DD283379A5 - Verfahren zur herstellung disubstuierter pyridine - Google Patents
Verfahren zur herstellung disubstuierter pyridine Download PDFInfo
- Publication number
- DD283379A5 DD283379A5 DD89325115A DD32511589A DD283379A5 DD 283379 A5 DD283379 A5 DD 283379A5 DD 89325115 A DD89325115 A DD 89325115A DD 32511589 A DD32511589 A DD 32511589A DD 283379 A5 DD283379 A5 DD 283379A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- formula
- alkylsulfonyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Pyridinen der Formel * bei den Ketone der allgemeinen Formel (VIII) reduziert, z. B. im Fall der Herstellung der Saeuren die Ester verseift bzw. im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsaeuren cyclisiert und gegebenenfalls die Isomeren trennt. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen koennen fuer die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.{disubstituierte Pyridine; Verfahren; Herstellung; Arzneimittel; Arteriosklerose; Inhibitoren; HMG-CoA-Reduktase}
Description
71 561/11
Verfahren zur Herateilung disubstituierter Pyridine
Die Erfindung wird in der pharmazeutischen Industrie, speziell bei der Arzneisynthese angewandte
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind (Mevinolin, EP-A 22 478; US 4 231 938). Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivabe Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (EP-A 1 114 027} US 4 613 61O)„
Das erfindungagemäße Verfahren stellt disubstituisrte Pyridine bereit, die eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase) aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter Pyridine bereitzustellen.
Es wurden nun disubstituierte Pyridine der allgemeinen Formel (I),
A-X U)
in welcher
RJ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen» Alkyl« Alkoxy, Alkyl-
thio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthi.o, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, TrifIuormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sein kann, 10
worin
R4, R5 - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder '15 Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen,. Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5,
worin 30
R2 - Cycloalkyl bedeutet, oder 35
Le A 25 738
- 3 - ZfJ J/S
- Alkyl bedeutet« das substituiert sein kann durch Halogen« Cyano« Alkoxy« Alkylthio« Alkylsulfonyl« Trif luormethyl« Tri f luormethc.xy, Trifluormethylthio« Trifluormethylsulfonyl« Alkoxycarbonyl« Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R0«
worin
R , R^ - gleich oder verschieden sind und Alkyl« Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten« 15
oder durch Carbamoyl« Dialkylcarb'.moyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl« Heteroaryl« Arvl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Haloo^n, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R ,
Le A 25 738
ZiSUS
worin
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoylι SuIfamoyl , Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy,
Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreete bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio,
Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R*5 substituiert sein kann, 25
worin
R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Le A 25 738
Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Tr ifluormethoxy, Trifluormothylthio, Alkoxycarbonyl, SuIfamoyl, Dialkyleulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyi oder durch eino Gruppe der Formel -NR4R5,
worin
X - eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet ,
und
I 7
-CH-CHo-C-CHo-COOR7 I I
R6 HO
oder
OH
worin
OH
und
bedeutet,
Le A 25
- für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht oder - fur ein Kation steht,
gefunden«
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen disubstituierten Pyridine eine überlegene inhibitori sehe
Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reduktase)«
Cycloalkyl steht ini allgeinen für einen cyclischen Koh- !5 lenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoifatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen» Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy,
Le A 25 738
Isopentoxy« Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy. Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt«
Alkvlthio steht im allgemeinen für einen Ubor ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen· Besondere bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen· Beispielsweise seien Methyl thi ο , Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio. IsobuLylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, T.sohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt«
Alkvlsulfonvl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« der über eine SC^-Gruppe gebunden ist· Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen« Beispielsweise seien genannt: Methylsulf onyl , Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl. Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl,
Arvl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl,
Le A 25 738
- β - //S3 fS
Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen» der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy,
Arvlthio steht im allgemeinen fur einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist« Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio,
Arvlsulfonvl steht im allgemeinen für einen aromatischen ,15 Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen! der über eine S02"Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl,
Aralkvl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatom* -'\ Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoff atome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt; Benzyl« Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl,
Aralkoxv steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen! wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit t bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy« Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy,
Le A 25 738
Aralkvlthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist« Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil« Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio«
Aralkvlsulfonvl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine S02-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil« Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonylι Phenethlysulfonyl und Phenylpropylsulfonyl.
-C-OAlkyl
H
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« Bevorzugt wird Niederalkoxy-
carbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isoprop-
oxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Le A 25 738
- ίο - Μ33Ϊ3
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen/ die über eine Carbonylgruppe gebunden sind« Bevorzugt aind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen« Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl. Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl,
Halogen eteht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod« bevorzugt fur Fluor, Chlor ader Brom, Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor. 15
Heteroarvl steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauersto'f, Schwefel und/oder Stickstoff enthalte.ι kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind, Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thionyl, Fury!, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, und Isoindolyl,
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die disubstituierten Pyridine (Ia) der allgemeinen Formel
Le A 25 738
- 11 -
A-
OC-A
(Ia)
in welcher
R1, R2, R3, X und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die disubstituierten Pyridine (Ib) der allgemeinen Formel 15
(Ib)
20 in welcher
R1, R2, R3, X und A die oben angegebene Bedeutung haben.
im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt»
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) 30
(Ia)
(Ib)
Le A 25 738
- 12 -
in welchen 5
R1 - Thionyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine
wobei
R4 und R5 gleich oder vorschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl,
Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
Le A 25 738
- 13 -
R^ - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet» oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkyleulfonyl, Phenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR4R**,
worin
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thionyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsul-
fonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Tri-
fluormethoxy substituiert sein können,
R3 - Wasserstoff, oder - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Nie-
Le A 25 738
- 14 - ZfJJtS
deralkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR^F^,
worin 10
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thionyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl-und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thionyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidäzolyl bedeutet, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4-fach 35
Le A 25 738
- 15 -
ZJiStS
gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR5R6,
wobei 15
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet und
I 7 R<U τ
-CH-CHo-C-CH2-COOR' oder HO bedeutet,
I2I2
OH OH
worin
Le A 25 738
- 16 -
und 5
oder - ein physiologisch verträgliches Kation
bedeutet
10
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib)
in welcher 15
pi _ pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl , Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertrButoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propyleulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Tr ifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert,Butoxycarbonyl,
R^ - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl 35
Le A 25 738
Mi 379
oder tart.Butyl bedeutet« das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propyl'thio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl,
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert,-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thionyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyisulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R^ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propnxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tort.Butylthio, Methylaulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert,Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert ,Butoxycarbonyl.. Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eino Gruppe -NR^R ,
wobei
Le A 25 738
- ie -
butyl, tert,Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten, 10
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thionyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten ,15 Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert,-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder - Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl -, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeutet, wobei die genannten Rests durch Fluor» Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, hethoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert,Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxy-
carbonyl oder tert,Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder - Phenyl bedeutet, das bis zu 3-fach gleich oder ver-
Le A 25 738
schieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Ieobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert,Butylthio, Methylsulfonyl,
Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, TrifIuormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR^R' substituiert sein kann,
wobei
R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, χ eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel 30
f R>ry
-CH-CH2-C-CH2-COOR' oder HO I | bedeutet, I I S
OH OH
Le A 25 738
- 20 - //JJ/S
worin
R6 - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert»Butyl bedeutet
und
R7 - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) 20
in welcher
R1 - Phenyl bedeutet, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenoxy und/oder Fluor substituiert sein kann,
r2 - für Cyclopropyl oder Cyclohexyl steht oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert,Butyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
Le A 25 738
- 21 -
r3 - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Benzyl bedeutet,
(E-konfiguriert) bedeutet
und
R6 -CH-CHo-C-CH9-COOR7 oder HO
I 2I2
OH OH
worin
bedeutet,
und
R' - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder - ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.
30 Die erfindungsgemäßen disubstituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlen-
Le A 25
- 22 -
stoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren» Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
Je nach der Bedeutung der Gruppen X bzw» der Reste A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere» die im folgenden näher erläutert werden sollten!
a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel CH=CH- , so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können:
A-
A-
(II) E-Form (III) Z-Form
Le A 25
- 23 -
worin 5
R1, r3, r3, χ und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II),
b) Steht der Rest -A für eine Gruppe der Formel
r6
-CH-CH2-IcH2-COOR7
I 2I2
OH OH
so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome« nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind« Je nach der relativan Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro-Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen,
R6
-CH-CHo-C-CHo-COOR7 Erythro-Form (IV)
A2A
OH OH
Le A 25 738
- 24 -
R6
-CH-CH2-C-CH2-COOR7 Threo-Form (V)
Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw« 3S,5R-Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form),
Bevorzugt sinrt hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das SRiSS-SSiSR-Racemat, c) Steht der Rest -A für eine Gruppe der Formel
r6
HO
so besitzen die disubstituierten Pyridine mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel
Le A 25 738
- 25 - //JJ?9
gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die disubstituierten Pyridine ale cis-Lactono (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen«
HO
cis-Lacton (VI)
trans-Lacton (VII) 20
existieren wiederum jeweils zwei Isomere nämlich das 4R,6R-Isomere bzw, das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton)·» sowie das 4R,6S-Isomere bzw· 4S,6R-Isomere (trans-Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone.
(trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Pyridine genannt:
Le A 25 738
- 26 -
10
OH OH ▼ V
CH-CHo-CHR6-C00R7
OH OH Ti-CHo-C*HR6-C00R7
Le A 25
- 27 -
/η ρ 3
A-
OH OH CH-CH2-Cr6CH2-COOR7
R1 OH OH
A-
15 A-
A-
A-
Le A 25 738
- 28 -
W St 3
OH OH
CH-CH2-Cr6CH2-COOR7
A-
OH OH
^Ch-CH2-CR0CH2-COOR
OH OH
Ψ Τ6 7
OH OH CH-CH2-Cr6CH2-COOR7
Darüber hinaus ergeben sich weitere Möglichkeiten der Isomerenbi!dung, da die erfindungs,gemäßen disubstituierten Pyridine durch zwei Gruppen der Formel -X-A substituiert sind« Auch für die zweite Gruppe -X-A im Molekül gilt das oben gesagte, Es sind ebenso alle Stereoisortieren Gegenstand der Erfindung, die durch die zweite Gruppe der Formel -X-A, insbesondere im Zusammenhang mit der ersten Gruppe -X-A entstehen.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der disubstituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I)
Le A 25 738
- 29 -
(I)
^q in welcher
R , R , R , X und A die oben angegebene Bedeutung haben,
,c gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
0
OH _>μΛ _ OH
(VIII)
in welcher
und
Le A 25
- 30 -
R8 - für Alkyl steht, 5
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift, 15 im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH2-CH2-) d-e Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt·
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgendes Formelschenia erläutert werden:
H3COOCIi2C
2COOCH3
Reduktion
Le A 25 73*
- 31 -
Reduktion
OH
10
H3COOCH2C
OH
H2COOCH3
Versei fung
OH
NaOOCH2C
OH
H2COONa
25
Cyclisierung
30
OH OH
Le A 25
- 32 -
10
OH
OH
NaOOCH2C
H2COONa
OH
HOOCH2C
H2COOH
OH
Le A 25 73fi
- 33 -
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen« die fur die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind» durchgeführt werden« Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Losemittelni gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaiiumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium-cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organisehen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verandern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzu-, setzen.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispiels-
Le A 25 738
- 34 -
weise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden· Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel! in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Losemitteln wie vorzugsweise Ethern.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -800C bis +300C, bevorzugt von -780C bis O0C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydröxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppieri ^g steht, kann die Reduktion der Ketone (VIII) unter solchen Bedingungen durchgeführt, werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird,
Le A 25 738
- 35 -
Darüber hinaus ist es auch möglich) die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)
R6 R6
I 1
OH OH VnV OH OH (Ic) 2 3
in welcher
R1, R2| R3| R6 und X die oben angegebene Bedeutung haben.
(I) entsprechen der Formel (Id)
R6 R6
I R1 I
in welcher
R1, R2, R3, R6 und X die oben angegebene Bedeutung haben»
Le A 25 738
- 36 -
und
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)
R°
0OOC-HoC-C-HoC-HC-2,2,
HO HO
-CH-CH7-C-CHo-COO9
I 2I2
OH
,ffl
(Ie)
in welcher
ben.
und
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)
(If)
Le A 25
- 37 - zn j 79
in welcher 5
R*, R^, R , R° und X die oben angegebene Bedeutung haben .
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Losemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überfuhrt werden können. 20
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkal!hydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid« Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid« oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat t oder Alkal!alkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kai iummethanolat', Kaliumethanolat oder Kaiium-tert»butanolat· Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Le A 25 738
- 38 -
Ms Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Losemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid· Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der gar .nnten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperatur-IS bereich von O0C bis +1000C, bevorzugt von +200C bis + 800C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar) .
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactone eingesetzt, Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden. '
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgenwißen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, dia isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Sauren '.Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säu-
Le A 25 738
- 39 -
ren, Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure« Bromwasserstoffsäure« Schwefelsäure oder Phosphorsäure ι Es hat eich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen« die basische Reaktionsmischung der Verseifung in.einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäueren« Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden«
Zur Herstellung der erfindungsgeroäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbon-'15 säuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert« beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln« gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb,
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol« Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb. .
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -400C bis +2000C, bevorzugt von -250C bis +500C durchgeführt,
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren
Le A 25 738
- 40 - !tiSl3
bei Unterdruck oder boi Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von O1S bis 5 bar).
Darüberhinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Losemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt« Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet· Als Carbondiimide werden bevorzugt Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl-N*-C2-(N·'-methylmorpholiniunOethylHcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N*-ethylcar^odi imid-Hydrochlorid
•15 eingesetzt.
Als Losemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylen-' chlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in ο inem Temperaturbereich von O0C bis +800C, bevorzugt von +100C bis +500C durchgeführt,
Le A 25 738
- 41 -
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen« die Cyc'.isierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agent fen einzusetzen.
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E,L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds ι McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe dor racemischen Lactone. Beson- »15 ders bevorzugt wird b*'?rbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder ;t\it D-( + ) oder L-( - )-a-Methylbenzylamin. nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)
I I I I
HcC6-HC-HNOC-H7C^ ^ -CHo-CONH-CH-C6H.:
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kalium-
Le A 25 738
- 42 -
S? S
hydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z.B, Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Oihydroxysäuren (Ic)« die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantionerenreinen Lactone überfuhrt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukt nach der oben beschriebenen Methode abhangig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:
OH
trans-Racemat
CHr
HoN-CH-C,H
6n5
Le A 25 738
- 43 -
♦ H2N-CH-C6H5
»3?
H5C6-HC-HN-OC-
15
20
1) Diastereomerentrennung
2) Verseifung
3) Lactonisierung
30 35
OH
Le A 25 738
- 44 - HSSfS
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind ^ neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
0
8 " R\^ "
ι Τι Τ ι
HO Vn^ ~ OH
Rz R3 (VIII)
in welcher
und 20
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- <ix,
in welcher 35
Le A 25
- 45 -
2t SS79
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allge-5 meinen Formel (X)
H3C-C-CH2-COOE^
(X)
in welcher
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit von Basen umsetzt»
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:
30 H3COOCH2C
ο Il
+ H3C-C-CH2-COOCH3
Base
H2COOCH3
Le A 25
Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec«Butyl 1ithium, tert,Butyl1ithium oder Phenyl lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kciliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid» Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyl1ithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt·
Als Lösemittel eignen sich hierbei die Üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -800C bis +500C, bevorzugt von -200C bis +'300C durchgeführt,
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.
Le A 25 738
- 47 -
Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessig-S ester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1*5 mol* bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt«
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden CBeilstein's Handbuch der organischen Chemie III. 632; 438]«
Als Acetessigeuter für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt'
Acetessigsäuremothylester, Acetessigsaureethylester« Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropy1-ester·
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu«
Die Herstellung der Aldehyde kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft für die Verbindungen des Typs (Ia) dargestellt werden:
Le A 25 738
- 48 -
(X) (XI)
CB]
HOH2C
CH2OH
CC]
(XII) (XIII)
0HC\ R1 /CHO
CD]
(IX)
R9, R10 = Alkyl
Le A 25
- 49 -
Hierbei werden im ersten Schritt CA] die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (X) in geeigneten Losemitteln, mit geeigneten Oxidationsmitteln, oxidiert. Bevorzugt werden die Dihydropyridine in Chlorkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid, mit 2,2-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon bei Raumtemperatur; oder mit Chromtrioxid in Eisessig bei erhöhten Temperaturen, bevorzugt unter Rückflußtemperatur, zu den Pyridinen der Formel (XI) oxidiert. Im zweiten Schritt CB] werden die Pyridine (XI) in inerten Losemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevor-•15 zugt in Tetrahydrofuran, mit Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyano-borhydrid, Diisobutvlaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat, in einem Temperaturbereich von -800C bis + 400C, bevorzugt von -700C bis Raumtemperatur zu den Hydroxyverb.indungen der allgemeinen Formel (XII) reduziert. Im dritten Schritt CC] werden die Hydroxyverbindungen (XII) nach bekannten Methoden mit Oxidationsmitteln wie Pyridiniumchlorochromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumoxid, in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oder mit Trifluoressigsaure und Dimethylsulfoxid (Swern-Oxidation) oder aber nach anderen fur die Oxidation von Hydroxymethylverb indungen zu Aldehyden üblichen Methoden zu den Aldehyden (XIII) oxidiert. Im vierten Schritt CD] werden die Aldehyde (XIII) durch Umsetzen mit Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat in inerten Lösemitteln wie Ethern, bevorzugt in Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Natriumhydrid, in einem
Le A 25 738
- so -
Temperaturbereich von -200C bis +300C, bevorzugt von -50C bis Raumtemperatur in die Verbindungen (IX) Überführt,
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Dihydropyridine der allgemeinen Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden CEP-A 88 276; DE-A 28 47 236].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Wirkstoffe für Arzneimittel, Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HGM-CoA) Reduktase und infolgedessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden, Die erfindungsgeinäßen Wirkstoffe bewirken außerdem eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut,
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung Jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98-Gew,-X, bevorzugt 1 bis 90 Gew,-X, der Gesamtmiechung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen,
Le A 25 738
- 51 -
durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Losungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z,B, im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Losungsmittel als Hi Ifslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Losungsmittel, wie Paraffine (z.B. ErdÖlfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl) , Alkohole (z.b: EthylaHohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin- Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat),
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im FaMe der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, CaIciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
Le A 25 738
- 52 -
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfestoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden«
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen» bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa U,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze Überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Le A 25 738
-53-
Ausfuhrungabeiapiele Herstellungsbeispiele
(E/Z)-4-Garboxyethyl-5-(4-fluorphenyl)r2-methyl-pent-4-en-3-on
62 g (0,5 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 79 g (0,5 mol) Isobutanoylessigsäureethylester werden in 300 ml trockenem Isopropano! vorgelegt und mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzte Man läßt 43 h bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuume Kp 0,5 mm : 127 °0 Ausbeute: 108,7 g (82,3 % der Theorie)
1,4-Dihydro-Z,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon3äure-diethylester
- 54 -
if Ut 9
'2H5 10
98 g (0,371 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden mit 58,3 g (0,371 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säureethylester in 300 ml Ethanol 18 Stunden unter Rückfluß gekocht, Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Losungsmittel im Vakuum abgedampft und die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialier werden im Hochvakuum bei 1300C abdestilliert, Den zurückbleibenden Sirup verrührt man mit η-Hexan und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit η-Hexan nach und trocknet im Exsikkator, Ausbeute: 35 g (23,AY, der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): δ * 1,1 - 1,3 (m, 18H)J 4,05 - 4,25 (m,
6H); 5,0 <s, IH); 6,13 (s, IH); 6,88
(m, 2H); 7,2 (m, 2H).
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester
Le A 25 738
- 55 -
35
H5 C 200CsriT\T^C00C 2H5 10
Zu einer Losung von 6,6 g (16,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 200 ml Methylenchlorid p.a. gibt man 3,8 g (16,4 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Dann wird Über Kieselgur abgesaugt, die Methylenchloridphase dreimal mit je 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand an einer
_0 Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, 0 3,5 cm, mit Essigester /Petrolether (1:9), chromatographiert, Ausbeute: 5,8 g (87,9X der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (t, 6H); 1,41 (d, 12H); 3,1 (m,
2H); 4,11 (q, 4H); 7,04 (m, 2H); 7,25 (m, 2H).
Beispiel 4 3,5-Dihydroxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)
30
pyridin
Le A 25 738
- 56 -
HO-Η2(ΤΝγίί^νϊ^'αΐ2 - OH 10
Unter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 4,6 g (11,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -100C bis -50C 22,8 ml (80 mmol) einer 3,5 molaren Losung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol, Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und erwärmt anschließend 5 h auf 400C, Nach erneutem Abkühlen auf O0C tropft man vor-
2Q sichtig 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigester, Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-
2g 230 mesh, es 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether (6:4), chromatographiert· ·
1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,35 (d, 12H); 3,43 (m, 2H) j 4,47
(d, 4H); 7,05 - 7,3 (m, 4H).
2,6-Di isopropy1-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5- __ dicarbaldehyd
Le A 25 738
- 57 - inns
OHC 10
Zu einer Losung von 3,8 g (12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 100 ml Methylenchlorid p.a. gibt man 10,3 g (48 mmol) Pyridiniumchlorochromat und 4,9 g (48 mmol) neutrales Aluminiumoxid und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man saugt über Kioselgur ab und wäscht mit 300 ml Methylenchlorid nach« Die Methylenchloridphase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (150 g
2Q Kieselgel 70-230 mesh, 0 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2:8) chromatographiert, Ausbeute: 3,2 g (85,3*/. der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)! δ = 1,33 (d, 12H); 3,85 (m, 2H); 7,1 -
7,32 (m, 4H); 9,8 (s, 2H),
(E,E)-2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di(prop-2-en-1-al-3-yl)-pyridin
Le A 25 738
- 58 -
CHO
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 0,36 g (12 mmol) 80Xigern Natriumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -50C 3,1 g (12 mmol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinylphosphonat gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 30 min« werden bei derselben Temperatur 1,6 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min
2Q zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz in 200 ml eiskaltes Wasser gegeben und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat ge-
2c trocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 50 ml Toluol aufgenommen, mit einer Lösung von 2 g (15 mmol) Qxalsäure-Dihydrat in 25 ml Wasser versetzt und 30 min zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, a 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2:8) chromatographiert,
Le A 25 738
- 59 - HS HS
1H-NMR (CDCl3)! 6 = 1,33 <d, 12H); 3,33 (m, 2H); 6,03
(dd, 2H); 7,0 - 7,35 (m, 6H); 9,42
(d, 2H).
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methyl-(E)-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
H3COOC
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 360 _c mg (12 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -50C 1,16 g (10 mmol) Acetessigsäuremethylester in 5 ml trockenem Tetrahyrofuran, Nach115 min werden bei derselben Temperatur 6,2 ml (10 mmol) 15Xigef» Butyllithium in η-Hexan zugetropft und 15 min» nachgerührt. Anschließend werden 912 mg (2,5 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 6 gelost in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min bei -50C nachgerührt. Die Reaktionslosung wird vorsichtig mit 3 ml
Le A 25 738
- 60 -
50Xiger Essigsäure versetzt« mit 100 ml Wasser verdünnt und die Mischung dreimal mit Je 100 ml Ether extrahiert» Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und'einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (80 g Kieselgel 70-230 mesh, 0 3 cm, mit Essigester/Petrolether 1:1) chromatographiert,
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,25 (m, 12H); 2,47 (m, 4H); 3,25 (m, 2H); 3,42 (s, 4H); 3,73 (s, 6H);
4,5 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,35 (dd, 2H); 7,0 (m, 4H).
2,6-Di isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
OH
H3COO
COOCH.
Zu einer Lösung von 776 mg (1,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man
Le A 25 738
- 61 - Μ3Ϊ9
bei Raumtemperatur 3,2 ml (3,2 mmol) 1 M Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran« leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt auf -300C Innentemparatur ab« Es werden 122 mg (3,2 mmol) Natriumborhydrid und langsam 2,5 ml Methanol zugegeben, 30 min bei -300C gerührt und dann mit einem Gemisch von 10 ml 30Xigem Wasserstoffperoxid und 20 ml Wasser versetzt. Die Temperatur läßt man dabei bis O0C ansteigen und rührt noch 30 min nach. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (50 g Kieselgel 230-400 mesh, 0 2,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1:1) chromatograhiert, Ausbeute: 400 mg (51,4% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)! S = 12,5 (m, 12H)J 1,4 (m, 4H); 2,42 (m,
4H); 3,3 (m, 2H); 3,72 (s, 6H); 4,1 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,3 (dd, 2H); 7,0 (m, 4H).
(E/Z)-4-Carboxyethyl-2-methyl-5-phenyl-pent-4-en-3-on 30
COOC2H5
Le A 25 738
- 62 -
6*9 g (0,44 mol) Isobutanoylessigeäureethylester und 46,3 g (0*44 mol) Benzaldehyd werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt» mit einem Gemisch aua 2,5 ml (25 mmol) Piperidin und 1,5 ml 126 mmol) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Kp 0,5 mm : 1300C Ausbeute: 60.7 g (56,2% der Theorie)
1,4-Dihydro-2,6-di isopropyl-4-pheny1-pyridin-3,5-dicarbonsaure -diethylester
29,5 g (120 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 und 18,8 g (120 mmol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-saureethyles»i.er werden in 150 ml Ethanol 48 Stunden unter Rückfluß ge-
kocht. Die Mischung wird abgekühlt* im Vacuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (500 g Kieselgel* 70-230 mesh, 0 5 cm, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert.
Le A 25 738
- 63 -
1H-NMR (CDCl3)? δ = 1,2 (m, 18 H)J 4,1 (m, 4H); 4,21 (m,
2H)J 5,02 (a, IH); 6,13 (β, IH); 7,2 (m, 5H).
2,6-Di isopropyl-4-pher.yl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-di· ethylester
7,2 g (18,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 werden analog Beispiel 3 umgesetzt· Ausbeute: 6,4 g (88,8V. der Theorie)
3,5-Dihydroxymethyl-2,6-di isopropyl-4-phenyl-pyridin 30
Le A 25
- 64 -
Zf i 373
Unter Stickstoff werden zu einer Losung von 6,Ί g (16,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei O0C 40,5 ml (40,5 mmol) eir.<*r 1 molaren Losung von Lithiumaluminiumhydrid in Ether zugetropft« Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, erwärmt 3 h auf 500C und kühlt erneut auf O0C ab. Zu der Mischung tropft man vorsichtig 200 ml Wasser, saugt über Kieselgur ab und wäscht mit 250 ml Ether nach. Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat gdlrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verrührt man mit Petrolether, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Exsikkatcr, Ausbeute: 4 g (83,3X drir Theorie) 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,3 (d, 12H); 3,5 (m, 2H); 4,3 (d,
4H); 7,35 (m, 5H).
2,6-Diisopropyl-4-phenyl-pyridin-3,5-dicarbaldehyd
CHO
Le A 25 738
- 65 -
4 g (13,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden analog Beispiel 5 umgesetzt«
1H-NMR (CDCl3)! 6 = 1,35 (d, 12H); 3,4 <m, 2H)J 7,3 (m,
2H); 7,5 (m, 3H); 9,3 (b, 2H),
(E,E)-2,6-Diisopropyl-4-phenyl-3,5-di-(prop-2-en-l-al-3-yl)-pyridin •15
OHC\ V-^ /CHO
3,35 g (11,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 werden analog Beispiel 6 umgesetzt«
1H-NMR (CDCl3): S = 1,35 (d, 12H); 3,47 (m, 2H); 6,04
(dd, 2H); 7,0 - 7,45 (m, 7H); 9,4 (d, 2H).
2,6-Diisopropyl-4-phenyl-3,5-di-(methyl-(E)-5-hydroxy-3-
oxo-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin 35
Le A 25
- 66 -
H3COOC
COOCHr
2,7 g (7,8 nunol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden
analog Beispiel 7 umgesetzt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,25 (m, 12H); 2,35 (m, 4H); 3,27
(m, 2H); 3,40 (s, 4H); 3,75 (s, 6H); 4,38 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,37 (dd, 2H); 7,02 (m, 2H); 7,30 (m,
3H).
Beiti- -s 1
2,6-Diisopropyl-4-phenyl-3,5-di-(methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
H3COOC
COUCH,
Le A 25
- 67 - irsin
3,2 g (5,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 werden analog Beispiel 8 umgesetzt«
1H-NMR (CDCl3)J δ = 1,25 (m, 12H); 1,3 - 1,7 (m, 4H);
2,39 (m, 4H); 3,2 - 3,4 (m, 2H); 3,71 (s, 6H); 4,02 (m, 2H); 4,27 (m, 2H); 5,3 (m, 2H); 6,32 (m, 2H); 7,0
(m, 2h); 7,25 (m, 3H),
Beispiel 17 .15
(E/Z)-2-Ethoxycarbonyl-l-(4- luorphenyl)-but-2-en-3-on
COOC2H5
62 g (0,5 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 53,9 ml (0,5 mol) Acetessigsäuremethylester werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt, mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt»
im Hochvakuum destilliert«
Kp 0,5 mm: 1380C
Le A 25 738
- 68 -
1|4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester
H3COOC
COOCHo
33,3 g (0,15 mol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden mit 17,3 g (0,15 mol) S-Aminocrotonsäuremethylester in 150 ml Ethanol 4 h unter Rückfluß gekocht· Die Mischung wird auf U0C abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit wenig Petrolether nachgewaschen und im
1H-NMR (CDCl3): 6 = 2,33 (s, 6H); 3,65 (s, 6H); 4,99 (s, IH); 5,77 (s, IH); 6,89 (m, 2H);
7,22 (m, 2H).
2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethy!ester
Le A 25 738
- 69 -
H3COO
COOCH-;
32 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Ausbeute: 27,2 g (87X der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)! δ = 2,59 (s, 6H); 3,56 (s, 6H); 7,08 (m,
2H); 7,25 (m, 2H).
3,5-Dihydroxymethyl-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin
HO-H2C
H2-OH
Unter Stickstoff gibt man zu einer Losung von 7,9 g (25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 100 ml trockenem
Le A 25
Tetrahydrofuran bei O0C 25 ml (87,5 mmol) ein^r 3,5 molaren Losung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol, Man rührt 6 h bei Raumtemperatur, kühlt erneut auf 0°C ab und tropft langsam 200 ml Wasser zu. Die Mischung wird dreimal mit je 150 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verrührt man mit Ether, saugt ab und trocknet im Exsikkator·
.15 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,81 (s, 6H); 4,28 (d, 4H); 7,1 (m,
2H); 7,3 (m, 2H).
Beispiel 21 20
2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-carbaldehyd
'CHO
3,5 g (13,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 werden 30
analog Beispiel 5 umgesetzt
Ausbeute: 1,7 g (53% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): S = 2,88 (s, 6H); 7,28 (m, 4H); 9,82 (s,
2H).
Le A 25 738
- 71 -
i/S 393
(E1E)-2,6-Dimethy1-4-(4-fluorphenyl)-3,5-bis-(pnop-en-1 al-3-yl)-pyridin
OHC
CHO
1,7 g (7 nunol) der Verbindung aus Beispiel 21 werden analog Beispiel 6 umgesetzt, Ausbeute: 1 g (47,6% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)J 6 = 2,7 <s, 6H); 6,15 (dd, 2H); 7,15 (m,
6H); 9,43 (d, 2H).
2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methyl-(E)-5-) hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
H3COOC
COOCH.
Le A 25 738
- 72 -
1 g (3)2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden analog Beispiel 7 umgesetzt«
1H-NMR (CDCl3): 6 = 2,50 (m, 4H); 2,55 (ε, 6H); 3,45 (s, 4H); 3,73 (s, 6H); 4,52 (m, 2H); 5,35 (dd, 2H); 6,28 (d, 2H); 7,05 (m, 4H) ppm·
2,6-Dimethy1-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
H3C0°
1 g (1,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 werden
analog Beispiel 8 umgesetzt« '
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,20-1,60 (m, 4H); 2,43 (m, 4H); 2,54 (s, 6H); 3,72 (s, 6H); 4,09 (m, 2H); 4,33 (m, 2H); 5,37 (dd, 2H);
6,22 (d, 2H); 7,03 (m, 4H) ppm.
Le A 25 738
- 73 -
Beisiel 25 5
1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropy1-6-methyl pyridin-3,5-dicarbontääure-3-ethyl-5-methy !ester
- H
15 g (56,8 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 6,5 g (56,8 nunol) S-Aminocrotonsäuremethylester werden in 150 2Q ml Ethanol 20 h am Rückfluß gekocht. Dia Mischung wird abgekühlt, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (250 g Kieselgel 70-230 mesh, 0 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 3:7) chromatographiert
Ausbeute: 13,6 g (66,3X der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,2 (m, 9H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (s,
3H); 4,12 (m, 3H); 4,98 (s, IH);
5,75 (s, IH); 6,88 (m, 2H); 7,25 (m,
2H).
Le A 25 738
- 74 -
Beispiel 5 4- (4-Fluorphenyl) -2-1BOpTOPyI-O-HIethyl-pyridin-3,5· dicarbonsäure-3-ethyl-5-methy!ester
13,5 g (37,4 nvmol) der Verbindung aus Beispiel 25 werden analog Beispiel 3 umgesetzt«
1H-NMR (CDCl3): S = 0,98 (t, 3H); 1,31 (d, 6H)J 2,6 (s,
3H); 3,11 (m, IH); 3,56 (s, 3H);
4,03 (q, 2H); 7,07 (ro, 2H); 7,25 (m,
2H).
3,5-Dihydroxymathyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin
Le A 25
- 75 -
Unter Stickstoff werden zu jiner Suspension von 6 g (158 inmol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 60°C langsam 20,7 g (57,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 gelost in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft· Die Mischung wird 1 h zum Rückfluß erhitzt, auf O0C abgekühlt und vorsichtig mit 18 ml Wasser versetzt. Man gibt 6 ml lOXige Kaliumhydroxyd-Losung dazu, saugt vom Niederschlag ab und kocht den Rückstand zweimal mit Je 250 ml Ether aup, Die vereinigten Mutterlaugen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt· Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet,
2c, Ausbeute: 11,5g (68,9M der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,3 (d, 6H); 2,69 (s, 3H); 3,51 (m,
IH); 4,3 (m, 4H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 2H).
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5-dicarbaldehyd
Le A 25 73Q
- 76 -
if3 J? 9
ii,5 g '40 nunol) der Verbindung aus Beispiel 27 werden analog Beispiel ~ umgesetzt, Ausbeute: 7,3 σ (64X der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): ο = 1,32 (d( 6H); 2,88 (s, 3H); 3,87 (m,
IH); 7,25 (m, 4H); 9,81 (df 2H).
(E,E)-4-<4-Fluorphenyl )-2-isopropyl-6-r.tet hyl-3,5-di (prop-2-en-l-al-3-yl) -;.;yi i.din
OHC
CHO
7,3 g (21,7 nunol) der Verbindung aus Beispiel 28 werden analog Beispiel 6 umgesetzt, Ausbeute: 6,35 g (86,9K der Theorie)
Le A 25
- 77 -
1H-
H-NMR (CDCl3):
1,32 (d, 6H); 2,7 (ε, 3H); 3,34 <m, IH); 6,02 (dd, IH); 6,15 (dd, IH); 7,0 - 7,35 (m, 6H); 9,42 (d, IH); 9,43 (d, IH).
10 Beispiel
4-(4-Fluorphenyl)^-isopropyl-o-methyl-SiS-di-(methyl (E)-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
H3COO
COOCH.
H3C
6,3 g (18,8 mol) der Verbindung aus Beispiel 29 werden analog Beispiel 7 umgesetzt·
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,25 (d, 6H); 2,42 (m, 2H); 2,53 (m,
2H); 2,57 (s, 3H); 3,28 (m, IH); 3,42 (s, 2H); 3,43 (r, 2H); 3,75 (s, 6H); 4,52 (m, 2H); C,25 (dd, IH); 5,36 (dd, IH); 6,28 (d, IH); 6,37 (d, IH); 6,90 - 7,20 (m, 4H).
Le A 25
- 78 -
10
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-3,5-di-<methyl· erythro-(E)-SiS-dihydroxy-hept-fe-enoat-Z-yl)-pyridin
OH
H3COOC
COOCH·:
5,7 g (10 nunol) der Verbindung bub Beispiel 30 werden analog Beispiel 8 umgesetzt«
1H-NMR (CDCl3)! δ = 1,25 (m, 6H); 1,2 - 1,5 (m, 4H);
2,41 (m, 4H); 2,57 <s, 3H); 3,3 (mt IH); 3,72 (b, 6H); 4,1 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,15 - 5,5 (m, 2H); 6,15 6,45 (nt, 2H); 7,0 (m, 4H),
1,4-Dihydro-2-ethyl-4- (4-fluorphenyl ).-6-isoprorylpyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester
H5C2
Le A 25 738
- 79 ~
10
9,5 g (73,6 mmol) 3-Amino-pent-2-en-säuremethylester und 19,4 g (73,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 200 ml n-Butanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Petrolether/ Essigester 9:1) chromatographiert, Ausbeute: 5,3 g (19,3 Y» der Theorie)
2-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropy1-3,5-di-(methylerythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyririin
20 25
H3COO
H5C2
OH OH
COOCH,
30 35
Aus der Verbindung aus Beispiel 32 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 3, 27, 5, 6, 7, 8, das Beispiel 33 hergestellt:
1H-NMR (CDCl3)! S = 1,?8 (m, 9H); 1,43 (m, 4H) j 2,42 (m,
4H); 2,82 (q, 2H); 3,32 (m, IH);
3,72 (s, 6H); 4,09 (m, 2H); 4,32 (m,
2H); 5,28 (m, 2H); 6,30 (m, 2H);
7,00 (m, 4H) ppm
Le A 25 738
- 80 -
HS 3 W
1 !4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl) -2-isopropyl-6-n-propyl· pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester
H5C2OOC
COOC2H5
5,8 g (36,8 mmol) 3-Amino-hex-2-en-säureethylester und 9,7 g (36,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 100 ml Ethanol p.A, 48 Stunden unter Rückfluß gekocht« Die Mischung wird abgekühlt, das Losungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Petrolether/Essigester 8:2) chromatographiert,
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-n-propy1-3,5-di-(methyl erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
Le A 25 738
- 81 -
OH OH
H3COOC
OH OH
COOCHr
Aus der Verbindung aus Beispiel 34 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 3« 27, 5, 6, 7, 8 das Beispiel 35 hergestellt.
1H-NMR (CDCIo)! 6 =
0,98 (t, 3H); 1,22 (d, 6H); 1,38 (m,
4H); 1,77 (m, 2H); 2,40 (m, 4H);
2,78 (m, 2H); 3,28 (m, IH); 3,70 (s,
6H); 4,05 (m, 2H); 4,28 (m, 2H);
5,25 (in, 2H); 6,28 (m, 2H); 6,95 (m, 4H) ppm,
1,4-Dihydro-2-n-butyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropylpyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester ,
Le A 25
- 82 -
e/sm
6,3 g (36,8 nunol) 3-Amino-hept-2-en-säureethylester und 9,7 g (36,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden analog Beispiel 34 umgesetzt« Ausbeute; 2,5 g (16,4 X der Theorie)
2-n-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3,5-di-(methyl· erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
OH OH
H3COOC
COOCHr
Aus der Verbindung aus Beispiel 36 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 3, 27, 5, 6, 7, da» Beispiel 37 hergestellt,
BeJBc-'iel
1,4-Dihydro-2-benzyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl· pyridin-S^-dicarbonsäure-diethylester
COOC2H5
Le A 25
- 83 -
7,4 g (36,8 mmol) 3-Amino-4-phenyl-crotonsaureethylester und 9,7 g (36,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden analog Beispiel 34 umgesetzt, Ausbeute: 2,1 g (12,6 % der Theorie),
2-Benzyl-4- (4-f luorphenyl)-^-isopropyl-S^-di- (methylerythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
OH OH
H3COOC
OH OH
COOCHr
Aus der Verbindung aus Beispiel 38 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 3, 27, 5, 6, 7, 8, das Beispiel 39 hergestellt,
* 1H-NMR (CDCl3): S = 1,10-1,50 (m, 10H); 2,40 (m, 4H);
3,32 (m, IH); 3,72 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,98 (m, IH); 4,08 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,21 (s, 2H); 4,28 (m,
IH); 5,13 (dd, IH); 5,27 (dd, IH); 6,25 (d, IH); 6,33 (d, IH); 6,97 (m, 4H); 7,25 (m, 5H) ppm.
Le A 25 738
- 84 - if J St}
Beispiel 5 (E/Z)-2-Carboxyethyl-l-cyclopropyl-3-(4-fluorphenyl) prop-2-en-l-on
COOC2H5
39 g (0,25 mol) Cyclopropylcarbonylessigsäureethylester und 31 g (0,25 mol) 4-Fluorbenzaldehyd werden in 150 ml trockenem Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 1,4 ml (14 mmol) Piperidin und 0,83 ml (14,5 mmol) Essigsäure in 20 ml Isopropanol versetzt. Man rührt Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein und destilliert den Ruckstand im Hochvakuum· Kp 0,5 mm: 14O0C
1,4-Dihydro-2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl· pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester
Le A 25
- 85 -
H5C2OOCvir--v;T^cOOC2H5 ' H
39,3 g (0,15 mol) der Verbindung aus Beispiel 40 und 23,6 g (0,15 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-
ethylester werden in 150 ml Ethylenglykol über Nacht unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mehrmals mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen dreimal mit 10 Kiger Salzsäure, Je einmal mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verrührt man mit Petrolether/Ether, saugt ab und trocknet im Exsikkator, Ausbeute: 22,8 g (37,9 Y, der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,65 (m, 2H); 1,03 (m, 2H); 1,15 (m,
13H); 2,78 (m, IH); 4,15 (m, 4H)'; 5,03 (s, IH); 5,72 (s, IH); 6,90 (m, 2H); 7,22 (m, 2H) ppm.
2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3,5-di-(methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin 35
Le A 25 738
- 86 -
OH OH
Η3σοοο^ν^Ν^Ν ^y^ (/'\^\/cooch3
Aus der Verbindung aus Beispiel 41 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 3, 27, 5, 6, 7, 8 das Beispiel 42 hergestellt,
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,90 (m, 2H); 1,20 (d, 6H); 1,ΙΟΙ,60 (nt, 6H); 2,25 (m, IH); 2,43 (m, 4H); 3,25 (m, IH); 3,73 (s, 6H); 4,08 (m, 2H); 4,30 (m, 2H); 5,22
(dd, IH); 5,53 <dd, IH); 6,30 (m, 2H); 6,98 (m, 4H) ppm,
Beispiel 43 25
/COOCoH5 H2N^
49,9 g (0,32 mol) Cyclopropylcarbonylessigwäureethylester in 200 ml trockenem Toluol werden mi L 1,1 g p-
Toluolsulfonsäure versetzt und bei Raumtemperatur unter 35
Le A 25 738
- 87 -
Rühren mit Ammoniak-Gas gesättigt« Nach Stehenlassen über Nacht wird 8 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht, wobei kontinuierlich Ammoniak-Gas eingeleitet wird· Man läßt über Nacht abkühlen, filtriert, engt die Toluollösung im Vakuum ein und destilliert im Hochvakuum bis 650C vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial ab· Die Substanz befindet sich anschließend im Rückstand· Ausbeute: 11,9 g (24 X der Theorie)·
Beispiel 44 15
1,4-Dihydro-2,6-dicyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarboneäure-diethyleater
H5C2OOC 25
6,2 g (40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 und 10,5 g (40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 werden in 100 ml Ethylenglykol gelost und über Nacht am Rückfluß gekocht· Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mehrmals mit Ether extrahiert, die organische Phase je einmal mit 10 Xiger Salzsäure, gesättigter
Le A 25 738
- 88 -
Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Ausbeute: 10,4 g (65,1 X der Theorie)
1H-NMR (CDCi3): 6 = 0,60 (m, 4H); 0,95 (m, 4H); 1.23 (t,
6H); 2,72 <m, 2H); 4,12 (in, 4H);
5,02 (s, IH); 5,40 (s, IH); 6,88 <m,
2H); 7,20 (m, 2H) ppm.
2,6-Dicyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methylerythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
<?H 9H /**>» QH QH
Aus der Verbindung aus Beispiel 44 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 3, 27, 5, 6, 7, 8, das Beispiel 45 hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): S = 0,85 (m, 4H); 1,08 (m, 4H); 1,20-
1,60 (m, 4H): 2,20 (m, 2H); 2,43 (m,
4P); 3,70 (s, 6H); 4,12 (m, 2H);
4,30 (m, 2H); 5,52 (dd, 2H); 6,30
(d, 2H); 7,0 (m, 4H) ppm. 35
Le A 25 738
Beispiel 46 5
(E/Z)-4-Carboxyethyl-5-(4-f luor-3-phenoxyphenyl ).-2-methy1-pent-4-en-3-on
COOC2H5
49 g (0,31 tnol) Isobutanoylessigsäureethylester und 67 g (0,31 mol) 3-Phenoxy-4-fluorbenzaldehyd werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 1,81 ml (18 mmol) Piperidin und 1,06 ml (18,6 mmol) Essigsäure in 30 ml Isopropanol versetzt, Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, engt dann im Vakuum ein und trocknet im Hochvakuum« Ausbeute: 110 g (wurde ohne weitere Reinigung in Beispiel 47 eingesetzt).
l,4-Dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester
Le A 25 738
- 90 -
COOC2H5
30 g (84,3 nunol) der Verbindung aus Beispiel 46 und 13,2 g (84,3 nunol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säureethylester werden in 150 ml Ethanol über Nacht am Rückfluß gekocht. Man kühlt die Mischung auf O0C, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wascht mit Petrolether nach und trocknet im Exsikkator, Ausbeute: 18,4 g (44,2 Y. der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 =
1,05-1,25 (m, 18H); 4,05-4,2 (m, 6H); 4,95 (s, IH); 6,03 (s, IH); 6,85-7,1 (m, 6H); 7,3 (m, 2H),
2,6-Di isopropy1-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-3,5-di-(methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl pyridin 30
Le A 25 738
- 91 -
H3COOC
COOCH3
Aus der Verbindung aus Beispiel 47 wurde» in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 3, 27» 5, 6» 7, 8, das Baispiel 48 hergestellt.
(E/Z)-2-Carboxyethyl-l-(4-fluorphenyl)-3-phenyl-propen-3-on
COOC2H5
38,4 g (0,2 mol) Benzoylessigsäureethylester und 24,8 g (0,2 mol) 4-Fluorbenzaldehyd werden in 200 ml Toluol gelost, mit 3 ml Piperidin und 3,5 ml Eisessig versetzt
Le A 25
- 92 - 1/33ϊ9
und über Nacht am Wasserabscheider unter Ruckfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, extrahiert man mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und Wasser« trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Die nicht umgesetzten Ausgangematerialien werden im Hochvakuum abdestilliert und man erhält 55,9 g (93 % der Theorie) Rohprodukt im Destillationsrückstand.
1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,15 (t, 3H); 4,21 (q, 2H); 6,85-
7,95 (m, 10H) ppm. 15
1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropy1-6-phenylpyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester 20
29,8 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 49 und
15,7 g (0,1 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säureethylester werden in 150 ml Ethylenglykol gelost und über Nacht am Rückfluß gekocht. Nach Einengen im Vakuum 2g wird der Rückstand in Essigester gelöst, Je einmal mit 10 Xiger Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Le A 25 738
ass fs
Losung und Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand -wird an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh« mit Essigester/ Petrolether 1:5) chromatographiert. Ausbeute: 8,6 g (19,7 % der Theorie)
10 1H-NMR (CDCl3): δ =
0,85 (t, 3H); 1,20 (m, 9H); 3,85 (q,
2H); 4,12 (q, 2H); 4,25 (m, IH);
5,09 (m, IH); 5,93 (m, IH); 6,93 (m,
2H); 7,25-7,50 (m, 7H) ppm,
15 Beispiel 51
4-(4-Fluorphenyl)^-isopropyl-o-phenyl-3,5-di-(methyl· erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
H3COOC
OH OH
COOCH3
__ Aus der Verbindung aus Beispiel 50 wurde, in Analogie, zu den Reaktionen aus den Beispielen 3, 27, 5, 6, 7, 8, das Beispiel 51 hergestellt,
Le A 25 738
- 94 -
(E/Z)-2-(Carboxy-2-cyanethyl)-S-cyclohexyl-l-(4-fluorphenyl)-propen-3-on
COO-CH2-CH2-CN
66,9 g (0,3 mol) Cyclohexylcarbonyl-essigsäure-(2-cyanethylester) und 37,2 g (0,3 mol) 4-Fluorbenzaldehyd wurden analog Beispiel 49 umgesetzt, Ausbeute: 56,7 g (57,4 % der Theorie)
1,4-Dihydro-2-cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropy1-
pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-cyanethy!ester-5-ethy!ester
COOC2H5
Le A 25
- 95 -
1/33Ϊ9
32,9 g (O1I mol) der Verbindung aus Beispiel 52 und 15,7 g (0,1 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säureethylester werden in 100 ml Ethanol gelost und über Nacht am Ruckfluß gekocht. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in Essigester gelost, je einmal mit 10 Xiger Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Oichlormethan) chromatographiert, Ausbeute: 7,8 g (17,6 % der Theorie)
2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropy1-pyridin-3,δα i carbonsäure- 3- cyane thy lest er-5 -ethyl ester
COOC2H5
3,53 g (7,55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 werden analog Beispiel 3 umgesetzt, Ausbeute: 2,96 g (84 % der Theorie)
Le A 25
- 96 -
1H-NMR (CDCl3): 6 =
0,98 (t, 3H); 1,33 (m, 10H); 1,82
(m, 6H); 2,35 (t, 2H); 2,69 (m, IH);
3,10 (m, IH)J 4,02 (q, 2H); 4,15 (t,
2H); 7,08 (m, 2H); 7,28 (m, 2H) ppm.
2-Cyclohexyl-3,5-dihydroxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-pyridin
HO-H2C
H2-OH
2,5 g (5,35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 gelöst in 50 ml trockenem Toluol werden bei -780C unter Stickstof f atmosphäre mit 35,7 ml (53,5 mmol) einer 1,5 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt, 1 Stunde bei -78°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt« Die Mischung wird unter Eiskühlung mit 20 Kiger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und mehrmals mit Toluol extrahiert.
Le A 25 738
- 97 -
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen« über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Ausbeute: 1,64 g (86 54 der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): S =
1,20-1,50 (m, 4H)J 1,35 (d, 6H) j
1,70-1,95 (m, 6H)j 3,05 (m, IH);
3,43 (m, IH)J 4,35 (s, 4H); 7,05-7,25 (m, 4H) ppm·
15 2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-3,o-di-(methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl) pyridin
H3COOC
OH OH
COOCH3
Aus der Verbindung aus Beispiel 55 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 5, 6, 7, 8, das 30 Beispiel 56 hergestellt«
1H-NMR (CDCl3): 5 = 1,20-1,85 (m, 20H); 2,41 im, 4H);
2,90 (m, IH); 3,28 (m, IH); 3,70 (s, 6H); 4,08 (m, 2H); 4,30 (m, 2H);
35 5,25 (dd, 2H); 6,30 (dd, 2H); 7,0
(m, 4H) ppm.
Le A 25
- 98 -
(E(2)-3-Ethoxycarbonyl-l-(furan-2-yl)-4-methyl-penten-3-
on
[Γ~Ί1 ^COOCH2CH3
:c—<
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus Furan-2 carbaldehyd hergestellt.
Ausbeute: 93 K dor Theorie Kp 0,5 mbar: 1300C
4-(Furan-2-yl)^,S-bis-CSjS hex-1-enyl3-2,6-diisopropyl-pyridin
OH OH
OH OH
CH3OOC
0OCH,
Beispiel 58 wurde aus der Verbindung aus Beispiel analog der Reaktionen der Beispiele 2, 3, 5, 6, 7, 8 und 55 hergestellt.
Le A 25
1H-NMR (CDCl3)J δ =
in 3?s
1,25 (m, 12H); 1,4 - 1,65 (m, 4H);
2,45 (m, 4H); 2,77 (d, 2H); 3,3 (m,
2H); 3,6 (m, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,72
(s, 6H); 4,1 (m, 2H); 4,4 (m, 2H);
5,4 (dd, 2H); 6,12 (m, IK); 6,4 (m,
IH); 6,5 (d, 2H); 7,45 (m, IH)
(E(2)-3-Ethoxycarbonyl-4-methyl-1(thiopen-2-yl)penten-3-on
[j j] ^0OCH2CH3
20 Beispiel 59 wurde analog Beispiel 1 aus Thiopen-2-carbaldehyd hergestellt,
Ausbeute: 86 '/. der Theorie Kp 1,5 mbar! 1450C
3,5-Bis-[3,5-dihydroxy-6-methoxycarbonyl-hex-l-enyl] 2,6-di isopropy1-4-(thiophen-2-yl)-pyridin
OH OH
CH3OOC
COOCH-;
Le A 25 738
- 100 -
Beispiel 60 wurde aus der Verbindung aus Beispiel 59 5 analog Beispiele 2, 3, 5, 6, 7, 8 und 27 hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ =
1,25 (m, 12H); 1,35 - 1,6 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,6 (β, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,72 (ε, 6H); 4,1 '•η, 2H)J 4,35 (m, 2H); 5,48 (dd, ); 6,4 (d, 2H); 6,74 (m, IH); 6,98
i. IH) ! 7.2fl im. IH)
IH); 7,28 (m, IH)
Di-Natr ium-2,6-di isopropy1-4-phenyl-3,5-di-(erythro-(E) 3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
OH OH
OH OH
Na 0OC
θ Θ COO Na
583 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelost. Wach Zugabe von 20 ml 0,1 N NaOH laßt man 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, engt im Vakuum ein und lyophi1isiert dann die wässrige Losung,
Le A 25
AnwendunQBbeJBpiel 5
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G,C, Nese et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Korpergewicht 300 - 400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40' g Cholestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurden den Tieren die Lebern entnommen und auf Eis gegebon« Die
•15 Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3 mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 ir> ΚχΗγ Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100.000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5-fachen Menge ihree Volumes SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -780C eingefroren und gelagert,(= EnzymlÖBung).
Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Movinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-X 1 η NaOH gelost und mit 10 ι« 1 in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet, Der Testensatz 35
Le A 25 738
- 102 -
betrug 0,380 ml und enthielt 4 μΜοΙ Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin« 2,1 μΜοΙ Dithiothreit, 0,35 μΜοΙ NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase, 35 μΝοΙ KxHy-Phosphat pH 7,2, 20 μΐ Enzympräparat ion und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (Glutaryl-3-14C) 100 000 dpm
10
Man inkubierte 60 Minuten bei 37°C und etoppte die Reaktion durch Zusatz von 300 μΐ 0,24 m HCl ab, Nach einer Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 μΐ des überstandee auf eine 0,7 •15 χ 4 cm mit Biorex *R* 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen« Es wurde mit 2 ml deet« Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt, ICgQ-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der ICgQ-Wert der Referenzeubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten ICgg-Wert der
Die subchronische Wirkung der disubstituierten Pyridine auf die Blutcholesterinwerte von Hunden wurde in mehrwöchigen Fütterungsexperimenten geprüft« Dazu wurde die zu untersuchende Substanz über einen mehrwöchigen Zeitraum einmal taglich in einer Kapsel gesunden Beagle Hunden zusammen mit dem Futter p.o. gegeben« Dem Futter war außerdem während der gesamten Versuchsperiode, d«h«
Le A 25 738
- 103 - Μ33Ϊ9
vor, während und nach der Applikationsperiode der zu untersuchenden Substanz Colestyramin (4 g/100 g Futter) als Gallensäuresequestrant beigemischt, Zweimal wöchentlich wurde den Hunden venöses Blut abgenommen un.d das Serumcholesterin enzymatisch bestimmt. Die Serumcholeeterinwerte während der Applikationsperiode wurden mit den Serumcholesterinwerten vor der Applikationsperiode (Kontrollen) verglichen,
So ergab sich z.B, für das Na-SaIz von Beispiel 8 (2,6-Di isopropy1-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(natrium-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin) nach 2-wöchiger Applikation von täglich 8 mg/kg p,o, eine Senkung des Serumcholester ins um 22,4 'A,
Le A 25
Claims (1)
- Ιίϊ Sf3Patentansprüche1t Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Pyridinen der FormelA-x Sk^x"A(Din welcherR - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R·5 substituiert sein kann,worinR , R^ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Arelkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,oderZfH ϊ3- Aryl bedeutet, das bis zu 5-fnch gleich oder verschieden substituiert sein kann durchAlkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl sulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro,Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, SuIfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5,worinR4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, 20R2 - Cycloalkyl bedeutet, oder- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trif luorinethylthio, Trifluormethyl-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5,worin 30R4, R5 - gleich oder verschieden sind undAlkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,Le A 25in$73oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl,Sulfamoyl, Dialkylsulf amoyl, HeLeroaryl, Aryl«Aryloxy, Arylthio, Arylsulf onyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trif luormethyl,Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,R^ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder- Alkyl bedeutet, dae substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eineGruppe der Formel -NR4R5,worin
R4, R die oben angegebene Bedeutung haben,oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfemoyl, DialkylbuIfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy,Aralkylthio oder Aralkyleulfonyl, wobei dieHeteroaryl- und Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy,. Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert Bein kann,Le A 25 738- 40} - ItiSJ3oder- Heteroaryl bedeutet« das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl« Alkoxy« Alkylthio« Alkylsulfonyl« Aryl« Aryloxy« Arylthio« Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy« Trifluorroethylthio« Alkoxycarbonyloder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sein kann«worin
15R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben«oder- Aryl bedeutet« das bis zu 5-fach gleich oderverschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio« Alkylsulfonyl, Aryl« Aryloxy« Arylthio« Arylsulfonyl« Aralkyl« Aralkoxy« Aralkylthio, Aralkylsulfonyl«Halogen, Cyano« Nitro« Trifluormethyl«Trifluormethoxy, Trifluormethylthio« Alkoxycarbonyl« SuIfamoyl« Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl« Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5«worinR4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben«
35Le A 25 738X - eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH=CH-5 bedeutet,undA - eine Gruppe der Formel 10R6-CH-CH2-C-CH2-COOR7 HO^T | bedeutet, I ) oder ^y^OOH OH.15 worinR6 - für Wasserstoff oder Alkyl steht,und
20R7 - für Wasserstoff steht oder- für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht oder- für ein Kation steht,25 dadurch gekennzeichnet« daß manKetone der allgemeinen Formel (VIII)0Il R1 Il30 R8OOC-H2C-C-H2C-HC-HC=HC>NT>C%r^CH=CH-CH-CH2-C-CH2-COOR8OHLe A 25 738in welcher12 3
R , R und R- die oben angegebene Bedeutung haben, undR8 - für Alkyl steht,reduziert,im Fall der Herstellung der Säuren die Eater verseift,im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen(X = -GH2-CH2-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-)nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls Isomeren trennteVerfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion im Temperaturbereich von -80 0C bis +30 0G durchführte
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3801440A DE3801440A1 (de) | 1988-01-20 | 1988-01-20 | Disubstituierte pyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD283379A5 true DD283379A5 (de) | 1990-10-10 |
Family
ID=6345568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD89325115A DD283379A5 (de) | 1988-01-20 | 1989-01-18 | Verfahren zur herstellung disubstuierter pyridine |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD283379A5 (de) |
| DE (1) | DE3801440A1 (de) |
| ZA (1) | ZA89428B (de) |
-
1988
- 1988-01-20 DE DE3801440A patent/DE3801440A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-01-18 DD DD89325115A patent/DD283379A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 ZA ZA89428A patent/ZA89428B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3801440A1 (de) | 1989-08-03 |
| ZA89428B (en) | 1989-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0325130B1 (de) | Substituierte Pyridine | |
| EP0373423B1 (de) | Substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0287890A1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
| EP0325129B1 (de) | Disubstituierte Pyridine | |
| EP0391185B1 (de) | Substituierte 1,8-Naphthyridine | |
| DD283603A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten hydroxylaminen | |
| EP0330057A2 (de) | Substituierte Pyrimidine | |
| EP0378850B1 (de) | Neue substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine | |
| EP0300278A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Pyrrolen | |
| EP0339342A1 (de) | N-Substituierte N-Amino-pyrrole | |
| DE3929507A1 (de) | Substituierte amino-pyridine | |
| EP0334147A1 (de) | Disubstituierte Pyrrole | |
| EP0334014A2 (de) | Substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione | |
| DE3925636A1 (de) | Imino-substituierte pyridine | |
| DD283379A5 (de) | Verfahren zur herstellung disubstuierter pyridine | |
| DE3905908A1 (de) | Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE3909378A1 (de) | Substituierte biphenyle | |
| DD283612A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten imidazolinonen und imidazolinthionen | |
| DD283400A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter pyridine | |
| DD283808A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-substituierten n-amino-pyrrolen | |
| EP0352575A2 (de) | Substituierte anellierte Pyrrole | |
| DD283604A5 (de) | Verfahren zur herstellung von disubstituierten pyrrolen | |
| DE3805913A1 (de) | Substituierte pyrimidine | |
| DE3726528A1 (de) | Substituierte pyrrole | |
| DE3825611A1 (de) | Substituierte annellierte pyrrole, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und ihre verwendung in arzneimitteln, insbesondere als hmg-coa-reduktase-inhibitoren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |