PT89477B - Processo para a preparacao de piridinas substituidas - Google Patents

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novas piridinas substituidas por redução de piridinas que são substituidas por um radical cetona, e subsequente hidrólise, ciclização ou hidrogenação. Os novos compostos podem ser usados como compostos activos em medicamentos, nomeadamente para o tratamento de hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia ou arteriosclerose.
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIRIDINAS SUBSTITUIDAS
Os compostos preparados de acordo com o presente invento apresentam a fórmula (I):
em que A representa heteroarilo ou arilo facultativamente substituídos; B representa cicloalquilo ou alquilo facultativamente substituido; D e E idênticos ou diferentes representam, por exemplo, hidrogénio, CN, N02, ou cicloalquilo;
X representa -CHj-CHg ou -CH=CH-; e R representa um g'rupo de fórmula:
22 em que R e R são,
por exemplo, hidrogénio.
O processo de preparação consiste em se reduzir cetonas de fórmula (VIII):
•ch-ch-ch2-c-ch,-coor23
I
OH
V111 ϊ seguido de, por exemplo, hidrólise do produto obtido.
invento refere-se a piridinas substituídas, a intermediários para a sua preparação, à sua preparação e ao seu uso em medicamentos.
É conhecido que os derivados de lactona isolados a partir de culturas de fungos são inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) /“mevinolin, EP-A 22.478; US 4.231.9387 Além disso, certos derivados de indole ou derivados de pirazole são também inibidores de HMG-CoA redutase /~EP-A- 1.114.027; US Patent 4.613.610 7.
Piridinas substituídas da fórmula geral (I)
na qual
A - representa heteroarilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes halogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi , ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo ou por um grupo da fórmula -NR^R2, em que
2
R e R - são idênticos ou diferentes e ihdicam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arildulfonilo, ou
em que em que
- representa arilo que pode ser monossubstituido a pentassubstituido por diferentes ou idênticos alquilo que pode ser facultativamente substituído por hidroxilo ou alcoxilo, por alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, aril, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxilo, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo , trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, carbamoílo, dialquilcarbamoílo ou por um grupo de fórmula -NR1R2,
2
R e R tem o significado acima mencionado, e indicam alquilo de cadeia linear ou ramificada,
B - representa cicloalquilo, ou
- representa alquilo que pode ser substituído por halogénio, ciano, alcoxilo, áLquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo, acilo ou por um grupo de fórmula -NR^R2,
R e R - são idênticos ou diferentes e indicam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo, ou arilsulfonilo, ou por carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio, ou aralquilsulfonilo, onde os radicais heteroarilo e arilo dos substituintes men-6-
cionados em último podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio, ciano, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, alquiltio ou alquilsulfonilo, D e E são idênticos ou diferentes e
- representam hidrogénio, ou
- representam CN ou NO^, ou
- representam cicloalquilo, ou -representam alquilo de cadeia linear ou ramificado que pode ser substituido por azido, halogénio, hidroxilo, ciano, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo, acilo ou por um grupo de fórmula -NR R , em que
2
R e R têm o significado acima mencionado , ou por carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, heteroarilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio, ou aralquilsulfonilo, onde os radicais heteroarilo e arilo podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo, alcoxilo, alquiltio ou alquilsulfonilo, ou
- representa heteroarilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes halogénios, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ari-7-
loxilo, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, ou alcoxicarbonilo, ou 1 2 por um grupo de fórmula -NR R , em gue
2
R e R têm o significado acima mencionado , ou
- representa arilo que pode ser monossubstituido até pentassubstituido por idênticos ou diferentes alguilo, que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo ou alcoxilo, por alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxilo, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo ou dialquilcarbamoílo, ou por um grupo de fórmula -NR R , em que
2
R e R têm o significado acima referido ou
4
- representam um grupo de fórmula -NRJR^ -COR5 ou -CR11R12-Y, em que
4
R e R são idênticos ou diferentes e -indicam hidrogénio ou
- indicam alquilo, arilo, ou aralquilo, ou
- indicam um grupode fórmula -COR^ ou
-so2r7, ou
4
R e R conjuntamente formam uma cadeia alquilideno que pode ser interrompido
por N, O, S e/ou N-alquilo, N-arilo, N-carbamoílo ou N-alcoxicarbonilo, R - representa hidrogénio ou g
- representa um grupo -NHR , ou
- representa alcoxilo, ou
- representa alquilo, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralcoxilo, ou heteroarilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino,
R - representa ciclo-alquilo, ou
- representa alquilo que pode ser substituído por ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ou alcoxicarbonilo, ou
- representa arilo, aralquilo, ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser menossubstituidos, dissubstituidos, ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino , ou e
θ
R - representa hidrogénio, ou
- representa cicloalquilo, ou
- representa alquilo que é facultativamente substituído por ciano, halogénio, trifluorometilo, ou trifluorometoxilo ou
- representa arilo, aralquilo, ou heteroarilo, onde os radicais mencinados podem ser monossubstituidos, dissubstitui-9-
em que do ou trissubstituido por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, álquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino,
R - indica hidrogénio, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, trimetilsililalcoxilo, ariloxilo ou aralcoxilo, ou
10
- representa um grupo de fórmula -NR R ,
10
R e R são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, ou
- indicam um radical heterociclico facultativamente substituido, que é ligado via um átomo de azoto, a partir das séries que compreendem pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, e
1112
R e R podem ser idênticos ou diferentes e
- representam hidrogénio, ou
- representam alquilo que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo, halogénio, alcoxilo, ou alcoxicarbonilo, ou
- representa cicloalquilo, ou
12
R e R conjuntamente formam um anel carbociclico ou heterociclico saturado ou insaturado tendo até 6 átomos de carbono , e
Y - indica um grupo de fórmula -NR13R14, -COR15, -S-R16, -SO-R16, -SO2-R16, -OR17
em que ou -N3,
14
R e R são idênticos ou diferentes, e
- representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, onde os radicais arilo podem ser substituídos por halogénio, ciano, alquilo, alcoxilo, ou trifluorometilo, ou
- representam um grupo de fórmula -CORX ou -SO?R , d13Z 14 . L ou R e R conjuntamente formam uma cadeia de alquileno que pode ser interrompida por N, 0, S e/ou N-alquilo, N-arilo, N-aralquilo, N-carbamoílo ou N-alcoxicarbonilo,
R - indica hidrogénio,ou
19
- indica um grupo -NR R , ou
- indica alquilo ou alcoxilo, ou
- indica arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino,
R - indica cicloalquilo, ou
- indica alquilo de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituído por ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ou alcoxicarbonilo, ou
- indica arilo, aralquilo, ou heteroarilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou di
ferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou
- indica trimetilsililo ou dimetiletilsililo, ou
10
- indica um grupo -NR R , onde
10
R e R tem o significado acima mencionado ,
R37 - representa hidrogénio, ou
- representa cicloalquilo, ou
- representa alquilo que pode ser substituído por halogénio, ciano, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo, ou por um grupo de fórmula -NR^R2, em que
2
R e R tem o significado acima mencionado , ou por carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoilo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, onde os radicais arilo e heteroarilo podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo, alcoxilo, alquiltio ou alquilsulf onilo , ou
- representa heteroarilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes
halogénio, alquilo, alcóxido, alquiltio, alquilsulfonilo, aril, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, ou alcoxicarbonilo, ou por um grupo de fórmula -NRXR2,
em que 1 2 R e R tem o significado acima mencionado , ou - representa aril que pode ser monossubstituido a pentassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxilo, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano nitro, trimetilfluorometilo , trifluorometoxilo , trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, carbamoilo ou dialquilcarbamoilo, ou por um 12 grupo de fórmula -NR R
em que 1 2 R e R tem o significado acima mencionado, ou -representa 2, 5-dioxo-tetra-hidropirrilo, - representa tetra-hidroplranilo, ou - representa trialquilsililo, ou indica um grupo COR1^,
onde R^S tem o significado acima mencionado, e 18 19 R e R são idênticos ou diferentes e - indicam hidrogénio, ou - indicam ciclo-alquilo, ou - indicam alquilo que é facultativamente substituido por ciano, halogénio,
-13trifluorometilo ou trifluorometoxilo, ou
- indicam arilo, aralquilo ou heteroarilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino , ou
D e E conjuntamente representam o radical de fórmula li
L
I
CHp )_ ou £13^^^142 m e formam um anel , onde
W - representa um grupo de fórmula^C^O ou -CHOH, m - representa um número 1, 2 ou 3,
Z - representa O, S, CH?, ou N-R
14 Z
R e R tem o significado acima mencionado, e
R - representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, carbamoílo nu alcoxicarbonilo, e onde neste caso D e E são adjacentes,
X - representa um grupo de fórmula -CH^-Cí^- ou -CH=CH-, e
R - representa um grupo de fórmula
R21 ch-ch2-ç-Ch2-C00r22
OH OH
em que
R - indica hidrogénio ou alquilo e
R - indica hidrogénio,
- indica alquilo, arilo ou aralquilo, ou
-indica um catião e os seus produtos de oxidação foram agora encontrados.
Entre os produtos de oxidação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com o invento, estão compreendidos os correspondentes compostos de N-óxido de piridina.
Surpreendentemente, as piridinas substituídas de acordo com o invento mostram uma superior acção inibitória sobre HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A redutase ) .
Ciclo-alquilo em geral representa um radical hidrocarboneto ciclico contendo 3 a 8 átomos de carbono. São preferidos os anéis ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Exemplos que podem ser mencionados são ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo.
Alquilo em geral representa'um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. São
preferidos alquilos inferiores contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, iso-heptilo, octilo e isoactilo.
Alcoxilo em geral representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono que é ligado via um átomo de oxigénio. São preferidos alcoxilos inferiores contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono.
É particularmente preferido um radical alcoxilo contendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, pentoxilo, isopentoxilo, hexoxilo, iso-hexoxilo, heptoxilo, iso-heptoxilo, octoxilo ou isooctoxilo.
Alquiltio em geral representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono que é ligado via um átomo de enxofre. São preferidos alquiltio inferiores cortendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono. È particularmente preferido um radical alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, iso-hexiltio, heptiltio, iso-heptiltio, octiltio ou isooctiltio.
Alquilsulfonilo em que representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono que é ligado via um grupo SC^. É preferido um alquilsulfonilo inferior contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são: metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, hexilsulfonilo, iso-hexilsulfonilo.
Sulfamoilo (amino-sulfonilo) representa o grupo -SO^-Nf^ .
Ar ilo em geral representa um radical aromático contendo 6 a cerca de 12 átomos de carbono. Os radicais arilo preferidos são fenilo, naftilo e bifenilo.
Ariloxio em geral representa um radical aromático contendo 6 a cerca de 12 átomos de carbono que é ligado via um átomo de oxigénio. Os radicais ariloxilos preferidos são fenoxilo ou naftiloxilo.
Ariltio em geral representa um radical aromático contendo a cerca de 12 átomos de carbono gue é ligado via um átomo de enxofre. Os radicais ariltio preferidos são feniltio ou naftiltio.
Arilsulfonilo em geral representa um radical aromático contendo 6 a cerca de 12 átomos de carbono que é ligado via um grupo S02. Exemplos que podem ser mencionados são: fenileulfonilo, naftilsulfonilo e bifenilsulfonilo.
Aralquilo em geral representa um radical arilo contendo 7 a 14 átomos de carbono gue é ligado via uma cadeia alquileno. São preferidos radicais aralquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Exemplos que podem ser mencionados são os seguintes radicais aralquilo: benzilo, naftilmetilo, fenetilo e fenilpropilo.
Aralcoxilo em geral representa um radical aralquilo contendo a 14 átomos de carbono, sendo a cadeia alquileno ligada via um átomo de oxigénio. São preferidos os radicais alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Exemplos que podem ser mencionados são os seguintes radicais aralcoxilo: benziloxilo, naftilmetoxilo , fenetoxilo e fenilpropoxilo,
Aralquiltio em geral representa um radical aralquilo contendo 7 a 14 átomos de carbono, sendo a cadeia alquilo ligada via
um átomo de enxofre. São preferidos os radicais aralquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Exemplos que podem ser mencionados são os seguintes radicais aralquiltio: benziltio, naftilmetiltio, fenetiltio e fenilpropiltio.
Aralquilsulfonilo em geral representa um radical aralquilo contendo 7 a cerca de 14 átomos de carbono, sendo o radical alquilo ligado via um elo S02. São preferidos radicais aralquilsulfonilo contendo 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Exemplos que podem ser mencionados são os seguintes radicais aralquilsulfonilo: benzilsulfonilo, naftilmetilsulfonilo, fenetilsulfonilo e fenilpropilsulfonilo.
Alcoxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula
-C-OAlquilo
Nesta conexão, alquilo representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. É preferido um alcoxicarbonilo inferior contendo 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo. É particularmente preferido em alcoxicarbonilo contendo 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo. Exemplos que podem ser mencionados sao os seguintes alcoxicarbonilos: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo.
Acilo em geral representa fenilo ou alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono que é ligado via um grupo carbonilo. São preferidos radicais fenilo e alquilo contendo até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são: benzoilo, acetilo,
-18etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, htilcarbonilo e isobutilcarbonilo.
Halogénio em geral representa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro e bromo. De preferência, halogénio representa em particular flúor ou cloro.
Heteroarilo em geral representa um anel aromático de 5 a 6 membros que pode conter oxigénio, enxofre e/ou azoto como héteroátomos e no qual podem ser condensados outros aneis aromáticos. São preferidos anéis aromáticos de 5 e 6 membros que contém em átomos de oxigénio, um de enxofre e/ou até 2 átomos de azoto e que são facultativamente fundidos a benzeno. Os radicais heteroarilo que podem ser mencionados como particularmente preferidos são: tienilo, furilo, pirolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indolilo e isoindolilo.
2
Se R representa um radical éster, então um radical éster fisiologicamente tolerável é de preferência o gue significa R , que é fácilmente hidrolizado in vivo para um grupo carboxilo livre e um correspondente álcool fisiologicamente tolerável. Estes incluem, por exemplo, ésteres alquilicos (C^ a ) e ésteres aralquilicos (C^ a de preferência ésteres alquilicos inferiores e ésteres benzilicos. Além disso, podem ser mencionados os seguintes radicais éster: ésteres metilicos, ésteres etílicos, ésteres propilicos, ésteres benzilicos.
. ~ _ Se R representa um catiao então significa de preferência um catião metálico fisiologicamente tolerável ou o catião amónio. Nesta conexão, são preferidos catiões de metal alcalino ou catiões de metal alcalino-terroso, tal como, por exemplo, catiões sódio, catiões potássio, ca-19-
tiões magnésio ou catiões cálcio, e também catiões alumínio ou catiões amónio, e também catiões amónio substituidos não tóxicos a partir de aminas tal como dialquilaminas inferiores, trialquilaminas inferiores, procaína, dibenzilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina , N-benzil- -feniletilamina , N-metilmorfolina ou N-etilmorfolina, 1-efenamina, di-hidroabietilamina, N,N1-bis-di-hidro\bietiletilenodiamina, N-alquilpiperidina inferior e outras aminas que podem ser usadas para a formação de sais.
No contexto do presente invento, as piridinas substituidas (Ia) correspondem à fórmula geral
A
(Ia) na qual
A, B, D, E, X e R têm o significado acima mencionado.
No contexto do presente invento as piridinas substituidas (Ib) correspondem à fórmula geral
(Ib) na qual
-20Α, Β, D, Ε, X e R têm ο significado acima mencionado.
No contexto da fórmula geral (I), são preferidos os compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib).
Os compostos preferidos são os de fórmulas gerais (Ia) e (Ib)
nas quais
A - representa tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo,, benzotiazolilo, benzoxazolilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
- representa fenilo ou naftilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido a tetrassubstituido por idênticos ou
-21em que diferentes alquilo inferior que pode ser facultativamente substituído por hidroxilo ou alcoxilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, fenetilo, feniletoxilo, feniletiltio, feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bromo ou ciano,
2
R e R são idênticos ou diferentes e indicam alquilo inferior, fenilo, benzilo, acetilo, benzoilo, fenilsulfonilo ou alquilsulfonilo inferior,
- representa alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,
B - representa ciclopropilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo, ou
- representa alquilo inferior que pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo inferior, benzoilo, alquilcarbonilo inferior , ou por um grupo de fórmula
2
-NR R ,
2
R e R tem o significado acima mencionado , ou por piridilo, pirimidilo, pirazènilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, feniletoxilo, feniletil-22-
tio ou feniletilsulfonilo, onde os radicais heteroarilo e arilo mencionados podem ser monossubstituidos ou dissubstituidos por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, D e E - são idênticos ou diferentes e
- representam hidrogénio, ou
- representam CN a , ou
- representam ciclopropilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo, ou
- representam alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituído por azido, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxilo , trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo inferior, benzoilo ou alquilcarbonilo inferior, ou por um grupo de fórmula -NR R , em que
2
R e R tem o significado acima mencionado , ou por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, feniletilo, feniletiltio ou feniletilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser monossubstituidos ou dissubstituidos por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi-23onde
lo inferior, trifluorometilo ou trifluorometoxilo,
- representam tienilo, furilo, tiazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais podeser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ou alcoxicarbonilo inferior, ou
- representam fenilo ou naftilo cada um dos quais pode ser monossubstituido a tetrassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo inferior que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo ou alcoxilo inferior, alcoxilo inferior, álquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, fenilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxib , benziltio, benzilsulfonilo, feniletilo, feniletoxilo, feniletiltio, feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo , trifluorometiltio, alcoxicarbonilo inferior ou por um grupo de fórmula
2
-NR R ,
2
R e R tem o significado acima mencionado , ou
- representam um grupo de fórmula
-NR3R4, -COR5 ou -CR11R12—Y, em que
4
R e R são idênticos ou diferentes e
- indicam hidrogénio ou
- indicam alquilo inferior, fenilo ou benzilo , ou
- indicam um grupo de fórmula -COR5 ou -SO2R7, onde
R5 representa hidrogénio, ou θ
- representam um grupo -NHR , ou
- representa alcoxilo inferior, ou
- representa alquilo inferior, fenilo, benzilo, benziloxilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,
R - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
- representa alquilo inferior que pode ser facultativamente substituído por ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
- representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,
em que e
g
R - representa hidrogénio, ou
- representa alquiloinferior que é facultativamente substituido por ciano, flúor, cloro ou bromo, ou
- representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,
R - indica hidrogénio, ciclo-hexilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, trimetilsililo, alcoxilo inferior ou benziloxilo, ou
10
- representa um grupode fórmula -NR R ,
10
R e R são idênticos ou diferentes e
- indicam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, ou
-indicam um anel heterociclico da série que compreende pirrolidino, piperidino, piperazina, N-alquilpiperazina, N-arilpiperazino, N-benzilpiperazino, N-carbamoilpiperizino ou N-alcoxicarbonilpiperazino, e
12
R e R podem ser idênticos ou diferentes e
- representam hidrogénio,ou
- representam càquilo inferior que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo, flúor, cloro, alcoxilo inferior ou alcoxicarbonilo inferior, ou
- representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo , ou
R e R conjuntamente formam um anel carboxilico ou heterociclico saturado ou não saturado possuindo até 6 átomos cb carbono,
Y - indica um grupo de fórmula -NR11R1^, -COR15, -S-R16, -SO-R16, -SO2R16, -OR17, ou N3 onde
14
R e R são idênticos ou diferentes e
- representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo, onde os radicais mencionados podem ser substituido3 por flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, ou trifluorometilo, ou
- representam um grupo de fórmula -COR15,
- _SOR16, ou R e R formam conjuntamente uma cadeia alquilénica que pode ser interrompida por O, N, S, N-alquilo inferior, N-benzilo, N-fenilo, N-carbamoilo ou N-alcoxicarbonilo inferior R15 - indica um grupo -NR1®R1^
- indica alquilo inferior, ou
- indica fenilo, tienilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, lo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,
R1^ - indica ciclopropilo , ciclopentilo, , ou inferior ou alcoxilo benzilo, benziloxilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazoli-27onde em que
ciclo-hexilo, ou
- indica alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada que é facultativamente substituída por ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
- indica fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente monossubstituidos ou po- li-substituidos por idênticos ou diferentes alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, ou
- indica trimetilsililo ou dimetiletilsililo, ou
10
- indica um grupo -NR R ,
10
R e R têm o significado acima mencionado ,
- representa hidrogénio, ou
- representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
- representa alquilo inferior que pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo inferior, benzoilo, alquilcarbonilo inferior, ou por um grupo de fórmula
2
-NR R ,
2
R e R têm o significado acima mencionado ,
ou por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, feniletoxilo, feniletiltio, ou feniletilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser monossubstituidos ou dissubstituidos por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo irferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo ou trifluorometoxilo,
- representa tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinonalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenil, feniloxi, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
- representa benzilo, fenilo ou naftilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido a tetrassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo inferior alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo, feniloxilo, feniltio , fenilsulfonilo, benzilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, feniletilo, feniletoxilo, fe-29-
niletiltio, feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bro.no, ciano, trif luorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo inferior ou por um gru1 2 po de formula -NR R , onde
2
R e R têm o significado acima mencionado, ou
- representa 2,5-dioxo-tetra-hidropirrilo,
- representam tetra-hidropiranilo, ou
- representam dimetil-terc-butilsililo, tripropilsililo ou tributilsililo, ou
- indica um grupo de fórmula COR^, onde
R1^ tem o significado acima mencionado, e
19
R e R são idênticos ou diferentes, e
- indicam hidrogénio, ou
- indicam alquilo inferior que é facultativamente substituido por ciano, flúor, cloro ou bromo, ou
- indicam fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, ou
D e E conjuntamente formam um anel de fórmula
ou
em que
W - representa um grupo de fórmula C=O ou representa CH-OH, m - representa um número 1 ou 2,
Z - representa O, CH_ ou NHR ,
14 2
R e R têm o significado acima mencionado , e
R - representa hidrogénio, alquilo inferior , fenilo, benzilo, carbamoílo ou alcoxicarbonilo inferior, e onde neste caso D e E são adjacentes, X - representa um grupo de fórmula -CH=CH-,
R - representa um grupo de fórmula
R21
I ch-ch2~c-ch->-coor22
I I 2
OH OH ou
em que
R - indica hidrogénio ou alquilo inferior , e
R - indica alquilo inferior, fenilo ou benzilo, ou
- indica um catião
e os seus produtos de oxidação.
Os compostos particularmente preferidos são os de fórmulas gerais (Ia) e (Ib) nas quais
A - representa tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo, cada um dos quais pode ser substituído por flúor, cloro, metil, metoxilo ou trifluorometilo, ou
- representa fenilo que pode ser monossubstituido , dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes metilo, hidroximetilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroxi-etilo, hidroxipropilo, butilo, isobutilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, terc-hitilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo , propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, benzilo, benziloxilo, flúor, cloro, bromo, ciano, tri- fluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo,
- representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc-butilo,
B - representa ciclopropilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo, ou
- representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ou tercbutilo, cada um dos quais pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, ciano,
-32onde
metoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoílo, acetilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio ou benzilsulfonilo, D e E - são idênticos ou diferentes e
- representam CN, NC>2 , ou
- representam hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
- r^oresentam metilo, etilo, propilo, ieopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo, cada um dos quais pode ser substituído por azido, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, tercbutiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo , butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, acetilo, etilcarbonilo, ou
2 por um grupo -NR R ,
2
R e R são idênticos ou diferentes e
indicam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fenilo, benzilo, acetilo, metilsulfonilo , etilsulfonilo, propilsulfonilo, is> propilsulfonilo ou fenilsulfonilo, ou por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolino, isoquinolilo, tienilo, furilo,fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio, ou benzilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, trifluorometilo, ou trifluorometoxilo, ou
- representam tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isocazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo ou benzotiazolilo, onde os radicais mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo, ou
- representam fenilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, metil-hidroxilo, etil-hidroxilo, propil-hidroxilo, iso-hexilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, btiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo,
-34ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trimetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarisobutoxicarbo1 2 um grupo -NR R , flúor, bromo, fluorometiltio, bonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, nilo, terc-butoxicarbonilo ou por onde
2 R e R tem o significado acima mencio nados , ou representam um grupo de fórmula
-nr3r4, -cor5 ou -cri:lr12-y em que
R3 e R4 são idênticos ou diferentes e
- indicam hidrogénio ou
-indicam metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, fenilo, benzilo, ou
- indicam um grupo de fórmula -COR5 ou
-so2r7, em que
R5 representa hidrogénio, ou g
- representa um grupo -NHR , ou
- representa metoxilo, etoxilo, propoxilo ou isopropoxilo, ou
- representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ou
- representa fenilo, benzilo, benziloxilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo são facultativamente substituidos metilo, metoxilo, flúor, ou cloro
R - representa etilo, propilo, pilo, butilo ou isobutilo que são facultativamente substituidos por flúor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo, que por f
isoproou
1.
em que
- representa fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente substituídos por metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, ou isopropoxilo, flúor, ou cloro, e
R - representa hidrogénio, ou
- representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo que são facultativamente substituídos por flúor ou cloro, ou
- representa fenilo que pode ser substituído por flúor, cloro, metilo ou metoxilo ,
R5 - indica hidrogénio, ciclo-hexilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo, ou trimetilsililetoxilo, ou
10
- representa NR R
10
R e R são idênticos ou diferentes e
- indicam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou fenilo, ou
- indicam um anel heterociclico da série que compreende piperidino, N-metilpiperazino, N-etilpiperazino, N-benzilpiperazino ou morfolino, e
1112
R e R são idênticos ou diferentes e
- representam hidrogénio, ou
- representam metilo, etilo, propilo ou isopropilo que podem ser facultativamente substituídos por hidroxido, flúor,
cloro, metoxilo, etoxilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, ou
- representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
R11 e R1^ conjuntamente representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, e
X 3 1 4
Y -indica um grupo de fórmula -NR1JRX , -COR15, -SR16, -SO-R16, -SO2-R16, -OR17 ou N
14
R e R sao idênticos ou diferentes, e
- representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ou
- representam fenilo que é facultativamente substituído por flúor, cloro, metilo ou metoxilo, ou
- representa um grupo -COR1 ou -SC^R1 , ou
R11 e R1^ conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel da série que, compreende piperidino, piperazino, morfolino , morfolino-N-oxido, N-alquil inferior-pioerazino, benzilpiperazino ou fenilpiparazino,
R15 - indica hidrogénio, ou
19
- indica um grupo -NR R , ou
- indica metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo , isopropoxilo, ou
- indica fenilo, benzilo, benziloxilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou iooquinolilo que são facultativamente substituídos por metilo, metoxilo, flúor ou cloro,
R16 - indica metilo, etilo, propilo,
-37onde isopropilo, butilo, isobutilo ou isopentilo que são facultativaraente substituídos por flúor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo, ou
- indica benzilo, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente monossubstituidos ou polissubstituidos por idênticos ou diferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxilo, flúor, ou cloro, ou
- indica trimetilsililo ou dimetilsililo,
10
- indica um grupo -NR R ,
10
R e R tem o significado acima mencionado ,
R - representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
- representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo, cada um dos quais pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicar
-38onde bonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, acetilo, etilcarbonilo ou por um grupo
2
-NR R ,
2
R e R são idênticos ou diferentes e indicam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fenilo, benzilo, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfoniloou fenilsulfonilo, ou por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio ou benzilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropàxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, ou - representa tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo ou benzotiazolilo, onde os radicais mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, propoxicarbonilo, buto-39-
onde xicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo, ou
- representa benzilo ou fenilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio,, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarboni1 2 lo ou por um grupo -NR R , onde
2
R e R têm o significado acima mencionado , ou
- representa 2,5-dioxo-tetra-hidropirrilo,
- representa tetra-hidropiranilo, ou
- representa dimetilo, terc-butilsililo ou trimetilsililo, ou
- indica um grupo -COR^6, tem o significado acima mencionado, e 18 19 a
R e R são idênticos ou diferentes e
- indicam hidrogénio, ou
- indicam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo que são facultativamente substituídos por flúor ou cloro, ou
- indicam fenilo que pode ser facultativamente substituido por flúor, cloro, metilo ou metoxilo, ou
D e E conjuntamente formam um anel de fórmula
em que
R - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, carbamoilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo,
X - representa um grupo de fórmula -CHx=CH-,
R - representa um grupo de fórmula
em que 21 R - indica hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo, e 22 a R - indica hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-htilo ou benzilo, ou um ião de sódio, potássio, cálcio, ou magnésio ou amónio
e os seus produtos de oxidação.
Os compostos muito particularmente preferidos são os de fórmulas gerais (Ia) e (lb) nas quais
A - representa tienilo ou furilo,
- representa fenilo que pode ser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos ou diferentes metilo, hidroximetilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, fenoxilo, benziloxilo, flúor, cloro ou trifluorometilo,
- representa ciclopropilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo, cada um dos quaiss pode ser substituido por flúor, cloro, metoxilo, fenilo ou fenoxilo,
D e E são idênticos ou diferentes e
- representam hidrogénio, CN, N02, ciclopropilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo, ou
- representam, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo, cada um dos quais pode ser
substituído por azido, flúor, cloro, iodo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo 12 ou por um grupo da fórmula NR R , onde
2
R e R são idênticos ou diferentes e
- representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo ou benzilo, ou por piridilo, pirimidilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxilo, fenilsulfonilo ou benziloxilo que são facultativamente substituídos por flúor, cloro, metil, metoxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, ou
- representa tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo ou benzimidazolilo que são facultativamente substituidos por flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxilo, fenilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, ou
- representam fenilo que pode ser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos ou diferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenil, fenoxilo, fenilsulf onilo , benziloxilo, flúor, cloro, bromo, ciano, tri- fluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou um grupo de fórmula -NR R , onde
2
R e R tem o significado acima mencionado , ou , 3 4
- representam um grupo de formula -NR R , -COR5 ou -CR11R12-Y em que
R5 indica hidrogénio,
em que
R indica hidrogénio, metilo, etilo ou propilo, ou
- indica um grupo de fórmula -COR15 ou -SO2R7, r6 representa hidrogénio, ou θ
- representa um grupo -NHR , ou
- representa metoxilo ou etoxilo, ou
- representa metilo, etilo, propilo ou isopropilo,
R representa trifluorometilo, fenilo ou tolilo,
R representa hidrogénio, ou
- representa metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, ou
- representa fenilo,
R indica hidrogénio, ciclo-hexilo, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxilo, etoxilo ou trimetilsililetoxilo, ou
10
- representa um grupo NR R em que
R e R são idênticos ou diferentes e
- indicam hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou fenilo, ou
10
R e R conjuntamente formam um anel morfolina, e
12
R e R indicam hidrogénio, metilo ou etilo,
Ί Ί A
Y indica um grupo de fórmula _NRXJRX , -COR15, -S-R16, -SO-R16, -SO9-R16 ou 17 Z f
-OR onde
R1^ e R1^ são idênticos ou diferentes, e
- representam hidrogénio, metilo, etilo,
propilo ου
- representam um grupo -COR^8 ou -SO-R^ ou R e R , conjuntamente com o atomo de azoto, formam um anel da série que compreende morfolina ou N-óxido de morfolina, e R^S - indica hidrogénio ou metilo, ou 18 19
- indica um grupo -NR R , ou
- indica metilo, etilo, propilo, metoxilo ou etoxilo,
Rx - indica trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, isopentilo ou benzilo, ou
- indica fenilo ou naftilo que é facultativamente substituído por um ou mais metilo ou cloro,
- indica trimetilsililo ou dimetiletilsililo, ou
10
- indica um grupo -NR R , onde
10
R e R têm o significado acima mencionado ,
R - representa hidrogénio, cíclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
- representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo, cada um dos quais pode ser substituido por flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo ou por um grupo de fórmula NR R , onde
-45onde
2
R e R são idênticos ou diferentes, e
- representam hidrogénio, metil, etil, propil, isopropil, fenil ou benzil, ou por piridilo, pirimidilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxilo, fenilsulfonilo ou benziloxilo, que são facultativamente substituídos por flúor, cloro, metil, metoxilo, trifluorometilo, ou trifluorometoxilo, ou
- representam tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo ou benzimidazolilo que são facultativamente substituídos por flúor, cloro, metil, etil, propil, isopropil, metoxilo, fenilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, ou
- representa benzilo ou fenilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos ou diferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, fenilsulfonilo, benziloxilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbo-
2 nilo ou um grupo de fórmula -NR R ,
2
R e R têm o significado acima mencionado ,
- representa 2,5-dioxo-tetra-hidropirrilo, ou
- representa tetra-hidropiranilo, ou
- representa dimetil-terc-butilsililo ou trimetilsililo, ou
-46onde
- indica um grupo -COR ,
R15 tem o significado acima mencionado, e
R e R sao idênticos ou diferentes e
- indicam hidrogénio, ou
- indica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, ou
- indica fenilo, ou
D e E conjuntamente formam um anel de fórmula
X - representa um grupo de fórmula
(Configuração-E)
R - representa um grupo de fórmula
R21
-ch-ch2-Ç-ch2-coor22
I I ou
OH OH *0>O em que indica hidrogénio
R - indica hidrogénio, metilo ou etilo, ou um ião sódio ou potássio e os seus produtos de oxidação.
As piridinas substituídas de fórmula geral (I) de acordo com o invento têm vários átomos de carbono assimétricos e podem por conseguinte existir em vários formas estereoquimicas. O invento refere-se não só a isómeros individuais mas também às suas misturas.
Dependendo do significado do grupo X ou do radical R, resultam diferentes estereómeros, que são a seguir explicados com mais pormenor:
a) Se o grupo -X- representa um grupo de fórmula -CH=CH-, então os compostos de acordo com o invento podem existir em duas formas estereoméricas que podem ser a configuração E (II) ou a configuração Z (III) na dupla ligação:
(II ) E (III) Z (A, B, D, E e R têm o significado acima mencionado).
Os compostos preferidos são os de fórmula geral (I) que têm a configuração E (II).
b) Se o radical R representar um grupo de fórmula
R21
-CH-CH2-C-CH2-COOR22
OH OH então os compostos da fórmila geral (I) possuem pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, a saber os dois átomos de carbono aos quais estão ligados os grupos hidroxilo. Dependendo da posição relativa destes grupos hidroxilo um em relação ao outro, os compostos de aoordo com o invento podem apresentar-se na configuração eritro (IV) ou na configuração treo (V).
forma treo (V) forma eritro (IV)
Em cada caso, de novo existem dois enantiómeros dos compostos naconfiguração eritro e treo, a saber o isómero -3R,5S ou o isómero -3S,5R (forma eritro) e o isómero -3R,5R e o isómero -3S,5S (forma treo).
Neste caso, são preferidos os isómeros que têm a configuração eritro, particularmente preferíveis o isómero-3R,5S e o racemato-3R,5S-3S,5R.
c) Se o radical -R- representa um grupo de fórmula
então as piridinas substituídas possuem pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, a saber o átomo de carbono a que está ligado o grupo hidroxilo e o átomo de carbono a que está ligado o radical de fórmula
E
Dependendo da posição do grupo hidroxilo em relação à valência livre do anel lactona, as piridinas substituídas podem apresentar-se como cis-lactona (VI) ou como trans-lactona (VII).
Cls~lactona (vi)
HO/^R21 η trans-lactona (VII)
Em cada caso, de novo existem dois enantiómeros dos compostos cis-lactona e trans-lactona, a saber o isómero-4R,6R ou o isómero-4S,6S (cis-lactona), e o isómero-4R,6S ou o isómero-4S,6R (trans-lactona). Os isómeros preferidos são as trans-lactonas. Particularmente preferidos nesta conexão é o isómero-4R,6S (trans) e o racemato-4R ,6S-4S,6R .
Por exemplo, podem ser mencionadas as seguintes formas isoméricas das piridinas substituídas:
A
ch2-coor22
B
OH r
CH2-COOR22
Em adiantamento, foi encontrado, um
processo para a preparação mula geral (I) das piridinas substituídas de fór-
B \ —K A
<r-’ (I )
E
na qual caracterizado por as
A, B, D, E, X e R acima mencionado, cetonas de fórmula têm o significado geral (VIII)
(VIII) na qual
A, B, D e E têm o significado acima mencionado, e
R - representa alquilo, serem reduzidas, no caso de preparação dos ácidos os ésteres serem hidrolizados, no caso de preparação das lactonas, os ácidos carboxílicos serem ciclizados, no caso de preparação dos sais quer os ésteres quer as lactonas serem hidrolizadas, no caso da preparação dos compostos de etileno (X= -CH2-CH2~) os compostos de eteno (X= -CH=CH-) serem hidrogenados pelos métodos usuais,
e, se apropriado, os isómeros serem resolvidos.
processo de acordo com o invento pode ser explicado pelo seguinte esquema de reacção:
Redução
F
A redução oode ser levada a cabo usando os redutores do costume, de preferência usando os que são adequados para a redução de cetonas para compostos hidroxilo. Particularmente adequados neste caso é a redução que usa hidreto de metal ou hidretos complexos de metal em solventes inertes, se apropriado na presença de um trialquilborano. A redução é de preferência levada a cabo usando hidretos complexos de metal tais como, por exemplo, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de potássio, borohidreto de zinco, boro-hidreto de trialquilo e lítio, boro-hidretos de trialquilo e sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio e lítio (tetra-hidretoaluminato de lítio). É muito particularmente preferivel a redução ser levada a cabo usando boro-hidreto de sódio na presença de trietiltoreno. Os solventes adequados nesta conexão são os solventes orgânicos do costume que não se alteram sob as condições da reacção. Estes incluem de preferência éteres tais como, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano ou dimetoxietano, ou hidrocarbonetos halogenados tais como, por exemplo, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, ou didrocarbonetos tais como, por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno. Do mesmo modo, é possível empregar misturas dos solventes mencionados.
A redução do grupo cetona para o grupo hidroxilo é, com particular preferência, levado a cabo sob condições tais que os grupos funcionais remanescentes tais como, por exemplo, o grupo alcoxicarbonilo, não sejam alterados. 0 uso de boro-hidreto de sódio como redutor, na presença de trietilborano em solventes inertes tais como, de preferência, éteres, é particularmente adequado para isto.
A redução tem lugar em geral numa gama de temperaturas de -80°C a +30°C, de preferência de -78°C a 0°C .
processo de acordo com o invento é
em geral levado a cabo à pressão normal. Contudo, é também possível levar a cabo o processo a pressões mais baixas ou mais altas (por exemplo num intervalo de 0,5 a 5 bar).
Em geral, o redutor é empregado numa quantidade que varia entre 1 a 2 moles, de preferência de 1 a 1,5 moles, em relação a 1 mole do cetocomposto.
Sob as condições de reacção acima mencionadas, o grupo carbonilo é em geral reduzido para o grupo hidroxilo, sem que tenha lugar a redução de dupla ligação para uma ligação simples.
Para preparar compostos de fórmula geral (I), na qual X representa um agrupamento etileno, a redução das cetonas (III) pode ser levada a cabo sob aquelas condições sob as quais não só o grupo carbonilo mas também a dupla ligação são reduzidos.
Além disso, é também possível levar a cabo a redução do grupo carbonilo e a redução da dupla ligação em duas etapas separadas.
Os ácidos carboxílicos no contexto da fórmula geral (I) correspondem à fórmula (lc)
na qual
A, B, D, E e R têm o significado acima mencionado.
Os ésteres de ácidos carboxilicos no
contexto da fórmula geral (I) correspondem à fórmula (Id) na qual invento no mula (Ie)
contexto
A, ma
B, D, E e R21 têm mencionado, significado acie
R - representa alquilo.
da
Os sais dos compostos de acordo com o fórmula geral (I) correspondem à fór-
(Ie) na qual
A, B, D, E e R tem o significado acima mencionado, e
M representa um catiao, onde n indica a valência.
As lactonas no contexto da fórmula geral (I) correspondem à fórmula (If)
na qual
A, B, D, E e R têm o significado acima mencionado.
Para preparar os ácidos carboxílicos de fórmula geral (Ic) de acordo com o invento, os ésteres de ácido carboxilico de fórmula geral (Id) ou as lactonas de fórmula geral (If) são em geral hidrolizados pelos métodos do costume. Em geral a hidrólise ocorre por tratamento dos ésteres ou das lactonas em solventes inertes com as bases usuais, por meio do qual em geral os sais de fórmula geral (Ie) são formados em primeiro lugar, os quais podem então ser em seguida convertidos, num segundo passo, para os ácidos livres de fórmula geral (Ic) por tratamento com ácido.
As bases adequadas para a hidrólise são as bases do costume. De preferência estão incluidas nestas hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino-terroso tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metais alcalinos tais como carboneto de sódio ou carboneto de potássio, ou hidrogeno-carboneto de sódio, ou alcóxido de metal alcalino tais como etóxido de sódio, metóxido de sddio, metóxido de potássio, etóxido de potássio ou terc-butóxido de potássio. São particularmênte preferidos o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio.
Os solventes adequados para a hidrólise são água ou os solventes orgânicos que são usuais para hidrólises. Estes de preferência incluem álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol ou éteres tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. De preferência, são particularmente usados álcoois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol. Do mesmo modo, é possível empregar misturas dos solventes mencionados.
A hidrólise é em geral levada a cabo num intervalo de temperatura de 0°C a +100°C, de preferência entre +20°C e +80°C.
Em geral a hidrólise é levada a cabo à pressão normal. Contudo, é também possível trabalhar a pressões mais baixas ou a pressões mais elevadas (por exemplo desde 0,5 a 5 bar).
quando a hidrólise é levada a cabo, emprega-se em geral a base numa quantidade entre 1 e 3 moles, de preferência entre 1 e 1,5 moles, relativamente a 1 mole do éster ou da lactona. Particularmente são usadas de preferência quantidades molares dos reagentes.
Quando a reacção é levada a cabo, os sais dos compostos de acordo com o invento (le) são formados, numa primeira etapa, como intermediários que podem ser isolados. Os ácidos de acordo com o invento (Ic) são obtidos por tratamento dos sais (le) com os ácidos inorgânicos do costume. De preferência, estes incluem os ácidos minerais tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Nesta conexão, provou-se ser vantajoso na preparação dos ácidos carboxilicos (Ic) acidificar a mistura reaccional básica que se obteve da hidrólise num segundo passo sem isolamento dos sais. Os ácidos podem então ser isolados de modo usual.
Para preparar as lactonas de fórmula (lf) de acordo com o invento, os ácidos carboxilicos de acordo com o invento (Ic) são em geral ciclizados pelos métodos de costume, por exemplo, por tratamento dos correspondentes ácidos em solventes orgânicos inertes, se apropriado na presença de um crivo molecular.
Os solventes adequados nesta conexão são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, fracções de óleo mineral, ou tetralina ou diglima ou triglima. São empregados de preferência o benzeno, tolueno ou o xileno. Do mesmo modo, é possível empregar misturas dos solventes mencionados. Os hidrocarbonetos, em particular o tolueno, são particularmente usados de preferência na presença de um crivo molecular.
A ciclização num intervalo de temperatura entre rência entre -25°C e +50°C.
é em geral levada a cabo -40°C e +200°C, de prefeA ciclização é em geral à pressão normal, mas é também possível levar cesso a uma pressão inferior ou a exemplo num intervalo entre 0,5 e uma pressão bar) .
levada a a cabo o superior cabo pro(por
Além disso, ciclização é também levaajuda de ciNesta conexão, agentes de a
da a cabo em solventes orgânicos inertes, com a clizantes ou de agentes de eliminação de água, são de preferência usadas as carbodiimidas como eliminação de água. De preferência, as carbodiimidas empregadas são para tolueno-sulfonato de Μ,N1-diciclo-hexilcarbodiimida , N-ciclo-hexil-N' -/~2-(N-metilmorfolinio)etil7carbodiimida ou hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N1-etilcarbodiimida.
Os solventes adequados nesta conexão são os solventes orgânicos do costume. De preferência estes
-62incluem éteres tetra-hidrofurano tais como éter dietilico, ou hidrocarbonetos clorados ou dioxano, metileno, carbonetos tais como benzeno, tolueno, óleo mineral tais como cloreto de clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidroxileno ou fracções de
São particularmente preferidos hidrocarbonetos clorados tais como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de óleo mineral. De preferência, são particularmente clorados tais como, por exemplo, fórmio ou tetracloreto de carbono.
empregados hidrocarbonetos cloreto de metileno, cloropreferência de
A reacção é em geral levada a cabo num intervalo de temperatura de 0°C a +80°C, de +10°C a +50°C.
Quando a ciclização é provou-se ser vantajoso empregar os métodos a ajuda de cabodiimida como agentes de desidratação.
levada a cabo, de ciclização com
A resolução dos isómeros para os estereómeros homogéneos constituintes tem lugar em geral por métodos habituais tais como, por exemplo, são descritos E.L.
1962. Neste caso, partir da etapa do vel nesta conexão, é convertida por m tilbenzilamino guer -D( + ) guer -L(-) para as di-hidroxi-amidas diastereómeras por
Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, a
Particularmente preferíé preferida a resolução dos isómeros éster racémico.
a mistura racémica das trans-lactonas (VII) étodos usuais por tratamento com -me dg)
CH·,
I h2-conh-ch-c6h5
E (ig)
-6 3-
que podem a seguir ser resolvidas, como habitual, para os diastereómeros individuais por cromatografia ou ciclização. A subsequente hidrólise das amidas diastereómeras puras pelos métodos habituais, por exemplo por tratamento das amidas diastereómeras com bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em água e/ou solventes orgânicos tais como álcoois, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol produz os correspondentes enantiómeros puros dos ácidos di-hidroxi (Ic) que podem ser convertidos para enantiómeros puros de lactonas por ciclização como foi acima descrito. Em geral, se isto for aplicado, para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com o invento na forma enantiómera pura, a configuração dos produtos finais de acordo com o método acima descrito depende da configuração dos materiais de partida.
A resolução de isómeros é ilustrada, por exemplo, no esquema seguinte:
F
H2-C0-NH-CH-CfeH5
Mistura diastereómero
1) Resolução diastereómera
2) Hidrólise
3) Lactonização
F OH
As cetonas (VIII) empregues como materiais de partida são novas.
Foi encontrado um processo para a preparação das cetonas de fórmula geral (VIII) de acordo com o invento ch«ch-ch-ch2-c-ch2-coor23 (viii)
OH
na qual que é caracterizado
A, B, D, E e R tem o significado acima mencionado, por os aldeidos de fórmula geral (IX)
O
II
na qual
A, B, D e E têm o significado acima mencionado, reagiram em solventes inertes com acetoacetatos de fórmula geral (X)
-ύβ-
ο h3c-c-ch2-coor (X) na qual
R tem o significado acima mencionado, na presença de bases.
processo de acordo com oinvento pode, por exemplo, ser ilustrado pelo seguinte esquema de reacção :
F
As bases adequadas nesta conexão são os usuais compostos básicos fortes. Estes de preferência incluem compostos organolitio tais como, por exemplo, N-butil-litio, sec-butil-lítio, terc-butil-lítio ou fenil-lítio, ou anídas tais como, por exemplo diisopropil amideto de lítio,
-67amideto de sódio ou amideto de potássio, ou hexametil-disilamideto de lítio, ou hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio. Do mesmo modo é possível empregar misturas das bases mencionadas. É particularmente preferível o emprego de n-butil-lítio ou hidreto de sódio ou uma sua mistura.
Os solventes adequados nesta conexão são os solventes orgânicos habituais que não se alteram sob as condições da reacção. De preferência estes incluem éteres taiscomo éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxi-etano, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, ciclo-hexano, hexano ou fracções de óleo mineral. Do mesmo modo, épossível empregar misturas dos solventes mencionados. È particularmente preferível o uso de éteres tais como éter dietilico ou tetra-hidrofurano.
A reacção é em geral levada a cabo num intervalo de temperaturas de -80°C a +50°C, de preferência entre -20°C e a temperatura ambiente.
O processo é em geral levado a cabo à pressão normal, mas é também possível conduzir o processo a uma pressão inferior ou a uma pressão superior, por exemplo num intervalo de 0,5 a 5 bar.
Quando o processo é levado a cabo, emprega-se em geral acetoacetato numa quantidade de 1 a 2 moles, de preferência de 1 a 1,5 moles, relativamente a 1 mole do aldeido.
Os acetoacetatos de fórmula (X) empregues como materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos /~Beilstein's Handbuch der organischem Chemie (Manual de Quimica Orgânica de Belstein) III, 632; 4387.
Os acetoacetatos 4ue podem ser mencionados para o processo de acordo com o invento são, por exemplo: acetoacetato de metilo, acetoacetato de etilo, acetoacetato de propilo, acetoacetato de isopropilo.
A preparação dos aldeídos de fórmula geral (IX) empregues como materiais de partida -e ilustrado para servir de exemplo para os compostos do tipo (Ia) (λ)
A
(XI )
Nestaconexão, de acordo com o esquema A,
4 as piridinas de fórmula (X) na qual Rz representa um radical alquilo contendo até 4 átomos de carbono são reduzidas num primeiro passo /~1_7 para os compostos de hidroximetilo (XI) em solventes inertes tais como éteres, por exemplo éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, de preferência tetra-hidrofurano, usando hidretos de metal como redutores, por exemplo hidreto de alumínio e lítio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de alúminio e.sódio, hidreto de diisobutil-alumínio ou bis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidroaluminato de sódio, num
intervalo de temperatura de -70°C a +100°C, de preferência entre -70°C e a temperatura ambiente, ou entre a temperatura ambiente e +70°C, depeddendo do redutor usado. De preferência, a redução é levada a cabo usando hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano num intervalo de temperatura desde a temperatura ambiente até 80°C. Os compostos de hidroximetilo (XI) são oxidados num segundo passo /2 7 por métodos usuais para os aldeídos (VII). A oxidação pode, por exemplo, ser levada a cabo usando clorocromato de piridinio, se apropriado na presença de alumínio, em solventes inertes tais como hidrocarbonetos clorados, de preferência cloreto de metileno, num intervalo de temperatura cb 0°C a 60°C, de preferência à temperatura ambiente, ou, de outro modo, pode ser levado a cabo usando ácido trifluoroacético/dimetilsulfóxido pelos métodos habituais de oxidação de Swern. Os aldeídos (XII) são feitos reagir numa terceira etapa /”3 7 para dar os aldeídos (IX) usando 2-(ciclo-hexilamino)-vinilfosfonato de dietilo na presença de hidreto de sódio em solventes inertes tais como éteres, por exemplo éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, de preferência em tetra-hidrofurano, num intervalo de temperaturas de -20°C a +40°C, de preferência de -5°C até à temperatura ambiente.
As piridinas de fórmula (X) empreguesc como materiais de partida nesta conexão são neste caso em geral obtidas de acordo com o esquema B por oxidação de di-hidropiridina (XIII) que de novo, dependendo do significado do radical D, foram obtidos por variação dos correspondentes grupos funcionais. As di-hidropiridinas empregues como materiais de partida nesta conexão são conhecidos ou podem ser preparadas por métodos conhecidos /~EP-A- 88.276, DE-A 2.847.236 7. A oxidação das di-hidropiridinas (XIII) para as piridinas (X) pode ser levado a cabo, por exemplo, usando óxido crómico em ácido acético glacial num intervalo de temperaturas de -20°C a +150°C, de preferência à temperatura de refluxo, ou mesmo 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona como um oxidante em solventes inertes tais como hidrocarbonetos clorados, de pre-70ferência cloreto
0°C a +100°C, de [Bl
de metileno, num intervalo de temperatura de preferência à temperatura ambiente.
A
(XIII)
À
(X )
A variação do radical D é ilustrado por alguns exemplos nas seguintes equações de reacção:
A
I
H00CX/^\xO00R24 li II
H (XV) (XIV) λ
HOOC^/^X/COOR24 eAnAb
H
A
I
H^^XXCOOR24 II II
EX^N-^B
H (XV ) ( XVI )
Α
As di-hidropiridinas (XIV) podem ser hidrolizadas para os ácidos di-hidropiridinocarboxilicos (XV), por exemplo por reacção com um hidróxido de metal áLcalino em dimetoxi-etano à temperatura ambiente. Os ácidos di-hidropiridinocarboxílicos (XV) podem ser descarboxilados par.a as di-hidropiridinas (XVI), por exemplo, por aquecimento a 200°C em dietileno-glicol. Em aditamento, os ácidos di-hidropiridinocarboxílicos (XV) podem ser feitos reagir para dar as amidas de ácido di-hidropiridinocarboxílico (XVII) por métodos conhecidos , por exemplo por reacção com diciclo-hexilcarbodiimida.
A r24 ooc·—-\^coob2< J-L
H (XVIII)
A
I
H3C\^\xToOR24 11 '1
H (XIX)
As db-hidropiridinas (XVIII) podem ser reduzidas para as di-hidropiridinas (XIX) usando redutores habituais, por exemplo por 'reacções de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente ou no pon-72-
to de ebulição.
As piridinas (XX) que podem ser preparadas a partir das di-hidropiridinas (XVIII) por oxidação, como foi acima descrito, podem ser reduzidas para as piridinas (XXI) por redutores adequados tais como, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de diisobutilalumínio ou bis-(2-metoxietoxi)-di-hidroaluminato de sódio em solventes inertes tais como, por exemplo, tetra-hidrofurano.
As piridinas (XXI) podem ser feitas reagir para dar as piridinas (XXII) por métodos conhecidos, por exemplo, por reacção com um haleto de alquilo ou de benzilo na presença de uma base tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou por exemplo por reacção com um haleto de trialquilsililo ou um haleto ácido na presença de uma base como imidazóle, piridina ou trretilamina. 0 grupo hidroxilo das piridinas (XXI) pode ser convertido para um grupo separável
por métodos conhecidos, por exemplo por reacção com anidrido trifluorometano-sulfónico, cloreto de tionilo ou cloreto de metano-sulfonilo na presença de uma base. O grupo separável pode em seguida ser trocado por um nucleófilo por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o invento possuem propriedades farmacológicas úteis e podem ser empregues em medicamentos. Em particular, eles são inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HGM-CoA) reduteye e são correspondentemente, inibidores de biossíntese de colesterol. Eles podem por conseguinte ser empregues para o tratamento de hiperlipoproteinamia, lipoproteinemia ou artereosclerose. Os compostos activos de acordo com o invento causa adicionalmente um baixamento do conteúdo de colesterol no sangue.
Os novos compostos activos podem ser convertidos de uma maneira conhecida para as formulações habituais, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções , usando excipientes ou solventes inertes, não tóxicos e farmacêuticamente adequados. Nesta conexão, os compostos terapêuticamente activos estarão, em cada caso, presentes numa concentração entre cerca de 0,5 até 98% em peso, de preferência entre 1 e 90% em peso da mistura total, isto é em quantidades que são suficientes para alcançar a gama de dosagem indicada.
As formulações são preparadas, por exemplo por extensão dos compostos activos usando solventes e/ou excipientes, se apropriado usando emulsionantes e/ou dispersantes, onde, por exemplo, no caso do uso de água como diluente, se apropriado podem ser usados solventes orgânicos como solventes auxiliares.
Os solventes auxiliares que podem ser
mencionados como exemplo são: água, solventes orgânicos não-tóxicos tais como parafinas (por exemplo fracçÕes de óleo mineral), óleos vegetais (por exemplo óleo de amendoim/sésamo), álcoois (por exemplo: álcool etílico, glicerol), excipientes tais como por exemplo minerais naturais de base (por exemplo caulinos, terras argilosas, talco, giz), minerais sintéticos de base (por exemplo sílica altamente dispersa, silicato), açúcares (por exemplo sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, éteres de álcoois gordos de polioxietileno, sulfonatos de alquilo e sulfonatos de arilo), dispersantes (por exemplo líquidos de desperdício de sulfato de lintina, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de laurilo e sódio).
A administração realiza-se de uma maneira habitual, de preferência oralmente, parentéricamente, perlingualmente ou intravenosamente. No caso de uso oral, os comprimidos podem, claro, conter também adições, tais como citrato de sódio, carbonato de sódio e fosfato de dicálcio conjuntamente com vários aditivos, tais como amido, de preferência amido de batata, gelatina e semelhantes usados na adição aos excipientes mencionados. Além disso, librificantes, tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco podem ser adicionalmente usados para fazer comprimidos. No caso de suspensões aquosas, vários melhoradores de sabor e aroma ou corantes podem ser adicionados aos compostos activos em adição aos auxiliares acima mencionados.
No caso de uso parentérico, as soluções dos compostos activos podem ser empregues usando excipientes líquidos adequados.
Em geral, foi provado ser vantajoso na administração intravenosa administrar quantidades de cerca de 0,001 até 1 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 até 0,5 mg/kg
de peso corporal para atingir resultados eficazes, e em administração oral a dosagem e de 0,01 até 20 mg/kg, de preferência de 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal.
Apesar disto, pode ser necessário um desvio das quantidades mencionadas, que depende do peso corporal ou do tipo da via de administração, do comportamento individual face ao medicamento, da maneira da sua formulação e do momento ou do intervalo em que a administração se realiza .
Por conseguinte, em alguns casos pode ser suficiente fazer a administração com menos do gue a quantidade máxima previamente mencionada, ao passo que noutros casos o limite mencionado pode ser excedido. No caso de administração de grandes quantidades, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.
Exemplos de preparação
Exemplo 1 (E/Z)-4-Carboxietil-5-(4-fluorofenil)-2-metil-pent-4-eno-3-ona
g (0,5 mol) de 4-fluorobenzaldeido e 79 g (0,5 ml) de isobutirilacetato de etilo são inicialmente introduzidos em 300 ml de isopropanol e é adicionados uma mistura de 2,81 ml (28 mmol) de piperidina e 1,66 ml (29 mmol) de ácido acético em 40 ml de isopropanol. A mistura é deixada com agitação durante 48 horas à temperatura ambiente e é concentrado em vácuo, e o resíduo é destilado em alto vácoo. p.e. 0,5 mm: 127°C
Rendimento: 108,7 g (82,3% do teórico).
Exemplo 2
1,4-di-Hidro-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3,5-dicarboxilato de dietilo
g (0,371 mol) do composto proveniente do Exemplo 1 são aquecidos até ao refluxo durante 18 h com 58,3 g (0,371 mmol) de 3-amino-4-metil-pent-2-enoato de etilo em 300 ml de etanol. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, o solvente é evaporado para o exterior em vácuo e os materiais de partida que não reagiram são destilados para o exterior numalto vácuo a 130°C. O xarope remanescente é agitado com n-hexano e o precipitado que se deposita é filtrado para o exterior com sucção, lavado com n-hexano e seco num excicador.
Rendimento: 35 g (23,4% do teórico) 1H-RMN (CDC13): è ~ 1,1-1,3 (m, 18H); 4,05-4,25 (m, 6H);
5,0 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (m, 2H
7,2 (m, 2H) p.p.m.
Exemplo 3
2,6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3, 5-dicarboxilato de dietilo
F
3,8 g (16,4 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona são adicionados a uma solução de 6,6 g (16,4 mmol) do composto proveniente do Exemplo 2 em 200 ml de cloreto de metileno p.a. e a mistura é agitada durante 1 h à temperatura ambiente. È em seguida filtrado com sucção sobre kieselguhr, e a fase de cloreto de metileno é extractada três vezes com 100 ml de água de cada vez e seca sobre sulfato de magnésio. Depois de ser concentrado em vácuo, o resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica de malho 70-230, 3,5 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 1:9).
Rendimento: 5,8 g (87,9 do teórico) XH-RMN (CDClj): = 0,98 (t, 6H); 1,41 (d, 12H); 3,1 (m, 2H);
4,11 (9, 4H); 7,04 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) p.p.m.
Exemplo 4
2,6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridina-3-carboxilato de etilo
ml (80,5 mmol) de uma solução 3,5 molar de bis-(2-metoxietoxi)-di-hidroaluminato de sódio em tolueno são adicionados sob azoto a uma solução de 9,2 g (23 mmol) do composto proveniente do Exemplo 3 em 100 ml de tetra-hidrofurano seco a -10°C até -5°C e a mistura é agitada durante 5 h à temperatura ambiente. Depois de um arrefecimento até 0°C, são cautelosamente adicionados gota a gota 100 ml de água e a mistura é extractada por três vezes usando 100 ml de acetato de etilo de cada vez. As fases orgânicas combinandas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (200 g de gel de sílica de malha 70-230, 4,5 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 3:7).
Rendimento: 7,2 g (87,2% do teórico) 1H-RMN (CDC13): á = 0,95 (t, 3H); 1,31 (m, 12H); 3,05 (m, 1H) ;
3,48 (m, 1H); 3,95 (q, 2H; 4,93 (d, 2H), 7,05-7,31 (m, 4H) ppm.
Exemplo 5
5-(terc-Butildimetilsililoximetil)-2, 6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3-carboxilato de etilo
2,1 g (13,8 mmol) de cloreto de terc-butildimetilsililo, 1,8 g (27,5 mmol) de imidazole e 0,05 g de 4-dimetilaminopiridina são adicionadas à temperatura ambiente a uma solução de 4,5 g (12,5 mmol) do composto proveniente do Exemplo 4 em 50 ml de dimetilformamida. A mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente, são-lhe adicionados 200 ml de água e a mistura é ajustada para pH 3 usando ácido clorídrico 1N. A mistura é extractada três vezes usando 100 ml de éter de cada vez, e as fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (150 g de gel de sílica, malha 70-230, 4 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 1:9).
Rendimento: 4,2 g (73,7% do teórico) 1H-RMN (CDC13): S = 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,02 (t, 3H); 1,35 (m, 12H); 3,1 (m, 1H); 3,47 (m, IH); 4,03 (q, 2H); 4,4 (s, 2H); 7,05-7,40 (m, 4H) ppm.
Exemplo 6
3-(terc-Butildimetilsililoximetil)-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridina
F
9,2 ml (32,2 mmol) de uma solução 3,5 molar de bis-(2-metoxietoxi)-di-hidroaluminato de sódio em tolueno são adicionados sob azoto a uma solução de 4,2 g (9,2 mmol) do composto proveniente do Exemplo 5 em 100 ml de tetra-hidrofurano seco a 0°C e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois de um arrefecimento para 0°C, são cuidadosamente adicionados gota a gota 100 ml de água e a mistura é extractada três vezes usando 100 ml de acetato de etilo de cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo. 0 resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica, malha 70-230,
3,5 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 2:8). Rendimento: 2,4 g (60% do teórico) 1H-RMN (CDC13): £ =0,2 (s, 6H); 1,11 (s, 9H); 1,6 (m, 12H);
3,7 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,65 (d, 2H); 7,35-7,55 (m, 4H) ppm.
-8 2-
Bxemolo 7
5-(terc-Butildimetilsililoxi:me ti 1)-2 ,6-diisopropi1 — 4 — ( 4-fluorofenil)-piridina-3-carbaldeido
1,24 g (12,4 mmol) de alumina neutro e 2,7 g (12,4 mmol) de clorocromato de piridineo são adicionados a uma solução de 2,7 q (6,2 mmol) do composto proveniente do Exemplo 6 em 50 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada durante 1 h à temperatura ambiente. 3 filtrada sobre kieselguhr e lavada com 200 ml de cloreto de metileno. A fase de cloreto de metileno é concentrado em vácuo e o resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica, malha 70-230, 3,5 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 1:9).
Rendimento: 2 g (77% do teórico) LH-RMN (CDC13): á =0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,35 (m, 12H);
3,5 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 4H); 9,8 (s, 1H) ppm.
Exemplo 8 (E )-3-/~5-terc-Butildimetilsililoximetil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil )-pirid-3-il7-prop-2-enal
1,6 g (6 mmol)de 2-(ciclo-hexilamino)-vínilfosfonato de dietilo dissolvidas em 30 ml de tetra-hidrofurano seco são adicionadas gota a gota sob azoto a uma suspensão de 180 mg (6 mmol) de hidreto de sódio com a força de 80% em 15 ml de tetra-hidrofurano seco a -5°C. Após 30 min, foram adicionados gota a gota e à mesma temperatura 2 g (4,7 mmol) do composto proveniente do Exemplo 7 em 40 ml de tetra-hidrofurano seco e a mistura foi aquecida até refluxar durante 30 min. Depois de um arrefecimento até à temperatura ambiente, a cozedura é adicionada a 200 ml de gelo-água fria e extractado três vezes usando 100 ml de acetato de etilo de cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturadade cloreto de sódio e secas sobre sulfato de magnésio. Após concentração em vácuo, o resíduo é recebido em 70 ml de tolueno, é adicionada uma solução de 0,9 g (7 mmol) de ácido oxálico desidratado em 30 ml de água e a mistura é aquecida até refluxar durante 30 min. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica, malha 70-230, 3,5 cm, usado acetato de etilo/éter de
petróleo 1:9).
Rendimento: 2 g (95% do teórico).
1H-RMN (CDC13): <=> 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,38 (m, 12H);
3,36 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 4,48 (s, 2H) 6,03 (dd, 1H); 7,12-7,35 (m, 5H);
9,45 (d, 1H) ppm.
Exemplo 9 (E)-7-/ 5-terc-butildimetilsililoximetil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo (H3C)
ch3 3C-Si-O-
1,02 g (8,8 mmol) de acetato de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano seco são adicionados gota a gota sob azoto a uma suspensão de 330 mg (11 mmol) de hidreto de sódio forte a 80% em 30 ml de tetra-hidrofurano seco a -5°C. Após 15 min, são adicionados gota a gota e à mesma temperatura 5,5 ml (8,8 mmol) de butil-lítio forte a 15% em n-hexano e a mistura é agitada durante 15 min. Subsequentemente, 2 g (4,4 mmol) do composto proveniente do Exemplo 8 dissolvidas em 20 ml de tetra-hidrofurano seco são adicionadas gota a gota e a mistura é agitada durante 30 min a -5°C. 3 ml
de ácido forte a 50% são cuidadosamente adicionados à solução reaccional, e a mistura é diluida usando 100 ml de água e extractada três vezes usando 100 ml de éter de cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução saturada de hidrogeno-carboneto de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica, malha 70-230, 3 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 3:7).
Rendimento: 1,9 g (84,4% do teórico) 1H-RMN (CDC13): S 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,35 (m, 12H);
2,5 (m, 2H); 3,32 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,48 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,35 (s, 2H) ; 4,55 (m, 1H); 5,32 (dd, 1H); 6,42 (d, 1H); 7,15 (m, 4H) ppm
Exemplo 10 eritro-(E)-7-/ 5-terc-butildimetilsililoximeti1-2,6-diisopropil-4-(4-fluorometil)-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
4,5 ml (4,5 mmol) de solução 1M em trietilborano em tetra-hidrofurano são adicionados à temperatura
ambiente a uma solução de 1,9 g (3,7 mmol) do composto proveniente do Exemplo 9 em 40 ml de tetra-hidrofurano seco, faz-se passar ar através da solução durante 5 min . e é arrefecida para uma temperatura interna de -30°C. 160 mg (4,5 mmol) de boro-hidreto de sódio ,e vagarosamente, 3 ml de metanol são adicionados, a mistura é agitada durante 30 min a -30°C e é em seguida adicionada uma mistura de 12 ml de peróxido de hidrogénio forte a 30% e 25 ml de água. É deixada crescer a temperaturas até 0°C durante este procedimento e a mistura é agitada durante mais 30 min. A mistura é extractada três vezes usando 70 ml de acetato de etilo de cada vez, e as fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio a solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (80 g de gel de sílica, malha 230-400, 2,5 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 4:6).
Rendimento: 1,5 g (78,9 do teórico).
1H-RMN (CDC13): á = 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,35 (m, 12H);
1,5 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 3,35 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,45 (m, 3H); 5,32 (dd, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H) ppm.
Exemplo 11 eritro-(E)-7-/~2, 6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetilpirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
ml de ácido cloridrico O,1N são adicionados a 8,4 g (14,6 mmol) do composto proveniente do Exemplo 10 dissolvidas em 135 ml de metanol e a mistura é agitada durante 4 dias à temperatura ambiente. A mistura é concentrada em vácuo, e o resíduo é recebido em diclorometano e lavado várias vezes com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo, e o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de sílica, malha 70-230, usando acetato de etilo/ /éter de petróleo 4:6).
Rendimento: 3,5 g (52,6% do teórico).
1H-RMN (CDC13): é = 1,25 (m, 6H); 1,33 (d, 6H) ; 1,4 (m, 2H ) ;
2,41 (m, 2H); 3,30 (m, 1H) ; 3,45
(m, 1H); 3,71 (s , 3H) ; 4,07 (m, 1H) ;
4,28 (m, 1H); 4,39 (d, 2H) ; 5,25
(dd, 1H); 6,30 (d , 1H) ; 7,o 8 (m, 4H)
ppm.
Exemplo 12
5-Benziloximetil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3-carboxilato de etilo
4,5 g (12,5 mmol) do composto proveniente do Exemplo 4 em 50 ml de dimetilformamida são adicionados gota a gota sob azoto a uma suspensão de 414 mg (13,8 mmol) de hidreto de sódio forte a 80% em 20 ml de dimetilformamida a 0°C e a mistura é agitada durante 30 min. à mesma temperatura. Subsequentemente, são adicionados gota a gota 1,65 ml (13,8 mmol) de brometo de benzilo em 20 ml de dimetilformamida e a mistura é agitada durante mais 3 horas à temperatura ambiente. A mistura é vertida para 300 ml de água a 0°C e extractado três vezes usando 150 ml de éter de cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica, malha 70-230, 3,5 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 1:10).
Rendimento: 2,6 g (46,4% do teórico) 1H-RMN (CDC13): á =0,95 (t, 3H) ; 1,3 (m, 12H); 3,05 (m, 1H);
3,38 (m, 1H) ; 3,97 (q, 2H); 4,2 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 7,02 (m, 2H); 7,25 (m, 7H) ppm.
Exemplo 13
3-Benziloximetil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridina
F
2,5 g (5,5 mmol) do composto proveniente do Exemplo 12 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 6.
Rendimento: 1,5 g (68% do teórico)
RMN (CDC13): < « 1,3 (m, 12H) ; 3,35 (m, IH) ; 3,45 (m, IH) ;
4,13 (s, 2H); 4,35 (m , 4H) ; 7,08 (m,
2H); 7,25 (m, 7H); ppm .
Exemplo 14
5-Benziloximetil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenilo)-piridina-3-carbaldeido
1,5 g (3,6 mmolô do composto proveniente do Exemplo 13 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 7.
Rendimento: 1,1 g (75,9% do teórico) 1H-RMN (CDC13): à » 1,3 (m, 12H); 3,4 (m, 1H); 3,85 (m, 1H);
4,18 (s, 2H) ; 4,38 (s, 2H); 7,05-7,35 (m, 9H); 9,75 (s, 1H) ppm.
Exemplo 15 (E )-3-/ 5-Benziloximetil-2,6-diisopropil-4- (4-fluorofenil)-pirid-3-il7-prop-2-enal
F
1,1 g (2,7 mmol) do composto proveniente do Exemplo 14 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 8.
Rendimento: 450 mg (38,8% do teórico) 1H-RMN (CDC13): <5=1,35 (m, 12H); 3,35 (m, 1H); 3,42 (m, IH) ;
4,21 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 6,0 (dd, IH); 7,05-7,4 (m, 10H); 9,38 (d, 1H) ppm.
Exemolo 16 (Ε)-7-/ 5-Benziloximetil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
431 mg (1 mmol) do composto proveniente do Exemplo 15 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 9.
Rendimento: 300 mg (54,8% do teórico).
Exemplo 17 eritro-(E)-7-/_Benziloximetil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-pirid-5-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F OH
300 mg (0,55 mol) do composto proveniente do Exemplo 16 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 10 .
Rendimento: 180 mg (59,6% do teórico).
H-RMN (CDC13): c > =1,2-1,35 (m, 12H) ) 1,4 (m, 2H) ; 2,41 (m,
2H) ; 3,3 (m, 2H); 3,73 (s , 3H) ; 4,05
(m, IH) ; 4,15 (s, 2H) ; 4,28 (m, 1H);
4,35 (s , 2H) ; 5,25 (dd , IH); 6,3 (d,
IH); 6,95-7,35 (m, 9H) ppm.
Exemplo 16
1,4-di-Hidro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato de 3-etilo e 5-metilo
g (56,6 mmol) do composto proveniente do Exemplo 1 e 6,5 g (56,8 mmol) de 3-aminocrotonato de metilo são aquecidas em refluxo durante 20 horas em 150 ml de etanol. A mistura é arrefecida, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (250 g de gel de silica, malha 70-230, 4,5 cm, usando acetato de etilo/éter de petróleo 3:7).
Rendimento: 13,6 g (66,3% do teórico).
1H-RMN (CDC13) á =12, (m, 9H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (s, 3H);
4,12 (m, 13H); 4,98 (s, IH); 5,75 (s, IH)
6,86 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
-9 4-
Exemplo 19
4-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-piridina-3,5-dicarbo- xilato de 3-etilo e 5-metilo
13,5 g (37,4 mmol) do composto proveniente do Exemplo 18 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 3.
Rendimento: 9,5 g (70,9% do teórico)
H-RMN (CDC13): $ =0,98 (t, 3H) ; 1,31 (d, 6H) ; 2,6 (s, 3H);
3,11 (m, 1H); 3,56 (s, 3H) ; 4,03
<q, 2H) ; 7,07 (m, 2H) ; 7,25 (m, 2H)
ppm.
Exemplo 20
4-(4-Fluorofenil)-5-hidroximetil-2-isopropil-6-metilpiridina-
-3-carboxilato de etilo
F
26,5 g (92,75 mmol) de uma solução 3,5 molar de bis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidroaluminato de sódio em tolueno são adicionadas sob azoto a uma solução de 9,5 g (26,5 mmol) do composto proveniente do Exemplo 19 em 200 ml de tetra-hidrofurano absoluto a 0°C e amistura é agitada durante 30 min. à temperatura ambiente. Depois de arrefecer outravez até 0°C, são cuidadosamente adicionados gota a gota 200 ml de água e a mistura é extractada por três vezes usando
150 ml de acetato de etilo combinadas são lavadas uma reto de sodio, secas sobre das em vácuo. O resíduo é de cada vez. As fases orgânicas vez com solução saturada de closulfato de magnésio e concentracromatografado numa coluna X200 g de gel de sílica, malha 70-230, 4,5 cm, etilo/éter de petróleo 2:8). Rendimento: 4,2 g (48,2% do teórico).
usando acetato de 1H-RMN (CDC13): $ =.0,98
(t, 3H) ; 1,3 (d, 6H); 2,73 (s , 3H);
3,05 (m, 1H) ; : 3,! ?8 (q, 2H); ; 4,45
(d , 2H) ; 7,1 (m, 2H) ; 7,25 (m, 2H) ;
ppm.
Exemplo 21 (Ε/Ζ)-4-Carboxietil-5-(4-fluoro-3-fenoxifenil)-2-metil-pent-4-eno-3-ona
g (0,31 mol) de isobutirilacetato de etilo e 67 g (0,31 mol) de 3-fenoxi-4-fluorobenzaldeido são inicialmente introduzidas em 300 ml de isopropanol e uma mistura de 1,81 ml (18 mmol) de piperidina e 1,06 ml (18,6 mmol) de ácido acético é adicionado. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo e seca num alto vácuo.
Rendimento: 110 g (foi empregue sem ulterior purificação no Exemplo 22).
-9Ί-
Sxemplo 22 l,4-di-Hidro-2,6-diisopropil-4-(4-fluoro-3-fenoxi-fenil)-
-piridina-3,5-dicarboxilato de dietilo
g (84,3 mmol) do composto proveniente do Exemplo 29 e 13,2 g (84,3 mmol) de 3-amino-4-metil-pent-2-enoato de etilo são aquecidos até ao refluxo em 150 ml de etanol durante a noite. A mistura é arrefecida até 0°C e o precipitado depositado é filtrado para fora, lavado com éter de petróleo e seca Rendimento: 18,4 g ^H-RMN (CDC13):
num excicador. (44,2% do teórico)
J =1,05-1,25
4,95
-7,1 (m, 18H) ; 4,05-4,2 (m, 6H); (s, IH); 6,03 (s, 1H); 6,85(m, 6H); 7,3 (m, 2H) ppm.
Exemplo 23
2,6-Diisopropil-4-(4-fluoro-3-fenoxifenil)-piridina-3,5-
-dicarboxilato de dietilo
18,4 g (37,2 mmol) do composto proveniente do Exemplo 22 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 3.
Rendimento: 17,6 g (96% do teórico).
1H-RMN (CDC13):Í =1,05 (t, 6H); 1,29 (d, 12H); 3,08 (m, 2H); 4,05 (q, 4H); 6,95-7,35 (m, 8H) ppm.
Exemplo 24
2,6-Diisopropil-4-(4-fluoro-3-fenoxi-fenil)-5-hidroximetil-
-piridina-3-carboxilato de etilo
g (20,3 mmol) do composto proveniente do Exemplo 23 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 4 .
Rendimento: 4,9 g (59,0% do teórico).
1H-RMN (CDC13): á =1,07 (t, 3H); 1,3 (m, 12H); 3,04 (m, 1H) ; 3,47 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 4,45 (s, sH); 6,95-7,4 (m, 8H) ppm.
-100Exemplo 25 l,4-di-Hidro-2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3,5-
-dicarboxilato de metilo e 2-cianoetilo
F
15,4 g (0,1 mol) de 3-aminocrotonato de 2-cianoetilo, 12,4 g (0,1 mol) de p-fluorobenzaldeido e
11,6 g de acetoacetato de metilo são aquecidos durante a noite sob refluxo em 150 ml de etanol. Após remoção do solvente num evaporador rotativo, o resíduo é recebido em acetato de etilo, lavado com água, seco e após remoção do solvente em vácuo são obtidos 33,8 g do produto cru.
Rendimento:em: 94,4% do teórico 1H-RMN (DMSO): J =1,15 (tr, 3H, CH3 ) ; 2,3 (m, 6H, CH3) ; 2,75 (m, 2H, CH2CN); 3,55 (s, 3H, OCH3);
4,15 (m, 2H, OCH2 ) ; 4,9 (m, IH, p-FC6H4-CH); 6,9-7,3 (m, 4H, -H aromático); 8,8-9,0 (2S, 1H, NH) ppm.
-101-
Exemolo 26 l,4-Di-hidro-2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3,5-
-dicarboxilato de metilo
33,8 g de produto cru proveniente do Exemplo 25 são adicionados a uma solução de 12 g (0,3 mol) de hidróxido de sódio em 300 ml de água/150 ml de 1,2-dimetoxietano. A suspensão aqueceu e forma-se uma solução clara. Após agitação a 25°C durante a noite, são adicionados 100 ml de água, e a mistura é lavada três vezes com diclorometano, ajustada para pH 1 usando ácido clorídrico diluido e o produto depositado é extractado usando diclorometano. Após secagem e concentração do solvente em vácuo, são obtidos 25,8 g de produto cru.
Rendimento do cru: 84,5% do teórico ’ή-ΚΜΝ (DMSO): = 2,25 (s, 6H, CH3) ; 3,55 (s, 3H , OCH3); 4,85 (s largo, IH, FC^-CH); 6,9-7,3 (m,
4H, -H aromático); 8,85 (g largo, IH, NH); 1,7 (largo, IH, COOH) ppm.
-102-
Exemplo 27
1,4-Di-hidro-2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3-carboxilato de metilo
F
II I
12,5 g (41 mmol) de produto cru proveniente do Exemplo 26 são suspensos em 90 ml de bis-(2-hidroxietil)-éter-(diglicol) e a mistura é aquecida até à temperatura de um banho a 200°C, tendo lugar uma evolução vigorosa de gás. Após a evolução do gás estar completa, a agora clara solução é rápidamente arrefecida e lavada com 500 ml de água/500 ml de éter, a fase aquosa é lavada duas vezes com éter e as fases de éter combinadas são lavadas com água, solução de hidróxido de sódio 1N e água e secas. Após remoção do solvente num evaporador rotativo, são obtidos 8,7 g de produto cru.
Rendimento cru: 81,2% do teórico.
Exemplo 28
2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3-carboxilato de metilo
F
8,6 g (33 mmol) de produto cru prove- niente do Exemplo 27 e 3,3 g de oxido de crómio (VI) são aquecidos sob refluxo durante 1 hora em 90 ml de ácido glacial. O solvente é em seguida removido num evaporador rotativo, é adicionado ao resíduo acetato de etilo/éter de petróleo 1:1 e o material não dissolvido é filtrado para fora com sucção. O licor não é concentrado em vácuo e cromatografado sobre 500 g de gel de sílica usando acetato de etilo/éter de petróleo 1:1.
Rendimento: 1,45 g (16,3% do teórico).
1H-RMN (CDC13): á =2,6 (s, 6H, CH3) ; 3,65 (s, 3H, OCH3 ) ;
7,0 (s, 1H, -H de piridina); 7,1-7,4 (m, 4H, -H aromático) ppm.
-104-
Exemplo 29
2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-piridina
F
5,3 ml (5,3 mmol) de hidreto de diisobutil-aluminio (1H em tolueno) são adicionados sob azoto a -78°C a 1,35 g (5,2 mmol) do composto proveniente do Exemplo 28 em 25 ml de tetra-hidrofurano absoluto e, após aquecimento até 25°C, a mistura é hidrolizado usando solução de hidróxido de sódio, força a 20%. A fase aquosa é lavada com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são secas. Após
evaporação em vácuo, são obtidos 1,12 g de produto cru.
Rendimento: 93% do teórico
1H-RMN (CD2OD): á = 2,5 (s, 3H, CH3) ; 2,7 (s, 3H, ch3);
4,5 (s , 2H, CH2OH); 4,6 (s , OH) ;
7,0 (s , 1H, -H piridina); 7,1-7,6
(m, H, -H aromático) ppm.
-105-
Exemplo 30
2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3-carbaldeido
F
1,5 g (7 mmol) de dicromato de piridinio são adicionados em porções a 1,0 g (4,3 mmol) do composto pro veniente do Exemplo 29 em 20 ml de diclorometano, a mistura é agitada durante 2 horas a 25°C, após concentração é cromatografado sobre 150 g de gel de silica usando diclorometano/ /metanol 10:1 e são obtidos 0,71 g do produto.
Rendimento: 72% do teórico.
1H-RMN (DMSO): £ =2,5 (s, 3H,
7,2 (s,
CH3) ; 2,7 (s, 3H, CH-j) ;
1H, -H piridina); 7,3-7,6 (m, 4H, -H aromático); 9,95 (s, 1H,
CHO) ppm.
-106-
Exemplo 31 (E)-3-/~2,6-í)imetil-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-prop-2-enel
F
778 mg (3,2 mmol) de /~2-(ciclo-hexilamino)-vinil7-fosfato de dietilo em 3 ml de tetra-hidrofurano são adicionados sob uma atmosfera de azoto a 75,5 mg (3,2 mmol) de hidreto de sódio em 3 ml de tetra-hidrofurano absoluto durante o intervalo de 15 min. a 0°C, a mistura é agitada durante 15 min. a 0°C e é adicionada uma solução de 0,6 g (2,6 mmol) do composto proveniente do Exemplo 30 em 3 ml de acetonitrilo/3 ml de dimetilformamida. Após agitação durante lh a 0°C e 30 min a 25°C, a mistura é hidrolizada usando 50 ml de água, lavado com éter (3x50 ml), e a fase orgânica é seca, concentrado em vácuo, recebido em 8 ml de tolueno e agitado com 1,2 g (13,5 mmol) de ácido oxálico/20 ml de água durante
1,5 h a 60°C-80°C sob uma atmosfera de azoto. Apóa arrefecimento, a mistura é ajustada para pH 10 usando solução de hidróxido de sódio 2N, e lavado por guatro vezes com éter, e a fase de éter é seca, concentrada em vácuo e cromatografada sobre 100 g de gel de sílica usando diclorometano/metanol 30:1. Rendimento: 0,3 g (45% do teórico) 1H-RMN (CDC13): / = 2,6- (s, 6H, CH3); 6,2 (dd, 1H, ÇH-CHO);
6,9-7,4 (m, 5H, -H aromático); 7,45 (d, 1H, CH=CH-CHO); 9,5 (d, 1H,CHO) ppm.
-107Exemplo 32 (E)-7-/~2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
F
(0,76 mmol) de acetoacetato de metilo são adicionados gota a gota a 0°C sob uma atmosfera de azoto a 18,5 mg (0,8 mmol) de hidreto de sódio em 1 ml de tetra-hirirofurano. Após 15 min., 0,55 ml (0,77 mmol) de n-butil-lítio (1,5M em hexano) são adicionados gota a gota a 0°C, a mistura é agitada durante 15 min a 0°C e são adicionados gota a gota 180 mg (0,7 mmol) do composto proveniente do Exemplo 31 em 3 ml de tetra-hidrofurano. Após lh ,a mistura é hidrolizada usando solução saturada de cloreto de amónio e lavada três vezes usando diclorometano, e as fases orgânicas são secas e 0,25 g de óleo são obtidos após remoção do solvente em vácuo.
Rendimento cru: 95,5% do teórico.
1H-RMN (CDC13): X = 2,55, 2,58 (2s, 6H, CH3) ; 2,6 (2H, CH2) ;
3,45 (s, 2H, CH2CO2) ; 3,75 (s, 3H, OCH-j);
4,6 (m, IH, CHOH); 5,45 (dd, IH, CH-CHOH);
6,5 (d, IH, CH=CH-CHOH); 6,9 (s, IH, -H piridina); 7,0-7,4 (m, 4H, -H aromático) ppm
-108-
Exemplo 33 eritro-(E)-7-/~2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-piridin-3-il7-3,5-di-hic±oxi-hept-6-enoato de metilo
Faz-se borbulhar ar através de uma solução de 0,25 g (0,67 mmol) do composto proveniente do Exemplo 32 e 0,81 ml (0,81 mmol) de trietilborano (IM em tetra-hidrofurano) durante 5 min., são adicionados a -30°C 30,6 mg (0,81 mmol) de boro-hidreto de sódio, e vagarosamente, 0,55 ml de metanol, sendo a seguir adicionades uma mistura de 4,7 ml de água e 2,16 ml de solução a 30% de peróxido de hidrogénio de modo tal que a temperatura não exceda 0°C; após 30 min. a mistura é diluida usando água, lavada três vezes com acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio e seca, o solvente é removido em vácuo, o resíduo é cromatografado 75 g de gel de sílica usando acetato de etilo e é obtidoa0,ll g de produto. Rendimento: 43,7% do teórico.
1H-RMN (CDC13): S · 2,45 (m, 2H, CH2CO2) ; 2,5, 2,58 (2s,6H,
CH3); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,2, 4,4 (2m, 2H, CHOH); 5,45 (dd, 1H, CH-CHOH) ; 6,55 (d, IH, CH^CH-OH); 6,4 (s, IH, -H piridina); 7,0-7,4 (m, 4H, -H aromático) ppm.
-109-
Sxemplo 34 l,4-Di-hidro-2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-6-metil-piridina-
-3,5-dicarboxilato de 3-etilo e 5-(2-cianoetilo)
Análogamente ao Exemplo 25, são obtidos
32,6 g do produto cru a partir de 2,75 g (0,1 mmol) de isopropilideno-4-fluoro-benzoilacetato de etilo e 15,4 g (0,1 mol) de 3-aminocrotonato de 2-cianoetilo.
Rendimento do cru: 93,6% do teórico.
^H-RMN (CDC13): â » 0,7-1,3 (m, 9H, CH3) ; 2,3, 2,35 (2s, 3H,
CH3) ; 2,75 (m, 2H, CH2CN); 3,9-4,4 (m, 5H, CH-CH3, CH2O); 5,6, 5,7, 6,1 e 6,2 (4s, 1H, CH); 7,0-8,0 (m, 4H, -H aromático) ppm.
-110Exemplo 35
l,4-Di-hidro-2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-6-metil-piridina-
-3,5-dicarboxilato de 3-etilo
De um modo análogo ao Exemplo 26, 7,17 g de produto cru são obtidos a partir de 36 g (93,2 mmol) do composto proveniente do Exemplo 34.
Rendimento do cru: 22,2% do teórico.
1H-RMN (DMSO): 6 = 0,8 (m, 9H, CH3); 1,6 (m, 1H, CHCHj) ;
2,2, 2,25 (2s, 3H, CH3) · 3,8 (m, 3H, CH2OH, CH); 7,2-7,5 (m, 4H, -H aromático) ppm.
-111-
Exemplo 36
1,4-Di-hidro-2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-6-metil-piridina-
-3-carboxilato de etilo
De modo análogo ao Exemplo 27, 7,15 g de produto cru são obtidos a partir de 11,3 g (32,6 mmol) do composto proveniente do Exemplo 35.
Rendimento do cru: 7,25% do teórico 1H-RMN (CDC13): X =0,8-1,3 (m, 9H, CH3); 2,5, 2,6 (2s, 3H, CH3); 3,1 (m, 1H, CHCH3); 3,8-4,2 (m, 2H, CH2O); 4,55; 5,2 (br, 1H, CH); 6,8 (s, 1H, CH); 6,9-8,0 (m, 4H, -H aromático) ppm.
-112-
Exemplo 37
2-(4-Fluorofenil)-4-isopropil-6-metil-piridina-3-carboxilato de etilo
De modo análogo ao Exemplo 28, são obtidos 2,82 g após cromatografia (gel de sílica, tolueno/etanol 95:5) do composto proveniente do Exemplo 36. Rendimento: 41% do teórico
RMN (CDC13): 2 > =1,0 (tr, 3H, CH3); 1,3 (d, 6H, CH3CH);
2,6 (s, 3H, CH3); 3,1 (sept, 1H, CH) ;
4,1 (q, 2H, CH2O) ; 7,o (s, 1H , -H pi-
ridina); 7,1-7,6 (m, 4H, -H aromático) ppm.
-113-
Exemolo 38
2-(4-Fluorofeni1)-3-hidroximetil-4-isopropi1-6-metil-piridina
5,5 g (18,3 mmol6 do composto proveniente do Exemplo 37 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 29. Após cecagem num excicador, são obtidos 4,24 g do produto cru .
Rendimento: 89% do teórico.
1H-RMN (CDC13): cí =1,3 (d, 6H); 2,55 (s, 3H); 3,36 (m, 1H);
4,49 (s, 2H); 7,09 (m, 3H); 7,53 (m,
2H) ppm.
-114Exemplo 39
- ( 4-Fluorofeni1)-4-isopropi1-6-metil-pir idina-3-carbaldeído
4,1 g (15,85 mmol) do composto proveniente do Exemplo 38 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 30.
Rendimento: 2,23 g (54,7% do teórico) ‘H-RMN (CDC13): = 1,3 (d, 6H); 2,65 (s, 3H); 3,91 (m, 1H);
7,10-7,28 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 9,91 (s , 1H) ppm.
-115-
Exemplo 40 (E )-3-/ 2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-prop-2-enal
2,13 g (8,3 mmol) do composto proveniente do Exemplo 39 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 8.
Rendimento: 1,34 g de produto cru (57% do teórico).
^H-RMN (CDC13): S = 12,8 (d, 6H); 2,6 (s, 3H); 3,27 (m, 1H);
6,11 (dd, 1H); 7,05-7,55 (m, 6H); 9,55 (d, 1H) ppm.
-116-
Exemplo 41 (E)—7 — /-2—(4-Fluorofenil)-4-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
CH3
1,07 g (3,78 mmol6 do composto proveniente do Exemplo 40 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 32.
Rendimento: 0,34 de produto cru (22,5% do teórico) 1H-RMN (CDC13): S = 1,25 (d, 6H); 2,5 (m, 2H); 2,57 (s, 3H);
3,2 (m, 1H); 3,42 (s, 2H); 3,75 (s, 3H);
4,45 (m, 1H); 5,3 (dd, 1H); 6,6 (d, 1H); 7,05 (m, 3H) ; 7,43 (m, 2H) ppm.
-117-
Exemplo 42 eritro-(E)-7-7~2-(4-Fluorofenil)-2-iscprooil-5-metil-pirid-3-Í17-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
200 mg (0,5 mol) do composto proveniente do Exemplo 41 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 3 3.
Rendimento: 21,5 mg (10,7% do teórico) 1H-RMN (CDC13): á ~ 1,23 (d, 6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m, 2H);
2,58 (s, 3H); 3,21 (m, 1H); 3,72 (s, 3H);
4,11 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 5,31 (dd,
1H); 6,55 (d, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,4 (m, 2H) ppm.
-113-
Exemolo 43 l,4-Di-hidro-4-(4-fluorofenil)-2-isooropil-6-metil-piridina
-3,5-dicarboxilato de 3-etilo e 5-(2-cianoetilo)
De modo análogo ao exemplo 25, são obtidos 44,6 g de produto cru a partir de 26,4 g (0,1 mol) de
4-fluorobenzilideno-2-butanoí1-acetato de etilo e 15,4 g (0,1 mol) de 3-aminocrotonato de 2-cianoetil.
Rendimento do cru: 100% do teórico 1H-RMN (DMSO): = 1,15 (m, 9H, CH3~CH2, CH3-CH-CH3) ; 2,3 (s, 3H, CH3) ; 2,45 (m, 2H, CH2~CN) ; 4,0 (g, 2H, CH2O) ; 4,1 (m, IH, CH-CH3) ;
4,15 (m, 2H, CH2O); 4,4 (s, IH, p-FC^CH 6,9-7,3 (m, 4H, -H aromático); 8,3 (s, 1H , NN) ppm.
-119-
Exemolo 44 l,4-di-hidro-4-(4-fluorofenil)-2-isoprooil-6-metil-piridina-3,5-dicarboxilato de 3-etilo
F
De modo análogo ao Exemplo 26, são obtidas 8,5 g de produto cru a partir de 10,2 g (25,6 mmol) do composto proveniente do Eíenplo 43.
Rendimento do cru: 95% do teórico
1H-RMN (DMSO): á = 1,15 (m, 9H, CH3CH2, CH3CHCH3); 2,25, 2,3 (2s, 3H, CH3) ; 4,0 (m, 3H, CH2O, CH3CN) ; 4,85, 6,3 (2s, IH, ΓεθΗ -CH) ; 6,9-7,3 (m, 4H , —H aromático); 8,1 (s, IH, NH) ; 10,9 (s, IH, COOH) ppm.
-120-
Exemolo 45
4-(4-Fluorofenil) -2-isoprogil-6-metil-oir idina-3-carboxilato de etilo
F
De modo análogo ao Exemplo 27, são obtidos 5,6 g de produto cru a partir de 8,35 g (24 mmol) do composto proveniente do Exemplo 44. Rendimento do cru: 77,5% do teórico 1H-RMN (CDC13): c5 = 1,2 (m, 9H, CH3CH2 , CH 3ÇHCH3) ; 2,6 (s,
3H, CH3); 4,1 (m, CHCHj, CH2O); 4,5,
4,6 (2d, 1H, FC5H4ÇH); 5,3 (s, 1H, NH);
6,9-7,4 (m, > 5H, -H aromático) ppm.
-121-
Exemolo 46
4-(4-rluorofenil)-2-isopropil-6-meti1-pir idino-3-carboxila to de etilo
F
De modo análogo ao Exemplo 37, são obtidos 2,9 g de óleo vermelho depois de cromatografado sobre gel de sílica (diclorometano) a partir de 5,5 g (18,2 mmol) do composto proveniente do Exemplo 45.
Rendimento: 53% do teórico.
1H-RMN (CDC13): è = 1,05 (tr, 3H, CH3CH2); 1,35 (d, 6H, CH3CH); 2,6 (s, 3H, CH3); 3,15 (sept., 1H, CH); 4,1 (q, 2H, CHtf; 6,95 (s, 1H, —H piridina); 7,1-7,4 (m, 4H, -H aromático) ppm.
-122Exemplo 47
4-(4-Fluorofenil)-3-hidroxiaetil-2-isopropil-6-metil-piridina
F
I
De modo análogo ao Exemplo 29, são obtidos 2,19 g de produto a partir de 2,8 g (9,3 mmol) do composto proveniente do Exemplo 46.
Rendimento: 91% do teórico 1H-RMN (CDC13): S = 1,3 (d, 6H, CH3CH); 1,5 (br, 1H, OH);
2.5 (s, 3H, CH3); 3,5 (sept., 1H, CH);
4.6 (s, 2H, CH2); 6,9 (s, 1H, -H piridina); 7,1-7,5 (m, 4H, -H aromático) ppm.
Exemplo 48
4-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-piridina-3-carbaldeido
De modo análogo ao Exemplo 30, são obtidos 0,56 g de produto a partir de 2,0 g (7,7 mmol) do composto proveniente do Exemplo 47.
Rendimento: 28,3% do teórico 1H-RMN (CDC13): é> = 1,3 (d, 6H, CH3CH); 2,6 (s, 3H, CH-j);
3,6 (sept, IH, CH ) ; 7,0 (s, IH, -H piridina); 7,1-7,4 (m, 4H, -H aromático); 10,0 (s, IH, CHO) ppm.
-124-
Exemplo 49 (E)-3-/~4-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-pirid-3-il7prop-2-enal
De modo análogo ao Exemplo 31, são ob-
tidos 0,48 g de produto a partir de 0,51 g (1,99 mmol) do
composto proveniente do Exemplo 48.
Rendimento: 85,5% do teórico
^H-RMN (CDC13): X = 1,2 (d, 6H, CH3CH); 2,5 (s, 3H, CH3);
3,3 (sept., 1H, CH); 6,0 (dd, 1H, CHCHO);
6,9 (s, 1H, -H piridina); 7,0-7,3 (m, 4H, -H aromático); 7,5 (d, 1H, CH); 9,5 (d, 1H, CHO) ppm.
-125-
Exemplo 50 (E)-7-/ 4-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
De modo análogo ao Exemplo 32, obtêm-se 0,22 g a partir de 0,41 g (1,44 mmol6 do composto proveniente do Exemplo 49.
Rendimento: 38,2% do teórico ^H-RMN (CDC13): 5 = 1,3 (d, 6H, ÇH^CH); 2,5 (s, 3H, CH3);
3.3 (sept., 1H, CH); 3,5 (s, 2N, CH3);
3,25 (s, 3H, OCH3); 4,6 (m, 1H, CHOH);
5.3 (dd, 1H, CH); 6,6 (d, 1H, CH); 6,9 (s, 1H, -H piridina); 7,0-7,3 (m, 4H, -H aromático) ppm.
-126-
Exemplo 51 eritro-(E)-7-/~4-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-pirid-3-Í17-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
1,2 g (3,01 mmol) do composto proveniente do Exemplo 50 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 33.
Rendimento: 320 mg (26,6% do teórico)
-127-
Exemplo 52
1,4-Di-hidró-2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-fenil-piridina-3-carboxilato de metilo
24,0 g (0,1 mmol) de 1-(4-fluoçofenil) -2-fenil-buteno-3-ona, 23 g (0,2 mol) de 3-aminocrotonato de metilo e 6 ml (0,1 noL) de ácido acético glacial são aquecidos sob refluxo durante a noite em 150 ml de etanol, aquece-se sob refluxo durante 18 horas após adição de 11,5 g (0,1 mol) de 3-aminocrotonato de metilo e 3 ml de ácido acético glacial e aquece-se sob refluxo durante 18h uma vez mas após se Bqpetir a adição de 11,5 g (0,1 mol) de 3-aminocrotonato de metilo e 3 ml de ácido acético glacial. O solvente é removido em vácuo, são adicionados 80 ml de metanol ao resíduo, o material não dissolvido é filtrado para fora com sucção, a solução metanólica é concentrada em vácuo e o aminocrotonato em excesso é destilado para fora do resíduo a 73°C-90°C/18 mbar e a seguir a 60°C-70°C/0,2 mbar. São obtidos 37,5 g de produto cru como uma massa fundida quebradiça.
Rendimento cru: > 100% do teórico 1H-RMN (CDC13): á = 1,85 (s, 3H, CH3); 2,85 (s, 3H, CH3);
3,6 (s, 3H, CH3); 4,65, 5,4 (2 br, s, IH, CH); 6,7-7,4 (m, 9H, -H aromático) ppm.
-128Exemplo 53
2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-fenil-piridina-3-carboxilato de metilo
De modo análogo ao Exemplo 37, são obtidos 20,4 g de sólido a partir de 37,3 g (0,1 mol, cru) do composto proveniente do Exemplo 52.
Rendimento: 49,4% do teórico l-H-RMN (CDC13): / = 2,45 (s, 3H, CH3); 2,6 (s, 3H, CH3 ) ;
3,5 (s, 3H, CH3); 6,7-7,4 (m, 9H , -H aromático) ppm.
-129Exemplo 54
2,6-Dimetil-4-(4-fluorcfenil)-3-hidroximetil-5-fenil-piridina
De modo análogo ao Exemplo 29, são obtidos 12,4 g de produto cru a partir de 20,2 g (60 mmol) do composto proveniente do Exemplo 53.
Rendimento: 67% do teórico.
1H-RMN (CDC13): » 2,0 (br, s, 1H, OH); 2.3 (s, 3H, CH3);
2,75 (s, 3H, CH3); 4,45 (s, 2H, CH2);
6,8-7,3 (m, 9H, -H aromático) ppm.
-130Exemplo 55
2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-fenil-piridina-3-carbaldeido
De modo análogo ao Exemplo 30,-são obtidos 3,8 g de sólido após cromatografia sobre gel de sílica (diclorometano) a partir de 6,0 g (19,5 mmol) do composto proveniente do Exemplo 54.
Rendimento: 64% do teórico 1H-RMN (CDC13): 8 = 2,4 (s, 3H, CH3) ; 2,9 (s, 3H, CH3 ) ;
6,8-7,3 (m, 9H, -H aromático); 9,8 (s, IH, CHO) ppm.
-131-
Exemolo 56 (E ) -3-/ 2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-fenil-pirid-3-il7-prop-2-enal
De modo análogo ao Exemplo 31, são obtidos 2,0 g de produto cru a partir de 3,1 g (10 mmol) do composto proveniente do Exemplo 55.
Rendimento: 60% do teórico 1H-RMN (CDC13): £ = 2,4 (s, 3H , CH^; 2,75 (s, 3H, CH-j);
6,15 (dd, 1H, CHCHO) ; 6,85 (d, 1H, CH) ;
6,9-7,3 (m, 9H, -H aromático); 9,4 (d, 1H, CHO) ppm.
-132-
Exsmplo 57 (E)-7-/ 2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-fenil-pirid-3-il7
-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
F
De modo análogo ao Exemplo 32, são obtidos 2,4 g de produto cru a partir de 2,0 g (6 mmol) do composto proveniente do Exemplo 56.
Rendimento cru: 89% do teórico 1H-RMN (CDC13): S> ~ 2,3 (s, 3H, CH3) ; 2,6 (s, 3H, CH3 ) ; 2,7 (m, 2H, CH2) ; 3,45 (d, 2H, CH2); 3,75 (ss, 3H, OCH3); 4,5 (m, 1H, CH); 5,4 (dd, 1H, CHCHO); 6,3 (2d, 1H, CH); 6,7-7,3 (m, 9H, -H aromático) ppm.
-133-
Exemplo 58 eritro-(E)-7-/-2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-fenil-pirid-3-Í17-3,5-di-hidroxi-6-enoato de metilo
De modo análogo ao Exemplo 33, são obtidos 550 mg de produto após cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo) a partir de 2,4 g (5,3 mmol) do composto proveniente do Exemplo 57.
Rendimento: 23,1% do teórico 1H-RMN (CDC13): S = 1,7 (br, s, 2H, OH); 2,3 (s, 3H, CH-j);
2,4-2,6 (m, 2H, CH2); 2,65 (s, 3H, CH3);
3,7 (s, 3H, OCH3); 4,1 (m, 1H, CHOH);
4,45 (m, 1H, CHOH); 5,4 (dd, 1H, CHCHOH);
6,3 (d, 1H, CH); 6,7-7,3 (m, 9H, -H aromático) ppm.
-134-
Exemplo 59
2,6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metoximetil-piridino-3-carboxilato de etilo
F
0,57 ml (9,2 mmol) de iodeto de metilo e, a -50°C, 327 mg (10,9 mmol) de hidreto de sódio com força a 80% são adicionados sob uma atmosfera de azoto a 3 g (8,4 mmol) do composto proveniente do Exemplo 4 em 100 ml de tetra-hidrofurano seco. A mistura é agitada durante 2 horas e deixa-se aumentar a temperatura até 25°C durante este período. É adicionado cautelosamente água à mistura e esta é extractada várias vezes usando éter, e a fase orgânica é eeca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo.
Rendimento: 2,9 g (92,7% do teórico) 1H-RMN (CDC13): = 0,97 (t, 3H); 1,3 (m, 12H); 3,05 (m, 1H);
3,21 (s, 3H); 3,38 (m, 1H); 3,96 (q, 2H);
4,1 (s, 2H); 7,08 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
-135-
Exemplo 60
2, 6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-5-metoximetil-piridina
F
I
2,85 g (7,6 mmol) do composto proveniente do Exemplo 59 dissolvido em 30 ml de tetra-hidrofurano absoluto são adicionados gota a gota sob uma atmosfera de azoto a 0,5 g (13,2 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto a 60°C. A mistura é aquecida até refluxar durante 1 hora, em seguida arrefecida até 0°C e são cuidadosamente adicionados gota a gota 1,5 ml de água e 0,3 ml de solução a 15% em hidróxido de potássio. A solução é filtrada do precipitado depositado com sucção e este último é fervido várias vezes com éter. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (gel de silica, malha 70-230, usando acetato de etilo/éter de petróleo 1:9).
Rendimento: 1,9 g (74,8 do teórico). ^•H-RMN (CDC13): á = 1,3 (m, 12H); 3,17 (s, 3H); 3,35 (m, 1H);
3,43 (m, IH); 4,02 (s, 2H); 4,35 (d, 2H);
7,12 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
-136Exemplo 61
eritro-(E)-7-/ 2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metoximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
Exemplo 61 foi preparado a partir
do composto do Exemplo 60, em analogia c om as reacções dos
Exemplos 7, θ, 9 e 10 .
1H-RMN (CDC1 3): = 1,23 1 [m, 6H); 1,32 (d, 6H); 1,40 ( m , 2H ) ;
2,43 (m, 2H); 3,18 (s, 3H) ; 3,32 (m, 2H);
3,73 (s , 3H ) ; 4,05 (s, 2H ) ; 4,08 (m, 1H);
4,29 (m, 1H); 5,23 (dd, 1H); 6,31 (d,
1H); 7,0-7,20 (m, 4H) ppm.
-137Exemplo 62
eritro-(E)-7-/~5-terc-butildimetilsilil-oximetil-4-(4-fluor ofenil)-2-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
O composto resultante foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 20 em analogia com as reac-
ções dos Exemplos 5 , 6, 7 , 8, 9, 10, 11 e 12 •
1H-RMN (CDC13): S = o, 0 (s 6H) ; 0,82 (s, 9! H); 1,22 (d , 6H) ;
1 ,40 (m , 2H) ; 2,42 (m, 2H) ; 2,65 (s, 3H) ;
3 ,28 (m , IH); 3,70 (s, 3H ) ; 4,08 (m, IH) ;
4 ,26 (m , IH) ; 4,29 (s, 2H) ; 5,22 (dd, IH)
6 ,30 (6 , IH); 7,0-7,20 (m, 4H) ppm.
-138Exemplo 63
eritro-(E)-7-/ 4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-l-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
composto mencionado acima foi do composto do Exemplo 20 em analogia 12 .
sintecom tizado a partir
as reacçòes dos Exemplos 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11 e
1H-RMN (CDC13): £ = 1,22 (d, 6H); 1,30-1,60 (m,
(m, 2H) ; 2,69 (s, 3H); 3,32
3,72 (s , 3H) ; 4,07 (m, 1H) ;
4,41 (s, 2H) ; 5,25 (dd , 1H)
7,11 <d, 1H) ; 7,11 (m, 4H )
ppm.
2H) ; (m,
2,43
1H) ;
4,30 (m, 1H); ; 6,31 (d, 1H)
-139Exemplo 64
eritro-(E)-7-/”3-benziloximeti1-4-(4-fluorofenil)-l-isopropil-6-metil-pirid-5-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
composto acima mencionado foi sintetizado a partir do composto do Exemplo em analogia com as reacções dos Exemplos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12.
1H-RMN (CDC13): « 1,23 (d, 6H); 1,40 (m, 2H); 2,42 (m, 2H);
2,63 (s , 3H ) ; 3,30 (m , 1H) ; 3,72 (s, 3H) ;
4,10 (m, 1H) ; 4,15 (s, 2H) ; 4,32 (m, 1H) ;
4,38 (s, 2H) ; 5,20 (dd, 1H); 6,31 (d,
1H) ; 7,0 -7,40 (m, 9H) ppm.
Exemplo 65
3-(terc-butildimetil-sililoximetil)-2, 6-diisopropil-5-(2,2-dimetil-butiriloximetil)-4-(4-fluorofeniD-piridina
865 mg (3,3 mmol) de trifenilfosfina,
0,41 ml (3,3 mmol) de azodicarboxilato de dietilo são sucessivamente adicionados a 0°C a 1,29 g (3 mmol) do composto do Exemplo 6 em 50 ml de tetra-hidrofurano absoluto e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de sílica, malha 70-230, usando acetato de etilo/ /éter de petróleo 1:9).
Rendimento: 1,32 g (87,4% do teórico) 1H~RMN (CDC13): á = 0,01 (s, 6H); 0,86 (t, 3H); 0,91 (s, 9H) ; 1,2 (s, 6H); 1,39 (m, 12H); 1,6 (q, 2H);
3,24 (m, 1H); 3,48 (m, IH); 4,38 (s, 2H);
4,79 (s, 2H); 7,05-7,35 (m, 4H) ppm.
-141-
Exemplo 66
2,6-Diisopropil-3-(2,2-dimetil-butiriloximetilo)-4-(4-fluorofenilo)-5-hidroximetilo-piridina
F
2,6 ml (2,6 mmol) de uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano são adicionados a 1,3 g (2,6 mmol) do composto do Exemplo 65 dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. É adicionada solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio à mistura e esta é extractada várias vezes usando diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo, e o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de silica, malha 70-230, usando acetato de etilo/éter de petróleo 1:9 como eluente).
Rendimento: 1 g (95,2% do teórico) 1H-RMN (CDC13): S = 0,71 (t, 3H); 1,02 (s, 6H); 1,21 (d, 6H);
1,25 (d, 6H); 1,43 (q, 2H); 3,09 (m, 1H) 3,38 (m, 1H); 4,3 (d, 2H); 4,61 (s, 2H); 6,95-7,18 (m, 4H) ppm.
-142-
Exemolo 67
2,6-Diisopropil-5-(2,2-dimetil-butiriloximetil)-4-(4-fluorofenilo)-piridina-3-carbaldeído
g (2,5 mmol) do composto do Exemplo é feito reagir de modo análogo ao Exemplo 7.
Rendimento: 890 mg (86,4% do teórico) 1H-RMN (CDC13): c> = 0,82 (t, 3H); 1,25 (s, 6H); 1,32 (m, 12H);
1,55 (q, 2H); 3,26 (m, 1H) ; 3,88 (m,
1H ) ; 4,77 (s , 2H) ; 7,09-7,27 (m, 4H) ;
9,77 (s, IH) ppm.
-143-
Sxemolo 68 (Ξ)-3-/ 2,6-Diisopropil-5-(2,2-dimetil-butiriioximetil)-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-prop-2-enal
860 mg (2,1 mol) do composto do Exemplo 67 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 8. Rendimento: 420 mg (45,6% do teórico) 1H-RMN (CDC13): cí = 0,82 (t, 3H); 1,14 (s, 6H); 1,31 (m, 12H); 1,53 (q, 2H); 3,22 (m, 1H); 3,33 (m, 1H);
4,75 (s, 2H); 5,99 (dd, 1H); 7,05-7,29 (m, 5H); 9,4 (d, 1H) ppm.
-144-
Exemplo 69 (E)-7-/~2,6-diisopropil-5-(2,2-dimetil-butiriloximetil)-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
0,15 ml (1,4 mmol) de acetoacetato de metilo em 2 ml de tetra-hidrofurano absoluto é adicionado gota a gota sob azoto a uma suspensão de 54,6 mg(l,82 mmol) de hidreto de sódio a 80% em 5 ml de tetra-hidrofurano absoluto a -5°C. Após 15 minutos, 0,89 ml (1,4 mmol) de butil-litio a 15% em n-hexano é adicionado gota a gota à mesma temperatura e após mais 15 minutos 408 mg (1,8 mmol) de brometo de zinco seco em 5 ml de tetra-hidrofurano absoluto são adicionados. A mistura é deixada em agitação por meie 15 minutos a -5°C, 400 mg (0,91 mmol) do composto do Exemplo 68 dissolvido em 10 ml de tetra-hidrofurano seco são adicionados e anistura é agitada durante a noite. Ê adicionado solução saturada de cloreto de amónio à mistura e está é extractada por várias vezes usando éter. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo, e o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de sílica, malha 70-230, usando acetato de etilo/éter de petróleo 3:7). Rendimento: 200 mg (38,5% do teórico).
1H-RMN (CDC13): è . 0,8 (t, 3H); 1,12 (s, 6H); 1,27 (d, 6H);
-145-
1,32 (d, 6H) ; 1,53 (q, 2H) ; 2,45 (m , 2H) ;
3,18 (m, 1H) ; 3,27 (m , 1H) ; 3,43 (s , 2H) ;
3,74 (s , 3H) ; 4,50 (m, 1H) ; 4,73 (s , 2H) ;
5,28 (dd , 1H) : 6,38 (d, 1H) ; 7,o- 7,10
(m, 4H) ppm.
Exemplo 70 eritro-(E) - 7-/~2,6-diisopropil-5-2,2-dimetil-butiriloximetil)-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
180 mg do composto do Exemplo 69 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 10.
Rendimento: 138 mg (77,5% do teórico).
H-RMN (CDC13): S = 0,81 (t, 3H); 1,12 (s, 6H); 1,28 (m, 6H);
1,40 (m, 2H) ; 1,53 (q, 2H); 2,43 (m, 2H);
3,17 (m, 1H); 3,32 (m, 1H) ; 3,73 (s , 3H) ;
4,08 (m, 1H); 4,31 (m, 1H) ; 4,75 (s , 2H) ;
5,28 (dd, 1H); 6,32 (d, 1H) ; 7,0 -7,1 (m,
4H) ppm,
-146Exemplo 71
eritro-(E)-7-/ benziloximetil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo.
aomposto acima mencionado foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 6 em analogia com as reacções dos Exemplos XH-RMN (CDC13): á = 1
65, 66, 67, 6 8, 69 e 70.
,31 (m, 6H); 1,40 (m, 2H) ; 2,43 (m, 2H);
3,32 (m, 2H ) ; 3,73 (s , 3H) ; 4,07 (m, 1H)
4,32 (m, 1H ) ; 5,07 (s , 2H) ; 5,30 (dd,
1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 6, 90-7, 20 (m, 4H) ;
7,42 (m, 2H ) ; 7,55 (m , 1H) ; 8,02 (m,
2H) ppm.
i
Exemplo 72
eritro-(E)-7-/“3-acetoximetil-2, 6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-pirid-5-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
composto acima mencionado foi sintetizado a partir do composto do Exemplo 6 em analogia com as reações dos Exemplos 65, 66, 67, 68, 69 e 70.
1H-RMN (CDC13): S = 1,25 (m, 12H); 1,40 (m, 2H); 2,02(s,
3H); 2,43 (m, 3H); 4,30 (m, 1H);3,32 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,07 (m, 1H);
4,29 (m, 1H) ; 4,81 (s, 2H); 5,28(dd,
1H); 6,30 (d, 1H); 7,0-7,1 (m, 4H) ppm.
-148Exemplo 73
(E/Z)-3-Carboximetil-4-(4-fluorofenil)but-3-eno-2-ona
F
g (0,5 mol) de 4-fluorobenzaldeido e 53,9 ml (0,5 mmol) de acetoacetato de metilo são incialeente introduzidos em 300 ml de isopropanol, é adicionado uma mistura de 2,81 ml (28 mmol) de piperidina e 1,66 ml (29 mmol) de ácido acético em 40 ml de isopropanol e a mistura é agitada durante 48 h à temperatura ambiente. A mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é destilado num alto vácuo.
P.e. 0,5 mm: 138°C Rendimento: 50,5 g (45,5% do teórico).
-149Exemplo 74
l,4-Di-hidro-2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo ò
h3cooc^^xcooch3 J H
33,3 g (0,15 mmol) do composto do Exemplo 73 são aquecidas sob refluxo durante 4 horas com 17,3 g (0,15 mmol) de 3-aminocrotonato de metilo em 150 ml de etanol. A mistura é arrefecida até 0°C e o precipitado depositado é filtrado para fora com sucção, lavado com um pouco de petróleo e seco num excicador.
Rendimento: 32 g (66,8% do teórico).
1H-RMN (CDC13): $ = 2,33 (s, 6H); 3,65 (s, 6H); 4,99 (s, IH);
5,77 (s, IH); 6,89 (m, 2H); 7,22 (m, 2H) ppm.
-150Exemplo 75
2,6-Dimetil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3, 5-dicarboxilato de dimetilo
g (0,1 mol) do composto do Exemplo são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 3. Rendimento: 27,2 g (87% do teórico).
1H-RMN (CDC13): á> ~ 2,59 (s, 6H); 3,56
7,25 (m, 2H) ppm.
(s, 6H); 7,08 (m, 2H);
-151-
Exemplo 76
2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-metil-piridina-3-carboxilato de metilo
40,3 ml (141 mmol) de uma solução 3,5 molar de bis-(2-metoxietoxi)-di-hidroaluminato de sódio em tolueno são adicionados sob azoto a uma solução de 14,9 g (47 mmol) do composto do Exemplo 75 em 300 ml de tetra-hidrofurano seco a -10°C até -5°C e a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, Após arrefecimento até 0°C, são cuidadosamente adicionados gota a gota 150 ml de água e a mistura é extractada várias vezes usando acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo cristaliza usando éter/éter de petróleo. Após secagem num excicador, são obtidos 7,5 g de substância (55,2% do teórico).
(CDC13): 6 = 2,52 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,52 (s, 3H) ;
4,45 (s, 2H); 7,05-7,3 (m, 4H) ppm.
-152Exemplo 77
eritro-(Ε)-7-/~5-terc-butildimetil-sililoximetil-2, 6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
O Exemplo 77 foi preparado a partir do composto do Exemplo 76 em analogia com as reacções dos Exemplos 5, 6, 7 , 8 , 9 e 10, 1H-RMN (CDC13): = 0,01 (s, 6H) ; 0,92 (s, 9H); 1,40 (m, 2H);
2,49 (m, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,71 (s, 3H);
3,80 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (s, 2H);
4,38 (m, 1H); 5,42 (dd, 1H); 6,31 (d,
1H); 7,10-7,20 (m, 4H) ppm.
-153-
Exemplo 78 eritro-(E)-7-/ 2, 6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
Exemplo 78 foi preparado de modo análogo ao exemplo 11 a partir do composto do Exemplo 77.
-154-
Exemplo 79 (E/Z)-2-Carboxietil-l-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-2-prop-2-eno-l-ona
g (0,25 mol) de ciclopropil-carbonilacetato de etilo e 31 g (0,25 mol) de 4-fluorobenzaldeido são inicialmente introduzidos em 150 ml de isopropanol seco e é adicionado uma mistura de 1,4 ml (14 mmol) de piperidina e 0,83 ml (14,5 mmolô de ácido acético em 20 ml de isopropanol. A mistura é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente e concentrada em vácuo, e o resíduo é destilado num alto vácuo.
P.e. 0,5 mm: 140°C Rendimento: 52,3 g (79,8% do teórico).
-155-
Exemolo 80
1,4-di-hidro-2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-piridina-3,5-dicarboxilato de dietilo
39,3 g (0,15 mmol) do composto do Exemplo 79 e 23,6 g (0,15 mmol) de 3-amino-4-metil-pent-2-enoato de etilo são aquecidos sob refluxo durante a noite em 150 ml de etileno-glicol. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é extractada várias vezes usando éter e as fases de éter combinadas são lavadas três vezes com ácido cloridrico a 10%, uma vez com água e solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. 0 resíduo é agitado com éter de petróleo/éter, filtrado para fora com sucção e seco num excicador.
Rendimento: 22,8 g (37,8% do teórico).
1H-RMN (CDC13): <5 = 0,65 (m, 2H); 1,03 (m, 2H); 1,15 (m, 13H);
2,78 (m, 1H) ; 4,15 (m, 4H); 5,03 (s, 1H);
5,72 (s, 1H); 6,90 (m, 2H); 7,22 (m, 2H) ppm.
-156Exemplo 81
2-ciclopropil-4-(4-fluorofsnil)-6-isopropil-piridina-3,5-dicarboxilato de dietilo
F
19,1 g (47 mmol) do composto do Exemplo 80 são feitas reagir de modo análogo ao Exemplo 3. Rendimento: 9,8 g (52,5% do teórico) 1H-RMN (CDC13): £ = 0,97 (m, 8H); 1,25 (m, 8H); 2,09 (m, IH);
3,06 (m, IH); 4,02 (m, 4H); 7,06 (m, 2H);
7,26 (m, 2H) ppm.
-157Exemplo 82
6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxime til-2-isopropil-
-piridina-3-carboxilato de etilo
F
g (15 mmol) do composto do Exemplo são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 4 Rendimento: 3,1 g (57,9% do teórico)
(CDC13): S = o,97 (t, 3H); 1,03 (m, 2H); 1,22 (m , 8H) ;
2,38 (m , 1H); 3,03 (m, 1H ) ; 4,0 2H) ;
4,58 (s , 2H) ; 7,1 (m, 2H ) ; 7,25 (m, 2H)
ppm.
-158-
Exemolo 83
6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-5-metoximetil-piridina-3-carboxilato de etilo
F
2,9 g (8 mmol) do composto do Exemplo 82 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 59. Rendimento: 2 g (67,4% do teórico)
H-RMN (CDC13): £=0,93 (t, 3H); 0,98 (m , 2H) ; 1,22 (d, 6H);
1,24 (m , 2H) ; 2,32 (m , IH); 3,03 (m , 1H ) ;
3,28 (s , 3H) ; 3,97 (q, 2H); 4,25 (s, 2H);
7,08 (m, 2H); 7,25 (m , 2H) ppm.
-159-
Exemplo 84
6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-2-isopropil-5-metoximetil-piridina
44,3 ml (15 mmol) de uma solução 3,5 molar de bis-(2-metoxietoxi)-di-hidroaluminato de sódio em tolueno são adicionados sob azoto a uma solução de 1,9 g (5 mmol) do composto do Exemplo 83 em 50 ml de tetra-hidrofurano seco e a mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e 1 hora sob refluxo. Após arrefecimento até 0°C, são cuidadosamente adicionados gota a gota 50 ml de água e a mistura e extractado várias vezes com acetato de etilo. As fases de acetato de etilo são combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo.
Rendimento: 1,6 g (97% do teórico) ^•H-RMN (CDC13): ύ = 0,89 (m, 2H); 1,17 (d, 6H); 1,19 (m, 2H);
2,20 (s, IH) ; 3,13 (s, 3H) ; 3,32 (m , 1H);
4,07 (s, 2H) ; 4,26 (s, 2H) ; 7,05 (m, 2H);
7,16 (m, 2H) ppm.
-160-
Exemplo 85 eritro-(E)-7-/“6-ciclopropil-2-isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metoximetil-pirid-3-il7-3, 5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
O Exemplo 85 foi preparado a partir do composto do Exemplo 84, em analogia com as reacções dos Exemplos 7, 8, 9, e 10.
1H-RMN (CDC13):
= 0,95 (m, 2H); 1,17 ( m, 6H); 1,22 (m , 2H);
1,40 (m, 2H); 2,25 (m, IH); 2,44 (m, 2H)
3,22 (s , 3H) ; 3,23 (m, IH ) ; 3,73 (s, 3H)
4,07 (m, 1H); 4,18 (s, 2H); 4,28 (m, IH)
5,22 (dd, IH); 6,30 (d , IH); 7,0 -7,20
(m, 4H) ppm.
-161-
Exemplo 86
5-clorometil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3-
-carboxilato de etilo
F
1,69 ml (20,9 mmol) de piridina e 1,5 ml (20,9 mmol) de cloreto de tionilo a -5°C são sucessivamente adicionados a 5 g (13,9 mmol) do composto do Exemplo 4 dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano seco e a mistura é agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A mistura é diluida usando acetato de etilo e extractada várias vezes usando solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, e as fases orgânicas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (gel de sílica, malha 70-230, em éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) .
rendimento: 3,2 g (65,2% do teórico) 1H-RMN (CDC13): 4 = 0,98 (t, 3H); 1,30 (d, 6H); 1,35 (d, 6H);
3,05 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,98 (q, 2H);
4,38 (s, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,31 (m, 2H) ppm.
-162-
Exemplo 87
2,6-Di isopropil-4- (4-fluorofenil) - 5-f enod.metil-piridina-3
-carboxilato de etilo
F
3,22 g (9,1 mmol6 do composto do Exemplo 86 dissolvidos em 50 ml de tetra-hidrofurano absoluto são adicionados gota a gota a 0°C a uma solução de 2,11 g (18,2 mmol) de fenóxido de sódio em 50 ml de tetra-hidrofurano absoluto e a mistura é aquecida até refluxar durante 4 dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluida usando 150 ml de água e extractado várias vezes usando éter. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo, e o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de silica, malha 70-230, usando éter de petróleo/acetato de etilo 95:5). Rendimento: 3,2 g (80,8% do teórico)
(CDC13): 6 = 0,97 (t, 3H) ; 1,3 (d, 6H) ; 1,33 (d, 6H) ;
3,1 (m, 1H) ; 3,32 (m, 1H) ; 4,0 (q, 2H) ;
4,7 (s , 2H) ; 6,78-7,31 (m, 9H) ppm •
-163-
Exemplo 88
2, 6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-3-fenoximetil-piridina
3,25 g (7,5 mmol) do composto do Exemplo 87 foram feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 60. Rendimento: 2,75 g (93,2% do teórico) 1H-RMN (CDC13): S = 1,35 (m, 12H); 3,30 (m, 1H); 3,48 (m,
1H); 4,42 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,75-7,30 (m, 9H) ppm.
-164-
Exemplo 89 eritro-(E)-7-/ 2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-fenoximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hep-6-enoato de metilo
F
COOCH
O Exemplo 89 foi preparado a partir do composto do Exemplo 88, em analogia com os Exemplos 7, 8, 9, e 10.
1H-RMN (CDC13): 6 = 1,28 (m, 6H); 1,31 (d, 6H); 1,43 (m, 2H);
2,41 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,65 (s, 2H);
5,28 (dd, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,75-7,30 (m, 9H) ppm.
-165-
Exemplo 90
2, 6-biisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(tetra-hidropirano-2-il)-oximetil)-piridina-3-carboxilato de etilo
1,88 g (22,4 mmol) de di-hidropirano e 0,525 g (1,49 mmol) de p-tolueno-sulfonato de piridinio são adicionados a uma solução de 5,36 g (14,9 mmol) do composto do Exemplo 4 em 100 ml de diclorometano seco e a mistura é aquecida até refluxar durante 48 horas. Após arrefecimerto até à temperatura ambiente, a mistura é diluida usando diclorometano e extractada várias vezes usando água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo, e o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de silica, malha 70-230, usando diclorometano).
Rendimento: 4,4 g (66,7% do teórico) 1H-RMN (CDC13): ($ = 0,98 (t, 3H); 1,31 (m, 12H); 1,40-1,80 (m, 6H); 3,05 (m, 1H); 3,43 (m, 2H);
3,61 (m, 1H); 3,98 (q, 2H); 4,05 (d,
1H); 4,45 (d, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
-166-
Exemplo 91
2,6-Diisopropil-4-(4-fluordfenil)-3-hidroximetil-5-(tetra-hidropirano-2-il-oximetil)-piridina
F
4,4 g (9,9 mmol) do composto proveniente do Exemplo 90 sêo feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 60 .
Rendimento: 2,5 g (63,5% do teórico) 1H-RMN (CDC13): S = 1,32 (m, 12H); 1,40-1,80 (m, 6H); 3,40 (m, 3H); 3,57 (m, 1H); 3,95 (d, 1H);
4,35 (m, 3H); 4,5 (d, 1H); 7,11 (m, 2H)
7,25 (m, 2H) ppm.
-167-
Exemolo 92 eritro-(E)-7-/~2, 6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-tetra-hidropirano-2-il-oximetil)-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
Exemplo 92 foi preparado a partir
do composto do Exemplo 91, em analo gia c om as reac ções dos
Exemplos 7 , 8, 9 e 10 .
1 3):
H-RMN (CDC1 : & = 1,20-1,80 (m, 20H) ; 2,43 (m, 2H) ; 3,32
(m , 1H); 3,41 (m, 2H) ; 3,58 (m, 1H);
3,72 (s, 3H); 3,98 (d, 1H) ; 4,08 (m,
1H); 4,29 (m, 1H) ; 4,43 (m, 1H) ; 4,54
(d, 1H); 5,28 (dd, 1H) ; 6,31 (d, 1H) ;
7,10 (m, 4H) ppm.
-168-
Exemplo 93
3-Amino-4-metil-pent-2-enoato de 2-(trimetilsililo)-etilo
Γ3 II í3
CH3-Si-(CH2)2-o-c-CH-C-CH-CHq
I | 3 CH3 NH2 g de ácido p-tolueno-sulf óni.co são adicionados a 150 g (0,65 mol) de isobutiril-acetato de 2-(trimetilsilil)-etilo em 700 ml de tolueno e a mistura é saturada usando gás de amónia à temperatura ambiente. É deixada em repouso durante a noite e em seguida aquecido sob refluxo durante 8 horas, sendo o gás de amónio introduzido continuamente. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é filtrada e a solução de tolueno é extractada várias vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.
Rendimento: 134 g (90% do teórico) 1H-RMN (CDC13): - 0,21 (s, 9H); 1,15 (m, 2H); 1,30 (m, 6H)
2,48 (m, IH); 4,31 (m, 2H); 4,71 (s, IH ppm.
-169-
Exemplo 94 l,4-di-hidro-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina-
-3,5-dicarboxilato de 5-etil e 3-(2-trimetilsilil)-etilo
52,7 g (0,2 mmol) do composto proveniente do Exemplo 1 são adicionados a uma solução de 45,8 g (0,2 mol) do composto proveniente do Exemplo 93 em 100 ml de etileno-glicol e a mistura é aquecida durante a noite sob refluxo. A mistura é arrefecida, são-lhe adicionados 5 ml de ácido cloridrico concentrado e é de novo aquecido até 100°C durante 30 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, é concentrado em vácuo e o resíduo é recebido em acetato de etilo e extractado várias vezes com ácido cloridrico diluido. A fase orgânica é em seguida lavada uma vez com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e outra vez com solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo é cromatografado numa coluna (gel de sílica, malha 70-230, usando diclorometano). Rendimento: 39,2 g (41,3% do teórico) 1H-RMN (CDC13): S = 0,01 (s, 9H); 0,95 (m, 2H); 1,18 (m, 12H);
1,22 (t, 3H); 4,10 (m, 6H); 4,97 (s, 1H) ;
6,10 (s, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,18 (m, 2H) ppm.
-170-
Exemolo 95
1,4-di-hidro-2,b-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3,5-
-dicarboxilato de 3-etilo
83,3 ml (83,3 mmol) de uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano são adicionados a uma solução de 38,9 q (81,8 mmol) do composto proveniente do Exemplo 94 em 300 ml de tetra-hidrofurano seco e a mistura é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. Após concentração em vácuo, o resíduo é recebido em éter e lavado três vezes com solução de hidróxido de sódio e outras três vezes com ácido sulfurico e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada outra vez em vácuo.
Rendimento: 29 g (94,5% do teórico) 1H-RMN (CDC13): á « 1,09-1,3 (m, 15H); 4,02 (q, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,89 (s, 1H);
7,03 (m, 2H); 7,12 (m, 2H) ppm.
-171-
Exemplo 96 eritro-(Ε)-7-/~2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-Í17-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
I
O Exemplo 96 foi preparado a partir do composto proveniente do Exemplo 95 em analogia com as reac-
ções dos Exemplos 27, 3, 29, 7, 8, < 3 e 10 •
1H-RMN (CDC13): 6 - 1,28 (m, 12H); 1,50 (m , 2H) ; 2,47 (m, 2H) ;
3,05 (m, 1H); 3,35 (m , 1H) ; 3,72 (s, 3H) ;
4,13 (m , 1H); 4,38 (m , 1H) ; 5,31 (dd,
1H); 6,55 (d, 1H) ; 6, 85 (s, 1H) ; 7,05
(m, 2H); 7,25 (m, 2 H) ppm.
ί
Exemplo 97
1-(4-Fluorofenil)-4-meti1-2-fenil-penteno-3-ona
0,9 ml de piperidina são adicionados a 24,8 g (0,2 mol) de 4-fluorobenzaldeido e 32,4 g (0,2 mol) de benzil-isopropilcetona em 150 ml de tolueno e a mistura é aquecida em refluxo durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é extractada várias vezes usando água e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. 0 resíduo é sujeito a uma destilação incipiente até uma temperatura do banho de 150°C a 0,1 mbar num alto vácuo e são obtidos 43,8 g de produto cru no resíduo de destilação.
Rendimento: 81% do teórico.
-173-
Exemplo 98
1,4-di-hidro-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-fenil-piridina-3-carboxilato de etilo
2,86 ml (50 mmol) de ácido acético glacial são adicionados a 13,45 g (50 mmol) do composto proveniente do Exemplo 97 e 17,4 g (100 ml) de 3-amino-4-metil-pent-2-enoato de etilo em 80 ml de etileno-glicol e a mistura é aquecida sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é dissolvido em diclorometano e extractada várias vezes usando água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo, e o resíduo é recebido em acetato de etilo. Após extracção usando ácido clorídrico a 10%, água e solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, a fase orgânica é seca de novo e concentrada, e o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de sílica, malha 70-230, usando acetato de etilo/éter de petróleo). Rendimento: 2,3 g (11,3% do teórico).
1H-RMN (CDC13)!(5 9H); 1,25 (m, 6H); 2,70 (m, 1H) ;
3,90-4,40 (m, 3H); 4,55 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 6,80-7,30 (m, 9H) ppm.
-174-
Exemplo 99 eritro-(E)-7-/~2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil) -5-fenil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
0 Exemplo 99 foi preparado a partir do
composto proveniente do Exemplo 98 em analogia com as reac-
ções dos Exemplos 3, 29, 7, 8, 9 e 10.
1H-RMN (CDC1 ) : <5 = 1,18 (d, 6H) ; 1,32 (m, 6H); 1,42 (m,2H);
2,40 (m, 2H); 2,70 (d, 1H); 2,88 (m, 1H);
3,38 (m, 1H) ; 3,48 (d, 1H); 3,71 (s, 3H);
4,05 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 5,30 (dd,
1H) ; 6,39 (d, 1H) ; 6,70-7,20 (m, 9H) ;
ppm.
-175Exemplo 100
eritro-(E)-7-/-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-carboxietil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
O Exemplo 100 foi preparado a partir do composto proveniente do Exemplo 4 em analogia com as reacções dos Exemplos Ί, 8, 69 e 10.
1H-RMN (CDC13): S ~ 0,98 (t, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,32 (d, 6H);
1,45 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 3,05 (m, IH); 3,32 (m, IH); 3,72 (s, 3H); 3,98 (q, 2H); 4,10 (m, IH); 4,32 (m, IH);
5,29 (dd, IH); 6,38 (d, IH); 7,02 (m, 2H); 7,12 (m, 2H) ppm.
-176-
Exemplo 101 l,4-Di-hidro-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-morfolinocarbonil-piridina-3-carboxilato de etilo
1,05 g (6,5 mmol) de N,N'-carbonilimidazole são adidonados sob uma atmosfera de azoto a 1,875 g (5 mmol) do composto proveniente do Exemplo 95 dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano seco e e mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. É em seguida aquecida sob refluxo durante 30 minutos, é-lhe adicionado uma solução de 0,87 ml (10 mmol) de morfolina em 5 ml de tetra-hidrofurano seco e é aquecido até à fervura durante mais 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é recebido em diclorometano e lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1N, solução 1N, de hidróxido de sódio e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo, e o resídu o cristalino é seco num excicador.
Rendimento: 1,96 g (88% do teórico).
1H-RMN (CDC13): è = 1,0-1,28 (m, 15H); 3,20-(4,40 (região complexa, 12H); 4,70 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 6,90 (m, 2H); 7,20 (m, 2H) ppm.
-177Exemplo 102
2,6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-morfolinocarbonil-piridina-3-carboxilato de etilo
g (21,5 mmol) do composto proveniente do Exemplo 101 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 3.
Rendimento: 7,6 g (80% do teórico) 1H-RMN (CDC13); 8 = 0,95 (t, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,35 (m, 6H);
2,70-3,80 (região complexa, 10H); 4,0 (m, 2H); 7,0-7,50 (m, 4H) ppm.
-178Exemplo 103
eritro-(E)-7-/~2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-morfolinocarbonil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
O Exemplo 103 foi preparado a partir do composto proveniente do Exemplo 102 em analogia com as reacções dos Ejenplos 29, 7, 8, 9 e 10.
^H-RMN (CDCl^): S = 1,10-1,50 (região complexa) 14H); 2,40 (m, 2H); 2,80-3,65 (região complexa, 10H); 3,75 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,45 (dd, 1H); 6,95-7,50 (m, 4H) ppm.
-179-
Exemplo 104
2, 6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-5-morfolinometil-piridina
20,6 ml (31 mmol) de hidreto de diisobutil-alumínio (1M em tolueno) foram adicionados sob uma atmosfera de azoto a -78°C a 1,37 g (3,1 mmol) do composto proveniente do Exemplo 102 dissolvidos em 30 ml de tolueno seco e a mistura é agitada durante 1 hora à mesma temperatura. A mistura é em seguida agitada durante 48 horas à temperatura ambiente, hidrolizada usando solução a 20% em hidróxido de potássio com arrefecimento por gelo e extractada várias vezes com tolueno. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e seca num excicador. Rendimento: 1,04 g (87% do teórico) 1H-RMN (CDC13): 5 = 1,28 (d, 6H) ; 1,32 (d, 6H); 2,15 (m, 4H);
3,18 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,52 (m, 4H); 4,32 (d, 2H); 7,05-7,20 (m, 4H) ppm.
-180Exemplo 105
eritro-(E)-7-/~2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-morfolinometil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
COOCH
0 Ex emplo 105 foi preparado a pa r tir
do composto do Exemplo 104 em analog ia com as reac ções dos
Exemplos 7, 8, 9, e 10.
^H-RMN (CDC1 3 } : : 5 = 1,25 (m, 12H); 1,40 (m, 2H); 2,20 (m,
4H) ; 2,45 (m, 2H); 3,20 (s, 2H) ; 3,30
(m, IH) ; 3,45 (m, IH); 3,55 (m, 4H) ;
3,75 (s , 3 H ) ; 4,10 (m, IH); 4,30 (m,
IH) ; 5,30 (dd. IH) ; 6,25 (d, IH) ; 7,0
-7,20 (m, 4H) ppm.
-181-
Exemplo 106 eritro-(E)-7-/~2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-iodometil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
mg (0,1514 mmol) do composto proveniente do Exemplo 105 são dissolvidos em 5 ml de iodeto de metilo e a mistura é agitada durante 3 horas a 30°C e durante a noite a 60°C ao abrigo da luz. A mistura é concentrada em vácuo e seca num excicador sobre pentóxido de fósforo.
são obtidos 120 mg de produto cru.
^H-RMN (CDClj): d = 1,20-1,70 (região complexa, 14H); 2,45 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,20 (s, 2H); 4,30 (m, 1H); 5,30 (dd, 1H); 6,25 (d, 1H) ; 7,0-7,25 (m, 4H) ppm.
-182-
Exemplo 107 eritro-(E)-7-/“2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-benziltio-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
22,3 ^ul (0,19 mmol) de benzil mercaptano e 32,7 ^1 (0,237 mmol) de trietilamina são sucessivamente adicionados sob uma atmosfera de azoto a 90 mg (0,158 mmol) do composto proveniente do Exemplo 106 dissolvidos em 2 ml de diclorometano seco e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura é diluida usando diclorometano e extractada várias vezes usando água. Após secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentração em vácuo, o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de silica, malha 70-230, usando acetato de etilo/éter de petróleo 1:1). Rendimento: 20 mg (22,4% do teórico) 1H-RMN (CDC13): é ~ 1,23 (m, 12H); 1,4 (m, 2H); 2,40 (m, 2H);
3,20 (m, 2H); 3,28 (s, 2H); 3,55 (s, 2H); 3,73 (m, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,25 (dd, IH); 6,25 (d, IH); 6,90-7,28 (m, 9H) ppm.
-183-
Exemplo 138 óxido de 4-^ /”5-(3,5-di-hidroxi-6-metoxicarbonil-hex-l-enil)-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)_7-pirid-3-il-metil-morfolina
mg (0,302 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico são adicionados a 80 mg (0,1515 mmol) do composto proveniente do Exemplo 105 dissolvidos em 3 ml de diclorometano seco e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura é em seguida sucessivamente lavada com solução de iodeto de potássio, solução de tiossulfato de sódio e solução de hidrogeno-carbonato de sódio, e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.
Rendimento: 60 mg (73%do teórico) ^H-RMN (CDC13): 3 = 1,10-1,55 (região complexa, 14H) ; 2,45 (m, 2H); 2,70-3,70 (região complexa, 10H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,10 (m, IH); 4,30 (m, 2H); 5,25 (dd, 1H); 6,25 (d, IH) ; 7,0-7,30 (m, 4H) ppm.
-194Exemplo 109-
2-(4-fluorobenzoil)-4-metil-pent-2-enoato de etilo
ch3
Uma solução de 210 g (1 mol) de 4-fluorobenzoil-acetato de etilo e 144 g (2 mmol) de 2-metilpropanol são agitados durante a noite a 50°C com 7 ml de piperidina e 5 ml de ácido acético em 100 ml de isopropanol. Depois da reacção se completar, o banho é concentrado a cerca de 15 Torr e o produto cru (270 g, cerca de 85%) é feito reagir sem purificação ulterior.
-185Exemplo 110
3-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-l,4-di-hidro-4-isopropil-6-metil-5-metoxicarbonil-piridina
62,9 g (0,2 mol) do composto proveniente do Exemplo 109 e 21,9 g (0,19 mol) de 3-amino-crotonato de metilo são aquecidos em refluxo durante a noite em 200 ml de etileno-glicol. A mistura é extractada três vezes usando éter, as fases orgânicas combinadas são extractadas, usando ácido cloridrico 2N e solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e concentradas até à secura. O resíduo (65 g) é cromatografado em duas porções usando de cada vez 750 g de gel de sílica (malha 230-240) numa coluna (7,5 cm) usando éterde petróleo/acetato de etilo 10:1 5:1.
Rendimento: 21,5 g (31% de cristais amarelos.
P.F.: 109°C.
-186Exemplo 111
3-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-5-metoxicarbonil-6-metil-piridina
De modo análogo ao Exemplo 3, o Exemplo 111 foi preparado a partir de 14,9 g (14,5 mmol) do composto proveniente do Exemplo 110.
Rendimento: 15,2 g (102%) de produto cru, um óleo incolor que entre em reacção sem purificação adicional.
1H-RMN (CDC13): c5 » 1,02 (t, 3H, CH2ÇH3); 1,33 (d, 6H,CH/CH3)2;
2.55 (s, 3H, 6-CH3); 3,15 (sept, 1H, CH(CH3)2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 4,08 (q, 2H, CH2, CH3); 7,1 (m, 2H, 3'-H);
7.55 (m, 2H, 2 1 -H); ppm.
-187Exemplo 112
3-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-4-isopropil-6-metil-piridina
De modo análogo ao Exemplo 4, o Exemplo 112 foi preparado a partir de 10 g (27,8 mmol) do composto proveniente do Exemplo 111.
Rendimento: 4,53 g (49% do teórico) de cristais amarelados. P.F.: 113°C.
-188-
Exemplo 113 eritro-(E)-7-/ 5-terc-Butildimetil-sililoxi-metil-2-(4-fluorof enil)-4-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
Exemplo 113 foi preparado a partir do composto do Exemplo 112 em analogia com as reacções dos Exemplos 5, 6, 7, 8, 9 e 10.
Foi obtido uma espuma branca.
1H-RMN (CDC13): S = 0,2 (s, 6H , SiíCH^); 9,13 (s, 9H, Si-C(CH3)3); 1,3 (m, 8H) CH(CH3)2 + + CH(OH)-CH2-CH(OH)); 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3); 2,65 (s, 3H, 6'-CH3); 3,1 (6, 1H, OH); 3,65 (b, 1H, OH); 3,7 (s, 3H, O-CH3); 4,1 (m, 1H, CH-OH) ; 4,35 (m, 1H, CH-OH); 4,8 (s, 2H, 5'-CH2); 5,15 (dd, 1H, 6-H); 6,7 (d, 1H, 7-H);
7,0 (m, 2H, 3-H); 7,35 (m, 2H, 2-H) ppm.
-189-
Exemplo 114 eritro-(E)-7-/-2-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-metil-4-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
223 g (0,4 mmol) do composto proveniente do Exemplo 113 são agitados à temperatura ambiente durante 2 dias com 0,5 ml de ácido cLoridrico 1N em 5 ml de metanol. Concentração e cromatografia em coluna em 18 g de gel de silica, malha 230-240, 2 cm, clorofórmio/metanol 10:1, deram 100 mg (57% de teórico) de espuma incolor.
1H-RMN (CDC13I: é> = 1,2-1,45 (m, 8H, CH(CH3)2 + CH(OH)-CH2-CH(OH); 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3); 2,7 (s, 3H, 6'-CH3); 3,1 (b, 1H, OH); 3,6 (m, 2H, CH(CH3)2 + OH); 3,7 (s, 3H, O-CH3); 4,1 (m, 1H, CHOH ; 4,35 (m, 1H, CH-OH); 4,88 (s, 2H, 5'-CH2); 5,18 (dd, 1H, 61-H); 6,7 (d, 1H, 7-H); 7,03 (m, 2H, 3-H); 7,38 (m, 2H, 2-H) ppm .
-190-
Exemplo 115 eritro-(E) -7-/-5-benziloximetil-2-(4-fluorometil)-4-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-3,5-dicarboxi-hept-6-enoato de metilo
O Exemplo 115 foi preparado a partir do composto do Exemplo 112 em analogia com as reacções dos Exemplos 12, 6, 7, 8, 9 e 10. foi obtido uma espuma incolor.
1H-RMN (CDC13): G = 1,2-1,45 (m, ΘΗ) CH(CH3)2 + CH(OH)-CH2-CH(OH); 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3); 2,6 (s, 3H, 6'-CH3); 3,05 (b, 1H, OH); 3,5 (m, 2H, CH(CH3)2 + OH); 3,72 (s, 3H, O-CH3) ; 4,1 (m, 1H, CH-OH) ; 4,35 (m, 1H, CHOH); 4,62 (s, 2H, O-CH2); 4,66 (s, 2H, OCH2) ; 5,15 (dd, 7H, 6-H); 6,2 (d, 1H, 7—H); 7,12 (m, 2H, 3-H); 7,3-7,45 (m, 7H, aromático-H) ppm.
Examplo 115 eritro-(E)-7-/ 2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-5-metoximetil-6-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
Exemplo 116 foi preparado a partir do composto do Exemplo 112 em analogia com a reacção dos Exemplos 59, 6, 7, 8, 9 e 10. Foi obtide uma espuma amarela .
1H-RMN (CDC13): S = 1,2-1,45 (m, 8H, CH(CH3)2 + CH(OH)-CH2~ -CH(OH); 2,4 (m, 2H, CH2~COOCH3); 2,63 (s, 3H, 66'-CH3); 3,15 (b, 1H, OH); 3,5 (m, 4H, O-CH3 +CH(CH3)2); 3,62 (b, IH, OH); 3,71 (s, 3H, COOCH3 ) ; 4,1 (m, IH, CH-OH); 4,35 (m, IH, CH-OH); 4,55 (s, 2H, O-CH2) ; 5,15 (dd, 1H, 6-H); 6,65 (d, IH, 7-H) ; 7,0 (m, 2H, 3,(-H); 7,35 (m, 2H, 2''-H) ppm.
-192-
Exemplo 117
N-óxido de 3-benzil-oximetil-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-(eritro-(E)-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de met-7-il)-piridina
863 mg (4 mmol) de ácido meta-cloro-peroxibenzoico a 80% são adicionados a 208,4 mg (0,4 mmol) do composto do Exemplo 64 dissolvidos em 10 ml de diclorometano e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após concentração em vácuo, o resíduo é cromatografado numa coluna (gel de sílica, malha 70-230, usando diclorometano/metanol 96:4).
Rendimento: 107 mg (50% do teórico).
1H-RMN (CDC13): á = 1,20-1,60 (m, 2H); 1,45 (d, 6H); 3,40 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 3,62 (m, 1H);
3,72 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,12 (s, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 5,23 (dd, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,00-7,40 (m, 9H) ppm.
-193-
Exemplo 118
3-Amino-4'-fluoro-cinamonitrilo
Uma solução de 41 g (1 mol) de acetonitrilo, 13 g (1,1 mol) de 4-fluoro-benzonitrilo e 7,4 g (0,1 mol) de terc-butanol em 300 ml de tetra-hidrofurano são adicionados gota a gota à temperatura ambiente com agitação a uma suspensão de 30 g (1 mol) de hidreto de sódio em 300 ml de tetra-hidrofurano p.a. e a mistura é aquecida a cerca de 30°C até se iniciar a reacção. O que sobre é adicionado gota a gota a 35-40°c com arrefecimento externo e a mistura é em seguida aquecida sobrefluxo durante 30 min. Em seguida são cuidadosamente adicionados gota a gota 500 ml de água, a fase aquosa é extractada duas vezes usando acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio.
depois de se deitar fora o solvente, fica um conjunto de cristais que é agitado com éter e filtrado para fora com sucção (65,1 g). O filtrado é concentrado até à secura num evaporador rotativo, filtrado sobre 300 g de gel de silica usando tolueno e cristalizado a partir de éter como acima (46,3 g).
Rendimento: 111,4 g (69% do teórico) de cristais incolores. P.F.: 108°C.
-194-
Exemplo 119
E/Z-4-Etoxicarbonil-2,6-dimetil-hept-4-eno-3-ona v ^cooch2ch-,
Z~CH«C * 3
II o
158 g (1 mol) de isobutirilacetato de etilo, 108 g (1,5 mol) de isobutiraldeido, 8,75 ml de piperidina e 6,25 ml de ácido acético são agitados a 50°C durante 20 h em 400 ml de isopropanol. Os componentes voláteis são retirados para fora num vácuo de bomba de água e o resíduo é em seguida destilado num alto vácuo.
Rendimento: 145 g (68% do teórico) de óleo col. .
p.f. = 60°C 0,2 mbar.
-195-
Exemplo 120
3-ciano-5-etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-l,4-di-hidro-4,6diisopropil-piridina
26,7 g (165 mmol) do composto do Exemplo 118 e 35 g (165 mmol) de E/Z-4-etoxicarbonil-2,6-dimetil-hept-4-eno-3-ona do Exemplo 119 são aquecidos a uma temperatura de banho de 200°C durante 4 horas. Junta-se então um adicional de 17 g (80 mmol) do último componente e a mistura é aquecida durante a noite. O resíduo é purificado sobre 450 g de gel de silica (malha 230-400) usando 3 1 de tolueno/ /éter de petróleo (1:1), 3 1 de tolueno e 2 1 de tolueno/acetato de etilo (10:1). 5,7 g (9,7¾ de cristais amarelados (p.f.: 140°C) cristalizam do éter do filtrado concentrado. 6 filtrado é cromatografado uma vez mais em 750 g de gel de silica usando éter de petróleo/acetato de etilo (10:1). são obtidos duas zonas:
1. 7,4 g (12,5%) de cristais incolores de p.f. 141°C (de éter/éter de petróleo) e como um subproduto . 3,5-bis-ciano-2,6-bis-4-fluorofeni1-1,4-di-hidro-4-isopropil-piridina / 2,2 g (3,7%) de cristais amarelados de p.f.: 227-228°C, de éter/éter de petróleo7.
Rendimento total: 13,1 g (22% do teórico).
'
H-RMN (CDC13): > = 0,93 (d, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,2 (m, 6H);
-196-
1,3 (t, 3H); 1,8 (m, 1H); 3,6 (d, 1H)
4,2 (m, 2H); 6,15 (b, 1H ) ; 7,2 (t, 2H 7,53 (m, 2H); ppm.
Exemplo 121
3-ciano-5-etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4,6-diisopropil-piridina
A preparação realiza-se a partir de 16,0 g (45 mmol) do composto do Exemplo 120 de modo análogo às instruções do Exemplo 3.
Rendimento: 14,5 g (91% do teórico)
P.f.: 82°C.
-197-
Exemplo 122
2-(4-Fluorofenil)-3-formil-5-hidroximetil-4,6-diisopropilpiridina
110 ml (165 mmol) de uma solução 1,5M de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno são adicionados gota a gota sob árgon a -78°C até -75°C a uma solução de 14,5 g (41 mmol) de composto do Exemplo 121 em 320 ml de tolueno p.a. e a mistura é agitada durante 2 horas a esta temperatura e a seguir durante 1 hora a -20°C. São em seguida adicionados gota a gota 350 ml de água e 250 ml de acetato de etilo, a mistura é filtrada com sucção usando Kieselguhr e lavada com acetato de etilo, e a fase aquosa é extractada usando 300 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A cromatografia em coluna em 500 g de gel de silica (malha 230-400) usando éterde petróleo/ /acetato de etilo (5:1) e a recristalização a partir de éter/ /éter de petróleo produz 5,4 g (42% do teórico) de cristais amarelados de p.f.: 147°C.
-198Exemplo 123
(E)-3-/~2-(4-Fluorofenil)-5-hidroximetil-4,6-diisopropil-piridin-3-il7-prop-2-enal
A preparação realiza-se de modo análogo ao Exemplo 8 a partir de 200 mg (6,6 mmol) de hidreto de sódio 80% puro, 0,86 g (3,3 mmol) de 2-(ciclo-hexilamino)-vinilfosfonato de dietilo e 0,94 g (3 mmol) do composto do Exemplo 122.
Rendimento: 0,46 g (45% do teórico) P.f.: 210°C.
-199Exemplo 124
(E)-7-/~2-(4-Fluorofenil)-5-hidroximetil-4,6-diisopropil-piridino-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
0,5 ml (4,5 mmol) de acetoacetato de metilo são adicionados gota a gota a 0°C-5°C sob árgon a uma suspensão de 0,15 g (5 mmol) de hidreto de sódio 80% puro em 6,5 ml de tetra-hidrofurano p.a.. Após 15 min em cada caso, são em primeiro lugar adicionados gota a gota a 0°C durante o período de 10 min 3,65 ml (6 mmol) de butil-litio a 15% em hexano em seguida uma solução de 1,01 g (4,5 mmol) de brometo de zinco seco em 4,5 ml de tetra-hidrofurano e finalmente 0,51 g (1,5 mmol) do composto do Exemplo 123. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, é adicionado vagarosamente solução saturada de cloreto de amónio, a fase aquosa é extractada usando acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas são lavadas usando solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Depois de cromatografia em coluna (3 cm) em 20 g de silica (malha 230-400) usando éter de petróleo-acetato de etilo (1:1), obtem-se 0,17 g (25% do teórico) de óleo amarelado. Rf = 0,35 (éter de petróleo - acetato de etilo (1:1).
Exemplo 125
eritro-(E)-7-/~2-(4-Fluorofenil)-5-hidroximetil-4, 6-diisopropil-piridino-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
A preparação realiza-se de modo análogo às instruções para o Exemplo 10 a partir de 0,15 g (0,33 mmol) do composto do Exemplo 124.
Rendimento: 85 mg (56% do teórico) 1H-RMN (CDC13): S = 1,25 (m, 14H, CH(OH)-CH^-CH(OH) + CHÍCH^);
2,45 (m, 2H, CH2-COOCH3); 3,1 (b, 1H,
OH); 3,45-3,7 (m, 3H, CH(CH3)2 + OH);
3.7 (s, 3H, OCH3); 4,1 (m, 1H, CH(OH) ;
4,35 (m,lH, CH(OH); 4,85 (s, 2H, CH2-OH);
5.7 (dd, 1H, 6-H); 6,25 (d, 1H, 7-H); 7,05 (t, 2H, 3'’—H); 7,45 (m, 2H, 2''-H) ppm.
-201-
Exemplo 126
5-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-3-formil-4, 6-diisopropil-
-piridina
A preparação realiza-se de modo análogo ao processado para o Exemplo 122 a partir de 3,5 g (10 mmol) do composto do Exemplo 121 e 35 ml de uma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio em toluano, sendo a temperatura mantida a -75°C durante 1,5 horas, sendo em seguida a mistura aquecida até -30°C antes de ser adicionado água. Reddimento: 0,8 g (22% do teórico) de cristais incolores P.f.: 88°C ( de éter de petróleo).
-202Exemplo 127
(E)-3-/~5-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4,6-diisopropil-piridin-3-il7-prop-2-enol
A preparação realiza-se de modo análogo às instruções para o Exemplo 8 a partir de 1,25 g (3,5 mmol) do composto do Exemplo 126.
Rendimento: 0,17 g (72% do teórico) de óleo incolor. Rf = 0,35 (éter de petróleo - acetato de etilo (5:1)).
-203Exemplo 128
(E)-7-/“5-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofeni1)-4,6-diisopropil-piridin-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
A preparação realiza-se de modo análogo às instruções para o Exemplo 123 a partir de 0,95 g (2,48 mmol) do composto do Exemplo 127.
Rendimento: 0,83 g (67% do teórico) de óleo incolor. Rf = 0,27 (éter de petróleo - acetato de etilo (2:1)).
-204-
eritro-(Ε)-7-/~5-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofeni1) -4,6-diisopropil-piridino-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
OOCH
A preparação realiza-se de modo análogo às instruções para o Exemplo 10 a partir de 0,89 g (1,66 mmol) do composto do Exemplo 128.
Rendimento: 0,65 g (78% do teórico) de óleo incolor 1H-RMN (CDC13): <S = 1,25-1,5 (m, 17H, CH(CH3)2 + CH2-CH3 + + CH(OH)-CH2) ; 2,42 (m, 2H , CF^-COOCH^) ;
2,95 (m, 1H, ÇH(CH3)2); 3,15 (b, 1H,
OH) ; 3,2 (m, 1H, ÇH(CH3)2); 3,6 (b, 1H,
OH) ; 3,7 (s , 3H, O-CH3); 4,1 (m, 1H,
CH-OH); 4,4 (m, 3H, CH-OH + O-CH2-CH3);
5,2 (dd, 1H, 6-H); 6,75 (d, 1H, 7-H);
7,05 (t, 2H, 3'’-H); 7,45 (m, 2H, 2'
H) ppm.
-205-
Exemplo 130 eritro-(E)-7-/~2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-5-metoximetil-6-metil-l-oxo-piridino-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
mg (0,15 mmol) do composto do Exemplo 116 e 54 mg (0,17 mmol6 de ácido metacloro-perbenzóico a 55% são agitados durante 2 horas à temperatura ambiente em 6 ml de diclorometano. O solvente é deitado fora, e o resíduo é recebido em 20 ml de acetato de etilo e lavado com 20 ml de solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. A fase aquosa é lavada com 20 ml de acetato de etilo e as fases or^anicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio. O produto cru é cromatografado em 10 g de silica (malha 230-400) numa coluna (2 cm) usando acetato de etilo e acetato de etilo/metanol (10:1).
Rendimento: 57 mg (82% do teórico) de sólido amorfo 1H-RMN (CDC13): = 1,1-1,3 (m, 2H, CH(OH)-CH2~CH(OH);
1,35 (d, 6H, CH(CH3)2); 2,38 (m, 2H, CH2-COOCH3)? 2,6 (s, 3H, 6'-CH3); 3,4 (b, IH, OH); 3,5 (m, 4H, CH(CH3)2 + + CH2-O-CH3); 3,28 (b, IH, OH); 3,72 (s, 3H, COOCH3); 4,05 (m, 1H, HO-C-H);
4,28 (m, IH, HO-C-H); 4,55 (s, 2H, O-CH2) ; 5,12 (dd, 1H, 6-H); 6,38 (d, 1H,
7-H); 7,05-7,25 (m, 4H, aromático-H) ppm.
MS: m/e . 461 (9%), M+
-206-
Exemolo 131
2-(4-Fluorofenil)-3-formil-4,6-diisopropil-5-metoxi-metil-piridina
3,15 g (96% do teórico) de cristais incolores de p.f.: 77°C (de MeOH) são obtidos a partir de
3,15 g (10 mmol) do composto do Exemplo 122 em analogia com as instruções do Exemplo 59.
-207-
eritro-(F)-7-/ 2-(4-Fluorofenil)-4,6-diisopropil-5-m3toximetil-piridino-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
ooch3
São obtidos cristais incolores dep.f.
92°C (de éter/éter de petróleo) a partir do composto do Exemplo 131 de acordo com as instruções do Exemplo 8, 9 e 10. 1H-RMN (CDC13): J = 1,3 (m, 14H, CH(ÇH3)2 + 4-H); 2,4 (m,
2H); 3,05 (b, 1H, OH); 3,3-3,57 (m, 5H, O-CH3 + CH(CH3)2); 3,62 (b, 1H, OH);
3,72 (s, 3H, COOCH3); 4,1 (m, 1H CH-OH)
4,35 (m, 1H, CH-OH) ; 4,55 (s, 2H, O-CH2) ;
5,15 (dd, 1H, 6-H); 6,75 (d, 1H, 7-H); 7,0 (t, 2H, 3H); 7,45 (m, 2H, 2-H).
-203-
5-ciano-3-etoxicar’ooni 1-2- (4-fluorofeni1)-1,4-di-hidro-4-
-isopropi1-6-metil-piridina
17,4 g (0,2 mol) de 3-amino-crqtonitrilo e 56 g (0,2 mol) do composto do Exemplo 109 são aquecidos até ao refluxo durante a noite em 800 ml de etanol. O solvente é deitado fora e o resíduo é cromatografado em gel de silica usando éter de petróleo (acetato de etilo 20:1). Rendimento: 14,9 g (21% do teórico)
H-RMN (CDC13): 1,0 (m, 9H) ; 1,9 (m, 1H) ; 2,2 (m, 3H) ;
3,6 (d, 1H) ; 3,9 (m, 2H) ; 5,75 (b, 1H) ;
7,1 2H) ; 7,25 (m , 2H) •
-209-
Exemplo 134
5-Ciano-3-etoxicar’oonil-2-( 4-fluorofenil)-4-isoorooi1-5-metil-oiridina
A partir de 9,8 g (30 mmol) do composto do Exemplo 133 analogamente ao Exemplo 3.
Rendimento: 9,4 g (96% do teórico), p.f. 76°C.
Exemplo 135
5-Ciano-2-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-4-isopropil-5-metil-piridina
I
-210-
ml (60 mmol) de uma solução 1,2M de hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno são adicionados sob árgon durante o intervalo de l,5h a uma solução de 9,8 g (30 mmol) do composto do Exemplo 134 em 150 ml de tolueno p.a. a -75°C e a mistura é agitada durante mais 30 min.
280 ml de água são cuidadosamente adicionadas gota a gota a -30°C, e a misturaé filtrada com sucção usando Kieselghur e lavada com acetato de etilo. A fase aguosa é extractada três vezes usando acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada do cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A cromatografia em coluna (400 g de gel de silica, malha 230-400, 6 cm, éter de petróleo/acetato de etilo 10/1 5/1) produz 3 zonas:
1.
3-Etoxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-5-formi lo-4-isopropil-6-metil-piridina
2,6 g (26% do teórico) de p.f. 53°C.
2.
2,1 g (25% do teórico) do composto mencionado em título (Exemplo 135) p.f. 157°C de éter/éter de petróleo.
3.
2-(4-Fluorofenil)-5-formil-3-hidroximeti1-4-isopropil-6-metil-piridina
-211-
1,6 g (19% do teórico), p.f. 150°C de éter/éter de petróleo.
Exemplo 136
5-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-formil-4-isopropil-6-metil-piridina
2,2 g (10,5 mmol) de anidrido trifluoroacético em lOml de cloreto de metileno são adicionados gota a gota a -75°C a 1,1 g (14 mmol) de DMSO em 8 ml de cloreto de metileno, a mistura é agitadadurante 10 min a -70°C, é em seguida adicionada gota a gota uma solução de 2,0 g (7 mmol) do composto do Exemplo 135em 50 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada durante lh a -70°C.
-2122,1 ml (21 mmol) de tri-etilamina são adicionados gota a gota à suspensão agora presente e a mistura é agitada durante 10 min a -65°C. Após aquecimento até à temperatura ambiente, é lavada com solução saturadade cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Rendimento cru: 2,0 g (100% do teórico), p.f. 109°C 1H-RMN (CDC13): <5 = 1,52 (d, 6H, CHÍCH^); 2,9 (,, 3H, 6-CH3); 4,0 (sept. 1H, CHJCH^); 7,2 (m, 2H, 3'—H); 7,5 (m, 2H, 2'H); 9,95 (s , 1H, CHO).
Exemplo 137 (E)-3-/ 5-ciano-2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-6-metilpirid-3-il7-prop-2-enal
A partir de 1,9 g do composto do Exemplo 136 de modo análogo ao Exemplo 8.
Rendimento: 0,6 g (28% do teórico), p.f. 112°C (éter-éter de petróleo).
-213-
Exemplo 138 (E)-7-/ciano-2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept~6-enoato de metilo
ooch3
A partir de 0,52 g (1,7 mmol) do composto proveniente do Exemplo 137 de modo análogo ao Exemplo
9.
Rendimento: 0,32 g (44%)do teórico) de óleo amarelado.
-214-
Exemplo 139 eritro-(E)-7-/ ciano-2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
ooch3
A partir de 0,32 g do composto proveniente do Exemplo 138 de modo análogo ao Exemplo 10. Rendimento: 0,15 g (47% do teórico) de óleo amarelado. 1H-RMN (CDC13): -δ = 1,35 (m, 2H, CH (OH ) CH2~CH (OH ) ; 1,45 (d, 6H, CH(CH(CH3)2); 2,42 (m, 2H, CH2-COOCH3); 2,7 (s, 3H, 6-CH3); 3,55 (m, 2H, ÇH(CH3)2 + OH); 3,68 (b, 1H, OH); 3,72 (s, 3H, O-CH3); 4,13 (m, 1H, CH(OH)). 4,4 (m, 1H, CH(OH)); 5,32 (dd, 1H, olefina-H); 6,6 (d, 1H, olefina-H); 7,08 (m, 2H, 3-H); 7,45 (m, 2H, 2-H).
-215-
Exemplo 140
4-Fluorobenzoil-acetato de etilo
21,7 g (0,72 mol) de hidreto de sódio (concentração a 80%, óleo mineral a 20%) são pesados e deitados numlitro de éter dietilico p.a. e em seguida são adicionados 85,5 g (127 ml; 0,72 mol) de carbonato de dietilo (VK 22-010). Uma solução de 100 g (0,72 mol6 de 4-fluoroacetofenona em 300 ml de éter dietilico é adicionado gota a gota àquela solução aquecida até à ebulição durante um período de 4 horas (é necessário uma agitação mecânica, vigorosa; forma-se uma pasta viscosa). A mistura é então aquecida até refluxar durante mais uma hora, em seguida arrefecida até cerca de 5°C e a seguir é adicionado gota a gota sob azoto a esta temperatura uma solução de 50 ml de ácido acético e 100 ml de Et2O. Em seguida são adicionados gota a gota 500 ml de água e a fase orgânica é separada para fora. A fase aquosa é extractada uma vez mais usando Et2O (2x400 ml), e as fases de éter combinadas são lavadas com solução de NaHCO^ secas sobre MgSC>4 e concentradas. O resíduo é destilado numa curta coluna Vigreux.
Rendimento: 93 g (60%) p.e. 0,4 mm 99-102°C.
Exemplo 141
5-Ciano-3-etoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-l,4-di-hidro-2-isopropil-6-metil-piridina
52,8 g (0,2 mmol6 do composto proveniente do Exemplo 1 e 16,4 g (0,2 mol) de 3-amino-crotor.onitrilo são aquecidos sob refluxo durante 2h em 200 ml de etileno-glicol. Após arrefecimento, o óleo depositado é removido e extractado outras três vezes usando éter. As fases de éter são lavadas com água, secas e concentradas. O resíduo e o óleo inicialmente isolado são cristalizados a partir de éter. Rendimento: 31,4 g (48%), p.f. 168°C.
-217-
Exemplo 142
5-ciano-3-etoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-piridina
14,8 g (45 mmol) do composto proveniente do Exemplo 141 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 3.
Rendimento: 13,7 g (93% do teórico) de cristais incolores de p.f. 95°C.
Exemplo 143
5-ciano-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-2-isopropil-6-metil-piridina
CompoS to 1
(4-fluorofenil)- 3—hidroximetil—2—Ísopropil—6—metil—2—iso— propil-6-metil-piridina
Composto 2
83,3 ml (0,1 mol) de solução 1,2M em hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno são adicionados gota a gota a -78°C sob árgon durante o intervalo de 3 horas a
16,3 g (50 mmol) do composto do Exemplo 142 em 240 ml de tolueno p.a. de tal modo que a temperatura permaneça abaixo de -75°C.
A mistura é agitada durante mais 30 min a -75°C e deixada aquecer até -30°C, e em seguida são cuidadosamente adicionados 300 ml de árgon e 160 ml de acetato de etilo.
A mistura é filtrada com sucção sobre Kieselguhr e lavada com acetato de etilo. A fase aquosa é extractada três vezes usando acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. Uma dupla cromatografia, em coluna sobre gel de sílica usando tolueno/acetato de etilo 5:1 ou éter de petróleo/acetato de etilo 5:1 produz 3,4 g de uma fracçao de R^ 0,2 (éter de petróleo/ /acetato de etilo 5:1) que é uma mistura de 5-ciano-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-2-£sopropil-6-metil-piridina e 4-(4-219-
-fluorofenil)-5-formil-3-hidroxi-2-isopropil-6-metil-piridina.
3,16 g desta mistura são dissolvidos em 10 ml de metanol e adicionados a uma solução de 1,22 g (17,6 mol) de hidrocloreto de hidroxilamina e 1,22 g (14,9 mmol) de acetato de sódio em 10 ml de água. Após agitação durante 3h à temperatura ambiente, o metanol é removido por evaporação rotativa, é adicionado alguma água e a nistura é extractada três vezes usando acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica, malha 230-400, 4 cm, éter de petróleo/acetato de etilo 5:1).
São obtidas duas fracções Composto 1: 0,65 g (45%) de cristais incolores de p.f. 132°C.
5-ciano-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-2-isopropil-6-metil-piridina 1H-RMN (CDC13); 6 = 1,32 (d, 6H,, CH(CH3)2); 1,6 (b, IH, OH);
2,7 (s, 3H, 6-CH3); 3,5 (sept, IH, CH(CH3)2); 4,5 (d, 2H, CH2~OH); 7,15-7,35 (m, 4H, aromático-H) .
Composto 2: 2,15 g (15,3%) de sólido amorfo.
4-(4-fluorofenil)-5-hidroximinometil-3-hidroximetil-2-isopropil-6-metil-piridina 1H-RMN (CDC13): = 1,33 (d, 6H, CH(CH3)2); 1,4 (b, IH, -OH);
2,7 (s, 3H,, 6-CH3); 3,48 (m, 1H, CH(CH3)2); 4,4 (d, 2H, CH2~OH); 7,15 (m, 4H, aromático H); 7,77 (s, IH, CH=N-); 8,08 (s, 1H, =N-OH).
-220-
Exemplo 144
5-Ciano-4-(4-fluorofenil)-3-formil-2-isopropil-6-metil-piridina
A) 0,63 g (2,2 mmol) de composto 1 do Exemplo 144 são feitos reagir de modo análogo ao processo do Exemplo 136.
Rendimento: 0,6 g (97%).
B) 4,4 g (21 mmol) de anidrido trifluoroacético em 15 ml de cloreto de metileno são adicionados gota a gota a -78°C a 1,1 g (14 mmol) de DMSO em 8 ml de cloreto de metileno p.A. e a mistura é agitada durante 10 min. a -70°C. São em seguida adicionados 2,1 g (7 mmol) do composto 2 do Exemplo 143 em 50 ml de cloreto de metileno, a mistura é agitada durante lh a -70°C, 5,8 ml (42 mmol) de trietilamina são agora adicionados e a mistura é agitada durante 4h à temperatura ambiente. É lavada com solução saturada de cloreto de sódio, concentrada, cromatografada sobre 100 g de gel de sílica (malha 230-400, 4 cm, éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) e recristalizada a partir de acetato de etilo/éter de petróleo.
Rendimento: 0,31 g (16%), p.f. 82°C 1H-RNN (CDC13); = (d, 6H, CHÍCHj) ); 2,78 (s, 3H, 6-CH3);
3,77 (m, 1H, CH(CH3)2); 7,23 (m, 2H, 3'-HO; 7,36 (m, 2H, 2'-H) ; 9,86 (s, 1H, CHO) .
-221-
Exemplo 145 eritro-(E)-7-/~5-Ciano-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
00CH3
A reacção realiza-se a partir do composto do Exemplo 144 em analogia com as reacções dos Exemplos 8, 9 e 10 .
Sólido incolor, p.f. 124°C 1H-RMN (CDC13): £> ~ 1,3 (m, ΘΗ, CH(CH3)2 + CH (OH )CH2~CH (OH) ;
2,4 (m, 2H, ÇH2-COOCH3); 2,75 (s, 3H,
6-CH3); 3,35 (m, 2H, CH(CH3) + OH); 3,6 (b, 1H, OH); 3,7 (s, 3H O-CH3); 4,1 (m, 1H, CH-OH); 4,35 (m, 1H, CH-OH);
5,3 (dd, 1H, 6-H); 6,4 (d, 1H, 7-H); 7,05-7,3 (m, 4H, Ar-H).
-222-
Exemplo 146
5-(terc-butildimetil-sililoximetil)-6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-piridina-3-carboxilato de etilo
g (42 mmol) do composto do Exemplo são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 5. Rendimento: 16,9 g (85,4% do teórico).
Exemplo 147
3-(terc-Butildimetil-sililoximetil)-2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-6-isopropil-piridina
-22316,9 g (35,8 mmol) do composto do Exemplo 146 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 6.
Rendimento: 12,3 g (80,1% do teórico).
Exemplo 148
3-(terc-Butildimetil-sililoximetil)-2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil )-6-isopropil-5-metoximetil-piridina
5,5 g (12,8 mmol) do composto do Exemplo 147 são feitos reagir de modo análogo ao Exemplo 59. Rendimento: 5,7 g de produto cru.
-224-
Exemplo 149
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-6-isopropil-5-metoximetil-piridina
5,7 g (12,8 mmol) do produto cru do Exemplo 148 são dissolvidos em tetra-hidrofurano absoluto. Após a adição de 12,8 ml de uma solução (1M em THF) de fluoreto de tetrabutil-amónio a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. São em seguida adicionados 50 ml de solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e a mistura é extractada várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, concentradas e cromatografadas sobre gel de silica (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3). Rendimento: 3,9 g (94% do teórico). 1H-RMN (CDC13): c> = 0,0 (s, 6H); 0,87 (s, 9H); 0,8-1,0 (m,
2H); 1,22 (d, 6H); 1,10-1,30 (m, 2H) ;
2,31 (m, 1H); 3,12 (s, 3H); 3,30 (m, 1H);
3,98 (s, 2H); 4,47 (m, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.
-225-
Exemplo 150 eritro-(E)-7-/“2-ciclopropil-4-(4-fluorofeni1)-6-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metil
ooch3
O Exemplo 150 foi preparado a partir do composto do Exemplo 149, em analogia com as reacções dos Exemplos 7, 8, 9 e 10.
1H-RMN (CDC13): <=> = 0
,89 (m, 2H); 1,18 (m, 2H) ; 1,26 (d, 6H) ;
1,40 (m, 2H) ; 2,24 (m , IH) ; 2,44 (m , 2H)
3,17 (s, 3H); 3,30 (m , IH) ; 3,72 (s , 3H)
4,03 (s, 2H); 4,12 (m , IH) ; 4,32 (m , IH)
5,51 (d,d, IH); 6 , 32 (d, IH); 7, 10 (m,
4H) ppm.
» f
t
-226-
Exemplo 151
3-Amino-3-ciclopropil-acrilato de etilo
1,1 g de ácido p-tolueno-sulfónico são adicionados a 49,9 g (0,32 mol) de ciclopropil-carbonilacetato de etilo em 200 ml de tolueno seco e a mistura é saturada com gás amónia à temperatura ambiente com agitação. Depois de se deixar em repouso durante a noite, a mistura é aquecida sob refluxo durante 8 h num separador de água, sendo o gás de amónia continuamente introduzido. A mistura é deixada arrefecer durante a noite e é filtrada, e a solução de tolueno é concentrada em vácuo e destilada a partir de material de partida que não reagiu num alto vácuo até 65°C. A substância é em seguida encontrada no resíduo. Rendimento: 11,9 g (24% do teórico).
-227-
Exemplo 152
1, 4-Di-hidro-2, 6-diciclopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3,5-dicarboxilato de dietilo
6,2 g (40 mmol) do composto proveniente do Exemplo 151 e 10,5 g (40 mmol) do composto proveniente do Exemplo 79 são dissolcidos em 100 ml de etileno-glicol e aquecidos com refluxo durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é axtractada várias vezes usando éter, e a fase orgânica é lavada uma vez com ácido cloridrico concentrado a 10%, uma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.
Rendimento: 10,4 g (65,1% do teórico) 1H-RMN (CDC13): á = 0,60 (m, 4H); 0,95 (m, 4H); 1,23 (t, 6H);
2,72 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 5,02 (s, 1H);
5,40 (s, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,20 (m,
2H) ppm,
-228-
Exemplo 153 eritro-(E)-7-/~2,6-diciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metoximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
O Exemplo 153 foi preparado a partir
do composto do Exemplo 152 , em analogia com as reacções dos
Exemplos 3, 4, 59, 60, 7, θ, 9 e 10.
1H-RMN (CDC1 3>: % • o - 0,89 (m, 4H) ; 1,08 (m, 4H ) ; 1,40 (m, 2H) ;
2,21 (m, 2H) ; 2,43 (m, 2H) ; 3,21 (s, 3H) ;
3,72 (s, 3H); 4,11 (m, IH) ; 4,15 (s, 2H) ;
4,30 (m, IH) ; 5,47 (dd , IH); 6,30 (d,
IH) ; 7,1 0 (m, 4H) ppm.
-229-
Exemplo 154
2,6-Diisopropil-5-etoximetil-4-(4-fluorofenil)-piridina-3
-carboxilato de etilo
4,4 ml (76 mmol) de etanol absoluto são adicionados gota a gota à temperatura ambiente a uma suspensão de 2,29 g (76 mmol) de hidreto de sódio (concentrado a 80%) em 30 ml de tetra-hidrofurano absoluto e a mistura é agitada durante 30 min.. Uma solução de 2,7 g (7,6 mmol) do composto do Exemplo 86 é então adicionado gota a gota em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto e a mistura é aquecida durante a noite sob refluxo. O banho reaccional é em seguida vertido sobre água gelada e, após o pH ter sido ajustado para 8, extractada várias vezes usando éter. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e cromatografada sobre gel de sílica (eluen te: 1,07 g (36,4% do teórico).
H-RMN (CDC13): =0,95 (t, 3H); 1,13 (t, 3H); 1,31 (m, 6H);
3,05 (m, 1H) ; 3,32 (q, 2H) ; 3,41 (m, 1H)
3,97 (q, 2H) : 4,18 (d, 2H); 7,08 (m, 2H)
7,27 (m, 2H) ppm.
-230-
Exemplo 155 eritro-(E)-7-/-2,6-Diisopropil-5-etoximetil-4-(4-fluorofenil) -pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
ooch3
O Exemplo 155 foi obtido a partir do composto do Exemplo 154, em analogia com as reacções dos Exemplos 60, 7, 8, 9 e 10.
1H-RMN (CDC13): á » 1,13 (t, 3H); 1,20-1,50 (m, 8H); 2,43 (m, 2H); 3,30 (m, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,08 (m, 1H) ; 4,12 (s, 2H); 4,29 (m, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
Os seguintes compostos foram obtidos a partir do Exemplo 86 de modo análogo ao Exemplo 155:
-231-
Exemplo 156 eritro-(E)-7-/ 2,6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-propiloximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo.
Exemplo 157 eritro-(E)-7-/ 2, 6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-isopropoximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo.
Exemplo 158 eritro-(E)-7-/~2,6-Diisopropil-4-(4-fluorcfenil)-5-butiloximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo.
Exemplo 159 eritro-(E)-7-/ 2,6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-pentiloximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo.
Exemplo 160 eritro-(E)-7-/~2,6-Diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-hexiloximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo.
Exemplo 161 eritro-(E)-7-/ 2,6-Diisopropil-5-etoximetil-4-(4-fluorofenil)-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de so'dio.
-232-
487 mg (1 mmol) do composto proveniente do Exemplo 155 são dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano e são-lhe adicionados 10 ml de solução de hidróxido de sódio 0,lN. Apóslh, o tetra-hidrofurano é retirado em vácuo e o resíduo aquoso é seco por congelação. Rendimento: 490 mg (99% do teórico).
Exemplo 162
trans-(E)-6-/-2-(3-Benziloximeti1-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-pirid-5-il)-etenil73,4,5,6Ttetra-hidro-4-hidroxi-2H-pirano-2-ona
-233-
5,5 g (10 mmol) do produto do Exemplo são dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano e após adição de 100 ml de solução de hidróxido de sódio 0,lN foi agitada durante lh à temperatura ambiente. Em seguida, a solução foi diluida com 100 ml de água, ajustado para pH 4,4 usando HC1 IN e extractada com cloreto de metileno. A fase de cloreto de metileno foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em lOOml de tolueno absoluto, foram adicionados 40 g de crivo molecular de 48 e aquecido sob refluxo durante a noite. Em seguida foi separado do filtro molecular, concentrado sob vácuo, e o resíduo cristalizado com éter de petróleo.
Rendimento: 4,3 g (83,2% d 0 ren dimento teórii co) .
1H-RMN (CDC13): £ - 1,22 (d, 6H) ; 1,32 (d, 6H) ; 1,40- 1,80
(m, 2H) ; 2,45-2,70 (m, 2H) ; 3,30 (m, +H)
4,12 (m, 1H) ; 4,14 (s, 2H) ; 4,45 (s, 2H)
5,04 (m, 1H) ; 5,28 (dd , 1H) ; 6,39
1H) ; 6,95 -7,40 (m, 9H) ppm.
Exemplo 163
trans-(E)-6-/ 2-(2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-fenoximetil-pirid-3-il)-etenil7-3,4,5,6-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-pirano-2-ona
A partir de 540 mg (1 mmol) do produto
-234- obtendo-se 450 mg (89,4% do rendimento teórico) usando um método análogo ao Exemplo 162.
1H-RMN (CDC13): S = 1,25 (d, 6H); 1,30 (d, 6H); 1,40-1,70 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,30 (m, 2H);
4,18 (m, 1H); 4,65 (s, 2H); 5,08 (m, IH); 5,30 (dd, 1H); 6,42 (d, 1H); 6,70-7,30 (m, 9H) ppm .
Exemplo 164
eritro-(E)-7-/ 3-azidometil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil) -pirid-5-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
459 mg (1 mmol) do produto do Exemplo 11 e 320 mg (1,1 mmol6 de trifenilfosfina foram dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Após adição de 3,2 ml de uma solução 0,48 molar de NH3 em tolueno, foi arrefecido num banho de gelo e em seguida foram adicionados 173 ml (1,1 mmol) de azodicarboxUato de dietilo. A seguir a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (fase móvel:acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) .
Rendimento: 260 mg (53,7% do rendimento teórico) XH-RMN (CDC13): S = M0 (d, 6H); 1,39 (d, 6H); 1,25-1,60
-235-
(m, 2H ) ; 2,50 (m , 2H) ; 3,37 Im, 2H) ;
3,80 (s, 3H); 4,15 (s , 1H) ; 4,18 (s,
4,36 (m, 1H) ; 5,36 (dd ,1H) ; 6,36 (d,
7,15 (m, 4H) ppm.
Exemplo 165
eritro-(E)-7-/ 2, 6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-succinimido-oximetil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo .
A preparação foi levada a cabo por um método análogo ao Exemplo 164 usando o produto do Exemplo 11 e N-hidroxi-succinimida.
1H-RMN (CDC13): F « 1,28 (d, 6H); 1,37 (d, 6H); 1,2-1,5 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,66 (s, 4H); 3,32 (sept., 1H); 3,72 (s, 3H); 3,78 (sept., 1H); 4,08 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,86 (s, 2H); 5,28 (dd, 1H) ; 6,33 (d, 1H); 7,0-7,4 (m, 4H) ppm.
-236Exemplo 166
eritro-(E)-7-/ 2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-succinimidometil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
A preparação foi levada a cabo por um
método análogo ao Exemplo 164 usando o produto do Exemplo 11
e succinimida.
1H-RMN (CDC13): è = 1,23 (m, 12H); 1,25 -1,50 (m, 2H) ; 2,43
(m, 2H); 2,51 (s, 4H) ; 3,16 (m, 1H);
3,28 (m, 1H); 3,73 (s, 3H ) ; 4,07 (m,
1H) ; 4,26 (m, 1H) ; 4,52 (s, 2H); 5,25
(dd , 1H) ; 6,20 (d, 1H) ; 7,0· -7,2 (m, 4)
ppm.
-237Exemplo 167
eritro-(E)-7-/“2,6-diisopropil-3-(4-fluorobenziloximetil)-4-(4-fluorofenil)-pirid-5-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo exemplo 167 foi preparado a partir do Exemplo 4 e de brometo de 4-fluorobenzilo de acordo com métodos análogos aos Exemplos 12-17.
1H-RMN (CDC13): á = 1,25 (m, 6H); 1,32 (d, 6H); 1,21-1,5
(m, 2H); 2,42 (m, 2H); 3,30 (m, 2H);
3,72 (s, 3H); 4,07 (m, IH) ; 4,13 (s,
2H); 4,28 (m, IH) ; 4,30 (s , 2H) ; 5,2
(dd, IH); 6,30 (d, IH) ; 6,90 -7,30 (m
8H) ppm.
-238Exemplo 168
trans-(E)-6-/ 2-(2,6-diisopropil-3-(4-fluorobenziloximetil)-4-(4-fluorofenil)-pirid-5-il)-etenil73,4,5,6-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-pirano-2-ona
A preparação foi levada a cabo por um método análogo ao Exemplo 164 usando o produto do Exemplo 167. 1H-RMN (CDC13): S ’ 1,23 (d, 6H); 1,32 (d, 6H); 1,40-1,80 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 3,30 (m, 2H);
4,13 (s, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,30 (s,
2H); 5,05 (m, 1H); 5,28 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,9-7,3 (m, 8H) ppm.
-239Exemplo 169
xcooch2ch3
II (E/Z)-2-Etoxicarbonil-4-metil-l-(tiofeno-2-il)penteno-3-ona
O produto acima mencionado foi produzido a partir de isobutirilacetato de etilo e de tiofeno-2-carbaldeido por um método análogo ao do Exemplo 1. Rendimento: 86%; óleo amarelo, p.e. 145°C (1,5 mbar),
Exemplo 170 ^XCh-C^00CH2I:H3
Vr 0 (E/Z)-2-Etoxicarbonil-l-(furano-2-il)-4-metil-penteno-3-ona
Com um procedimento análogo ao do Exemplo 1, o composto acima mencionado é produzido a partir de furano-2-carbaldeido e de isobutirilacetato de etilo. Rendimento: 93%; óleo amarelo, p.e. 130°C (0,5 mbar).
-240Exemplo 171
2, 6-Diisopropil-4-(tiofeno-2-il)-1,4-di-hidropiridina-3,5-bis-dicarboxilato de etilo g (0,28 mol) do produto do Exemplo 169 e 44 g (0,28 mol) de 3-amino-4-metil-pent-2-enoato de etilo foram aquecidos a 160°C durante 24 horas. Depois disto a mistura foi recebida em acetato de etilo, lavada três vezes com ácido cloridrico 6N, duas vezes com água e solução saturada de hidrogeno-carboneto de sódio, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob vácuo, e o resíduo foi cromatografado sobre 400 g de gel de sílica usando éter de petróleo/diclorometano (2:1).
Rendimento: 50 g (46%) de cristais incolores tendo um ponto de fusão de 72°C (a partir de N-hexano).
-241-
eritro-(E)-7-/“2,6-diisopropil-5-metoximetil-4-(tiofeno-2-il)-piridina-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo produto acima mencionado foi preparado por métodos análogos aos dos Exemplos 3, 4, 59, 6, 7, 8, 9 e 10, baseados nos produtos do Exemplo 171. Cristais incolores, ponto de fusão: 94°C.
Exemplo 173
4-(Furano-2-il)-3,5-bis-(hidroximetil)-2,6-diisopropil-piridina
Baseado no composto do Exemplo 170 e em 3-amino-4-metil-pent-2-enoato de etilo. O produto acima mencionado foi preparado por métodos análogos aos dos procedimentos dos Exemplos 171, 3 e 122.
Cristais incolores, ponto de fusão: 212°C.
-242-
Exemolo 174
3-formil-4-(furano-2-il)-5-hidroximetil-2, 6-diisopropil-piridina
A síntese foi levada a cabo pelo método análogo ao Exemplo 7 usando 32 g (0,11 mol) do produto do Exemplo 173 a 28,6 g (0,13 mol) de clorocromato de piridinio. Rendimento: 14,6 g (46%) de cristais incolores, ponto de fusão : 113°C).
Exemplo 175
eritro-(E)-7-/~4-(furano-2-il)-5-hidroximetil-2,6-diisopropil-piridina-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
O produto acima mencionado foi preparado por um método análogo ao dos procedimentos para os Exemplos 123, 124 e 125 na base do Exemplo 174.
-243-
Exemplo 176
eritro-(E)-7-/ 2,4,6-triisopropil-5-metoximetilo-piridina-3-Í17-3,5-di-hidroxi-hepta-6-enoato de metilo
O produto acima mencionado foi sintetizado por um método análogo aos procedimentos dos Exemplos 171, 3, 4, 59, 6, 7, 8, 9 e 10. Usado o produto do Exemplo 119 e
3-amino-4-metil-pent-2-enoato óleo incolor.
1H-RMN (CDC13): £ » 1,1-1,35 (m, 2H, (m, 7H,
3,7 (m, HO-CH)
1H, HO-.
1H, 7-H de etilo.
(m, 18H, isopropil-H) 1,65-1,85 4-H) 2,55 (d, 2H, 2-H), 3,2-3,45 isopropil-H, OH, CH3-O-CH;)
4H, OH, COOCH3) 4,35 (m, 1H, ,45 (s, 2H, CH3-O-CH2) 4,62 (m,
H), 5,55 (dd, 1H, 6-H) 6,73 (d,
-244-
Exemplo de uso
Exemplo 177
A determinação da actividade de enzima foi efectuada com modificações por G.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Foram tratados ratos Rico machos (peso corporal 300-400 g) durante 11 dias com alimento em pó Altromin, ao qual foram adicionados 40 g de colestiramina/kg de alimento. Após decapitação, o fígado foi removido dos animais o colocado em gelo. Os fígados foram moidos e homogeneizados três vezes num homogeneizador Potter-Elvejem em 3 volumes de sacarose 0,lM, KC1 0,05M, KrHy fosfato 0,04M, ácido etilenodiamino-tetra-acético 0,03M, ditiotreitol 0,002M, tampão (SPE) pH 7,2. A mistura foi em seguida centrifugada durante 15 minutos a 15.000* g e o sedimento foi rejeitado. O sobrenadante foi sedimentado durante 75 minutos a 100.000 g. O peleto é recebido em 1/4 volume de tampão SPE, homogeneizado uma vez mais e em seguida centrifugado de novo durante 60 minutos a 100.000 g. O pelete é recebido usando uma quantidade de tampão SPE quintupla do seu volume, homogeneizado e congelados e armazenados a -78°C (=solução de enzima).
Para prova de ensaio, os compostos de teste (ou mevinolina como uma substância de referência) foram dissolvidos em dimetilformamida com a adição de 5% por volume de NaOH 1N e empregados no teste de enzima em várias concentrações usando 10 ^ul. O teste começou após pré-incubação do composto com a enzima a 37°C durante 20 minutos. O material de teste foi 0,380 ml e continha 4 ^imol de glicose-6-fosfato, 1,1 g de albumina de soro bovino, 2,1 ^umol de ditiotreitol, 0,35 umol de NADP, 1 unidade de glicose-6-fosfato desidroge nase, 35 ^umol de K r Hy fosfato pH 7,2, 20 pl de preparação de enzima e 56 nmol de 3-hidroxi-3-metil-glutaril co-enzima A (glutaril-3-^^C) 100.000 dpm.
-245-
Após incubação durante 60 minutos a 37°C, o material foi centrifugado e 600 yul do sobrenadante foi aplicado a uma coluna (0,7x4 cm) cheia com uma malha 100-200 5-cloreto (permutadora de anião). Foi lavada com 2 ml de água destilada e foram adicionados 3 ml de aquasol às fracções mais água de lavagem e feita a contagem num contador de cintilação LKB. Os valores de IC^q foram determinados por interpolação representando em gráfico a percentagem de inibição versus a concentração do composto no teste. Para determinar a força inibidora relativa, o valor IC^q da substância de referência, mevinolin, foi levada a 100 e comparadacom o valor IC5Q do composto de teste determinado simultâneamente.
Exemplo de uso
Exemplo 178
A acção subcrónica dos compostos de acordo com o invento nos valores de colesterol do sangue de cães foi testada em experiência de alimentação com a duração de várias semanas. Para isso, a substância a ser investigada foi dada po. uma vez por dia numa cápsula a cães de caça saudáveis conjuntamente com o alimento durante um período de tempo contínuo de várias semanas. Foi adicionalmente misturado na alimentação colestiramina (4g/100 g de alimento) como o sequestrante ácido gálico durante todo o período experimental, isto é, antes, durante e depois do período de administração das substâncias a serem investigadas. Foi feito a recolha de sangue venoso dos cães duas vezes por semana e o colesterol do soro foi determinado enzimáticamente usando um equipamento de teste comercial. Os valores de colesterol do soro durante o período de administração foram comparados com os valores do colesterol do soro antes do período de administração (controlos ) .
Assim, por exemplo um abaixamento do
-246-
colesterol do soro de cerca de 66% resultou da administração do composto de acordo com o invento do Exemplo n2 17, após administração de 8 mg/kg p.o. diariamente durante duas semanas .
Apreciar-se-à que a memória descritiva e as reivindicações presentes sejam consideradas de aqui em diante para servir de ilustração e não de limitação, e que várias modificações e mudanças possam ser feitas ssm desvio do espirito ou do âmbito do presente invento.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1Q. - Processo para a preparação de piridinas substituidas de fórmula na qual
    A - representa hetero-arilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido, ou trissubstituido por idênticos ou diferentes halogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo ou por um grupo de fórmula -NR1R2, em que
    R e R - são idênticos ou diferentes e indicam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou
    - representa arilo que pode ser monossubstituido a pentassubstituido por idênticosou difef rentes alquilo que pode ser facultativamente substituído por hidroxilo ou alcoxilo, alcodlo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxilo, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, carbamoilo, dialquilcarba-248- moilo ou por um grupo de fórmula -NR R , em que
    R e R têm o significado atrás mencionado,
    - representam alquilo de cadeia linear ou ramificada ,
    B - representa ciclo-alquilo, ou
    - representa alquilo que pode ser substituído por halogénio, ciano, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo, acilo ou por um grupo de fórmula -NR^R2, em que
    R e R -são idênticos ou diferentes e indicam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou por carbamoilo, dialquilcarbamoilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, hetero-arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio ou aralquil sulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo dos substituintes mencionados em último podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo, alcoxilo, alquiltio ou alquilsulf onilo ,
    D e E são idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, ou
    - representam CN ou N02, ou
    - representam ciclo-alquilo, ou
    - representam alquilo de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituído por azido, halogénio, hidroxilo, ciano, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulf onilo, alcoxicarbonilo, acilo ou por um grupo de fórmula
    1 2
    -NR R4 ,
    -249em que em que em que
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou por carbamoilo, dialquilcarbamoilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, hetero-arilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio, ciano, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, alquiltio ou alquilsulfonilo, ou
    - representam hetero-arilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes halogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio ou alcoxicarbonilo, ou por um grupo de fórmula -NR^R^, j_ 2
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representam arilo que pode ser monossubstituido a pentassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo ou alcoxilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, atiltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxilo aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, tri- fluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, carbamoilo ou dialquilcarbamoilo, ou por um grupo de fórmula -NR^R^,
    12 *
    R e R têm o significado atrás mencionado,
    -250- em que ou
    - representam um grupo de fórmula -Nk R , -CQR5 ou -CR11R12-Y/
    3 4
    R e R são idênticos ou diferentes e
    - indicam hidrogénio ou
    - indicam alquilo, arilo ou aralquilo, ou
    - indicam um grupo de fórmula -COR ou -SO2R , ou
    3 4
    R e R conjuntamente formam uma cadeia alcalidénica que pode ser interrompido por N, O, S e/ou N-alquilo, N-arilo, N-carbamoilo ou N-alcoxicarbonilo,
    R5 - representa hidrogénio ou θ
    - representa um grupo -NHR , ou
    - representa alcoxilo, ou
    - representa alquilo, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralcoxilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino,
    R - representa ciclo-alquilo, ou
    - representa alquilo que pode ser substituído por ciano, halogénio, trifluorometilo, tri- fluorometoxilo, ou alcoxicarbonilo, ou
    - representa arilo, aralquilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, tri- fluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, e g
    R - representa hidrogénio, ou
    -251-
    - representa ciclo-alquilo, ou
    - representa alquilo que é facultativamente substituido por ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, ou
    - representa arilo, aralquilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino oudialquilamino, r5 - indica hidrogénio, ciclo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, trimetilsililalcoxilo, ariloxilo ou aralcoxilo, ou
    9 10
    - representa um grupo de fórmula -NR R , em que
    9 10
    R e R são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, ou
    - indicam um radical heterociclico facultativamente substituido, que é ligado via um átomo de azoto, da série que compreende pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, e
    11 12
    R e R podem ser idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio ou
    - representam alquilo que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo, halogénio, alcoxilo ou alcoxicarbonilo, ou
    - representa ciclo-alquilo, ou
    11 12
    R e R conjuntamente formam um anel carboxilico ou heterociclico saturado ou insaturado tendo até 6 átomos de carbono, e
    Y - indica um grupo de fórmula -NR^^R^4, -COrIS,
    -252-
    -S-R16, -SO-R16, -SO2-R16, -OR17 ou N3, em que
    R e R são idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, alquilo ou aralquilo, onde os radicais arilo podem ser substituídos por halogénio, ciano, alquilo, alcoxilo ou trifluorometilo, ou
    - representam um grupo de fórmula -COR^^ ou
    13 14
    -SO2R , ou R e R conjuntamente representam uma cadeia alquilénica que pode ser interrompida por N, 0, S, e/ou N-alquilo, N-arilo, N-aralquilo, N-carbamoilo ou N-alcoxicarbonilo,
    R indica hidrogénio, ou
    18 19
    - indica um grupo -NR R , ou
    - indica alquilo ou alcoxilo, ou
    - indica arilo, ariloxilo, aralquilo, aralcoxilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos, por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, indica ciclo-alquilo, ou
    - indica alquilo de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituído por ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou alcoxiàarbonilo, ou
    - indica arilo, aralquilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, tri- fluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, ou
    -253onde em que em que
    - indica trimetilsililo ou dimetilsililo, ou
    9 10
    - indica um grupo -NR R ,
    9 10 >
    R e R têm o significado atrás mencionado,
    R - representa hidrogénio, ou
    - representa ciclo-alquilo, ou
    - representa alquilo que pode ser substituido por haloqénio, ciano, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo , trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo, ou por um gru- po de fórmula -NR R ,
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou por carbamoilo, dialguilcarbamoilo, sulfamoilo, dialguilsulfamoilo, hetero-arilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo, alcoxilo, alquiltio ou alquilsulfonilo, ou
    - representa hetero-arilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes halogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo , trifluorometoxilo, trifluorometiltio ou alcoxicarboilo, ou por um grupo de fórmula -NR^R^,
    1 2
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representa arilo gue pode ser monossubstituido a pentassubstituido por idênticos ou di
    -254- ferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralccxilo, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, carbamoilo ou dialquilcar12 bamoilo, ou por um grupo de fórmula -NR R , em que
  2. 2,5-dioxo-tetra-hidropirrilo, ou tetra-hidropiranilo, ou trialquilsililo, ou indica um
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representa
    - representa
    - representa
    grupo COR onde — 16 R tem o e ai8 19 R e R - indicam - indicam - indicam
    significado atrás mencionado, são idênticos ou diferentes e hidrogénio, ou ciclo-alguilo, ou alquilo que é facultativamente substituído por ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, ou
    - indica arilo, aralquilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, di ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino.
    ou
    D e E conjuntamente representam o radical de fórmula
    -2550
    II e formam um anel, onde
    W - representa um grupo de fórmula C=0 ou -CHOH, m - representa um número 1, 2 ou 3,
    Z - representa 0, S, CH_ ou N-R ,
    X 3 X 4
    R e R têm o significado atrás mencionado, e
    R - representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, carbamoilo ou alcoxicarbonilo, e onde neste caso D e E são adjacentes,
    X - representa um grupo de fórmula -CH2~CH2 ou -CH=CH-, e
    R - representa um grupo de fórmula
    Ou em que
    R - indica hidrogénio ou alquilo e
    R - indica hidrogénio,
    - indica alquilo, arilo ou aralquilo, ou
    - indica um'catião, e os seus produtos de oxidação,
    -256- caracterizado por as cetonas de fórmula geral (VIII)
    COOR23 )
    na qual
    23 ,
    A, B, D, E e R têm o significado atrás mencionado , serem reduzidas , no caso da preparação dos ácidos os ésteres serem hidrolisados , no caso da preparação das lactonas os ácidos carboxilicos serem ciclizados, no caso da preparação dos sais ou os ésteres ou as lactonas serem hidrolizados, no caso da preparação dos compostos de etileno -(X = -CH=CH-) serem hidrogenados por métodos usuais.
    2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a redução ser levada a cabo numa gama de temperaturas de -80°C a +30°C.
  3. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar piridinas substituídas de fórmulas
    A (la)
    B (Ib)
    -257- nas quais
    A - representa tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, ou benzimidazolilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
    - representa fenilo ou naftilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido a tetrassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo inferior que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo ou alcoxilo inferior, alcoxilo inferior, álquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, fenetilo, feniletoxilo, feniletiltio, feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bromo ou ciano,
    1 2
    R e R sao idênticos ou diferentes e indicam alquilo inferior, fenil, benzilo, acetilo, benzoilo, fenilsulfonilo ou alquilsulfonilo inferior,
    - representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc-butilo,
    B - representa ciclopropilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo, ou
    - representa alquilo inferior que pode ser substituido por flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxilo inferior, álquiltio inferior, alquilsulf onilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, alcoxi-258- em que em que carbonilo inferior, benzoilo, alquilcarbonilo
    12 inferior, ou por um grupo de fórmula -NR R ,
    1 2
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou por piridilo, pirimidolo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, feniletoxilo, feniletiltio ou feniletilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser monossubstituidos ou dissubstituidos por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo ou trifluorometoxilo,
    D e E - são idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, ou
    - representam CH ou N02, ou
    - representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou
    - representam alquilo inferior de cadeia linear ou ramificado que pode ser substituído por azido, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo inferior, benzoilo ou alquilcarbonilo inferior, ou por um grupo de fórmu-
    1 2 la -NR R ,
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio.
    -259- onde benzilsulfonilo, feniletoxilo, feniletiltio ou feniletilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser monossubstituidos ou dissubstituidos por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo ou trifluorometoxilo,
    - representam tienilo, furilo, tiazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
    - representam fenilo ou naftilo cada um dos quais pode ser monossubstituido a tetrassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo inferior que pode ser facultativamente substituído por hidroxilo ou alcoxilo, inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, feniletilo, feniletoxilo, feniletiltio, feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo inferior ou por um grupo de fórmula
    1 2
    -NR R ,
    1 2
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representam um grupo de fórmula R4 ;
    . -2 δ Ο — em que onde
    -COR5 ou -CR11R12-Y,
    R1 e R^ são idênticos ou diferentes e
    - indicam hidrogénio ou
    - indicam alquilo inferior, fenilo ou benzilo, ou
    - indicam um grupo da fórmula -COR^ ou -SO2R7,
    R*> - representa hidrogénio, ou g
    - representam um grupo -NHR , ou
    - representa alcoxilo inferior, ou
    - representa alquilo inferior, fenilo, benzilo, benziloxilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, tri- fluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,
    R - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
    - representa alquilo inferior que pode ser facultativamente substituído por ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
    - representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piriniidilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo , dimetilamino ou dietilamino, e
    R - representa hidrogénio, ou
    - representa alquilo inferior que é facultativamente substituído por ciano, flúor, cloro ou bromo, ou
    -261- em que onde
    - representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, Isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, r5 - indica hidrogénio, ciclo-hexilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, trimetilsililo, alcoxilo, inferior ou benziloxilo, ou
    9 10
    - representa um grupo de fórmula -NR R ,
    9 10
    R e R são idênticos ou diferentes e
    - indicam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, ou
    -indicam um anel heterociclico da série que compreende pirrolidino, piperidino, piperazina, N-alquilpiperazino, N-arilpiperazino, N-benzilpiperazino, N-carbamoilpiperazino ou N-alcoxicarbonilpiperazino,
    1112
    R e R podem ser íderticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, ou
    - representam alquilo inferior que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo, flúor, cloro, alcoxilo inferior ou alcoxicarbonilo inferior, ou
    - representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
    11 12
    R e R conjuntamente formam um anel carboxilico ou heterociclico saturado ou não saturado possuindo até 6 átomos de carbono,
    Y - indica um grupo de fórmula -NR^^R^^, -COR^ -S-R16 , -SO-R16, -SO2R16, -0R17 ou N3
    13 14
    R e R são idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, alquilo inferior,
    -262- fenilo ou benzilo, onde os radicais mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior ou trifluorometilo, ou
    - iqpresentam um grupo de fórmula -COR15,
    13 14
    -SO2R^g, ou R e R formam conjuntamente uma cadeia alquilénica que pode ser interrompida por 0, N, S, N-alquilo inferior, N-benzilo, N-fenilo, N-carbamoilo ou N-alcoxicarbonilo inferior, o15 -a- MO18D19
    R - indica um grupo -NR R , ou
    - indica alquilo inferior ou alcoxilo inferior, ou
    - indica fenilo, benzilo, benziloxilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trif luorometilo, dimetúar.ino ou dietilamino,
    R15 - indica ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ou
    - indica alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada que é facultativamente substituido por ciano, flúor, cloro, bromo , trifluorometilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
    - indica fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente monossubstituidos ou poli-substituidos por idênticos ou diferentes alquilo inferior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, ou
    -263- onde
    - indica trimetilsililo ou dimetiletilsililo, ou „9 10 - indica um grupo -NR R , R9 e R10 têm o significado atrás mencionado,
    em que
    R - representa hidrogénio, ou
    - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
    - representa alguilo inferior que pode ser substituido por flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo inferior, benzoilo, alquilcarbonilo,
    12 inferior, ou por um grupo de fórmula -NR R ,
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, feniletoxilo, feniletiltio ou feniletilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser monossubstituidos ou dissubstituidos por idênticos ou diferentes flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo ou trifluorometoxilo,
    - representa tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido ou dissubstituido por idênticos
    -264ou diferentes, flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenilo feniloxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou
    - representa benzilo, fenilo ou naftilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido a tetrassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo, feniloxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, feniletilo, feniletoxilo , feniletiltio , feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo inferior ou por um grupo de fórmula -NR R , onde
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representa 2,5-dioxo-tetra-hidropirrilo,
    - representam tetra-hidropiranilo, ou
    - representa dimetil-terc-butilsililo, tripropilsililo ou tributilsililo, ou
    - indica um grupo de fórmula COR^5, onde
    R tem o significado atrás mencionado, e
    18 19
    R e R sao idênticos ou diferentes e
    - indicam hidrogénio, ou
    - indicam alquilo inferior que e facultativamente substituído por ciano, flúor, cloro ou bromo, ou
    - indicam fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos por alquilo infe rior, alcoxilo inferior, flúor, cloro, bromo,
    -265- trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, ou
    D e E conjuntaxente formam um anel de fórmula
    II /c— z em que
    W - representa um grupo de fórmula C=0 ou representa CH-OH, m - representa um número 1 ou 2,
    Z - representa O, CH_ ou NHR ,
    13 14
    R e R têm o significado atrás mencionado, e
    R - representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, benzilo, carbamoilo ou alcoxicarbonilo inferior, e onde neste caso D e E sêo adjacentes,
    X - representa um grupo de fórmula -CH=CH-,
    R - representa um grupo de fórmula
    R21
    I
    -CH-CH2-C-CH2-C00R22 ou
    I 2 I 2 OH OH em que
    R - indica hidrogénio ou alquilo inferior, e
    -26bR - indica alquilo inferior, fenilo ou benzilo, ou
    - indica um catião e os seus produtos de oxidação.
  4. 4a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar piridinas substituidas em que
    A - representa tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo, cada um dos quais pode ser substituído por flúor, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo, ou - representa fenilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes metilo, hidroximetilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, butilo, isobutilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, benzilo, benziloxilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometoxilo, trifluorometilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo,
    - representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc-butilo,
    B - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
    - representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo ou terc-butilo, cada um dos quais pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, metoxilo, etoxilo, pro-267- onde poxilo, isopropoxilo, butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, acetilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, fenilo, feeoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio ou benzilsulfonilo, D e E - são idênticos ou diferentes e
    - representam CN, N02 , ou
    - representam hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
    - representam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo, cada um dos quais pode ser substituído por azido, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulf onilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, acetilo, etilcarbonilo
    1 2 ou por um grupo -NR R ,
    R e R sao idênticos ou diferentes e indicam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fenilo, benzilo, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo ou fenil-268- sulfonilo, ou por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolino, isoquinolilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio ou benzilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, ou
    - representam tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo ou benzotiazolilo, onde os radicais mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo, ou
    - representam fenilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubsíituido por idênticos ou diferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, heálo, metil-hidroxilo, etil-hidroxilo, propil-hidroxilo, iso-hexilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, bu-269- onde em que em que tiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, flúor, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-bu1 2 toxicarbonilo ou por um grupo -NR R ,
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representam um grupo de fórmula -NR5R4, -COR5 ou -CR11R12-Y
    3 4
    R e R são idênticos ou diferentes e
    - indicam hidrogénio ou
    - indicam metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo , pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, fenilo, benzilo, ou
    - indicam um grupo de fórmula -COR6 ou -SO2R7 * * *,
    R representa hidrogénio, ou g
    - representa um grupo -NHR , ou
    - representa metoxilo, etoxilo, propoxilo ou isopropoxilo, ou
    - representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ou
    - representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente substituídos por metilo, metoxilo, flúor ou cloro,
    R - representa etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo que são facultativamente substituídos por flúor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopro-270- poxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo, ou
    - representa fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente substituídos por metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo ou isopropoxilo, flúor eu cloro, e
    R - representa hidrogénio, ou
    - representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo que são facultativamente substituídos por flúor ou cloro, ou
    - representa fenilo que pode ser substituído por flúor, cloro, metilo ou metoxilo, r5 - indica hidrogénio, ciclo-hexilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo ou trimetilsililetoxi, ou
    9 10
    - representa NR R , em que
    9 10
    R e R são idênticos ou diferentes e
    -indicam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou fenilo, ou
    - indicam um anel heterocíclico da série que compreende piperidino, N-metilpiperazino, N-etilpiperazino, N-benzilpiperazino ou morfolino, e
    11 12
    R e R são idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, ou representam metilo, etilo, propilo ou isopropilo que podem ser facultativamente substituídos por hidroxilo, flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, ou
    - representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo ,
    -271- ou
    R e R conjuntamente representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo e
    Y - indica um grupo de fórmula -NR11R1^, -COR38, -SR16, -SO-R16, -SO„-R16 , -OR17 ou N-. ,
    13 14 _ - Z J
    R e R sao idênticos ou diferentes, e
    - representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ou
    - representam fenilo que é facultativamente substituído por flúor, cloro, metilo ou metoxilo, ou
    - representam um grupo -COR18 ou -SO_R16 , ou
    X 3 14
    R e R conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel da série que compreende piperidino, piperazino, morfolino, morfolino-N-oxido, N-alquil inferior-piperazino, benzilpiperazino ou fenilpiperazino,
    R18 - indica hidrogénio, ou
    - indica um grupo -NR R , ou
    - indica, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ou
    - indica fenilo, benzilo, benziloxilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente substituídos por metilo, metoxilo, flúor ou cloro, R16 - indica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou isopentilo que são facultativamente substituídos por flúor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo, ou
    - indica benzilo, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente monossubstituidos ou polissubstituidos por idênticos ou diferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo,
    -272- onde onde metoxilo, flúor ou cloro, ou
    - indica trimetilsililo oudimetilsililo,
    9 ln
    - índica um grupo -NR R
    9 10
    R e R têm o significado atrás mencionado,
    R - representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou
    - representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo, cada um dos quais pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, acetilo,
    1 2 etilcarbonilo ou por um grupo -NR R ,
    1 2
    R e R são idênticos ou diferentes e indicam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fenilo, benzilo, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo ou fenilsulfonilo, ou por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tietilo, furilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxilo, benziltio ou benzilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobu tilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo , ou
    - representa tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo ou benzotiazolilo, onde os radicais mencionados podem ser substituídos por flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo, ou
    - representa benzilo ou fenilo, cada um dos quais pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo,'isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, tem-butoxilo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxilo, benziltio, benzilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
    -274- onde onde terc-butoxicarbonilo ou por um grupo -NR R ,
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representa 2,5-dioxo-tetra-hidropirrilo,
    - representa tetra-hidropiranilo, ou
    - representa dimetilo, terc-butilsililo ou trimetilsililo, ou
    - indica um grupo -COR^6,
    R^ tem o significado atrás mencionado, e
    18 19
    R e R são idênticos ou diferentes e
    - indicam hidrogénio, ou
    - indicam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo que são facultativamente substituídos por flúor ou cloro, ou
    - indicam fenilo que pode ser facultativamente substituídos por flúor, cloro, metilo ou metoxilo , ou
    D e E conjuntamente formam um anel de fórmula em que
    R - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, carbamoilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo,
    X - represerita um grupo de fórmula -CH=CH-,
    R - representa um grupo de fórmula
    -275em que tonas de na qual
    Η2*
    -çh-ch2-c-ch2-coor22
    I I 2
    OH OH
    Ou
    R - indica hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo, e
    R - indica hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo ou benzilo, ou un ião de sódio, potássio, cálcio, ou magnésio ou amónio e os seus produtos de oxidação .
  5. 5a. - Processo para a preparação de cefórmula (VIII) h-ch-ch-ch2-c-ch2-coor23
    OH (VIII)
    A - representa hetero-arilo que pode ser monossubstituldo, dissubstituido, ou trissubstituido por idênticos ou diferentes halogénio,
    -275- em que alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo ou por um grupo de fórmula -NR^R^, em que
    1 2
    R e R - são idênticos ou diferentes e indicam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou aralsulfonilo, ou
    - representam arilo que pode ser monossubstituido a pentassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo ou alcoxilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio,arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxilo, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, carbamoilo, dialquilcarbamoilo ou por um grupo de fórmula -NR^R^, em que
    R e R têm o significado atrás mencionado,
    - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada ,
    B - representa ciclo-alquilo, ou
    - representa alquilo que pode ser substituido por halogénio, ciano, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcodcarbonilo,acilo ou por um grupo de fórmula -NR^R^,
    R e R - são idênticos ou diferentes e indicam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfo-277- nilo ou arilsulfonilo, ou por carbamoilo, dialquilcarbamoilo, sulfamoilo, dialqui lsulf amoilo, hetero-arilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo dos substituintes mencionados em último podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo, alcoxilo, alquil tio ou alquilsulfonilo,
    D e E são idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, ou
    - representam CN ou NC^, ou
    - representam ciclo-alquilo, ou
    - representam alquilo de cadeia linear ou ranifiçada que pode ser substituído por azido, halogénio, hidroxilo, ciano, alcoxilo, alquil- tio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo, acilo ou por 12 um grupo de fórmula -NR R , em que
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou por carbamoilo, dialquilcarbamoilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, hetero-arilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio, ciano, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, alquiltio, ou alquil sulfonilo, ou
    - representam hetero-arilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idêntico ou diferente halogénio, alquilo,
    -278- alcoxilo, álquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, ou alcoxicarbonilo, ou por um grupo de fórmu1 2 la -NR R , em que
    12a
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representa arilo que pode ser monossubstituido a pentassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo que pode ser facultativamente substituido por hidroxilo ou alcoxilo, alcoxilo, álquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxilo, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo , carbamoilo ou dialquilcarbamoilo, ou por um grupo de fórmula
    1 2
    -NR R , em que
    12»
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representa um grupo de fórmula -NR5R4, -COR5 ou -CR1;LR12-Y, em que
    R e R sao idênticos ou diferentes e
    - indicam hidrogénio, ou
    - indicam alquilo, arilo ou aralquilo, ou
    - indicam umgrupo de fórmula -COR ou -SO2R , ou
    R e R conjuntamente formam uma cadeia alcalidénica que pode ser interrompida por N, 0, S e/ou N-alquilo, N-arilo, N-carbamoilo ou N-alcoxicarbonilo,
    R - representa hidrogénio, ou
    Q
    - representa um grupo -NHR f ou
    -279-
    - representa alcoxilo, ou
    - representa alquilo, arilo, ariloxilo, aralquilo, aralcoxilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, tri- fluorometoxilo, trifluorometiltio, amino , al-. quilamino ou dialquilamino,
    - R representa ciclo-alquilo, ou
    - representa alquilo que pode ser substituído por ciano, halogénio, trifluorometilo, tri- fluorometoxilo, ou alcoxicarbonilo, ou
    - representa arilo, aralquilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos, ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, e
    Θ
    R - representa hidrogénio, ou
    - representa ciclo-alquilo, ou
    - representa alquilo que é facultativamente substituido por ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, ou
    - representa arilo, aralquilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos, ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, tri- fluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, R5 - indica hidrogénio, ciclo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, trimetilsililalcoxilo, ariloxilo ou aralcoxilo ou
    -290-
    9 10
    - representa um grupo de fórmula -NR R , em que
    9 10
    R e R sao idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, ou indicam um radical heterociclico facultativamente substituído, que é ligado via um átomo de azoto, da série que compreende pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino,
    R e R podem ser idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, ou
    - representam alquilo que pode ser facultativamente substituído por hidroxilo, halogénio, alcoxilo ou alcoxicarbonilo, ou
    - representa ciclo-alquilo, ou
    11 12
    R e R conjuntamente formam um anel carboxílico ou heterociclico saturado ou insaturado tendo até 6 átomos de carbono, e
    Y - indica um grupo de fórmula -NR11R1^, -COR15, -S-R16, -SO-R16, -SO2-R16, -OR17 ou em que
    R e R são idênticos ou diferentes e
    - representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, onde os radicais arilo podem ser substituídos por halogénio, ciano, alquilo, alcoxilo ou trifluorometilo, ou
    - representam um grupo de fórmula -COR ou
    -so2r16, ou
    13 14
    R e R conjuntamente representam uma cadeia alquilénica que pode ser interrompida por N,
    0, S e/ou N-alquilo, N-arilo, N-aralquilo; N-281- onde
    -carbamoilo ou
    N-alcoxicarbonilo,
    R1^ indica hidrogénio, ou
    - indica um grupo -NR R , ou
    - indica alquilo ou alcoxilo, ou
    - indica arilo, ariloxilo, aralquilo, aralcoxilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino, ou dialquilamino,
    R16 indica ciclo-alquilo, ou
    - indica alquilo de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituído por ciano, halogénio, tr’fluorometilo, trifluorometoxilo ou alcoxicarbonilo, ou
    - indica arilo, aralquilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados Dodem ser monossubstituidos , dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alquilamino, dialquilamino ou,
    -indica trimetilsililo ou dimetiletilsililo, ou
    9 10
    - indica um grupo -NR R ,
    9 10
    R e R têm o significado atrás mencionado,
    R - representa hidrogénio, ou
    - representa ciclo-alquilo, ou
    - representa alquilo que pode ser substituído por halogénio, ciano, alcoxilo, alquiltio, alquilsulf onilo , trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo, ou por um gru-282- em que
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou por carbamoilo, dialguilcarbamoilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, hetero-arilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxilo, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, onde os radicais hetero-arilo e arilo podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo, alcoxilo, alquiltio ou alquilsulfonilo, ou
    - representa hetero-arilo que pode ser monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por idênticos ou diferentes halogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo , trifluorometoxilo, trifluorometiltio ou alcoxicarbonilo, ou por um grupo de fórmula -NR^R2, em que
    R e R têm o significado atrás mencionado, ou
    - representa arilo que pode ser monossubstituido a pentassubstituido por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxilo, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo, carbamoilo ou dialquilcarbamoilo, ou por um grupo de fórmula -NR R , em que têm osignifiçado atrás mencionado, ou
    -283onde
    - representa 2,5-dioxo-4etra-hidropirrilo , ou
    - representa tetra-hidropiranilo, ou
    - representa trialquilsililo, ou indica um grupo COR16,
    R1^ tem o significado atrás mencionado, e
    Σ 8 19
    R e R são idênticos ou diferentes e
    -indicam hidrogénio, ou
    - indicam ciclo-alquilo ou
    - indicam alquilo que é facultativamente substituido por ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxilo, ou
    - indica arilo, aralquilo ou hetero-arilo, onde os radicais mencionados podem ser monossubstituidos, di ou trissubstituidos por idênticos ou diferentes alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, tri- fluorometoxilo, trifluorometiltio, amino, alauilamino ou dialquilamino, ou
    D e E conjuntamente representam o radical de fórmula
    O II
    Ou e formam um anel , onde
    W- representa um grupo de fórmula C=O ou -CHOH, m - representa um número 1, 2 ou 3,
    Z - representa O, S, CH2 ou N-R ,
    -284-
    R e R têm o significado atrás mencionado, e
    2 0
    R - representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, carbamoilo ou alcoxicarbonilo, e onde neste caso D e E X - representa um grupo ou -CH=CH-, e
    R - representa um grupo são adjacentes, de fórmula -CF^-CF^ de fórmula
    R21
    I22
    -CH-CH2-C-CH2-CO0R
    II
    OHOH em que
    21 ,
    R - indica hidrogénio ou alquilo e
    R - indica hidrogénio,
    - indica alquilo, arilo ou aralquilo, ou
    - indica um catião, e os seus produtos de oxidação, caracterizado por os aldeidos de fórmula geral (IX) na qual
    -285-
    A, B, D e E têm ο significado atrás mencionado, serem feitos reagir em solventes inertes com acetoacetatos de fórmula geral (X)
    O
    H3C-C-CH -COOR <XI na qual
    2 3
    R tem o significado atrás mencionado, na presença de bases.
  6. 6a. _ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela reacção ser levada a cabo numa gama de temperaturas de -80°C a +50°C.
    73. - Processo para a preparação de medicamentos caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos piridinas substituidas de fórmula (I), preparadas de acordo com as reivindicações 1 a 4.
  7. 8a. - Processo para a preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se incluir no referido medicamento 0,5 a 98% em peso de piridinas substituidas.
  8. 9a. - Método para o tratamento de doenças, nomeadamente da hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia ou da arteriosclerose, caracterizado por se administrar a um paciente medicamentos inibidores da biossíntese do colesterol
    -235e inibidores da HMG-CoA reductase, contendo como composto activo, um composto de fórmula (T), preparado de acordo com as reivindicações 1 a 4, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 20 mg/kg, de preferência de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal/dia.
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