DD283808A5 - Verfahren zur herstellung von n-substituierten n-amino-pyrrolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N-Amino-pyrrolen mit inhibitorischer Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, X, A die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel (I){neue N-substituierte N-Amino-pyrrole; inhibitorische Wirkung auf HMG-CoA Reduktase; Anwendung als Arzneimittel; Hyperlipoproteinaemie; Lipoproteinaemie; Arteriosklerose}

Description

283800

Verfahren zur Herstellung von N-eubetituiorten N-Amino-pyrrolen Anwendungegebiet der Erfindung

Oie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von subetituierten Pyrrolen, Zwiechenverbindungen zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln/ beispielsweise zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie ode." Arterioeklerose*

Charakteristik dee bekannten Standes der Techpik

Ee 1st bekannt, daß bestimmte Indolderivate bzw, Pyrazolderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktaee (HMG-CoA-Reduktaee) eind /EP-A 1 114 027; US-Patent 4 613 6lO/_e

der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit guter inhibitorischer Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktaee«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Her etellung aufzufinden,,

Es wurden nun substituierte Pyrrole der allgemeinen Formel (I)

- la -

X-A

(I)

R* R

gefunden,

in welcher

- für Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl· sulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

worin

R⁶,

- gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,

oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heterc^ryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl·· und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

- für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin

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283806

R° und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben ι 5

oder

- für Aryl steht» das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl« Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, 10 " Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl,

Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, • Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder 15 durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

worin

R⁶ und R die oben angegebene Bedeutung 20 haben,

R³ - für Wasserstoff oder

- für Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch 25 Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl-

sulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

worin

R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,

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oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bie zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tri-' fluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

oder

- für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy,

Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder 'durch eine Gruppe der Formel -NR°R' substituiert sein kann, 20

worin

R⁶ und R⁷ die eben angegebene Bedeuting haben,

oder

- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy,

Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano,

Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

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worin 5

R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben ι

R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und fur - Wasserstoff,

- für Cycloalkyl stehen» oder

··' für Alkyl stehen» das substituiert sein kann durch Halogen» Hydroxy» Alkoxy» Alkylthio» Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R , 15

worin

⁷ -

die oben angegebene Bedeutung haben,

oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

oder - für Heteroaryl stehen, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halpgen, Alkyl, Alkoxy» AlkyUhio, Alkylsulf onyl, Aryl» Trif luormethyl» Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann,

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v/orin 5

R° und R die oben angegebene Bedeutung haben«

oder

- für Aryl stehen, das bis zu 2-fach gleich oder ver-10 . schieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

worin

R⁶ und R' die oben angegebene Bedeutung haben« 20 oder

- R^ und R^ gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8-

gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, 25 wobei

Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei R⁸ Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkyl-

30 sulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten

kann,

wobei dieser Heterocyclus durch R substituiert sein kann, wobei 35

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R⁹ - für Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht« das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

worin .

R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,

oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

oder

- für Heteroaryl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann,

wo r i η

R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, 30

oder

- für Aryl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,

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Halogen» Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

worin

R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,

X -für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂" oder -CH=CH-eteht,

und

A - für eine Gruppe der Formel

_R10

_R1O

>rr

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR¹¹ HO'

I I oder T^ steht,

OH OH worin

R¹⁰ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und

R¹¹ - Wasserstoff,

- einen Alkyl-, Aryl- oder einen Aralkylrest,

oder

- ein Kation bedeutet.

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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substi-5 > tuierten Pyrrole eine gute inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Raduktase <3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase)·

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclo· hexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl» Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Alkyl steht im allgemeinen fur einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyi, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasberstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, ELhoxy, Propoxy, Isopropoxy, Bui.oxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Be-

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- 10 -

vorzugt ist Niedrigalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlen-Stoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio» Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.

Alkvisulfonvl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« der über eine SC^-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niedrigalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl₍ Propylsulfonyl_# Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl; Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonylι Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.

Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.

Arvlthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.

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- 11 -

Arvlsulfonvl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen« der über eine SC^-Gruppe gebunden ist« Beispielsweise seien genannt· Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.

Aralkvl steht im allgemeinen für einen über eine Alky-. lenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoff atome im aromatischen Teil« Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt! Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Aralkoxv steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist« Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischer. Teil« Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und

Phenylpropoxy, 25

Aralkvlthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im alipha- ** tischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio,

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- 12 -

AralkvlauIfonvl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SC^-Kette gebunden sind· Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil, Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und PhenylpropyXsulfonyl.

Alkoxvcarbonvl kann beispielsweise durch die Formel -C-OAlkyl

Il

dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Bevorzugt wird Niedrigalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlen-Stoffatomen« die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbo-

nyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl, 35

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- 13 -

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Bro.n oder Iod» bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom, Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Cwlor,

Heteroarvl im Rahmen der oben angebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen aromatisehen Ring« der als Heteroatom« Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiort sein können. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, dia einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondeneiert sind. Als besonders bevorzugte Hetoroarylreste seien genannt: Thionyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoly·., Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyi, Cinnolyl, Thiazolyl_; Banzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Bonzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidaaolyl , Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, und Isoindolyl*

SuIf amovl (Aminosulf onyl) steht für die Gruppe SC^-N^.

Falls R¹¹ für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, bildet sich ein Ester, Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch verträgliche Ester bevorzugt, die in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert werden. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₄) und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niedrigalkylester sowie Benzylester, Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genannt:

Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.

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- 14 -

Steht R¹¹ für ein Kation» so ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumka'.ion gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen ~'ie beispielsweise Natrium-» Kalium-» Mgn'jaium- oder CaIciumkationen, sowie Aluminium- oder Ai,.:noniuinkationen» sowie nicht-toxische substituierte Amruoniumkat ionen aus Aminen wia Diniedrigalkylamine» Triniedrigalkylamine, Dibenzylamin» N»N*-Dibenzylethylendiamin» N-Benzyl-&- phenylethylamin» N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, Dihydroabietylamin, N,N¹-Bis-dihydroabietylethylendiamin» N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die N-substituierten N-Amino-pyrrole (I) dv?r arigemein&n Formel 20

(Ia)

.

und

.JUU=

N R⁴

wobei

R¹, R²» R³, R⁴, R⁵, X und A die oben angegebene Bedeutung haben.

Lq A 25 837

Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

·ίη welchen

R* -für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

oder

- für Niedrigalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Tr ifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, · Niederalkylcarbonyl, durch einu Gruppe der Formel -NR°R , 20

worin

R^ und r'' gleich oder verschieden sind und

Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsul-

fonyl bedeuten,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thionyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phe.nylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom,

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- 16 -

Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,

R² - für Thionyl ι Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl« Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Ieoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxal inyl, Chinazol in', 1, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl odor Benzimidazolyl steht, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder

- für Phenyl oder Naphthyl steht, die bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthir, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

wobei 30

R und R die oben angegebene Bedeutung haben, R^ - für Wasserstoff oder

- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder

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- 17 -

- oder fur Niedrigalkyl, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niedrigalkylcarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, _% worin

R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinclyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzylox^, Phenyl· ethoxy, wobei die genannten Heteroaryl,- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl substituiert sein können,

- fur Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochi· nolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benz· imidazolyl steht» das bis zu -2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl,

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Phenoxy, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder

- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy,

Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano,

Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

wobei 15

R⁶ und R die oben angegebene Bedeutung haben R^ und R' gleich oder verschieden sein können und

- für Wasserstoff,

- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen

- oder für Niedrigalkyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl, Benzoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin

R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Phenylethoxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis

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zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,

- für Thionyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochi-, nolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder

- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 2-fach gleich cder verschieden substituiert sein können durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R'',

wobei

A 7 ·

R^D und R' die oben angegebene Bedeutung haben oder

R** und R^ gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann wobei 35

Y für S, 0 oder N-R⁸ steht, wobei

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- 20 -

R⁸ - für Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Niedrigalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, oder Acetyl steht,

wobei dieser Heterocyclus durch R substituiert sein kann, wobei

R^ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht

oder

- für Niedrigalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Benzoyl, Niedrigalkylcarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

worin

R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy oder Phenylethoxy,

wobei die genannton Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Hydroxyalkyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl substituiert sein können,

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- 21 -

- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridy.1, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, BenzoLhiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder

- für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine

Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

wobei

R und R' die oben angegebene Bedeutung haben 25

X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht,

A - fur eine Gruppe der Formel

olO

_Rl0

-CH-CHo-C-CHo-COOR¹¹ oder HO H I steht, ι Δ ι Δ L · A '

OH OH worin 35

R¹⁰ - Wasserstoff oder Hiedrigalkyl bedeutet, und Le A 25 837

- 22 -

R¹¹- einen Cj-C₆-Alkylrest, einen C₆-C₁₂-Alkylrest δ oder einen C^-Cjg-Alkylrest oder

- ein physiologisch vertragliches Kation bedeutet <

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen .Formeln (Ia) und (Ib) ,

in welchen

R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder

- fur Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,

R² - fur Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können oder

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- 23 -

- für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder vorschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethyl-

*0 sulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert,Butoxycarbonyl,

R^ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder

- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarboviyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert,Butoxycarbonyl , Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR^R^,

wobei 35

Le A 25 837

- 24 -

R und R gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl» Propyl, Isopropyl, Butyl,

iBobi'tyl, tert,Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methyl t»ul fonyl, Ethylsulf onyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenyl sulfonyl bedeuten,

R^ und R^ gleich oder verschieden sein können und

- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl oder durch eine Gruppe -NR^R⁷,

wobei

R⁶ und R' die oben angegebene Bedeutung haben,

oder durch Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thionyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl substituiert sein können, oder

Le A 25 837

- 25 -

- für Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,

Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazülyl, Benzimidazolyl oder Benzothiazolyl stehen, wobei die genannten Reste durch Fluor Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,

Isobutyl, tert,Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy,

Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Tr ifluormethyl, Trifluorme*aoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isoproroxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert,Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder

- fur Phenyl stehen, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, T.sobutyl, tert.Butyl, Pentyl , Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert,Butylthio, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl„ Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder

f 7

durch eine Gruppe -NR R substituiert sein kanr, wobei

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

cdar 35

Le A 25 837

R^ und R^ gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclic bilden« der ein weiteres

Heteroatom Y enthalten kann« wobei

Y für S₁ O oder N-R⁸ steht,

wobei R⁸

Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,-Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Fropylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten kann

wobei dieser Heterocyclus durch R^ substituiert sein kann

g ,

wobei R

- fur Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl

steht oder

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stoht, die substituiert F;s':n können durch Fluor, Chlor, Hydroxy,

Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Üutyl, Ethylcarbonyl oder durch eine Gruppe -NP⁶R⁷

A 7 ·

wobei R und R die oben angegebene Bedeu

tung haben

- für Pyridyl, Pyrimidyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden subftituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Eth

oxy, Phenyl, Phenoxy oder Trifluormethyl

Le A 25 337

- 27 -

- für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl» Ethyl, Propyl, tert,-Butyl, Methylsulfonyl* Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl oder dur :h eine Gruppe der Formel -NR^R^,

wobei

R° und R die oben angegebene Bedeutung haben,

für eine Gruppe der Formel -( steht,

für eine Gruppe der Formel

R -CH-CH₂-C-CH₂-COOR¹¹ oder H(

oder -CH=CH-

steht,

OH

worin

OH

R¹⁰ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert,Butyl bedeutet,

und

R¹¹- Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium -, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet·

Le A 25

- 28 -

Die erfindungsgemäßen substituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemiechen Formen existieren, Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung, 10

Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw, des Restes A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten:

a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können:

R³—H J] ^ (II) E-Form R² Ϊ R¹

y Π T< *^

A (III) Z-Form

^WObei

R , R², R , R⁴, R^ und A die oben angegebene Bedeutung

haben.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II),

b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel Le A 25 837

- 29 -

_R1O

11

-CH-CHp-C-CHo-COOR

I ²I²

OH OH wobei R*0 und R** die oben angegebene Bedeutung haben,

...

so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel

(I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind« Je nach der relativen

Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können 15

die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro-

Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration

(V) vorliegen,

R¹⁰

, f/X-CH-CHo-C-CHp-COOR¹¹ Erythro-Form (IV)

«HCT i i

OH OH R¹ N

R² I R¹

_R10 ?

^-OC-CH-CH₂-C-Ch₂-COOR¹¹ Threo-Form (V)

.... OH I)H R² I R¹ N

Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw, 3S,5R-Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-

Isomeres (Threo-Form).

Le A 25 837

- 30 -

Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5F-Racemat,

c) Steht der Fest -A- für eine Gruppe der Formel

so besitzen die N-substituierten Pyrrole mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome« nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel

^r1X

R² I R¹

N R⁴' V⁵

gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Pyrrole als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen.

_ r r^X

¹XJ

N>C cis-Lacton (VI)

R² I R¹

Le A 25 837

- 31 -

HCfc

² I

⁴'

trans-Lacton (VII)

Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomeren nämlich das 4R,6R-Isomere bzw« das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton)« sowie das 4R,6S-Isomere bzw« 4S.6R-Isomere (trans-Lacton)« Bevorzugte Isomere, sind die trans-Lactone· Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R.6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.

Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Pyrrole genannt:

Le A 25

- 32 -

HO* .os

R^V^N^^R¹

OH OH

R³XXhC^R¹

Il R⁴" ^⁵

10

OH OH

^SVCH-CH₂-C-CH₂-COOR^{1 X} 1 olO

OH

RSx¹N_nX¹XrI

_R-%₅ QH

lO

La A 25

- 33 -

OH OH

CH-CH₂-C-CH₂-COOR¹¹ ilO

⁴'

10

er ^o

Le A 25 837

OH OH

H -C-

R¹⁰

10 · Q" S^H

CH-CHo-C-CH₉-COOR^{1 X}

OH OH

_R10

20 _R4^ _r.

OH OH

_R10

Ganz besondere bevorzugt sind die Verbindungen der all- _. gemeinen Formel (Ia),

in welchen

R¹ - für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 35

Le A 25 837

- 35 -

Butyl» Isobutyl oder tert.-Butyl steht« das durch Fluor, Chlor« Hydroxy» Methoxy» Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann«

R² - für Phenyl steht« das bis zu 2-fach gleich oder

verschieden durch Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl« Butyl« Isobutyl« tert,-Butyl» Hydroxymethyl, Methoxy« Ethoxy« Propoxy« Phenoxy« Benzyloxy« Fluor« Chlor« Cyano« Trifluormethyl substituiert sein kann«

R³ - für Wasserstoff steht,

- für Cyclopropyl steht«

- für Methyl« Ethyl« Propyl« Isopropyl steht» das substituiert sein kann durch Fluor» Hydroxy» Chlor» Cyano oder Trifluormethyl«

- für Phenyl steht« das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy oder Trifluormethyl

R^ und R gleich oder verschieden sind und

- für Methyl, Ethyl, Propyl» Isopropyl, Butyl oder tert»-Butyl stehen oder

- für Phenyl stehen, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methoxycarbonyl eubstituiert sein kann

oder

R^ und R^ gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7-glie-

drigen Heterocyclus bilden» 35

Le A 25 837

- 36 -

wobei dieser Heterocyclue durch R substituiert sein kann« wobei

R - für Cyclopropyl oder

- für Methyl·, Ethyl, tert,-Butyl oder

- für Pyridyl steht oder

- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl·, Fluor, Chlor, Cyano oder Trifluormethyl,

X - für eine Gruppe der Formel

(E-Konfiguration) steht und A - für eine Gruppe der Formel

-CH-CH₀-C-CH₀-COOR¹¹ oder I ²I^ OH OH '

R - Wasserstoff bedeutet

R - Wasserstoff* Methyl odor Ethyl bedeutet oder ^in Natrium- oder Kaliumkation bedeutet,

Das erfindungegemäße Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I)

» 37 «

X-A

R² ' R¹

in welcher

R , FT₁ R , R , R <, X und A die oben genannte Bedeutung haben,

i3t dadurch gekennzeichnet, daß man

Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

,12

II CHnCH-CH-CH_o-C-CH_o-Cr>0R^J

ι ^{d d}

R⁴ ' R⁵

in welcher

R-, R , R , R , R die oben angegebene Bedeutung haben, und

R¹² - für Alkyl eteht, reduziert,

im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift-,

im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,

im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,

im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = ⁵ -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH^CH-) nach Üblichen Methoden hydriert,

und gegebenenfalls Isomeren trennt·

^ 'Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgendes Formelschema erläutert werden:

Le A 25

- 39 -

H₂COOCH₃

Reduction

H₂COOCH₃

COO^eNa® OH

Cyclisierung OH

Le A 25

Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Losemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trial-'kylborans· Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumborana t, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium-cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organisehen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethyletner, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten* Lösemittel einzusetzen.

Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispieis-

Le A 25 837

- 41 -

weise die Alkoxycarbonylgrupp<~ nicht verändert werden, Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Losemitteln wie vorzugsweise Ethern«

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -90⁰C bis Raumtemperatur (+30⁰C)₁ bevorzugt von -80⁰C bis O⁰C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt« Es ist aber auch möglich« das Verfahren bei Unterdruck oder bei überdruck durchzuführen (z.B· in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt«

Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt«

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), jαΛ welchen X fur eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgrupp. s auch die Doppelbindung reduziert wird,

Le- A 25 837

- 42 -

Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen« Bevorzugt wird dabei die Doppelbindung nach Reduktion der Carbonylgruppe in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie beispielsweise Palladium oder Rhodium, hydriert (J, Med, Chem, 28, 347 (1985),

Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I)

entsprechen der Formel (Ic)

R¹⁰

, /X-CH-CH₂-C-CH₂-COOH (Ic)

~ΗΠΓ ι ι

YnK oh oh R² I R¹

R³-

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ und X die oben angegebene Bedeutung haben,

Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)

, ,^X-CH-CHo-C-CHo-COOR¹² (Id)

YUK OH OH

R² I R¹ N

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ und X die oben angegebene Bedeutung haben,

Le A 25 837

- 43 -

und

R¹² - für Alkyl steht.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)

10

HOT R² I R¹

oh oh

Mⁿ⁺ (Ie)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ und X die oben angegebene Bedeutung haben,

und

Mⁿ⁺ für ein Kation steht.

Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)

(If)

Le A 25

- 44 -

in welcher 5

R¹, R^₁ r3_v r4_{# r}5₄ plO _und χ _d£_{e o}b_en angegebene Bedeutung haben«

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsauren der · allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone, der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift« Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln ¹^ mit üblichen Basen behandelt« wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können, 20

Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaiiummethanolat, Kaiiumethanolat oder Kaiium-tert,butanolat« Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Le A 25 837

- 45 -

Als Losemittel eignen sich fur die Verseifung Wasser ** oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel« Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol» Ethanol» Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid« Besonders bevorzugt werden Alko-¹^ hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet« Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel einzusetzen«

Die Verseifung wird im allgemeinem in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis + 80⁰C durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt« Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei überdruck zu arbeiten (z.B, von 0,5 bis 5 bar ) .

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw, des Lactons eingesetzt« Besonders bevorzugt verwendet man molare'Mengen der Reaktanden.

Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ii) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säu-

Le A 25 837

- 46 -

ren« Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure· Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern« Die Säuren können dann in Üblicher Weise isoliert werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Losemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.

Als Losemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe

wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme, Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40° C bis +200⁰C, bevorzugt von -25° C bis +50⁰C durchgeführt.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren

Le A 25 837

- 47 -

bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (2,B, in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar)«

Darüberhinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln« mit Hilfe von cyclisierenden bzw« wasserabspaltenden Agentien durchgeführt« Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N₁N'-Dicyclohexylcarbodi imid-Paratoluolsulfonat. N-Cyclohexyl-N' -[2-'(N' ' -methylmorphol inium) ethyl lcarbodi imid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N¹-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxän, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt .

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +80⁰C, bevorzugt von +10⁰C bis +50⁰C durchgeführt,

Le A 25 837

- 48 -

Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen» die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimidon als dehydratisierenden Agentien einzusetzen«

Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach 'üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E,L. Eliel, Steruochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird« Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Beson- *® ders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-a-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)

CH

H₂-CONH-CH-C₆H₅

(Ig)

überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereonieren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse

der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder KaIium-

Le A 25 837

- 49 -

hydroxid in Wasser und/oder organischen Löiomitteln v/ie Alkoholen z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone Überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukt nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.

Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werdsn:

Le A 25 837

- 50 -

trane-Racemnt

♦ Η,Ν-CH-C.H

CH-

H₂-CO-NH-CH C₆H₅

Diastereomerengemisch

1) Diastereomerentrennung

2) Verseifung

3) Lactonisierung

Le A 25 837

- 51 -

83

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

· I

CH-CH-CH-CH₂-C-CH₂-COOr¹²

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R¹² die obengenannte Bedeutung

haben, 20

gefunden« das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Aldehyde der allgemeinen Formel '.IX)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,

Le A 25 837

- 52 -

in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allge-5 meinen Formel (X)

Il

H₃C-C-CH₂-COOR

12

(X)

in welcher

R*^ die oben angegebene Bedeutung hat» in Anwesenheit von Basen umsetzt»

Das erfindungsgemä&e Verfahren kann beispielsweise durch folgendes FormeIsenema erläutert werden:

Base

H₃C-C-CH₂-COOCH₃

H₂COOCH₃

Le A 25 837

- 53 -

Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage· Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n-Butyllithium, sec«Butyllithium« tert,Butyl1ithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriunihydrid oder Kaiiumhydrid, Ebenso ist es möglijh, Gemische der genannten Basen einzusetzen« Besonders bevorzugt werden n-Butyl1ithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch

eingesetzt· 15

Als Losemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Losemittel» die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen, Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet,

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80⁰C bis +50⁰C, bevorzugt von -20⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt,

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei überdruck durchzuführen, z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar,

Le A 25 837

Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III. 632; 438].

Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt:

Acetessigsäuremethylester, Acetessigsaureethylester, Acetessigsaurepropylester, Acetessigsaureisopropylester.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu,

Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der

Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) 25

so _VnV

² I

(IX)

_VnV

R² I R¹

in welcher R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angebene Bedeutung haben,

Le A 25 837

- 55 -

gefunden« das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 5

Pyrrole der allgemeinen Formel (XI)

^r2i

⁴'

^Rl

in welcher

R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben«

in inerten Losemitteln in Anwesenheit von .Säurehalogeniden mit Ν,Ν-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII)

Alkyl

N-C =CH-CHO (XII)

Alkyl

worin

Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest (C₁ bis C4) steht,

umsetzt«

Le A 25 837

- 56 -

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Forme!schema verdeutlicht werden:

N-CH=CH-CHO

Als Losemittel eignen sich hierbei die üblichen» organischen Losemittel, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Erdölfraktionen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Etb ,r wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Acetonitril« Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel einzusetzen« Besonders bevorzugt wird wasserfreies Acetonitril oder Chloroform verwendet «

Le A 25

- 57 - 2 83 β

Ale Hilfestoffe werden im allgemeinen Säurechloride verwendet. Bevorzugt wird Phosphoroxychlorid oder Phosgen« besondere bevorzuge Phosphoroxychlorid eingesetzt.

Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt« Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung des Verfahrene wird das Dimethylaminoacrolein im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 6« bevorzugt von 3 bis 4 mol, bezogen auf 1, mol des Pyrrols eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden CA. Glossauer "Die Chemie der Pyrrole", Springer Verlag Berlin, 19743.

Die erfindungsgemäßen N-substituierten N-Amino-pyrrole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3~ methyl-glutarylCoenzym A (HGM-CoA) Reduktase und Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken außerdem eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut.

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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die Übliche:. Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Losungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Tragerstoffe oder Lösungsmittel« Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98-Gew,-?4, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-Ji, der Gesamtmischung vorhanden sein, d,h, in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen·

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hi Ifslösungsmittel verwendet werden können,

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.b; Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate),

Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, 35

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- 59 -

Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z»B, Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral , parenteral« perlingual oder intravenös« Im Falle

dec oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbor.at und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstof-

^ fen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flussiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

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Trotzdem kann ee gegebenenfalls erforderlich eein* von den genannten Mengen abzuweichen« und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw« der Art dee Applikationowegee« vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament« der Art von deeeen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw· Intervall« zu welchen die Verabreichung erfolgtfi So kann ee in einigen Fällen auereichend eein, mit weniger ale der vorgenannten Mindeetmenge auszukommen^ während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß« Im Falle der Applikation größerer Mengen kann ee empfehlenswert seinν diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen«,

Ausführuncisbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert*

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Ausqanqsverbindunqen und Herstallunggbeispiels 5

Beispiel 1

1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-pent-l-en-3-on

I /CH₃

H=CH-C-CH

\CH₃

Zu 198,4 g (1,6 mol) frisch destilliertem 4-Fluorbenzaldehyd und 137,6 g (1,6 mol) Methylisopropylketon in 300 ml Methanol tropft man 75 ml 15%ige Kalilauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur» Dann wird mit 10 ml Essigsäure neutralisiert, 1 1 Wasser zugesetzt und mit zwei 500 ml Portionen Ether extrahiert, Die· vereinigten 2Q organischen Phasen werden mit 500 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, Nach Abziehen des Losemittels destilliert man im Hochvakuum,

Ausbeute: 198,6 g (65X der Theorie) gelbliches Öl Kp. : 103⁰C (0.3 mbar)

¹H-NMR (CDCl₃): S = 1,2 (d, 6H, CH₃); 2,9 (sept, IH, CH-

(CH₃)₂); 6,8 (d, IH, Olefin-H); 7,1 (m, 2H, Aromafen-H); 7,6 (m, 3H, Aromaten-H + Olefin-K),

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Beispiel 2 5

2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-l-phenyl-hexan-l, 4-dion

H-CH₂-C-CH-CH₃

Zu einer Losung von 5,88 g (0,12 mol) Natriumcyanid in

300 ml Dimethylformamid, tropft man bei 35°C eine Lösung von 63,6 g (0,6 mol) frisch destilliertem Benzaldehyd in 300 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 min und rührt weitere 5 min bei dieser Temperatur, Dann werden innerhalb von 1,5 h 86,5 g (0,45 mol) 1 -(4-Fluorphenyl)-4-methyl-pent-l-en-3-on (Beispiel 1) in 500 ml Dimethylformamid zugetropft und 1 h nachgerührt, wobei die Temperatur stets bei 35°C gehalten wird« Nach Versetzen mit 1 1 Wasser wird viermal mit je 400 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 1 gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1 1 Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum destilliert man unter vermindertem Druck bis zuletzt eine Fraktion bei 138 - 142⁰C (0,9 mbar) übergeht. Der Destillationsrückstand (132 g) wird nun in zwei Portionen an einer Säule (1,5 Kg Kieselgel 230 - 400 mesh, a 9 cm), mit Petrolether / Essigester (10 : 1) chromatographiert, Das Produkt wird nach 4-71 Elutionsmittel erhalten. Nach Abziehen des Losemittels bleiben 90,0 g (67% der Theorie), farbloses öl·

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10

¹H-NMR (CDCl₃)S 6 = 1,08 (d, 3H, CHg); 1,12 (d, 3H,

CH₃); 2,65 (sept, IH, CH-(CHg)₂)J 2,7 (dd, IH, -CO-CH₂-CH); 3,6 (dd, IH, -CO-CH₂-CH); 5,12 (dd, IH, H-C-C₆H₄-F); 6,95 (m, 2H, Aromaten-H); 7,23 (m, 2H, Aromaten-H); 7,4 (m, 3H, Aromaten-H); 7,95 (m, 2H, Aromaten-H),

15 20 25 30

Beispiel 3

3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-l-(1-pyrrolidinyl)-pyrrol

15 g (50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 20 g (164 mmol) N-Aminopyrrolidin-Hydrochlorid werden in 150 ml Toluol p.A. und 30 ml Dimethylformamid mit 20 g Molekularsieb 3Ä versetzt und 48 h am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, abfiltriert und gut mit Toluol nachgewaschen. Die Toluollösungen werden vereinigt und 3 χ mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die orga-

35

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nische Phase wird anschließend mit gesättigter Natrium-& hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Der Rückstand wird mit wenig Ethanol verrührt, abgekühlt und abgesaugt« Nach Trocknen im Exsikkator erhalt man 2,3 g Substanz,

Ausbeute: 12,8 Y* der Theorie, 10

¹H-NMR (CDCl₃): δ

1,31	(d,	6H)J 1,5-	1.8	(m, 4H);
3,05	(m,	IH); 3,23	(m,	4H);
6,03		IH); 6,8	(m,	2H);
7,07	(m,	2H); 7,35	(m,	5H) .

Beispiel 4

(E)-3-C3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-l-(1-pyrrolidinyl)-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal

'CHO

Unter Stickstoff werden zu 1,8 ml (19,2 mmol) frisch 3Q destilliertem Phosphoroxichlorid in 20 ml Acetonitril p.A. bei -5⁰C 1,9 g (17,9 mmol) 90 Xiges 3-Dimethylamino-acrolein in 30 ml Acetonitril p.A. getropft. Man rührt 10 Minuten nach und tropft bei derselben Temperatur 2,3 g (6,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3

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gelost in 20 ml Acetonitril p.A. und 30 ml Tetrahydrofuran ρ,A. zu. Anschließend wird über Nacht am Rückfluß gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Ansatz wird auf ein Gemisch von 4,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Toluol/Wasser 1:1 gegeben« so daß die Temperatur 10⁰C nicht übersteigt. Man rührt noch 10 Minuten nach, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Essigester. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumcl· orid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Essigester/Petrolether 1:1 verrührt, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 2 g (71,4 % der Theorie),

¹H-NMR (CDCl₃): 6 =

1,48 (d, 6H); 1,72 (m, 4H); 3,23 (m, 4H); 3,5 (m, IH); 5,75 (dd, IH); 6,85 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,25 (m, 5H); 7,55 <d, IH); 9,38 (d, IH).

Beispiel 5

Methyl-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropy1-2-phenyl- 1 (1-pyrrolidinyl)-pyrrol-4-yl]~5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OH 0

COCH,

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Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 360 mg (12 mmol) 80 Xigern Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5⁰C 1,1 ml (10 mmol) Acetessigsäuremethylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran» Nach 15 Minuten werden bei derselben Temperatur 6,2 ml (10 mmol) 15 Xiges Butyllithium in η-Hexan zugetropft und 15 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 2 g (5 mmol) der Verbindung aue Beispiel 4, gelost in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, zugetropft und 30 Minuten bei -5⁰C nachgerührt. Die Reaktionslosung wird vorsichtig mit 3,3 ml 50 Xiger Essigsäure versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und die Mischung dreimal mit je 100 ml Etner extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Petrolether 4:6) chromatographiert, Ausbeute: 1 g (40 Y. der Theorie)

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,42 (d, 6H)J 1,50 (m, 2H);

1,72 (m, 2H); 2,62 (m, 2H);

3,22 (m, 4H); 3,32 (m, IH);

3,46 (s, 2H); 3,73 (s, 3H);

4,55 (m, IH); 5,12 (dd, IH);

6,62 (d, IH); 6,82 (m, 2H);

7,03 (m, 2H); 7,23 (m, 5H).

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35

Beispiel 6

10

Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-2· phenyl-1-(1-pyrrolidinyl)-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-n-enoat

OH OH

0OCH₃

20 25 30

Zu einer Lösung von 1 g (1,93 nunol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 2,4 ml (2,4 mmol) einer 1-molaren Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran, leitet während 5 Minuten Luft durch die Losung und kühlt auf -30°C Innentemperatur ab. Es werden 91 mg (2,4 mmol) Natriumborhydrid und langsam 1,8 ml Methanol zugegeben, 30 Minutun bei -30°C gerührt und dann mit einem Gemisch aus 8,5 ml 30 '/.igem Wasserstoffperoxid. und 17 ml Wasser versetzt. Die Temperatur läßt man dabei bis O⁰C ansteigen und rührt noch 30 Minuten nach« Die Mischung wird dreimal mit Je 50 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt· Der Rückstand wird an einer Säule

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(Kieselgel 230-400 mesh« mit Essigester/Petrolether 1:1) chromatographiert·

Ausbeute: 400 mg (40 Ά der Theorie),

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,42 (d, 6H); 1,40-1,80 (m, 6H);

2,47 (m, 2H); 3,22 (m, 4H);

3,32 (m, IH); 3,70 (s, 3H);

4.22 (m, IH)J 4,37 (m, IH); 5,17 (dd, IH); 6,58 (d, IH); 6,80 (m, 2H); 7,03 (m, 2H);

7.23 (m, 5H). 15

Beispiel 7

3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-1-piperidinopyrrol 20

22,5 g (75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 25 g (250 mmol) N-Aminopiperidin in 200 ml Toluol p.A, und 30 ml Dimethylformamid werden mit 7,5· ml konz. Salzsäure versetzt und 48 h am Wassetabscheider zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 200 ml Essigester verdünnt, dreimal mit 1 N Salzsäure und zweimal

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10

mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet« im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Pe· trolether 95:5) chromatographiert. Ausbeute: 7,2 g (26,5 % der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃): δ

1.0 (m, IH); 1,26 (d, 6H); 1,35-1,6 (m, 5H); 2,88 (m, 2H);

3.1 (m, 3H); 5,95 (s, IH); 6,75 (m, 2H); 7,0 (m, 2H)J 7,31 (m, 5H).

Beispiel 8

(E)-3-[3-(4-Fluorphenyl)-S-isopropyl-^-phenyl-l-piperi dino-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal

CHO

7,2 g (20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 werden analog Beispiel 4 umgesetzt

Ausbeute: 7,2 g (86,7 % der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,93 <m, IH); 1,48 (d, 6H);

1,5-1,7 (m, 5H); 2,92 (m, 2H);

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3,15 (m, 2H); 3,55 (m, IH); 5,75 (dd, IH); 6,83 (m, 2H);

7,0 (m, 2H); 7,25 (m, 5H); 7,52 (d, IH); 9,37 (d, IH).

• Beispiel 9 10

Methyl-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl-5-isopropyl-2-phenyl-l· piperidino-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

7,2 g (17,3 nunol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden analog Beispiel 5 umgesetzt,

Ausbeute: 6,2 g (67,4 % der Theorie), 25

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,40 (d, 6H)'; 0,90-1,60 (m, 6H);

2,62 (m, 2H); 2,90 (m, 2H);

3,12 (m, 2H); 3,38 (m, IH);

3,47 (s, 2H); 3,73 (s, 3H);

4,33 (m, IH); 5,15 (dd, IH);

6,54 (d, IH); 6,80 (m, 2H);

7,01 (m, 2H); 7,25 (m, 5H).

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Beispiel 10 5

Methyl-9rythro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-ieopropyl-2-phenyl-1-piper idino-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat

6,2 g (11,7 mmol) der Vcroindung aus Beispiel 9 werden analog Beispiel 6 umgesetzt, *^u Ausbeute: 4,3 g (69,4 % der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃): O = 1,42 (d, 6H); 0,90-1,70 (m, 8H);

2,47 (m, 2H); 2,i2 (m, 2H);

3,13 (m, 2H); 3,41 (m, IH);

3,72 (s, 3H); 4,2C <m, IH);

4,36 (m, IH): 5,19 (dd, IH);

6,52 (d, IH); 6,78 (m, 2H);

7,02 (m, 2H); 7,23 (m, 5H).

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28380Ö

Beispiel 5 l-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-on

64,8 g (0,3 mol) 3-Phenoxy-4-fluorbenzaldehyd und 51,6 g (0,6 mol) Methylisopropylketon in 90 ml Methanol werden mit 14,1 ml 15 Xiger wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerUhrt. Die

Mischung wird mit 1,95 ml Eisessig neutralisiert, mit 20

300 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Ether extrahiert, Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert♦ Ausbeute: 41,6 g (48,8 % der Theorie).

Beispiel

2-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-5-methyl-l-phenyl-hexan-1,4-30

dion

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2Θ3808

12,5 g (44 mrnol) der Verbindung aus Beispiel 11 werden anιlog Beispiel 2 umgesetzt·

Ausbeute* 9,5 g (55,5 Y, der Theorie)» Beispiel

3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-l-pipe· ridino-pyrrol

18,45 g (47,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel werden analog Beispiel 7 umgesetzt. Ausbeute: 5,1 g (23,7 % der Theorie),

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,0 (m, IH)J 1,28 (d, 6H)J

1,4-1,6 (m, 5H); 2,89 (m, 2H);. 3,1 <m, 3H); 5,95 (s, IH); 6,2-7,35 (m, 13H).

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Beispiel 14

(E)-3-C3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-phenyll-piperidino-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal

5,1 g (11,2 nunol) der Verbindung aus Beispiel 13 werden analog Beispiel 4 umgesetzt, Ausbeute: 5 g (87,7 Y, der Theorie).

20 ¹H-NMR (CDCl₃)ί 6

0,9 (m, IH)J 1,45 (m, 6H); 1,52 (m, 5H)J 2,9 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,5 (m, IH);

5,81 (dd, IH); 6,7-7,35 (m, 13H);

7,5 (d, IH); 9,4 (d, IH).

Beispiel 15

Methyl-(E)-7-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-l-piperidino-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OH 0

COOCH₃

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ίο

5 g (9,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden analog Beispiel 5 umgesetzt

Ausbeute: 3,5 g (57,3 Y, der Theorie),

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,37 (d, 6H); 0,90-1,60 (m, 6H)j

2,62 (m, 2H); 2,87 (m, 2H);

3,08 (m, 2H); 3,37 (m, IH);

3,45 (s, 2H); 3,73 (s, 3H);

4,54 (m, IH); 5,22 (dd, IH);

6,52 (d, IH); 6,71 (m, 2H);

6,78 (m, IH); 6,92 (m, IH);

7,02 (m, IH); 7,23 (m, 8H).

Beispiel 16

20

Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-1-piperidino-pyrrol-4-yl)-3,5-di· hydroxy-hept-6-enoat

OH OH

COOCH-

3,5 g (5,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden analog Beispiel 6 umgesetzt

Ausbeute: 2,3 g (65,5 % der Theorie),

35

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¹H-NMR (CDCl₃)! 6 = 1,37 (d, 6H); 0,9-1,7 (m, 8H);

2,47 (m, 2H); 2,90 (m, 2H);

3,12 <m, 2H); 3,38 (m, IH);

3,72 <s, 3H); 4,22 (m, IH);

4,37 (m, IH); 5,26 (dd, IH);

6,51 (d, IH); 6,65-7,10 (m, 5H);

7,25 <m, 8H).

Beispiel 17

3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-6-methyl-heptan-2,5-dion

O 20

10 g (35,2 nunol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 30 ml Acetonitril p.A. werden bei O⁰C mit 3 ml (42,2 nunol) Nitroethan versetzt« Anschließend werden bei derselben Temperatur 2,77 g (17,6 nunol) 1,8-Diazabicyclo(5,4,0)undec-7-en gelöst in 10 ml Acetonitril p.A,, zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, Der Ansatz wird mit 35 ml 0,5 N Salzsäure versetzt, mehrmals mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man einen öligen Rückstand, der in 35 ml Ethanol aufgenommen und mit einer Losung von 1,7 g (42,2 nunol) Natriumhydroxid in 21 ml Wasser versetzt wird. Diese Mischung tropft man bei 0° C zu 4,68 ml (88 nunol) konz.

„_ Schwefelsäure in 35 ml Wasser und läßt 30 Minuten bei Jo

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Raumtemperatur rühren. Man verdünnt mit Wasser und ex-& trahiert mehrmals mit Ether. Die organische Phase wird je zweimal mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-L5sung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Nach Chromatographie .an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh« mit Essigester/ Petrolether 2:8) erhält man 4,8 g Substanz, Ausbeute; 41,5 V. der Theorie,

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05 (d, 3H); 1,1 (d, 3H);

2.J5 (s, 3H); 2,58 (m, 2H);

¹S 3,35 (m, IH); 4,15 (m, IH);

6,85-7,38 (m, 8H).

Beispiel 18

3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropy1-2-methyl-l-piperidino-pyrrol

11,2 g (34 mmol) der Verbindung aus .Beispiel 17 werden analog Beispiel 7 umgesetzt, Ausbeute: 4,2 g (31,5 Y. der Theorie).

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¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,22 (d, 6H); 1,30 <m, IH);

1,72 (m, 5H); 2,38 (ε, 3Η);

3,06 (m, IH); 3,15 (m, 2H);

3,30 (rr,, 2H); 5,77 (ε, IH);

7,0-7,40 (m, 8H).

10 Beispiel 19

(E) -3-E 3- (4-Fluor-4-phenoxyphenyl) -S-isopropyl^-methyl l-pipericiino-pyrrol-4-yl ]-prop-2-enal

CHO

4,15 g (10,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog Beispiel 4 umgesetzt, Ausbeute: 2 g (42,6 X der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃): δ =

1,30 (m, IH); 1,38 (d, 6H);

1,73 (m, 5H); 2,18 (s, 3H);

3,13 (m, 2H); 3,32 (m, 2H);

3,43 (m, IH); 5,73 (dd, IH);

6,70-7,45 (m, 8H); 7,40 (d, IH); 9,33 (d, IH).

Le A 25 837

- 79 -

Beispiel

Methyl-(E)-7-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-methyl-1-piperidino-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OH O

COOCH-;

2 g (4,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 werden analog Beispiel 5 umgesetzt« ²⁰ Ausbeute: 1,7 g (67,2 % der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃): δ =

1,32 (d, 6H) j 1,20-1,80 (m, 6H);

2,22 (s, 3H); 2,62 <m, 2H);

3,13 (m, 2H); 3,30 (m, 3H); 3,46 (3, 2H);

3,73 (s, 3H); 4,52 (m, IH); 5,18 (dd, IH); 6,45 (d, IH);

6,90-7,40 (m, 8H).

Le A 25

- 80 -

Beispiel

Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-methyl-l-piperidino-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-5-enoat

COOCH₃

1,7 g (3 nunol) der Verbindung aus Beispiel 20 werden analog Beispiel 6 umgesetzt

Ausbeute: 330 mg (19,5 Y, der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃) : δ =

1.32 (d, 6H); 1,20-1,80 (m, 8H)J 2,20 (s, 3H)J 2,47 (m, 2H)J 3,15 (m, 2H)J 3,30 (m, 3H)J 3,71 (s, 3H)J 4,22 (m, IH)J

4.33 (m, IH)J 5,19 (dd, IH)J 6,40 (d, IH)J 6,90-7,20 (m, 6H)J 7,30 (m, 2H).

Le A 25

- 81 -

Beispiel 22

3-(4-Fluorphenyl)-l-hexahydroazepinyl-5-isopropyl-2-phenyl-pyrrol

5 g (16,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 5,7 g (50,1 mmol) N-Amino-hexahydroazepin in 100 ml Toluol p.A. und 80 ml Dimethylformamid werden mit 1,7 ml konz. Salzsäure versetzt und 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht· Die Mischung wird abgekühlt, mit 200 ml Essigester verdünnt und dreimal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an ßiner Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Petrolether 1:9) chromatographiert, · Ausbeute: 560 mg (8,9 Y, der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,32 (d, 6H) j 1,35-1,7 <m, 8H); 3,0-3,4 (m, 5H); 6,01 (s, IH);

6,8 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,35 (m, 5H).

Le A 25 837

- 82 -

Beispiel 5 <E)-3-[3-(4-Fluorphenyl)-l-hexahydroazepinyl-5-isopropy1-2-phenyl-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal

'CHO 10

550 mg (1,5 nunol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden analog Beispiel 4 umgesetzt,

Ausbeute: 410 mg (63*6 Y, der Theorie). 20

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,28-1,7 (m, 8H)J 1,5 (d, 6H);

3,08 (m, 2H); 3,28 (m, 2H);

3,58 (m, IH); 5,7 (dd, IH);

6,84 (m, 2H); 7,02 (m, 2H);

7,21 (m, 5H); 7,6 (d, IH);

9,35 (d, IH).

Le A 25

- 63 -

Beispiel Methyl -(E) -7-1 Ti- (4- f luorphenyl )-l-hexahydroazepinyl-5-

ieopropyl-2-phenyl-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-

enoat

OH O

COOCi!-,

400 mg (0,93 nunol.) der Verbindung aus Beispiel 23 werden analog Beispiel 5 umgesetzt

Auebeute: 187 mg (36,8 Y, der Theorie).

¹ H-NMR'(CDCl₃)!

1,42 (d, 6H); 1,30-1,80 (m, 8H);

2,58 (m, 2H); 3,08 (m, 2H);

3,30 (m, 2H); 3,42 (m, IH);

3,48 (β, 2H); 3,73 (β, 3H);

4,53 <m, IH); 5,08 (dd, IH);

6,68 (d, IH); 6,82 (m, 2H);

7,04 (m, 2H); 7,22 (m, 5H),

Le A 25

- 84 -

Beispiel

Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-l-hexahydroazepinyl-5-ieopropyl-2-phenyl-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat

OH OH

COOCH₃

180 mg (0,33 nunol) der Verbindung aus Beispiel 24 werden analog Beispiel 6 umgesetzt« ²⁰ Ausbeute: 130 mg (72,2 Y, der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃): S

1,43 (d, 6H); 1,20-1,80 (m, 10H);

2,74 (m, 2H); 3,10 (m, 2H);

3,31 (m, 2H); 3,41 (m, IH);

3,72 (s, 3H); 4,19 (m, IH);

4,33 <m, IH); 5,12 (dd, IH);

6,62 (d, IH); 6,80 (m, 2H);

7,03 (m, 2H); 7,22 (m, 5H).

Le A 25

Beispiel 5

3-<4-Fluorphenyl)-S-isopropyl-l-(4-methylpiperidino)-2-phenyl-pyrrol

10,1 g (34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 11,6 g (102 mmol) N-Amino-4-methyl-piperidin in 100 ml Toluol p.A, und 50 ml Dimethylformamid werden mit 3,4 ml konz. Salzsäure versetzt und 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit 200 ml Eseigester verdünnt und dreimal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Petrolether 5:95) chromatographiert. Ausbeute: 1,9 g (14,8 % der Theorie).

Ls A 25

- 86 -

Beispiel

E-(3)-[3-(4-Fluorphenyl)-S-isopropyl-l-(4-methylpiperi dino)-2-phenyl-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal

CHO

1*9 g (5,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 werden analog Beispiel 4 umgesetzt, Ausbeute: 1,2 g (54,5 Y, der Theorie),

¹H-NMR (CDCl₃) :

0,86 (d, 3H)J 1,0-1,70 (m, 5H); 1,48 (d, 6H); 2,97 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,56 (m, IH); 5,77 (dd, IH.); 6,82 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,27 (m, 5H); 7,52 (d, IH); 9,38 (d> IH).

Le A 25

- 87 -

Beispiel

Methyl-(E)-7-t3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-l-(4-methyl piperidino)-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OH 0

COOCH₃

1,2 g (2,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27 werden analog Beispiel 5 umgesetzt

Ausbeute: 850 mg (55,6 K der Theorie),

¹H-NMR (CDCl₃): δ =

0,87 (d, 3H); 1,0-1,70 (m, 5H)J

1,42 (d, 6H); 2,62 (m, 2H);

2,91 (m, 2H); 3,09 (m, 2H);

3,40 (m, 1H)> 3,48 (s, 2H);

3,73 (s, 3H); 4,55 (m, IH); 5,18 (dd, IH); 6,52 (d, IH);

6,78 <m, 2H); 6,99 (m, 2H);

7,25 (m, 5H).

Le A 25

- 88 -

Beispiel

Methy1-erythro-(E)-7-C3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-l-(4-methyIpiperidino)-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

OH OH

COOCH-:

830 mg (1,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 werden analog Beispiel 6 umgesetzt, Ausbeute: 620 mg (66,5 % der Theorie).

¹H-NMR (CDCl₃): δ =

0,87 (d, 3H); 1,0-1,7 (m, 7H);

1,39 (d, 6H); 2,47 (m, 2H);

2,90 (m, 2H); 3,12 (m, 2H);

3,39 (m, IH); 3,72 (ε, 3H);

4,22 (m, IH); 4,38 (m, IH); 5,22 (dd, IH); 6,48 (d, IH);

6,76 (m, 2H); 6,98 (m, 2H);

7,25 (m, 5H).

Le A 25

Anwendunasbeispiel 5

Beispiel 30

Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G,C, Ness et al«, Archives of Biochemistry and Biophysics 197« 493 - 499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Korpergewicht 30Ü - 400 g) wurden Il Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Cholestyramin/kg Futter zugesetzt war« behandelt. Nach Dekapitation >nirde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3 mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K_xHy Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100.000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5-fachen Menge ihres Volumes SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78⁰C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).

Zur Tastung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-X 1 η NaOH gelöst und mit 10 μΐ in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz 35

Le A 25 837

- 90 -

betrug 0,380 ml und enthielt 4 μΜοΙ Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rindereerumalbumin, 2,1 μΜοΙ Dithiothreit, 0,35 μΜοΙ NADP, 1 Einheit Glucose-o-Phosphatdehydrogenase, μΜοΙ K_xH_y-Phosphat pH 7,2, 20 μΐ Enzympräparat ion und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A <-Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm

10

Man inkubierte 60 Minuten bei 37°C und stoppte die Reaktion durch Zusatz von 300 μΐ 0,24 m HCl ab. Nach einer Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 μΐ des Ubertstandes auf eine 0,7 χ 4 cm mit Biorex *^R* 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Ee wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waechwaeeer mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅g-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der ICgQ-Vfort der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 ge

setzt und mit dem simultan bestimmten ICgQ-Wert der Testverbindung verglichen.

Le A 25 837

- 91 -

Beispiel 31 S

Die subchronische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Blutcholesterinwerte von Hunden wurde in mehrwöchigen Fütterungsexperimenten geprüft. Dazu wurde die zu untersuchende Substanz über einen menΓΙΟ wochigen Zeitraum einmal täglich in einer Kapsel gesunden Beagle Hunden zusammen mit dem Futter p.o, gegeben. Dem Futter war außerdem während der gesamten Versuchsperiode_# d.h. vor« während und nach der Applikat ionspe>riode der zu untersuchenden Substanz, Colestyramin (4 g/100 g Futter) als Gallensäuresequestrant beigemischt. Zweimal wöchentlich wurde den Hunden venöses Blut entnommen und das Serumcholesterin enzymatisch bestimmt. Die Serumcholesterinwerte während der Applikationsperiode wurden mit den Serumcholesterinwerten vor der Applikationsperiode (Kontrolle) verglichen,

Le A 25 837

Claims (2)

1. Patentansprüche

   Ι» Verfahren zur Herstellung von N-eubetitulerten N-Aminopyrrolen der Formel

   (D

   in welcher

   R¹ - für Cycloalkyl eteht, oder

   - für Alkyl steht« das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthlo, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl', Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethyleuifonyl, Alkoxycarbonyl·, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R ,

   worin

   R '» R " gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten.

   oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl« SuIfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl,

   Aryloxy, Arylthio, Aryl9ulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Subatituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,

   Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

   R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen,

   Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsu'lfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine

   Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein

   kann, worin

   ζ 7 ·

   R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
   25

   oder

   - fur Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Aryl

   thio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbunyl, SuIfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carba-

   moyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

   Le A 25 837

   -9H-

   worin

   R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,

   R³ - für Wasserstoff oder
   - für Cycloalkyl steht, oder

   - für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, TrifluormethylBulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl

   oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R ,

   worin

   R^, R⁷ - die oben angegebene Bedeu

   tung haben,

   oder durch Carbcimoyl, Dialkylcarbamoyl, SuI-famoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl,

   Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy,

   Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,

   3U Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder

   AlkylBUlfonyl substituiert sein können,

   oder

   - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy,

   Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Aryl-

   Le A 25 837

   263808

   thio« Arylsulfonyl« Trifluormethyl, Trifluormethoxy« Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl

   oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R' substituiert sein kann»

   worin
   10

   A 7

   R und R die oben angegebene Bedeutung haben«

   oder

   - für Aryl steht« das bis zu 5-fach gleich oder

   verschieden substituiert sein kann durch Alkyl« Hydroxyalkyl, Alkoxy. Alkylthio, Alkylsulfonyl« Aryl« Aryloxy« Arylthio« Arylsulfonyl« Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio« Aralkylsulfonyl« Halogen, Cyano, Nitro, Tri-

   fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl« Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

   worin

   R⁶ und E⁷ die oben angegebene Bedeutung

   haben«
   30

   R und R^D gleich oder verschieden sind und für

   - Wasserstoff,

   - für Cycloalkyl stehen« oder

   - für Alkyl stehen« das substituiert sein kann durch Halogen« Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio«

   Le A 25 837

   - 36-

   Acyl oder durch eine Gruppe der Formel NR⁶R⁷,

   worin

   R , R' - die oben angegebene Bedeutung haben«

   oder durch Carbamoyl_t Heteroaryli Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch HaIogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy₃ Alkylthio

   oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

   oder

   - für Heteroaryl stehen, das bis zu 2-fach

   gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl,

   Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR R substituiert sein kann,

   worin

   ~> und R die oben angegebene Bedeutung

   haben,
   30

   oder

   - für Aryl stehen, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl-

   Le A 25 837

   263808

   sulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluor-

   5 methyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch

   eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,

   worin

   10 R und R die oben angegebene Bedeutung

   haben,

   oder

   15 - R^ und R gemeinsam mit dem N-Atom einen 4-

   bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden« der ein weiteres. Heteroatom Y enthalten kann,

   20 wobei

   Y für S, 0 oder N-R⁸ steht, wobei

   25 R⁸ für Alkyl, Aryl, Aralkyl,

   Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl stehen kann,

   wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert 30 sein kann, wobei

   R⁹ - fi'- Cycloalkyl steht, oder

   - füi Alkyl steht, das substituiere serin kann

   durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, A.ikylthio, 35 Acyl oder durch eine Gruppe der Formel

   -NR⁶R⁷,

   Le A 25 837

   worin
   5

   R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben«

   oder durch Carbarnoyl, Heterctryi _t Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

   oder

   - für Heteroaryl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Haingen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alky)-ulfonyl, Aryl, Trifluorme-

   thyl, AlkoxycarLonyl oder durch eine Gruppe

   A 7 *

   der Formel -NR R substituiert sein kann,

   worin
   25

   R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

   oder

   - fur Aryl steht, das bis zu 2-fach gleich oder

   verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,

   Le A 25 837

   - Qt-

   Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy-5 carbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der

   Formel -NR⁶R⁷,

   worin

   10 R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung

   haben,

   X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder

   -CH=CH- steht,
   15

   und

   A - für eine Gruppe der Formel _R10

   20 Ί R¹⁰^^^

   KX

   -CH-CH₂-C-CH₂-COOR¹¹ HO"

   I I oder \^ Pteht,

   OH OH I

   worin
   25

   R¹⁰ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und

   ³⁰ R¹¹ - Wasserstoff,

   - einen Alkyl-, Aryl- oder einen Aralkylrest oder

   - ein Kation bedeutet,

   ³ dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

   Le A 25 837

   -AOQ'

   ¹¹ 12 ^CHeCH-CH-CH₂-C-CH₂-COOR¹

   2 ^λ 1

   R Λ R¹

   OH P¹

   in welcher

   Rr, R , R ν R :» R die oben angegebene Bedeutung haben',

   R¹² - für Alkyl steht,

   reduziert,

   im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,

   im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,

   im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,

   im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen

   (X β -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CHeCH-) nach

   üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls Isomeren trennt.
2. 2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion im Temperaturbereich von -90 ⁰C bis +30 ⁰C ausführt.