 1H) , 4,15 (s, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 5,47 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,10 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 154 2,6-di-isopropyyli-5-etoksimetyyli-4- (4-f luorife- 35 nyyli)pyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 128 93007
F
X^Y^Sjt^COOEt 5 c^5°^s^S^
Suspensioon, joka sisältää 2,29 g (76 mmol) nat-riumhydridiä (80-%) 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofu-10 raania, tiputetaan huoneen lämpötilassa 4,4 ml (76 mmol) absoluuttista etanolia ja sekoitetaan 30 min. Sen jälkeen tiputetaan liuos, joka sisältää 2,7 g (7,6 mmol) esimerkin 86 mukaista yhdistettä 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania ja kuumennetaan refluksoiden yli yön. Sen jälkeen 15 reaktioseos kaadetaan jääveteen, ja sen jälkeen kun pH on säädetty arvoon 8, uutetaan useita kertoja eetterillä. Orgaaninen faasi pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kromatografoidaan si-likageelillä (ajoliuoksena etyyliasetaatti/petrolieetteri 20 5:95).
Saanto: 1,07 g (36,4 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDCI3) : δ * 0,95 (t, 3H) , 1,13 (t, 3H) , 1,31 (m, 6H) , 3,05 (m, 1H) , 3,32 (q, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 3,97 (q, 2H) , 4,18 (d, 2H) , 7,08 (ro, 2H) , 7,27 (m, 2H) • 2 5 ppm.
Esimerkki 155
Metyyli-erytro-(E)-7-(2,6-di-isopropyyli-5-etoksi-metyyli-4- (4-f luorif enyyli)pyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti 30 1
OH OH
li
35 C*H*O0Y
129 93007
Esimerkin 154 mukaisesta yhdisteestä saatiin esimerkeissä 60, 7, 8, 9 ja 10 esiettyjen reaktioiden mukaisesti esimerkin 155 mukainen yhdiste.
1H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,13 (t' 3H) ' 1ί2° ” !'50 (m' 5 8H) , 2,43 (m, 2H) , 3,30 (m, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 4,08 (m, 1H) , 4,12 (s, 2H) , 4,29 (m, 1H) , 5,25 (dd, 1H) , 6,30 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
Esimerkin 155 mukaisesti valmistettiin esimerkin 86 mukaisesta tuotteesta seuraavat yhdisteet: 10 Esimerkki 156
Metyyli-erytro-(E)-7-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo-rif enyyli) -5-propyylioksimetyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihyd-roksihept-6-enoaatti
Esimerkki 157 15 Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-4-{4-fluo- rifenyyli)-5-isopropoksimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydrok-sihept-6-enoaatti
Esimerkki 158
Metyyli-erytro-(E)-7-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo-20 rifenyyli)-5-butyylioksimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihydrok-sihept-6-enoaatti
Esimerkki 159
Metyyli-erytro-(E)-7-(2,6-di-isopropyyli-4— (4-fluo-rif enyyli) -5-pentyylioksimetyylipyrid-3-yyli] -3,5-dihyd-25 roksihept-6-enoaatti
Esimerkki 160
Metyyli-erytro-(E)-7-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo-rif enyyli) -5-heksyylioksimetyylipyrid-3-yyli]-3,5-dihyd-roksihept-6-enoaatti 30 Esimerkki 161 . Natrium-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-5-etoksi- metyyli-4- (4-f luorif enyyli)pyrid-3-yyli] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti 93007 130
F
OH OH
5 'ΛΟνν 487 mg (1 mmol) esimerkin 155 mukaista yhdistettä 10 liuotetaan 10 ml:an tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 10 ml:n kanssa 0,1 M natriumhydroksidia. Tunnin kuluttua tet-rahydrofuraani poistetaan alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös pakastekuivataan.
Saanto: 490 mg (99 % teoreettisesta) 15 Esimerkki 162 trans-(E)-6-[2-(3-bentsyylioksimetyyli-2,6-di-iso-propyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-5-yyli)etenyyli]- 3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni
F OH
20 I f 0,A,
Ctcqc - 25 ^ ^ 5,5 g (10 mmol) esimerkin 17 mukaista yhdistettä liuotetaan 100 ml:an tetrahydrofuraania ja 0,1 M natrium-hydroksidin (100 ml) lisäyksen jälkeen sekoitetaan 1 tunti 30 huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen laimennetaan 100 ml :11a vettä, pH säädetään arvoon 4,4 IM vetykloridihapolla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 100 ml:an absol. tolueenia, 35 sekoitetaan 40 nm:n molekyyliseulan kanssa ja kuumennetaan 131 93007 yli yon refluksoiden. Sen jälkeen molekyyliseula poistetaan suodattamalla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään petrolieetteristä.
Saanto: 4,3 g (83,2 % teoreettisesta) 5 ^-H-NMR (CDCI3) : δ = 1,22 (d, 6H) , 1,32 (d, 6H) , 1,40 - 1,80 (m, 2H) , 2,45 - 2,70 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 4,12 (m, 1H) , 4,14 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 5,04 (m, 1H) , 5,28 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,95 - 7,40 (m, 9H) ppm.
Esimerkki 163 10 trans-(E)-6-[2-2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyy- li)-5-fenoksimetyylipyrid-3-yyli)etenyyli]-3,4,5,6-tetra-hydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni
F OH
“ φ Δ.
20
Esimerkin 162 mukaisesti 540 mg:sta (1 mmol) esimerkin 89 mukaista yhdistettä saadaan 450 mg (89,4 % teoreettisesta) otsikon mukaista yhdistettä.
^H-NMR (CDCI3) : δ = 1,25 (d, 6H) , 1,30 (d, 6H) , 25 1,40 - 1,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,70 - 7,30 (m, 9H) ppm.
Esimerkki 164
Metyyli-erytro- (E) -7- [3-atsidometyyli-2,6-di-iso- 30 propyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-5-yyli)-3,5-dihydroksi- hept-6-enoaatti 132 93007
F
j^>N OH OH
5 459 mg (1 mmol) esimerkin 11 mukaista yhdistettä ja 10 320 mg (1,1 mmol) trifenyylifosfiinia liuotetaan 10 ml:an absol. tetrahydrofuraania. Kun seokseen on lisätty 3,2 ml HNj:n 0,48 M liuosta tolueenissa, jäähdytetään jäillä ja lisätään 173 ml (1,1 mmol) atsodikarboksyylihapon dietyy-liesteriä. Sen jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 yli yön ja sen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä lajoliuoksena etyyliasetaatti/petrolieeteri 1:1).
Saanto: 260 mg (53,7 % teoreettisesta) 1H-NMR (CDC13): δ = 1,30 (m, 6H) , 1,39 (d, 6H) , 20 1,25 - 1,60 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 4,36 (m, 1H) , 5,36 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,15 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 165
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-4-(4—£luo-25 rifenyyli)-5-sukkinimido-oksimetyylipyrid-3-yyli)-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
OH OH
30 0 ^N^X^COOCHo
II
35 Valmistus tapahtuu esimerkin 164 mukaisesti esimer- 133 93007 kin 11 mukaisesta yhdisteestä ja N-hydroksisukkinimidistä.
1H-NMR (CDC13): δ - 1,28 (m, 6H), 1,37 (d, 6H), 1,2 - 1,6 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,66 (s, 4H) , 3,32 (sept, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 5,28 (dd, 5 1H), 6,33 (d, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 166
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-4-(4-fluo-rifenyyli)-5-sukkinimidometyylipyrid-3-yyli)-3,5-dihydrok-sihept-6-enoaatti 10 ϊ
OH OH
0 ^^^^0000*3 15 0
Valmistus tapahtuu esimerkin 164 mukaisesti esimerkin 11 mukaisesta yhdisteestä ja sukkinimidistä.
1H-NHR (CDCI3): δ * 1,23 (m, 12H), 1,25-1,50 (m, 20 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,51 (s, 4H) , 3,16 (m, 1H) , 3,28 (m, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 5,25 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 167
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,6-di-isopropyyli-3-(4-fluo-25 ribentsyylioksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-5-yyli]- 3,5-dihydroksihept-6-enoaatti
F
OH OH
30 X^N^V^COOCHa 35 Esimerkin 4 mukaisesta yhdisteestä ja 4-fluoribent- 134 93007 syylibromidista saadaan esimerkkien 12 - 17 mukaisesti esimerkin 167 otsikon mukainen yhdiste.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,25 (m, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,2 - 1,5 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 5 4,07 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 5,22 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,9 - 7,3 (m, 8H) ppm. Esimerkki 168 trans -(E)-6-[2-(2,6-di-isopropyyli-3-(4-fluoribent-syylioksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyrid-5-yyli)etenyy-10 li-3,4,5,8-tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni
F OH
Φ ,A
15 I ji o
Valmistus tapahtuu esimerkin 164 mukaisesti esimer-20 kin 167 mukaisesta yhdisteestä.
1H-NMR (CDCI3): 6 = 1,23 (m, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,9 - 7,3 (m, 8H) ppm.
25 Esimerkki 169 (ei keksinnön mukainen) « (E/Z)-2-etoksikarbonyyli-4-metyyli-l-(tiofen-2-yy-li)penten-3-oni [j jl ^cooch2ch3
30 ^S^CH=C
X—<
II
o
Esimerkin 1 ohjeen mukaisesti otsikon mukainen yh-35 diste valmistetaan isobutyryylietikkahapon etyyliesteristä n 135 93007 ja tiofeeni-2-karbaldehydistä.
Saanto: 86 % keltaista öljyä, kp. 145 eC (1,5 mbar)
Esimerkki 170 2,6-di-isopropyyli-4-(tiofen-2-yyli)-l,4-dihydropy-5 ridiini-3,5-bis(karboksyylihapon etyyliesteri) a CHgCHgOOCV/S^COOCHgCHa t¥y 70 g (0,28 mol) esimerkin 169 mukaista yhdistettä ja 44 g (0,28 mol) etyyli-3-amino-4-metyylipent-2-enoaat-15 tia kuumennetaan lämpötilaan 160 °C 24 tuntia. Siirretään etyyliasetaattiin, pestään kolme kertaa 6 M vetykloridiha-polla, kaksi kertaa vedellä ja kylläisellä natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla. Haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös 20 kromatografoidaan 400 g:11a silikageeliä 230 - 400 mesh käyttäen ajoliuoksena petrolieetterin ja dikloorimetaanin seosta (2:1).
Saanto: 50 g (46 %) värittömiä kiteitä, joiden sp. 72 eC (n-heksaanista) 25 Esimerkki 171
Metyyli-erytro-(E)-7-[2,4, 6-tri-isopropyyli-5-me-toksimetyylipyridin-3-yyli]-3,5-dihydroksihept-6-enoaatti 30 Ϊ" f 35 93007 136 Käyttäen lähtöaineina esimerkin 119 mukaista yhdistettä ja etyyli-3-amino-4-metyylipent-2-enoaattia syntetisoitiin esimerkkien 170, 3, 4, 59, 6, 7, 8, 9 ja 10 mukaisesti otsikon mukainen yhdiste.
5 ^-NMR (CDC13): 6 = 1,1 - 1,35 (m, 18H), isopropyy- li-H), 1,65 - 1,85 (m, 2H, 4-H), 2,55 (d, 2H, 2-H), 3,2 - 3,45 (m, 7H, isopropyyli-H), OH, CH3-0-CH2), 3,7 (m, 4H, OH, COOCH3), 4,35 (m, 1H, HO-CH), 4,45 (s, 2H, CH3-0-CH2), 4,62 (m, 1H, HO-CH), 5,55 (dd, 1H, 6-H), 6,73 (d, 1H, 7-10 H).
Il :

Claims (5)

137 93007
1. I 2 I o OH OH ,3, «007 jossa R22 on vety, C^-alkyyli tai kationi, ja niiden hapettumistuotteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään ketoneja, joilla on yleinen kaava Villa tai VIIIb 5 A O D ^J^^.CH=CH-CH-CH2-ä-CH2-COOR23 (Villa) 10 B 9 „ JL ^CH=CH-CH-CH9-C-CHo-C00R23 (VIIIb) 15 joissa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä ja R23 on suoraketjuinen tai haaroittunut C1.12-alkyyli, valmistettaessa happoja saippuoidaan estereitä, valmistettaessa laktoneja syklisoidaan karboksyyli-20 happoj aja valmistettaessa suoloja saippuoidaan joko estereitä tai laktoneja.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitu j en pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava 5 Ia tai Ib A H XX XX io * (Ia) (Ib) joissa A on fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, tai C^-alkyyli, 15. on C^-alkyyli tai C3.6-sykloalkyyli, D on jodilla substituoitu C^-alkyyli tai D on fenyyli tai ryhmä, jolla on kaava -COR5 tai -CR11R12Y, jolloin R5 on morfolinoryhmä, R11 ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit- 20 sevät vetyä tai C1.4-alkyyliä ja Y on 2,5-dioksotetrahydropyrryyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -NR13R14, -SR16, -OR17 tai -N3, jolloin R13 ja R14 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfoliiniryhmän tai morfoliini-N-oksidiryhmän, : ' 25 R16 on bentsyyli ja R17 on vety, C^-alkyyli, joka voi olla substituoitu C1.4-alkoksilla, bentsyyli, fenyyli, 2,5-dioksotetrahydro-pyrryyli, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, trimetyylisilyy-li tai ryhmä, jolla on kaava -COR15, jossa
30 R15 on fenyyli tai Cj.4-alkyyli, E on C1.4-alkyyli tai C3.6-sykloalkyyli ja R on ryhmä, jolla on kaava
35 -CH-CH--C-CH0-COOR22 tai H0"|
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan lämpötilassa . 25 -80 eC - +30 eC.
3. Ketonit, tunnetut siitä, että niillä on kaava Villa tai VHIb A 0 30 ^CH-CH-CH-CH9-J-CH0-COOR23 (Villa) Ti °* fO
35 D^/kv^CH=CH-CH-CH9-C-CHo-C00R23 (VHIb) T [ OH E Il i 139 93007 joissa A on fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, tai C^-alkyyli, B on C^-alkyyli tai C3_6-sykloalkyyli, 5. on jodilla substituoitu Cj.4-alkyyli tai D on fe nyyli tai ryhmä, jolla on kaava -C0R5 tai -CR11R12Y, jolloin R5 on morfolinoryhmä, R11 ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C^-alkyyliä ja 10. on 2,5-dioksotetrahydropyrryyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -NRUR14, -SR16, -OR17 tai -N3, jolloin R13 ja R14 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfoliiniryhmän tai morfoliini-N-oksidiryhmän, R16 on bentsyyli ja
15 R17 on vety, C1.6-alkyyli, joka voi olla substituoitu Cj^-alkoksilla, bentsyyli, fenyyli, 2,5-dioksotetrahydro-pyrryyli, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, trimetyylisilyy-li tai ryhmä, jolla on kaava -COR15, jossa R15 on fenyyli tai C^-alkyyli, 20. on C^-alkyyli tai C3_6-sykloalkyyli, ja R23 on suoraketjuinen tai haaroittunut C1.12-alkyyli, sekä niiden hapettumistuotteet.
4. Menetelmä ketonien valmistamiseksi, joilla on kaava Villa tai VIIIb * 25 i O CH-CH-CH-CHo-C-CHo-C00R23 (villa) XX ™ 30 B o D^X^^H=CH-CH-CHo-C-CHo-C00R23 (VHIb) XX °H 35 140 9 3 0 0 7 Joissa A on fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, tai C^-alkyyli, B on Ca_4-alkyyli tai C3.6-sykloalkyyli, D on jodilla substituoitu C^-alkyyli tai D on fe-5 nyyli tai ryhmä, jolla on kaava -COR5 tai -CRnR12Y, jolloin R5 on morfolinoryhmä, R11 ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C1.4-alkyyliä ja Y on 2,5-dioksotetrahydropyrryyliryhmä tai ryhmä, 10 jolla on kaava -NR13R14, -SR16, -OR17 tai -N3, jolloin R13 ja R14 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfoliiniryhmän tai morfoliini-N-oksidiryhmän, R16 on bentsyyli ja R17 on vety, C1.6-alkyyli, joka voi olla substituoitu 15 C^-alkoksilla, bentsyyli, fenyyli, 2,5-dioksotetrahydro-pyrryyli, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, trimetyylisilyy-li tai ryhmä, jolla on kaava -COR15, jossa R15 on fenyyli tai C^-alkyyli, E on C,_4-alkyyli tai C3_6-sykloalkyyli, ja ' 20 R23 on suoraketjuinen tai haaroittunut C^^-alkyyli, sekä niiden hapettumistuotteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aldehydien, joilla on yleinen kaava IXa tai IXb
9 O * 25 1 Jl e^n^b e^n^a 30 (IXa) (IXb) joissa A, B, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida inerteissä liuottimissa emästen läsnäollessa asetetikkaesterin kanssa, jolla on yleinen kaava X 141 93007 O I1 23 H3C-C-CH2-COOR ° (X) jossa R23 merkitsee samaa kuin edellä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reagoittaminen tapahtuu lämpötilassa -80 °C - +50 °C. · • · 142 9 3 0 0 7
FI890258A 1988-01-20 1989-01-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet FI93007C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3801406A DE3801406A1 (de) 1988-01-20 1988-01-20 Substituierte pyridine
DE3801406 1988-01-20
IT8821317A IT8821317A0 (it) 1988-07-11 1988-07-11 Piridine sostituite.
IT2131788 1988-07-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890258A0 FI890258A0 (fi) 1989-01-18
FI890258A FI890258A (fi) 1989-07-21
FI93007B true FI93007B (fi) 1994-10-31
FI93007C FI93007C (fi) 1995-02-10

Family

ID=25864082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890258A FI93007C (fi) 1988-01-20 1989-01-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5006530A (fi)
EP (3) EP1123925A1 (fi)
JP (1) JP2558344B2 (fi)
KR (1) KR0132432B1 (fi)
CN (2) CN1055684C (fi)
AT (1) ATE253560T1 (fi)
AU (1) AU642127B2 (fi)
CA (1) CA1340798C (fi)
DE (1) DE58909891D1 (fi)
DK (1) DK23389A (fi)
ES (1) ES2210221T3 (fi)
FI (1) FI93007C (fi)
HU (2) HU208958B (fi)
IL (1) IL88972A0 (fi)
NO (1) NO177005C (fi)
NZ (1) NZ227637A (fi)
PT (1) PT89477B (fi)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
EP0307342B1 (de) * 1987-07-10 1996-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
JPH032161A (ja) * 1989-05-31 1991-01-08 Fujirebio Inc １，４―ジヒドロピリジン誘導体
US5276150A (en) * 1989-05-31 1994-01-04 Fujirebio Inc. 1,4-dihydropyridine derivatives
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
NZ237097A (en) * 1990-02-26 1993-12-23 Squibb & Sons Inc Pyridine derivatives substituted in the 3-position by a phosphinic moiety.
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
DE69527684T2 (de) * 1994-09-06 2002-11-28 Ube Industries, Ltd. Herstellung von 3-oxy-5-oxo-6-Heptensäurederivaten
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
US6235947B1 (en) * 1997-04-14 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. D-mannitol and its preparation
PL329614A1 (en) 1996-04-16 1999-03-29 Bayer Ag D-mannitoll and method of obtaining same
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6207671B1 (en) * 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
DE19627430A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19704244A1 (de) * 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
US6010729A (en) * 1998-08-20 2000-01-04 Ecolab Inc. Treatment of animal carcasses
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
US6774112B2 (en) 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2445712A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
PL377687A1 (pl) * 2001-10-18 2006-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Środki naśladujące ludzki peptyd glukagonopodobny typu 1 i ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i stanów związanych z cukrzycą
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
CN100471047C (zh) * 2002-05-14 2009-03-18 西门子公司 用于产生发射信号的方法
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20050182036A1 (en) * 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) * 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
EP2298315A1 (en) 2002-08-28 2011-03-23 Harbor BioSciences, Inc. Therapeutic treatment methods
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
ATE469645T1 (de) * 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
US20040254238A1 (en) * 2003-04-07 2004-12-16 Osteoscreen Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
CA2524134C (en) * 2003-04-28 2017-07-04 Sankyo Company Limited Adiponectin production enhancer
AU2004233691B2 (en) * 2003-04-28 2007-09-20 Sankyo Company, Limited Sugar intake-ability enhancer
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
ATE417827T1 (de) * 2003-06-18 2009-01-15 Teva Pharma Fluvastatin-natrium in der kristallform xiv, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende zusammensetzungen und enstprechende anwendungsverfahren
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1562912A2 (en) * 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
AR046778A1 (es) * 2003-11-12 2005-12-21 Phenomix Corp Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1601658A1 (en) * 2003-11-24 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
US7244844B2 (en) * 2003-12-02 2007-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
JP4037900B2 (ja) * 2003-12-24 2008-01-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ａｎｔｉに対するｓｙｎ比率が高いスタチンの製造方法
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
ES2399721T5 (es) 2004-03-05 2016-05-25 Univ Pennsylvania Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7786163B2 (en) * 2004-07-12 2010-08-31 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Constrained cyano compounds
CA2573857A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006045008A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat having increased level of hdl
TW200619191A (en) * 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
WO2006056845A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
WO2006064016A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
JP2008526781A (ja) 2005-02-22 2008-07-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ロスバスタチンの製造
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1883652A2 (en) * 2005-05-26 2008-02-06 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified glp-1 receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7868169B2 (en) * 2005-08-16 2011-01-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US20070048351A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
EP2487154B1 (en) 2005-10-31 2013-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
JPWO2008001499A1 (ja) 2006-06-29 2009-11-26 興和株式会社 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
WO2009023059A2 (en) 2007-06-01 2009-02-19 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009018065A2 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
WO2009058944A2 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof
WO2009148709A1 (en) * 2008-04-16 2009-12-10 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2330184B1 (es) 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
US8470805B2 (en) 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
CN102711739B (zh) 2009-11-13 2015-12-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 双层片剂
US8871264B2 (en) 2009-11-13 2014-10-28 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
RU2564901C2 (ru) 2009-11-13 2015-10-10 Бристол-Майерс Сквибб Кампани Композиции метформина с уменьшенной массой
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
RU2016125229A (ru) 2010-07-09 2018-12-04 БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
PT3489226T (pt) 2012-11-20 2021-03-02 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inibidores do cotransportador de sódio e glucose 1
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3808367A3 (en) 2014-09-15 2021-07-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
ES2941387T3 (es) 2015-02-27 2023-05-22 Univ Leland Stanford Junior Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis
SG11201708323SA (en) 2015-04-30 2017-11-29 Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
AU2018277083A1 (en) 2017-05-30 2019-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
CN107954933B (zh) * 2017-10-19 2020-10-23 浙江大学 一类2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物及其合成及应用
CN109810052B (zh) * 2017-11-20 2020-06-23 新发药业有限公司 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
US10968192B2 (en) 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4923884A (en) * 1986-12-24 1990-05-08 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
EP0307342B1 (de) * 1987-07-10 1996-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2861789A (en) 1989-07-20
EP1123924A1 (de) 2001-08-16
NO177005C (no) 1995-07-05
NO177005B (no) 1995-03-27
NO890047L (no) 1989-07-21
CA1340798C (en) 1999-10-26
DE58909891D1 (de) 2003-12-11
JP2558344B2 (ja) 1996-11-27
DK23389D0 (da) 1989-01-19
KR890011848A (ko) 1989-08-22
ES2210221T3 (es) 2004-07-01
HU895141D0 (en) 1990-03-28
JPH01216974A (ja) 1989-08-30
HUT50776A (en) 1990-03-28
CN1274719A (zh) 2000-11-29
KR0132432B1 (ko) 1998-04-17
FI890258A0 (fi) 1989-01-18
PT89477B (pt) 1994-02-28
EP0325130A2 (de) 1989-07-26
DK23389A (da) 1989-07-21
EP1123925A1 (de) 2001-08-16
CN1055684C (zh) 2000-08-23
EP0325130B1 (de) 2003-11-05
AU642127B2 (en) 1993-10-14
EP0325130A3 (de) 1990-12-05
PT89477A (pt) 1990-02-08
FI93007C (fi) 1995-02-10
HU208958B (en) 1994-02-28
HU210727B (en) 1995-07-28
CN1034364A (zh) 1989-08-02
ATE253560T1 (de) 2003-11-15
NO890047D0 (no) 1989-01-05
NZ227637A (en) 1993-02-25
FI890258A (fi) 1989-07-21
IL88972A0 (en) 1989-08-15
US5006530A (en) 1991-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93007B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet
JP2954954B2 (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
US5401746A (en) Substituted pyridines heptenoic acid derivatives, useful for treating arterioscleros, lipopotaemia and the like
US5418243A (en) Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-3-alkoxypyridines
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
FI92195B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
US5075311A (en) Hmg-coa reductase inhibiting substituted pryido (2,3-d) pyrimidines
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
IE862888L (en) Pyridine derivatives
EP0889879B1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
JP3237107B2 (ja) ブタジエン誘導体及びその製法
IE902802A1 (en) Imino-substituted pyridines
IE903231A1 (en) Substituted amino-pyridines
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
US5502057A (en) Polysubstituted pyridines useful for treating lipoproteinanaemia and arteriosclerosis
DD283400A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
DD283379A5 (de) Verfahren zur herstellung disubstuierter pyridine
DD290008A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter 2-pyridone und pyrid-2-thione

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT