DD283400A5 - Verfahren zur herstellung substituierter pyridine - Google Patents

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DD283400A5
DD283400A5 DD89325090A DD32509089A DD283400A5 DD 283400 A5 DD283400 A5 DD 283400A5 DD 89325090 A DD89325090 A DD 89325090A DD 32509089 A DD32509089 A DD 32509089A DD 283400 A5 DD283400 A5 DD 283400A5
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aryl
alkoxy
cyano
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Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
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Bayer Ag,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin A, B, D, E und R die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Erfindungsgemaesz koennen die neuen substituierten Pyridine durch Reduktion von Pyridinen, die durch einen Ketonrest substituiert sind, und nachfolgende Verseifung, Cyclisierung oder Hydrierung hergestellt werden. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen koennen als Wirkstoffe in Arzneimittel verwendet werden, die geeignet sind fuer die Behandlung von Hyperlipoproteinaemie, Lipoproteinaemie oder Arteriosklerose. Formel (I){neue Verbindungen; Cholesterin-biosynthesehemmende Wirkung; HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren; Anwendung als Arzneimittel}

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Goenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind /T^evinolin, EP-A 22 478} US-PS 4 938_7· Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMQ-GoA-Reduktase /Περ-Α 1 027; US-Patent 4 613 61OjT".
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die Cholesterin-biosynthesehemmende Wirkung aufweisen und als HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
-1a-
Es wurden nun substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (D,
X-R
(D
in welcher
Z 8340 O
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryleulfonyl, Tr i fluorine thy 1, Tr ifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR*R^ substituiert sein kann,
worin
- gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert sein kann, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR R ι
worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl steht, 35
Le A 25 747
Z $3 4 O O
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R2, 10
worin
R1, R2 - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D,E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für CN oder NO2 stehen, oder
- fUr Cycloalkyl stehen, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Azido, Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Le A 25 747
Trifluormethylι Trifluormethoxy« Trifluormethylthio« Trifluormethylsulfonyl« Alkoxycarbonyl« Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
worin
« R2 die obon angegebene Bedeutung haben«
oder durch Carbamoyl« Dialkylcarbamoyl« Sulfamoyl« Dialkyleulfamoyl» Heteroaryl« Aryl« Aryloxy« Arylthio« ArylBulfonyl« Aralkoxy« Aralkylihio oder Ar- alkyleulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen« Cyano« Trifluormethyl« Trifluormethoxy« Alkyl« Alkoxy« Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann«
oder
für Heteroaryl stehen« die bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen« Alkyl« Alkoxy« Alkylthio« Alkylsulfonyl« Aryl« Aryloxy« Arylthio« Arylsulf onyl« Trif luormethyl« Trif luoroiethoxy« Trifluormethylthio« Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2 substituiert sein können«
worin
Le A 25 747
,'I." \M · L, Y. 1'/ U C
R1 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben«
oder
- für Aryl stehen« das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl« das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert sein kann« Alkoxy« Alkylthio« Alkylsulfonyl, Aryl« Aryloxy« Arylthio« Arylsulfonyl« Aralkyl« Aralkoxy« Aralkylthio« Aralkyleulfonyl, Halogen« Cyano« Nitro« Trifluormethyl« Trifluormethoxy« Tri· fluormethylthio« Alkoxycarbonyl« Sulfamoyl« Dialkylsulfamoyl« Carbamoyl« Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Forinel -NR R »
worin 20
R* und R^ die oben angegebene Bedeutung haben«
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR3R4, -COR5 oder -CR11R12-Y stehen,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
Le A 25 747
2 83 40
- eine Gruppe der Formel -COR6 oder -SO2R7 bedeuten« oder
R3 und R4 gemeinsam eine Alkylidenkette bilden« die durch N1 0, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann«
R6 - fUr Wasserstoff steht« oder
- für eine Gruppe -NHR8 steht« oder
- für Alkoxy steht« oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralk-
oxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluonnethoxy, Trifluormethylthio, Ami
no, Alkylemir.o oder Dialkylamino substituiert sein können,
R7 - für Cycloalkyl steht, oder - für Alkyl steht, das durch Cyano, Halo
gen« Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert Bein kann, oder
- fUr Aryl, Aralkyl odtr Heteroaryl steht, wobei die genannten Neste bis zu 3-fach
gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen« Cyano, Trifluor-
Le A 25 7J7
methyl« Trifluormethoxy« Trifluormethylthio« Amino« Alkylaraino oder Dialkylamino substituiert sein können« oder
und
R8 - für Wasserstoff steht« oder
- für Cycloalkyl steht« oder
- für gegebenenfalls durch Cyano« Halogen« Trifluonr.ethyl oder Trifluormethoxy sub-Btituiert.ee Alkyl steht« oder - für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryi steht«
wobei die genannten fteste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, AlkyRhio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Tril luormethoxy, Trif luorwetirylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylanino
substituiert sein können,
R5 - Wasserstoff« Cycloalkyl« Hydroxy, Alkoxy, Trimethylsilylalkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR9R10 steht,
worin
R9 und R10 glfc*wh oder verschieden sind und
Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
Le A 35 747
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen« gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin« Piperidin« Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet« 10
und
R** und R1^ gleich oder verschiedon sein können und
- für Wasserstoff« oder
- für Alkyl etehen, das gegebenenfalls durch
Hydroxy« Halogen« Alkoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein Kann« oder
- für Cycloalkyl stehen« oder
F1* und R gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden«
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR13R14, -COR15« -S-R16, -SO-R16, -SO2-R16, -OR17 oder
-N3 bedeutet, 30
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und 35
Le A 25 747
Ί 8 3 4 O O
- für Wasserstoff« Alkyl» Aryl oder Aralkyl stehen« wobei die Arylreste durch Halogen« Cyano« Alkyl« Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
- für eine Gruppe der Formel -COR15, -SO2R16 stehen,
oder R13 und R14 gemeinsam eine Alkylenkette bilden« die durch N« 0« S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-AraJkyl« N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann«
R15 - Wasserstoff bedeutet« oder
- eine Gruppe -NR18R;9 bedeutet« oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet« oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl« AraJkoxy oder
Heteroaryl bedeutet« wobei die genannten Reste bie zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl« Alkoxy« Alkylthio« Halogen« Cyano« Trifluormethyl« TrifIuormethoxy« Trif luorinethylthio« Amino«
Alkylamino oder Oialkylamino substituiert sein können,
R16 - Cycloalkyl bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann« oder - Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet«
Le A 25 7A7
wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl» Alkoxy» Alkylthio» Halogen» Cyano» Trifluormethyl» Trifluormethoxy» Trifluorroethylthio» Amino» Alkylamino oder Dialkyl amino substituiert sein können, oder
- Trimethylsilyl oder Dimethylethylsilyl bedeutet« oder
- eine Gruppe -NR9R10 bedeutet»
wobei
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben»
R17 - für Wasserstoff steht» oder
- für Cycloalkyl steht» oder
- für Alkyl steht» das substituiert sein kann durch Halogen» Cyano» Alkoxy» Alkylthio» Alkylsulfonyl» Trifluormethyl» Trifluormethoxy» Trifluormethylthio, Triflu-
ormethylsulfonyl» Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
worin
R1» R* die oben angegebene Bedeutung haben«
Le A 25 747
oder durch Carbarooyl, Dialkylcarbamoyl,
SuIfamoyl, Dialkyleu]famoyl, Heteroaryl,
Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylresie bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano« Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluorroethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NrIr2 substituiert sein kann,
worin
Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsul-
Le A 25 747
- 12 -
fonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryleulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, SuIfamoyl, Dialkylsulf ainoyl« Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für 2,5-Dioxo-tetrahyciropyrryl,
- für Tetrahydropyranyl, oder
- für TrialkylsiIyI steht, oder eine Gruppe
COR16 bedeutet,
wobei R16 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Cycloalkyl bedeuten, oder
~ gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeuten, oder
Le A 25 747
i i. iiiut U - -
- Aryl« Aralkyl oder Heteroaryl bedeuten« wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl« Alkoxy« Alkylthio« Halogen« Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy« Trifluormethylthio« Amino« Alkylamino oder Dialkylaroino substituiert sein können«
oder«
O und E gemeinsam für den Fest der Formel
O Il
oder
stehen« und einen Ring bilden« wobei
W - für eine Gruppe der Formel C-O oder -CHOH steht, Et - für eine Zahl 1« 2 oder 3 steht«
Z - für 0, S, CH2 oder für N-R20 steht, „0 R13 und R14 die oben angegebene Bedeutung haben« und
R20 - für Wasserstoff« Alkyl« Aryl« Aralkyl« Carbamoyl
__ oder Alkoxycarbonyl steht, Jo
Le A 25 747
1 7 - ; ' ·. υ v.. «j <j v> ι1
! j. !. Il 11 I · " '·
- 14 -
und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind, 5
X - für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH=CH-steht,
und 10
R - für eine Gruppe der Formel
R21
-CH-CH2-C-CH2-COOR22 HO I I
I I oder >^ steht,
OH OH I
worin
R21 - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet 20 und
R22 - Wasserstoff,
- Alkyl, Aryl oder Aralkyl, oder - ein Kation bedeutet,
und deren Oxidationsprodukte gefunden«
Unter den Oxidationsprodukten der erfindungsgemftßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) versteht man die entsprechenden Verbindungen des Pyridin-N-oxide.
Le A 25
Ι..Λ,:
- 15 -
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Pyridine eine Überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym λ Reduktase)«
Cycloalkyl steht im allgeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclohexylring« Beispielsweise seien Cyclopropyl« Cyclopentyl» Cyclohexyl« Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Alkvl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl« Butyl« Isobutyl« Pentyl« Isopentyl« Hexyl« Isohexyl« Heptyl« Isoheptyl« Octyl u..~< Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy« Ethoxy« Propoxy« Isopropoxy« Butoxy« Isobutoxy« Pentoxy« Isopentoxy, Hexoxy« Isohexoxy« Heptoxy« Isoheptoxy« Octoxy oder Isooctoxy genannt.
Alkvlthio steht im allgemeinen für «inen über ein Schwe-35
Le A 25 747
2 8 3 4 O O
felatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen« Besonders bevorzugt ist ein Alk'ylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen« Beispieleweise seien Methylthio« Ethylthio« Propylthio« Isopropylthio« Butylthio, Isobutylthio« Pentylthio« Isopentylthio« Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio« Octylthio oder Isooctylthio genannt«
Alkvlsulfonvl steht im allgemeinen flir einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« der Über eine S02-Gruppe gebunden ist« Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bie etwa 6 Kohlenstoffatomen« Beispielsweise seien genannt: Me- thyleulfonyl t Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Ieopropylsulfonyl« Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsul- fonyl, Isopentylsulfonyl, Hexyleulfonyl, Isohexylsulfonyl.
Sulfamovl (Aminosulfonyl) steht für die Gruppe -SO2-NH2* 25
Arvl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen« Bevorzugte Arylreste sind Phenyl« Naphthyl und Biphenyl·
Arvloxv steht im allgemeinen für «inen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen« der Über «in Sauerstoffatom gebunden ist« Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy«
Le A 25 747
2*3400
Arvlthio steht im allgemein»π für einen aromatischen > Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.
Arvlsulfonvl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eina SO2-GrUPPe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt} Phenyl sulfonyl/ Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl,
Aralkvl steht im allgemeinen für einen Über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen« Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoff atome im aromatischen Teil« Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Aralkoxv steht Im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauei stoffatom gebunden ist« Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil« Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy«
Aralkvlthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette Über ein Schwefelatom gebunden ist« Bevorzugt werden Ar-
Le A 25 747
- 18 -
alkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphate tischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teilt Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio« Phenethylthio und Pt.enylpropylthio,
Aralkvlsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen» wobei die Alkylreete über eine S02-Kette gebunden istc Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreete mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlonstoffatomen im aromatAcchen Teilt Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreete genannt! Benzyl sulfonyl, Naphth)lmethylsulfonyl, Phenethlyeulfonyl und Phenylpropylsulfonyl.
Alkoxvcarbonvl kann beispielsweise durch die Formel
-C-OAlkyl
Il
dargestellt werden, Alkyl steht hierbei für einen 25
geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise
seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt J Methoxycarbonyl« Ethoxycarbnnyl# Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl,
Le A 25 7417
- 19 -
Acvl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen« die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis-zu 4 Kohlenstoffatomen« Beispielsweise seien genannt: Benzoyl« Acetyl« Ethylcarbonyl« Propylcarbonyl« Isopropylcarbo- nyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl«
Halogen steht im allgemeinen für Fluor« Chlor« Brom oder Iod« bevorzugt für Fluor« Chlor oder Brom« Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor«
Heteroarvl steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring« der als Heteroatome Sauerstoff« Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe« die einen Sauerstoff« ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteronrylrest« floien genannt: Thienyl« Furyl« Pyrolyl« Pyrazolyl« Pyridyl« Pyrimidyl« Pyrazinyl« Pyridazinyl« Chinolyl« Isochinolyl« Chinazolyl« Chinoxalyl« Phthalazinyl« Cinnolyl« Thiazolyl« Benzothiazolyl« Isothiazolyl« Oxazolyl« Benzoxazolyl« Isoxazolyl« Imidazolyl« Benzimidazolyl« Pyrazolyl« Indolyl« und Isoindolyl«
Steht R22 für einen Esterrest so ist hiermit bevorzugt, •in physiologisch vertraglicher Esterrest gemeint« der
Lb A 25 ?47
,,L.-iciiSü
- 20 - 2 8 3 4 0
in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch vertraglichen Alkohol hydrolysiert wird« Hierzu gehören beispielsweise Alkyleeter (C1 bis C4) und Aralkylester (C7 bis C10), bevorzugt Niederalkylester sowie Benzylester« Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genann\: Methylester« Ethyleeter« Propylester« Benzyluster·
Steht R22 für ein Kation so« ist bevorzugt ein physiologisch vertragliches Metall-öder Ammoniumkation gemeint» Bevorzugt sind hierbei Alkali-bzw« Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-» Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen« sowie Aluminium-oder Ammoniumkationen» sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniederalkylamine« Triniederalkylamine« Prokain, Dibenzylemin« N,N'-Dibenzylethylendiemin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin« N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin« 1-Fphenamin# Dihydroabiethylamin» N#N'-Bis-dihydroabiethylethylendiamin. N-Niederalkylpiperidin und andere Amine« die zur Bildung von Salzen verwendet werden können«
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten Pyridine (Ia) der allgemeinen Formel
(Ia)
Le A 25 747
- 21 -
83
in welcher 5 Α« Β« Dj Ej X und R die oben angegebene Bedeutung haben«
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten Pyridine (Ib) der allgemeinen Formel
-R
(Ib)
in welcher
K, B, Ό, E, X und R dio oben angegebene Bedeutung haben« 20 Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)
ι· -ι da),
in welchen
λ - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl« Isothiazolyl, Oxazo-35
Le A 25
IyI, Isoxazolyl, Pyridyl« Pyrimidyl« Pyrazinyl« Pyridazinyl« Indolyl« Isoindolyl, Chinolyl« Isochino-IyI, Phthalazinyl« Chinoxalinyl« Chinazolinyl« Cinnolinyl« Benzothiazolyl« BenzoxBZolyl oder Benzimidazolyl steht« das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch fluor« Chlor« Brom« Niederalkyl, Niederalkoxy« Phenyl« Phenoxy« Trifluormethy1, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl« oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht« das bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl« das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert sein kann« Niederalkoxy« Niederalkylthio« Niederalkylsulfonyl« Phenyl« Phenyloxy« Phenylthio« Phenylsulfonyl« Benzyl« Benzyloxy« Benzylthio« Benzylsulfonyl« Phenethyl« Phenylethoxy« Phenylethylthio« Phenylethylsulfonyl« Fluor« Chlor« Brom oder Cyano«
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl« Benzyl« Acetyl« Benzoyl« Phenyl sulfonyl oder Nieder
alkyl sulfonyl bedeuten«
- für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl steht, B - für Cyclopropyl« Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- fur Niadnralkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niedaralkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethy1, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch «ine Gruppe der Formel -NR1R2,
Le A 25 747
li..:.Vi. tt.:. '· w V. H O fS Γ.
- 23 -
worin 5
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben«
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl« Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thionyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl,
Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthiο, Phe-
nylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylihio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom,
Niederalkyl, Niederalkoxy, Trif luorinethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
D,E - gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für CN oder NO2 stehen, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl stehen, das substituiert sein kann durch Azido, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfl yl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
worin 35
Le A 25 747
..,Wl
R1 und Br die oben angegebene Bedeutung haben ι 5
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Fyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidezolyl, Oxazolyl,'Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyleulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthiο oder Phenylethyleulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl-und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Isothiazolyl, OxBZolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluonnethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert sein kann, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenyl sulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfo-
Le A 25 747
... υ !) d iN 1U .
nyl« Phenethyl, Phenylethoxy« Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl» Fluor« Chlor« Brom« Cyano« Trifluormethyl« Trifluormethoxy« Trifluorraethylthio« Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
wobei
R1 und R** die oben angegebene Bedeutung haben«
oder 15
- für eine Gruppe der Formel -NR3R4« -COR5 oder -CRnR12-Y stehen«
worin 20
Br und R4 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Niederalkyl« Phenyl oder Benzyl« oder
- eine Gruppe der Formel -COR6 oder -SO2R7 bedeuten«
wobei
R6 - für Wasserstoff steht« oder - für eine Gruppe -NHR8 steht« oder
- für Niederalkoxy steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy« Fluor« Chlor, Brom, Tr !fluorine-
Le A 25 747
- 26 -
thyl« Dimethylamine) oder Dielhylamino subetituiertes Niederalkyl« Phenyl« Benzyl«
Benzyloxy« Thionyl« Furyl« Pyridyl« Pyrimidyl« Chinolyl, Isochinolyl« Benzothiazolyl« Benzoxazolyl« Thiazolyl« Oxazolyl« Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht« 10
R7 - für Cyclopropyl« Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht« oder
- für gegebenenfalls durch Cyano« Fluor« Chlor« Brom« Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl
steht« oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl« Niederalkoxy« Fluor« Chlor« Brom« Trifluormethyl« Dimethylamine oder Diethylamino substituiertes Phenyl« Benzyl«
Thionyl« Furyl« Pyrimidyl« Pyridyl« Chinolyl« Isochinolyl« Benzothiazolyl« Benzoxazolyl« Thiazolyl« Oxazolyl« Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht« 25
und
R8 - für Wasserstoff steht« oder
- tür gegebenenfalls durch Cyano« Fluor«
Chlor oder Brom substituiertes Nieder
alkyl steht« oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl« Niederalkoxy« Fluor« Chlor« Brom« Tri-
Le A 26 747
» υ
- 27 -
f luormethyl, Dimethylamine) oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thi-
enyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chino-IyI, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht, 10
R5 - Wasserstoff, Cyclohexyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Trimethylsilylniederalkoxy, Benzyloxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR9R10 eteht, 15
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl bedeuten, oder
- einen heterocyclischen Ring der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, N-Arylpiperazin, N-Benzylpiperazin, N-Carbamoylpiperazin oder N-Alkoxycarbonylpiperazin bedeutet,
und
R11 und R12 gleich oder verschieden «ein können und - für Wasserstoff, oder
fUr Niedrigalkyl stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Niederalkoxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert «sin kann,
Le A 25 747
- 28 -
oder
5 - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl
stehen« oder
R11 und R12 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring 10 mit Mb zu 6 Kohlenstoffatomen bilden«
Y - eine Gruppe der Formel -NR13R14, -COR15,
-S-R16, SO-R16, -SO2R16, -OR17 oder -N3 bedeutet, 15
wobei
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder 20 Benzyl stehen, wobei die genannten Reste
durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niedoralkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR15, -SO2R16 25 stehen,
oder R13 und R14 gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch 0, N, S, N-Niederalkyl, N-Benzyl, N-Phenyl, N-Carbamoyl oder N-Niederalk-30 oxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R15 - eine Gruppe -NR18R19 bedeutet, oder
- Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
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- 29 -
oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl« Nieder-
alkoxy« Fluor* Chlor« Brom« Trifluormethyl« Dimethylaraino oder Diethylamino substituiertes Phenyl« Benzyl« Benzyloxy« Thionyl« Furyl« Pyridyl« Pyrimidyl« Chinolyl« Isochinolyl« Benzothiazolyl« Benz-
oxazolyl« Thiazolyl« Oxazolyl« Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet«
R16 - Cyclopropyl« Cyclopentyl« Cyclohexyl« oder
- gegebenenfalls durch Cyano« Fluor« Chlor« Brom« Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl bedeutet« oder
- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Niederalkyl« Niederalkoxy« Fluor« Chlor« Brom« Trifluormethyl« Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl« Naphthyl« Benzyl«
Thionyl« Furyl« Pyrimidyl« Pyridyl« Chinolyl« Isochinolyl« Benzothiazolyl« Benzoxazolyl« Thiazolyl« Oxazolyl« Iaoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet« oder
- Trimethylsilyl oder Dimethylethylsilyl bedeutet« oder
- eine Gruppe -NR9R10 bedeutet«
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- 30 -
wobei 5
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben«
R17 - für Wasserstoff, oder - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder
Cyclohexyl steht, oder
- für Niederalkyl steht, dae substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, 3rom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluorwjth-
oxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Pyridazinyl, Chinolyl, Isoch'nolyl, Pyrro-IyI, Indolyl, Thienyl, Fury!, Imidazolyl, Oxazolyl« Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenyllhio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy,
Phenylethylthio oder Phenylethyl sulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschie-
Le A 25 7^17
- 31 -
den durch Fluor, Chlor« Brom« Niederalkyl«
Niederalkoxy, Trifluormethyl« oder Tri-
fluormethoxy substituiert sein kann«
- für Thionyl« Furyl« Thiazolyl« Isothiazolyl« Oxazolyl« Isoxazolyl« Pyridyl« Pyrimidyl« Pyrazinyl« Pyridazinyl« Indolyl«
Ieoindolyl« Chinolyl« Isochinolyl«
Phthalazinyl« Chinoxalinyl« Chinazolinyl« Cinnolinyl« Benzothiazolyl« Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht« das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor« Chlor« Brom« Nie-
deralkyl« Niederalkoxy« Phenyl« Phenoxy« Trifluormethyl« Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl« oder
- für Benzyl« Phenyl oder Naphthyl steht« die bis zu 4-fach gleich oder verschieden
substituiert sein können durch Niederalkyl« Niederrlkoxy« Niederalkylthio« Niederalkyleu.lfonyl« Phenyl« Phenyloxy« Phenylthio« PhenyJeulfonyl« Benzyl« Benzyloxy« Benzylthio« Benzylsulfonyl« Phen-
ethyl« Phanylethoxy« Phenylethylthiot Phenylethylsulfonyl« Fluor« Chlor« Brom.. Cyt.no« Trif luormethyl« Trif luormethoxy« Trifluormethylthio, Niaderalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2«
wobei
Le A 25 747
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben«
oder
- für 2,5-Dioxo-tetrahydropyrry] oder
- für Tetrahydropyranyl« oder
- für Dimethyl-terUbutylsilyl, Tripropyl-
eilyl oder TributyleiIyI steht« oder
- eine Gruppe der Formel COR16 bedeutet«
wobei 15
R1^ die oben angegebene Bedeutung hat«
und 20
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten« oder
- gegebenenfalls durch Cyano« Fluor« Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl bedeuten« oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl« Nieder· alkoxy« Fluor» Chlor« Brom« Trifluormethyl« Dimethylamine oder Diethylamino substituiertes Phenyl« Benzyl« Thionyl«
Furyl« Pyridyl« Pyrimidyl« Chinolyl« Iso-
chinolyl« Benzothiazolyl« Benzoxazolyl, Thiazolyl« Oxazolyl« Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeuten«
Le A 25 747
.... .nt U
oder 5
D, E gemeinsam einen Ring der Formel
w/
£_.. . ^ oder .li^XiC52)m bilden,
worin
W - für eine Gruppe der Formel C2O oder für CH-OH IS sieht,
m - für eine Zahl 1 oder 2 steht«
Z - für O, CH2 oder NHR20 steht, 20
R13 und R14 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R20 - für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl,
Carbamoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht,
und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind, X - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- steht, R - für eine Gruppe der Formel
Le A 25 747
; ',. ;. γ:.. ..υnc< -
- 34 -
83 40 0
F21
I „21 yY
-CH-CH2-C-CH2-COOR22 oder HO I I steht,
OH OH J
worin
R21 - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und
R22 - Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder - ein Kation bedeutet,
und deren Oxidationsprodukte«
Besondere bevorzugt Bind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) ,
in weichen
A - für Thienyl, Furyi, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl
steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder
Trifluormethyl substituiert sein kann, oder - für Phenyl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Hydro-
xymethyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hydroxyethyl, 30
Le A 25
- 35 -
2 83 40
Hydroxypropyl« Butyl» Isobutyl« Methoxymethyl, Ethoxymethyl» Propoxymethyl» .art,Butyl» Methoxy» Ethoxy» Propoxy» Isopropoxy» Butoxy» Isobutoxy» tert.Butoxy, Methylthio« Ethylthio« Prppylthio« Isopropylthio« Methylsulfonyl« Ethyleulfonyl« Propyleulfonyl« Isopropylsulfonyl« Phenyl« Phenoxy,
Benzyl» Benzyloxy» Fluor» Chlor» Brom» Cyano»
Trifluormethyl» Trifluormethoxy» Methoxycarbonyl» Ethoxycarbonyl» Propoxycarbonyl» Isopropoxycarbonyl» Butoxycarbonyl» Xsobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl»
- für rtthyl, Ethyl, Propyl, Isopnopyl, Butyl oder tert. Butyl steht, B - für Cyclopropyl» Cyclopeniyl oder Cyclohexyl steht» oder
- für Methyl» Ethyl» Propyl» Isopropyl» Butyl» sec,-Butyl oder tert.Butyl steht» das substituiert sein kann durch Fluor» Chlor« Brom» Cyano» Methoxy» Ethoxy» Propoxy» Isopropoxy» Butoxy» sec«Butoxy» tert.-Butoxy» Methylthio» Ethylthio» Propylthio» Isopropylthio» Methylsulfonyl» Ethylsulfonyl» Propylsulfonyl» Isopropylsulfonyl» Trifluormethyl» Trifluormethoxy» Methoxycarbonyl» Ethoxycarbonyl» Butoxycarbonyl» Isobutoxycarbonyl» tert«'Butoxycarbonyl» Benzoyl» Acetyl» Pyridyl» Pyrimidyl» Thienyl» Furyl» Phenyl» Phenoxy» Phenylthio» Phenylsulfonyl» Benzyloxy» Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
D»E - gleich oder verschieden sind und
- für CN» NO2 stehen« oder
- fUr Wasserstoff» Cyclopropyl« Cyclopentyl oder
Le A 25 747
. , . i-lU
- 36 -
Cyclohexyl stehen« oder
- für Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl« Butyl« Isobutyl« tert«Butyl« Pentyl« Isopentyl« Hexyl oder Isohexyl stehen« das substituiert sein'kann durch Azido, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy« Propoxy« Isopropoxy« Butoxy« Isobutoxy« tert.Butoxy« Methylthio« Ethylthio« Propylthio« Isopropylthio« Butylthio« Isobutylthio« tert.Butylthio« Methylsulfonyl« Ethylsulfonyl« Propylsulfonyl« Isopropylsulfonyl« Butylsulfonyl« Isobutylsulfonyl« tert.Butylsulfonyl« Trifluormethyl«
Trifluormethoxy« Methoxycarbonyl« Ethoxycarbonyl«
Propoxycarbonyl« Isopropoxycarbonyl« Butoxycarbonyl« Isobutoxycarbonyl« tert.Butoxycarbonyl« Benzoyl« Acetyl« Ethylcai jonyl« oder durch eine Gruppe -NR1R2,
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl« Butyl« Isobutyl« tert.Butyl« Phenyl« Benzyl« Acetyl«
Methylsulfonyl« Ethylsulfonyl« Propylsulfonyl« IBopropylsulfonyl oder Phenyl sulfonyl bedeuten«
oder durch Pyridyl« Pyrimidyl« Pyrazinyl« Pyridazinyl« Chinolyl« Isochinolyl« Thienyl« Furyl« Phenyl« Phenoxy« Phenylthio« Phenylsulfonyl« Benzyloxy« Benzylthio oder Benzylsulfonyl« wobei die genannten
Le A 25 747
Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor» Chlor« Methyl« Ethyl« Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.
Butyl, Methoxy, Ethoxy« Propoxy« Isopropoxy« Butoxy« Isobutoxy« tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können« oder
- für Thionyl« Furyl« Pyridyl« Pyrimidyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Pyridazinyl, Oxazolyl« Isooxazolyl« Imidazolyl, Pyrazolyl« Thiazolyl« Ieothiazolyl« Chino-IyI, Ieochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl stehen, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor« Methyl« Ethyl, Propyl, Iso-
IS propyl, Butyl« Isobutyl, tert«Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy« Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy« Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert«Butoxycarbonyl substituiert sein können« oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert«Butyl, Pentyl« Isopentyl« Hexyl» Methylhydroxy« Ethylhydroxy« Propylhydroxy« Isohexyl« Methoxy« Ethoxy« Propoxy« Isopropoxy« Butoxy, Isobutoxy« Methoxyroethyl« Ethoxymethyl, Propoxymethyl« tert.Butoxy, Mathylthio« Ethylthio« Propylthio, Isopropylthio« Butylthio, Isobutylthio« tert.Butylthio, Methyl sulfonyl« Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl« Isobutylsulfonyl« tert«Butylsulfonyl, Phenyl,
Le A 25 747
- 38 -
Phenoxy« Phenylthio, Phenylaulfonyl« Benzyl« Benzyloxy« Benzylthio« Benzylsulfonyl« Fluor« Chlor« Brom« Cyano« Trifluormethyl« Trifluormethoxy« Trifluormethylthio« Methoxycarbonyl« Ethoxycarbonyl« Propoxycarbonyl« Isopropoxycarbonyl« Butoxycarbonyl« Isobutoxycarbonyl« tert«Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR1R2 substituiert sein kann«
wobei
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben« 15
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR3R4« -COR5 oder
-CRnR12-Y stehen, 20 worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Methyl« Ethyl« Propyl« Ieopropyl, tert«Butyl« Pentyl« Isopentyl« Hexyl« Isohexyl« Phenyl« Benzyl« oder
- eine Gruppe der Formel -COR6 oder -SO2R7 bedeuten«
worin
R6 - für Wasserstoff steht« oder
- für eine Gruppe -NHR8 steht« oder 35
Le A 25
- 39 - 2 8 3 4 0
- für Methoxy« Ethoxy« Propoxy oder Isopropoxy steht« oder
- für Methyl« Ethyl« Propyl, Isopropyl oder Butyl steht« oder
- für gogebenenfalle durch Methyl« Methoxy« Fluor odor Chlor substituiertes Phenyl«
Benzyl« Benzyloxy« Thionyl« Furyl« Pyridyl«
Pyrimidyl« Chinolyl oder Isochinolyl steht«
R7 - für gegebenfalle durch Fluor« Chlor« MeLhoxycarbonyl« Ethoxycarbonyl« Propoxycarbonyl« Isopropoxycarbonyl« Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Ethyl« Propyl« Isopropyl« Butyl oder Isobutyl steht« oder - für gegebenenfalls durch Methyl« Ethyl«
Propyl« Isopropyl« Methoxy« Ethoxy« Propoxy oder Isopropoxy« Fluor oder Chlor fiubstituiertes Phenyl« Thienyl« Furyl« Pyridyl« Pyrimidyl« Chinolyl oder Isochinolyl steht« 25
und
R8 - für Wasserstoff steht« oder
- für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor
substituiert·» Methyl« Ethyl« Propyl« Iso
propyl« Butyl« Isobutyl« Pentyl« Isopentyl« Hexyl oder Isohexyl steht« oder
- für Phenyl steht« das durch Fluor« Chlor«
Le A 25 747
all·
- 40 -
Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R5 - Wasserstoff, Cyclohexyl, Hydroxy, Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder Trimethyleilylethoxy bedeutet, oder - für NR9R10 steht,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Iso-
propyl, Butyl, Isobutyl oder Phenyl bedeutet , oder
- einen heterocyliechen Ring der Reihe Piperidin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpipera-
zin, N-Benzylpiperazin oder Morpholin bedeutet,
und 25
R11 und R*2 gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor,
Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl substituiert sein Kann, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,
Le A 25 747
- 41 -
oder R11 und R1^ gemeinsam für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR13R14, -COR15, -SR16, -SO-R16, -SO2R16, -OR17 oder -N3 bedeutet,
wobei
R13 und R14 gleich oder verschieden sind, und - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl,
Ieopropyl, Butyl, Isobutyl, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy subsituiertes Phenyl, oder
- für eine Gruppe -COR15 oder -SO2R16 ste
hen, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe Piperidin, Piperazin, Morpholin, Morpholin-N-oxid, N-Niederalkylpiperazin,
Benzylpiperazin oder Phenylpiperazin bilden, R15 - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NR18R19 bedeutet, oder - Methyl, Ethyl, Prppyl, Ieopropyl,
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, oder
- gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet,
Le A 25 747
R16 gegebenenfalls durch Fluor, Chlor« Methoxycarbonyl« Ethoxycarbonyl« Propoxycarbo-
nyl« Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder IBObutoxycarbonyl substituierte Methyl« Ethyl« Propyl« IsopropyT, Butyl« Isobutyl oder iBopentyl bedeutet« oder - gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich
oder verschieden durch Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl« Methoxy« Fluor oder Chlor substituiertee Benzyl« Phenyl« Naphthyl« Thionyl« Furyl« Pyridyl» Pyrimidyl« Chino-
IyI oder Isochinolyl bedeutet« oder
- Trimethylsilyl oder Dimethylethyleilyl bedeutet«
- eine Gruppe -NR9R*0 bedeutet«
wobei
R9 und R die oben angegebene Bedeutung haben«
R17 - für Wasserstoff« Cyclopropyl» Cyclopentyl
oder Cyclohexyl steht« oder
- für Methyl« Ethyl« Propyl, Isopropyl, Butyl« lsobutyl« tert«Butyl« Pentyl« Ieopentyl« Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor«
Brom« Cyano« Methoxy« Ethoxy« Propoxy« Isopropoxy« Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy« Methylthiο« Ethylthio« Propylthiο,
35
Le A 25 747 j
!7.λ;.1:
- 43 -
Isopropylthio« Butylthio« Isobutylthio« tert.Butylthio« Methylsulfonyl, Ethylsul-
fonyl« Propyleulfonyl« Isopropylsulfonyl« Butylsulfonyl« Isobutylsulfonyl« tert«- Butylsulfouyl« Tr i fluorine thy 1, Trifluormethoxy« Methoxycarbonyl« Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, But-
oxycarbonyl* Ieobutoxycarbonyl, tert,-Butoxycarbonyl# Benzoyl« Acetyl« Ethylcarbonyl« oder durch eine Gruppe -NF^R^»
wobei
R1 und R^ gleich oder verschieden Bind und Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl« Butyl« iBobutyl« t.ert,Butyl, Phenyl« Benzyl« Acetyl« Methylsulfonyl« Ethyl-
sulfonyl« Propyleulfonyl« Isopropyl-BUlfonyl oder Phenyl sulfonyl bedeuten«
oder durch Pyridyl« Pyrimidyl« Pyrazinyl«
Pyridazinyl« Chinolyl , Isochinolyl« TMenyl« Furyl« Phenyl« Pnenoxy« Phenylthio« Phenylsulfonyl« Benzyloxy« Benzylthio oder Benzylsulionyl« wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor« Chlor«
Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl« Isobutyi* tert« Butyl« Methoxy« Ethoxy« Propoxy« Isopropoxy« Butoxy« Isobutoxy* tert,-
Le A 25 747
2 6 3 400
- 44 -
Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann» oder
- für Thionyl« Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl« Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Benzooxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzo-
thiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert«Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Butoxy, Isobutoxy, tert«Butoxy, Phenyl,
Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
- für Benzyl oder Phenyl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl,
Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert«Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsul-
fonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert,Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio,
Le A 25 747
Phenylsulfonyl« Benzyl ι Benzyloxy« Benzylthio, Benzylsulfonyl« Fluor, Chlor«
Brom, Cyano« Trifluormethyl« Trifluormethoxy« Trifluormethylthio« Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl« Propoxycarbonyl« Isopropoxycarbonyl« Butoxycarbonyl« Isobutoxycarbonyl« tert«Butoxycarbonyl oder durch
eine Gruppe -NR*R* substituiert sein kann«
wobei 15
R* und Pr die oben angegebene Bedeutung haben,
oder - für 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl oder
- für Tetrahydropyranyl steht« oder
- für Dimethyl-tert,butylsilyl oder Trimethyleilyl steht« oder
- eine Gruppe -COR16 bedeutet« 25
wobei
r!6 die oben angegebene Bedeutung hat« und 30
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten« odar
- gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor sub-
Le A 25 747
im:.;,
stituiertes Methyl, Ethyl« Propyl, Isopropyl« Bu yl« Isobutyl« Pentyl« Ii.opentyl,
Hexyl oder Isohexyl bedeuten« oder - Phenyl bedeuten« das durch FIuOr, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel
λ r\ η r.
Λ. Λ. A. oA
oder R20-l
bilden« 20
worin
r20 _ fyr wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Carbamoyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH*CH- steht,
R - flir eine Gruppe der Formel 30
Le A 25 747
F21
-CH-CH9-C-CHo-COOR22 oder ΗΟ'Ί I steht, OH OH
worin 10
R'1 - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert«Butyl bedeutet,
und
R22 - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Ieobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium -, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet«
und deren Oxidationsprodukte.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)
in welchen
A - für Thienyl oder Furyl steht,
- für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,Butyl, Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl substituiert, sein kann, - für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
Le A 25 35
B - für Cyclopropyl» Methyl» Ethyl» Propyl, Ieopropyl» Butyl» Isobutyl oder tert,Butyl steht« das durch Fluor» Chlor» Methoxy» Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann»
D»E gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff» CN» NO2. Cyclopropyl» Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen» oder
- für Methyl» Ethyl» Propyl» Isopropyl» Butyl» Isobutyl» tert.Butyl» Pentyl« Isopentyl» Hexyl oder Isohexyl stehen» das substituiert sein kann durch Azido, Fluor, Chlor, Iod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy» Methylt.hio» Ethyl t hi ο, Methylsulf onyl» Ethylsulfonyl» Ethoxycarbonyl» Propoxycarbonyl» Isopropoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel NR1R2, 20
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff» Methyl» Ethyl» Propyl» Isopropyl» Phenyl oder Benzyl stehen»
oder durch gegebenenfalls durch Fluor» Chlor» Methyl» Methoxy» Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl» Pyrimidyl» Chinolyl« Thienyl» Furyl» Phenyl» Phenoxy» Phenyl sulfonyl oder Benzyloxy» oder
* für gegebenenfalls durch Fluor» Chlor» Methyl« Ethyl» Propyl» Isopropyl» Methoxy» Phenyl» Methoxycarbonyl» Ethoxycarbonyl substituiertes Thienyl, Furyl» Pyridyl» Pyrimidyl» Chinolyl» Isochinolyl» Benzoxazolyl,
Le A 25 747
Tetrazolyl» Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl stehen, oder
- für Phenyl stehen« das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl» Ethyl» Propyl» Isopropyl» Butyl» Isobutyl» tert.Butoxy» Methoxy» Ethoxy» Propoxy„ Isopropoxy» Methylthio» Ethylthio» Methylsulfonyl, Ethyl sulfonyl» Phenyl» Phenoxy» Phenylsulfonyl» Benzyloxy» Fluor» Chlor» Brom» Cyano» Trif luoraiethyl» Trif luorinethoxy» Methoxycarbonyl» Ethoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR*R* substituiert sein kann»
wobei
R* und R^ die oben angegebene Bedeutung haben« oder
- für eine Gruppe der Formel -NR3R4 , -COR5 oder -CRnR12-Y stehen
worin
R3 - Wasserstoff bedeutet»
R4 - Wasserstoff» Methyl» Ethyl oder Propyl» oder - eine Gruppe der Formel -COR6 oder -SO2R7 bedeutet»
worin R6 - für Wasserstoff steht» oder
Le A 25 747
- für eine Gruppe -NHR8 steht« oder
- für Methoxy oder Ethoxy steht« oder
- für Methyl» Ethyl» Propyl oder Isopropyl steht»
F7 - für Trifluormethyl, Phenyl, Tolyl steht» 10
R8 - tür Wasserstoff steht» oder
- für Methyl» Ethyl» Propyl» Isopropyl oder Butyl, oder
- für Phenyl steht, 15
R5 - Wasserstoff» Cyclohexyl, Hydroxy, Amino,
Methyl amino, Dimethylamine}, Methoxy» Ethoxy oder Trimethylsilylethoxy bedeutet, oder - für die Gruppe NR9R10 steht 20
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Phenyl bedeuten, oder
R9 und R gemeinsam einen Morpholinring bilden,
und 30
R11 und R12 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
Le A 25
2 8 3 4 0
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR13R14, -COR15, -S-R16, -SO-R16, -SO2R16 oder -OR17 bedeutet,
wobei 10
R13 und R14 gleich oder verschieden sind, und
- für Hasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder
- für eine Gruppe -COR15 oder -SO2R16 stehen 15
oder R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe Morpholin oder Morpholin-N-oxid bilden,
20 und
R15 - Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder
- eine Gruppe -NR1^R1 bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy oder Ethoxy 25 bedeutet,
R16 - Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Ieobutyl, Isopentyl oder Benzyl bedeutet, od ·;..-: 30 - gegebenenfalls durch ein- oder mehrere
Methyl oder Chlor substituiertes Phenyl, oder Kaphthyl bedeutet, - Trimethylsilyl oder Dimethylethylsilyl,
oder 35
Le A 25 747
- 52 -
- eine Gruppe -NR9R10 bedeutet, 5
wobei
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben« 10
pl? - für Wasserstoff ι Cyclcpropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht« oder
- für Methyl ι Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Xsobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das
substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropcxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulf ony.\ , Ethylsulfonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder durch eine
Gruppe der Formel NR1R2,
wobei
R* und R2 gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
oder durch gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor« Methyl, Methoxy, Trifluormuthyl oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl, Py-
Le A 25 747
rimidyl« Chinolyl« Thionyl« Furyl« Phenyl« Phenoxy« Phenylsulfonyl oder Benzyloxy«
oder
- fUr gegebenenfa- .8 durch Fluor« Chlor« Methyl« Ethyl« Propyl« Ieopropyl« Methoxy« Phenyl« Methoxycarbonyl« Ethoxycarbonyl substituiertes Thionyl« Furyl« Pyridyl«
pyrimidyl« Chinolyl« Isochinolyl« Benzoxazolyl« Benzthiazolyl oder Benziroidazolyl steht« oder
- für Benzyl oder Phenyl steht« das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch
Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl« Butyl« Isobutyl« tert«Butoxy« Methoxy« Ethoxy« Propoxy« Isopropoxy« Methylthio« Ethylthio« Methylsulfonyl« Ethylsulfonyl« Phenyl«
Phenoxy« Phenylsulfonyl« Benzyloxy« Fluor«
Chlor« Brom« Cyano« Trifluormethyl« Trifluormethoxy« Methoxycarbonyl« Ethoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR*R2 substituiert sein kann«
wobei
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben«
- für 2,5-D1oxo-tetrahydropyrryl oder
- für Tetrahydropyranyl« oder
- für Dimethyl-tert.butylsilyl oder Trimethylsilyl steht«-oder
- eine Gruppe -COR16 bedeutet« 35
Le A 25 747
I 7
- 54 -
wobei
die oben angegebene Bedeutung hat
und
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeuten, oder
- Phenyl bedeuten,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel
bilden,
X - für eine Gruppe der Formel
(E-konfiguriert) steht ,
30 und
Le A 25
i . I, IAH I ν."
., \u Yt ο i \ν
- 55 -
R - für eine Gruppe der Formel 5
-CH-CH2-C-CH2-COOR22 oder HO^ J steht, OH OH
worin
R21 - Wasserstoff bedeutet
und 15
R22 - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet
und deren Oxidationsprodukte« 20
Die erfindungsgemäßen substituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemisehen
Formen existieren« Sowohl die einzelnen Isomeren als auch 25
deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung«
Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw« des Restes R ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden niher erläutert werden sollten;
a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH*CH- , so können die erfindungsgemäßen Verbindun-
Le A 25
- 56 -
gen in zwei stereoisomeren Formen existieren» die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können:
(II) E-Form
(III) Z-Form
(A,
E und R haben die oben angegebene Bedeutung).
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemei-20 nen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II),
b) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel
21
-CH-CtU-C-CHo-COOR
I 2I2 OH OH
so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome« nfimlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind« Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander« können die erfindungsgemaßen Verbindungen in der erythro-
Le A 25 747
i ,. ,. al·. U! ~: > ' t-i L> ι
- 57 -
Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen.
BAl y^j C-CH-CH2-C-CH2-COOR22 Erythro-Form (IV)
OH OH " E
A I
-CH-CH2-C-CH2-COOR22 Threo-Form (V)
Tf \ 0H 0H
Sowohl von den Verbindungen in Erythrc- als auch in Throo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere» nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R-Isomeree (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Ieomeres (Threo-Form).
Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren« besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.
c) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel
Le A 25 747
- 58 -
so besitzen die substituierten Pyridine mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist« und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel
gebunden ist« Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Pyridine als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen.
cis-Lacton (VI) trans-Lacton (VII)
Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton
existieren wiederum Jeweils zwei Isomeren nimlich das 4R«6R-Isomere bzw· das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton)«
Le A 25 747
- 59 -
sowie das 4R,6S-Isomere bzw« 4S,6R-Isomere (trans-Lacton)« Bevorzugte Isomeren sind die trans-Lactone, Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R#6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat♦
Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Pyridine genannt S
Le A 25
; /.·:„». \'i. > >"
- 60 -
OH
-CHo-COOR22
OH OH
CH-CHo-CR21-CH9-COOR22
OH OH
-CH2-COOR
OH OH H-CHo-CR21-CHo-COOR22
Le A 25
- 61 -
OH OH H-CH2-CR21-CH2-COOR22
B £H .OH
'CH-CH2-CR21-CH2-COOR22 -A
B OH OH
.'H-CHo-CR21 -CH9-COOR22
OH OH H-CH9-CR21-CH9-COOR22
Le A 25 ι ;. i-ΛΓ.
~62~ 2 8 3 4 0
Erfindungsgemäß werden die substituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I)
X-R
in welcher
A, B, D, E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben, in der Weise hergestellt, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
Il
B A
'CH=CH-CH-CH„-C-CH„-COOR'
OH (VIII)
in welcher
A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R23 - für Alkyl steht,
- 63 -
10
reduziert«
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift«
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert«
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift«
im Fall der Herstellung der Ethylanverbindungen (X = -CH2-CH2-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach Üblichen Methoden hydriert«
und gegebenenfalls Isomeren trennt«
20 25
Das erfindungegemaße Verfahren kann durch das folgendes Formelschema erläutert werden:
30
H2COOCH3
Reduktion
35
Le A 25 747
- 61 -
OH
H2COOCH3
Le A 25
Die Reduktion kann mit den Üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt nit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden· Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans« Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydH ^-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium· cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt« Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Watriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt*
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organisehen Losemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verandern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsvuise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Tr i chlorine than, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol« Ebenso ist es möglich Gemische de~ genannten Lösemittel einzusetzen«
Besondere bevorzugt vrird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxylgruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispiels-
Le A 25 747
-Iw. 'w ·--''
- 66 -
DarUbarhinauB ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen,
Die Carbonsauren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)
B. A
-CH-CH2-C-CH2-COOH (Ic)
OH OH
in welcher
A, B, Dt E und R die oben angegebene Bedeutung haben·
2Q Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)
-CH-CH2-C-CH2-LOOR23 (Id) OH OH
in welcher
A, B, D, E, und R21 die oben angegebene Bedeutung haben«
Le A 25 747
1 i. L, l\tl I V' - -
}fÜ ν": W
- 67 -
und r23 _ fyr Alkyi steht,
Die Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)
B. λ
r CH-CH9-C-CHo-COO"
I 2I2 OH OH
Μη+ (Ie)
in welcher
A, B, D, E und R21 die oben angegebene Bedeutung haben»
und
Mn+ für ein Kation steht, wobei η die Wertigkeit angibt.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)
(If)
Le A 25
^
- 68 -
in welcher 5
A« B, Ό, E und R * die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung der erfindungsgemaßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsiureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach Üblichen Methoden verseift· Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt» wobei im allgemeinen zunächst die Seize der allgemeinen Formel (Ie) entstehen« die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Saure in die freien Sauren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können,
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen, Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkal!hydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid» Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriununethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert«butanolat, Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid eingesetzt,
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. j. i.,11·. U - · '' b " U
Als Losemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel« Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol« Ethanol« Propanol« Isopropanol oder Butanol'« oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan« oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid« Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol« Ethanol« Propanol oder Ieopropanol verwendet« Ebenso ist es möglich« Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen«
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +1000C, bevorzugt von +200C bis + 800C durchgeführt,
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt« Es ist aber auch möglich« bei Unterdruck oder bei überdruck zu arbeiten (z.B, von 0«5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol« bevorzugt von 1 bis 1«5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw« des Lactone eingesetzt« Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden«
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte« die isoliert werden können« Die erfindungsgemißen Säuren (Ic) erhalt man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säu-
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γθπ, Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beiepielsweise Chlorwasserstoffsäure« Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure« Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen« die basische Reaktionsroiβchung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäueren« Die Säuren können dann in Üblicher Weise isoliert werden«
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach Üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln« gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb«
Als Losemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol« Toluol« Xylol« Erdölfraktionen« oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme« Bevorzugt werden Benzol« Toluol oder Xylol eingesetzt« Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen« Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe« insbesondere Toluol« in Anwesenheit von Molsieb«
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -400C bis +2000C, bevorzugt von -250C bis +500C durchgeführt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt« es ist aber auch möglich« das Verfahren
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bei Unterdruck oder b-i überdruck durchzuführen (z.B. in eir.9tn Bereich von 0,5 bis 5 bar)«
DarUberhinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln« mit Hilfe von cyclieierenden bzw· wasserabspaltenden Agentien durchgeführt« Als wasserabspaltende Apentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet« Als Carbodiimide werden bevorzugt N1N1-Dicyclohexylcarbodiimid-Paratοluolsulfonate N-Cyclohexyl-N'-[2-(N''-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N1-ethylcarbodi imid-Hydrochlorid eingesetzt«
Als Losemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel« Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether« Tetrahydrofuran oder Dioxan« oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid« Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff« oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol« Toluol« Xylol oder Erdölfraktionen« Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid« Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff« oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol« Toluol« Xylol« oder Erdölfraktionen« Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid« Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt«
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +800C, bevorzugt von 4100C bis +500C durchgeführt«
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1 !. ι,ιΙΙΙ
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Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen« die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratiaierenden Agentien einzusetzen«
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E«L« Eliel« Stereochemistry of Carbon Compounds« McGraw Hill« 1962 beschrieben werden· Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Ester· Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-«-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)
OH CH3
/^CHo - CONH-CH-C AHc B A I *
(Ig)
überführt« die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können· Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden«
beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kalium-
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hydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z.B. Methanol« Ethanol« Propanol oder Isopropanol« ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxyeäuren (Ic)« die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone Überführt werden können« Ip allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgem&ßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form« daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe«
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:
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2 6340 0
0OCH3
erythro-Racemat
♦ H2N-CH-C6H5
CO-NH-CH-CrH
6Π5
Diastereomerengainisch
1) Diaetereomerentrennung
2) Verseifung
3) Lactonisierung
F OH F OH
Ao^G
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Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu«
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
23
HSCH-CH-CH2-C-Ch2-COOR
OH
(VIII)
in welcher
A, B, D, E und R23 die oben angegebene Bedeutung haben»
gefunden« des dadurch gekennzeichnet ist« daß man 20
Aldehyde der allgemeinen Formel (*'X)
(IX)
in welcher 30
A« B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben»
in inerten Lösemitteln mit Aceteseigester der allgemeinen Formel (X) 35
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ο Il
H3C-C-CH2-COOR
23
(X)
in welcher
R23 die oben angegebene Bedeutung hat«
in Anwesenheit von Basen umsetzt·
Das erfindungsgemaße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formel βchama erläutert werden:
H3CO2C
H3C-C-CH2-COOCH3
Base
H3CO2
!H2COOCH3
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Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen S Verbindungen in Frage« Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium« sec.Butyllithium« tert«Butyllithium oder,Phenyllithium« oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid« Natriumamid oder Kaliumamid« oder Lithiumhexamethyldieilylaraid« oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich« Gemische der genannten Basen einzusetzen« Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt«
15
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel« die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern« Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether« Tetrahydrofuran« Dioxan oder Dimet.hoxyethan« oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol« Toluol« Xylol« Cyclohexan« Hexan oder ErölFraktionen« Ebenso ist es möglich,, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen« Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet«
25
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80° C bis +50° C« bevorzugt von -200C bis Raumtemperatur durchgeführt«
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt:« es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen« z.B. in a/i Bereich veη 0,5 bis 5 bar«
3E
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Bai dar Durchführung das Verfahrens wird der Acetessigastar im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1*5 raol, bezogen auf 1 mol das Aldehyds eingesetzt«
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III. 632; 438]«
Als Acetessigester für das erfindungsgemaße Verfahren seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuraroethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Aceteis igeaureisopropylester«
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) soll im folgenden beispielhaft für die Verbindungen des Typs (Ia) erliutert werden«
CA]
^24 C1 ]
(X) (XI)
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[2]
[3]
Β
(XII)
(IX)
Hierbei werden gemäß Schema λ Pyridine der Formel (X)«in welchen R24 für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht« im ersten Schritt [1] in inerten Lösemitteln wie Ethern» beispielsweise Diethylether» Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran« mit Metallhydriden als Reduktionsmittel« beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid« Natriumcyanoborhydrid« Natriumaluminiumhydrid« Diisobui.ylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-m«thoxyethoxy)-dihydroaluminat« in Temperaturbereichen von -700C bis +100°C, vorzugsweise von -700C bis Raumtemperatur« bzw. von Raumtemperatur bis 700C je nach verwendetem Reduktionsmittel zu den Hydroxymethylverbindungen (XI) reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in einem
Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C
durchgeführt. Die Hydroxymethylverbindungen (XI) werden im zweiten Schritt C2] nach üblichen Methoden zu den Aldehyden (VII) oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise mit Pyridiniurochlorochromat« gegebenenfalls in
Anwesenheit von Aluminiumoxid« in inerten Lösemitteln
wie Chlorkohlenwasserstoffe^ vorzugsweise Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von O0C bis 600C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden« oder aber mit Trifluorcssigsäure/Dimethylsulfoxid nach den UbIichen Methoden der Swern Oxidation durchgeführt werden. Die Aldehyde (XII) werden im dritten Schritt [3] mit
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Diethyl-2-(cyclohexylamine!)-vinylphoaphonal in Anwesenhext von Natriumhydrid in inerten Losemitteln wie Ethern« beispielsweise Diethylether« Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran« in einem Temperaturbareich von -200C bis +400C, vorzugsweise von -50C bis Raumtemperatur zu den Aldehyden (IX) umgesetzt.
Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyridine der Formel (X) erhält man hierbei im allgemeinen gemäß Schema B durch Oxidation von Dihydropyridinen (XIII)« die wiederum je nach der Bedeutung des Restes D durch Variation der entsprechenden funktioneilen Gruppen erhalten wurden« Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Dihydropyridine sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [EP-A 88 276« DE-A 28 47 236]» Die Oxidation der Dihydropyridine (XIII) zu den Pyridinen (X) kann beispielsweise mit Chromoxid in Eisessig in einem Temperaturbereich von -200C bis +150°C« vorzugsweise bei RUckflußtemperatur, oder mit 2«3-Dichlor-5«6-dicyan-p-benzochinon als Oxidationsmittel in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid in einem Temperaturbereich von O0C bio +1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden«
CB]
OOR
0OR
(X)
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8 340
Die Variation des Restes D soll in den folgenden Reaktionsgleichungen an einigen Beispielen erläutert werden:
CC]
10 NC-H2C-H2C-
1L J1
(XIV) A
H (XV)
(XV) A
H (XVI)
R3 0
N Il N-C
(XVII)
OOR24
Die Dihydropyridine (XIV) können zu den Dihydropyridincarbonsauren (XV) verseift werden« beisp.jleweise durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd in Dimethoxyethan bei Raumtemperatur« Die Dihydropyridincarbonsauren (XV) kon-
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<' Ci ^> \i
2 83 40
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nen beispielsweise durch Erhitzen auf 200°C in Diethylenglykol zu den Dihydropyridinen (XVI) decarboxyliert werden« Außerdem können die Dihydropyridincarbon9äuren (XV) nach bekannten Methoden zu den Dihydropyridincarbonsäureamiden (XVII) umgesetzt werden« beispielsweise durch Reaktion mit Dicyclohexylcarbodiimid« 10
H (XVIII) (XIX)
Die Dihydropyridine (XVIII) können mit üblichen Reduktionsmitteln zu den Dihydropyridinen (XIX) reduziert werden« beispielsweise durch Umsetzung Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran« bei Raumtemperatur oder in der Siedehitze.
R24 ' OOC-N.X'SssX'COOR24 HO^X^OSv^COOR24
ar
(XX) (XXI)
HO^^v^OSyX'COOR24 R^C-^V-^s^COOR24
(XXII)
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Die Pyridine (XX), die wie oben beschrieben« aus den Dihydropyridinen (XVIII) durch Oxidation hergestellt werden« können durch geeignete Reduktionsmittel« wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisqbutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in inerten Losemitteln« wie beispielsweise Tetrahydrofuran« zu den Pyridinen (XXI) reduziert werden.
Die Pyridine (XXI) können nach bekannten Methoden zu den Pyridinen (XXII) umgesetzt werden« beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenat in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder beispielsweise durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Imidazol« Pyridin oder Triethylamin· Die Hydroxygruppe der Pyridine (XXI) kann nach bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe überführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base« Die Abgangsgruppe kann dann nach bekannten Methoden gegen Nuclsophile ausgetauscht werden.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in Arzneimitteln eingesetzt werden, Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutarylCoenzym A (HGM-CoA) Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie« Lipoproteinamie oder Arteriosklerose eingesetzt werden, Die erfindungegemäPen Wirkstoffe bewirken außerdem eine
Senkung des Cholesteringehaltes im Blut,
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' * « ι j
, : ill'. 1 ·-
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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die Üblichen Formulierungen überführt werden« wie Tabletten, Dragees» Pillen» Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Losungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Tragerstoffe oder Losungsmittel, Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98-Gew,-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew,-X, der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen,
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z,B, im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hi Ifslösungsmittel verwendet werden können,
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.B.1 Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B, Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B, hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B, Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfo-
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i . L III'
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nate)« Dispergiermittel (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, Methylcellulose, Starke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat« Talkum« Stearinsaure und Natriumlaurylsulfat)·
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise« vorzugsweise oral« parenteral« perlingual oder intravenös« Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze« wie Natriumcitrat« Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen« wie Stärke« vorzugsweise Kartoffelstärke« Gelatine und dergleichen enthalten« Weiterhin können Gleitmittel« wie Magnesiumstearat« Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden« Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden«
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden«
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen« bei intravenöser Applikation Mengen von etwa C,001 bis 1 mg/kg« vorzugsweise, etwa 0»01 bis 0«5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen« und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg« vorzugsweise 0«l bis 10 mg/kg Körpergewicht·
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,. uan
-86- 2 8 3 4 0
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausführunpsbeispiele
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(E/Z)-4-Carboxyethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-methyl-pent-4-en-3-on
COOO2H5
-2 8340
-87-
62 g (0,5 Mol) 4-ELuorbenzaldehyd und 79 g (0,5 mol) Isobutyrylessigsäureethylester werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol) Essigsäure in 40 ml Ipopropanol versetzt. Man läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum·
Kp 0,5 mm: 127 0C
Ausbeute: 108,7 g (82,3 % der Theorie)
- 88 -
83
Beispiel 2
1,4-Dihydro-2,6-di ieopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-d!carbonsäure-diethylester
H5C2OOC
0OC2H5
98 g (0,37.1 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden mit 58,3 g (0,371 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure· ethylester in 300 ml Ethanol 18 h am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Losungsmitte] im Vakuum abgedampft und die nicht umgesetzten Ausgangsmaterial ion im Hochvakuum bei 1300C abdestilliert· Den zurückbleibenden Sirup verrührt man mit η-Hexan und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wascht mit η-Hexan nach und trocknet im Exsikkator, Audbeite: 35 g (23,4% der Theorie) 1Ii-NMR (CDCl3): δ = 1,1 - 1,3 Ort, ISH)J 4,03 - 4,25 (in,
6H); 5,0 (S1 IH)J 6,13 (b, IH);
6,88 (m, 2H"j 7,2 (m„ 2K) ppm.
Le A 25
..au
Vj 1'·
i Γ'.
- 89 -
Beispiel 3
2,6-Di isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5· ilicarbonsäure-diet hy !ester
H5C2OOC
0OC2H5
Zu einer Losung von 6,6 g (16,4 nunol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 200 ml Methylenchlorid p«A. gibt man 3,8 g (16,4 nunol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon und rührt 1 h b«?i Raumtemperatur« Dann wird über Kieselgur abgesaugt, die Methylenchloridphase dreimal mit je ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, a 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert· Ausbeute: 5,8 g (87,9« der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)J 6 = 0,98 (t, 6H)j 1,41 (d, 12H); 3,1 (m,
2H); 4,11 (q, 4H); 7,Q4I (m, 2H);
7,25 (ro, 2H) ppm.
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- 90 -
Beispiel 4
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethy1-pyrία in- 3- carbonsäure -ethyl ester
HO-H2C
0OC2H5
Unter Stickstoff gibt man zu einer Losung von 9,2 g (23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -100C bis -50C 21 ml (80,5 mmol) einer 3,5 molaren Losung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt 5 h bei Raumtemperatur« Nach Abkühlen 'auf O0C tropft man vorsichtig 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft« Der Rückstand wird an einer Säule (200 g Kieselgel 70-230 mesh, 0 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 3:7) chromatographiert«
Ausbeute: 7,2 g (87,254 der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,95 (t, 3H); 1,31 (m, 12H); 3,05
(m, IH); 3,48 (m, IH), 3,95 (q, 2H);
4,93 (d, 2H); 7,05 - 7,31 (m, 4H)
ppm«
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i\l< I
v»
- 91 -
10
15
20
25
30
35
Beispiel 5
5-(tert,Butyldimethylsi lyloxyme'.hyl) -2i6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
CHr,
(H3C)3C-Si-O-H2C
CH.
0OC2H5
Zu einer Losung von 4,5 g (12,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur 2,1 g (13,8 mmol) tert.Butyldimethyloilylchlorid, 1,8 g (27,5 mmol) Imidazol und 0,05 g 4-0imethylaminopyridin. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsaure auf pH 3 eingestellt« Die Mischung wird dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert« die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (150 g Kieselgel, 70-230 mesh, 0 4 cm, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert
Ausbeute: 4,2 g {73,7% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): & - O1O (s, 6H)j 0,9 (β, 9H); 1,02 (t,
3H)J 1,35 (m, 12H)j 3,1 (m, IH); 3,47 (m, IH); 4,03 (q, 2H); 4,4 (s, 2H); 7,05 - 7,40 (m, 4H) ppm.
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tin
,.. ς. Vt 6 r >
- 92 -
Beispiel 6
3-(tert«Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropy1-4· (4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin
CH.
(H3C)3C-Si-O-H2C
CH.
H2-OH
Unter Stickstoff gibt man zu einer Losung von 4,2 g (9,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei O0C 9,2 ml (32,2 mmol) einer 3,5 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt Über Nacht bei Raumtemperatur« Nach Abkühlen auf O0C tropft man vorsichtig 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit Je 100 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakum eingeengt« Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, a 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2:8) chromatographiert«
Ausbeute: 2,4 g (6OX der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): 6 = 0,2 (s, 6H); 1,11 (b, 9H); 1,6 (m,
12H); 3,7 (m, 2H); 4,55 (β, 2Η);
4,65 (d, 2H); 7,35 - 7,55 (m, 4H)
ppm.
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1 s
- 93 -
83
Beispiel 7
5-<tert,Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbaldehyd
CH,
I (H3C)3C-Si-O-H2
CH.
Zu einer Lösung von 2,7 g (6,2 nunol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 50 ml Methylenchlorid gibt man 1,24g (12,4 nunol) neutrales Aluminiumoxid und 2,7 g (12,4 mmol) Pyridiniumchlorochromat und rührt 1 h bei Raumtemperatur, Man saugt über Kieselgur ab und wascht mit 200 ml Methylenchlorid nach. Die Methylenchloridphase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, 0 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert· Ausbeute: 2 g {77% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,35 (m,
12H); 3,5 (m, IH); 3,9 (m, IH); 4,38 (s, 2H); 7,15 - 7,35 (m, 4H); 9,8 (β, IH) ppm«
Le A 25
Beispiel 8 5
(E) -3-[5-tert,Butyldimethyl silyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-prop-2-enal
?H3
(H3C)3C-Si-O-H2C
CH3
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 180 mg (6 mmol) 80Xigem Natriumhydrid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -50C 1,6 g (6 mmol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinylphosphonat gelost in 30 ml trockenem
Tetrahydrofuran, Nach 30 min werden bei derselben Temperatur 2 g (4,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz in 200 ml eiskaltes Wasser gegeben und
dreimal mit Je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 70 ml Toluol aufgenommen, mit einer Losung von 0,9 g
(7 mmol) Oxalsaure-Dihydrat in 30 ml Wasser versetzt und 30 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der 35
Le A 25 747
- 95 -
Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh es 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert«
Ausbeute: 2 g (95X der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): 6 = O1O (β, 6H); 0,9 (β, 9H); 1,38 (m,
12H); 3,36 (m, IH); 3,48 (m, IH); 4,48 (s, 2H); 6,03 (dd, IH); 7,12 -
7,35 (m, 5H); 9,45 (d, IH) ppm.
Beispiel 9
Methyl-(E)-7-[5-tert,butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
CHo
I 3
(H3C)3C-Si-O-H2C
CH3
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von mg (11 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -50C 1,02 g (8,8 mmol) Acetessigsäuremethylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran« Nach
min werden bei derselben Temperatur 5,5 ml (8,8 mmol) 15Xiges Butyl1ithium in η-Hexan zugetropft und 15 min nachgerührt, Anschließend werden 2 g (4,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 gelost in 20 ml trockenem Tetra-
Le A 25 747
- 96 -
Zu einer Losung von 1,9 g (3,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 4,5 ml (4,5 mmol) 1 M Triethylboran-Losung in Tetrahydrofuran, leitet während 5 min Luft durch die Losung und Kühlt auf -300C Innentemperatur ab« Es werden 160 mg (4,5 mmol) Natriumborhydrid und langsam 3 ml Methanol zugegeben, 30 min bei -30°C gerührt und dann mit einem Gemisch von 12 ml 30%igern Wasserstoffperoxid und 25 ml Wasser versetzt« Die Temperatur läßt man dabei bis O0C ansteigen und rührt noch 30 min nach. Die Mischung wird dreimal mit Je 70 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen Je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (80 g Kieselgel 230-400 mesh, 0 2,5 cm, mit Essigester/Petrolether 4:6) chromatographiert. Ausbeute: 1,5 g (78,9% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)S δ = 0,0 (s, 6H); 0,9 (b, 9H); 1,35 (m, 12H); 1,5 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 3,35 (m, IH); 3,45 (m, IH); 3,8 (s, 3H); 4,15 (m, IH); 4,45 (m, 3H); 5,32
(dd, IH); 6,38 (d, IH); 7,05 - 7,25 (m, 4H) ppm.
Le A 25 747
cj K> 1J Ci i" w
(i.li'.i
- 97 - 2 8 3 4 0
Beispiel 11 5
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-diisopropyl-4-(4-f luorphenyl) 5-hydroxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
HO-H2C
Zu 8,4 g (14,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 gelöst in 135 ml Methanol gibt man 15 ml 0,1 N Salzsaure und rührt 4 Tage bei Raumtemperatur. Die Mischung wird
im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan 2o
aufgenommen und mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung gewaschen« Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit
Essigester/Petrolether 4:6) chromatographiert. Ausbeute; 3,5 g (52,5% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)S 6 = 1,25 (m, 6H); 1,33 (d, 6H); 1,40 (m,
2H); 2,41 (m, 2H); 3,30 (m, IH); 3,45 (m, IH); 3,71 (s, 3H); 4,07 (m, IH); 4,28 (m, IH); 4,39 (d, 2H);
5,25 (dd, IH); 6,30 (d, IH); 7,08 (m, 4H) ppm.
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:. t\4'. 1-
- 98 -
Beispiel 12
5-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
OOC2HS
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 414 mg (13*8 nunol) eOKigem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid bei O0C 4,5 g (12,5 nunol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 50 ml Dimethylformamid und rührt 30 min« bei derselben Temperatur« Anschließend werden 1,65 ml (13,8 nunol) Benzylbromid in 20 ml Dimethylformamid zugetropft und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt* Die Mischung wird bei Q0C auf 300 ml Wasser gegossen und dreimal mit Je 150 ml Ether extrahiert· Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ta 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1:10) chromatographiert« Ausbeute: 2,6 g (46,4X der Theorie) 1 CDCl3): δ = 0,95 (t, 3H); 1,3 (m, 12H) j 3,05 (m,
IH); 3,38 (m, IH); 3,97 (q, 2H); 4,2 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 7,02 (m, 2H); 7,25 (m, 7H) ppm.
Le A 25 747
- 99 -
Beispiel
3-Benzyloxymethy1-2,6 hydroxymethyl-pyridin
CH2OH
-4-(4-fluorphenyl)-5-
2*5 g (5,5 nunol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden analog Beispiel 6 umgesetzt«
Ausbeute: 1,5 g (68J4 der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,3 (m, 12H); 3,35 (m, IH); 3,45 (m,
IH); 4,13 (s, 2H); 4,35 (m, 4H); 7,08 (m, 2H); 7,25 (m, 7H) ppm,
Beispiel
5-Benzyloxymethyl-2,6-di isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbaldehyd
Le A 25
S ο
1,5 g (3,6 nunol) der Verbindung aus Beispiel 13 werden analog Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute! I1I g (75,9X der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): S = 1,3 (m, 12H); 3,4 (m, IH); 3,85 (m, IH)J 4,18 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 7,05 - 7,35 (m, 9H); 9,75 (s, IH) ppm.
Beispiel 15
(E)-3-[5-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-prop-2-enal
^ " 'CHO
25
1,1 g (2,7 nunol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden analog Beispiel 8 umgesetzt«
Ausbeute: 450 mg (38,8% der Theorie) Ih-NMR (CDCl3): 6 = 1,35 (m, 12H); 3,35 (m, IH); 3,42
(m, IH); 4,21 (s, 2H); 4,41 (s, 2H);
30
6,0 (dd, IH): 7,05 - 7,4 (m, 10H); 9,38 (d, IH) ppm.
Le A 25 747
. I. Ul(I- L- -· - " < ' V. I« O V ,
- 101 -
Beispiel
Methyl-(E)-7-[5-benzyloxymethyl-2,6-di isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
OOCH,
431 mg (1 nunol) der Verbindung aus Beispiel 15 werden analog Beispiel 9 umges tzt. Ausbeute: 300 mg (54,8'/ Her Theorie)
Beispiel
Methyl-erythro-(E)-7-[3-benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hQpt-6-enoat
OH
OOCH.
Le A 25
6ίί *:ki ,;; χ
300 mg (0,55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden analog Beispiel 10 umgesetzt,
Ausbeute: 180 mg (59,6% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)J δ = 1,2 - 1,35 (m, 12H); 1,4 (m, 2H); 2,41 (m, 2H); 3,3 (m, 2rf); 3,73 (s, 3H); 4,05 (m, IH); 4,15 (s, 2H); 4,28 (m, IH); 4,35 (b, 2H); 5,25
(dd, IH); 6,3 (d, IH); 6,95 - 7,35 (m, 9H) ppm.
Beispiel 15
1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropy1-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester
H
15 g (56,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 6,5 g (56,8 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester werden in ml Ethanol 20 h am Rückfluß gekocht« Die Mischung wird abgekühlt, abfiltriert und im Vakuum eingeengt« Der
Rückstand wird an einer Säule (250 g Kieselgel 70-230
Le A 25
,.I: VOiV ,.
- 103 -
mesh« 0 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 3:7) chromaLographiert«
Ausbeute: 13,6 g (66,3*/. der Theorie)
1H-UMR (CDCl3): δ = 1,2 (m, 9H); 2,35 (β, 3H); 3,65 '.β,
3H); 4,12 (m, 3H); 4,98 (β, IH);
5,75 (β, IH); 6,88 (m, 2H); 7,25 (m,
2H)
Beispiel
4-(4-Fluorphenyl)-?-i8opΓopyl-6-mθthyl-pyΓidin-3,5 dicarbonsäure-3-ethy1-5-methylester
H3COOC
0OC2H5
13,5 g (37,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog Beispiel 3 umgesetzt«
Ausbeute: 9,5 g (70,9% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)S 6 = 0,9t (t, 3H); 1,31 (d, 6H); 2,6 (s,
3H); 3,11 (m, IH); 3,56 (β, 3Η);
4,03 (q, 2H); 7,07 (m, 2H); 7,25 (m,
2H) ppm»
Le A 25
- 104 -
Beispiel
4- (4-Flviorphenyl) -5-hydΓoxymethyl-2-isopΓopyl-6-methyl pyridin-3-carbonsäure-ethylester
HO-H2C
0OC2H5
Unter Stickstoff gibt man zu einer Losung von 9,5 g (26,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran bei O0C 26,5 ml (92,75 mmol) einer 3,5 molaren Losung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt 30 min bei Raumtemperatur« Nach erneutem Abkühlen auf O0Ci tropft man vorsichtig 200 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 150 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen« über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand wird an einer Säule (200 g Kieselgel 70-230 mesh, es 4.5 cm. mit Essigester/ Petrolather 2:8) chromatographiert. Ausbeute: 4,2 g (48,2« der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): 6 = 0,98 (t, 3H); 1,3 (d, 6H); 2,73 (s,
3H); 3,05 (m, IH); 3,98 (q, 2H);
4,45 (d, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,25 (m,
2H) ppm.
Le A 25
- 10
Beispiel
(E/Z)-4-Carboxyethyl-5-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-2-methyl-pent-4-en-3-on
0OC9H
2n5
49 g (0,31 mol) Isobutyrylessigsäureethylester und 67 g (0,31 mol) 3-Phenoxy-4-fluorbenzaldehyd werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 1,81 ml (18 mmol) Piperidin und 1,06 ml (18,6 mmol) Essigsäure in 30 ml Isopropanol versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, engt dann im Vakuum ein und trocknet im Hochvakuum. Ausbeutet 110 g (wurde ohne weitere Reinigung in Beispiel 22 eingesetzt).
Beispiel
1«4-Dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsaure-diethylester
Le A 25
- 106 -
20
00C2H5
30 g (84,3 nunol) der Verbindung aus Beispiel 21 und 13,2 g (84,3 mmol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-ethylester werden in 150 ml Ethanol über Nacht am Rückfluß gekocht« Man kühlt die Mischung auf O0C, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit Petrolether nach und trocknet im Exsikkator, Ausbeute: 18,4 g (44,2% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,05 - 1,25 (m, 18H); 4,05 - 4,2 (m,
6H); 4,95 (b, Ih)J 6,03 (β, IH)J 6,85 - 7,1 (m, 6H); 7,3 (m, 2H) ppm.
30
Beispiel 23
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl) StS-dicarbonsaure-diethylester
00C2H5
Le a 26 164
- 107 -
18,4 g (37,2 runol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden analog Beispiel 3 umgesetzt«
Ausbeute: 17,6 g (96% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)J δ = 1,05 (t, 6H); 1,29 (d, 12H) j 3,08
(m, 2H); 4,05 (q, 4H); 6,95 - 7,35 (m, 8H) ppm. 10
Beispiel
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-5-hydroxymethy1-pyridin-3-carbonsäure-ethylester 15
10 g (20,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 werden analog Beispiel 4 umgesetzt«
Ausbeute: 4,9 g (59,0% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (t, 3H); 1,3 (m, 12H); 3,04 (m,
IH); 3,47 (m, IH); 4,05 (m, 2H); 4,45 (s, 2H); 6,95 - 7,4 (m, 8H)
ppm. 30
Le A 25
Z 9 3 4 O
Beispiel 5 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuremethyl-(2-cyanethyl)-ester
In 150 ml Ethanol werden 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäure-2-cyanethylester, 12,4 g (O4I mol) p-Fluorbenzaldehyd und 11,6 g Acetessigsäuremethylester über Nacht unter Rückfluß erhitzt« Nach dem Entfernen des Losemit-
tels am Rotationsverdampfer nimmt man in Essigester auf, wäscht mit Wasser« trocknet und erhält nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum 33,8 g Rohprodukt«
Rohausbeute: 94,4V. der Theorie
1H-NMR (DMSO): 6 = 1,15 (tr, 3H, CHg); 2,3 (m, 6H, CH3); 2,75 (m, 2H, CH2CN); 3,55 (s,
3H, OCH3); 4,15 (m, 2H, OCH2); 4,9 (m, IH, P-FC6H4-CH); 6,9 - 7,3 (m, 4H, Aromaten -H); 8,8, 9,0 (2s, IH,
' NH) ppm« 30
Le A 25
.",',ι 1"J:-* oi,
- 109 -
10 15 20 25 30
Beispiel 26
1,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsaure-methylester
Zu einer Losung von 12 g (0,3 mol) Natriumhydroxid in 300 ml Wasaer/150 ml 1,2-Dimethoxyethan gibt man 33,8 g Rohprodukt aus Beispiel 25« Die Suspension erwärmt sich« es bildet sich eine klare Losung« Nach Rühren bei 25°C über Nacht gibt man 100 ml Wasser hinzu« wäscht dreimal mit Dichlormethan, stellt mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 ein und extrahiert das klebrig ausgefallene Produkt mit Dichlormethan« Nach dem Trocknen und Einengen des Losemittels im Vakuum erhält man 25,8 g Rohprodukt. Rohausbeute: 84.5% der Theorie 1H-NMR (DMSO)S δ = 2,25 (β, 6H, CH3); 3,55 (s, 3H,
OCH3)J 4,85 (breites s, IH, FC6H4- CH); 6,9 - 7,3 t.-<\, 4H, Aromaten-H);
8,85 (breites s, IH, NH); 1,7
(breit, IH, COOH) ppm.
35
Le A 25 747
- 110 -
Beispiel
1,4-Dihydro-2«6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäurernethy!ester
HoC
In 90 ml Bis-(2-hydroxyethyl)-ether (Diglycol) werden 12«5 g (41 mmol) Rohprodukt aus Beispiel 26 suspendiert und auf 200°C Badtemperatur erhitzt, wobei eine starke
Gasentwicklung stattfindet« Nach beendeter Gasentwick-
lung wird die nun klare Lösung schnell abgekühlt« mit 500 ml Wasser/500 ml Ether gewaschen« die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether gewaschen« die vereinigten Etherphasen mit Wasser« 1 N Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Losemittels am
Rotationsverdampfer erhalt man 8«7 g Rohprodukt, Rohausbeute: 81,2% der Theorie
Le A 25
Hi
- Hl -
Beispiel 28
2,6-Dimethy1-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-S-carbonsauremethylester
to
20 25
In 90 ml Eisessig werden 8,6 g (33 mmol) Rohprodukt aus Beispiel 27 und 3,3 g Chrom-VI-oxid 1 h unter Rückfluß erhitzt· Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Essigester/Petrolether 1:1 versetzt und vom Ungelöstem abgesaugt« Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und über 500 g Kieselgel mit Essigester/Petrolether 1:1 chromatographiert« Ausbeute! 1,45 g (16,3% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,6 (s, 6H, CH3)J 3,65 (f, 3H,
OCH3); 7,0 (s, IH, Pyridin-H); 7,1 7,4 (m, 4H, Aromaten-H) ppm,
Beispiel 29
30 35
2,6-Dimethy1-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxym©thyl-pyridin
Le A 25 747
ί , L Aft t <~:
- :,1.ϋοϊ·^-'
Irtt-
Unter Stickstoff werden bei -780C 1,35 g (5,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 5,3 ml (5,3 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1 m in Toluol) versetzt und nach Aufwärmen auf 25°C mit 20Xiger Kaliumhydroxydlösung hydrolysiert« Die wäßrige Phase wird mit Essigester gewaschwm und die vereinigten organischen Phasen getrocknet· Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 1,12 g Rohprodukt« Ausbeute: 93% der Theorie 1H-NMR (CD3OD)! S = 2,5 (s, 3H, CHg); 2,7 (s, 3H, CH3);
4,5 (b, 2H, CH2OH)) 4,6 (s, OH); 7,0 (s, IH, Pyridin-H); 7,1 - 7,6 (m,
4H, Aromaten-H) ppm«
Beispiel 30 2,6-Dimethy1-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbaldehyd
Zu 1,0 g (4,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 in 20
ml Dichlormethan gibt man portionsweise 1,5 g (7 mmol)
Pyridiniumdichromat, rührt 2 h bei 250C, chromatogra-
Le A 25 747
Vj -
- 113 -
phiert nach Einengen über 150 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 10:1 und erhalt 0,71 g Produkt, Ausbeute: 7254 der Theorie
1H-NMR (DMSO): δ = 2,5 (s, 3H, CHg); 2,7. (s, 3H, CHg); 7,2 (β, IH, Fyridin-H); 7,3 - 7,6 (rn, 4H, Aroraaten-H)j 9,95 (β, IH, CHO) ppm.
Beispiel 31
(E)-3-[2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl3-prop-2-enal
Zu 75,5 mg (3,2 mmol) Natriumhydrid in 3 ml absolutem
Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre innerhalb 15 min bei O0C 778 mg (3,2 mmol) [2-(Cyclohexylamino)vinyll-phosphoreäurediethylester in 3 ml Tetrahydrofuran, rührt 15 min bei O0C und tropft eine Losung von 0,6 g (2,6 mrabl) der Verbindung aus Beispiel 30 in
3 ml Acetonitril/3 ml Dimethylformamid zu« Nach 1 h
Le A 25 747
15 min tropft man bei O0C 0,55 ml (0,77 mmol) n-Butyllithium (1,5 m in Hexan) hinzu, rührt 15 min bei O0C und tropft 180 mg (0,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu« Nach 1 h hydrolysiert man mit gesättigter Ammoniumchloridlosung, wäscht dreimal mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase und erhält nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum 0,25 g öl« Rohausbeute: 95,554 der Theorie 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,55, 2,58 (2s, 6H, CH3); 2,6 (2H, CH2); 3i45 (s, 2H, CH2CO2); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,6 (m, IH, CHOH); 5,45 (dd, IH, CH-CHOH); 6,5 (d, IH,
CH=CH-CHOH); 6,9 (s, IH, Pyridin-H); 7,0 - 7,4 (m, 4H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 33 20
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Durch eine Losung von 0,25 g (0,67 mmmol) der Verbindung aus Beispiel 32 und 0,81 ml (0,81 mmol) Triethylboran
Le A 25 747
- 115 -
Analog Beispiel 25 erhalt man aus 2,75 g (O1I mol) Isopropyliden-4-fluor-benzoylessigsaureethylester und 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsaure-2-cyanethylester 32,6 g Rohprodukt,
Rohausbeute: 93,6)4 der Theorie
1H-NMR (CDCl3)! δ = 0,7 - 1,3 (m, 9H, CHg); 2,3, 2,35 (2s, 3H, CH3); 2,75 (m, 2H, CH2CN);
3,9 - 4,4 (m, 5H, CHCH3, CH2O); 5,6 5,7, 6,1, 6,2 (4b, IH, CH); 7,0 8,0 (m, 4H, Aromaten-H) ppm«
Beispiel 35
1 ,-!-Dihydro-2-(4-f luorphenyl )-4-isopropyl-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl ester
Analog Beispiel 26 erhalt man aus 36 g (93,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 7,17 g Rohprodukt« Rohausbeute: 22,2V» der Theorie
1H-NMR (DMSO)J δ = 0,8 (m, 9H, CH3); 1,6 (m, IH,
. CHCH3); 2,2, 2,25 (2s, 3H, CH3); 3,8
(m, 3H, CH2O, CH); 7,2 - 7,5 (m, 4H,
Aromaten-H) ppm·
Le A 25 747
- 116 -
10 15 20
Beispiel 36
1t4-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropy1-6-methyl-pyri din-3-carbonsäurearylester
Et
Analog Beispiel 27 erhalt man aus 11,3 g (32,6 nunol) Beispiel 35 7,15 g Rohprodukt, Rohausbeute: 7,25% der Theorie
1H-NMR (CDCl3)J 6 = 0,8 - 1,3 (m, 9H, CH3)J 2,5, 2,6
(2s, 3H, CH3); 3,1 (m, IH, CHCH3); 3,8 - 4,2 (m, 2H, CH2O); 4,55, 5,2 (br, IH, CH); 6,8 (β, IH, CH); 6,9 8,0 (m, 4H, Aromaten-H) ppm·
25 30 35
Beispiel 37
2-(4-Fluorphenyl)-4-isopropy1-6-methy1-pyridin-3-carbonsäureethylester
CO9Et
Le A 25 747
.j\j
- 117 -
10
Analog Beispiel 28 erhält man aus 6*95 g (22,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 nach Chromatographie
(Kieselgel, Toluol/Ethanol 95:5) 2,82 g.
Ausbeute: 4154 der Theorie
1H-NMR (CDCl3): δ = I1O (tr, 3H, CH3); 1,3 (d', 6H,
CH3CH)J 2,6 (β, 3H, CH3); 3,1 (sopt, IH, CH); 4,1 (q, 2H, CH2O); 7,0 (s, IH, Pyridin-H); 7,1 - 7,6 (m, 4H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 38
2- (4-Fluorphenyl) -3-hydroxymethy1-4-λsopropy1-6-methyl· pyridin
20 25 30
5,5 g (18,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37 werden analog Beispiel 29 umgesetzt« Nach Trocknen im
Exsikkator erhält man 4,24 g Rohprodukt« Ausbeute: 89% der Theorie
1H-NMR (CDCl3): S = 1,3 (d, 6H); 2,55 (s, 3H); 3,36 (m,
IH); 4,49 (s, 2H); 7,09 (m, 3H); 7,53 (m, 2H) ppm.
35
Le A 25 747
VJ - - '
- 118 -
10
Beispiel 39
2-(4-Fluorphenyl)-4-iaopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbal dehyd
CHO
CH.
20
4,1 g (15,85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38 werden analog Beispiel 30 umgesetzt,
Ausbeute: 2,23 g (54,7% der Theorie)
1H-NMR(CDCl3)S 6 = 1,3 (d, 6H); 2,65 (s, 3H) j 3,91 (m,
IH); 7,10 - 7,28 (m, 3H); 7,5 (m,
2H); 9,91 (s, IH) ppm.
Beispiel 40
(E)-3-[2-(4-Fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-prop-2-enal
CHO
30
35
Le A 25 747
ΛI I <- -'
- 119 -
zn Hoo
2,13 g (8,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39 werden analog Beispiel 8 umgesetzt«
Ausbeute: 1,34 g Rohprodukt (57% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)J 6 = 12,8 (d, 6H); 2,6 (s, 3H); 3,27 (m,
IH); 6,11 (dd, IH); 7,05 - 7,55 (m, 6H); 9,55 (d, IH) ppm.
Beispiel
Methyl-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methylpyrid-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
1,07 g (3,78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 werden analog Beispiel 32 umgesetzt«
Ausbeute: 0,34 g Rohprodukt (22,5% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,25 (d, 6H); 2,5 (ro, 2H); 2,57 (s,
3H); 3,2 (m, IH); 3,42 (s, 2H); 3,75 (8, 3H); 4,45 (m, IH); 5,3 (dd, IH); 6,6 (d, IH); 7,05 (m, 3H); 7,43 (m, . 2H) ppm«
Le A 25
- 120 -
15 20 25
Beispiel 42
Methyl-erythro-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6 methyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
200 mg (0,5 nunol) der Verbindung aus Beispiel 41 werden analog Beispiel 33 umgesetzt«
Ausbeute: 21,5 mg (10,7% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,23 (d, 6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m,
2H); 2,58 (β, 3H); 3,21 (m, IH);
3,72 (b, 3H); 4,11 (m, IH); 4,38 (m,
IH); 5,31 (dd, IH); 6,55 (d, IH); 7,05 (m, 3H); 7,4 (m, 2H) ppm,
Beispiel 43
30 35
1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)^-isopropyl-ö-methylpyridin-3,5-dicarbonsaure-5-(2-cyanethyl)-3-ethylester
Le A 25 747
- 121 -
2 a 3 4 O O
10
20 25 30 35
Analog Beispiel 25 erhält man aus 26,4 g (0,1 mol) 4-Fluorbenzyliden-2-butanoyiessigsäureethylester und 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsaure-2-cyanethylester 44,6 g Rohprodukt«
Rohausbeute: 100% der Theorie
1H-NMR (DMSO): 6 = 1,15 (m, 9H, CH3-CH2, CH3-CH-CH3)J
2,3 (S, 3H, CH3)) 2,45 (m, 2H, CH2-CN)J 4,0 (q, 2H, CH2O)J 4,1 (m, IH, CHCH3)J 4,15 (m, 2H, CH2O)J 4,4 (s, IH, P-FC6H4CH)J 6,9 - 7,3 (m, 4H, Aromaten-H); 8,3 (s, IH, NH) ppm.
Beispiel 44
1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)^-isopropyl-e-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester
Analog Beispiel 26 erhält man aus 10,2 g (25,6 nunol) der Verbindung des Beispiels 43 8,5 g Rohprodukt« Rohausbeute: 95% der Theorie
1H-NMR (DMSO)S δ = 1,15 (m, 9H, CU3CH2* CJi3CHCH3);
2,25, 2,3 (2s, 3H, CH3); 4,0 (m, 3H, CH2O, CH3CU); 4,85, 6,3 (2s, IH, FCzH4-JSH); 6*9 - 7,3 (m, 4H, Aromaten-H); 8,1 (s, IH, NH); 10,9 (s, IH, COOH) ppm.
Le A 25 747
- 12?. -
10
Beispiel 45
1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methylpyridin-3-carbonsäureethylester
' H
Analog Beispiel 27 erhält man aus 8,35 g (24 nunol) der Verbindung aus Beispiel 44 5,6 g Rohprodukt« Rohausbeute: 77,5% der Theorie 1H-NMR (CDCl3)J S = 1,2 (m, 9H, JiH3CH2, CH3CHCH3)J 2,6
20
(8, 3H, CH3); 4,1 (m, £HCH3, CH2O); 4,5, 4,6 (2d, IH, FC6H4CH); 5,3 (s, IH, NH); 6,9 - 7,4 (m. >5H, Aromaten-H) ppm,
Beispiel 46
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-rarbonsaureethylester
30 35
Le A 25 747
- 123 -
Anaion Beispiel 37 erhalt man aus 5,5 g (18,2 mmol) der Verb.! i.J ing des Beispiels 45 nach Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) 2,9 g rotes öl. Ausbeute: 5354 der Theorie
1H-NMR (CuCi3)! δ = 1,05 (tr, 3H, CH3CK2); 1»35 (d, 6H,
CH3CH); 2,6 (s, 3H, CH3); 3,15 (sept., IH, CH); 4,1 (q, 2H, CH2); 6,95 (a, IH, Pyridin-H); 7,1 - 7,4 (m, 4H, Aromaten-H) ppm«
Beispiel </7
4-(4-Fluorphenyl)-3-hydΓoxymethyl-2-isopΓopyl-6-methyl pyridin
Le A 25
V." -
Analog Beispiel 29 erhält man aus 2,8 g (9,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 46 2,19 g Produkt« Ausbaute: 91% der Theorie 1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,3 (d, 6H, CJj3CH); 1,5 (br, IH,
OH); 2,5 (β, 3H, CH3); 3,5 (sept., IH, CH); 4,6 (s, 2H, CH2); 6,9 (s,
IH, Pyridin-H); 7,1 - 7,5 (m, 4H, Arotnaten-H) ppm·
Beispiel 4G
4-(<-Fluorphenyl)^-isopropyl-o-methyl-pyridin-S-carbaldehyd
CHO
Analog Beispiel 30 erhält man aus 2,0 g (.7,7 mmol) der Verbindung des Beispiels 47 0,56 g Produkt, Ausbeute: 28,3% der Theorie
1H-IiMR (CDCl3); δ = 1,3 (d, 6H, CJJ3CH); 2,6 (s, 3H,
CH3); 3,6 (sept, IH, CH); /,0 (β, IH, Pyridin-H); 7,1 - 7,4 (m, 4H,
Aromaten-H); 10,0 (s, IH, CHO) ppm. 30
Le A 25 747
125
Beispiel 49
10 15 20 25
(E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-prop-2-enal
CHO
Analog Beispiel 31 erhält man aus 0,51 g (1,99 nunol) der Verbindung des Beispiels 48 0,48 g, Ausbeute: 85,5% der Theorie
1H-NMR (CDCl3)! S = 1,2 (d, 6H, CHgCH); 2,5 (s, 3H,
CH3)J 3,3 (sept, IH, CH); 6,0 (dd, IH, CHCHO); 6,9 (b, IH, Pyridin-H); 7,0 - 7,3 (m, 4H, Aromaten-H); 7,5 (d, IH,CH); 9,5 (d, IH, CHO) ppm,
Beispiel 50
30 35
Methyl-(JS)-7-[4-(4-f luorphenyl) -2-isopropy 1-6-methyl pyrid-3-yl3-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
Le A 25 747
- 126 -
Analog Beispiel 32 erhalt man aus 0,41 g (1,44 mmol) der Verbindung des Beispiels 49 0,22 g« Ausbeute: 38,2« der Theorie 1H-NMR (CDCl3)S 6 = 1,3 (d, 6H, CH3CH); 2,5 (β, 3H,
CH3); 3,3 (sept, IH, CH)'; 3,5 (s, 2H, CH2); 3,25 (8, 3H, OCH3); 4,6 (τη, IH; CHOH); 5,3 (dd, IH, CH); 6,6
(d, IH, CH); 6,9 (β, IH, Pyridin-H); 7,0 - 7,3 (m, 4H, Aromaten-H) ppm,
Beispiel 51 15
Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)^-i methyl-pyrid-3-yl3-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
1,2 g (3,01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50 werden analog Beispiel 33 umgesetzt«
Ausbeute: 320 mg (26,6% der Theorie)
1 (CDCI3): δ - 1,28 (d, 6H); 1,40 (m, 2H); 2,45 (m,
2H); 2,55 (β, 3H); 3,35 (m, IH);
3,72 (β, 3H); 4,15 (m, IH); 4,3? (m,
IH); 5,30 (dd, IH); 6,55 (d, IH)!
6,88 (b, IH)J 7,0 - 7,30 (rn, 4H;
ppm·
Le A 25 747
Beispiel 52 5
l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl· pyridin-3-carbonsauremethylester
CO2CH3
Il I 10
in 150 ml Ethanol werden 24,0 g (0,1 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-phenyl-buten-3-on, 23 g (0,2 mol) 3-Amino-crotonsäuremethylester und 6 ml (0,1 mol) Eisessig Über Nacht unter Rückfluß erhitzt, nach Zugabe von 11,5 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 3 ml Eisessig 18 h unter Rückfluß erhitzt und nach wiederholter Zugabe von 11,5 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 3 ml Eisessig nochmals 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Losemittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 80 ml Methanol versetzt, Ungelöstes abgesaugt, die methanolische Losung in Vakuum eingeengt, aus dem Rückstand bei 730C - 90° C/18 mbar und anschließend bei 60° C bis 70°C/0,2 mbar überschüssigen Aminocrotonester abdestilliert. Man erhält 37,5 g Rohprodukt als glasharte Schmelze«
Rohausbeute: >100X der Theorie
1H-NMR (CDCl3): δ - 1,85 (s, 3H, CH3); 2,85 (β, 3Η,
CH3); 3,6 (s, 3H, CH3); 4,65, 5,4 (2br, B, IH, CH); 6,7 - 7,4 (m, 9H, Aromaten-H) ppm«
Le A 25 747
Beispiel 5 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-S-phenyl-pyridin-S-car· bonsaurernethy!ester
CO2CH3
^g Analog Beispiel 37 erhalt man aus 37,3 g (0,1 mol, roh) der Verbindung des Beispiels 52 20,4 g Feststoff. Ausbeute: 49,4Ji der Theorie 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,45 (β, 3H1CH3)J 2,6 (s, 3H, CH3);
3,5 (β, 3H, CH3); 6,7 - 7,4 (m, 9H,
2Q Aromaten-H) ppm·
Beispiel
2,6-Dimethy1-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethy1-5-phenyl·
Analog Beispiel 29 erhält man aus 20,2 g (60 mmol) der Verbindung des Beispiels 53, 12,4 g Rohprodukt, Ausbeute: 67% der Theorie)
Le A 25
- 129 -
1H-NlW (CDCl,) S S
2,0 (br, β, IH, OH)J 2,3 (s, 3H, CH3)J 2,75 (β, 3H, CH3)J 4,45 (s, 2H, CH2)J 6,8 - 7,3 (m, 9H, Arcmaten-H) ppm·
Beispiel
2,6-DimethyL-4-(4-fluorphenyl)-S-phenyl-pyridin-3-carbaldehyd
Analog Beispiel 30 erhalt man aus 6,0 g (19,5 mmol) der Verbindung des Beispiels 54 nach Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) 3,8 g Feststoff, Ausbeute: 64Ji der Theorie
1H-NMR (CDCl3)! 6 = 2,4 (s, 3H,CH3)J 2,9 (s, 3H, CH3)J
6,8 - 7,3 (m, 9H, Aromaten-H) 9,8 (s, IH, CHO) ppm,
Beispiel
(E)-3-[2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyrid-3-yl]-prop-2-enal
CHO
Le A 25
- 130 -
Analog Beispiel 31 erhält man aus 3,1 g (10 nunol) der Verbindung des Beispiels 55 2,0 g Rohprodukt« Ausbeute: 60% der Theorie 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,4 (B1 3H1 CHg); 2,75 (s, 3H, CH3)J 6,15 (dd, IH, £HCHO>; 6,85 (d, IH, CH); 6,9 - 7,3 (m, 9H, Aromaten-H)j . 9,4 (d, IH, CHO) ppm.
Beispiel
Methyl-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenylpyrid-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
Analog Beispiel 32 erhalt man aus 2,0 g (6 mmol) der 25
Verbindung des Beispiels 56 2,4 g Rohprodukt. Rohausbeute: 89% der Theorie
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,3 (β, 3Η, CHg)J 2,6 (β, 3Η, CHg)J
2,7 (m, 2H, CH2)J 3,45 (d, 2H, CH2)J
3,75 (2s, 3H, OCH3)J 4,5 (m, IH, 30
CH)J 5,4 (dd, IH, £HCHO)J 6,3 (2d,
IH, CH)J 6,7 - 7,3 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.
Le A 25
- 131 -
Beispiel 58
10 15 20 25
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phanyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
H3C
Analog Beispiel 33 erhalt man aus 2,4 g (5,3 mraol) der Verbindung des Beispiels 57 nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester) 550 mg Produkt, Ausbeute: 23,IX der Theorie
1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,7 (br, 8, 2H, OH); 2,3 (s, 3H,
CH3); 2,4 - 2,6 (m, 2H, Ch2, 2,65 (s, 3H, CH3); 3,7 (s, 3H, OCH3); 4,1 (m, IH, CHOH); 4,45 (m, IH, CHOH); 5,4 (dd, IH, CJICHOH); 6,3 (d, IH, CH); 6,7 - 7,3 (in 9H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 59
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-methoxymethylpyr id in-3-carbonsäurearylester
35
Le A 25 747
Zu 3 g (8,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphaiι 0,57 ml (9,2 mmol) Methyljodid und bei -50°C 327 mg (10,9 mmol) 80*/.iges Natriumhydrid, Man rührt 2 Stunden nach und läßt dabei die Temperatur bis 25°C ansteigen. Die Mischung wird vorsichtig mit Wasser versetzt, mehrmals mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,
Ausbeute: 2,9 g (.92,7% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,97 (t, 3H); 1,3 (m, 12H); 3,05 (m,
IH); 3,21 (s, 3H); 3,38 (m, IH); 3,96 (q, 2H); 4,1 (s, 2H); 7,08 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
Beispiel 60
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl-S-methoxymethyl-pyridin
H2OH
Le A 25 747
Unter Stickstoffatmosphäre werden zu 0,5 g (13,2 nunol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 60°C 2,85 g (7,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59 gelost in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Men erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß, kühlt anschließend auf O0C ab und tropft vorsichtig 1,5 ml
Wasser und 0,3 ml 15%ige Kaliumhydroxyd-Losung zu« Es
wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und dieser mehrmals mit Ether ausgekocht« Die vereinigten Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Der Ruckstand wird an einer Säule (Kieselgel
IB 70-230 mesh, mit Essigester/Petrolethar 1:9) chromatographiert·
Ausbeute: 1,9 g (74,8*/. der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,3 (m, 12H); 3,17 (s, 3H); 3,35 (m,
IH); 3,43 (m, iH); 4,02 (β, 2H); 4,35 (d, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,25 (m,
2H) ppm.
Beispiel 61
Methyl-erythro-(E)-7-C2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-f-enoat
HoC
Le A 25 747
- 134 -
Aus der Verbindung aus Beispiel 60 wurde« in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 7, B, 9, 10 * das Beispiel 61 hergastellt« 1H-NMR (CDCl3)S S = 1,23 (m, 6H); 1,32 (d, 6H)j 1,40 (m,
2H); 2,43 (m, 2H); 3,18 (s, 3H);
3,32 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,05 (s,
2H); 4,08 (m, IH); 4,29 (m, IH); 5,23 (dd, IH); 6,31 (d, IH); 7,0 7,20 (m, 4H) ppm.
Beispiel
Methyl-erythro-(E)-7-[5-tert,butyldimethylsilyloxymethy1-4-(4-f1uorphenyl)^-isopropyl-o-methyl-pyrid-S-yl] 3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
OH OH
«31-'3
HqC
3I
C—Si·
H3C H3C
OOCH-:
Aus dar Verbindung aus Beispiel 20 wurde in Analogie zu
den Reaktionen aus den Beispielen h, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 die obige Verbindung synthetisiert« 1H-NMR (CDCl3): 6 - 0,0 (s, 6H); 0,82 (s, 9H); 1,22 (d,
6H); 1,40 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,28 (m, lh); 3,70 (s, 3H); 4,08 (m, IH); 4,26 (m, IH); 4,29 (s, 2H); 5,22 (dd, IH); 6,30 (d, IH); 7,0 - 7,20 (m, 4H) ppm.
Le A 25
- 135 -
Beispiel 63
Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl l-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
10
OH OH
OOCH,
20 25
Aus der Verbindung aus Beispiel 20 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 5, 6, 7, 8, 9, 10, H1 12 die obige Verbindung synthetisiert« 1H-NMR (CDCl3)S S = 1,22 (d, 6H); 1,30 - 1,60 (m, 2H);
2,43 (m, 2K); 2,69 (s, 3H); 3,32 (m.
IH); 3,72 (s> 3H); 4,07 (m, IH);
4,30 (m, IH); 4,41 (s, 2H); 5,25
(dd, IH); 6,31 (d, IH); 7,11 (m,
4H) ppm,
Beispiel 64
30
Methyl-erythro-(E)-t7-[3-benzyloxymethyl-4- (4-fluorphenyl)-J-isopropyl-6-methyl-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat
35
Le A 2b 747
- 136 -
OH OH
0OCH3
Aus der Verbindung aus Beispiel 20 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 5, 6, 7, 8, 9, 10« 11« 12 die obige Verbindung synthetisiert« 1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,23 (d, 6H); 1,40 (m, 2H); 2,42 (m,
2H); 2,63 (b, 3H)j 3,30 (m, IH);
3,72 (b, 3H); 4,10 (m, IH); 4,15 (s,
2H); 4,32 (m, IH); 4,38 (s, 2H); 5,20 (dd, IH); 6,31 (d, IH); 7,0 7,40 (τη, 9H) ppm«
Beispiel
3-(tert,Butyldimethylsilyloxym6*.hyl)-2,6"dii?jpropyl-5· (2,2-dimethyl-butyryloxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyridin
HcC2-C-C-5 2 ,
(H3C)2
CHq
I 3
H2-O-Si-C(CHg)3 CHo
Le A 25
- 137 -
Zu 1,29 g (3 nunol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei O0C nacheinander 865 mg (3*3 mmol) Triphenylphosphin, 0,41 ml (3,3 mmol) 2,2-Dimethylbuttersäure und 0,52 ml (3,3 mmol) Azodicarbonsäurediethylester gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt« Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert·
Ausbeute: 1,32 g (87,4% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)J δ = 0,01 (s, 6H); 0,86 (t, 3H); 0,91 (s, 9H); 1,2 (s, 6H); 1,39 (m, 12H); 1,6
(q, 2H); 3,24 im, IH); 3,48 (m, IH); 4,38 (s, 2H); 4,79 (B1 2H); 7,05 7,35 (m, 4H) ppm,
Beispiel 66
2,6-Dii sopropyl-3-(2,2-dimethyl-butyryloxymethyl)-4-(4· fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-pyridin
H5C2-C-C (H3C)2
Le A 25 747
iti· I·.·
,j K. V: Cj ;
- 138 -
2n HOO
1,3 g (2,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran werden mit 2,6 ml (2,6 mmol) einer 1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-LÖBung in Tetrahydrofuran versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt« Die Mischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung versetzt und mehrmals mit Üichlormethan extrahiert« Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Laufmittel Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert« Ausbeute: 1 g (95,2JJ der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,71 (t, 3H); 1,02 (s, 6H); 1,21 (d, 6H); 1,25 (d, 6H); 1,43 (q, 2H); 3,09 (m, IH); 3,38 (m, IH); 4,3 (d, 2H); 4,61 (s, 2H); 6,95 - 7,18 (m, 4H) ppm,
Beispiel 67
2,6-Di isopropyl-5-(2,2-dimethyl-butyryloxymethyl)-4-(4· fluorphenyl)-pyridin-3-carbaldehyd
H5C2-C-C (H3C)2
Le A 25 747
- 139 -
10
1 g (2,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66 wird analog Beispiel 7 umgesetzt,
Ausbeute: 890 mg (86,4% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)S δ = 0,82 (t, 3H); 1,25 (s, 6H)) 1,32 (m,
12H); 1,55 (q, 2H); 3,26 (nt, IH); 3,88 (m, IH); 4,77 (s, 2H); 7,09 7,27 (m, 4H); 9,77 (s, IH) ppm.
20
Beispiel 68
(E)-3-[2,6-Diisopropyl-5-(2,2-dimethyl-butyryloxyme thyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-prop-2-enal
H5C2-C-C-(H3C)2
30
860 mg (2,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 67 werden analog zu Beispiel 8 umgesetzt.
Ausbeute: 420 mg (45,6X der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 = 0,82 (t, 3H); 1,14 (s, 6H); 1,31 (m,
12H); 1,53 (q, 2H); .22 (m, IH); 3,33 (m, IH); 4,75 (s, 2H); 5,99 (dd, IH); 7,05 - 7,29 (m, 5H); 9,4 (d, IH) ppm.
35
Le A 25 747
- 140 -
Beispiel 69
Methyl-(E)-7-[2,6-diisopropyl-5-(2,2-dimethyl-butyryl oxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
COOCH.
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 54,6 mg (1,82 mmol) 80*/.igern Natriumhydrid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -50C 0,15 ml (1,4 mmol) Acetessigsäuremethylester in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran« Nach 15 Minuten werden bei derselben Temperatur 0,89 ml (1,4 mmol) 15Kiges Butyllithium in η-Hexan zugetropft und nach weiteren 15 Minuten 408 mg (1,8 mmol) trockenes Zinkbromid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugefügt, Man l&ßt noch 15 Minuten bei -50C nachrühren, tropft 400 mg (0,91 mmol) der Verbindung aus Beispiel gelost in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zu und rührt über Nacht« Die Mischung wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Losung versetzt und mehrmals mit Ether extrahiert« Die organische Phase wird über Magensiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Petrolether 3:7) chromatographiert« Ausbeute: 200 mg (38,5% der Theorie)
Le A 25 747
- 141 -
1H-NMR (CDCIo):
Beispiel
0,8 (L, 3H); 1,12 (s, 6H); 1,27 (d, 6H); 1,32 (d, 6H); 1,53 (q, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,18 (m, IH); 3,27 (m, IH); 3,43 (8, 2H); 3,74 (e, 3H), 4,50 (m, IH); 4,73 (β, 2H); 5,28 (dd, IH); 6,38 (d, IH); 7,0 - 7,10
(dd, IH) (m, 4H) ppm.
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-diisopropyl-5-(2,2-dimethyl-15 butyryloxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-3,5-di· hydroxy-hept-6-enoat
30 OH OH
0OCH,
35
H5C2-C-C-(H3C)2
180 mg (0,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69 werden analog Beispiel 10 umgesetzt«
Ausbeute: 138 mg (77,5% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 = 0,81 (t, 3H); 1,12 (s, 6H); 1,28 (m,
. 6H); 1,40 (m, 2H); 1,53 (q, 2H);
2,43 (m, 2H); 3,17 (m, IH); 3,32 (m,
IH); 3,73 (β, 3H); 4,08 (m, IH);
4,31 (ro, IH); 4,75 (s, 2H); 5,28
(dd, IH); 6,32 (d, IH); 7,0 - 7,1 (m, 4H) ppm.
Le A 25
- 142 -
Beispiel 71
Methyl-erythro-(E)-7-[5-benzyloxymethyl-2,6-di iβopropyI-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-eno~ at
20 25
OH OH
0OCH,
Aus der Verbindung aus Beispiel 6 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 65, 66, 67, 68, 69 und 70 die obige Verbindung synthetisiert« 1H-NMR (CDCl3)! δ = 1,31 (ro, 6H); 1,40 (m, 2H); 2,43 (m,
2H); 3,32 (m, 2H); 3,73 (s, 3H);
4,07 (m, IH); 4,32 (m, IH); 5,07 (β,
2H); 5,30 (dd, IH); 6,32 (d, IH);
6,90 - 7,20 (m, 4H); 7,42 (m, 2H);
7,55 (m, IH); 8,02 (m, 2H) ppm.
Beispiel 72
30
Methyl-erythro-(E)-7-[3-acetoxymethyl-2,6-diieopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Le A 25 747
17.JIlB
- 143 -
OH OH
HoC-C-
0OCH3
Aus der Verbindung aus Beispiel 6 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 65« 66» 67, 68, 69 und 70 die obige Verbindung synthetisiert« 1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,25 <m, 12H); 1,40 <m, 2H); 2,02
(s, 3H); 2,43 (m, 3H); 3,20 (m, IH); 3,32 im, IH); 3,72 (s, 3H); 4,07 (m, IH); 4,29 (m, IH); 4,81 (s, 2H); 5,28 (dd, IH); 6,30 (d, IH); 7,0 7,1 (m, 4H) ppm»
Beispiel
(E/Z)-3-Carboxymethyl-4-(4-fluorphenyl)but-3-en-2-on
OOCH.
La A 25
- 144 -
62 g (0,5 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 53,9 ml (0,5 mol) Aceteasigsauremethylester werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt, mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt« Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert
Kp 0,5 mm: 1380C Ausbeute: 50,5 g (45,5% der Theorie)
Beispiel 74 15
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-Sjodicarbonsäure-dimethylester
00CH3
33,3 g (0,15 mol) der Verbindung aus Beispiel 73 werden mit 17,3 g (0,15 mol) 3-Aminocrotonsauremethylester in 150 ml Ethanol 4 h unter Rückfluß gekocht· Die Mischung wird auf O0C abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt, mit wenig Petrolether nachgewaschen und im
Exeikkator getrocknet« Ausbeute: 32 g (66,8% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ -2,33 (s, 6H); 3,65 (s, 6H); 4,99
(s,lH); 5,77 (8, IH); 6,89 (m, 2H); 35
7,22 (m, 2H) ppm.
Le A 25 747
! !
- 145 -
Beispiel 75
2 * 6-Diraethy1-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3i5-dicarbonsäure -dimethylester
H3COO
00CH3
32 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 74 werden analog Beispiel 3 umgesetzt
Ausbeute; 27,2 g (87% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)J 6 = 2,59 <s, 6H); 3,56 (s, 6H); 7,08 (m,
2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
Beispiel 76
2,6-Dimethy1-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-methyl-pyridin-3-carbonsauremethylester
H3C
0OCH*
Le A 25 747
- 146 -
Unter Stickstoff gibt man zu einer Losung von 14,9 g (47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75 in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -100C bis -50C 40,3 ml (141 mmol) einer 3,5 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen auf O0C tropft man vorsichtig UO ml Wasser hinzu und extrahiert mehrmals mit Essigester« Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand kristallisiert mit Ether/Petrolether, Nach Trocknen im Exsikkator erhalt man 7,5 g Substanz (55,2K der Theorie) 1H-NMR (CDCJ3): 6 = 2,52 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,52 (s,
3H); 4,45 (s, 2H); 7,05 - 7,3 (m,
4H) ppm.
Beispiel 77
Methyl-erythro-(E)-7-[5-tert.butyldimethylsiIyIoxymethyl-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)pyrid-3-yl]-3,δ α ihydroxy-hept -6- enoat
OH OH
H3C
(H3C)3C-Si-
00CH3
H3C
Aus der Verbindung aus Beispiel 76 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 5, 6, 7, 8, 9 und 10 das Beispiel 77 hergestellt,
Le A 25 747
- 147 -
1H-NMR (CDCl3)S δ
5,42 (dd
7,20 (m, 4H) ppm.
Beispiel 78
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-pyrid-3-yl]-3#5-dihydroxy-hept-6-enoat
OH OH
OOCHr
Aus der Verbindung aus Beispiel 77 wurde analog Beispiel 11 das Beispiel 78 hergestellt,
Beispiel 79
(E/Z)-2-Carboxyethyl-l-cyclopropyl-3-(4-fluorphenyl)-2-prop-2-en-l-on
00C2H5
Le A 25 747
- 148 -
39 g (0,25 mol) Cyclopropylcarbonylessigsäureethylester und 31 g (0,25 mol) 4-Fluorbenzaldehyd werden in 150 ml trockenem Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 1,4 ml (14 nunol) Piperidin und 0,83 ml (14,5 mmol) Essigsäure in 20 ml Isopropanol versetzt. Man' rührt 48 Stunden bis Raumtemperatur« engt im Vakuum ein und desti liiert den Rückstand im Hochvakuum, Kp 0,5 mm: 1400C Ausbeute: 52,3 g (79,8% der Theorie)
Beispiel 80 15
1,4-Dihydro-2-CyClOPrOPyI-^-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester
' H
39,3 g (0,15 mol) der Verbindung aus Beispiel 79 und 23,6 g (0,15 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säureethylester wenden in 150 ml Ethylenglykol über Nacht unter Rückfluß gekocht« Nach Abkühlen auf Raumtemperatur
wird mehrmals mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen dreimal mit lOXiger Salzsäure, je einmal mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen// über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Den Rückstand verrührt man mit Petrolether/ Ether, saugt ab und trocknet im Exsikkator«
Le A 25 747
l>
- 149 -
AuBbeule: 22,8 g (37,8K der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,65 (m, 2H); 1,03 (m, 2H) j 1,15 (m,
13H); 2,78 (m, IH); 4,15 (m, 4H); 5,03 (8, IH); 5,72 (b, IH); 6,90 (m, 2H); 7,22 (m, 2H) ppm,
Beispiel
2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl) dicarbonsäure-diethylester
H5C2OO 20
19,1 g (47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 80 werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 9,8 g (52,5V. der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)J δ = 0,97 (m, 8H); 1,25 (m, 8H); 2,09 (m,
IH); 3,06 (m, lh); 4,02 (m, 4H); 7,06 (m, 2H); 7,26 (m, 2H) ppm.
Beispiel 30
6-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl-^- ieopropyl-pyridin-S-carbonsa.ure-ethylester
Le A 25
- 'M '
- 150 -
10 15 20 25 30 35
HO-H2C
0OC2H5
6 g (15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 werden analog Beispiel 4 umgesetzt·
Ausbeute: 3,1 g (57,9% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)S & = 0,97 (t, 3H); 1,03 (m, 2H)J 1,22 (m,
8H). 2,38 im, IH); 3,03 (m, IH); 4,0 (q, 2H); 4,58 (b, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
Beispiel 83
6-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl) -^-isopropyl-S-methoxymethyl-pyridin-3-carboneäure-ethylester
COOC2H5
2,9 g (8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82 werden analog Beispiel 59 umgesetzt« Ausbeute: 2 g (67,4% der Theorie)
Le A 25 747
- 151 -
1 6340O
1H-NMR (CDCl3)S θ = 0,93 (t, 3H); 0,98 <m, 2H); 1,22 (d,
6H); 1,24 (m, 2H); 2,32 (m, IH);
3,03 (m, IH); 3,28 (b, 3H); 3,97 (q,
2H); 4,25 (b, 2H); 7,08 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
Beispiel
6-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-methyl-2-isopropyl-5-methoxymethyl-pyridin
CH2OH
Unter Stickstoff gibt man zu einer Losung von 1,9 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83 in 50 ml trockenem
Tetrahydrofuran 44,3 ml (15 mmol) einer 3,5 molaren Lo-
sung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und Stunde unter Rückfluß, Nach Abkühlen auf O0C tropft man vorsichtig 50 ml Wasser hinzu und extrahiert laehrnals mit Essigester« Die Essigesterphasen werden vereinigt,
mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1,6 g (97« der Theorie)
Le A 25
- 152 -
1H-NMR (CDCIo)S δ =
0,89 <m, 2H)1 1,17 (d, 6H); 1,19 (m,
2H); 2,20 (β, IH); 3,13 (β, 3H)1
3,32 (m, IH); 4,07 (β, 2H); 4,2· (β,
2H); 7,05 (m, 2H); 7,16 .(m, 2H) ppm·
10 BeiBDJei
Methyl-erythro-(E)-7-C6-cyclopropyl-2-isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoE\t
OH OH
00CH3
Aus der Verbindung aus Beispiel 84 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 7, 8, 9 und 10 das Beispiel 85 hergestellt.
1H-NMR (CDCl3)S S = 0,95 (m, 2H); 1,17 (m, 6H); 1,22 (m,
2H); 1,40 (m, 2H); 2,25 (m, IH); 2,44 (m( 2H); 3,22 (s, 3H); 3,23 (m, IH); 3,73 (s, 3H); 4,07 (m, IH); 4,18 (b, 2H); 4,28 (m, IH); 5,22 (dd, IH); 6,30 (d, IH); 7,0 - 7,20 (m, 4H) ppm.
Le A 25
Beispiel 86 5
5-Chlormethyl-2,o-diisopropyl^-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
Cl -
I I
5 g (13,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 gelost in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei -50C nacheinander mit 1,69 ml (20,9 mmol) Pyridin und 1,5 ml (20,9 mmol) Thionylchlorid versetzt und 15 Minuten bei
derselben Temperatur gerührt« Die Mischung wird mit Essigester verdünnt, mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand wird an einer Säule (Kieselgel 70 bis
230 mesh, in Petrolether/Essigester 95:5) chromatographiert«
Auebeute: 3,2 g (65,2% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (t, 3H>; 1,30 <d, 6H)J 1,35 (d,
6H)J 3,05 (m, IH)J 3,45 (m, IH)J 3Π
3,98 (q, 2H)J 4,38 (s, 2H)J 7,13 (m,
2H)J 7,31 (m, 2H) ppm. Beispiel 87
2,6-Diisopropyl-4-(4-f luorphenyD-S-phenoxymethylpyridin-S-carbonsäure-ethylester
Le A 25 747
17. JM. VJ ^·100·1'
- 154 -
0OC2H5
Zu einer Losung von 2,11 g (18,2 nunol) Natriumphenolat in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei O0C 3,22 g (9«1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86 gelöst in 50 ml absolutem Tetrahyrofuran und kocht 4 Tage am Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Ether extrahiert« Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet« im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Petrol-
ether/Essigester 95:5) chromatographiert.
Ausbeute: 3,2 g (80,8% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 = 0,97 (t, 3H); 1,3 (d, 6H); 1,33 (d,
6H); 3,1 (m, IH); 3,32 (m, IH); 4,0
(q, 2H); 4,7 (s, 2H); 6,78 - 7,31
(m, 9H) ppm.
Beispiel 88
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-3-
phenoxymethyl-pyridin
Le A 25 747
- 155 -
83
10 15
H2-OH
3,25 g (7,5 nunol) der Verbindung aus Beispiel 87 werden analog Beispiel 60 umgesetzt«
Ausbeute: 2,75 g (93,2X der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,35 (ro, 12H); 3,30 (m, IH); 3,48
(m, IH); 4,42 (d, 2H); 4,62 (s, 2H);
6,75 - 7,30 (m, 9H) ppm.
20 25 30 35
Beispiel 89
Methy1-erythro-(E)-7-C2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Le A 25 747
OH OH
COOCH^
\7.Mti
- 156 -
Aus der Verbindung aus Beispiel 88 wurde, in Analogie zu den Beispielen 7, 8f 9 und 10 das Beispiel 89 hergestellt» 1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,28 (m, 6H); 1,31 (d, $H)j 1,43 (m,
2H); 2,41 (m, 2H); 3,30 (m, 2H);
3,71 (b, 3H); 4,08 (n, IH); 4,30 (m,
IH)J 4,65 (s, 2H); 5,28 (dd, IH); 6,35 (d, IH); 6,75 - 7,30 (m, 9H)
ppm«
Beispiel 90
2,6-Di isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxymethyl)-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
0OC2H5
Zu einer Losung von 5,36 g (14,9 nunol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 100 ml trockenem Dichlormethan gibt man 1,88 g(22,4 mmol) Dihydropyran und 0,525 g (1,49 nunol) Pyridinium-p-toluol-sulfonat und kocht 48 Stunden am Rückfluß« Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit Wasser extrahiert« Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Dichlormethan) chromatographiert«
Le A 25 747
17.
- 157 -
10
Ausbeute: 4,4 g (66,7% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 5 = 0,98 (t, 3H); 1,31 (m, 12H); 1,40 -
1,80 (m, 6H); 3,05 (m, IH); 3,43 (m, 2H); 3,61 (nt, IH); 3,98 (q, 2H); 4,05 (d, IH); 4,45 (m, IH); 4,55 (d, XH); 7,05 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
Beispiel 91
15
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-S (tetrahydropyran-2-yl-oxymethyl)-pyridin
20
30
CH2-OH
4,4 g (9,9 nunol) der Verbindung aus Beispiel 90 werden analog Beispiel 60 umgesetzt·
Ausbeute: 2,5 g (63,5% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 - 1,32 (m, 12H); 1,40 - 1,80 (m, 6H);
3,40 (m, 3H); 3,57 (m, IH); 3,95 (d, IH); 4,35 (ro, 3H); 4,5 (d, IH); 7,11 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm«
35
Le A 25 747
- 158 -
Beispiel 92
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl) 5-( tetrahydropyran-2-yl-oxytnethyl) -pyrid-3-yl ]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
10 15 20 25
OH OH
OOCHr
Aus der Verbindung aus Beispiel 91 wurde, in Analogie zu
den Reaktionen aus den Beispielen 7,8, 9 und 10 das
Beispiel 92 hergestellt,
1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,20 - 1,80 <m, 20H); 2,43 (m, 2H);
3,32 (m, IH); 3,41 (m, 2H); 3,58 (m, IH); 3,72 (b, 3H); 3,98 (d, IH); 4,08 (m, IH); 4,29 (m, IH); 4,43 (m, IH); 4,54 (d, IH); 5,28 (dd, IH); 6,31 (d, IH); 7,10 (m, 4H) ppm,
Beispiel 93
30
3-Amino-4-methyl-peht-2-en-säure-2-(trimethylsilyl)-ethylester
35
CH3 0 CHo
I 3 Il I 3
CH3-Si-(CHg)2-O-C-CH=C-CH-CH3 CH3 NH2
Le A 25 747
1*8 οΛί-
- 159 - Z £3 40 0
Zu 150 g (0,65 Mol) Isobutyryl-essigaäure-2-(triraethylsilyl)ethylester in 700 ml Toluol werden 3 g p-Toluolsulfonsäure gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur mit Ammoniak-Gas gesättigt· Man laßt über Nacht stehen und kocht anschließend 8 Stunden am Rückfluß, wobei ständig Ammmoniak-Gas eingeleitet wird· Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert, die Toluol-Lösung mehrmale mit Wasser extrahiert, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute! 134 g (90% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)S S = 0,21 (β, 9H); 1,15 (m, 2H); 1,30 (m, 6H); 2,48 (m, IH); 4,31 (m, 2H);
4,71 (s, IH) ppm.
Beispiel 94
1,4-Dihydro-2,6-di isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-5-ethyl-3-(2-trimethylsilyl)-ethylester
(H3C)3Si
Zu einer Lösung von 45,8 g (0,2 mol) der Verbindung aus Beispiel 93 in 100 mi Ethylenglykol werden 52,7 g (0,2 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 gegeben und über Nacht am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml konz. Salzsäure versetzt und erneut 30 Minuten auf 1000C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird
Le A 25 747
- 160 -
im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mehrmale mit verdünnter Salzsäure extrahiert« Die organisch Phase wird anschließend je einmal mit gesattiger Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingengt« Der Rückstand wird an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh* mit Dichlormethan) chromatographiert«
Ausbeute: 39,2 g (41,3« der Theorie) 1H-NMR (CDCL3): Ä = 0,01 (B1 9H); 0,95 (m, 2H); 1,18 (m,
12H); 1,22 (t, 3H); 4,10 (m, 6H); 4,97 (s, IH); 6,10 (s, IH); 6,85 (m,
2H); 7,18 (m, 2H) ppm.
Beispiel 95
ι,4-Dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester
Zu einer Losung von 38,9 g (81,8 mmol) der Verbindung
aus Beipsiel 94 in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 83,3 ml (83,3 mmol) einer 1 molaren Losung von Tetrabutylaminoniumf luorid in Tetrahydrofuran gegeben und
Le A 25 747
i j -:':.- -- -a Vi»ei ί·
- 161 -
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in Ether aufgenommen* Je dreimal mit verdünnter Natronlauge und verdünnter Schwefelsäure gewaschen« die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum eingeengt« Ausbeute: 29 g (94,5% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,09 - 1,3 (m, 15H); 4,02 (q, 2H);
4,08 (m 2H); 4,18 (m, IH); 4,89 (ε, IH); 7,03 (m, 2H); 7,12 (m, 2H) ppm«
Beispiel 96
Methyl-erythro-(E)-7-lC2,6-diisopropyl-4-(4-f luorphenyl) pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
OH OH
^COOCH3
Aus der Verbindung aus Beispiel 95 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 27, 3, 29, 7, 8, 9 und 10 das Beispiel 96 hergestellt« 1H-NMR (CDCl3): S e 1,28 (m, 12H); 1,50 (m, 2H); 2,47
(tn, 2H); 3,05 (in, IH); 3,35 (m, IH);
3,72 (β, 3H); 4,13 (m, IH); 4,38 (m,
IH); 5,31 (dd, IH); 6,55 (d, IH);
6,85 (s, IH); 7,05 (in, ZK); 7,25 (m,
2H) ppm«
Le A 25 747
I 7. JAIi. iü -J Ii H do1«';
-162 -
Beispiel 5
1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-2-phenyl-penten-3-on
Zu 24,8 g (0,2 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 32,4 g (0,2
mol) Benzyl-ieopropylketon in 150 ml Toluol werden 0,9 ml Piperidin gegeben und die Mischung über Nacht am Rückfluß gekocht« Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird
mehrmals mit Wasser extrahiert, die organische Phase 20
Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 0,1 mbar bis 1500C Badtemperatur andestilliert und man erhalt 43,8 g Rohprodukt im Destillationsrückstand«
Ausbeute: 81X der Theorie 25
Le A 25
17.JAK
- 163 -
Beispiel 98
1#4-ϋΐΗγαΓθ-2ί6-αϋβορΓορν1-4-(4~Γluorphenyl)-5-phenyl pyridin-S-carbonsäure-ethylester
COOC2H5
Zu 13,45 g (50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97 und 17,4 g (100 ml) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-eäure-ethyleeter in 80 ml Ethylenglykol werden 2,86 ml (50 mmol)
Eisessig gegeben und die Mischung Über Nacht am Rückfluß 20
gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mehrmals mit Wasser extrahiert« Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigester aufgenommen· Nach
Extrahieren mit lOXiger Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung vjird die organische Phase erneut getrocknet, eingeengt und der Rückstand an einer Siule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigeeter/Petrolether) chromatographiert,
Ausbeutet 2,3 g (11,3X der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 β 1,1 (m, 9H)J 1,25 (m, 6H)J 2,70 (m,
IH)J 3,90 - 4,40 (m, 3H)J 4,55 (s, IH)J 5,75 (b, IH)J 6,80 - 7,30 im,
9H) ppm· 35
Le A 25 747
U JAK
- 164 -
Beispiel 99
Methyl -erylhro- (E) -7- C2,6-diisopropyl -4- (4-f luorphenyl) 5-phenyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
10 15 20
OH OH
00CH3
Aus der Verbindung aus Beispiel 98 wurde in Analogie zu
den Reaktionen aus den Beispielen 3, 29, 7, 8, 9 und 10 das Beispiel 99 hergestellt«
1H-NMR (CDCl3): £ * 1,18 (d, 6H); 1*32 <m, 6H)J 1,42 (m,
2H)J 2,40 (m, 2H)J 2*70 (d, IH)J 2,88 (m, IH)J 3,38 (m, IH)J 3,48 (d, IH)J 3,71 (B1 3H)J 4,05 <m, IH); 4,30 (m, IH)J 5,30 (dd, IH)J 6,39 (d, IH)J 6,70 - 7,20 (m, 9H) ppm.
Beispiel 100
30
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-diieopropyl-4-(4-fluorphenyl) 5-carboxyethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
35
fS%. OH OH
^S^ ^S^V^COOCH
H5C2-OO
Le A 25 747
SM
- 165 -
Aus der Verbindung aus Beispiel 4 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 7, 8, 69 und 10 das Beispiel 100 hergestellt, 1H-NMR (CDCl3): S = 0,98 U, 3H) j 1,25 (m, 6H); 1,32 <d,
6H) j 1,45 (m, 2H) j 2,42 (m, 2H); 3,05 (m, IH); 3,32 (m, IH); 3,72 (s, 3H); 3,98 <q, 2H); 4,10 (m, lh);
4,32 (m, IH); 5,29 (dd, IH); 6,38
(d, IH); 7,02 (m, 2H); 7,12 (m, 2H)
ppm.
Beispiel 101
l,4-Dihydro-2,6-diieopropyl-4-(4-f luorj/henyl )-5-morpholinocarbonyl-pyridin-3-carbonsaureethylester
0OC2H5
Zu 1,875 g (5 nunol) der Verbindung aus Beispiel 95 gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt nan unter
StickstoffatmosphSre 1,05 g (6,5 nunol) N,N'-Carbonylimi
dazol und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur« Anschließend wird 30 Minuten am Rückfluß gekocht, mit einer Lösung von 0,87 ml (10 mmol) Morpholin in 5 ml trockenem
Le A 25 747
Tetrahydrofuran versetzt und weitere 2 Stunden zum Sieden erhitzt« Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt« der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 1 N Salzsäure, 1- N Natronlauge und Wasser gewaschen« Die organische Phase wird Über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und *ü der kristalline Rückstand im Exsikkator getrocknet« Ausbeute: 1,96 g (88X der Theorie) 1H-NMR (COCl3): S = I1O - 1,28 (in, 15H); 3,20 - 4,40 (komplexer Bereich, 12H); 4,70 (s, IH,; 5,50 (s, IH)J 6,90 (m, 2H); 7,20 (m, 2H) ppm.
Beispiel 102
2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-Siö-dicarbonsäure-3-ethylester-5-morpholid
0OC2H5
9 g (21,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 werden analog Beispiel 3 eingesetzt«
Ausbeute: 7,6 g (8OX der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): 6 = 0,95 (t, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,35 (m,
6H); 2,70 - 3,80 (komplexer Bereich, 10H); 4,0 (m, 2H); 7,0 - 7,50 (m, 4H) ppm«
Le A 25 747
- 167 -
Beispiel 103 5
Methyl-erythro-(E)-7-[2#6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl) S-morpholinocarbonyl-pyrid-S-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
10
35
15
Aus der Verbindung aus Beispiel 102 wurde in Analogie zu
den Reaktionen bus den Beispielen 29, 7, 8, 9 und 10 das
Beispiel 103 hergestellt.
1H-NMR (CDCl3)J 6 = 1,10 - 1,50 (komplexer Bereich,
14H); 2,40 (m, 2H); 2,80 - 3,65 (komplexer Bereich, 10H); 3,75 (s, 3H); 4,10 (m, IH); 4,35 (m, IH);
5,25 (m, IH); 6,45 (dd, IH); 6,95 -
7,50 (m, 4H) ppm.
Beispiel 104
2,6-Dii«opropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethy1-5-
30
morpholinomethyl-pyridin
Le A 25 747
- 168 -
H2OH
Zu 1,37 g (3,1 nunol) der Verbindung aus Beispiel gelSst in 30 ml trockenem Toluol gibt man unter Stickstoffatmosph&re bei -78°C 20,6 ml (31 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1 m in Toluol) und rührt Stunde bei derselben Temperatur« Anschließend wird Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Mischung unter Eiskühlung mit 20Xiger Kaliumhydroxyd-Lösung hydrolysiert und mehrmals mit Toluo.1 extrahiert« Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, 20
im Vakuum eingeengt und im Exsikkator getrocknet,
Ausbeute: 1,04 g (87% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,28 (d, 6H); 1,32 (d, 6H); 2,15 (m,
4H); 3,18 (b, 2H); 3,45 (m, 2H);
3,52 (m, 4H); 4,32 (d, 2H); 7,05 25
7,20 (m, 4H) ppm.
Beispiel Methyl-erythro-(E)-7-C2,6-diieopropyl-4-(4-fluurphenyl)-
5-morpholinomethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Le A 25
- 169 -
83 40
10 15 20
OH OH
OOCHi
Aus der Verbindung aus Beispiel 104 wurde in Analogie zu
den Reaktionen ?«je den Beispielen 7, 8, 9 und 10 das
Beispiel 105 hergestellt,
1H-NMR (COCl3): 5 * 1,25 (rn, 12H)J 1,40 (m, 2H); 2*20
(m, 4H)J 2,45 (m, 2H); 3,20 (β, 2H); 3,30 <m, IH)J 3,45 (m, IH)J 3,55 (m, 4H)J 3,75 (β, 3H)J 4,10 im, IH)J 4,30 (m, IH)J 5,30 idd, IH)J 6,25 (d, IH)J 7,0 - 7,20 (m, 4H) ppm.
Beispiel 106 Methyl-erythro-(E)-7-(2,6-diisopropyl)-4-(4-fluorphe-
nyl)-5-iodomethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
30
35
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I7.J.U i!j
- 170 -
80 ng (0,1514 nunol) der Verbindung aus Beispiel 105 werden in ΰ ml Methyl jodid gelöst, 3 Stunden auf 30° C und Über Nacht bei 600C unter Lichtausschuß gerührt» Die Minchung wird im Vakuum eingeengt und in Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet« Man erhalt 120 mg Rohprodukt.
1,20 - 1,70 (komplexer Bereich, 14H); 2,45 (m, 2H); 3,30 <m, 2H); 3,75 (8, 3H); 4,05 (m, IH); 4,20 (β, 2H); 4,30 (m, IH); 5,30 (dd, IH); 6,25 (d, IH); 7,0 - 7,25 (m, 4H) ppm.
10 1H-NMF (CDCIq)J S
Beispiel 107 Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)
5-benzylthio-methyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-
enoat
00CH<
Zu 90 mg (0,158 nunol) der Verbindung aus Beispiel 106 gelöst in 2 ml trockenem Dichlormethan gibt man unter Stickstoffatmosphare hintereinander 22,3 μΐ (0,19 mmol) Benzylmercaptan, 32,7 μΐ (0,237 mmol) Triethylamin und
Le A 25 747
liU \'ύ
- 171 -
rührt Über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wird δ mit Oichlormethan verdUnnt und mehrmals mit Wasser extrahiert« Nach Trocknen der organischen Phase Über Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum« wird der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh« mit Essigester/ Petrolether 1:1) chromatographiert« Ausbeute: 20 mg (22,4X der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,23 (m, 12H); 1,4 (m, 2H); 2,40 (m,
2H); 3,20 (m, 2H); 3,28 (s, 2H); 3,55 (B1 2H); 3,73 (s, 3H); 4,05 (m, IH); 4,25 (m, IH); 5,25 (dd, IH); 6,25 (d, IH); 6,90 - 7,28 (m, 9H)
ppm.
Beispiel 108
4-{[5-(3,5-dihydroxy-6-methoxycarbonylhex-l-enyl diisopropyl~4-(4-fluorphenyl]-pyrid-3-ylJmethylmorpholinoxid
OH OH
OOCHr
Zu 80 mg (0,1515 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105 gelöst in 3 ml trockenem Dichlormethan gibt man 52 mg (0,303 mmol) m-Chlorperbenzoesaure und rührt 1 Stunde
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17,JiU
- 172 -
bei Raumtemperatur, Die Mischung wird nacheinander mit Kaliumjodid-Lösung, Natriumthiosulfat,-Lösung und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen« die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt«
Ausbeute: 60 mg (73% der Theorie)
1H-NMR (CDCl3): δ = I1IO - 1,55 (komplexer Bereich« 14H); 2,45 (m, 2H); 2,70 - 3,70 (komplexer Bereich, 10H); 3,75 (s, 3K); 4,0 <m, IH); 4,10 (m, IH); 4..30 (m, 2H); 5,25 (dd, IH); 6,25 (d, IH); 7,0 - 7,30 (m, 4H) ppm.
Beispiel 109
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-methyl-pent-2-en-carbonsäureethylester
CH
Eine Lösung von 210 g (1 mol) 4-Fluorbenzoylessigsäureethylester und 144 g (2 mol) 2-Methylpropanal wird in 100 ml Isopropanol mit 7 ml Piperidin und 5 ml Essigsaure Über Nacht bei 500C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird der Ansatz bei ca. 15 Torr eingeengt und das Rohprodukt (270 g, ca. 85Xig) ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
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- 173 -
Beispiel 5
3-Ethoxycarbonyl-2-(4-Fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-isopropyl-6-methyl-5-methoxycarbonyl-pyridin
62,9 g (0,2 mol) der Verbindung aus Beispiel 109 und 21,9 g (0,19 mol) S-Amino-crotonsaure-methyleeter werden in 200 ml Ethylenglykol über Nacht am Rückfluß gekocht. Nan extrahiert dreimal mit Ether «wäscht die vereinigten orga-
2Q nischen Phasen mit 2 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt zur Trockene ein« Der Rückstand (65 g ) wird in zwei Portionen an je 750 g Kieeelgel (230 - 400 mesh) in einer Säule (7,5 cm 0) mit Petrolether/Essigester 10:1 ~» 5:1
^5 chromatographyert.
Ausbeute: 21,5 g (31X) gelbe Kristalle Schmp. S 1090C
Beispiel
3-Ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-pyridin
Le A 25
ι /.Jail. K>- · ·i'
- 174 -
263400
Analog Beispiel 3 wurde aus 14,9 g (14,5 nunol) der Verbindung aus Beispiel 110 das Beispiel 111
hergestellt«
Ausbeute: 15,2 g (102X) Rohprodukt, farbloses öl, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird,
1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,02 (t, 3H, CH2CJi3); 1,33 (d, 6H,
CH(CiJg)2); 2,55 (b, 3H, 6-CH3); 3,15 (sept, IH, CJ[(CH3)2); 3,95 (s, 3H, 0-CH3)J 4,08 (q, 2H, JEH2-CH3); 7,1 <«># 2H, 3'-H); 7,55 (m, 2H, 2'-H);
ppm,
Beispiel 112
3-Ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-4-isopropyl-6-methyl-pyridin
:o9-Et
Le A 25 747
17. JAIi
Analog Beispiel 4 wurde aus 10 g (27,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 111 das Beispiel 112 hergestellt. Ausbeute: 4,53 g (49% der Theorie) gelbliche Kristalle Schmp. : 1130C
Beispiel 113 10
Methyl-erythro-(E)-7-[5-tert.butyldimethyl-silyloxymethyl-2(4-fluorphenyl)-4-ieopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl] 3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
H3C
I (H3C)3C-Si-O-H2
H3C H3C
Aus der Verbindung des Beispiels 112 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 5, 6, 7, 8, 9 und 10 das Beispiel 113 hergestellt
2g Man erhielt einen farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCl3)S δ * 0,2 (s, 6H, Si(CJJg)2); 9,13 (s, 9H,
Si-C(CH3)3);; 1,3 (m, 8H, CH(CJJg)2 + CH(OH) -,CJi2-CH(OH)) J 2,4 (m, 2H, CJJ2-COOCH3); 2,65 (b, 3H, 6'-CH3); 3,1 (b, IH, OH); 3,65 (b, IH, OH); 3,7 (s, 3H, 0-CH3); 4,1 (m, IH, CJJ-OH); 4,35 (m, IH, CH-OH); 4,8 U, 2H, 5'-CH2); 5,15 (dd, IH, 6-H); 6,7 (d, IH, 7-H); 7,0 (in, 2H, 3"-H); 7,35 (m, 2H, 2*'-H) ppm.
Le A 25 747
1/.JAf.
- 176 -
2 β 3 4 ö D
Beispiel 114 5
Methyl-erythro-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-
4-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
OH
223 g (Of 4 nunol) der Verbindng aus Beispiel 1?,3 werden in 5 ml Methanol mit 0,5 ml 1 N Salzsäure 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt« Einengen und Säulenchromatographie an 18 g Kieselgel 230-400 mesh» 0 2 cm« Chloroform/Methanol 10:1 ergeben 100 mg (57% der Theorie) farblosen Schaum· 1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,2 - 1,45 (m, 8H, CH(£H3)2 + CH(OH)-CH2-CH(OH)); 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3); 2,7 (s, 3H, 6'-CH3); 3,1
(b, IH, OH); 3,6 (m, 2H, £H.(CH3)2 + OH); 3,7 (β, 3Η, 0-CH3); 4,1 (m, IH, CiJOH); 4,35 (m, IH, £]j-OH); 4,88 (s, 2H, 5'-CH2); 5,18 (dd, IH, 6'-H); 6,7 (d, IH, 7-H); 7,03 (m, 2H, 3"-
H); 7,38 (m, 2H, 2''-H) ppm.
Le A 25 747
- 177 -
Beispiel 115 5
Methyl-erythro-(E)-7-[5-benzyloxymethyl-2-(4-fluorphenyl)-4-ieopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl3-3,5-dihydroxyhept-6-enoat
OH I
Aue der Verbindung dee Beispiele 112 wurde in Analogie 2Q zu den Reaktionen aus den Beispielen 12« 6» 7, 8, 9 und 10 das Beispiel 115 hergestellt· Man erhielt einen farblosen Schaum· 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,2 - 1,45 (m, 8H, CH(CHg)2 +
CH(OH)-CH2-CH(OH)J 2,4 (m, 2H, CH2- COOCH3)J 2,6 (s, 3H, 6'-CH3); 3,05
(b, IH, OH); 3,5 (m, 2H, SiJ(CHg)2 + OH); 3,72 (s, 3H, O-CHg); 4,1 (m, IH, CH-OiI); 4,35 (m, IH, £JjOH)j 4,62 (s, 2H, 0-CH2); 4,66 (β, 2Η, OCH2); 5,15 (dd, 7H, 6-H); 6,2 (d, IH, 7-
H); 7,12 (m, 2H, 3"-H); 7,3 - 7,4? (m, 7H, Aromaten-H) ppm.
Le A 25 747
- 178 -
Beispiel Methyl-erythro-(E)-7-C2-(4-fluorphenyl)^-isopropyl-S-
methoxymethyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept~6·
enoat
H3C-O-H2
OH OH
I I H«CH-CH-CH2-CH-CH2-C02-CH3
Aus der Verbindung des Beispiels 112 wurde in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 59« 6, 7, 8, 9 und 10 das Beispiel 116 hergestellt· Man erhielt einen farblosen Schaum« 1H-NMR (CDCl3)J δ « 1,2 - 1,45 (m, 8H, CH(£H3)2 +
CH(OH)-SH2-CH(OH); 2,4 (π, 2H, £H2~ COOCH3); 2,63 (β, 3H, 66'-CH3); 3,15 (b, IH, OH); 3,5 (m, 4H, 0-CH3 + CÜ(CH3)2); 3,62 (b, IH, OH); 3,71 (s, 3H, COOCH3); 4,1 (m, IH, £Η~0Η); 4,35 (m, IH, £H.-OH); 4,55 (s, 2H, 0-CH2); 5,15 (dd, IH, 6-H); 6,65 (d, IH, 7-H); 7,0 (m, 2H, 3"-H); 7,35 (m, 2H, 2''-H) ppm.
Le A 25
VJ:
- 179 -
28340
Beispiel 117
10 15 20
30
3-Benzyloxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-6-thyl-erythΓo-(E)-3<ϊ;-dihydΓoxy-hept-6-enoat77-yl )-pyridin-N-oxid
OH OH
0OCH,
208,4 mg (0,4 nunol) der Verbindung aus Beispiel 64 gelost in 10 ml Dichlormethan werden mit 863 mg (4 nunol) 80 Xiger meta-Chlorperoxybenzoesaure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt« Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand an einer Säule (Kieeelgel 70-230 mesh, mit Dichlormethan/Methanol 96:4) chromatographiert«
Ausbeute: 107 mg (50X der Theorie) 1H-NMR (CDCl3): & - 1,20 - 1,60 (m« 2H); 1,45 (d, 6H);
2,40 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 3,62 im, IH); 3,72 (b, 3H); 4,08 (m, IH); 4,12 (s, 2H); 4,30 (m, IH); 4,38 (b, 2H); 5,23 (dd, IH); 6,28 (d, IH); 7,00 - 7,40 (m, 9H) ppm.
35
Le A 25 747
17. JAK. i'd
Beispiel 118 5
3-Amino-4'-fluor-zimteäurenitril
N 10
Zu einer Suspension von 30 g (1 mol) Natriumhydrid in 300 ml p.a. Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtempe-
J5 ratur unter Rühren eine Lösung von 41 g (1 mol) Acetonitril, 135 g (1,1 mol) 4-Fluorbenzonitril und 7,4 g (OpI mol) tert·-Butanol in 300 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt auf ca. 300C, bis die Reaktion anspringt. Unter externem Kühlen wird der Rest bei 35 - 40°C zugetropft
2Q und anschließend 30 min unter Rückfluß gekocht. Dann werden vorsichtig 500 ml Wasser zugetropft, die wäßrige Phase zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösemittels bleibt ein Kristallbrei,
2g der mit Ether verrührt und abgesaugt wird (65,1 g). Das Filtrat wird zur Trockene einrotiert, mit Toluol über 300 g Kieselgel filtriert und wie oben aus Ether kristallisiert (46,3 g)
Ausbeute! 111,4 g (69X der Theorie,» farbloce Kristalle
3q Schmp.S 1080C
Le A 25 747
- 181
Beispiel E/Z-4-Methoxycarbonyl-2i6-dimethyl-hept-4-en-3-on
>-CH=C
^0OCH2CH3
158 j (i tnol) Isobutyrylessigs&ureethylester, 108 g (1,5 mol) Isobutyraidehyd, 8,75 ml Piperidin und 6,25 ml Essigsäure werden in 400 ml Isopropanol 20 h bei 50°C gerührt. Man zieht im Wasserstrahlvakuum flüchtige Komponenten al) und destilliert anschließend im Hochvakuum.
Ausbeute: 145 g (68 Y, der Theorie) farbl. öl, Kp s 600C, 0,2 mbar
Beispiel
3-Cyano-5-ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-4,6-di isopropyl-pyrirlin
EtOO
Le A 25
- 182 -
1 83400
26,7 g (165 mmol) der Verbindung aus Beispiel 118 und g (165 mmol) E/Z-4-Ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-hept-4-en-3-on aus Beispiel 130 werden 4 h bei 200°C Badtemperatur erhitzt. Dann gibt man weitere 17 g (80 mmol) der letzten Komponente zu und erhitzt Über Nacht« Der Rückstand wird mit 3 1 Toluol/Petrolether (1:1)« 3 1 Toluol und 2 1 Toluol/Essigester (10:1) Über 450 g Kieeelgel (230-400 mesh) vorgereinigt. Aus dem eingeengten Filtrat kristallisieren aus Ether 5,7 g (9,7X) gelbliche Kristalle (Schr.p,: 1400C). Das Filtrat wird nochmal an 750 g Kieselael mit Petrolether/Essigester (10:1) chromatographiert. Man erhalt zwei Zonen:
1. 7,4 g (12,5*/.) farblose Kristalle vom Schmp, J 1410C (aus Ether/Pwtrolether) und als Nebenprodukt
2. 3,5-Bis-cyano-2,6-bis-4-fluorphenyl-1,4-dihydro-4-isopropyl-pyridin [2,2 g (3,7X) gelbliche Kristalle vom Schmp,: 227 - 2280C, aus Ether/Petrolether]. Gesamtausbeute: 13,1 g (22% der Theorie) 1H-NMR (CDCl3)S 6 = 0,93 (d, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,2 (m, 6H); 1,3 (t, 3H); 1,8 (m, IH); 3,6 (d, IH); 4,2 (m, 2H); 6,15 (b, IH); 7,2 (t, 2H); 7,53 (m, 2H) ppm.
Le A 25 747
Beispiel 5
3-Cyano-5-ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-4,6-diisopropyl-pyridin
Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 3 aus 16,0 g (45 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 120«
Ausbeute: 14,5 g (91Ji der Theorie)
Schmp.: 820C 20
Beispiel
2-(4-Fluorphenyl)-3-formyl-5-hydroxymethy1-4,6-diisopropyl-pyridin 25
HO-H2
Zu einer Lösung von 14,5 g (41 nunol) der Verbindung aus Beispiel 121 in 320 ml Toluol p.a. tropft man unter Argon bei -780C bis -750C 110 ml (165 nunol) einer 1,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt h bei dieser Temperatur und anschließend 1 h bei -200C.
Le A 25
- 184 -
Dann werden 350 ml Wasser und 250 ml Eesigeeter zugetropft« mit Kieselgur abgesaugt» mit Essigester nachgewaschen und die wäßrige Phese mit 300 ml EBsigeeter extrahiert« Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt« Saulenchroxnatographie an 500 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Petrolether/Essigester (5:1) und Umkrietal1 isation bub Ether/Petrolether ergibt 5,4 g (42« der Theorie) gelbliche Kristalle vom Schmp.: 1470C,
Beispiel 123
(E) -3-C2-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-4,6-diisopropyl-pyridin-3-yl]-prop-2-enal
- - 'CHO
HO-H2C
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 8 aus 200 mg (6,6 mmol) 80Xigern Natriumhydrid, 0,86 g (3,3 mmol) Dieti.yl-2-(cycloh«xylamino)-vinylphosphonat und 0,94 g (3 mnol) der Verbindung aus Beispiel 122« Ausbeute: 0,46 g (45X der Theorie) Schmp«: 2100C
Le A 25 747
j ι if,*" ι' ι' : j U «I U ι '
- 185 -
Beispiel 5
Methyl-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-4,6-diisopropyl-pyridin-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
QH
\
:ooch.
I Il HO-H9C
Zu einer Suspension von 0,15 g (5 nunol) 80Xigem Natriumhydrid in 6,5 ml Tetrahydrofuran p.a« tropft man bei O0C - 50C unter Argon 0,5 ml (4,5 nunol) Acetessigsäuremethylester« Nach jeweils 15 min« werden bei O0C zuerst
innerhalb 10 min 3,65 ml (6 mmol) 15Xiges Butyl lithium in Hexan zugetropft, dann eine Losung von 1,01 g (4,5 nunol) trockenem Zinkbromid in 4,5 ml Tetrahydrofuran und schließlich 0,51 g (1,5 nunol) der Verbindung au β
Beispiel 123· Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur,
versetzt langsam mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert die wäßrige Phase mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein· Nach
Säulenchromatographie (0 3 cm) an 20 g Kieselgel (230-
400 mesh) mit Petrolether-Essigester (1:1) erhält man 0,17 g (25% der Theorie) gelbliches öl. Rf β 0,35 (Petrolether-Essigester (1:1)).
Le A 25
7.JMi
- 186 -
Beispiel
Methyl-erythro-(E)-7-[Z-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl· 4,6-diisopropyl-pyridin-3-yl 3-3,5-dihydroxy-'hept-6-enoat
OH OH
HO-H2C
OOCH-
Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 10 aus 0,15 g (0,33 nunol) der Verbindung aus Beispiel 124
Ausbeute: 85 mg (56% der Theorie)
1H-NMR (CDCIo)S 1,25 - 1,6 (m, 14H, CH(OH)-CH2-CH(OH) + CH(£H.3)2); 2'45 (m* 2H« £Ö2-C00CH3^ 3»1 <b* 1H« OH)J 3,45 3,7 (m, 3H, £H<CH3)2 + OH); 3,7 (s, 3H, OCH3); 4,1 (m, IH, CU(OH); 4,35 (m, IH, £H(0H); 4,85 (s, 2H, £Ü2~ OH); 5,7 (dd, VA1 6-H); 6,25 (d, IH, 7-H); 7,05 (t, 2H, 3''-H); 7,45 (m, 2H, 2"-H) ppm.
Le A 25
Beispiel 5
5-Ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-3-formy1-4,6-diisopropyl-pyridin
Die Darstellung erfolgt analog dem Verfahren für Beispiel 122 aus 3,5 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121 und 35 ml IM Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol« wobei 1,5 h die Temperatur bei -750C gehalten wird, dann auf -300C erwärmt wird, bevor man mit Wasser versetzt«
Ausbeute: 0,8 g (22K der Theorie) farblose Kristalle Schmp.J 880C (aus Petrolether)
Beispiel
(E)-3-[5-Ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-4,6-diisopropyl-pyridin-3-ylJ-prop-2-enal
EtOO 30
io<vV
Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 8 aus 1,25 g (3,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 126.
Le A 25
Ausbeute: 0,17 g (7254 der Theorie) farbloees öl Rf = 0,35 (Petrolether-Essigester (5:1)).
Beispiel 128
Methyl-(E)-7-[5-ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-4,6-diisopropyl-pyridin-S-ylD-S-hydroxy-S-oxo-hept-e-enoat
OH
EtOO 15
0OCH3
Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift von 2Q Beispiel 123 aus 0,95 g (2,48 nunol) der Verbindung aus Beispiel 127, Ausbeute: 0,83 g (67% der Theorie) farbloses öl Rf - 0,27 (Petrolether-Essigester (2:1))
Beispiel 129
Methyl-erythro-(E)-7-[5-ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl )-4,6-di isopropyl-pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy hept-6-enoat
OH OH
H5C2OO
Le A 25 747
Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift von
Beispiel 10 aus 0,89 g (1*66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128.
Ausbeute: 0,65 g (78% der Theorie) farbloses öl
1H-NMR (CDCl3)S δ - 1,25 - 1,5 (m, 17H, CH(CJi3)2 + CH2-
£H3 + CH(OHJ-SH2*J 2»42 <m» 2H» S&2~ COOCH3); 2,95 (m, IH, £iJ(CH3)2); 3,15 (b, IH, OH); 3,2 (m IH, CÜ(CH3)2); 3,6 (b, IH, OH); 3,7 (s, 3H, 0-CH3); 4,1 (m, IH, CJJ-OH); 4,4 im, 3H, CJi-OH + 0-CJi2-CH3); 5,2 (dd, IH, 6-H); 6,75 (d, IH, 7-H); 7,05
(t, 2H, 3''-H); 7,45 (m, 2H, 2''-H) ppm.
Beispiel 130 20
Methy1-erythro-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-S-methoxy-methyl-6-methyl-1-oxy1-pyridin-3-yl3-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
H3C-O-H2 30
67 mg (0,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116 und mg (0,17 mmol) 55Xige Metachlorperbenzoesaure werden in
Le A 25 747
- 190 -
6 ml Dichlormethan 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abgezogen, der Rückstand in 20 ml Essigester aufgenommen und mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 20 ml Essigester gewaschen und die vereinigten organischen Phasen Über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an 10 g Kieselgel (230-400 mesh) in einer Säule (0 2 cm) mit Essigester und Essigester/Methanol (10:1) chromatographiert.
Auebeute: 57 mg (82% der Theorie) amorpher Feststoff 1H-NMR (CDCl3)S 5 = 1,1- 1,3 (m, 2H1 CH(OH)-CJj2-CH(OH)); 1,35 (d, 6H, CH(CJJg)2);
2,38 (m, 2H, CJl2-COOCH3); 2,6 (s, 3H, 6'-CH3); 3,4 (b, IH, OH); 3,5 (m, 4H, CJi(CHg)2 + CH2-O-CJi3); 3,28 (b, IH, OH); 3,72 (s, 3H, COOCH3); 4,05 (m, IH, HO-C-H); 4,28 (m, IH, HO-C-H); 4,55 (s, 2H, 0-CH2); 5,12 (dd, IH, 6-H); 6,38 (d, IH, 7-H); 7,05 - 7,25 (m, 4H, Aromaten-H) ppm
MSS m/e = 461 (9X), M+.
Beispiel 131
2-(4-Fluorphenyl)-3-formyl-4,6-diieopropyl-5-methoxymethyl pyridin
CH3O-CH 35
Le A 25 747
ι -/ ι Γι V V-i ' ι»
- 191 -
Aus 3,15 g (10 nunol) der Verbindung aus Beispiel 122 in Analogie zur Vorschrift aus Beispiel 59 erhält man 3,15 g (96 % der Theorie) farblose Kristalle vom Schmp. 770C (bus MeOH)
Beispiel
Methyl-erythro-(E)-7-[2-(4-f luorphenyl ^'!,e-d S-methoxymethyl-pyTidin-S-yl ]-3,5-dihydroxy-hept-6 enoat
OH OH
CH3-O-CH2
0OCH
Aus der Verbindung aus Beispiel 131 erhalt man gemäß den Vorschriften aus Beispiel 8, 9 und 10 farblose Kristalle vom Schmp· 92°C (aus Ether/Petrolether)
1H-
H-NMR (CDCl3)
1,3 (m, 14H, CH(£H3)2 + 4-H); 2,4 (m, 2H, 2-H); 3,05 (b, IH, OH); 3,3-3,57 (m, 5H, 0-CH3 + CH(CHg)2); 3,62 (b, IH, OH); 3,72 (s, 3H, COOCH3); 4,1 (m, IH £H-0H) 4,35 (m, IH, £iJ-OH); 4,55 (b, 2H, 0-CH2); 5,'5 (dd, IH, 6-H); 6,75 (d, IH, 7-H); 7,0 (+, 2H, 3"H); 7,45 (m, 2H, 2"-H).
Le A 25
- 192 -
Beispiel 133
5-Cyano-3-ethrxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro 4-i.sopropyl-6-methyl-pyridin
17,4 g (0,2 ntol) S-Amino-crotonsaurenitril und 56 g (0,2 mol) der Verbindung aus Beispiel 109 werden in 800 ml Ethanol über Nacht am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Essigester 20:1 chromatographiert·
Ausbeute: 14,9 g (21 X der Theorie)
1H-NMR ( COCl3)S Ä = 1,0 (m, 9H); 1,9 (m, IH); 2,2 (m,
3H); 3,6 (d, IH); 3,9 (m, 2H);
Beispiel 134
5,75 (b, IH); 7,1 (t, 2H); 7,25 (m, 2H).
5-Cyano-3-ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-itiethyl-pyridin
0OCH2CH3
Le A 25 747
UJiIi, Ιΰϋΐ
•V"V --,i Π y
Analog Beispiel 3 aus 9,8 g OO mmol) der Verbindung aus Beispiel
Ausbeute: 9,4 g (96 X der Theorie)« Schmp. 760C,
Beispiel 10 5-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-4-isopropyl-5-methyl-pyridin
Unter Argon gibt man zu einer Lösung von 9,8 g (30 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 134 in 150 ml Toluol p.a. bei -750C innerhalb von 1,5 h 51 ml (60 mmol) 1,2 M Diisobutylaluminiumhydrid-Loiiurt) in Toluol zu und rühr: weitere 30 min.
* Bei -300C verden vorsichtig 280 ml Wasser zugetropft« mit Kieselgur abgesaugt und mit Essigester nachgewascher.« Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert« die vereinigten organischen Phasen mit ges«
Kochsalzlösung gewaschen« Über Natriumsulfat getrocknet
' und eingeengt« Säulenchromatographi? (400 g Kieselgel«
230-400 mesh« 0 6 cm« Petrolether/Essigester 10/1 *
5/1 ) ergibt 3 Zonen:
Le A 25
- 194 -
ι. 3-Ethoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-5-formyl-4-isopropyl· 6-methyl-pyridin
OHC
COOH
2,6 g (26 % der Theorie) vom Schmp. 530C
2. 2,1 g (25 X der Theorie) der Titelverbindung (Beispiel 135) Schmp« 1570C aus Ether/Petrolether,
3. 2-(4-Fluorphenyl)-5-formyl-3-hydroxymethyl)-4-isbpropyl· 6-methyl-pyridin
OHC
1,6 g (19 % der Theorie), Schmp. 1500C aus Ether/Petrolether«
Le A 25
Ill 13::.
- 195 -
2 63 40
Beispiel 5
5-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-3-formy1-4-isopropy1-6-methylpyridin.
Zu I1I g (14 iranol) OMSO in 8 ml Methylenchlorid tropft man bei -750C 2,2 g (10,5 mmol) Trifluoreeeigsaureanhydrid in IU ml Methylenchlorid, rührt 10 min bei -700C, tropft dann eine Lösung von 2,0 g (7 mraol) der Verbindung aus Beispiel 135 in 50 ml Methylenchlorid zu und
rührt 1 h bei -700C. 20
Zu der jetzt vorliegenden Suspension werden 2,1 ml (21 mmol) Triethylamin getropft und 10 min bei -650C gerührt· Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird mit ges. Kochsalzlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Rohausbeute: 2,0 g (100 % der Theorie), Schmp. 1090C 1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,52 (d, 6H, CH(£H.3)2)J 2'9 ίβ" 3Η»
6-CH3); 4,0 (eept, IH, £Ü<CH3)2);
7,2 (m, 2H, 3'-H)J 7,5 (m, 2H, 21H); on
9,95 (s, IH, CHO).
Le A 25
- 196 -
Beispiel 5 (E)-3-[5-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-4-ieopropyl-6-methyl· pyrid-3-yl]-prop-2-enal
:ho
I Il NC
Analog Beispiel 8 aus 1,9 g der Verbindung aus Beispiel
Ausbeute: 0,6 g (28 % der Theorie), Schmp. 1120C (Ether-Petrolether).
Beispiel 20
Methyl-(E)-7-[5-cyano-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropy1-6 · methyl-pyrid-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
Analog Beispiel 9 aus 0,52 g (1,7 mmol) der Verbindung
aus Beispiel
Ausbeute: 0,32 g (44 % der Theorie) gelbliches öl.
Le A 25
- 197 -
Beispiel
Methyl-erythro-(E)-7-C5-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-4-iSO-jjropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
OH OH
OOCH»
Analog Beispiel 10 aus 0,32 g der Verbindung aus Beispiel Ausbeute: 0,15 g (47 Y. der Theorie) gelbliches öl.
1H-NMR (CDCl3):
1,35 (in, 2H, CH(OH)£H2-CH(OH) i 1,45 (d, 6H, CH(Cü3)2)j 2,42 (m, 2H, £H2-COOCH3); 2,7 (s, 3H, 6-CH3); 3,55 (m, 2H, £H(CHg)2 * OH); 3,68 (b, IH, OH); 3,72 (s, 3H, 0-CH3); 4,13 (m, IH, UJ(OH)), 4,4 (m, IH, £H(0H)); 5,32, (dd, IH, Olefin-H); 6,6 (d, IH, Olefin-H); 708 (π, 2Κ, 3"-H); 7,45 (m, 2H, ?"-H).
Beispiel
4-Fluorbenzoyle8sigeaureethylester
Le A 25
- 198 -
2 6340 0
In einen Liter Diethylether p.a. werden 21,7 g (0,72 mol) Natriumhydrid (80 Xig, 20 X Mineralöl) eingewogen und anschließend 85,5 g (127 ml, 0,72 mol) Kohlensäure-
J0 diethylester (VK 22-010) zugegeben. In dieser Lösung
wird in der Siedehitze über einen Zeitraum von 4 Stunden eine Lösung von 100 g (0,72 mol) 4-Fluoracetophenon in 300 ml Diethylether zugetropft (kräftiger, mechanischer Rührer erforderlich; es bildet sich ein zäher Brei).
Danach wird eine weitere Stunde am Rückfluß gekocht, dann auf ca, 50C abgekühlt und bei dieser Temperatur unter N2 zunächst eine Lösung aus 50 ml Essigsäure und 100 ml Et2O zugetropft. Anschließend wird etwa 500 ml H2O zugetropft und die organische Phase abgetrennt. Die
-η Waseerphase wird nochmals mit Et2O extrahiert (2 χ 400 ml), die vereinigten etherischen Phasen mit NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert.
Ausbeute: 93 g (60 X) Kp 0,4 mm 99-1020C Beispiel 141
5-Cyano-3-ethoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-2-isopropyl-6-methyl-pyridin
Le A 25 747
Ii)
• -.ι" :
- 199 -
52,8 g (0,2 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 16,4 g (0,2 mol) 3-Amino-crotonsäurenitri1 werden in 200 ml Ethylenglykol 2 h am Rückfluß gekocht, Nach dem Abkühlen hebt man das abgeschiedene öl ab, und extrahiert noch dreimal mit Ether« Die Etherphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand und das zuerst isolierte öl werden aus Ether kristallisiert. Ausbeute: 31,4 g (48 X), Schmp. 1680C.
Beispiel
5-Cyano-3-ethoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl 6-methyl-pyridin
Analog Beispiel 3 werden 14,8 g (45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 141 umgesetzt.
Ausbeute: 13,7 g (93 X der Theorie) farbl. Kristalle vom Schmp. 950C.
Le A 25 74 V
- 200 -
Beispiel 143
5-Cyano-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-i9opropyl-6-methyl-pyridin
Verbindung 1
H2OH
5-Cyano-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxyiminomethyl-3-hydroxymethyI-2-ieopropy1-6-methyl-pyridin
CH2OH Verbindung 2
16,3 g (50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142 in 240 ml Toluol p.A, tropft man bei -780C unter Argon innerhalb von 3 h 83,3 ml (0,1 mol) 1,2 M Diisobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol, da9 die Temperatur unter -750C bleibt.
Le A 25 747
- 201 -
Man rührt noch 30 min bei -750C, laßt auf -300C erwärmen und gibt dann vorsichtig 300 ml Wasser und 160 ml Essigester zu.
über Kieselgur wird abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen« Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten org. Phasen mit ges, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt· Zweimalige Säulenchromatographie über Kieselgel mit Toluol/Essigester 5:1 bzw« Petrolether/Essigester 5:1 ergibt 3,4 g einer Fraktion von Rf-Wert 0,2 (Petrolether/Essigester 5:1), die ein Gemisch aus 5-Cyano-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-6-methyl-pyridin und 4-(4-Fluorphenyl)-5-formyl-3-hydroxy-2-isopropyl-6-methyl-pyridin darstellt.
3,16 g dieses Gemisches werden in 10 ml Methanol gelost und zu einer Lösung von 1,22 g (17,6 mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1,22 g (14,9 mmol) Natriumacetat in 10 ml Wasser gegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird dae Methanol abrotiert, etwae Wasser zugegeben und dreimal mit Essigester extrahiert. Die org. Phasen werden mit gee. Kochsalzlösung gewaschen, unter Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man in einer Säule (100 g Kieselgel 230-400 mesh, 0 4 cm, Petrolether/Essigester 5:1). Man erhält zwei Fraktionen:
Le A 25 747
Ϊ 7. JAi. I1J "„ ^i. Vi^-
- 202 -
Verbindung 1;
10 1H-NMR (CDCl3)S 0,65 g (4,9 X) farbl. Kristalle vom Schmp« 1320C
5-Cyano-4-(.;-f luorphenyl )-3-hydroxymothyl-2-isopropyl-6-methyl-pyridin
1,32 (d, 6H,, £H(CH3)2); 1,6 (b, IH, OH); 2,7 (b, 3H, 6-CH3); 3,5 (sept, IH, CJH(CHg)2); 4,5 (d, 2H, £H2~0H)' 7,15-7,35 (m, 4H, Aromaten-H).
15 Verbindung 2;
2,15 g (15,3 X) amorpher Feststoff
5-Cyano-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy· iminomethyl-S-hydroxymethyl^-ieopropyl-6-methyl-pyridin
1H-NMR (CFCl3)S δ = 1,33 (d, 6H, CH(CH3)2);
1,4 (b, IH, -OH);
2.7 (s, 3H,, 6-CH3); 3,48 (m, IH, CJi(CHg)2); 4,4 (d, 2H, CJH2-OH); 7,15 (m, 4H, Arometen-H); 7,77 (s, IH, £H=N-);
8.08 (s, IH, =N-OH).
Le A 25
- 203 -
Beispiel
S-Cyano-4-(4-fluorphenyl)-3-formy1-2-isopropy1-6-methylpyridin
A) 0«63 g (2*2 mmol) der Verbindung 1 aus Beispiel wird analog dem Verfahren aus Beispiel 136 umgesetzt. Ausbeute: 0,6 g (97 X).
B) Zu 1,1 g (14 mmol) DMSO in 8 ml Methylenchlor id
p.A. tropft man bei -78°C 4,4 g (21 mmol) Trifluoressigsaureanhydriü in 15 ml Methylenchlorid und rührt 10 min bei -700C. Dann gibt man 2,1 g (7 mmol) der Verbindung 2 aus Beispiel 143 in 50 ml Methylenchlorid zu, rührt 1 h bei -700C, gibt jetzt 5,8 ml (42 mmol) Triethylamin zu und rührt 4 h bei Raumtemperatur. Es wird mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, eingeengt, über 100 g Kieselgel (230-400 mesh, 0 4 cm« Petrolether/Essigester 105 1) chr^matographiert und aus Essigester/Petrolether umkristallisiert. Ausbeute: 0,31 g (16 X), Schmp. 82°C
Le A 25
i 7. .!Λ»
1H-NMR (CDCl3)S 5 = 1,32 (d, 6H, CH(CH3)2); 2*78 (s< 3H, 6-CH3); 3,77 (m, IH, £H(CH3)2); 7,23
(m, 2H, 3'-H); 7,36 (m, 2H, 2'-H); 9,86 (β, IH, CHO),
Beispiel 145 10
Methyl-erythro-(E)-7-[5-cyano-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl3-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
,^Sn OH OH
0OCH3
Die Umsetzung erfolgt aus der Verbindung aua Beispiel 144 in Analogie zu den Reaktionen aus Beispiel 8, 9 und 10« Farbloser Feststoff, Schmp« 1240C,
1H-NMR (CDCl3)J 6 « 1,3 (m, 8H, CH(CJg)2 +
CH(OH)); 2,4 (m, 2H, 2,75 (β, 3H, 6-CHg); 3,35 (m, 2H, £ij(CH3) + OH)/ 3,6 (b, IH, OH);
3Q 3,7 (8, 3H 0-CH3); 4,1 (ro, IH, £ü~
OH); 4,35 (m, IH, £JJ-OH); 5,3 (dd, IH, 6-H); 6,4 (d, IH, 7-H); 7,05-7,3 (ro, 4H, Ar-H).
Le A 25 747
Γ/.
- 205 -
Beispiel
5-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-e-cyclopropyl-i- <4-fluorphenyl)-2-isopropyl-pyridin-3-carbonsaureethyl· OB-er
0OE L
15 g (42 nunol) der Verbindung aus Beispiel 82 werden analog Beispiel 5 umgesetzt« Ausbeute: 1',9 g (85,4 % der Theorie)
Beispiel
3-(tert«-Butyldimethyl silyloxymethyl) -^- (4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-6-isopropyl-pyridin
Le A 25
17,IM» ^-
16,9 g (35,8 nunol) der Verbindung aus Beispiel ° werden analog Beispiel 6 umgesetzt« Ausbeute: 12,3 g (80,1 % der Theorie).
Beispiel
3-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-a-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-5-methoxymethyl-pyridin
CH3O
5,5 g (12,8 mmo'l) der Verbindung aus Beispiel 147 werden analog Beispiel 59 umgesetzt« Ausbeute: 5,7 g Rohprodukt.
Beispiel
2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyl-5-methoxymethyl-pyridin
CH3O
Le A 25
i7.Ji\I; I1J
- 207 -
5,7 g (12,8 mmol) des Rohproduktes aus Beispiel 148 werden in abeol. Tetrahydrofuran geloet. Nach Zugabe von 12,8 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Losung (1 M in THF) wird Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und es wird mehrmal ε mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und Über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel!Petrolether/Essigester 7:3). Ausbeute: 3,9 g (94 X der Theorie).
1H-NMR (CDCl3): 6 = 0,0 (β, 6H); 0,87 (β, 9Η), 0,8-1,0
(m, 2K); 1,22 (d, 6H); 1,10-1,30 (m, 2H); 2,31 (m, IH); 3,12 (s, 3H); 3,30 (m, IH); 3,98 (β, 2Η); 4,47 (m, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.
Beispiel 150
Methyl-erythro-(E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-S-methoxymethyl-pyrid-S-yll-SiS-riihydroxyhept-6-enoat
CHnO
Le A 25 747
1 /. Jilii 1:J: " ^ ·ι; Li r
- 208 -
Aus der Verbindung aus Beispiel 149 wurde« in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 7, 8, 9, 10, das Beispiel 150 hergestellt«
1H-NMR (CDCl3)S δ = 0,89 (m, 2H)J 1,18 (m, 2H); 1,26 (d,
6H); 1,40 (m, 2H); 2,24 (m, IH);
2,44 (m, 2H); 3,17 (s, 3H); 3,30 (m,
IH); 3,72 (β, 3H); 4,03 (β, 2H);
4,12 (m, IH); 4,32 (m, IH); 5,51 (d,d, IH); 6,32 (d, IH); 7,10 (m, 4H) ppm· 15
Beispiel 151
S-Amino-S-cyclopropyl-acrylsäureethyleeter 'COOC2H5
49,9 g (0,32 mol) CyclopropylcarbonyleBsigsäureethylester in 200 ml trockenem Toluol wurden mit 1,1 g p-
Toluolsulfonsiure versetzt und bei Raumtemperatur unter
Rühren mit Ammoniak-Gas gesättigt« Nach Stehenlaesen Über Nact t wird 8 h am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht, wobei kontinuierlich Ammoniak-Gas eingeleitet wird. Man läßt Über Nacht abkühlen, filtriert, engt die
Toluollösung im Vakuum ein und destilliert im Hochvakuum
bis 650C vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial ab« Die Substanz befindet sich anschließend im Rückstand« Ausbeutet 11,9 g (24 X der Theorie).
Le A 25 747
Beispiel 5 1,4-Dihydro-2,6-dicyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarboneiure-diethyleBter
6,2 g (40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 und 10,5 g (40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 werden in 100 ml Ethylenglykol gelost und über Nacht am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die
Mischung mehrmals mit Ether extrahiert, die organische
Phase je einmal mit 10 Xiger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonat-Losung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vak"t:u eingeengt.
Ausbeute: 10,4 g (65,1 % der Theorie). 25
1H-NMR (CDCl3): 6 = 0,60 (m, 4H); 0,95 (m, 4H); 1,23 (t,
6H); 2,72 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 5,02 (s, IH); 5,40 (s, IH); 6,88 (m,
2H); 7,20 (m, 2H) ppm, 30
Beispiel
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-dicyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl3-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Le A 25
- 210 -
COOCH^
Aus der Verbindung aus Beispiel 150 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 3, 4, 59, 60, 7, 8, 9, 10, das Beispiel 153 hergestellt«
1-NMR (CDCl3): δ
0,89 (m, 4H); 1,08 (m, 4H); 1,40 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 3,21 (β, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,11 (m, IH); 4,15 (s, 2H); 4,30 (m, IH); 5,47 (dd, IH); 6,30 (d, IH); 7,10 im. 4H) num.
(m, 4H) ppm.
Beispiel
2,6-Di isopropy1-5-ethoxymethyl-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-carbonsaureethy!ester
C2H5O
0OEt
Le A 25
ι 7 IM1 [<\ '
- 211 -
Zu einer Suspension von 2,29 g (76 nunol) Natriumhydrid (80 Xig) in 30 ml abeol. Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur 4,4 ml (76 nunol) abeol« Ethanol und rührt 30 snin. Dann tropft man eine Losung von 2,7 g (7,6 nunol) der Verbindung aus Beispiel 86 in 20 ml absol. Tetrahydrofuran zu und erhitzt Über Nacht unter Rückfluß« Anschließend wird der Reaktionsansatz auf Eiswasser gegossen und« nachdem der pH auf 8 eingestellt wurde« mehrmals mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen« über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigester/ Petrolether 5:95)« Ausbeute: 1,07 g (36,4 X der Theorie),
1H-NMR (CDCl3)ί 6
0,95 (t, 3H); 1,13 (t, 3H); 1,31 (m,
6H); 3,05 (m, IH); 3,32 (q, 2H);
3,41 (m, IH); 3,97 (q, 2H); 4,18 (d,
2H); 7,08 (m, 2H); 7,27 m, 2H) ppm.
Beispiel 155
Methyl-erythro-(E)~7-[2,6-diisopropyl-5-ethoxymethyl-4· (4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
l<^s OH OH >^ ,^S^S^COOCH.
Le A 25 747
Aus der Verbindung bug Beispiel 154 wurde, in Analogie zu den Reaktionen aus den Beispielen 60, 7, 8, 9, 10, das Beispiel 155 erhalten.
1H-NMR (CDCl3): i = 1,13 (t, 3H); 1,20-1,50 (m, 8H);
2,43 (nt, 2H); 3,30 (m, 3H); 3,72 (β, -3H); 4,08 (m, IH); 4,12 U, 2H);
4,29 (m, IH); 5,25 (dd, IH); 6,30 (d, IH); 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
Analog Beispiel 155 wurden aus Beispiel 86 folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 156
Methyl-erythro-(E)-(7-[2,6-diieopropyl-4-(4-fluorphenyl) 5-propyloxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat·
Beispiel 157
Methy1-erythro-(E)-(7-[2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl) · 5-iiopropoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat.
Beispiel 158 30
Methy1-erythro-(E)-(7-C2,6-diisopropy1-4-(4-fluorphenyl)· S-butyloxyraethyl-pyrid-S-yll-SiS-dihydroxy-hept-öenoat·
Le A 25 747
17.,1Ai. i'J:
- 213 -
in
Beispiel 5
Methyl-erythro-(E)-(7-[2,6-diieopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-pentyloxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat«
Beispiel
Methy 1-erythro-(E)-(7-[2,6-UUBOPrOPyI-A-(4-fluorphenyl )-5-hexyloxyn\ethyl-pyrid-3-yl ]-3|5-dihydroxy-hept-6-enoat.
Beispiel
Natrium-erythro-(E)-7-[2,6-diisopropyl-5-ethoxymethyl-4· (4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-3#5-dihydroxy-hept-6-enoat
OH OH
COO"Na+
C2H5O
487 mg (1 mmol) der Verbindung au« Beispiel 155 werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml O1I N Natronlauge versetzt« Nach 1 h wird das Tetrahydrofuran am Vakuum abgezogen und der wä&rige Rückstand wird gefriergetrocknet« Ausbeute: 490 mg (99 X der Theorie).
Le A 25
ί/..lili, Γ:'
ύί»
- 214 -
Beispiel 162
trans-(E)-6-[2-(3-benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl)-etheny11-3,4,5, fehydroxy^H-pyran^-on
5,5 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelost und nach Zugabe von 100 ml 0|l N Natronlauge wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 100 ml Waeser verdünnt, mit 1 N HCl auf pH 4,4 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert« Die Methylenchloridphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt· Der Rückstand wird in 100 ml absol« Toluol gelost, mit 40 g Molekularsieb 4 λ versetzt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Molekularsieb abfiltriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Petrolether kristallisiert.
Ausbeute:
4,3 g (83,2 % der Theorie)
Le A 25 747
τ. ja;,
- 215 -
1H-NMR (CDCl3)S S =
Beispiel
1,22 (d,6H)j 1,32 (d,6H; 1,40-1,80 (m,2H)j 2,45-2,70 (m,2H); 3,30 (m,2H); 4,12 (m,lH)J 4,14 (s,2H); 4,45 (b,2H); 5,04 (m,lH)j 5,28 (dd,lH); 6,39 (d,lH); 6,95-7,40 (m,9H)ppm·
trane-(E)-6-[2-(2,6-di ieopropy1-4-(4-fluorphenyl)-5-phenoxymethyl-pyrid-3-yl)-ethenyl3-3,4,5, 6~tetrahydro-4· hydroxy-2H-pyran-2-one
Analog Beispiel 162 erhält man aus 540 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89 450 mg (89,4 % der Theorie)«
1H-NMR (CDCl3)S δ
Le A 25 1,25 (d,6H); 1,30 (d,6H ); 1,40-1,70 (m,2H); 2,60 (m,2H)j 3,30 (m,2H); 4,18 (m,lH); 4,65 (s,2H); 5,08 (m,lH)J 5,30 (dd,lH)j 6,42 (d,IH); 6,70-7,30 (m,9H)ppm.
17.ja;. I1J-
Beispiel 164 5
,^TV, OH OH
Methyl-erythro-(E)-7-[3-azidomethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
459 mg (1 nunol) der Verbindung aus Beispiel 11 und 320 mg (1,1 mmol) Triphenylphosphin werden in 10 ml absol, Tetrahydrofuran gelost. Nach Zugabe von 3,2 ml einer 0,48 molaren Losung von HN3 in Toluol wird mit einem Eisbad gekühlt und 173 ml (1,1 mmol) Azodicarbonsäurediethylester werden zugegeben. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Essigester/Petrolether 1:1).
Ausbeute: 260 mg (53,7 X der Theorie)
1H-NMR (CDCl3)S 6 = 1,30 (m,6H)j 1,39 (d,6H)J1,25-1,60
(m,2H); 2,50 <m,2H)j 3,37 (m,2H)j
3,80 (β,3H); 4,15 (m,lH)j 4,18
(β,2H); 4,36 (m,lH); 5,36 (dd,lH)j
6,36 (d.lH); 7,15 (m,4H) ppm. 35
Le A 25 747
- 217 -
Beispiel
N-O
OH OH
'COOCH3
Methyl-erythro-(E)-7-C2,6-dÜBopropyl-4-(4-f luorphenyl) 5-6UCCinimidooxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 164 aus der Verbindung aus Beispiel 11 und N-Hydroxyeuccinimid.
1H-NMR (CDCl3)J
= 1,28 <m,6H); 1,37 (d,6H);1,2-1,5 (m,2H); 2,43 (m,2H); 2,66 <s,4H)j
3.32 (sept.,1H)J 3,72 (ε,3H); 3,78 (sept,,1H); 4,08 (m,lH)j 4,31 (m,lH); 4,86 (β,2H); 5,28 (dd,lH);
6.33 (d,lH)i 7,0-7,4 (m,4H) ppm.
Le A 25
Beispie? 166
218
OH OH
OOCH-
Methy1-erythro-(E)-7-C2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)·
5-succinimidomethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-
enoat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 164 aus der ^ Verbindung aus Beispiel 11 und Succinimid.
Im-
H-NMR (CDCl,): 5 =
1,23 (m,12H); 1,25-1,50 (m,2>l); 2,43 (m,2H); 2,51 (s,4H); 3,16 (m,lH); 3,28 (m,lH); 3,73 (s,3H); 4,07 (m.lH); 4,26 .(m,lH); 4,52 (s,2H); 5,25 (dd,lH)j 6,20 (d 7,0-7,2 (m,4H) ppm.
Le Λ 25
!7.,IiIi. VJ- - -ΰ I; Hei
- 219 -
Beispiel
OH OH
COOCHr
Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-diisopropyl-3-(4-fluorbenzyl· oxymethyl)-4-<4-fluorphtmyl)-pyrid-5-yl)-3,5-dihydroxy · hept-6-enoat
Aus der Verbindung des Beispiels 4 und 4-Fluorbenzylbromid wind analog der Beispiele 12-17 das Beispiel erhalten.
1H-NMR (CDCl3)S δ = 1,25 (m,6H)j 1,32 (d,6H);
1,2-1,5 <m,2H)j 2,42 (m,2H); 3,30 (m,2H); 3,72 (s,3H)j 4,07 (m,lH)j 4,13 (s,2H); 4,28 (m,lH)j 4,30 (b,2H); 5,22 (dd,lH); 6,30 (d,lH)j 6,90-7,30 (m,8H) ppm,
Le A 25
' 7 I ,"·' · Ί i /. J(Ut. i > - -
- 220 -
Beispiel 168
trans-(E)-6-[2-(2,6-di isopropyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl )-4-<4-f luorph&r.yl)-pyrid-5-yl )-ethenyl 3-3,4 ,5 ,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 164 aus der 20 Verbindung von Beispiel 167. .
!-NMR (CDCl3)!
1,23 (d,6H); 1,32 (d,6H);I,40-1,80 (m,2H); 2,40 <m,2H); 3,30 (m,2H); 4,13 (s,2H); 4,16 (m,lH); 4,30 (b,2H); 5,05 (m,lH)j 5,28 (dd,lH); 6,37 (d,lH)j 6,9-7,3 (m,8H) ppm.
Le A 25 747
.1 -7 I Λ « ( 'j " .; i J·]
- 221 -
Beispiel
I I
10
15
20
(E/Z)-2-Ethoxycarbonyl-4-methyl-l-(thiophen-2'-yl )penten-3-on
Analog der Vorschrift für Beispiel 1 wird die Titelverbindung auB Ieobutyrylessigsäurethylester und Thiophen-2-carbaldehyd hergestellt,
Ausbeute: 86 % gelbes öl« Kp 1450C (1,5 mbar) Beispiel
25
^COOCH2CH3
30 (E/Z)-2-Ethoxycarbonyl-l-(furan-2-yl)-4-methyl-penten-3-on
35
Le A 25
Analog der Vorschrift für Beispiel 1 wird die Titelverbindung aus Furan-2-carbaldel säureethylester hergestellt«
bindung aus Furan-2-carbaldehyd und Isobutyrylessig-
Ausbeute: 93 X gelbes öl, Kp.: 1300C (0,5 mbar) Beispiel 171
JL
TTY
2,6-Di isopropyl-4-(thiopen-2-yl)-l,4-dihydro· pyridin-3,5-bis(carbonsäureethylester)
70 g (0,28 mol) der Verbindung aus Beispiel 169 und 44 g (0,28 mol) Ethyl-3-amino-4-methyl-pent-2-enoat wurden 24 h au' 1600C erhitzt. Man nimmt in Essigester auf, wäscht dreimal mit 6 N Salzsäure, zweimal mit Wasser und gesättiger Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet die org, Phase über Natriumsulfat♦ Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an 400 g Kieselgel 230-400 mesh mit Petrolether/Dichlormethan 2:1.
Ausbeute: 50 g (46 X) farbl. Kristalle vom Schmp. 720C (aus n-Hexan)
Le A 25 747
- 223 -
Beispiel
OH OH
CH3-°-CH
COOCHr
Methyl-erythro-(E)-7-[2#6-di isopropyl-5-methoxymethyl-4(thiophen-2-yl)-pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6- enoat
Ausgehend von den Verbindungen aus Beispiel 171 wurde analog zu den Vorschriften für die Beispiele 3,4,59,6, 7,8,9 und 10 die Titelverbindung hergestellt.
Farblose Kristalle vom Schmp, 94°C Beispiel
4-(Furan-2-yl)-3,5-bis(hydroxyethyl)-2,6-diisopropyl pyridin
Le A 25
17.Jftfc VJ
Auegehend von der Verbindung aus Beispiel 170 und Ethyl-3-amino-4-methyl-pent-2-enoat wurde in Analogie zu den Verfahren aus Beispiel 171»3 und 122 die Titelverbindung hergestellt, Farbl. Kristalle vom Schmp.
Beispiel 10
3-Formyl-4-(furan-2-yl)-5-hydroxymethyl— 2,6-diisopropyl-pyridin
Die Synthese erfolgt aus 32 g (0.11 mol) der Verbindung
aus Beispiel 173 und 28,6 g (0,13 mol) Pyridiumchlorochromat analog zur Vorschrift von Beispiel 7,
Ausbeute: 14,6 g (46 %)farbl, Kristalle 25
vom Schmp« 1130C Beispiel
OH OH
HO-CH2
COOCH3
Le A 25
M©thyl-erythro-(E)-7-[4-(furan-2-yl)-5-hydroxymethyl-
2,6-diisoprcpyl-pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-
enoat
Analog den Verfahren aus den Beispielen 123, 124 und wurde ausgehend von der Verbindung aus B ispiel 174 die Titelverbindung hergestellt·
Farbl· Kristalle vom Schmp« 860C Beispiel 176
20 CH3-O-CH2
Methyl-erythro-(E)-7-C2|4>6-triisopropyl-5-methoxymethyl -pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Ausgehend von den Verbindungen aus Beispiel 119 und Ethyl-3-amino-4-methyl-pent-2-enoat urde in Analyse zu den Verfahren aus. den Beispielen 171, 3, 4, 59» 6, 7, 8, 9 und 10 die Titelverbindung synthetisiert.
Farbl, öl
Le A 25 747
7.JAu
1H-NMR(CDCl3)SiT= 1,1-1,35 (m,X8H, ieopropyJ-H) 5 1,65-1,85 (m,2H, 4-H)
2,55 (d,2H,2-H), 3,2-3..4S (m,7H, ieopropyl-H, OH, CH3-O-CHg) 3,7 (m,4H, OH, COOCH^) 4,35 (m,lH:, HO-CH.) 4 ,45 U ,2H, CH3-O-
10 CH2) 4,62 (m,lH, HO-CH) 5,55
(dd,lH,6-H) 6,73 (d, IH, 7-H)
Le A 25
Anwendunasbei βρj e1 δ
Beispiel 177
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G.C. Ness et al·» Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300 ~ 400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Choleetyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt« Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3 mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m KxHy Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g
^O zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert, Dae Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend er tout 60 Minuten bei 100.000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5-fachen Menge ihres Volumes SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -780C eingefroren und gelagert (= Enzymlosung)«
Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-X 1 η NaOH gelöst und mit 10 μΐ in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt« Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindun-
Le A 25 747
- 228 -
2 B340 O
gen mit dem Enzym bei 37°C gestartet« Der Teataneatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 μΜοΙ Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 μΜοΙ Dithiothreit, 0>35 μΜοΙ NADP, 1 Einheit Glucose-ö-Phosphatdehydrogenase, 35 μΜοΙ KxHy-PhoBphat pH 7,2, 20 μΐ Enzympräparation und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (Glutaryl-3-14c) 100 000 dpm.
Nach Inkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz
zentrifugiert und 600 μΐ des Uberstandes auf eine 0,7 χ 4 cm mit einem 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenauetauscher) gefüllte Säule aufgetragen· Es wurde mit 2 ml dest« Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt« IC5Q-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation beetimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC50-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC50-Wert der Testverbindung verglichen«
Beispiel Nr. relative Aktivität
(Mevinolin = 1)
17 20
70 30
72 17
85 20
89 10
99 20
100 30
105 4
107 3
139 20
relative in vitro Aktivitäten, Mevinolin = 1
Le A 25 747
man:):
2t Anwendunqsbeispiel Beispiel 178
Die subchronieche Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Blutcholesterinwerte von Hunden wurde
in mehrwöchigen FUtterungeexperimenLen geprüft« Dazu wurde die zu untersuchende Substanz über einen mehrwöchigen Zeitraum einmal täglich in einer Kapsel gesunden Beagle-Hunden zusammen mit dem Futter p.o. gegeben« Dem Futter war außerdem während der gesamten Versucheperiode, d.h. vor, während und nacn der Applikationsperiode der zu untersuchenden Substanzen Colestyramin (4g/ 100 g Futter) als Gallensäuresequestrant beigemischt« Zweimal wöchentlich wurde den Hunden venöses Blut abgenommen und das Serumcholesterin mit einem handelsüblichen Testkit enzymatisch bestimmt« Die Serumcholesterinwerte während der Applikationsperiode wurden mit den Serumcholesterinwerten vor der Applikationsperiodo (Kontrollen) verglichen«
So ergab sich z«B« für die erfindungsgemäße Verbindung Beispiel Nr« 17 nach 2-wöchiger Applikation von täglich 8 mg/kg p.o. eine Senkung des Serumcholesterins um 66X.
Le A 25 747
ι ί.Ο,Ιϊι. ICK ' >*>·'*·"·

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der Formel
    (D
    in welcher
    λ - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen« Alkyl» Alkoxy« Alkylthio, Alkyleulfonyl, Aryl» Aryloxy« Arylihio« Arylsulfonyl» Trifluormethyl« Trifluormethoxy« Trifluormethylthio« Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2 substituiert sein kann»
    worin
    R1» R2 - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkyl-
    sulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
    oder
    - für Aryl steht, das bin zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy suostituiert sein kann, Alkoxy, Alkylthio, Alkylnulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
    Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
    Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Fruppe der Formel -NR1R2,
    worin
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl steht, B - für Cycloalkyl steht, oder
    - für Alkyl steht, das substituiert sein kann
    Le A 25 747
    232
    durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
    Trifluormethylthio, Trifluormethy1sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
    worin
    R1# R2 " gleich oder verschieden sind und
    Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkyl-
    sulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten, 15
    oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, SuIfamoyl, Dialkyleulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkyleulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten
    Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder
    Alkylsulfonyl substituiert sein können, 25
    D,E gleich oder verschieden sind und
    - für Wasserstoff stehen, oder
    - für CN oder NO2 stehen, oder
    - für Cycloalkyl stehen, oder
    - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
    stehen, das substituiert sein kann durch Azido, Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormeth-
    Le A 25 747
    oxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl odar durch eine
    Gruppe der Formel -NR1R2!
    worin
    R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben»
    oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, SuIfamoyl, Dialkyleulfamoyl, Heteroaryl, Aryl» Aryloxy» Arylthio» Arylsulfonyl» Aralkoxy»
    Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die
    Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen» Cyano» Trifluormethyl» Trifluormethoxy» Alkyl» Alkoxy» Alkylthio oder Alkyleulfonyl substituiert sein kann,
    oder
    - für Heteroaryl stehen, die bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl» Alkoxy» Alkylthio» Alkyleulfonyl, Aryl» Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2 substituiert sein können,
    worin
    Le A 25 747
    \'!ΛΧ,
    2 β 3 4 C O
    R* und R2 die oben angegebene Bedeutung haben«
    oder
    - für Aryl stehen, das bis zu 5-fach gleich oder IQ verschieden substituiert sein kann durch Alkyl« das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert sein kann« Alkoxy« Alkylthio« Alkylsulfonyl« Aryl« Aryloxy« Arylthio, Arylsulfonyl« Aralkyl« Aralkoxy« Aralkylthio«
    Aralkyleulfonyl« Halogen» Cyano« Nitro« Tri-
    fluormethyl« Trifluormethoxy« Trifluormethylthio« Alkoxycarbonyl« Sulfamoyl, Dialkylsulfarooyl« Carbamoyl« Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
    worin
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben«
    25
    oder
    - für eine Gruppe der Formel -NR3R4« -COR5
    oder -CRnR12-Y stehen«
    30
    worin
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und 35
    Le A 25 747
    - Wasserstoff odor
    - Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
    - eine Gruppe der Formal -COR^ oder -SO2R7 bedeuten, oder
    R3 und R4 gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-
    Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unter /rochen sein kann,
    r6 - für Wasserstoff steht, oder
    - für eine Gruppe -NHR8 steht, oder
    - für Alkoxy steht, oder
    - für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-
    fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- :nethoxy, Trifluormethylthio, Amino,
    Alkylamino oder Dialkylamino sub
    stituiert sein können,
    R7 - für Cycloalkyl steht, oder
    - für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluor-
    methoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
    - fUr Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl
    Le A 25 7Λ7
    steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluorine thy 1 > Trifluormethoxy, Tr ifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
    und
    R8 - fur Wasserstoff steht, oder - für Cycloalkyl steht, oder
    - für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormcthoxy substituiertes Alkyl steht, oder
    - für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reete bie zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
    Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
    R5 - Wasserstoff, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Trimethylsilylalkoxy, Aryloxy, Aralkoxy
    bedeutet, oder
    - für eine Gruppe der Formel -NR9R10 steht,
    Le A 25 747
    " 23? - 2 83 40
    worin
    5
    R' und R1 gleich oder verschieden sind und Wasserrstoff» Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten»
    oder·
    - ein über ein Stickstoffaiom gebundenen» gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin» Piperidin» Morpholin» Thiomorpholin oder
    Piperazin bedeutet»
    und
    R11 und R12 gleich oder verschieden sein
    können und
    - für Wasserstoff» oder
    - für Alkyl stehen» das gegebenenfalls durch Hydroxy» Halogen« Alkoxy oder
    Alkoxycarbcnyl substituiert sein
    kann» oder
    - für Cycloalkyl stehen» cder
    R" und R*2 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder he
    terocyclischen Ring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden»
    Le A 25 747
    .23*- 2 8 3 4 0 O
    und
    Y - eine Gruppe der Formel -NR13R14, -COR15, -S-R16, -SO-R16, -SO2-R16, -OR17 oder -N3 bedeutet,
    worin
    R13 und R14 gleich oder verschieden sind und
    - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl etehen, wobei die Arylreste
    durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Tr i fluorine thy 1 substituiert sein können, oder
    - für eine Gruppe der Formel -COR15, -SO2R16 stehen,
    oder R13 und R14 gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, 0, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl odor N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein
    kann,
    R15 - Wasserstoff bedeutet, oder
    - eine Gruppe -NR18R19 bedeutet, oder
    - Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
    - Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die
    Le A 25 747
    ti
    genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluorine thoxy* Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylarnino subetituiert sein können,
    R16 - Cycloalkyl bedeutet, oder
    - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bedeutet, das durch Cyano,
    Halogen, Trifluormethyl, Trifluor
    methoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
    - Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet,
    wobei die genannten Reste bis zu
    3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder
    Dialkylamino substituiert sein können, oder
    - Trimethylsilyl ο er Dimethylethylsilyl bedeutet, oder - eine Grupps -NR9R10 bedeutet,
    wobei
    Le A 25 747
    R9 und R10 die oben angogebene Bedeutung haben ι
    R17 - für Wasserstoff steht, oder
    - für Cycloalkyl steht, oder
    - fur Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano,
    Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Tr i fluorine thy 1, Trif luormethoxy, Tr ifluormethylthio, Trifluormethy1-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel
    -NR1R2,
    worin
    R1, R2 die oben angegebene Bedeutung
    haben,
    oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkyleulfamoyl,
    Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
    Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Meteroaryl- und Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch
    Halogen, Cyano, Trif luormethy'i, Tri-
    fluormethnxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
    Le A 25 747
    !"/IV 1 ''. >\ Sr"
    ίο
    20
    oder
    für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich ider verschieden durch Halogen, Alk. 1, Alkoxy, Alkylthio, Alkyleulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryleulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2 substituiert sein kann,
    worin
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    oder
    25 30 für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, SuIfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch
    35
    Le A 25 747
    : i tt \)
    193 4 0
    eine Gruppe der Formel -NR1R2, 5
    worin
    R1 und R2 die oben angejsbene Bedeutung haben,
    10
    oder
    - für 2,5-Dioxo-tetrahydropyrryl,
    - für Tetrahydropyranyl, oder
    - für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR16 bedeutet,
    wobei
    R die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    R18 und R19 gleich oder verschieden sind und
    - Wasserstoff bedeuten, oder
    - Cycloalkyl bedeutenr oder
    - gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Tri fluormethyl oder
    Trifluorntethoxy substituiertes
    Alkyl bedeuten, oder
    - Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeuten, wobei die genannten
    Ld A 25 747
    I 83 4 0 O
    Reste bis zu 3-fach gloich oder δ verschieden durch Alkyl» Alkoxy,
    Alkylthio, Halogen« Cyano» Trifluormethyl» Trifluormethoxyi Trifluormethylthio» Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein 10 können,
    oder»
    D und E gemeinsam für den Rest der Formel
    oder
    20 stehen» und einen Ring bilden» wobei
    W - für eine Gruppe der Formel C=O oder -CHOH steht»
    25 m - für eine Zahl 1» 2 oder 3 steht»
    Z - für 0, S, CH2 oder für N-R20 steht,
    R*3 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben 30
    und
    Le A 25 747
    2 6340
    R20 - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Caröamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
    und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind,
    X - für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder CH=CH-steht,
    und
    R - für eine Gruppe der Formel
    R21
    I R21'
    -CH-CHo-C-CH9-COOR22 HO"
    I 2|2 oder ^o 6tehti
    OH OH
    worin
    R21 - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
    und
    25
    R22 - Wasserstoff,
    - Alkyl, Aryl oder Aralkyl, oder
    - ein Kation bedeutet,
    sowie deren Oxidationsprodukte,
    Le A 25 747
    7 η1 ; ·'»- <-
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
    reduziert,
    im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
    im Pail der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
    im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
    im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X =
    2-CH2-) die Ethenverbindungen (X = -CHbCH-) nach üblichen Methoden hydriert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch/J, dadurch gekennzeichnet, daß man die Redukti 0 0
    durchführt.
    die Reduktion im Temperaturbereich von -80 0C bis + 30 0C
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