KR0132432B1 - 치환 피리딘 - Google Patents

치환 피리딘

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KR0132432B1
KR0132432B1 KR1019890000550A KR890000550A KR0132432B1 KR 0132432 B1 KR0132432 B1 KR 0132432B1 KR 1019890000550 A KR1019890000550 A KR 1019890000550A KR 890000550 A KR890000550 A KR 890000550A KR 0132432 B1 KR0132432 B1 KR 0132432B1
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안거바우어 롤프
페이 페터
휘브쉬 발터
필립스 토마스
비쇼프 힐마
페찐나 디터
쉬미트 델프
토마스 귄터
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요아힘 그렘 클라우스 데니
바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

내용없음.

Description

치환 피리딘
본 발명은 치환 피리딘, 그의 제조 중간체, 그의 제조 방법 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
진균 배양 액에서 단리시킨 락톤 유도체가 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A 리덕타제(HMG-CoA 리덕타제)의 억제제임이 공지되어 있다[메비놀린(mevinolin), 유럽 특허 공개 제22,478호, 미합중국 특허 제4,231,938호 참조]. 또한, 특정 인돌 유도체 또는 피라졸 유도체도 HMG-CoA 리덕타제의 억제제이다[유럽 특허 공개 제1,114,027호, 미합중국 특허 제4,613,610호 참조].
본 발명자들은 하기 일반식(Ⅰ)의 치환 피리딘 및 그의 산화생성물을 발견하였다.
Figure kpo00001
식 중, A는 헤테로아릴기(이 헤테로아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 알콕시카르보닐기 또는 구조식-NR1R2기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 아릴기[이 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬(이 알킬기는 히드록시기 또는 알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 아랄킬, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 알콕시카르보닐, 술파모일, 디알킬술파모일, 카르바모일, 디알킬카르바모일기, 구조식 -NR1R2기에 의해 일치환 내지 오치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, B는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 알킬기[이 알킬기는 할로겐 원자, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 알콕시카르보닐, 아실기, 구조식 -NR1R2기, 또는 카르바모일, 디알킬카르바모일, 술파모일, 디알킬술파모일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 아랄콕시, 아랄킬티오 또는 아랄킬술포닐기(여기에서, 헤테로 아릴기 및 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 또는 알킬술포닐기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내고, D 및 E는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 CN 또는 NO2를 나타내거나, 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기[이 알킬기는 아지도, 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 알콕시카르보닐, 아실기, 구조식 -NR1R2기, 또는 카르바모일, 디알킬카르바모일, 술파모일, 디알킬술파모일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 아랄콕시, 아랄킬티오 또는 아랄킬술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬술포닐기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]을 나타내거나, 또는 헤테로 아릴기[이 헤테로아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 알콕시카르보닐기 또는 구조식 -NR1R2기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 아릴기[이 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬(이 알킬기는 히드록시기 또는 알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 아랄킬, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 알콕시카르보닐, 술파모일, 디알킬술파모일, 카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 구조식 -NR1R2기에 의해 일치환 내지 오치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 구조식 -NR3R4, -COR5, 또는 -CR11R12-Y기를 나타내거나, 또는 D와 E가 함께 하기 구조식을 나타내어, 고리를 형성하고,
Figure kpo00002
D와 E가 인접한 경우에, X는 구조식 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-기를 나타내고, R은 하기 구조식의 기를 나타내고,
Figure kpo00003
상기 식들에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐기를 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 구조식 -COR6또는 -SO2R7기를 나타내거나, 또는 R3와 R4가 함께 알킬리덴 사슬(이 알킬리덴 사슬은 N, O, S 및(또는) N-알킬, N-아릴, N-카르바모일 또는 N-알콕시카르보닐기에 의해 단속될 수 있음)을 형성하고, R5는 수소 원자, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 트리메틸실릴알콕시, 아릴옥시 또는 아랄콕시기를 나타내거나, 또는 구조식 -NR9R10기를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내거나, 또는 구조식 -NHR8기를 나타내거나, 또는 알콕시기를 나타내거나, 또는 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시 또는 헤테로아릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내고, R7은 시클로 알킬기를 나타내거나, 또는 알킬기(이 알킬기는 시아노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 알콕시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴기(이들기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환, 이치환, 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내거나, 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 알킬기(이 알킬기는 시아노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬 아미노 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내고, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 질소 원자를 통해 결합된, 임의로 치환된 헤테로시클릭기로서, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 또는 피페라진으로 되는 군 중에서 선택되는 기를 나타내고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 알킬기(이 알킬기는 히드록시, 할로겐 원자, 알콕시 또는 알콕시카르보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R11과 R12과 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, Y는 구조식 -NR13R14, -COR15, -S-R16, -SO-R16,-SO2R16,-OR17또는 -N3기를 나타내고, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 아랄킬기(여기에서, 아릴기는 할로겐 원자, 시아노, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 구조식 -COR15기 또는 -SO2R16기를 나타내거나, 또는 R13와 R14가 함께 알킬렌 사슬(이 알킬렌 사슬은 N, O, S 및(또는) N-알킬, N-아릴, N-아랄킬, N-카르바모일 또는 N-알콕시카르보닐기에 의해 단속될 수 있음)을 형성하고, R15는 수소원자를 나타내거나, 또는 -NR18R19기를 나타내거나, 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내거나, 또는 아릴 또는 알콕시기를 나타내거나, 또는 아릴, 아릴옥시, 아랄콕시 또는 헤테로아릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내고, R16은 시클로알킬기를 나타내거나 , 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(이 기는 시아노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 알콕시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 트리메틸실릴기 또는 디메틸에틸실릴기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기(여기에서, R9및 R10은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R17은 수소 원자를 나타내거나, 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 알킬기[이 기는 할로겐 원자, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 알콕시카르보닐 또는 아실기, 또는 구조식 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음), 또는 카르바모일, 디알킬카르바모일, 술파모일, 디알킬술파모일, 헤테로아릴, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 아랄콕시, 아랄킬티오 또는 아랄킬술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬술포닐기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 헤테로아릴기[이 헤테로아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 알콕시카르보닐기 또는 구조식 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 아릴기[이 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술포닐, 아랄킬, 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 알콕시카르보닐, 술파모일, 디알킬술파모일, 카르바모일, 디알킬카르바모일기 또는 구조식 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환 내지 오치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 2,5-디옥소-테트라히드로피릴기를 나타내거나, 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내거나, 또는 트리알킬실릴기를 나타내거나, 또는 COR16기(여기에서, R16은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R18및 R19는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 알킬기(이 기는 시아노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내고, R20은 수소 원자, 알킬, 아릴, 아랄킬, 카르바모일 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고, R21은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R22는 수소 원자를 나타내거나, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 양이온을 나타내고, W는 구조식
Figure kpo00004
기 또는 -CHOH기를 나타내고, m은 수 1, 2 또는 3을 나타내고, Z은 O, S, CH2또는 N-R20(여기에서, R20은 상기 정의와 같음)을 나타낸다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 산화 생성물 중에서, 피리딘 N-산화물의 대응하는 화합물이 공지되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 의한 치환 피리딘은 HMG-CoA 리덕타제(3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A 리덕타제)에 대해 우수한 억제작용을 나타낸다.
시클로알킬이라는 용어는 일반적으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 고리 탄화수소기를 나타낸다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 고리가 바람직하다. 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기가 있다.
알킬은 일반적으로, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기가 바람직하다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸 및 이소옥틸기가 있다.
알콕시는 일반적으로, 산소 원자를 통해 결합된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시기가 바람직하다. 특히, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기가 바람직하다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 이소헵톡시, 옥톡시 또는 이소옥톡시기가 있다.
알킬티오는 일반적으로, 황 원자를 통해 결합된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오기가 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기가 바람직하다. 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 헥실티오, 이소헥실티오, 헵틸티오, 이소헵틸티오, 옥틸티오, 또는 이소옥틸티오기가 있다.
알킬술포닐은 일반적으로, SO2기를 통해 결합된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬술포닐기가 바람직하다. 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 헥실술포닐, 이소헥실술포닐기가 있다.
술파모일(아미노술포닐)은 -SO2-NH2기를 나타낸다.
아릴은 일반적으로, 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. 바람직한 아릴기로는 페닐, 나프틸 및 비페닐기이다.
아릴옥시는 일반적으로, 산소 원자를 통해 결합된 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. 바람직한 아릴옥시기는 페녹시 또는 나프틸옥시기이다.
아릴티오는 일반적으로, 황 원자를 통해 결합된 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. 바람직한 아릴티오기는 페닐티오 또는 나프틸티오기이다.
아릴술포닐은 일반적으로, SO2기를 통해 결합된 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. 예를 들면, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 및 비페닐술포닐기가 있다.
아랄킬은 일반적으로, 알킬렌 사슬을 통해 결합된 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 나타낸다. 지방족 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 방향족 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 바람직하다. 예를 들면, 벤질, 나프틸메틸, 페네틸 및 페닐프로필기가 있다.
아랄콕시는 일반적으로, 그 알킬렌기가 산소 원자를 통해 결합된 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아랄킬기이다. 지방족 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 방향족 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아랄콕시기가 바람직하다. 예를 들면, 벤질옥시, 나프틸메톡시, 페네톡시 및 페닐프로폭시기와 같은 아랄콕시기가 있다.
아랄킬티오는 일반적으로, 알킬기가 황 원자를 통해 결합된 7 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 아랄킬기를 나타낸다. 지방족 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 방향족 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 아랄킬티오기가 바람직하다. 예를 들면, 벤질티오, 나프틸메틸티오, 페네틸티오 및 페닐프로필티오기와 같은 아랄킬티오기가 있다.
아랄킬술포닐은 일반적으로, 알킬기가 SO2결합을 통해 결합된 7 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 아랄킬기를 나타낸다. 지방족 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 방향족 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아랄킬술포닐기가 바람직하다. 예를 들면, 벤질술포닐, 나프틸메틸술포닐, 페네틸술포닐 및 페닐프로필 술포닐기와 같은 아랄킬술포닐기가 있다.
알콕시카르보닐은 예를 들면, 구조식
Figure kpo00005
알킬로 표시할 수 있다. 여기에서 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 알킬 부분에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐기가 바람직하다. 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기가 특히 바람직하다. 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기가 있다.
아실은 일반적으로, 페닐기, 또는 카르보닐기를 통해 결합된 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 저급 알킬기를 나타낸다. 페닐기 및 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 바람직하다. 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 이소부틸카르보닐기가 있다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내며, 바람직하기로는 불소, 염소 또는 브롬 원자이다. 특히 바람직하게는, 할로겐은 불소 또는 염소 원자를 나타낸다.
헤테로아릴은 일반적으로, 헤테로 원자로서 산소, 황 및(또는) 질소를 가질 수 있고, 또한 추가의 방향족 고리와 축합될 수 있는 5원 및 6원 방향족 고리를 나타낸다. 1개의 산소, 1개의 황 및(또는) 2개 이하의 질소 원자를 갖고, 벤젠에 임의로 축합된 5원 및 6원 방향족 고리가 바람직하다. 특히 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴 및 이소인돌릴기가 있다.
R22가 에스테르기를 나타내는 경우, 생리적으로 허용되는 에스테르기를 의미하는 것이 바람직하며, 이 에스테르기를 생체 내에서 유리 카르복실기 및 생리적으로 허용되는 대응하는 알콜로 용이하게 가수분해된다. 이들 기에는, 예를 들면, 알킬 에스테르(C1내지 C4) 및 아랄킬 에스테르(C7내지 C10), 바람직하게는 저급 알킬 에스테르 및 벤질 에스테르가 포함된다. 또한, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 벤질 에스테르와 같은 에스테르기를 들 수 있다.
R22가 양이온을 나타내는 경우는, 생리적으로 허용되는 금속 양이온 또는 암모늄 양이온이 바람직하다. 또한, 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리토 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨 양이온, 칼륨 양이온, 마그네슘 양이온 또는 칼슘 양이온 및 알루미늄 양이온 또는 암모늄 양이온 및, 아민(예, 저급 디알킬아민, 저급 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N'=디벤질에틸렌디아민, N-벤질-β-페닐에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 N-에틸모르폴린, 1-에펜아민, 디히드로아비에틸아민, N,N'-비스-디히드로아비에틸에틸렌디아민, N-저급 알킬피페리딘 및 염 형성에 사용할 수 있는 기타 아민)에서 얻는 무독성 치환 암모늄 양이온이 바람직하다.
본 발명에서, 치환 피리딘(Ia)는 하기 일반식에 해당한다.
Figure kpo00006
(식 중, A, B, D, E, X 및 R은 상기 정의와 같음).
본 발명에서, 치환 피리딘(Ib)는 하기 일반식에 해당한다.
Figure kpo00007
(식 중, A, B, D, E, X 및 R은 상기 정의와 같음).
일반식(Ⅰ) 중에서 상기 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물은 하기 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물 및 이들의 산화 생성물이다.
Figure kpo00008
식 중, A는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리딜, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기(이들 기의 각각은 서로 동일하거나 또는 상이한 불소, 염소, 브롬 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐 또는 나프틸기[이들 기의 각각은 서로 동일하거나 또는 상이한 저급 알킬기(이 알킬기는 히드록시 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 페닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 페네틸, 페닐에톡시, 페닐에틸티오, 페닐에틸술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 또는 시아노기에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내고, B는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는, 저급 알킬기[이 기는 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 저급 알콕시카르보닐, 벤조일, 저급 알킬카르보닐기, 구조식 -NR1R2기, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 인돌릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 페닐에톡시, 페닐에틸티오 또는 페닐에틸술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 불소, 염소, 브롬 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내고, D 및 E는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 CN 또는 NO2를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기[이 기는 아지도, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 저급 알콕시카르보닐, 벤조일, 저급 알킬카르보닐기, 구조식 -NR1R2기, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 인돌릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 페닐에톡시, 페닐에틸티오 또는 페닐에틸술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 불소, 염소, 브롬 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기(이들 기의 각각은 서로 동일하거나 또는 상이한 불소, 염소, 브롬 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐 또는 나프틸기[이들 기의 각각은 서로 동일하거나 또는 상이한 저급 알킬기(이 알킬기는 히드록시 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 페닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 페네틸, 페닐에톡시, 페닐에틸티오, 페닐에틸술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 저급 알콕시카르보닐기, 구조식 -NR1R2기에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 구조식 -NR3R3, -COR5, 또는 -CR11R12-Y기를 나타내거나, 또는 D와 E가 함께 하기 구조식의 고리를 형성하고,
Figure kpo00009
D와 E가 인접한 경우에, X는 -CH=CH-기를 나타내고, R은 하기 구조식의 기를 형성하고,
Figure kpo00010
상기 식들에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 아세틸, 벤조일, 페닐술포닐 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 저급 알킬, 페닐 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 구조식 -COR6또는 -SO2R7기를 나타내고, R5는 수소 원자, 시클로헥실, 히드록시, 저급 알콕시, 트리메틸실릴 저급 알콕시 또는 벤질옥시기를 나타내거나, 또는 구조식 -NR9R10기를 나타내고, R6는 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NHR8기를 나타내거나, 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 저급 알킬, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기(이들 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기에 의해 임의로 치환된)를 나타내고, R7은 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 저급 알킬기[이 기는 시아노, 불소, 염소, 브롬 원자, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 피리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기[이들 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내거나, 또는 저급 알킬기(이 기는 시아노, 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기(이들 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 저급 알킬 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-알킬피페라진, N-아릴피페라진, N-벤질피페라진, N-카르바모일피페라진 또는 N-알콕시카르보닐피페라진으로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 저급 알킬기(이 기는 히드록시, 불소, 염소 원자, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, Y는 구조식 -NR13R14, -COR15, -S-R16, SO-R16, SO2R16, -OR17또는 N3기를 나타내고, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질기(이들 기는 불소, 염소, 브롬 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 구조식 -COR15, -SO2R16기를 나타내거나, 또는 R13과 R14가 함께 알킬렌 사슬(이들 기는 O, N, S, N-저급 알킬, N-벤질, N-페닐, N-카르바모일 또는 N-저급 알콕시카르보닐기에 의해 단속될 수 있음)을 형성하고, R15는 구조식 -NR18R19기를 나타내거나, 또는 저급 알킬 또는 저급알콕시기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기(이들 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R16은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기(이 기는 시아노, 불소, 염소, 브롬 원자, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 벤질, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 이소티아졸릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)를 나타내거나, 또는 트리메틸실릴기 또는 디메틸에틸실릴기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기(여기에서, R9및 R10은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R17은 수소 원자를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 저급 알킬기[이 기는 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 저급 알콕시카르보닐, 벤조일, 저급 알킬카르보닐기 또는 구조식 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음), 또는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 인돌릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 페닐에톡시, 페닐에틸티오 또는 페닐에틸술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 서로 동일하거나 또는 상이한 불소, 염소, 브롬 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라디지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기(이들 기의 각각은 서로 동일하거나 또는 상이한 불소, 염소, 브롬 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 벤질, 페닐 또는 나프틸기[이들 기의 각각은 서로 동일하거나 또는 상이한 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 페닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 페닐에틸, 페닐에톡시, 페닐에틸티오, 페닐에틸술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 -NR1R2기[여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 2,5-디옥소-테트라히드로피롤기를 나타내거나, 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내거나, 또는 디메틸-tert.부틸실릴, 트리프로필실릴 또는 트리부틸실릴기를 나타내거나, 또는 구조식 COR16기(여기에서, R16은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R18및 R19는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 저급 알킬기(이 기는 시아노, 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기(이들 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R20은 수소 원자, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 카르바모일 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, R21은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R22는 저급 알킬, 페닐 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 양이온을 나타내고, W는 구조식 C=O기 또는 CH-OH기를 나타내고, m은 수 1 또는 2를 나타내고, Z은 O, CH2또는 NHR20기(여기에서, R20은 상기 정의와 같음)를 나타낸다.
특히 바람직한 화합물은 A는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 히드록시메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 브톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert.부틸기를 나타내고, B는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec.부틸 또는 tert.부틸기(이들 기는 각각 아지도, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec.부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시 카르보닐, 벤조일, 아세틸, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, D 및 E는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, CN, NO2기를 나타내거나, 또는 수소원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 벤틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 불소, 염소, 브롬, 요오드원자, 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐, -NR1R2기, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소, 염소, 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 메틸히드록시, 에틸히드록시, 프로필히드록시, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시 카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 구조식 -NR3R4, -COR5, 또는 -CR11R12-Y를 나타내거나, 또는 D와 E가 함께 하기 구조식의 고리를 형성하고,
Figure kpo00011
X는 구조식 -CH=CH-기를 나타내고 R은 하기 구조식의 기를 나타내고,
Figure kpo00012
상기 식들에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 페닐, 벤질, 아세틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 페닐술포닐기를 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소핵실, 페닐 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 구조식 -COR6또는 -SO2R7기를 나타내고, R5는 수소원자, 시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 트리메틸실릴에톡시기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NHR8기를 나타내거나, 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소, 또는 염소원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 피페리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진, N-벤질피페라진 또는 모르폴린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기(이들 기는 히드록시, 불소, 염소 원자, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시 카르보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y는 구조식 -NR13R14, -COR15, -SR16, -SO-R16, -SO2R16, -OR17또는 N3기를 나타내고, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸기를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 구조식 -COR15또는 -SO2R16기를 나타내거나, 또는 R13과 R14가 질소 원자와 함께, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 모르폴린-N-산화물, N-저급 알킬피페라진, 벤질피페라진 또는 페닐피페라진으로 이루어진 군 중에서 선택되는 고리를 형성하고, R15는 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NR18R19기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R16은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 이소펜틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 벤질, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 일치환 또는 다중치환됨)를 나타내거나, 또는 트리메틸실릴기 또는 디메틸에틸실릴기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기(여기에서, R9및 R10은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R17은 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥시기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐 또는 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음), 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조티아졸릴기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 벤질기 또는 페닐기[이들 기는 각각 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환, 이치환, 또는 삼치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 2,5-디옥소-테트라히드로피라닐기를 나타내거나, 또는 테트라히드로피릴기를 나타내거나, 또는 디메틸-tert.부틸실릴기 또는 트리메틸실릴기를 나타내거나, 또는 -COR16기(여기에서, R16은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R18및 R19는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 매톡시기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고, R20은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 카르바모일, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기를 나타내고, R21은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert.부틸기를 나타내고, R22는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸 또는 벤질기, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온을 나타내는 것인 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 그들의 산화 생성물이다.
특히 더 바람직한 화합물은 다음과 같이 정의되는 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 그들의 산화 생성물이다.
식 중에서, A는 티에닐 또는 푸릴기를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 히드록시메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 불소, 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 일치환, 또는 이치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 나타내고, B는 시클로프로필, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 tert.부틸기(이들 기의 각각은 불소, 염소 원자, 메톡시, 페닐 또는 페녹시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고. D 및 E는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, CN, NO2, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필,이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 아지도, 불소, 염소, 요오드 원자, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 -NR1R2기, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸닐, 페닐, 페녹시, 페닐술포닐 또는 벤질옥시기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 테트라졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 페닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기[이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐술포닐, 벤질옥시, 불소, 염소, 브롬원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 -NR1R2기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 구조식 -NR3R4, -COR5, 또는 -CR11R12-Y를 나타내거나, 또는 D 및 E가 함께 하기 구조식의 고리를 형성하고,
Figure kpo00013
X가 하기 구조식의 기를 나타내고,
Figure kpo00014
R이 하기 구조식의 기를 나타내고,
Figure kpo00015
상기 식들에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 또는 벤질기를 나타내고, R3은 수소 원자를 나타내고, R4는 수소 원자, 메틸, 에틸 또는 프로필기를 나타내거나, 또는 -COR6또는 -SO2R7기를 나타내고, R5는 수소 원자, 시클로헥실, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시 또는 트리메틸실릴에톡시기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기를 나타내고, R6는 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NHR8기를 나타내거나, 또는 메톡시 또는 에톡시기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 나타내고, R7은 트리플루오로메틸, 페닐 또는 톨릴기를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기를 나타내거나, 또는 페닐기를 나타내고, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 R9및 R10이 함께 모르폴린 고리를 형성하고, R11및 R12는 수소 원자, 메틸 또는 에틸기를 나타내고, Y는 -NR13R14, -COR15, -S-R16, -SO2R16또는 -SO17기를 나타내고, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필기를 나타내거나, 또는 -COR15, 또는 -SO2R16기를 나타내거나, 또는 R13및 R14가 질소 원자와 함께, 모르폴린 또는 모르폴린-N-산화물과 같은 고리를 형성하고, R15는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, 또는 -NR18R19기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시기를 나타내고, R16은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 페닐 또는 나프틸기(이들 기는 1이상의 메틸기 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 트리메틸실릴기 또는 디메틸에틸실릴기를 나타내거나, 또는 -NR9N10기(여기에서, R9및 R10은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R17은 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기는 각각 불소, 염소, 원자, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 또는 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음), 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 티에닐,푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐술포닐 또는 벤질옥시기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 메톡시 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 페닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 벤질 또는 페닐기[이들 기의 각각은 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐술포닐, 벤질옥시, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 2,5-디옥소-테트라히드로피릴기를 나타내거나, 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내거나, 또는 디메틸-tert.부틸실릴기 또는 트리메틸실릴기를 나타내거나, 또는 -COR16기(여기에서, R16은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R18및 R19는 서로 동일하거나 또한 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸기를 나타내거나, 또는 페닐기를 나타내고, R21은 수소 원자를 나타내고, R22는 수소 원자, 메틸 또는 에틸기, 또는 나트륨 또는 칼륨이온을 나타낸다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 치환 피리딘은 여러 개의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 다양한 입체화학적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 각 이성질체 및 이들의 혼합물 모두에 관한 것이다.
X기 또는 R기의 정의에 따라, 상이한 입체이성질체가 존재하며, 이들을 다음에서 더욱 상세히 설명한다.
a) -X-기가 구조식 CH=CH-기를 나타내는 경우, 본 발명에 의한 화합물은 2개의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들의 형태는 이중 결합 상에서 하기 구조식의 E배열(Ⅱ) 또는 Z배열(Ⅲ)을 가질 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(식 중, A,B,D,E 및 R은 상기 정의와 같음).
바람직한 화합물은 E배열(Ⅱ)를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
b) -R-기가 하기 구조식의 기를 나타내는 경우,
Figure kpo00018
일반식(Ⅰ)의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자, 즉 히드록시기가 결합된 탄소 원자 2개를 갖는다. 이들 히드록시기 상호간의 상대적 위치에 따라, 본 발명에 의한 화합물은 하기 구조식의 에리트로 배열(Ⅳ) 또는 트레오 배열(Ⅴ)로 존재할 수 있다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
두 에난티오머는 각각 다시 에리트로 배열과 트레오 배열의 화합물, 즉 3R,5S-이성질체와 3S,5R-,이성질체(에리트로 형태) 및 3R,5S-이성질체와 3S,5R-이성질체(트레오 형태)로 존재한다.
이와 같은 경우, 에리트로 배열을 갖는 이성질체가 바람직하며, 3R,5S-이성질체와 3R,5S-3S,5R-라세미체가 특히 바람직하다.
c) -R-기가 하기 구조식의 기를 나타낼 경우,
Figure kpo00021
치환 피리딘은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자, 즉 히드록시기가 결합된 탄소 원자와 하기 구조식의 기가 결합된 탄소 원자를 갖는다.
Figure kpo00022
락톤 고리 상에서 유리 원자가에 대한 히드록시기의 위치에 따라, 치환 피리딘은 하기 구조식의 시스-락톤(Ⅳ) 또는 트랜스-락톤(Ⅶ)으로서 존재할 수 있다.
Figure kpo00023
두 이성질체는 각각 다시 시스-락톤과 트랜스-락톤, 즉 4R,6R-이성질체 또는 4S,6S-이성질체(시스-락톤), 및 4R,6S-이성질체 또는 4S,6R-이성질체(트랜스-락톤)으로 존재한다. 바람직한 이성질체는 트랜스-락톤이다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 4R,6S-이성질체(트랜스)와 4S,6S-4S,6R-라세미체이다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
또한, 일반식(Ⅰ)
Figure kpo00026
(식 중, A,B,D,E,X 및 R은 하기 정의와 같음)의 치환 피리딘의 제조 방법은, 하기 일반식(Ⅷ)의 케톤
Figure kpo00027
(식 중, A,B,D 및 E는 상기 정의와 같고, R23은 알킬기를 나타냄)을 환원시키고, 산을 제조할 경우는 에스테르를 가수분해시키고, 락톤을 제조할 경우, 카르복실산을 고리화시키고, 염을 제조할 경우, 에스테르 또는 락톤을 가수분해시키고, 에틸렌 화합물(X=-CH2-CH2-)을 제조할 경우, 에텐 화합물(X=-CH=CH-)을 통상적인 방법으로 수소첨가시키고, 적합한 경우, 이성질체들을 분할시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 방법을 다음 반응식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00028
환원 반응은 통상적인 환원제, 바람직하기로는 케톤을 히드록시 화합물로 환원시키기에 적합한 환원제를 사용하여 행할 수 있다. 이와 같은 경우에 특히 적합하기로는 불활성 용매 중의 수소화금속 또는 수소화금속 착물을 사용하여, 적합한 경우, 트리알킬 보란 존재 하에서 환원을 행한다, 환원은 수소화금속 착물, 예를 들면, 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨, 붕수소화칼륨, 붕수소화아연, 붕수소화 트리알킬 리튬, 붕수소화 트리알킬 나트륨, 시아노붕수소화나트륨 또는 수소화 알루미늄 리튬을 이용하여 행하는 것이 좋다. 환원 반응은 트리에틸보란 존재 하에서 붕수소화나트륨을 이용하여 행하는 것이 특히 좋다.
또한, 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변화하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 예를 들면, 에테르(예, 디에틸, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄) 또는 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄), 또는 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)이 있다. 마찬가지로 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다.
케톤기를 히드록시기로 환원시키는 반응은 잔존하는 기능기, 예를 들면 알콕시카르보닐기를 변화시키지 않는 조건 하에서 행하는 것이 특히 좋다. 이 반응은 환원제로서 붕수소화나트륨을 사용하여 불활성 용매(예, 바람직하기로는 에테르)중에서 트리에틸보란 존재 하에서 행하는 것이 특히 접합하다.
일반적으로 환원 반응은 -80°내지 +30℃, 바람직하기로는 -78℃ 내지 0℃범위 내의 온도에서 행한다.
본 발명에 의한 방법은 일반적으로 상압에서 행한다. 그러나, 감압 또는 가압(예, 0.5 내지 5바아)에서 행할 수도 있다.
일반적으로, 환원제는 케토 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2몰의 양, 바람직하기로는 1 내지 1.5몰로 사용한다.
상기 반응 조간 하에서, 일반적으로 카르보닐기를 이중 결합을 단일 결합으로 환원시키지 않으면서, 히드록시기로 환원시킨다.
X가 에틸렌기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서, 케톤(Ⅲ)의 환원 반응을 카르보닐기와 이중 결합이 모두 환원되는 조건 하에서 행할 수 있다.
또한, 카르보닐기의 환원과 이중 결합의 환원을 2개의 개별단계로 행할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 카르복실산은 하기 일반식(Ⅰc)에 해당한다.
Figure kpo00029
(식 중, A,B,D,E 및 R21은 상기 정의와 같음).
일반식(Ⅰ)의 화합물의 카르복실산 에스테르는 하기 일반식(Ⅰd)에해당한다.
Figure kpo00030
(식 중, A,B,D,E 및 R21은 상기 정의와 같고, R23은 알킬기임).
일반식(Ⅰ)의 본 발명에 의한 화합물의 염은 하기 일반식(Ⅰe)에 해당한다.
Figure kpo00031
(식 중, A, B, D, E 및 R21은 상기 정의와 같고, Mn+는 양이온을 나타내고, 여기에서 n은 원자가를 나타냄).
일반식(Ⅰ)의 화합물의 락톤은 하기 일반식(Ⅰf)에 해당한다.
Figure kpo00032
(식 중, A, B, D, E 및 R21은 상기 정의와 같음).
본 발명에 의한 일반식(Ⅰc)의 카르복실산을 제조하기 위해서, 일반식(Ⅰd)의 카르복실산 에스테르 또는 일반식(Ⅰf)의 락톤을 일반적으로 통상적인 방법으로 가수분해시킨다. 가수분해는 일반적으로, 불활성 용매중에서 에스테르 또는 락톤을 통상적인 염기로 처리하여 행하는데, 이 처리에 의해 일반식(Ⅰe)의 염이 우선 생성되고, 이어서 두번째 단계에서 이 화합물을 산으로 처리하여 일반식(Ⅰc)의 화합물의 유리산으로 전환시킬 수 있다.
가수분해에 적합한 염기는 통상적인 염기이다. 이들의 예로는 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨), 또는 알칼리금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨), 또는 알칼리금속알콕시드(예, 소듐 에톡시드, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드 또는 포타슘 tert.부톡시드)를 들 수 있다. 특히, 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다.
가수분해에 적합한 용매는 물 또는, 가수분해 반응에 통상적인 유기 용매이다. 유기 용매로는 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올), 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 들 수 있다. 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 상기 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
가수분해는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하기로는 +20℃ 내지 +80℃에서 행한다.
일반적으로, 가수분해는 상압에서 행한다. 그러나, 감압 또는 가압(예, 0.5 내지 5바아)에서 행할 수도 있다.
가수분해를 행하는 경우, 염기는 에스테르 또는 락톤 1몰에 대하여 1내지 3몰, 바람직하기로는 1 내지 1.5몰을 일반적으로 사용한다. 반응물은 몰 양으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
반응을 행하는 경우, 본 발명에 의한 화합물의 염(Ie)은 단리될 수 있는 중간체로서 제1단계에서 형성된다. 본 발명에 의한 산(IC)은 염(Ie)을 통상적인 무기산으로 처리하여 얻는다. 무기산으로 광산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산이 바람직하다. 또한, 카르복실산(Ic)의 제조에서 염기성 반응 혼합물을 염을 단리시키지 않고 제2단계에서 가수분해하여 산성화시키는 것이 유리함이 입증되었다. 이어서 산을 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
본 발명에 의한 일반식(If)의 락톤을 제조하기 위하여, 본 발명에 의한 카르복실산(Ic)을 통상적인 방법, 예를 들면 대응하는 산을 불활성 유기 용매 중에서, 적합한 경우, 분자체 존재 하에 가열함으로써, 일반적으로 고리화시킨다.
또한, 적합한 용매는 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 광유분획물 또는 테트랄린), 또는 디글림 또는 트리글림이다. 바람직하기로는, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 사용하는 것이 좋다, 또한, 상기 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다. 탄화수소, 특히 톨루엔을 분자 체 존재 하에서 사용하는 것이 특히 바람직하다.
고리화 반응은 일반적으로 -40℃ 내지 +200℃, 바람직하기로는 -25℃ 내지 +50℃의 온도에서 행한다.
고리화 반응은 일반적으로 상압에서 행하지만, 감압 또는 가압(예, 0.5 내지 5바아)에서 반응을 행할 수도 있다.
또한, 고리화 반응은 불활성 유기 용매 중에서 고리화제 또는 탈수제를 사용하여 행한다. 또한, 카르보디이미드를 탈수제로서 사용하는 것이 바람직하다. 카르보디이미드로서, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 파라톨루엔술폰산염, N-시클로헥실-N'-[2-(N-메틸모르폴리늄)에틸]카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디 이미드 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 적합한 용매는 통상적인 유기 용매이다. 통상적인 유기용매로는 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 또는 염화 탄화수소(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소), 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 광유 분획물 등의 탄화수소가 바람직하다. 특히, 염화 탄화수소(예, 염화메틸렌, 크롤로포름 또는 사염화탄소), 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 광유 분획물 등의 탄화수소가 바람직하다. 이 중에서도, 염화 탄화수소(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소)가 특히 바람직하다.
반응은 0℃ 내지 +80℃, 바람직하기로는 +10℃ 내지 +50℃ 온도에서 행한다.
고리화 반응을 행하는 경우, 탈수제로서 카르보디이미드를 이용한 고리화 방법을 사용함이 이로운 것으로 입증되었다.
이성질체를 동일한 입체이성질체로 분할하는 방법은 일반적으로, 통상적인 방법, 예를 들면, 이. 엘. 엘리엘(E.L.Eliel), Stereochemistry of Carbon Compounds, 맥그로우 힐(McGraw Hill), 1962년에 기재된 방법으로 행한다. 이와 같은 경우, 이성질체를 에스테르 라세미체로 부터 분할시키는 단계가 바람직하다. 또한, 특히 바람직하기로는, 트랜스-락톤(Ⅶ)의 라세미체 혼합물을 D-(+)-또는 L-(-)-α-메틸벤질아민으로 처리하여 하기 일반식(Ig)의 디히드록시아미드 디아스테레오머로 통상적으로 전환시키고
Figure kpo00033
이어서, (Ig)를 크로마토그래피 또는 결정화법에 의해 개별적인 디아스테레오머로 통상적으로 분할시킬 수 있다. 이어서 순수한 아미드 디아스테레오머를 통상적인 방법, 예를 들면 아미드 디아스테레오머를 물 및(또는) 유기 용매(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜) 중에서 무기 염기(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로처리함으로써 순수한 아미드 디아스테레오머를 가수분해시켜서, 대응하는 순수한 디히드록시산 에탄티오머(Ic)를 얻는데, 이 (Ic)는 상기한 바와 같이 고리화시켜서 순수한 락톤 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물을 순수한 에난티오머 형태로 제조하는데 있어서, 상기 방법에 의한 최종 생성물의 배열은 출발물질의 배열에 좌우된다.
이성질체의 분할을 다음의 반응식에서 설명한다.
Figure kpo00034
출발 물질로서 사용되는 케톤(Ⅷ)은 신규하다.
본 발명에 의한 하기 일반식(Ⅷ)의 케톤의 제조 방법은 하기 일반식(Ⅸ)의 알데히드를 염기 존재하에 불활성 용매중에서 하기 일반식(Ⅹ)의 아세토아세테이트와 반응시키는 것을 특징으로 한다.
Figure kpo00035
(식 중, A, B, D, E 및 R23은 상기 정의와 같음).
본 발명에 의한 방법은 예를 들면 다음의 반응식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00036
또한, 적합한 염기는 통상적인 강염기 화합물이다. 이들 화합물로는 유기리튬 화합물(예, N-부틸리튬, sec.부틸리튬, tert.부틸리튬 또는 페닐리튬), 또는 아미드(예, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 아미드 또는 포타슘 아미드, 또는 리튬 헥사메틸디실릴아미드), 또는 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨)이 바람직하다. 또한, 상기 염기들의 혼합물을 사용할 수도 있다. N-부틸리튬 또는 수소화나트륨 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 적합한 용매는 반응 조건하에서 변화되지 않는 통상적인 유기 용매이다. 이들 화합물로는, 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에틸), 또는 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 헥산 또는 광유 분획물)이 바람직하다. 또한, 상기 용매의 혼합물을 사용할 수 있다. 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
이 반응은 일반적으로, -80℃ 내지 +50℃, 바람직하기로는 -20℃ 내지 실온에서 행한다.
일반적으로 이 방법은 상압에서 행하지만, 감압 또는 가압, 예를 들면 0.5 내지 5바아에서도 행할 수 있다.
이 방법을 행하는 경우, 아세토아세테이트는 일반적으로, 알데히드 1몰에 대해 1 내지 2몰, 바람직하기로는 1 내지 1.5몰로 사용하는 것이 바람직하다.
출발 물질로서 사용된 일반식(Ⅹ)의 아세토아세테이트는 공지되었거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다[바일쉬타인(Beilstein), Handbuch der organischen Chemie(Handbook of Organic Chemistry) Ⅲ, 632, 438 참조].
본 발명에 의한 방법으로 언급할 수 있는 아세토아세테이트의 예로는 메틸 아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 프로필 아세토아세테이트, 이소프로필 아세토아세테이트가 있다.
출발 물질로서 사용되는 일반식(Ⅸ)의 알데히드의 제조방법을 (Ⅰa)의 화합물의 예에서와 같이 하기 반응식에 의해 설명한다.
Figure kpo00037
또한, 반응식 A에 의해서, R24가 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 일반식(Ⅹ)의 피리딘을 제1단계[Ⅰ]에서 불활성 용매(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르. 이 중, 테트라히드로푸란이 바람직함)중에서 환원제로서 금속 수소화물(예, 수소화 알루미늄 리튬, 시아노붕수소화 나트륨, 수소화 알루미늄나트륨, 수소화 디이소부틸리튬 또는 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루미늄염)을 사용하여, -70℃ 내지 +100℃의 온도, 바람직하게는 사용된 환원제에 따라 -70℃ 내지 실온 또는 실온 내지 70℃의 온도에서, 히드록시메틸 화합물(ⅩI)로 환원시킨다. 바람직하기로는, 환원 반응은 실온 내지 80℃의 온도에서 테트라히드로푸란 중에서 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 행한다. 히드록시메틸 화합물(ⅩI)을 제2단계 [2]에서 통상적인 방법으로 알데히드(Ⅶ)로 산화시킨다. 산화는 예를 들면, 적합한 경우 알루미늄 존재하에서, 클로로크롬산 피리디늄을 사용하여 염화탄화수소, 바람직하기로는 염화메틸렌과 같은 불활성 용매중에서 0℃ 내지 60℃, 바람직하기로는 실온에서 행할 수 있거나, 또는 트리플루오르아세트산/디메틸 술폭시드를 사용하여 통상적인 스원(Swern) 산화법으로 행할 수 있다. 알데히드(XII)를 3단계 [3]에서 수소화나트륨 존재하에 불활성 용매, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 -20℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 실온에서 디에틸 2-(시클로헥실아미노)-비닐인산염을 사용하여 반응시켜서 알데히드(Ⅸ)를 얻는다.
또한, 출발 물질로서 사용된 일반식(Ⅹ)의 피리딘은 일반적으로 반응식 B에 의해 디히드로피리딘(XIII)을 산화시켜서 얻는데, (XIII)은 D기의 정의에 따라서 대응하는 기능기를 변환시킴으로써 얻었다. 또한 출발 물질로서 사용된 디히드로피리딘은 공지되었거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다[유럽 특허 공개 제88,276호, 독일 특허 공개 제2,847,236호 참조]. 디히드로피리딘(XIII)을 피리딘(Ⅹ)으로 산화시키는 반응은 예를 들면 빙초산 중에서 산화크롬을 사용하여 -20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 환류 온도에서 행하거나, 또는 산화제로서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논을 사용하여 염화 탄화수소, 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 불활성용매 중에서 0℃ 내지 +100℃ 온도에서, 바람직하게는 실온에서 행할 수 있다.
Figure kpo00038
D기의 변화를 다음 반응식으로 그 예를 설명한다.
Figure kpo00039
디히드로피리딘(XIV)은 예를 들면, 실온에서 디메톡시에탄 중에서 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜서 디히드로피리딘 카르복실산(XV)으로 가수분해시킬 수 있다. 디히드로피리딘카르복실산(XV)을, 예를 들면 디에틸렌 글리콜 중에서 200℃로 가열하여 카르복실산을 제거하여 디히드로피리딘(XVI)을 얻을 수 있다. 또한, 디히드로피리딘카르복실산(XV)를 공지된 방법, 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜서 디히드로피리딘카르복실산아미드(XVII)을 얻을 수 있다.
Figure kpo00040
디히드로피리딘(XVIII)을 통상적인 환원제를 사용하여, 예를 들면 수소화 알루미늄 리튬을 테트라히드로푸란 중에서 실온 또는 비점에서 반응시켜서, 디히드로피리딘(XIX)으로 환원시킬 수 있다.
Figure kpo00041
피리딘(IIX)은 디히드로피리딘(XVII)을 상기와 같이 산화시켜셔 제조할 수 있고, 이 피리딘(IIX)을 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 적합한 환원제, 예를 들면, 수소화알루미늄 리튬, 수소화 디이소부틸 알루미늄 또는 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루미늄에 의해 피리딘(XXI)으로 환원시킬 수 있다.
피리딘(XXI)을 공지된 방법에 의해, 예를 들면 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 할로겐화알킬 또는 할로겐화벤질과 반응시키거나, 또는 아미다졸, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 할로겐화 트리알킬실린 또는 할로겐화산과 반응시켜서, 피리딘(XXII)을 얻을 수 있다. 피리딘(XXI)의 히드록시기를 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 염기 존재하에 트리플루오르메탄술폰산 무수물, 염화티오닐 또는 염화메탄 술포닐과 반응시켜서 이탈기로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이탈기를 공지된 방법으로 친핵체로 교환시킬 수 있다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 약리학적으로 유용한 특징을 가지며, 의약제로 사용할 수 있다. 특히, 이 화합물들은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A(HGM-CoA) 리덕타제의 억제제이므로, 콜레스테롤 생합성의 억제제이다. 그러므로 이들은 과지방단백질혈증, 지방단백질혈증 또는 동맥경화증의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명에 의한 유효 화합물은 또한 혈중 콜레스테롤 함량을 저하시킨다.
신규 유효 화합물은 불활성, 무독성인 약학적으로 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 공지된 방법으로 통상적인 제제로 전환시킬 수 있으며, 통상적인 제제의 예로는 정제, 피복 정제, 환제, 과립제, 에어로졸제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁제 및 액제가 있다. 또한, 치료학적으로 유효한 화합물은 각각의 경우, 총 혼합물의 약 0.5 내지 98중량%, 바람직하게는 1 내지 90중량%의 농도, 즉 지시된 투여량 범위를 얻기에 충분한 양으로 존재하여야 한다.
예를 들면, 제제는 용매 및(또는) 부형제를 사용하고, 적합한 경우, 즉 예를 들면, 희석제로서 물을 사용하는 경우 유화제 및(또는) 분산제를 사용하고, 적합한 경우 보조 용매로서 유기 용매를 사용하여, 유효 화합물을 산개시킴으로써 제조할 수 있다.
보조 용매의 예를 들면, 물, 비독성 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예, 광유 분획물), 식물유(예, 낙화생유/참깨유), 알콜(예, 에틸 알콜, 글리세롤), 부형제, 예를 들면 분쇄된 천연 광물(예, 고령토, 백도토, 활석, 백악), 분쇄된 합성 광물(예, 고분산 실리카, 규산염), 당(예, 수크로오스, 락토오스 및 덱스트로오스), 유화제(예, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방알콜 에스텔, 알킬 술폰산염 및 아릴 술폰산염), 분산제(예, 아황산리그닌 폐기액, 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 및 황산 라우릴 나트륨)가 있다.
투여는 통상적인 방법으로 행하며, 바람직하게는 경구, 비경구, 설하 또는 정맥내 투여한다. 경구 투여의 경우, 물론 정제는 상기 부형제 이외에도 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가물과 함께, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가물을 함유할 수도 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 황산 리우릴 나트륨 및 활석을 정제의 제조에 추가로 사용할 수 있다. 현탁 수용액의 경우, 상기 보조제 이외에 각종 향미 개선제 또는 색소를 유효 화합물 중에 첨가할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 적합한 액상 부형제를 이용하여 유효 화합물의 용액을 사용할 수 있다.
일반적으로, 정맥내 투여의 경우, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 약 0.001 내지 1mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5mg/체중 kg의 양으로 투여하는 것이 이롭고, 경구 투여의 경우는 그 투여량이 약 0.01 내지 20mg/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/체중 kg으로 투여하는 것이 이로운 것으로 입증되었다.
그러나, 체중 또는 시용 경로의 유형, 의약제에 대한 개인적인 성향, 제제 방법 및 투여 시각 또는 투여 간격에 따라, 상기 양의 범위에서 벗어날 필요가 있을 수 있다.
그러므로, 어떤 경우는 상기 최소량보다 적은 양이 치료에 충분할 수도 있는 반면, 다른 경우에서는 상기 상한량을 초과해야 할 경우도 있다. 다량 투여의 경우, 이것을 1일당 수회의 개별 투여량으로 분할하는 것이 이로울 수 있다.
[제조예]
[실시예 1]
(E/Z)-4-카르복시에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-펜트-4-엔-3-온
Figure kpo00042
4-플루오로벤즈알데히드 62g(0.5몰) 및 에틸 이소부틸 아세테이트 79g(0.5몰)을 처음에 이소프로판올 300ml중에 넣고, 여기에 이소프로판올 40ml중의 피페리딘 2.81ml(28밀리몰)과 아세트산 1.66ml(29밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 고진공하에서 증류시켰다.
융점 0.5mm : 127℃
수득량 : 108.7g(이론치의 82.3%)
[실시예 2]
디에틸1,4-디히드로-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오프페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00043
실시예 1에서 얻은 화합물 98g(0.371몰)을 에탄올 300ml중에서 에틸 3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔산염 58.3g(0.371몰)과 함께 환류 온도까지 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켜서 제거하고, 반응하지 않은 출발 물질을 130℃, 고진공에서 증류 제거하였다. 잔류 시럽을 n-헥산과 함께 교반하고, 침전된 석출물을 흡인시켜 여과하고, n-헥산으로 세척한 다음, 건조기에서 건조시켰다.
수득량 : 35g(이론치의 23.4%)
1H-NMR(CDCl3): =1.1-1.3(m,18H); 4.05-4.25(m,6H); 5.0(s,1H); 6.13(s,1H); 6.88(m,2H); 7.2(m,2H)ppm.
[실시예 3]
디메틸 2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00044
염화메틸렌 200ml중에 용해시킨 실시예 2의 화합물 6.6g(16.4밀리몰)의 용액 중에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 3.8g(16.4밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 규조토로 흡인 여과하고, 염화 메틸렌상을 각각 물 100ml로 3회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이것을 진공에서 농축 후, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 100g, 70-230메쉬, 3.5cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 9 사용)상에서 크로마토그래피하였다.
수득량 : 5.8g(이론치의 87.9%)
1H-NMR(CDCl3): =0.98(t,6H); 1.41(d,12H); 3.1(m,2H); 4.11(q,4H), 7.04(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 4]
에틸 2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00045
톨루엔 중에 용해시킨 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로 알루민산염 21ml(80.5밀리몰)을 건조 테트라히드로푸란 100ml중에 용해시킨 실시예 3의 화합물 9.2g(23밀리몰)의 용액 중에 -10℃ 내지 -5℃에서 질소하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이것을 0℃로 냉각 후, 물 100ml를 혼합물 중에 조심스럽게 적가하고, 이 혼합물을 각각 에틸 아세테이트 100ml를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 200g, 70-230메쉬, 에틸 아세테이트/석유 에테르 3 : 7 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 7.2g(이론치의 87.2%)
1H-NMR(CDCl3): =0.95(t,3H); 1.31(m,12H); 3.05(m,1H); 3.48(m,1H); 3.95(q,2H); 4.93(d,2H); 7.05-7.31(m,4H)ppm.
[실시예 5]
에틸 5-(tert.부틸디메틸실릴옥시메틸)-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00046
디메틸포름아미드 50ml중에 용해시킨 실시예 4의 화합물 4.5g(12.5밀리몰)의 용액 중에, tert.부틸디메틸실릴 염산염 2.1g(13.8밀리몰), 이미다졸 1.8g(27.5밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.05g을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야교반하고, 여기에 물 200ml를 첨가하고, 이 혼합물을 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 조절하였다. 혼합물을 각각 에테르 100ml를 사용하여 3회 추출하고, 모은 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 150g, 70-230메쉬, 4cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 9 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 4.2g(이론치의 73.7%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.0(s,6H); 0.9(s,9H); 1.02(t,3H); 1.35(m,12H); 3.1(m,1H); 3.47(m,1H); 4.03(q,2H); 4.4(s,2H); 7.05-7.40(m,4H)ppm.
[실시예 6]
3-(tert.부틸디메틸실릴옥시메틸)-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-피리딘
Figure kpo00047
건조 테트라히드로푸란 100ml 중에 용해시킨 실시예 5의 화합물 4.2g(9.2밀리몰)의 용액중에, 톨루엔 중의 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루민산염 3.5몰 용액 9.2ml(32.2밀리몰)을 질소하에 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이것을 0℃로 냉각 후, 물 100ml를 혼합물 중에 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 각각 에틸 아세테이트 100ml를 사용하여, 3회 추출하였다, 모은 유기상 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 100g, 70-230메쉬, 3.5cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 2 : 8 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 2.4g(이론치의 60%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.2(s,6H); 1.11(s,9H); 1.6(m,12H); 3.7(m,2H); 4.55(s,2H); 4.65(d,2H); 7.35-7.55(m,4H)ppm.
[실시예7]
5-(tert.부틸디메틸실릴옥시메틸)-2,6-디이소프로필)-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르브알데히드
Figure kpo00048
염화메틸렌 50ml 중에 용해시킨 실시예 6의 화합물 2.7g(6.2밀리몰)의 용액 중에, 중성 알루미나 1.24g(12.4밀리몰)과 클로로크롬산 피리티늄 2.7g(12.4밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 규조토로 여과하고, 염화메틸렌 20ml로 세척하였다. 염화메틸렌 상을 진공에서 건조시키고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 100g, 70-230메쉬, 3.5cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 9 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 2g(이론치의 77%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.0(s,6H); 0.9(s,9H); 1.35(m,12H); 3.5(m,1H); 3.9(m,1H); 4.38(s,2H); 7.15-7.35(m,4H); 9.8(s,1H)ppm.
[실시예8]
(E)-3-[5-tert.부틸디메틸실릴옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐-피리드-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00049
건조 테트라히드로푸란 30ml 중에 용해시킨 디에틸 2-(시클로헥실아미도)-비닐인산염 1.6g(6밀리몰)을 건조 테트라히트로푸란 15ml 중의 80% 수소화나트륨 180mg(6밀리몰)의 현탁액 중에 -5℃에서 질소하에 적가하였다. 30분 후, 여기에 건조 테트라히드로푸란 40ml 중의 실시예 7의 화합물 2g(4.7밀리몰)을 동일 온도에서 적가하고, 이혼합물을 30분 동안 환류 온도까지 가온하였다. 이것을 실온으로 냉각 후, 배취(batch)를 빙냉수 200ml 중에 첨가하고, 각각 에틸 아세테이트 100ml을 사용하여 3회 추출하였다, 모은 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이것을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 70ml 중에 용해시키고, 여기에 물 30ml 중의 옥살산 이수화물 0.9g(7밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 환류 온도까지 기온하였다. 이것을 실온까지 냉각시키고, 상을 분리한 다음, 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 100g, 70-230메쉬, 3.5cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 9 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 2g(이론치의 95%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.0(s,6H); 0.9(s,9H); 1.38(m,12H); 3.36(m,1H); 3.48(m,1H); 4.48(s,2H); 6.03(dd,1H); 7.12-7.35(m,5H); 9.45(d,1H)ppm.
[실시예9]
메틸 (E)-7-[5-tert.부틸디메틸실릴옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00050
건조 테트라히드로푸란 5ml 중의 메틸 아세테이트 1.02g(8.8밀리몰)을 건조 테트라히드로푸란 30ml 중의 80% 수소화나트륨 330mg(11밀리몰)의 현탁액 중에 -5℃에서 질소하에 적가하였다. 15분 후, 여기에 n-헥산 중의 15% 부틸리튬 5.5ml(8.8밀리몰)을 동일 온도에서 적가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 건조 테트라히드로푸란 20ml 중에 용해시킨 실시예 8의 화합물 2g(4.4밀리몰)을 혼합물 중에 적가하고, 이 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 50% 아세트산 3ml를 반응 용액 중에 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 물 100ml를 사용하여 희석하고, 매회 에테르 100ml를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액으로 2회, 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 100g, 70-230메쉬, 3cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 3 : 7 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 1.9g(이론치의 84.4%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.0(s,6H); 0.9(s,9H); 1.35(m,12H); 2.5(m,2H); 3.32(m,1H); 3.45(m,1H); 3.48(s,2H); 3.81(s,3H); 4.35(s,2H); 4.55(m,1H); 5.32(dd,1H); 6.42(d,1H); 7.15(m,4H)ppm.
[실시예 10]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-tert.부틸디메틸실릴옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00051
테트라히드로푸란 중의 1M 트리에틸보란 용액 4.5ml(4.5밀리몰)을 실온에서 건조 테트라히드로푸란 40ml 중의 실시예 9의 화합물 1.9g(3.7밀리몰)의 용액 중에 첨가하고, 이 용액에 공기를 5분 동안 통과시키고, 내부 온도-30℃로 냉각시켰다. 여기에 붕수소화나트륨 160mg(4.5밀리몰) 및 메탄올 3ml를 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반한 후, 30% 과산화수소 12ml와 물 25ml의 혼합물을 첨가하였다. 이때의 온도를 0℃로 상승시키고, 혼합물을 30분 이상 교반하였다. 혼합물을 매회 에틸 아세테이트 70ml를 사용하여 3회 추출하고, 모은 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 80g, 230-400메쉬, 2.5cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 4 : 6 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 1.5g(이론치의 78.9%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.0(s,6H); 0.9(s,9H); 1.35(m,12H); 1.5(m,2H); 2.5(m,2H); 3.35(m,1H); 3.45(m,1H); 3.8(m,3H); 4.15(m,1H); 4.45(m,3H); 5.22(dd,1H); 6.38(d,1H); 7.05-7.25(m,4H)ppm.
[실시예 11]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-피리드-3-일]-3,5-히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00052
메탄올 135ml 중에 용해시킨 실시예 10의 화합물 8.4g(14.6밀리몰) 중에 0.1N 염산 15ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화용액으로 수회 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 에틸 아세테이트/석유에테르 4 : 6 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 3.5g(이론치의 52.5%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.25(m,6H); 1.33(d,6H); 1.40(m,2H); 2.41(m,2H); 3.30(m,1H); 3.45(m,1H); 3.71(s,3H); 4.07(m,1H); 4.28(m,1H); 4.39(m,2H); 5.25(dd,1H); 6.30(d,1H); 7.08(m,4H)ppm.
[실시예 12]
에틸 5-벤질옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00053
디메틸포름아미드 50ml 중의 실시예 4의 화합물 4.5g(12.5밀리몰)을 디메틸포름아미드 20ml중의 80% 수소화나트륨 414mg(13.8밀리몰)의 현탁액 중에 0℃에서 질소하에 적가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 디메틸포름아미드 20ml 중의 브롬화벤질 1.65ml(13.8밀리몰)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 더 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물 300ml 중에 붓고, 각각 에테르 150ml를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 100g, 70-230메쉬, 3.5cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 10 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 2.6g(이론치의 46.4%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.95(t,3H); 1.3(m,12H); 3.05(m,1H); 3.38(m,1H); 3.97(q,2H); 4.2(s,2H); 4.38(s,2H); 7.02(m,2H); 7.25(m,7H)ppm.
[실시예 13]
3-벤질옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-피리딘
Figure kpo00054
실시예 12에서 얻은 화합물 2.5g(5.5밀리몰)을 실시예 6과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 1.5g(이론치의 68%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.3(m,12H); 3.35(m,1H); 3.45(m,1H); 4.13(s,2H); 4.35(m,4H); 7.08(m,2H); 7.25(m,7H)ppm.
[실시예 14]
5-벤질옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르브알데히드
Figure kpo00055
실시예 13에서 얻은 화합물 1.5g(3.6밀리몰)을 실시예 7과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 1.1g(이론치의 75.9%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.3(m,12H); 3.4(m,1H); 3.85(m,1H); 4.18(s,2H); 4.38(s,2H); 7.05-7.35(m,9H); 9.75(s,1H)ppm.
[실시예 15]
(E)-3-[5-벤질옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로 페닐)-피리드-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00056
실시예 14에서 얻은 화합물 1.1g(2.7밀리몰)을 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 450mg(이론치의 38.8%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.35(m,12H); 3.35(m,1H); 3.42(m,1H); 4.21(s,2H) ; 4.41(s,2H); 6.0(dd,1H); 7.05-7.4(m,10H); 9.38(d,1H)ppm.
[실시예 16]
메틸-(E)-7-[5-벤질옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00057
실시예 15에서 얻은 화합물 431mg(1밀리몰)을 실시예 9와 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 300mg(이론치의 54.8%)
[실시예 17]
메틸에리트로-(E)-7-[3-벤질옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-5-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00058
실시예 16에서 얻은 화합물 300mg(0.55밀리몰)을 실시예 10과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 180mg(이론치의 59.6%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.2-1.35(m,12H); 1.4(m,2H); 2.41(m,2H); 3.3(m,2H); 3.73(s,3H); 4.05(m,1H); 4.15(s,2H); 4.28(m,1H); 4.35(s,2H); 5.25(dd,1H); 6.3(d,1H); 6.95-7.35(m,9H)ppm.
[실시예 18]
3-에틸 5-메틸 1,4-디히드로-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00059
실시예 1의 화합물 15g(56.8밀리몰) 및 에틸 3-아미노크로톤산염 6.5g(56.8몰)을 에탄올 150ml 중에서 20시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 250g, 70-230메쉬, 4.5cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 3 : 7 사용)상에서 크로마토그래피하였다.
수득량 : 13.6g(이론치의 66.3%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.2(m,9H); 2.35(s,3H); 3.65(s,3H); 4.12(m,3H); 4.98(s,1H); 5.75(s,1H); 6.88(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 19]
3-에틸 5-메틸 4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00060
실시예 18의 화합물 13.5g(37.4밀리몰)을 실시예 3과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 9.5g(이론치의 70.5%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.98(t,3H); 1.31(d,6H); 2.6(s,3H); 3.11(m,1H); 3.56(s,3H); 4.03(q,2H); 7.07(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 20]
에틸 4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-2-이소프로필-6-메틸피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00061
톨루엔 중의 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루민산염 3.5몰 용액 26.5ml(92.75밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 200ml 중의 실시예 19의 화합물 9.5g(26.5밀리몰) 용액 중에 0℃에서 질소하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 이것을 0℃로 다시 냉각 후, 여기에 물 200ml를 조심스럽게 적가하고, 이 혼합물을 매회 에틸 아세테이트 150ml를 사용하여 3회 추출하였다. 모은 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 200g, 70-230메쉬, 4.5cm, 에틸 아세테이트/석유에테르 2 : 8 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 4.2g(이론치의 48.2%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.98(t,3H); 1.3(d,6H); 2.73(s,3H); 3.05(m,1H); 3.98(q,2H); 4.45(d,2H); 7.1(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 21]
(E/Z)-4-카르복시에틸-5-(4-플루오로페닐-3-페녹시페닐)-2-메틸-펜트-4-엔-3-온
Figure kpo00062
에틸 이소부틸아세테이트 49g(0.31몰)과 3-페녹시-4-플루오로벤즈알데히드 67g(0.31몰)을 처음에 이소프로판올 300ml 중에 넣고 여기에, 이소프로판올 30ml중의 피페리딘 1.81ml(18밀리몰)과 아세트산 1.06(18.6밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후, 진공에서 농축하고, 고진공에서 건조시켰다.
수득량 : 110g(실시예 22에서 더 정제하지 않고 사용함).
[실시예 22]
디에틸 1,4-디히드로-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐-3-페녹시페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00063
실시예 21의 화합물 30g(84.3밀리몰) 및 에틸 3-아미노 -4-메틸-펜트-2-엔산염 13.2g(84.3밀리몰)을 에탄올 150ml 중에서 환류 온도까지 철야 가열하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 석출물을 여과하고, 석유에테르로 세척하고, 건조기에서 건조시켰다.
수득량 : 18.4g(이론치의 44.2%)
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.05-1.25(m,18H); 4.05-4.2(m,6H); 4.95(s,1H) ; 6.03(s,1H); 6.85-7.1(m,6H); 7.3(m,2H)ppm.
[실시예 23]
디에틸 2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로-3-페녹시페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00064
실시예 22에서 얻은 화합물 18.4g(37.2밀리몰)을 실시예 3과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 17.6g(이론치의 96%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.05(t,6H); 1.29(d,12H); 3.08(m,2H); 4.05(q,4H); 6.95-7.35(m,8H)ppm.
[실시예 24]
에틸 2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로-3-페녹시페닐)-5-히드록시메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00065
실시예 23에서 얻은 화합물 10g(20.3밀리몰)을 실시예 4와 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 4.9g(이론치의 59.0%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.07(t,3H); 1.3(m,12H); 3.04(m,1H); 3.47(m,1H); 4.05(m,2H); 4.45(s,2H); 6.95-7.4(m,8H)ppm.
[실시예 25]
메틸 2-시아노에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00066
2-시아노에틸 3-아미노크로톤산염 15.4g(0.1몰), p-플루오로벤즈알데히드 12.4g(0.1몰) 및 메틸 아세토아세테이트 11.6g을 에탄올 150ml 중에서 환류하에 철야 가열하였다. 옹매를 회전 증발기에 옮긴 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공에서 제거한 후, 조 생성물 33.8g을 얻었다.
조 수율 : 이론치의 94.4%
1H-NMR(DMSO) : =1.15(tr,3H,CH3); 2.3(m,6H,CH3); 2.75(m,2H, CH2CN); 3.55(s,3H,OCH3); 4.15(m,2H,OCH2); 4.9(m,1H,p-FC6H4-CH); 6.9-7.3(m,4H,방향족-H); 8.8-9.0(2s,1H,NH)ppm.
[실시예 26]
메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00067
실시예 25에서 얻은 조 생성물 33.8g을 물 300ml/1,2-디메톡시에탄 150ml중의 수산화나트륨 12g(0.3몰)의 용액 중에 첨가하였다. 이 현탁액을 가온하여, 투명액을 형성하였다. 이것을 25℃에서 철야 교반 후, 여기에 물 100ml를 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 세척하고, 묽은 염산을 사용하여 pH 1로 조절하고, 점착성의 침전 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 용매를 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후, 조 생성물을 25.8g을 얻었다.
조 수율 : 이론치의 84.5%
1H-NMR(DMSO): =2.25(s,6H,CH3); 3.55(s,3H,OCH3); 4.85(브로드s,1H,FC6H4-CH); 6.9-7.3(m,4H,방향족-H); 8.85(브로드 s,1H,NH); 1.7(브로드,1H,COOH)ppm.
[실시예 27]
메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00068
실시예 26에서 얻은 조 생성물 12.5g(41밀리몰)을 비스-(2-히드록시에틸)-에테르-(디글리콜) 90ml 중에 현탁시키고, 이 혼합물을 200℃의 욕조 온도로 가열하자, 가스 발생이 왕성히 일어났다. 가스 발생이 완료된 후, 그 투명액을 신속히 냉각시키고, 물 500ml/에테르 500ml로 세척하고, 수용액상을 에테르로 2회 세척하고, 모은 에테르상을 물, 1N 수산화나트륨 용액 및 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에서 제거하여, 조 생성물을 8.7g을 얻었다.
조 수율 : 이론치의 81.2%
[실시예 28]
메틸 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00069
실시예 27로부터 얻은 조 생성물 8.6g(33밀리몰) 및 산화크롬(VI) 3.3g을 빙초산 90ml 중에서 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 1을 잔류물 중에 첨가하고, 용해되지 않은 물질을 흡인 여과로 제거한다. 모액을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 1을 사용하여 실리카 겔 500g으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 1.45g(이론치의 16.3%)
1H-NMR(CDC13) : =2.6(s,6H,CH3); 3.65(s,3H,OCH3); 7.0(s,1H,피리딘-H); 7.1-7.4(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 29]
2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-피리딘
Figure kpo00070
수소화 디이소부틸알루미늄 5.3ml(5.3밀리몰)(톨루엔 중의 1M 용액)를 -70℃ 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 25ml중의 실시예 28의 화합물 1.35g(5.2밀리몰)중에 첨가하고, 이것을 25℃로 가온 후, 이 혼합물을 20% 수산화칼륨을 사용하여 가수분해하였다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 모은 유기상을 건조시켰다. 이것을 진공에서 증발시킨 후, 조 생성물 1.12g을 얻었다.
수율 : 이론치의 93%
1H-NMR(CD3OD) : =2.5(s,3H,CH3); 2.7(s,3H,CH3); 4.5(s,2H,CH2OH); 4.6(s,OH); 7.0(s1H,피리딘-H); 7.1-7.6(m,4H,방항족-H)ppm.
[실시예 30]
2,6-디메틸-4(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르브알데히드
Figure kpo00071
이크롬산 피리디늄 1.5g(7밀리몰)을 디클로로메탄 20ml중의 실시예 29의 화합물 1.0g(4.3밀리몰)중에 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축한 후, 디클로로메탄/메탄올 10 : 1을 사용하여 실리카 겔 150g으로 크로마토그래피하여,생성물 0.71g을 얻었다.
수득량 : 이론치의 72%
1H-NMR(DMSO) : =2.5(s,3H,CH3); 2.7(s,3H,CH3); 7.2(s,1H,피리딘-H); 7.3-7.6(m,4H,방향족-H); 9.95(s,1H,CHO)ppm.
[실시예 31]
(E)-3-[2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00072
테트라히드로푸란 3ml중의 디에틸[2-(시클로헥실아미노)비닐]-인산염 778 mg(3.2밀리몰)을 질소 분위기하에 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 3ml중의 수소화나트륨 75.5mg(3.2몰리몰)중에 15분에 걸쳐서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 아세토니트릴 3ml/디메틸포름아미드 3ml중의 실시예 30의 화합물 0.6g(2.6밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이것을 0℃에서 1시간, 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 물 50ml를 사용하여 가수분해시키고, 에테르(3×50ml)로 세척하고, 유기상을 건조시킨 다음, 진공에서 농축하고, 이것을 톨루엔 8ml 중에 용해시키고, 질소 분위기하에서 옥살산 1.2g(13.5밀리몰)/물 20ml로 60℃-80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시킨 후, 이 혼합물을 2N수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 조절하고, 에테르로 4회 세척하고, 에테르상을 건조시키고, 진공에서 농축하고, 클로로메탄/메탄올 30 : 1을 사용하여 실리카 겔 100g으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 0.3g(이론치의 45%)
1H-NMR(CDC13) : =2.6(s,6HCH3); 6.2(dd,1H,CH-CHO); 6.9-7.4(m,5H,방향족-H); 7.45(d,1H,CH=CH-CHO); 9.5(d,1H,CHO)ppm.
[실시예 32]
메틸 E)-7-[2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00073
메틸 아세토아세테이트 82.2μl(0.76밀리몰)을 테트라히드로푸란 1ml중의 수소화나트륨 18.5mg(0.8밀리몰)중에 질소 분위기하에 0℃에서 적가하였다. 15분 후, 여기에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.5M 용액) 0.55ml(0.77밀리몰)을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실시예 31에서 얻은 화합물 180mg(0.7밀리몰)을 테트라히드로푸란 3ml중에 적가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 염화암모늄 포화용액을 사용하여 가수분해하고, 디클로로메탄으로 3회 세척한 다음, 유기상을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거한 후, 오일 0.25g을 얻었다.
조 수율 : 이론치의 95.5%
1H-HMR(CDC13) : =2.55, 2.58(2s,6H,CH3); 2.6(2H,CH2); 3.45(s,2H ,CH2,CO2); 3.75(s,3H,OCH3); 4.6(m,1H,CHOH); 5.45(dd,1H,CH-CHOH); 6.5 (d,1H,CH=CH-CHOH); 6.9(s,1H,피리딘-H); 7.0-7.4(m,4H,방향족- H)ppm.
[실시예 33]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00074
공기를 실시예 32에서 얻은 화합물 0.25g(0.67밀리몰)과 트리에틸보란(테트라히드로푸란 중 1M) 0.81ml(0.81밀리몰)의 용액에 5분 동안 불어 넣고, 붕수소화나트륨 30.6mg(0.81몰) 및 메탄올 0.55ml를 -30℃에서 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 여기에 물 4.7ml와 30% 과산화수소 용액 2.16ml의 혼합물을 온도가 0℃를 초과하지 않도록 첨가하고, 30분 후 이 혼합물을 사용하여 희석시키고, 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 유기상을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 75g으로 크로마토그래피하여, 생성물 0.11g을 얻었다.
수율 : 이론치의 43.7%
1H-NMR(CDC13) : δ=2.45(m,2H,CH2CO2); 2.5, 2.58(2s,6H,CH3); 3.7 5(s,3H,OCH3); 4.2, 4.4(2m,2H,CHOH); 5.45(dd,1H,CH-CHOH); 6.55 (d,1H ,CH=CH-OH); 6.4(s,1H,피리딘-H); 7.0-7.4(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 34]
5-(2-시아노에틸)-3-에틸-1,4-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00075
실시예 25와 유사한 방법으로, 조 생성물 32.6g을 에틸 이소프로필리덴-4-플루오로-벤조일아세테이트 2.75g(0.1몰) 및 2-시아노에틸 3-아미노크로톤산염 15. 4g(0.1몰)으로부터 얻었다.
조 수율 : 이론치의 93.6%
1H-NMR(CDC13) : δ=0.7-1.3(m,9H,CH3); 2.3, 2.35(2s,3H,CH3); 2.75(m,2H,CH2CN); 3.9-4.4(m,5H,CHCH3CH2O); 5.6, 5.7, 6.1, 6.2(4s, 1H, C H); 7.0-8.0(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 35]
3-에틸-1,4-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00076
실시예 26과 유사하게, 조 생성물 7.17g을 실시예 34에서 얻은 화합물 36g(93.2밀리몰)으로부터 얻었다.
조 수율 : 이론치의 22.2%
1H-NMR(DMSO) ; =0.8(m,9H,CH3); 1.6(m,1H,CHCH3); 2.2, 2.25(2s, 3H,CH3); 3.8(m,3H,CH2O,CH); 7.2-7.5(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 36]
에틸 1,4-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00077
실시예 27과 유사하게, 조 생설물 7.15g을 실시예 35의 화합물 11.3g(32.6밀리몰)으로부터 얻었다.
조 수율 : 이론치의 7.25%
1H-NMR(CDC13) : =0.8-1.3(m,9H,CH3); 2.5, 2.6(2s,3H,CH3); 3.1(m, 1H,CHCH3); 3.8-4.2(m,2H,CH2O); 4.55, 5.2(br,1H,CH); 6.8(s,1H,CH); 6.9-8.0(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 37]
에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00078
실시예 28과 유사하게, 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/에탄올 95 : 5) 후, 생성물 2.82g을 실시예 36의 화합물 6.95g(22.9밀리몰)으로부터 얻었다.
수율 : 이론치의 41%
1H-NMR(CDC13) : =1.0(tr,3H,CH3); 1.3(d,6H,CH3CH); 2.6(s,3H,CH3); 3.1(7중선 1H,CH); 4.1(q,2H,CH2O); 7.0(s,1H,피리딘-H); 7.1-7.6(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 38]
2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-4-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00079
실시예 37에서 얻은 화합물 5.5g(18.3밀리몰)을 실시예 29와 유사한 방법으로 반응시켰다. 건조기에서 건조시킨 후, 조 생성물 4.24g을 얻었다.
수율 : 이론치의 89%
1H-NMR(CDC13) : =1.3(d,6H); 2.55(s,3H); 3.36(m,1H); 4.49(s,2H); 7.09(m,3H); 7.53(m,2H)ppm.
[실시예 39]
2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리딘-3-카르브알데히드
Figure kpo00080
실시예 38에서 얻은 화합물 4.1g(15.85밀리몰)을 실시예 30과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 2.23g(이론치의 54.7%)
1H-NMR(CDC13) : =1.3(d,6H); 2.65(s,3H); 3.91(m,1H); 7.10-7.28(m,3H) ; 7.5(m2H) ; 9.91(s,1H)ppm.
[실시예 40]
(E)-3-[2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00081
실시예 39에서 얻은 화합물 2.13g(8.3밀리몰)을 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 조 생성물 1.34g(이론치의 57%)
1H-NMR(CDC13) : =12.8(d,6H) ; 2.6(s,3H) ; 3.27(m,1H) ; 6.11 (dd, 1H) ; 7.05-7.55(m,6H) ; 9.55(d,1H)ppm.
[실시예 41]
메틸 (E)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00082
실시예 40에서 얻은 화합물 1.07g(3.78밀리몰)을 실시예 32와 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 조 생성물 0.34g(이론치의 22.5%)
1H-NMR(CDC13) : =1.25(d,6H); 2.5(m,2H); 2.57(s,3H); 3.2(m,1H); 3.42(s,2H); 3.75(s,3H); 4.45(m,1H); 5.3(dd,1H); 6.6(d,1H); 7.05(m,3H); 7.43(m,2H)ppm.
[실시예 42]
메틸 에리트로-(E)-7-[2-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00083
실시예 41에서 얻은 화합물 200mg(0.5밀리몰)을 실시예 33과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 21.5mg(이론치의 10.7%)
1H-NMR(CDC13) : =1.23(d,6H); 1.5(m,2H); 2.45(m,2H); 2.58(s,3H); 3.21(m,1H); 3.72(s,3H); 4.11(m,1H); 4.38(m,1H); 5.31(dd,1H); 6.55 (d,1H); 7.05(m,3H); 7.4(m,2H)ppm.
[실시예 43]
5-(2-시아노에틸)-3-에틸-1,4-디히드로-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00084
실시예 25와 유사하게, 조 생성물 44.6g을 에틸 4-플루오로벤질리덴-2-부타노일아세테이트 26.4g(0.1밀리몰)과 2-시아노에틸 3-아미노크로톤산염 15.4g(0.1몰)으로부터 얻었다.
조 수율 : 이론치의 100%
1H-NMR(DMSO) : δ=1.15(m,9H,CH3-CH2CH3-CH-CH3); 2.3(s,3H, CH3); 2.45(m,2H,CH2-CN); 4.0(q,2H,CH20); 4.1(m,1H,CHCH3); 4.15(m,2H,CH2O); 4.4(s,1H,p-FC6H4CH); 6.9-7.3(m,4H,방향족-H); 8.3(s,1H,NH)ppm.
[실시예 44]
3-에틸-1,4-디히드로-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00085
실시예 26과 유사하게, 조 생성물 8.5g을 실시예 43에서 얻은 화합물 10.2g(25.6밀리몰)으로부터 얻었다.
조 수율 : 이론치의 95%
1H-NMR(DMSO) : =1.15(m,9H,CH3CH2,CH3CHCH3); 2.25, 2.3(2s,3H, CH3); 4.0(m,3H,CH2O,CH3CH); 4.85, 6.3(2s,1H,FC6H4-CH) ; 6.9-7.3(m,4H,방향족-H); 8.1(s,1H,NH); 10.9(s,1H,COOH)ppm.
[실시예 45]
에틸 1,4-디히드로-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00086
실시예 27과 유사하게, 조 생성물 5.6g을 실시예 44에서 얻은 화합물 8.35g (24밀리몰)으로부터 얻었다.
조 수율 : 이론치의 77.5%
1H-NMR(CDC13) : =1.2(m,9H,CH3CH2,CH3CHCH3); 2.6(s,3H,CH3); 4.1(m,CHCH3,CH2O) ; 4.5, 4.6(2d,1H,FC6H4CH) ; 5.3(s,1H,NH) ; 6.9-7.4(m,5H,방향족-H)ppm.
[실시예 46]
에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00087
실시예 37과 유사하게, 적색 오일 2.9g을 실시예 45에서 얻은 화합물 5.5g(18.2밀리몰)로부터 실리카 겔(디크롤로메탄)에서 크로마토그래피 후 얻었다.
수율 : 이론치의 53%
1H-NMR(CDC13) : =1.05(tr,3H,CH3CH2); 1.35(d,6H,CH3CH); 2.6(s,3 H,CH3); 3.15(sept.,1H,CH); 4.1(q,2H,CH2); 6.95(s,1H,피리딘-H); 7.1-7.4(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 47]
4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00088
실시예 29와 유사하게, 생성물 2.19g을 실시예 46에서 얻은 화합물 2.8g(9.3밀리몰)으로부터 얻었다.
수율 : 이론치의 91%
1H-NMR(CDC13) : =1.3(d,6H,CH3CH); 1.5(br,1H,OH); 2.5(s,3H,CH3); 3.5(7중선,1H,CH); 4.6(s,2H,CH2); 6.9(s,1H,피리딘-H); 7.1-7.5(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 48]
4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리딘-3-카르브알데히드
Figure kpo00089
실시예 30과 유사하게, 생성물 0.56g을 실시예 47에서 얻을 화합물 2.0g(7.7밀리몰)으로부터 얻었다.
수율 : 이론치의 28.3%
1H-NMR(CDC13) : =1.3(d,6H,CH3CH); 2.6(s,3H,CH3); 3.6(7중선 1H, CH); 1.0(s,1H,피리딘-H); 7.1-7.4(m,4H,방향족-H); 10.0(s,1H,CHO)ppm.
[실시예 49]
(E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00090
실시예 31과 유사하게, 생성물 0.48g을 실시예 48에서 얻은 화합물 0.51g(1.99밀리몰)으로부터 얻었다.
수율 : 이론치의 85.5%
1H-NMR(CDC13) : =1.2(d,6H,CH3CH); 2.5(s,3H,CH3); 3.3(7중선,1H,CH); 6.0(dd,1H,CHCHO); 6.9(s,1H,피리딘-H); 7.0-7.3(m,4H,방향족-H); 7.5(d,1H,CH); 9.5(d,1H,CHO)ppm.
[실시예 50]
메틸 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00091
실시예 32와 유사하게, 생성물 0.22g을 실시예 49에서 얻은 화합물 0.41g (1.44밀리몰)으로부터 얻었다.
수율 : 이론치의 38.2%
1H-NMR(CDC13) : =1.3(d,6H,CH3CH); 2.5(s,3H,CH3); 3.3(7중선,1H,CH); 3.5(s,2H,CH2); 3.25(s,3H,OCH3); 4.6(m,1H; CHOH); 5.3(dd,1H,CH); 6.6(d,1H,CH); 6.9(s,1H,피리딘-H); 7.0-7.3(m,4H,방향족-H)ppm.
[실시예 51]
메틸 에리트로-(E) -7-[4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00092
실시예 50에서 얻은 화합물 1.2g(3.01밀리몰)을 실시예 33과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 320mg(이론치의 26.6%)
1H-NMR(CDC13) : =1.28(d,6H); 1.40(m,2H); 2.45(m,2H); 2.55(s,3H); 3.35(m,1H); 3.72(s,3H); 4.15(m,1H); 4.39(m,1H); 5.30(dd,1H); 6.55(d,1H); 6.88(s,1H); 7.0-7.30(m,4H)ppm.
[실시예 52]
메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00093
1-(4-플루오로페닐)-2-페닐부텐-3-온 24.0g(0.1몰), 메틸 3-아미노-크로톤산염 23g(0.2몰) 및 빙초산 6ml(0.1몰)을 에탄올 150ml중에서 환류하에 철야 가열하고, 여기에 메틸 3-아미노크로톤산염 11.5g(0.1몰)과 빙초산 3ml를 첨가한 후, 18시간 동안 환류하에 가열하고, 여기에 다시 메틸 3-아미노크로톤산염 11.5g(0.1몰)과 빙초산 3ml를 첨가한 후 18시간 동안 환류하에 1회 더 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 메탄올 80ml를 잔류물 중에 첨가하고, 용해되지 않은 물질을 흡인 여과로 제거한 후, 메탄올성 용액을 진공에서 농축시키고, 과량의 아미노크로톤산염을 73℃-90℃/18밀리바아에서 잔류물로부터 증류시킨 후, 이어서 60℃-70℃/0.2밀리바아에서 증류시켰다. 조 생성물 37. 5g을 부서지기 쉬운 용융 물질로서 얻었다.
조 수율 : 이론치의 100%
1H-NMR(CDC13) : =1.85(s,3H,CH3); 2.85(s,3H,CH3); 3.6(s,3H,CH3); 4.65, 5.4(2br,s,1H,CH); 6.7-7.4(m,9H,방향족-H)ppm.
[실시예 53]
메틸-2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00094
실시예 37과 유사하게, 고상물 20.4g을 실시예 52에서 얻은 화합물 37.3g(0.1몰), 조 화합물로부터 얻었다.
수율 : 이론치의 49.4%
1H-NMR(CDC13): δ=2.45(s,3H,CH3); 2.6(s,3H,CH3); 3.5(s,3H,CH3); 6.7-7.4(m,9H,방향족-H)ppm.
[실시예 54]
2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-5-페닐-피리딘
Figure kpo00095
실시예 29와 유사하게, 조 생성물 12.4g을 실시예 53에서 얻은 화합물 20.2g(60밀리몰)으로부터 얻었다.
수율 : 이론치의 67%
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.0(br,s,1H,OH); 2.3(s,3H,CH3); 2.75(s,3H,CH3); 4.45(s,2H,CH2); 6.8-7.3(m,9H,방향족-H)ppm.
[실시예 55]
2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피리딘-3-카르브알데히드
Figure kpo00096
실시예 30과 유사하게, 고상물 3.8g을 실시예 54에서 얻은 화합물 6.0g(19.5밀리몰)으로부터 실리카 겔(디클로로메탄)로 크로마토그래피 후 얻었다.
수율 : 이론치의 64%
1H-NMR(CDCl3) : =2.4(s,3H,CH3); 2.9(s,3H,CH3); 6.8-7.3(m,9H,방향족-H); 9.8(s,1H,CHO)ppm.
[실시예 56]
(E)-3-[2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피리드-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00097
화합물 31과 유사하게, 조 생성물 2.0g을 실시예 55에서 얻은 화합물 3.1g(10밀리몰)으로부터 얻었다.
수율 : 이론치의 60%
1H-NMR(CDCl3) : =2.4(s,3H,CH3); 2.75(s,3H,CH3); 6.15(dd,1H,CHCH O); 6.85(d,1H,CH); 6.9-7.3(m,9H,방향족-H); 9.4(d,1H,CHO)ppm.
[실시예 57]
메틸(E)-7-[2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피리드-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00098
실시예 32와 유사하게, 조 생성물 2.4g을 실시예 56에서 얻은 화합물 2.0g(6밀리몰)으로부터 얻었다.
조 수율 : 이론치의 89%
1H-NMR(CDCl3) : = 2.3(s,3H,CH3); 2.6(s,3H,CH3); 2.7(m,2H,CH2); 3.45(d,2H,CH2); 3.75(2s,3H,OCH3); 4.5(m,1H,CH); 5.4(dd,1H,CHCHO); 6.3 (2d,1H,CH); 6.7-7.3(m,9H, 방향족-H)ppm.
[실시예 58]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00099
실시예 33과 유사하게, 생성물 550mg을 실시예 57에서 얻은 화합물 2.4g(5.3밀리몰)으로부터, 실리카 겔(에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피 후 얻었다.
수율 : 이론치의 23.1%
1H-NMR(CDCl3) : = 1.7(br,s,2H,OH); 2.3(s,3H,CH3); 2.4-2.6(m,2H,CH2); 2.65(s,3H,CH3); 3.7(s,3H,OCH3); 4.1(m,1H,CHOH); 4.45(m,1H,CHOH); 5.4(dd,1H,CHCHOH); 6.3(d,1H,CH); 6.7-7.3(m,9H, 방향족-H)ppm.
[실시예 59]
에틸 2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00100
건조 테트라히드로푸란 100ml중의 실시예 4의 화합물 3g(8.4밀리몰) 중에 요오드화메틸 0.57ml(9.7밀리몰) 및 80% 수소화나트륨 327mg(10.9밀리몰)을 질소 분위기하에서 -50℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 이때의 온도가 25℃까지 상승되었다. 물을 혼합물 중에 조심스럽게 첨가하고, 이를 에테르를 사용하여 수회 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다.
수득량 : 2.9g(이론치의 92.7%)
1H-NMR(CDCl3) : = 0.97(t,3H); 1.3(m,12H); 3.05(m,1H); 3.21(s,3H); 3.38(m,1H); 3.96(q,2H); 4.1(s,2H); 7.08(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 60]
2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-5-메톡시메틸-피리딘
Figure kpo00101
실시예 59에서 얻은 화합물 2.85g(7.6밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 30ml중에 용해시킨 용액을 무수 테트라히드로푸란 20ml중의 수소화 알루미늄 리튬 0.5g(13.2밀리몰)중에 60℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고, 물 1.5ml 및 15% 수산화칼륨 용액 0.3ml를 조심스럽게 적가하였다. 이 용액을 침전된 석출물로부터 흡인여과하고, 석출물을 에테르와 함께 수회 비등시켰다. 모은 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을(실리카 겔 70-230메쉬, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 9 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 1.9g(이론치의 74.8%)
1H-NMR(CDCl3) : = 1.3(m,12H); 3.17(s,3H); 3.35(m,1H); 3.32(m,1H); 4.02(s,2H); 4.35(d,2H); 7.12(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 61]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오르페닐)-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00102
실시예 61은 실시예 7,8,9 및 10의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 60에서 얻은 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.23(m,6H); 1.32(d,6H); 1.40(m,2H); 2.43(m,2H); 3.18(s,3H); 3.32(m,2H); 3.73(s,3H); 4.05(s,2H); 4.08(m,1H); 4.29(m,1H); 5.23(dd,1H); 6.31(d,1H); 7.0-7.20(m,4H)ppm.
[실시예 62]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-tert. 부틸디메틸실릴옥시메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00103
하기 화합물은 실시예 5,6,7,8,9,10,11 및 12의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 20에서 얻은 화합물로부터 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=0.0(s,6H); 0.82(s,9H); 1.22(d,6H); 1.40(m,2H); 2.42(m,2H); 2.65(s,3H); 3.28(m,1H); 3.70(s,3H); 4.08(m,1H); 4.26(m,1H); 4.29(s,2H); 5.22(dd,1H); 6.30(d,1H); 7.0-7.20(m,4H)ppm.
[실시예 63]
메틸 에리트로-(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-히드록시메틸-1-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00104
상기 화합물은 실시예 5,6,7,8,9,10,11 및 12의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 20에서 얻은 화합물로부터 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.22(d,6H); 1.30-1.60(m,2H); 2.43(m,2H); 2.69(s, 3H); 3.32(m,1H); 3.72(s,3H); 4.07(m,1H); 4.30(m,1H); 4.41(s,2H); 5.25(dd, 1H); 6.31(d,1H); 7.11(m,4H)ppm.
[실시예 64]
메틸 에리트로-(E)-7-[3-벤질옥시메틸-4-(4-플루오로페닐)-이소프로필-6-메틸-피리드-5-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00105
상기 화합물을 실시예 5,6,7,8,9,10,11 및 12에서의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 20에서 얻은 화합물로부터 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.23(d,6H); 1.40(m,2H); 2.42(m,2H); 2.63(s,3H); 3.30(m,1H); 3.72(s,3H); 4.10(m,1H); 4.15(s,2H); 4.32(m,1H); 4.38(s,2H); 5.20(dd,1H); 6.31(d,1H); 7.0-7.40(m,9H)ppm.
[실시예 65]
3-(tert. 부틸디메틸실릴옥시메틸)-2,6-디이소프로필-5-(2,2-디메틸-부틸옥시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-피리딘
Figure kpo00106
무수 테트라히드로푸란 50ml중의 실시예 6의 화합물 1.29g(3밀리몰) 중에, 트리페닐포스핀 865mg(3.3밀리몰), 2,2-디메틸부티르산 0.4ml(3.3밀리몰) 및 디에틸 아조디카르복실산염 0.52ml(3.3밀리몰)을 0℃에서 연속적으로 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 9사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 1.32g(이론치의 87.4%)
1H-NMR(CDCl3): =0.01(s,6H); 0.86(t,3H); 0.91(s,9H); 1.2(s,6H); 1.39(m,12H); 1.6(q,2H); 3.24(m,1H); 3.48(m,1H); 4.38(s,2H); 4.79(s,2H); 7.05-7.35(m,4H)ppm.
[실시예 66]
2,6-디이소프로필-3-(2,2-디메틸-부티릴옥시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-피리딘
Figure kpo00107
무수 테트라히드로푸란 20ml중에 용해시킨 실시예 65의 화합물 1.3g(2.6밀리몰)중에 테트라히드로푸란 중의 불화 테트라부틸암모늄 1몰 용액 2.6ml(2.6밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화용액을 혼합물 중에 첨가하고, 이것을 디클로로메탄을 사용하여 수회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 용출제로서 에틸 아세테이트/석유에테르 1 : 9사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 1g(이론치의 95.2%)
1H-NMR(CDCl3): =0.71(t,3H); 1.02(s,6H); 1.21(d,6H); 1.25(d,6H); 1.43(q,2H); 3.09(m,1H); 3.38(m,1H); 4.3(d,2H); 4.61(s,2H); 6.95-7.18(m,4H)ppm.
[실시예 67]
2,6-디이소프로필-5-(2,2-디메틸-부티릴옥시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르브알데히드
Figure kpo00108
실시예 66에서 얻은 화합물 1g(2.5밀리몰)을 실시예 7과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 890mg(이론치의 86.4%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.82(t,3H); 1.25(s,6H); 1.32(m,12H); 1.55(q,2H); 3.26(m,1H); 3.88(m,1H); 4.77(s,2H); 7.09-7.27(m,4H); 9.77(s,1H)ppm.
[실시예 68]
(E)-3-[2,6-디이소프로필-5-(2,2-디메틸-부티릴옥시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00109
실시예 67에서 얻은 화합물 860mg(2.1밀리몰)을 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 420mg(이론치의 45.6%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.82(t,3H); 1.14(s,6H); 1.31(m,12H); 1.53(q,2H); 3.22(m,1H); 3.33(m,1H); 4.75(s,2H); 5.99(dd,1H); 7.05-7.29(m,5H); 9.4(d, 1H)ppm.
[실시예 69]
메틸 (E)-7-[2,6-디이소프로필-5-(2,2-디메틸-부티릴옥시메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00110
무수 테트라히드로푸란 2ml중의 메틸 아세토아세테이트 0.15ml(1.4밀리몰)을 -5℃, 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 5ml중의 80% 수소화나트륨 54.6mg(1.82밀리몰)의 현탁액 중에 적가하였다. 15분 후, 여기에 n-헥산 중의 15% 부틸리튬 0.89ml(1.4밀리몰)을 동일 온도에서 적가하고, 15분 후 무수 테트라히드로푸란 5ml 중의 건조 브롬화아연 408mg(1.8밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -5℃에서 15분 더 교반한 후, 건조 테트라히드로푸란 10ml 중에 용해시킨 실시예 68의 화합물 400mg(0.91밀리몰)을 혼합물 중에 첨가하고, 이 혼합물을 철야 교반하였다. 염화암모늄 포화용액을 혼합물 중에 첨가하고, 이것을 에테르를 사용하여 수회 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 에틸 아세테이트/석유에테르 3 : 7사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 200mg(이론치의 38.5%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.8(t,3H); 1.12(s,6H); 1.27(d,6H); 1.32(d,6H); 1.53(q,2H); 2.45(m,2H); 3.18(m,1H); 3.27(m,1H); 3.43(s,2H); 3.74(s,3H); 4.50(m,1H); 4.73(s,2H); 5.28(dd,1H); 6.38(d,1H); 7.0-7.10(m,4H)ppm.
[실시예 70]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-5-(2,2-디메틸-부티릴옥시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00111
실시예 69에서 얻은 화합물 180mg(0.32밀리몰)을 실시예 10과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 138mg(이론치의 77.5%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.81(t,3H); 1.12(s,6H); 1.28(m,6H); 1.40(m,2H); 1.53(q,2H); 2.43(m,2H); 3.17(m,1H); 3.32(m,1H); 3.73(s,3H); 4.08(m,1H); 4.31(m,1H); 4.75(s,2H); 5.28(dd,1H); 6.32(d,1H); 7.0-7.1(m,4H)ppm.
[실시예 71]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-벤질옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00112
상기 화합물은 실시예 65,66,67,68,69 및 70에서의 반응과 유사한 방법으로 실시예 6의 화합물로부터 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.31(m,6H); 1.40(m,2H); 2.43(m,2H); 3.32(m,2H); 3.73(s,3H); 4.07(m,1H); 4.32(m,1H); 5.07(s,2H); 5.30(dd,1H); 6.32(d,1H); 6.90-7.20(m,4H); 7.42(m,2H); 7.55(m,1H); 8.02(m,2H)ppm.
[실시예 72]
메틸 에리트로-(E)-7-[3-아세톡시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-5-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00113
상기 화합물은 실시예 65,66,67,68,69 및 70에서의 반응과 유사한 방법으로 실시예 6의 화합물로부터 합성 하였다.
1H-NMR(CDCl3) : = 1.25(m,12H); 1.40(m,2H); 2.02(s,3H); 2.43(m, 3H); 3.20(m,1H); 3.32(m,1H); 3.72(s,3H); 4.07(m,1H); 4.29(m,1H); 4.81(s, 2H); 5.28(dd,1H); 6.30(d,1H); 7.0-7.1(m,4H)ppm.
[실시예 73]
(E/Z)-3-카르복시메틸-4-(4-플루오로페닐)-부트-3-엔-2-온
Figure kpo00114
4-플루오로벤즈알데히드 62g(0.5몰) 및 메틸 아세토 아세테이트 53.9ml(0.5몰)을 이소프로판올 300ml중에 우선 넣고 여기에, 이소프로판올 40ml 중의 피페리딘 2.81ml(28밀리몰)과 아세트산 1.66ml(29밀리몰)의 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 고 진공에서 증류시켰다.
비점(0.5mm) : 138℃
수득량 : 50.5g(이론치의 45.5%)
[실시예 74]
디메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00115
실시예 73에서 얻은 화합물 33.3g(0.15몰)을 에탄올 150ml중의 메틸 3-아미노크로톤산염 17.3g(0.15몰)과 함께 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 침전된 석출물을 흡인 여과하고, 이것을 소량의 석유에테르로 세척하고, 건조기에서 건조시켰다.
수득량 : 32g(이론치의 66.8%)
1H-NMR(CDCl3): =2.33(s,6H); 3.65(s,6H); 4.99(s,1H); 5.77(s,1H); 6.89(m,2H); 7.22(m,2H)ppm.
[실시예 75]
디메틸 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00116
실시예 74에서 얻은 화합물 32g(0.1몰)을 실시예 3에서와 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 27.2g(이론치의 87%)
1H-NMR(CDCl3) : =2.59(s,6H); 3.56(s,6H); 7.08(m,2H); 7.25(m,2H) ppm.
[실시예 76]
메틸 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00117
톨루엔 중의 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루민산염 3.5몰 용액 40.3ml(141밀리몰)을 건조 테트라히드로푸란 300ml중의 실시예 75의 화합물 14.9g(47밀리몰) 용액 중에 -10℃ 내지 -5℃에서 질소하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 0℃로 냉각 후, 물 150ml를 조심스럽게 적가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출하였다. 모든 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르/석유에테르를 사용하여 결정화하였다. 건조기에서 건조 후, 물질 7.5g(이론치의 55.2%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : =2.52(s,3H); 2.7(s,3H); 3.52(s,3H); 4.45(s,2H); 7.05-7.3(m,4H)ppm.
[실시예 77]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-tert. 부틸디메틸실릴옥시메틸-2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00118
실시예 77의 화합물 실시예 5,6,7,8,9 및 10의 반응과 유사한 방법으로 실시예 76의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =0.01(s,6H); 0.92(s,9H); 1.40(m,2H); 2.49(m,2H); 2.62(s,3H); 2.71(s,3H); 3.80(s,3H); 4.17(m,1H); 4.36(s,2H); 4.38(m,1H); 5.42(dd,1H); 6.31(d,1H); 7.10-7.20(m,4H)ppm.
[실시예 78]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00119
실시예 78의 화합물은 실시예 11과 유사한 방법으로, 실시예 77에서 얻은 화합물로부터 제조하였다.
[실시예 79]
(E/Z)-2-카르복시에틸-1-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-2-프로프-2-엔-1-온
Figure kpo00120
에틸 시클로프로필카르보닐아세테이트 39g(0.25몰)과 4-플루오로벤즈알데히드 31g(0.25몰)을 건조 이소프로판올 150ml중에 우선 넣고, 이소프로판올 20ml중의 피페리딘 1.4ml(14밀리몰)와 아세트산 0.83ml(14.5밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 고진공에서 증류시켰다.
비점(0.5mm) : 140℃
수득량 : 52.3g(이론치의 79.8%)
[실시예 80]
디에틸 1,4-디히드로-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00121
실시예 79에서 얻은 화합물 39.3g(0.15몰)과 에틸 3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔산염 23.6g(0.15몰)을 에틸렌 글리콜 150ml중에서 환류 하에 철야 가열하였다. 실온에서 냉각 후, 이 혼합물을 에테르를 사용하여 수 회 추출하고, 모은 에테르 상을 100%염산으로 3회, 물 및 탄산 수소나트륨 포화용액으로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유에테르/에테르와 함께 교반하고, 흡인여과하고, 건조기에서 건조시켰다.
수득량 : 22.8g(이론치의 37.8%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.65(m,2H); 1.03(m,2H); 1.15(m,13H); 2.78(m, 1H); 4.15(m,4H); 5.03(s,1H); 5.72(s,1H); 6.90(m,2H); 7.22(m,2H)ppm .
[실시예 81]
디에틸 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00122
실시예 80에서 얻은 화합물 19.1g(47밀리몰)을 실시예 3과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 9.8g(이론치의 52.5%)
1H-NMR(CDCl3: =0.97(m,8H); 1.25(m,8H); 2.09(m,1H); 3.06(m,1H); 4.02(m,4H); 7.06(m,2H); 7.26(m,2H)ppm.
[실시예 82]
에틸 6-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-2-이소프로필-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00123
실시예 81에서 얻은 화합물 6g(15밀리몰)을 실시예 4와 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 3.1g(이론치의 57.9%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.97(t,3H); 1.03(m,2H); 1.22(m,8H); 2.38(m,1H); 3.03(m,1H); 4.0(q,2H); 4.58(s,2H); 7.1(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 83]
에틸 6-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-메톡시메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00124
실시예 82에서 얻은 화합물 2.9g(8밀리몰)을 실시예 59와 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 2g(이론치의 67.4%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.93(t,3H); 0.98(m,2H); 1.22(d,6H); 1.24(m,2H); 2.32(m,1H); 3.03(m,1H); 3.28(s,3H); 3.97(q,2H); 4.25(s,2H); 7.08(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 84]
6-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-메틸-2-이소프로필-5-메톡시메틸-피리딘
Figure kpo00125
톨루엔 중의 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루민산염 3.5몰 용액 44.3ml(15밀리몰)을 건조 테트라히드로푸란 50ml 중의 실시예 83의 화합물 1.9g(5밀리몰) 용액 중에 질소 하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간, 환류 하에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 0℃로 냉각한 후, 여기에 물 50ml를 조심스럽게 적가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 모으고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.
수득량 : 1.6g(이론치의 97%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.89(m,2H); 1.17(d,6H); 1.19(m,2H); 2.20(s,1H); 3.13(s,3H); 3.32(m,1H); 4.07(s,2H); 4.26(s,2H); 7.05(m,2H); 7.16(m,2H) ppm.
[실시예 85]
메틸 에리트로-(E)-7-[6-시클로프로필-2-이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00126
실시예 85의 화합물은 실시예 7,8,9 및 10의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 84에서 얻은 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): =0.95(m,2H); 1.17(m,6H); 1.22(m,2H); 1.40(m,2H); 2.25(m,1H); 2.44(m,2H); 3.22(s,3H); 3.23(m,1H); 3.7(s,3H); 4.07(m,1H); 4.18(s,2H); 4.28(m,1H); 5.22(dd,1H); 6.30(d,1H); 7.0-7.20(m,4H)ppm.
[실시예 86]
에틸 5-클로로메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00127
건조 테트라히드로푸란 100ml중에 용해시킨 실시예 4의 화합물 5g(13.9밀리몰)중에, 피리딘 1.69ml(20.9밀리몰)과 염화티오닐 1.5ml(20.9밀리몰)을 -5℃에서 연속적으로 첨가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화용액을 사용하여 수 회 추출하고, 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 석유에테르/에틸 아세테이트 95 : 5 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 3.2g(이론치의 65.2%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.98(t,3H); 1.30(d,6H); 1.35(d,6H); 3.05(m,1H); 3.45(m,1H); 3.98(q,2H); 4.38(s,2H); 7.13(m,2H); 7.31(m,2H)ppm.
[실시예 87]
에틸 2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-페녹시메틸-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00128
무수 테트라히드로푸란 50ml중에 용해시킨 실시예 86의 화합물 3.22g(9.1밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 50ml중의 소듐 페녹시드 2.11g(18.2밀리몰)의 용액 중에 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 4일 동안 환류 온도까지 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 150ml를 사용하여 희석시키고, 에테르를 사용하여 수 회 추출하였다. 모은 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 석유에테르/에틸 아세테이트 95 : 5 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 3.2g(이론치의 80.8%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.97(t,3H); 1.3(d,6H); 1.33(d,6H); 3.1(m,1H); 3.32(m,1H); 4.0(q,2H); 4.7(s,2H); 6.78-7.31(m,9H)ppm.
[실시예 88]
2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-3-페녹시메틸-피리딘
Figure kpo00129
실시예 87에서 얻은 화합물 8.25g(7.5밀리몰)을 실시예 60과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 2.75g(이론치의 93.2%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.35(m,12H); 3.30(m,1H); 3.48(m,1H); 4.42(d, 2H); 4.62(s,2H); 6.75-7.30(m,9H)ppm.
[실시예 89]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-페녹시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00130
실시예 89의 화합물은 실시예 7,8,9 및 10과 유사한 방법으로, 실시예 88의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.28(m,6H); 1.31(d,6H); 1.43(m,2H); 2.41(m,2H); 3.30(m,2H); 3.71(s,3H); 4.08(m,1H); 4.30(m,1H); 4.65(s,2H); 5.28(dd,1H); 6.35(d,1H); 6.75-7.30(m,9H)ppm.
[실시예 90]
에틸 2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(테트라히드로피란-2-일-옥시메틸)-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00131
건조 디클로로메탄 100ml중에 용해시킨 실시예 4의 화합물 5.36g(14.9밀리몰)의 용액 중에 디히드로피란 1.88g(22.4밀리몰) 및 피리디늄 p-톨루엔-술폰산염 0.525g(1.49밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 48시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 수 회 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축 후, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 디클로로메탄 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 4.4g(이론치의 66.7%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.98(t,3H); 1.31(m,12H); 1.40-1.80(m,6H); 3.05 (m,1H); 3.43(m,2H); 3.61(m,1H); 3.98(q,2H); 4.05(d,1H); 4.45(m,1H); 4.55 (d,1H); 7.05(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 91]
2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-5-(테트라히드로푸란-2-일-옥시메틸)-피리딘
Figure kpo00132
실시예 90에서 얻은 화합물 4.4g(9.9밀리몰)을 실시예 60과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 2.5g(이론치의 63.5%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.32(m,12H); 1.40-1.80(m,6H); 3.40(m,3H); 3.57(m,1H); 3.95(d,1H); 4.35(m,3H); 4.5(d,1H); 7.11(m,2H); 7.25(m,2H) ppm.
[실시예 92]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(테트라히드로피란-2-일-옥시메틸)-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00133
실시예 92의 화합물은 실시예 7, 8, 9 및 10에서의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 91의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.20-1.80(m,20H); 2.43(m,2H); 3.32(m,1H); 3.41(m,2H); 3.58(m,1H); 3.72(s,3H); 3.98(d,1H); 4.08(m,1H); 4.29(m,1H); 4.43(m,1H); 4.54(d,1H); 5.28(dd,1H); 6.31(d,1H); 7.10(m,4H)ppm.
[실시예 93]
2-(트리메틸실릴)-에틸 3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔산염
Figure kpo00134
p-톨루엔술폰산 3g을 톨루엔 700ml중의 2-(트리메틸실릴)에틸-이소부티릴-아세테이트 150g(0.65몰)중에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 암모니아 가스를 사용하여 포화시켰다. 이것을 철야 방치하고, 암모니아 가스를 계속 도입시키면서, 환류 온도까지 8시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 톨루엔 용액을 물로 수 회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.
수득량 : 134g(이론치의 90%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.21(s,9H); 1.15(m,2H); 1.30(m,6H); 2.48(m,1H); 4.31(m,2H); 4.71(s,1H)ppm.
[실시예 94]
5-에틸 3-(2-트리메틸실릴)-에틸 1,4-디히드로-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00135
에틸렌 글리콜 100ml중에 용해시킨 실시예 93의 화합물 45.8(0.2몰)의 용액 중에 실시예 1의 화합물 52.7g(0.2몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도까지 철야 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여기에 진한 염산 5ml를 첨가하고, 이것을 다시 100℃까지 30분 동안 가온하였다. 이것을 실온으로 냉각 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 묽은 연산으로 수 회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 탄산수소 나트륨 포화용액과 염화나트륨 용액으로 각각 1회씩 세척하고, 황산 마그네슘을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 디클로로메탄 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 39.2g(이론치의 41.3%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.01(s,9H); 0.95(m,2H); 1.18(m,12H); 1.22(t,3H); 4.10(m,6H); 4.97(s,1H); 6.10(s,1H); 6.85(m,2H); 7.18(m,2H)ppm.
[실시예 95]
3-에틸 1,4-디히드로-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00136
건조 테트라히드로푸란 300ml중에 용해시킨 실시예 94의 화합물 38.9g(81.8밀리몰)의 용액 중에, 테트라히드로푸란 중의 불화 테트라부틸암모늄 1몰 용액 83.3ml(83.3밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이것을 진공에서 농축 후, 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 묽은 수산화나트륨 용액과 묽은 황산으로 각각 3회씩 세척하고, 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 다시 농축시켰다.
수득량 : 29g(이론치의 94.5%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.09-1.3(m,15H); 4.02(q,2H); 4.08(m,2H); 4.18 (m,1H); 4.89(s,1H); 7.03(m,2H); 7.12(m,2H)ppm.
[실시예 96]
메틸 에리트로-(E)-7[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00137
실시예 96의 화합물은 실시예 27, 3, 29, 7, 8, 9 및 10에서의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 95에서 얻은 화합물부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.28(m,12H); 1.50(m,2H); 2.47(m,2H); 3.05(m, 1H); 3.35(m,1H); 3.72(s,3H); 4.13(m,1H); 4.38(m,1H); 5.31(dd,1H); 6.55(d, 1H); 6.85(s,1H); 7.05(m,2H); 7.25(m,2H)ppm.
[실시예 97]
1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-페닐-펜텐-3-온
Figure kpo00138
톨루엔 150ml중의 4-플루오로벤즈알데히드 24.8g(0.2몰)과 벤질 이소프로필 케톤 32.4g(0.2몰)중에 피페리딘 0.9ml를 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도까지 철야 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 수 회 추출하고, 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공에서, 초기 증류를 0.1밀리바아에서 최대 150℃의 배취 온도로 행하여서, 조 생성물 43.8g을 증류 잔류물로 얻었다.
수율 : 이론치의 81%
[실시예 98]
에틸 1,4-디히드로-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00139
에틸렌 글리콜 80ml중의 실시예 97의 화합물 13.45g(50밀리몰)과 에틸 3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔산염 17.4g(100ml)중에, 빙초산 2.86ml(50밀리몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도까지 철야 가열하였다. 이것을 실온까지 냉각한 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 수 회 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이것을 10% 염산, 물 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 추출한 후, 유기 상을 다시 건조시키고, 농축시킨 다음. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 에틸 아세테이트/석유에테르 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 2.3g(이론치의 11.3%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.1(m,9H); 1.25(m,6H); 2.70(m,1H); 3.90-4.40(m,3H); 4.55(s,1H); 5.75(s,1H); 6.80-7.30(m,9H)ppm.
[실시예 99]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-페닐-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00140
실시예 99의 화합물은 실시예 3, 29, 7, 8, 9 및 10에서의 반응과 유사한 방법으로 실시예 98의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.18(d,6H); 1.32(m,6H); 1.42(m,2H); 2.40(m, 2H); 2.70(d,1H); 2.88(m,1H); 3.38(m,1H); 3.48(d,1H); 3.71(s,3H); 4.05(m, 1H); 4.30(m,1H); 5.30(dd,1H); 6.39(d,1H); 6.70-7.20(m,9H)ppm.
[실시예 100]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-카르복시에틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00141
실시예 100의 화합물은 실시예 7, 8, 69 및 10의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 4의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=0.98(t,3H); 1.25(m,6H); 1.32(d,6H); 1.45(m, 2H); 2.42(m,2H); 3.05(m,1H); 3.32(m,1H); 3.72(s,3H); 3.98(q,2H); 4.10(m, 1H); 4.32(m,1H); 5.29(dd,1H); 6.38(d,1H); 7.02(m,2H); 7.12(m,2H)ppm.
[실시예 101]
에틸 1,4-디히드로-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-모르폴리노카르보닐-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00142
건조 테트라히드로푸란 200ml중에 용해시킨 실시예 95의 화합물 1.875g(5밀리몰) 중에, N,N'-카르보닐이미다졸 1.05g(6.5밀리몰)을 질소 하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 이것을 환류 온도까지 30분 동안 가열하고, 여기에 건조 테트라히드로푸란 5ml중의 모르폴린 0.87ml(10밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이것을 비점까지 2시간 더 가열하였다. 이 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 이 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1N 염산, 1N 수산화나트륨 용액 및 물로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시키고, 결정 잔류물을 건조기에서 건조시켰다.
수득량 : 1.96g(이론치의 88%)
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.0-1.28(m,15H); 3.20-4.40(복합부위,12H); 4.70(s,1H); 5.50(s,1H); 6.90(m,2H); 7.20(m,2H)ppm.
[실시예 102]
에틸 2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염 5-모르폴리드
Figure kpo00143
실시예 101에서 얻은 화합물 9g(21.5밀리몰)을 실시예 3과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 7.6g(이론치의 80%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.95(t,3H); 1.25(m,6H); 1.35(m,6H); 2.70-3.80(복합부위,10H); 4.0(m,2H); 7.0-7.50(m,4H)ppm.
[실시예 103]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-모르폴리노카르보닐-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00144
실시예 103의 화합물은 실시예 29, 7, 8, 9 및 10의 반응과 유사하게, 실시예 102의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.10-1.50(복합부위,14H); 2.40(m,2H); 2.80-3.65(복합부위,10H); 3.75(s,3H); 4.10(m,1H); 4.35(m,1H); 5.25(m,1H); 6.45(dd, 1H); 6.95-7.50(m,4H)ppm.
[실시예 104]
2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-5-모르폴리노메틸-피리딘
Figure kpo00145
건조 톨루엔 30ml중에 용해시킨 실시예 102의 화합물 1.37g(3.1밀리몰)중에 수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔 중의 1M) 20.6ml(31밀리몰)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 빙냉시키면서 20% 수산화칼륨 용액으로 가수분해하고, 톨루엔으로 수 회 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 건조기로 건조시켰다.
수득량 : 1.04g(이론치의 87%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.28(d,6H); 1.32(d,6H); 2.15(m,4H); 3.18(s,2H); 3.45(m,2H); 3.52(m,4H); 4.32(d,2H); 7.05-7.20(m,4H)ppm.
[실시예 105]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-모르폴리노메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00146
실시예 105의 화합물은 실시예 7, 8, 9 및 10의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 104의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.25(m,12H); 1.40(m,2H); 2.20(m,4H); 2.45(m, 2H); 3.20(s,2H); 3.30(m,1H); 3.45(m,1H); 3.55(m,4H); 3.75(s,3H); 4.10(m, 1H); 4.30(m,1H); 5.30(dd,1H); 6.25(d,1H); 7.0-7.20(m,4H)ppm.
[실시예 106]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-요오도메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00147
실시예 105에서 얻은 화합물 80mg(0.1514밀리몰)을 요오드화메틸 5ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 광선없이 30℃에서 3시간, 60℃에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축하고, 건조기에서 오산화인으로 건조시켰다. 그리하여 조 생성물을 120mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.20-1.70(복합부위,14H); 2.45(m,2H); 3.30(m, 2H); 3.75(s,3H); 4.05(m,1H); 4.20(s,2H); 4.30(m,1H); 5.30(dd,1H); 6.25(d, 1H); 7.0-7.25(m,4H)ppm.
[실시예 107]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-벤질티오-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00148
건조 디클로로메탄 2ml중에 용해시킨 실시예 106의 화합물 90mg(0.158밀리몰)중에, 벤질 메르캅탄 22.3㎕(0.19밀리몰) 및 트리에틸아민 32.7㎕(0.237밀리몰)를 질소 분위기 하에 연속해서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 수 회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축한 후, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230메쉬, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1 : 1 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 20mg(이론치의 22.4%)
1H-NMR(CDCl3): =1.23(m,12H); 1.4(m,2H); 2.40(m,2H); 3.20(m,2H); 3.28(s,2H); 3.55(s,2H); 3.73(s,3H); 4.05(m,1H); 4.25(m,1H); 5.25(dd,1H); 6.25(d,1H); 6.90-7.28(m,9H)ppm.
[실시예 108]
4-{[5-(3,5-디히드록시-5-메톡시카르보닐헥스-1-에닐)-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)]-피리드-3-일 메틸-모르폴린 산화물
Figure kpo00149
건조 디클로로메탄 3ml중에 용해시킨 실시예 105의 화합물 80mg(0.1515밀리몰)중에, m-클로로과벤조산 52mg(0.303밀리몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 요오드화칼륨 용액, 티오황산나트륨 용액 및 탄산수소나트륨 용액으로 연속해서 세척하고, 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.
수득량 : 60mg(이론치의 73%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.10-1.55(복합부위,14H); 2.45(m,2H); 2.70-3.70(복합부위,10H); 3.75(s,3H); 4.0(m,1H); 4.10(m,1H); 4.30(m,2H); 5.25(dd,1H); 6.25(d,1H); 7.0-7.30(m,4H)ppm.
[실시예 109]
에틸 2-(4-플루오로벤조일)-4-메틸-펜트-2-엔산염
Figure kpo00150
에틸 4-플루오로벤조일아세테이드 210g(1몰)과 2-메틸프로판알 144g(2몰)의 용액을 이소프로판올 100ml중의 피페리딘 7ml와 아세트산 5ml와 함께 50℃에서 철야 교반하였다. 반응을 완료한 후, 배취를 약 15토르에서 농축시키고, 조 생성물 270g(약 85%)을 더 정제하지 않고 반응시켰다.
[실시예 110]
3-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-이소프로필-6-메틸-5-메톡시카르보닐-피리딘
Figure kpo00151
실시예 109에서 얻은 화합물 62.9g(0.2몰)과 메틸 3-아미노-크로톤산염 21.9g(0.19몰)을 에틸렌 글리콜 200ml중에서 환류 온도까지 철야 가열하였다. 이 혼합물을 에테르로 3회 추출하고, 모든 유기 상을 2N 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 건조시켰다. 잔류물 65g을 2부분으로 나누어 각각 실리카 겔(230-400메쉬) 750g 컬럼(7.5cmø)으로 석유에테르/에틸 아세테이트 10 : 1 내지 5 : 1을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수득량 : 황색 결정 21.5mg(31%)
융점 : 109℃
[실시예 111]
3-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-5-메톡시카르보닐-6-메틸-피리딘
Figure kpo00152
실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 109 화합물을 실시예 110의 화합물 14.9g(14.5밀리몰)으로부터 제조하였다.
수득량 : 추가로 정제하지 않고 반응시킨 무색 오일인 조 생성물 15.2g(102%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.02(t,3H,CH2CH3); 1.33(d,6H,CH(CH3)2); 2.55(s, 3H,6-CH3); 3.15(sept,1H,CH(CH3)2); 3.95(s,3H,O-CH3); 4.08(q,2H,CH2-CH3); 7.1(m,2H,3'-H); 7.55(m,2H,2'-H)ppm.
[실시예 112]
3-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-4-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00153
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 112의 화합물을 실시예 111의 화합물 10g(27.8밀리몰)으로부터 제조하였다.
수득량 : 황색 결정 4.53g(이론치의 49%)
융점 : 113℃
[실시예 113]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-tert. 부틸디메틸-실릴옥시메틸-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00154
실시예 113은 실시예 5, 6, 7, 8, 9 및 10에서 얻은 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 112의 화합물로부터 제조하였다. 무색 포말을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=0.2(s,6H,Si(CH3)2); 9.13(s,9H,Si-C(CH3)3); 1.3 (m,8H,CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH)); 2.4(m,2H,CH2-COOCH3); 2.65(s, 3H,6'-CH3); 3.1(b,1H,OH); 3.65(b,1H,OH); 3.7(s,3H,O-CH3); 4.1(m,1H,CH-OH); 4.35(m,1H,CH-OH); 4.8(s,2H,5'-CH2); 5.15(dd,1H,6-H); 6.7(d,1H,7-H); 7.0(m,2H,3-H); 7.35(m,2H,2-H)ppm.
[실시예 114]
메틸 에리트로-(E)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-4-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00155
실시예 113에서 얻은 화합물 223g(0.4밀리몰)을 메탄올 5ml중의 1N 염산 0.5ml와 함께 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 이것을 농축시키고, 실리카 겔(230-400메쉬,2cm) 18g으로 클로로포름/메탄올 10 : 1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여, 무색 포말 100mg(이론치의 57%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.2-1.45(m,8H,CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-HC(OH)); 2.4(m,2H,CH2-COOCH3); 2.7(s,3H,6'-CH3); 3.1(b,1H,OH); 3.6(m,2H, CH(CH3)2+OH); 3.7(s,3H,O-CH3); 4.1(m,1H,CHOH); 4.35(m,1H,CH-OH); 4.88(s,2H,5'-CH2); 5.18(dd,1H,6'-H); 6.7(d,1H,7-H); 7.03(m,2H,3-H); 7.38(m,2H,2-H)ppm.
[실시예 115]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-벤질옥시메틸-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00156
실시예 115의 화합물은 실시예 12, 6, 7, 8, 9 및 10의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 112의 화합물로부터 제조하였다. 그리하여 무색 포말을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.2-1.45(m,8H,CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH)); 2.4(m,2H,CH2-COOCH3); 2.6(s,3H,6'-CH3); 3.05(b,1H,OH); 3.5(m,2H, CH(CH3)2+OH); 3.72(s,3H,O-CH3); 4.1(m,1H,CH-OH); 4.35(m,1H,CHOH); 4.62(s,2H,O-CH2); 4.66(s,2H,OCH2); 5.15(dd,7H,6-H); 6.2(d,1H,7-H); 7.12 (m,2H,3-H); 7.3-7.45(m,7H,방향족-H)ppm.
[실시예 116]
메틸 에리트로-(E)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-5-메톡시메틸-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00157
실시예 116의 화합물은 실시예 59, 6, 7, 8, 9 및 10의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 112에서 얻은 화합물로부터 제조하였다. 그리하여 무색 포말을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.2-1.45(m,8H,CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH)); 2.4(m,2H,CH2-COOCH3); 2.63(s,3H,6-CH3); 3.15(b,1H,OH); 3.5(m,4H,O-CH3+CH(CH3)2); 3.62(b,1H,OH); 3.71(s,3H,COOCH3); 4.1(m,1H,CH-OH); 4.35(m,1H,CH-OH); 4.55(s,2H,O-CH2); 5.15(dd,1H,6-H); 6.65(d,1H,7-H); 7.0(m,2H,3-H); 7.35(m,2H,2-H)ppm.
[실시예 117]
3-벤질옥시메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-(메틸-에리트로-(E)-3,5-디히드록시-헵트-6-에노에이트-7-일)-피리딘 N-산화물
Figure kpo00158
디클로로메탄 10ml중에 용해시킨 실시예 64의 화합물 208.4mg(0.4밀리몰)중에 80% 메타-클로로 과산화벤조산 863mg(4밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이것을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔 70-230 메쉬, 디클로로메탄/메탄올 96 : 4 사용)으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 107mg(이론치의 50%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.20-1.69(m,2H); 1.45(d,6H); 2.40(m,2H); 2.58(s, 3H); 3.62(m,1H); 3.72(s,3H); 4.08(m,1H); 4.12(s,2H); 4.30(m,1H); 4.38(s, 2H); 5.23(dd,1H); 6.28(d,1H); 7.00-7.40(m,9H)ppm.
[실시예 118]
3-아미노-4'-플루오로-신나모니트릴
Figure kpo00159
테트라히드로푸란 300ml중에 용해시킨 아세토니트릴 41g(1몰), 4-플루오로벤조니트릴 135g(1.1몰) 및 tert.-부탄올 7.4g(0.1몰)의 용액을 테트라히드로푸란 300ml중의 수소화나트륨 30g(1몰)의 현탁액 중에 실온에서 교반하에 적가하고, 이 혼합물을 반응이 개시될 때까지 약 30℃로 가열하였다. 잔류물을 외부 냉각으로 냉각시키면서 35°-40℃에서 적가한 후, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 이어서, 여기에 물 500ml를 조심스럽게 첨가하고, 수용액 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 모은 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 스트립시킨 후, 다량의 결정(65.1g)이 남게 되고, 이 결정을 에테르로 교반하고, 흡인 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 건조될 때까지 농축시키고, 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 300g으로 여과하고, 에테르를 사용하여 상기 화합물로서 결정하였다(46.3g).
수득량 : 무색 결정 111.4g(이론치의 69%)
융점 : 108℃
[실시예 119]
E/Z-4-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-헵트-4-엔-3-온
Figure kpo00160
에틸 이소부티릴아세테이트 158g(1몰), 이소부티르 알데히드 108g(1.5몰), 피페리딘 8.75ml 및 아세트산 6.25ml를 이소프로판올 400ml중에서 20시간 동안 50℃에서 교반하였다. 휘발 성분을 물 펌프를 사용한 진공에서 스트립시키고, 잔류물을 고 진공에서 증류시켰다.
수득량 : 무색 오일 145g(이론치의 68%)
융점 : 60℃, 0.2밀리바아
[실시예 120]
3-시아노-5-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4,6-디이소프로필-피리딘
Figure kpo00161
실시예 118에서 얻은 화합물 26.7g(165밀리몰) 및 실시예 119에서 얻은 E/Z-4-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-헵트-4-엔-3-온 35g(165밀리몰)을 200℃의 욕조 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 여기에 실시예 119의 화합물 17g(80밀리몰)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 철야 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔(230-400메쉬) 450g에서 톨루엔/석유에테르(1:1) 3ℓ, 톨루엔 3ℓ 및 톨루엔/에틸 아세테이트(10:1) 2ℓ를 사용하여 정제하였다. 황색 결정(융점 140℃) 5.7g(9.7%)을 에테르를 사용하여 농축 여액으로부터 결정화시켰다. 여액을 실리카 겔 750g에서 석유에테르/에틸 아세테이트(10:1)를 사용하여 1회 더 크로마토그래피하였다. 그리하여 하기와 같은 두 부분을 얻었다.
1. 융점 141℃인 무색 결정(에테르/석유에테르 사용) 7.4g(12.5%) 및 부산물로서
2. 3,5-비스-시아노-2,6-비스-4-플루오로페닐-1,4-디히드로-4-이소프로필-피리딘[황색 결정 2.2g(3.7%), 융점 : 227°-228℃, 에테르/석유에테르 사용]
총 수득량 : 31.1g(이론치의 22%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.93(d,3H); 1.02(d,3H); 1.2(m,6H); 1.3(t,3H); 1.8(m,1H); 3.6(d,1H); 4.2(m,2H); 6.15(b,1H); 7.2(t,2H); 7.53(m,2H)ppm.
[실시예 121]
3-시아노-5-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4,6-디이소프로필-피리딘
Figure kpo00162
이 화합물은 실시예 3과 유사한 방법으로, 실시예 120의 화합물 16.0g(45밀리몰)으로부터 제조하였다.
수득량 : 14.5g(이론치의 91%)
융점 : 82℃
[실시예 122]
2-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-5-히드록시메틸-4,6-디이소프로필-피리딘
Figure kpo00163
톨루엔 중의 수소화 디이소부틸알루미늄 1.5M 용액 110ml(165밀리몰)를 톨루엔 320ml중의 실시예 121의 화합물 14.5g(41밀리몰)의 용액 중에 -78℃ 내지 -75℃에서 아르곤 하에 적가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반 후, -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 물 350ml와 에틸 아세테이트 250ml를 적가하고, 이 혼합물을 규조토를 사용하여 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 수용액상을 에틸 아세테이트 300ml로 추출하였다. 모든 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이것을 석유에테르/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카 겔(230-400메쉬) 500g으로 컬럼 크로마토그래피하고, 에테르/석유 에테르로 재결정화하여, 융점 147℃인 황색 결정 5.4g(이론치의 42%)를 얻었다.
[실시예 123]
(E)-3-[2-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-4,6-디이소프로필-피리딘-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00164
이 화합물은 실시예 8과 유사한 방법으로, 80% 순도의 수소화나트륨 200mg(6.6밀리몰), 디에틸 2-(시클로헥실아미노)-비닐인산염 0.86g(3.3밀리몰) 및 실시예 122의 화합물 0.94g(3밀리몰)으로부터 제조하였다.
수득량 : 0.46g(이론치의 45%)
융점 : 210℃
[실시예 124]
메틸 (E)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-4,6-디이소프로필-피리딘-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00165
테트라히드로푸란 6.5ml 중의 80% 순도 수소화나트륨 0.15g의 현탁액 중에 메틸 아세토아세테이트 0.5ml(4.5밀리몰)을 0℃ 내지 5℃, 아르곤 하에서 적가하였다. 15분 후, 헥산 중의 15% 부틸리튬 3.65ml(6밀리몰)을 우선 10분에 걸쳐서 0℃에서 적가하고, 이어서 테트라히드로푸란 4.5ml 중의 건조 브롬화아연 1.01g(4.5밀리몰) 용액, 최종적으로 실시예 123의 화합물 0.51g(1.5밀리몰)을 각각 동일 조건으로 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 염화암모늄 포화용액을 혼합물 중에 서서히 첨가하고, 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이것을 실리카 겔(230-400메쉬) 20g으로 석유에테르-에틸 아세테이트(1 : 1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(3cm)하여, 황색 오일 0.17g(이론치의 25%)를 얻었다.
Rf=0.35(석유에테르-에틸 아세테에트(1 : 1))
[실시예 125]
메틸 에리트로-(E)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-4,6-디이소프로필-피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00166
이 화합물은 실시예 10과 유사한 방법으로, 실시예 124의 화합물 0.15g(0.33밀리몰)으로부터 제조하였다.
수득량 : 85mg(이론치의 56%)
1H-NMR(CDCl3) : δ =1.25-1.6(m,14H,CH(OH)-CH2-CH(OH)+CH(CH3)2); 2.45(m,2H,CH2-COOCH3); 3.1(b,1H,OH); 3.45-3.7(m,3H,CH(CH3)2+OH); 3.7(s,3H,OCH3); 4.1(m,1H,CH(OH); 4.35(m,1H,CH(OH); 4.85(s,2H,CH2-OH); 5.7(dd,1H,6-H); 6.25(d,1H,7-H); 7.05(t,2H,3-H); 7.45(m,2H,2-H)ppm.
[실시예 126]
5-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-4,6-디이소프로필-피리딘
Figure kpo00167
이 화합물은 실시예 122와 유사한 방법으로, 온도를 -75℃에서 1.5시간 동안 유지시키고, 이어서 혼합물을 -30℃로 가온 후 물을 첨가하여, 실시예 121의 화합물 3.5g(10밀리몰)과 톨루엔 중의 수소화 디이소부틸 알루미늄 1M 용액 35ml로부터 제조하였다.
수득량 : 무색 결정 0.8g(이론치의 22%)
융점 : 88℃(석유에테르)
[실시예 127]
(E)-3-[5-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐-4,6-디이소프로필-피리딘-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00168
이 화합물은 실시예 8과 유사한 방법에 의해 실시예 126의 화합물 1.25g(3.5밀리몰)으로부터 제조하였다.
수득량 : 무색 오일 0.17g(이론치의 72%)
Rf =0.35(석유에테르-에틸 아세테이트(5 : 1))
[실시예 128]
메틸 (E)-7-[5-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4,6-디이소프로필-피리딘-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염
Figure kpo00169
이 화합물은 실시예 123과 유사한 방법으로 실시예 127의 화합물 0.95의 (2.48밀리몰)으로부터 제조하였다.
수득량 : 무색 오일 0.83g(이론치의 67%)
Rf=0.27(석유에테르-에틸 아세테이트(2 : 1))
[실시예 129]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4,6-디이소프로필-피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00170
이 화합물은 실시예 10과 유사한 방법에 의해 실시예 128의 화합물 0.89g (1.66밀리몰)으로부터 제조하였다.
수득량 : 무색 오일 0.65g(이론치의 78%)
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.25-1.5(m,17H,CH(CH3)2+CH2-CH3+CH(OH)-CH2); 2.42(m,2H,CH2-COOCH3); 2.95(m,1H,CH,(CH3)2); 3.15(b,1H,OH); 3.2(m,1H,CH(CH3)2); 3.6(b,1H,OH); 3.7(s,3H,O-CH3); 4.1(m,1H,CH-OH); 4.4(m,3H,CH-OH+O-CH2-CH3); 5.2(dd,1H,6-H); 6.75(d,1H,7-H); 7.05(t, 2H,3-H); 7.45(m,2H,2-H)ppm.
[실시예 130]
메틸 에리트로-(E)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-5-메톡시-메틸-6-메틸-1-옥소-피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00171
실시예 116의 화합물 67mg(0.15밀리몰) 및 55% 메타클로로과벤조산 54mg (0.17밀리몰)을 디클로로메탄 6ml 중에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 스트립시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 20ml 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화용액 20ml로 세척하였다. 수용액 상을 에틸 아세테이트 20ml로 세척하고, 모은 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400메쉬) 10g으로 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1)을 사용하여 컬럼(2cm) 크로마토그래피하였다.
수득량 : 비결정 고상물 57mg(이론치의 82%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.1-1.3(m,2H,CH(OH)-CH2-CH(OH); 1.35(d,6H, CH(CH3)2); 2.38(m,2H,CH2-COOCH3); 2.6(s,3H,6'-CH3); 3.4(b,1H,OH); 3.5(m,4H,CH(CH3)2+CH2-O-CH3); 3.28(b,1H,OH); 3.72(s,3H,COOCH3); 4.05 (m,1H,HO-C-H); 4.28(m,1H,HO-C-H); 4.55(s,2H,O-CH2); 5.12(dd,1H,6-H); 6.38(d,1H,7-H); 7.05-7.25(m,4H,방향족-H)ppm.
MS : m/e-461(9%), M+
[실시예 131]
2-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-4,6-디이소프로필-5-메톡시-메틸-피리딘
Figure kpo00172
융점 77℃(MeOH로)인 무색 결정 3.15g(이론치의 96%)을 실시예 59의 방법과 유사하게, 실시예 122의 화합물 3.15g(10밀리몰)으로부터 얻었다.
[실시예 132]
메틸 에리트로-(E)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00173
융점 92℃인 무색 결정(에테르/석유에테르로부터)을 실시예 8, 9 및 10의 방법에 의해 실시예 131의 화합물로부터 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(m,14H,CH(CH3)2+4-H); 2.4(m,2H,2-H); 3.05(b,1H,OH); 3.3-3.57(m,5H,O-CH3+CH(CH3)2); 3.62(b,1H,OH); 3.72(s,3H,COOCH3); 4.1(m,1H,CH-OH); 4.35(m,1H,CH-OH); 4.55(s,2H,O-CH2); 5.15(dd,1H,6-H); 6.75(d,1H,7-H); 7.0(t,2H,3-H); 7.45(m,2H,2-H).
[실시예 133]
5-시아노-3-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00174
3-아미노-크로톤산니트릴 17.4g(0.2몰) 및 실시예 109의 화합물 56g(0.2몰)을 에탄올 800ml에서 환류 온도까지 철야 가열하였다. 용매를 스트립시키고, 잔류물을 석유에테르/에틸 아세테이트 20 : 1을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 14.9g(이론치의 21%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.0(m,9H); 1.9(m,1H); 2.2(m,3H); 3.6(d,1H); 3.9 (m,2H); 5.75(b,1H); 7.1(t,2H); 7.25(m,2H).
[실시예 134]
5-시아노-3-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00175
이 화합물은 실시예 3과 유사한 방법으로 실시예 133의 화합물 9.8g(3.0밀리몰)으로부터 얻었다.
수득량 : 9.4g(이론치의 96%) 융점 76℃
[실시예 135]
5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-4-이소프로필-5-메틸-피리딘
Figure kpo00176
톨루엔 중의 수소화 디이소부틸알루미늄 1.2M 용액 50ml(60밀리몰)을 -75℃, 아르곤 하에서 1.5시간에 걸쳐서, 톨루엔 150ml 중의 실시예 134의 화합물 9.8g(30밀리몰) 용액 중에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 더 교반하였다.
물 280ml를 -30℃에서 조심스럽게 혼합물 중에 적가하고, 혼합물을 규조토로 흡인 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액 상을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하고, 모은 유기 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 400g, 230-400메쉬, 6cm, 석유에테르/에틸 아세테이트 10/1 내지 5/1)하여 다음의 3부분을 얻었다.
1. 3-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-5-포르밀-4-이소프르필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00177
2.6g(이론치의 26%), 융점 53%
2. 융점 157℃인 표제 화합물(실시예 135) 2.1g(이론치의 25%)을 에테르/석유에테르로 얻음.
3. 2-(4-플루오로페닐)-5-포르밀-3-히드록시메틸-4-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00178
융점 150℃인 화합물 1.6g(이론치의 19%)을 에테르/석유에테르로 얻음.
[실시예 136]
5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-4-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00179
염화메틸렌 10ml 중의 무수 트리플루오로아세트산 2.2g(10.5밀리몰)을 염화메틸렌 8ml 중의 DMSO 1.1g(14밀리몰) 중에 -75℃에서 적가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 여기에 염화메틸렌 50ml 중의 실시예 135의 화합물 2.0g(7밀리몰) 용액을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다.
트리에틸아민 2.1ml(21밀리몰)을 현탁액 중에 적가하고, 이 혼합물을 -60℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이것을 실온으로 가온 후, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다.
조 수득량 : 2.0g(이론치의 100%), 융점 109℃
1H-NMR(CDCl3): =1.52(d,6H,CH(CH3)2); 2.9(s,3H,6-CH3); 4.0(7중선,1H,CH(CH3)2); 7.2(m,2H,3'-H); 7.5(m,2H,2'-H); 9.95(s,1H,CHO).
[실시예 137]
(E)-3-[5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-프로프-2-엔알
Figure kpo00180
이 화합물은 실시예 8과 유사하게, 실시예 136의 화합물 1.9g으로부터 얻었다.
수득량 : 0.6g(이론치의 28%), 융점 112℃(에테르-석유에테르)
[실시예 138]
메틸 (E)-7-[5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산염.
Figure kpo00181
이 화합물은 실시예 9와 유사한 방법으로, 실시예 137의 화합물 0.52g(1.7밀리몰)으로부터 얻었다.
수득량 : 황색 오일 0.32g(이론치의 44%)
[실시예 139]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-시아노-2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00182
이 화합물은 실시예 10과 유사한 방법에 의해, 실시예 138의 화합물 0.32g으로부터 얻었다.
수득량 : 황색 오일 0.15g(이론치의 47%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.35(m,2H,CH(OH)CH2-CH(OH); 1.45(d,6H ,CH(CH3)2); 2.42(m,2H,CH2-COOCH3); 2.7(s,3H,6-CH3); 3.55(m,2H, CH(CH3)2+OH); 3.68(b,1H,OH); 3.72(s,3H,O-CH3); 4.13(m,1H,CH(OH)); 4.4 (m,1H,CH(OH)); 5.32(dd,1H,올레핀-H); 6.6(d,1H,올레핀-H); 7.08(m,2H,3-H); 7.45(m,2H,2-H).
[실시예 140]
메틸 4-플루오로벤조일아세테이트
Figure kpo00183
수소화나트륨(80%, 20% 광유) 21.7g(0.72몰)을 디에틸 에테르 1ℓ중에 첨가하고, 이어서 탄산디에틸(VK 22-010) 85.5g(127ml, 0.72몰)을 첨가하였다. 이 용액 중에, 디에틸 에테르 300ml 중의 4-플루오로아세토페논 100g(0.72몰)의 용액을 4시간에 걸쳐 비점에서 적가하였다(격렬한 교반기가 필요함, 점성 페이스트가 형성됨). 이어서 이 혼합물을 1시간 더 환류로 가열한 후, 약 5℃로 냉각시키고, 여기에 아세트산 50ml, Et2O 100ml 용액을 동일 온도에서 N2하에서 적가하였다. 이어서 여기에 H2O 500ml를 적가하고, 유기 상을 분리시켰다. 수용액 상을 Et2O(2×400ml)로 다시 1회 추출하고, 모은 에테르 상을 NaHCO3용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Vigreux 단컬럼으로 증류시켰다.
수득량 : 93g(60%), 비점 0.4mm 99°-102℃
[실시예 141]
5-시아노-3-에톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-2-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00184
실시예 1의 화합물 52.8g(0.2몰) 및 3-아미노-크로토노니트릴 16.4g(0.2몰)을 에틸렌 글리콜 200ml 중에서 2시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 이것을 냉각한 후, 침전된 오일을 제거하고, 에테르로 3회 추출하였다. 에테르 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 및 초기에 단리시켰던 오일을 에테르로 결정화시켰다.
수득량 : 31.4g(48%), 융점 168℃
[실시예 142]
5-시아노-3-에톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00185
실시예 141의 화합물 14.8g(45밀리몰)을 실시예 3과 유사한 방법으로 반응시켰다.
수득량 : 무색 결정 13.7g(이론치의 93%) 융점 : 95℃
[실시예 143]
5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00186
5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시이미노메틸-3-히드록시메틸-2-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00187
톨루엔 중의 수소화 디이소부틸알루미늄 1.2M 용액 83.3ml(0.1몰)을 아르곤하에 -78℃에서 3시간에 걸쳐서 톨루엔 240ml 중의 실시예 142의 화합물 16.3g(50밀리몰) 중에 적가하고, 이 때의 온도를 -75℃하로 유지시켰다.
이 혼합물을 -75℃에서 30분 더 교반하고, -30℃로 가온시킨 후, 물 300ml 및 에틸 아세테이트 160ml를 혼합물 중에 조심스럽게 적가하였다.
이 혼합물 규조토로 흡인 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모은 유기상은 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 톨루엔/에틸 아세테이트 5 : 1 또는 석유에테르/에틸 아세테이트 5 : 1을 사용하여 실리카 겔로 2회 행하여, Rf가 0.2인 분획물(석유에테르/에틸 아세테이트 5 : 1) 3.4g을 얻었는데, 이 분획물은 5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소프로필-6-메틸-피리딘과 4-(4-플루오로페닐)-5-포르밀-3-히드록시-2-이소프로필-6-메틸-피리딘의 혼합물이었다.
이 혼합물 3.16g을 메탄올 10ml 중에 용해시키고, 물 10ml 중의 히드록시아민 염산염 1.22g(17.6몰) 및 아세트산나트륨 1.22g(14.9밀리몰)의 용액 중에 첨가하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 메탄올을 회전 증발기로 제거하고, 약간의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(실리카 겔 100g, 230-400메쉬, 3cm, 석유에테르/에틸 아세테이트 5 : 1)으로 크로마토그래피하였다. 그리하여 두 분획물을 얻었다.
화합물 1 : 무색 결정 0.65g(4.9%), 융점 132℃ 5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소프로필-6-메틸-피리딘
1H-NMR(CDCl3) : =1.32(d,6H,CH(CH3)2); 1.6(b,1H,OH); 2.7(s,3H,6-CH3); 3.5(sept,1H,CH(CH3)2); 4.5(d,2H,CH2-OH); 7.15-7.35(m,4H,방향족-H).
화합물 2 : 비결정 고상물 2.15g(15.3%) 5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시이미노메틸-3-히드록시메틸-2-이소프로필-6-메틸-피리딘
1H-NMR(CDCl3) : =1.33(d,6H,CH(CH3)2); 1.4(b,1H,-OH); 2.7(s,3H,6-CH3); 3.48(m,1H,CH2(CH3)2); 4.4(d,2H,CH2-OH); 7.15(m,4H,방향족-H); 7.77 (s,1H,CH=N-); 8.08(s,1H,=N-OH).
[실시예 144]
5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-2-이소프로필-6-메틸-피리딘
Figure kpo00188
A) 실시예 144의 화합물 1의 0.63g(2.2밀리몰)을 실시예 136의 방법과 유사하게 반응시켰다.
수득량 : 0.6(97%)
B) 염화메틸렌 15ml 중의 무수 트리플루오로아세트산 4.4g(21밀리몰)을 -78℃에서 염화메틸렌 8ml 중의 DMSO 1.1g(14밀리몰) 중에 적가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 143의 화합물 2의 2.1g(7밀리몰)을 염화메틸렌 50ml 중에 첨가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸 아민 5.8ml(42밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 100g(230-400메쉬, 4cm, 석유에테르/에틸 아세테이트 10 : 1)으로 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트/석유에테르로 재결정하였다.
수득량 : 0.31g(16%), 융점 82℃
1H-NMR(CDCl3) : =1.32(d,6H,CH(CH3)2); 2.78(s,3H,6-CH3); 3.77(m, 1H,CH(CH3)2); 7.23(m,2H,3'-H); 7.36(m,2H,2'-H); 9.86(s,1H,CHO).
[실시예 145]
메틸 에리트로-(E)-7-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00189
이 반응은 실시예 8, 9 및 10의 반응과 유사하게 실시예 144의 화합물로부터 행하였다.
무색 고상물, 융점 124℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(m,8H,CH(CH3)2)+CH(OH)-CH2-CH(OH)); 2.4(m,2H,CH2-COOCH3); 2.75(s,3H,6-CH3); 3.35(m,2H,CH(CH3)+OH); 3.6(b,1H,OH); 3.7(s,3H,O-CH3); 4.1(m,1H,CH-OH); 4.35(m,1H,CH-OH); 4.3(dd,1H,6-H); 6.4(d,1H,7-H); 7.05-7.3(m,4H,Ar-H).
[실시예 146]
에틸 5-(tert.-부틸디메틸실릴옥시메틸)-6-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00190
실시예 82의 화합물 15g(42밀리몰)을 실시예 5와 유사하게 반응시켰다.
수득량 : 16.9g(이론치의 85.4%)
[실시예 147]
3-(tert.-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-6-이소프로필-피리딘
Figure kpo00191
실시예 146의 화합물 16.9g(35.8밀리몰)을 실시예 6과 유사하게 반응시켰다.
수득량 : 12.3g(이론치의 80.1%)
[실시예 148]
3-(tert.부틸디메틸실릴옥시메틸)-2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시메틸-피리딘
Figure kpo00192
실시예 147의 화합물 5.5g(12.8밀리몰)을 실시예 59와 유사하게 반응시켰다.
수득량 : 조 생성물 5.7g
[실시예 149]
2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-6-이소프로필-5-메톡시메틸-피리딘
Figure kpo00193
실시예 148의 조 생성물 5.7g(12.8밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 여기에 불화 테트라부틸암모늄 용액(THF 중 1M) 12.8ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이어서 탄산수소나트륨 포화용액 50ml를 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌으로 수회 추출하였다. 모은 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔(용출제 : 석유에테르/에틸 아세테이트 7 : 3)로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 3.9g(이론치의 94%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.0(s,6H); 0.87(s,9H); 0.8-1.0(m,2H); 1.22(d,6H) ; 1.10-1.30(m,2H); 2.31(m,1H); 3.12(s,3H); 3.30(m,1H); 3.98(s,2H); 4.47(m,2H); 7.0-7.3(m,4H)ppm.
[실시예 150]
메틸 에리트로-(E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00194
실시예 150의 화합물은 실시예 7, 8, 9 및 10의 반응과 유사하게 실시예 149의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =0.89(m,2H); 1.18(m,2H); 1.26(d,6H); 1.40(m,2H); 2.24(m,1H); 2.44(m,2H); 3.17(m,3H); 3.30(m,1H); 3.72(s,3H); 4.03(s,2H); 4.12(m,1H); 4.32(m,1H); 5.51(d,d,1H); 6.32(d,1H); 7.10(m,4H)ppm.
[실시예 151]
에틸 3-아미노-3-시클로프로필-아크릴산염
Figure kpo00195
p-톨루엔술폰산 1.1g을 건조 톨루엔 200ml 중의 에틸 시클로프로필카르보닐아세테이트 49.9g(0.32몰) 중에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하에 암모니아 가스로 포화시켰다.
이것을 철야 방치 후, 혼합물을 물 분리기에서 암모니아 가스를 계속 도입시키면서 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 철야 냉각시키고, 여과하고, 톨루엔 용액을 진공에서 농축하고, 고진공에서 최대로 65℃, 고진공에서 이를 반응하지 않은 출발 물질로부터 증류시켰다. 상기 물질이 잔류물에서 발견되었다.
수득량 : 11.9g(이론치의 24%)
[실시예 152]
디에틸 1,4-디히드로-2,6-디시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실산염
Figure kpo00196
실시예 151의 화합물 6.2g(40밀리몰)과 실시예 79의 화합물 10.5g(40밀리몰)을 에틸렌 글리콜 100ml 중에 용해시키고, 이를 환류 온도까지 철야 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각 후, 혼합물을 에테르로 수회 추출하고, 유기상을 10% 염산, 중탄산나트륨 포화용액 및 물로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.
수득량 : 10.4g(이론치의 65.1%)
1H-NMR(CDCl3) : δ=0.60(m,4H); 0.95(m,4H); 1.23(t,6H); 2.72(m, 2H); 4.12(m,4H); 5.02(s,1H); 5.40(s,1H); 6.88(m,2H); 7.20(m,2H)ppm.
[실시예 153]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00197
실시예 153의 화합물은 실시예 3, 4, 59, 60, 7, 8, 9 및 10과 유사한 방법으로, 실시예 152의 화합물로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =0.89(m,4H); 1.08(m,4H); 1.40(m,2H); 2.21(m,2H); 2.43(m,2H); 3.21(s,3H); 3.72(s,3H); 4.11(m,1H); 4.15(s,2H); 4.30(m,1H); 5.47(dd,1H); 6.30(d,1H); 7.10(m,4H)ppm.
[실시예 154]
에틸 2,6-디이소프로필-5-에톡시메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카르복실산염
Figure kpo00198
무수 에탄올 4.4ml(76밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 30ml 중의 수소화나트륨(80%) 2.29g(76밀리몰) 현탁액 중에 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 86의 화합물 2.7g(7.6밀리몰) 용액을 무수 테트라히드로푸란 20ml 중에 적가하고, 이 혼합물을 환류하에 철야 가열하였다. pH를 8로 조절한 후, 반응 배취를 빙수에 붓고, 에테르로 수 회 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔(용출제 : 에틸 아세테이트/석유에테르 5 : 95)로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 1.07g(이론치의 36.4%)
1H-NMR(CDCl3) : =0.95(t,3H); 1.13(t,3H); 1.31(m,6H); 3.05(m,1H); 3.32(q,2H); 3.41(m,1H); 3.97(q,2H); 4.18(d,2H); 7.08(m,2H); 7.27(m,2H) ppm.
[실시예 155]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-5-에톡시메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염
Figure kpo00199
실시예 155의 화합물을 실시예 60, 7, 8, 9 및 10에서의 반응과 유사한 방법으로, 실시예 154의 화합물로부터 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.13(t,3H); 1.20-1.50(m,8H); 2.43(m,2H); 3.30 (m,3H); 3.72(s,3H); 4.08(m,1H); 4.12(s,2H); 4.29(m,1H); 5.25(dd,1H); 6.30 (d,1H); 7.0-7.2(m,4H)ppm.
하기 화합물을 실시예 155와 유사한 방법으로, 실시예 86으로부터 얻었다.
[실시예 156]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-프로필옥시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
[실시예 157]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로폭시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
[실시예 158]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-부틸옥시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
[실시예 159]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸옥시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
[실시예 160]
메틸 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-헥실옥시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
[실시예 161]
소듐 에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-5-에톡시메틸-4-(4-플루오로페닐)-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
Figure kpo00200
실시예 155에서 얻은 화합물 487mg(1밀리몰)을 테트라히드로푸란 10ml 중에 용해시키고, 여기에 0.1N 수산화나트륨 용액10ml를 첨가하였다. 1시간 후, 테트라히드로푸란을 진공 중에서 스트립시키고, 잔류 수용액을 동결건조시켰다.
수득량 : 490mg(이론치의 99%)
[실시예 162]
Figure kpo00201
트랜스-(E)-6-[2-(3-벤질옥시메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-5-일)-에테닐]-3,4,5,6-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
실시예 17의 생성물 5.5g(10밀리몰)을 테트라히드로푸란 100ml 중에 용해시키고, 0.1N 수산화나트륨 용액 100ml를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물 100ml로 희석시키고, 1N HCl로 pH 4.4로 조절하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 무수 톨루엔 100ml 중에 용해시키고, 4Å의 분자체 40g을 첨가하고, 환류하에서 철야 가열하였다. 이어서, 이것을 분자 필터로 분리시키고, 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 석유에테르로 결정화하였다.
수득량 : 4.3%(이론수율의 83.2%)
1H-NMR(CDCl3) : =1.22(d,6H); 1.32(d,6H); 1.40-1.80(m,2H); 2.45-2.70(m,2H); 3.30(m,2H); 4.12(m,1H); 4.14(s,2H); 4.45(s,2H); 5.04(m,1H); 5.28(dd,1H); 6.39(d,1H); 6.95-7.40(m,9H)ppm.
[실시예 163]
Figure kpo00202
트랜스-(E)-6-[2-(2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-페녹시메틸-피리드-3-일)-에테닐]-3,4,5,6-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
실시예 89의 540ml(1밀리몰)로부터, 실시예 162와 유사한 방법을 사용하여 상기 화합물 450mg(이론치의 89.4% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.25(d,6H); 1.30(d,6H); 1.40-1.70(m,2H); 2.60(m,2H); 3.30(m,2H); 4.18(m,1H); 4.65(s,2H); 5.08(m,1H); 5.30(dd,1H); 6.42(d,1H); 6.70-7.30(m,9H)ppm.
[실시예 164]
Figure kpo00203
메틸-에리트로-(E)-7-[3-아지도메틸-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-피리드-5-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
실시예 11에서 얻은 생성물 459mg(1밀리몰) 및 트리페닐포스필 320mg(1.1밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 10ml 중에 용해시켰다. 여기서 톨루엔 중의 NH30.48몰 용액 3.2ml를 첨가하고, 이것을 빙조에서 냉각한 후, 여기에 디메틸 아조디카르복실산염 173ml(1.1밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 철야 교반 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(이동상 : 에틸 아세테이트/석유에테르 1: 1)로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 260mg(이론 수율의 53.7%)
1H-NMR(CDCl3): =1.30(d,6H); 1.39(d,6H); 1.25-1.60(m,2H); 2.50(m,2H); 3.37(m,2H); 3.80(s,3H); 4.15(s,1H); 4.18(s,2H); 4.36(m,1H); 5.36(dd,1H); 6.36(d,1H); 7.15(m,4H)ppm.
[실시예 165]
Figure kpo00204
메틸-에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-숙신이미도옥시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
상기 화합물은 실시예 164와 유사한 방법으로, 실시예 11의 생성물 및 N-히드록시숙신이미드로부터 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) : ? =1.28(d,6H); 1.37(d,6H); 1.2-1.5(m,2H); 2.43(m,2H); 2.66(s,4H); 3.32(7중선,1H); 3.72(s,3H); 3.78(7중선,1H); 4.08(m,1H); 4.31(m,1H); 4.86(s,2H), 5.28(dd,1H); 6.33(d,1H); 7.0-7.4(m,4H)ppm.
[실시예 166]
Figure kpo00205
메틸-에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-숙신이미도메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
상기 화합물은 실시예 164와 유사한 방법으로, 실시예 11의 생성물 및 숙신이미드를 사용하여 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) : ? = 1.23(m,12H); 1.25-1.50(m,2H); 2.43(m,2H); 2.51(s,4H); 3.16(m,1H); 3.28(m,1H); 3.73(s,3H); 4.07(m,1H); 4.26(m,1H); 4.52(s,2H); 5.25(dd,1H); 6.20(d,1H); 7.0-7.2(m,4H)ppm.
[실시예 167]
Figure kpo00206
메틸-에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-3-(4-플루오로벤질옥시)-메틸)-4-(4-플루오로페닐)-피리드-5-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
실시예 166은 실시예 12-17과 유사한 방법에 의해 실시예 4의 생성물 및 4- 플루오로벤질브롬화물로부터 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) : =1.25(m,6H); 1.32(d,6H); 1.21-1.5(m,2H); 2.42(m,2H); 3.30(m,2H); 3.72(s,3H); 4.07(m,1H); 4.13(s,2H); 4.28(m,1H); 4.30(s,2H); 5.22(dd,1H); 6.30(d,1H); 6.90-7.30(m,8H)ppm.
[실시예 168]
Figure kpo00207
트랜스-(E)-6-[2-(2,6-디이소프로필-3-(4-플루오로벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-피리드-5-일]에테닐]-3,4,5,6-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
이 화합물은 실시예 164와 유사한 방법에 의해, 실시예 167의 생성물을 사용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) : =1.23(d,6H); 1.32(d,6H); 1.40-1.80(m,2H); 2.40 (m,2H); 3.30(m,2H); 4.13(s,2H); 4,16(m,1H); 4.30(s,2H); 5.05(m.1H); 5.28(dd,1H); 6.37(d,1H); 6.9-7.3(m,8H)ppm.
[실시예 169]
Figure kpo00208
(E/Z)-2-에톡시카르보닐-4-메틸-1-(티오펜-2-일)펜텐-3-온.
상기 화합물은 실시예 1과 유사한 방법에 의해 에틸 이소부티릴아세테이트 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터 제조하였다.
수율 : 황색 오일 86%, 융점 145℃(1.5밀라비아)
[실시예 170]
Figure kpo00209
(E/Z)-2-에톡시카르보닐-1-(푸란-2-일)-4-메틸-펜텐-3-온.
실시예 1과 유사한 방법으로, 상기 화합물을 푸란-2-카르브알데히드 및 에틸 이소부티릴 아세테이트로부터 생성하였다.
수득량 : 황색 오일 93%, 비점 : 130℃(0.5밀리바아).
[실시예 171]
Figure kpo00210
에틸-2,6-디이소프로필-4-(티오펜-2-일)-1,4-디히드로피리딘-3,5-비스-디카르복실산염
실시예 169의 생성물 10g(0.28몰) 및 에틸-3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔산염 44g(0.28몰)을 160℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이것을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 6N 염산으로 3회 세척하고, 물 및 탄산수소나트륨 포화용액으로 2회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하고, 잔류물을 석유에테르-디클로로메탄(2 : 1)을 사용하여 실리카 겔 400g으로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 무색 결정 50g(46%), 융점 72℃ (N 헥산으로).
[실시예 172]
Figure kpo00211
메틸-에리트로-(E)-7-[2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-4-(티오펜-2-일)-피리딘-3-일]-3, 5-디히드록시-헵트-6-엔산염
상기 생성물은 실시예 171의 생성물을 기초로 하여 실시예 3,4,59,6,7,8,9 및 10과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
무색 결정, 융점 : 94℃
[실시예 173]
Figure kpo00212
4-(푸란-2-일)-3,5-비스(히드록시에틸)-2,6-디이소프로필-피리딘
상기 화합물은 실시예 170의 화합물과 에틸-3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔산염을 기초로 하여, 실시예 171,3 및 122와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
무색 결정, 융점 : 212℃
[실시예 174]
Figure kpo00213
3-포르밀-4-(푸란-2-일)-5-히드록시메틸-2,6-디이소프로필-피리딘
상기 화합물은 실시예 173의 생성물 32g(0.11몰)과 클로로크롬산 피리듐 28.6g(0.13몰)을 사용하여 실시예7과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
수득량 : 14.6g(46%, 무색 결정, 융점 113℃).
[실시예 175]
Figure kpo00214
메틸-에리트로-(E)-7-[4-푸란-2-일)-5-히드록시메틸-2,6-디이소프로필-피리딘-3-일]-3, 5-디히드록시-헵트-6-엔산염
상기 생성물은 실시예 174의 화합물에 기초하여, 실시예 123,124 및 125와 유사한 방법으로 제조하였다.
무색 결정, 융점 : 86%.
[실시예 176]
Figure kpo00215
메틸-에리트로-(E)-7-[2,4,6-트리이소프로필-5-메톡시메틸-피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산염.
상기 화합물은 실시예 119의 생성물과 에틸-3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔산염을 사용하여, 실시예 171,3,4,59,6,7,8,9 및 10과 유사한 방법으로 합성하였다.
무색 오일.
1H-NMR (CDCl3) : ? =1.1-1.35(m,18H,이소프로필-H); 1.65-1.85(m,2H,4-H); 2.55(d,2H,2-H); 3.2-3.45(m,7H,이소프로필-H,OH,CH3-Q-CH2); 3.7(m,4H,OH,COOCH3); 4.34(m,1H,HO-CH); 4.45(s,2H,CH3-O-CH2); 4.62 (m,1H,HO-CH); 5.55(dd,1H,6-H); 6.73(d,1H,7-H)
[사용예]
[실용예 177]
효소 활성의 측정은 지.씨.네스(G.C.Ness) 등의 Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499(1979)변형 방법으로 행하였다. 수컷의 리코쥐(체중 300-400g)을 콜레스티라민 40g/먹이 kg가 첨가된 Altromin 분말 먹이로 11일 동안 처리하였다.
쥐의 목을 절단한 후, 간을 떼어내고, 이를 얼음에 놓아 두었다. 간을 분쇄시키고, Potter-Elvejem 균질기에서, 0.1M 사카로오스, 0.05M KCl, 0.04M K×Hy 인산염, 0.03M 에틸렌디아민테트라아세트산, 0.002M 디티오트레이톨(SPE) 완충액(pH 7.2) 3용적으로 3회 균질화시켰다. 이어서, 이 혼합물을 15,000*g에서 15분 동안 원심분리시키고, 침전물을 제거하였다. 성장액을 100,000g에서 75분 동안 침전시켰다. 펠렛을 SPE 완충액 1/4 용적 중에 용해시키고, 다시 1회 균질화시킨 후, 100,000g에서 60분 동안 다시 원심 분리하였다. 펠렛을 SPE 완충액 자체 용적의 5배 양으로 용해시킨 후, 균질화하고, 동결시킨 후, -78℃에 저장하였다(=효소 용액).
시험을 행하기 위해서, 시험 화합물(또는, 참조 물질로서 메비놀린)을 1N NaOH 5용적%를 첨가한 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 각종 농도의 화합물 10μl로 효소 테스트를 행하였다. 이 시험은 화합물을 37℃에서 20분 동안 효소로 사전배양시킨 후 시작하였다. 시험 배취는 0.380ml였고, 글루코오스-6-인산염4μmol, 소의 혈청 알부민 1.1mg, 디티오트레이톨 2.1μmol, NADP 0.35μmol, 글루코오스-6-인산염 데히드로게나게 1유니트, pH 7.2의 K×Hy 인산염 35μmol, 효소 제조물 20μl 및 3× 히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A(글루타릴-3-14C) 100,000dpm 56nmol을 함유하였다.
배취를 37℃에서 60분 동안 배양한 후, 배취를 원심분리하고, 상징액 600μl를 5-염산염 100-200메쉬(음이온 교환기)충전시킨 0.7×4cm 컬럼에 가하였다. 이것을 증류수 2ml로 세척하고, 아쿠아졸 3ml를 수도물 및 세척수 중에 첨가하고, LKB 신틸레이션(scintillation) 카운터로 계산하였다. IC50치는 억제 백분율대 시험 화합물의 농도를 플로팅하여 내삽법으로 판단하였다. 상대 억제능을 판단하기 위해서, 참고 물질 메비놀린의 IC50치를 100에서 측정하고, 동시에 측정한 출발 물질의 IC50치와 비교하였다.
[사용예 2]
[실시예 178]
본 발명에 의한 화합물의 개에서의 혈중 콜레스테롤치에 대한 조절 작용을 먹이 실험으로 수 주일동안 시험하였다. 이를 위해서, 연구 물질을 건강한 비글종 개에게 최종 수주 동안 음식과 함께 1일 1회 캡슐로 주었다. 갈산으로서 콜레스티라민(4g/100g 먹이)을 전 시험 기간, 즉 연구 물질을 투여하기 전, 투여하는 동안 투여 후에 음식 중에 첨가하여 혼합하였다. 정맥혈을 1주일에 2회씩 개에서 체취하여, 혈청 콜레스테롤을 시판되는 시험 키트를 사용하여 효소적으로 판단하였다. 투여 기간 중의 혈청 콜레스테롤치를 투여기간 전의 혈청 콜레스테롤치(대조치)와 비교하였다.
그리하여, 예를 들면, 본 발명의 실시예 17의 화합물을 2주일 동안 8mg/kg으로 경구 투여 후, 혈중 콜레스테롤이 약 65% 저하하였다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 치환 피리딘 및 그의 산화 생성물.
    Figure kpo00216
    식중, A 및 B는 교환 가능하며, A는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로 메틸기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 히드록시메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert.부틸기를 나타내고, B가 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec.부틸 또는 tert.부틸기(이들 기는 각각 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec.부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 트리플루오르메틸, 트루플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, D 및 E는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, CN, NO2기를 나타내거나, 또는 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나(단, D는 수소가 아니다), 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 아지도, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자, 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐, -NR1R1기,피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 메틸히드록시, 에틸히드록시, 프로필히드록시, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 될 수 있음)를 나타내거나, 또는 구조식 -NR3R4,-COR6또는 -CR11R12-Y를 나타내거나, 또는 D와 E가 함께 하기 구조식의 고리를 형성하고,
    Figure kpo00217
    X는 구조식 -CH=CH-기를 나타내고, R은 하기 구조식의 기를 나타내고,
    Figure kpo00218
    상기 식들에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 페닐, 벤질, 아세틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 페닐술포닐기를 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필,이소프로필, 부틸 또는 tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 페닐 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 구조식 - COR6또는 -SO2R7기를 나타내고, R5는 수소 원자, 시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 트리메틸실릴 에톡시기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NHR8기를 나타내거나, 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소, 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 피페리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진, N-벤질피페라진 또는 모르폴린으로 이루어진 군중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필기(이들 기는 히드록시, 불소, 염소 원자, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로 헥실기를 나타내고, Y는 구조식 -NR13R14, -COR15, -SR16, SO-R16, -SO2R16, -OR17또는 N|3기를 나타내고, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸기를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 구조식 -COR15또는 -SO2R16기를 나타내거나, 또는 R13과 R14가 질소 원자와 함께, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 모르폴린-N-산화물, N-저급 알킬피페라진, 벤질피페라진 또는 페닐피페라진으로 이루어진 군중에서 선택되는 고리를 형성하고, R15는 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NR18R19기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀리기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R16은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 이소펜틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 벤질, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)를 나타내거나, 또는 트리메틸실릴기 또는 디메틸에틸실릴기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기(여기에서, R9및 R10은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R17은 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐 또는 - NR1R2기(여기서, R1및 R2는 상기 정의와 같음), 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 벤질기 또는 페닐기[이들 기는 각각 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환, 이치환, 또는 삼치환 될 수 있음]를 나타내거나, 또는 2,5-디옥소-테트라히드로피릴기를 나타내거나, 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내거나, 또는 디메틸-tert.부틸실릴기 또는 트리메틸실릴기를 나타내거나, 또는 -COR16기(여기에서, R16은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R18및 R19는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고, R20은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 카르바모일, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기를 나타내고, R21은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert.부틸기를 나타내고, R22는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸 또는 벤질기 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온을 나타낸다.
  2. 하기 일반식(Ⅷ)의 케톤을 환원시키고,
    Figure kpo00219
    산을 제조하는 경우, 에스테르를 가수분해시키고, 락톤을 제조하는 경우, 카르복실산을 고리화시키고, 염을 제조하는 경우, 에스테르 또는 락톤을 가수분해시키고, 에틸렌 화합물(X=-CH2-CH2-)를 제조하는 경우, 에텐 화합물(X=-CH=CH-)을 통상적인 방법으로 수소첨가 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 치환 피리딘 및 그의 산화 생성물의 제조방법.
    Figure kpo00220
    식 중, A 및 B는 교환가능하며, A는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로 메틸기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 히드록시메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert.부틸기를 나타내고, B가 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec.부틸 또는 tert.부틸기(이들 기는 각각 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec.부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, D 및 E는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, CN, NO2기를 나타내거나, 또는 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나(단, D는 수소가 아니다), 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 아지도, 불소, 염소, 브롬 요오드 원자, 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸팅, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐, -NR1R2기, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 메틸히드록시, 에틸히드록시, 프로필히드록시, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 될 수 있음)를 나타내거나, 또는 구조식 -NR3R4, -COR5, 또는 -CR11R12-Y를 나타내거나, 또는 D와 E가 함께 하기 구조식의 고리를 형성하고,
    Figure kpo00221
    X는 구조식 -CH=CH-기를 나타내고, R는 하기 구조식의 기를 나타내고,
    Figure kpo00222
    상기 식들에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 페닐, 벤질, 아세틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 페닐술포닐기를 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 페닐 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 구조식 -COR6또는 -SO2R7기를 나타내고, R5는 수소 원자, 시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 트리메틸실릴 에톡시기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NHR8기를 나타내거나, 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기 (이들 기는 메틸, 메톡시, 불소, 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 피페리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진, N-벤질피페라진 또는 모르폴린으로 이루어진 군중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기(이들 기는 히드록시, 불소, 염소 원자, 메톡시, 에톡시,메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y는 구조식 -NR13R14, -COR15, -SR16, SO-R16, -SO2R16, -OR17또는 N3기를 나타내고, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸기를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 구조식 -COR15또는 -SO2R16기를 나타내거나, 또는 R13과 R14가 질소 원자와 함께, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 모르폴린-N-산화물, N-저급 알킬피페라진, 벤질피페라진 또는 페닐피페라진으로 이루어진 군중에서 선택되는 고리를 형성하고, R15는 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NR18R19기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀리기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R16은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 이소펜틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 벤질, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)를 나타내거나, 또는 트리메틸실릴기 또는 디메틸에틸실릴기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기(여기에서 R9및 R|10은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R17은 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐 또는 -NR1R2기(여기서, R1및 R2는 상기 정의와 같음), 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아닐기 및 아릴기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 벤질기 또는 페닐기[이들 기는 각각 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프록폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환, 이치환, 또는 삼치환 될 수 있음]를 나타내거나, 또는 2,5-디옥소-테트라히드로피릴기를 나타내거나, 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내거나, 또는 디메틸-tert.부틸실릴기 또는 트리메틸실릴기를 나타내거나, 또는 -COR16기(여기에서, R16은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R|18및 R19는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고, R20은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 카르바모일, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기를 나타내고, R21은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert.부틸기를 나타내고, R22및 R23은 각각 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸 또는 벤질기 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 환원을 -80℃ 내지 +30℃ 온도 범위에서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 하기 일반식(Ⅷ)의 케톤 및 그의 산화 생성물.
    Figure kpo00223
    식중, A 및 B는 교환가능하며, A는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로 메틸기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 히드록시메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert.부틸기를 나타내고, B가 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec.부틸 또는 tert.부틸기(이들 기는 각각 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec.부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, D 및 E는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, CN, NO2기를 나타내거나, 또는 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나(단, D는 수소가 아니다), 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 아지도, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자, 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐, -NR1R1기, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 메틸히드록시, 에틸히드록시, 프로필히드록시, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 될 수 있음)를 나타내거나, 또는 구조식 -NR3R4, -COR6또는 -CR11R12-Y를 나타내거나, 또는 D와 E가 함께 하기 구조식의 고리를 형성하고,
    Figure kpo00224
    상기 식들에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 페닐, 벤질, 아세틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 페닐술포닐기를 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 페닐 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 구조식 -COR6또는 -SO2R7기를 나타내고, R5는 수소 원자, 시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 트리메틸실릴 에톡시기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NHR8기를 나타내거나, 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 피페리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피레라진, N-벤질피페라진 또는 모르폴린으로 이루어진 군중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필기(이들 기는 히드록시, 불소, 염소 원자, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y는 구조식 -NR13R14, -COR15, -SR16, SO-R16, -SO2R16, -OR17또는 N3기를 나타내고, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸기를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 구조식 -COR15또는 -SO2R16기를 나타내거나, 또는 R13과 R14가 질소 원자와 함께, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 모르폴린-N-산화물, N-저급 알킬피페라진, 벤질피페라진 또는 페닐피페라진으로 이루어진 군중에서 선택되는 고리를 형성하고, R15는 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NR18R19기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀리기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R16은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 이소펜틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 벤질, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴롤릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)를 나타내거나, 또는 트리메틸실릴기 또는 디메틸에틸실릴기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기(여기에서, R9및 R10은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R17은 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐 또는 -NR1R2기(여기서, R1및 R2는 상기 정의와 같음), 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 벤질기 또는 페닐기[이들 기는 각각 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환, 이치환, 또는 삼치환 될 수 있음]를 나타내거나, 또는 2,5-디옥소-테트라히드로피릴기를 나타내거나, 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내거나, 또는 디메틸-tert.부틸실릴기 또는 트리메틸실릴기를 나타내거나, 또는 -COR16기(여기에서, R16은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R18및 R19는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고, R20은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 카르바모일, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기를 나타내고, R23은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸 또는 벤질기, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온을 나타낸다.
  5. 하기 일반식(Ⅸ)의 알데히드를 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 하기 일반식(Ⅹ)의 아세토아세테이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅷ)의 케톤 및 그의 산화 생성물의 제조방법.
    Figure kpo00225
    식 중, A 및 B는 교환 가능하며, A는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로 메틸기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 히드록시메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert.부틸기를 나타내고, B가 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec.부틸 또는 tert.부틸기(이들 기는 각각 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec.부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, D 및 E는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, CN, NO2기를 나타내거나, 또는 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나(단, D는 수소가 아니다), 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 아지도, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자, 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포틸, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐, -NR1R1기, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기의 각각은 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 메틸히드록시, 에틸히드록시, 프로필히드록시, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 될 수 있음)를 나타내거나, 또는 구조식 -NR3R4, -COR6또는 -CR11R12-Y를 나타내거나, 또는 D와 E가 함께 하기 구조식의 고리를 형성하고,
    Figure kpo00227
    상기 식들에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 페닐, 벤질, 아세틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 페닐술포닐기를 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 페닐 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 구조식 -COR6또는 -SO2R7기를 나타내고, R5는 수소 원자, 시클로헥실, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 트리메틸실릴 에톡시기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NHR8기를 나타내거나, 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소, 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 이소부틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 피페리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진, N-벤질피페라진 또는 모르폴린으로 이루어진 군중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R11및 R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기(이들 기는 히드록시, 불소, 염소 원자, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 R11과 R12가 함께 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y는 구조식 -NR13R14, -COR15, -SR16, SO-R16, -OR17또는 N3기를 나타내고, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸기를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 구조식 -COR15또는 -SO2R16기를 나타내거나, 또는 R13과 R14가 질소 원자와 함께, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 모르폴린-N-산화물, N-저급 알킬피페라진, 벤질피페라진 또는 페닐피페라진으로 이루어진 군중에서 선택되는 고리를 형성하고, R15는 수소 원자를 나타내거나, 또는 -NR18R19기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴기(이들 기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, R16은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 이소펜틸기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 벤질, 페닐, 나프틸, 티에닐, 부틸, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴기(이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)를 나타내거나, 또는 트리메틸실릴기 또는 디메틸에틸실릴기를 나타내거나, 또는 -NR9R10기(여기에서, R9및 R10은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R17은 수소 원자, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기[이들 기의 각각은 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐, 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐 또는 -NR1R2(여기서, R1및 R2는 상기 정의와 같음), 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질옥시, 벤질티오 또는 벤질술포닐기(여기에서, 헤테로아릴기 및 아릴기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]를 나타내거나, 또는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴롤릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴기(이들 기는 불소, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert.부톡시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 벤질기 또는 페닐기[이들 기는 각각 동일하거나 또는 상이한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert.부톡시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert.부틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert.부틸술포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 벤질, 벤질옥시, 벤질티오, 벤질술포닐, 불소, 염소, 브롬 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.부톡시카르보닐 또는 -NR1R2기(여기에서, R1및 R2는 상기 정의와 같음)에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 될 수 있음]를 나타내거나, 또는 2,5-디옥소-테트라히드로피릴기를 나타내거나, 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내거나, 또는 디메틸-tert.부틸실릴기 또는 트리메틸실릴기를 나타내거나, 또는 -COR16기(여기에서, R16은 상기 정의와 같음)를 나타내고, R18및 R19는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자를 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기(이들 기는 불소 또는 염소 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는 페닐기(이 기는 불소, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기에 의해 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고, R20은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 카르바모일, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기를 나타내고, R23은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸 또는 벤질기, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 반응을 -80℃ 내지 +50℃ 온도 범위에서 행함을 특징으로 하는 방법.
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