DE3813776A1 - N-substituierte n-amino-pyrrole - Google Patents

N-substituierte n-amino-pyrrole

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DE3813776A1
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aryl
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alkylsulfonyl
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Walter Dipl Chem Dr Huebsch
Peter Dipl Chem Dr Fey
Hilmar Dipl Biol Dr Bischoff
Dieter Dr Dr Petzinna
Delf Dipl Chem Dr Schmidt
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms

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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Pyrrole, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [EP-A 11 14 027; US-Patent 46 13 610].
Es wurden nun substituierte Pyrrole der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy­ carbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkyl­ sulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Arylkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor­ methylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
- Wasserstoff,
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ für Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten kann,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
A - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁰ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R¹¹ - Wasserstoff,
- einen Alkyl-, Aryl- oder einen Aralkylrest, oder
- ein Kation bedeutet.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Pyrrole eine gute inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase).
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclohexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.
Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Be­ vorzugt ist Niedrigalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.
Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niedrigalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl­ sulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfo­ nyl.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy-
Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.
Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.
Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.
Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenyl­ propylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niedrigalkoxy­ carbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso­ propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.
Heteroaryl im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazol, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl und Isoindolyl.
Sulfamoyl (Aminosulfonyl) steht für die Gruppe SO₂-NH₂.
Falls R¹¹ für Alkyl, Aryl, Aralkyl steht, bildet sich ein Ester. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch verträgliche Ester bevorzugt, die in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert werden. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₄) und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niedrigalkylester sowie Benzylester. Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genannt:
Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.
Steht R¹¹ für ein Kation so, ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-β- phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, Dihydroabiethylamin, N,N′-Bis-dihydroabiethyl­ ethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die N-substituierten N-Amino-pyrrole (I) der allgemeinen Formel
und
wobei
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Niedrigalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imdazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R² - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, Trifluormethylthio, Niedrigalkoxy­ carbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- oder für Niedrigalkyl, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niedrigalkylcarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Phenylethoxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylrest bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und
- für Wasserstoff,
- fü Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen
- oder für Niedrigalkyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl, Benzoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imdazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Phenylethoxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
oder
R⁴ und R⁵gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7gliedrigen Heterocylcus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ - für Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Niedrigallysulfonyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, oder Acetyl steht,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Niedrigalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Benzoyl, Niedrigalkylcarbonyl, für eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy oder Phenylethoxy,
wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Hydroxyalkyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl substituiert sein kann,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁰ - Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, und
R¹¹ - einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₆-C₁₂-Alkylrest oder einen C₇-C₁₀-Alkylrest oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), in welchen
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propyl­ sulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R² - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxy­ carbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R³ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und
- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem N-Atom einen 5 bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht,
wobei R⁸ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten kann
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann
wobei R⁹
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Butyl, Ethylcarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁶R⁷
wobei R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
- für Pyridyl, Pyrimidyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Phenoxy oder Trifluormethyl
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁰ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet, und
R¹¹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
Die erfindungsgemäßen substituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatomen und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfin­ dung.
Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten:
  • a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können: wobei R¹, R², R³ und A die oben angegebene Bedeutung haben.
    Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).
  • b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel wobei R¹⁰ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
    so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro- Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen. Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R- Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomers und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form).
    Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.
  • c) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel so besitzen die N-substituierten Pyrrole mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Pyrrole als cis-Lactone (VI) oder als trans- Lactone (VII) vorliegen. Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomeren, nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
    Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der N-substituierten Pyrrole genannt: Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in welchen
    R¹ - für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl steht, das durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
    R² - für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl substituiert sein kann,
    R³ - für Wasserstoff steht,
    - für Cyclopropyl steht,
    - für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Hydroxy, Chlor, Cyano oder Trifluormethyl,
    - für Phenyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy oder Trifluormethyl
    R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
    - für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl stehen oder
    - für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methoxycarbonyl substituiert sein kann oder
    R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden,
    wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
    R⁹ - für Cyclopropyl oder
    - für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder
    - für Pyridyl steht oder
    - für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor, Chlor, Cyano oder Trifluormethyl.
    X - für eine Gruppe der Formel und
    A - für eine Gruppe der Formel steht, worin
    R¹⁰ - Wasserstoff bedeutet und
    R¹¹ - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X und A die obengenannte Bedeutung haben,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹² - für Alkyl steht,
reduziert, im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natiumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl-hydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium- cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzu­ setzen.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen, wie beispiels­ weise die Alkoxycarbonylgruppe, nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -90°C bis Raumtemperatur (+30°C), bevorzugt von -80°C bis 0°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Ein­ fachbindung erfolgt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird.
Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen. Bevorzugt wird dabei die Doppelbindung nach Reduktion der Carbonylgruppe in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie beispielsweise Palladium oder Rhodium, hydriert (J. Med. Chem. 28, 347 (1985).
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R 44283 00070 552 001000280000000200012000285914417200040 0002003813776 00004 44164⁵, R¹⁰ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
und R¹¹ - für Alkyl steht.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ und X die oben angegebene Bedeutung haben, und
M n+ für ein Kation steht.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen, indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxyide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert. Beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenfalls in Anwesenheit von Molsieb.
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbondiimide werden bevorzugt N,N′-Di­ cyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl- N′-[2-(N″-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff einge­ setzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C durchgeführt.
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien ein­ zusetzen.
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereo­ chemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kalium­ hydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Di­ hydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R¹² die obengenannte Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:
Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexame­ thyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein′s Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438].
Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropyl­ ester.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu.
Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Pyrrole der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Säurehalogeniden mit N,N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII)
worin
Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen­ wasserstoffrest (C₁ bis C₄) steht, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema verdeutlicht werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Erdölfraktionen, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt wird wasserfreies Acetonitril oder Chloroform verwendet.
Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Säurechloride verwendet. Bevorzugt wird Phosphoroxychlorid oder Phosgen, besonders bevorzugt Phosphoroxychlorid eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung des Verfahrens wird das Dimethylaminoacrolein im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 6, bevorzugt von 3 bis 4 mol, bezogen auf 1 mol des Pyrrols eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [A. Glossauer "Die Chemie der Pyrrole", Springer Verlag Berlin, 1974].
Die erfindungsgemäßen 9-substituierten N-Amino-pyrrole besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3- methyl-glutarylCoenzym A (HGM-CoA) Reduktase und Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxy­ ethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele I Ausgangsverbindungen Beispiel 1 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-on
Zu 198,4 g (1,6 mol) frisch destilliertem 4-Fluorbenzaldehyd und 137,6 g (1,6 mol) Methylisopropylketon in 300 ml Methanol tropft man 75 ml 15%ige Kalilauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wird mit 10 ml Essigsäure neutralisiert, 1 l Wasser zugesetzt und mit zwei 500 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 500 ml gesättigter Natrium­ chlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösemittels destilliert man im Hochvakuum.
Ausbeute: 198,6 g (65% der Theorie) gelbliches Öl Kp.: 103°C (0.3 mbar)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,2 (d, 6H, CH₃); 2,9 (sept, 1H, CH- (CH₃)₂); 6,8 (d, 1H, Olefin-H); 7,1 (m, 2H, Aromaten-H); 7,6 (m, 3H, Aromaten-H + Olefin-H).
Beispiel 2 2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1-phenyl-hexan-1,4-dion
Zu einer Lösung von 5,88 g (0,12 mol) Natriumcyanid in 300 ml Dimethylformamid, tropft man bei 35°C eine Lösung von 63,6 g (0,6 mol) frisch destilliertem Benzaldehyd in 300 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 min und rührt weitere 5 min bei dieser Temperatur. Dann werden innerhalb von 1,5 h 86,5 g (0,45 mol) 1-(4-Fluorphenyl)- 4-methyl-pent-1-en-3-on (Beispiel 1) in 500 ml Dimethylformamid zugetropft und 1 h nachgerührt, wobei die Temperatur stets bei 35°C gehalten wird.
Nach Versetzen mit 1 l Wasser wird viermal mit je 400 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 l gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1 l Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum destilliert man unter vermindertem Druck, bis zuletzt eine Fraktion bei 138-142°C (0,9 mbar) übergeht. Der Destillationsrückstand (132 g) wird nun in zwei Portionen an einer Säule (1,5 kg Kieselgel 230-400 mesh, ⌀ 9 cm), mit Petrolether/Essigester (10 : 1) chromatographiert. Das Produkt wird nach 4-7 l Elutionsmittel erhalten. Nach Abziehen des Lösemittels bleiben 90,0 g (67% der Theorie), farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,08 (d, 3H, CH₃); 1,12 (d, 3H, CH₃); 2,65 (sept, 1H, CH-(CH₃)₂);
2,7 (dd, 1H, -CO-CH₂-CH); 3,6 (dd, 1H, -CO-CH₂-CH); 5,12 (dd, 1H, H-C- C₆H₄-F); 6,95 (m, 2H, Aromaten-H);
7,23 (m, 2H, Aromaten-H); 7,4 (m, 3H, Aromaten-H); 7,95 (m, 2H, Aroma­ ten-H).
II N-substituierte N-Amino-pyrrole Beispiel 3 3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-1-methyl-2-phenyl-1-(1- pyrrolidinyl)-pyrrol
15 g (50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 20 g (164 mmol) N-Aminopyrrolidin-Hydrochlorid werden in 150 ml Toluol p. A. und 30 ml Dimethylformamid mit 20 g Molekularsieb 3 Å versetzt und 48 h am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, abfiltriert und gut mit Toluol nachgewaschen. Die Toluollösungen werden vereinigt und 3× mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die orga­ nische Phase wird anschließend mit gesättigter Natrium­ hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Ethanol verrührt, abgekühlt und abgesaugt. Nach Trocknen im Exsikkator erhält man 2,3 g Substanz.
Ausbeute: 12,8% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,31 (d, 6H); 1,5-1,8 (m, 4H);
3,05 (m, 1H); 3,23 (m, 4H);
6,03 (s, 1H); 6,8 (m, 2H);
7,07 (m, 2H); 7,35 (m, 5H).
Beispiel 4 (E)-3-[3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-1-(1- pyrrolidinyl)-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal
Unter Stickstoff werden zu 1,8 ml (19,2 mmol) frisch destilliertem Phosphoroxichlorid in 20 ml Acetonitril p. A. bei -5°C 1,9 g (17,9 mmol) 90%iges 3-Dimethylamino- acrolein in 30 ml Acetonitril p. A. getropft. Man rührt 10 Minuten nach und tropft bei derselben Temperatur 2,3 g (6,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 gelöst in 20 ml Acetonitril p. A. und 30 ml Tetrahydrofuran p. A. zu. Anschließend wird über Nacht am Rückfluß gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Ansatz wird auf ein Gemisch von 4,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Toluol/Wasser 1 : 1 gegeben, so daß die Temperatur 10°C nicht übersteigt. Man rührt noch 10 Minuten nach, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Essigester. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Essigester/Petrolether 1 : 1 verrührt, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 2 g (71,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,48 (d, 6H); 1,72 (m, 4H);
3,23 (m, 4H); 3,5 (m, 1H);
5,75 (dd, 1H); 6,85 (m, 2H);
7,05 (m, 2H); 7,25 (m, 5H);
7,55 (d, 1H); 9,38 (d, 1H).
Beispiel 5 Methyl-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-1- (1-pyrrolidinyl)-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6- enoat
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 360 mg (12 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 1,1 ml (10 mmol) Acetessigsäuremethylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten werden bei derselben Temperatur 6,2 ml (10 mmol) 15%iges Butyllithium in n-Hexan zugetropft und 15 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 2 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, zugetropft und 30 Minuten bei -5°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 3,3 ml 50%iger Essigsäure versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und die Mischung dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Petrolether 4 : 6) chromato­ graphiert.
Ausbeute: 1 g (40% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,42 (d, 6H); 1,50 (m, 2H);
1,72 (m, 2H); 2,62 (m, 2H);
3,22 (m, 4H); 3,32 (m, 1H);
3,46 (s, 2H); 3,73 (s, 3H);
4,55 (m, 1H); 5,12 (dd, 1H);
6,62 (d, 1H); 6,82 (m, 2H);
7,03 (m, 2H); 7,23 (m, 5H).
Beispiel 6 Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-2- phenyl-1-(1-pyrrolidinyl)-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxy- hept-6-enoat
Zu einer Lösung von 1 g (1,93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 2,4 ml (2,4 mmol) einer 1molaren Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran, leitet während 5 Minuten durch die Lösung und kühlt auf -30°C Innentemperatur ab. Es werden 91 mg (2,4 mmol) Natriumborhydrid und langsam 1,8 ml Methanol zugegeben, 30 Minuten bei -30°C gerührt und dann mit einem Gemisch aus 8,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 17 ml Wasser versetzt. Die Temperatur läßt man dabei bis 0°C ansteigen und rührt noch 30 Minuten nach. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phase je einmal mit gesättigter Natriumhydrogen­ carbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (Kieselgel 230-400 mesh, mit Essigester/Petrolether 1 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 400 mg (40% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,42 (d, 6H); 1,40-1,80 (m, 6H);
2,47 (m, 2H); 3,22 (m, 4H);
3,32 (m, 1H); 3,70 (s, 3H);
4,22 (m, 1H); 4,37 (m, 1H);
5,17 (dd, 1H); 6,58 (d, 1H);
6,80 (m, 2H); 7,03 (m, 2H);
7,23 (m, 5H).
Beispiel 7 4-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-1-piperidin- pyrrol
22,5 g (75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 25 g (250 mmol) N-Aminopiperidin in 200 ml Toluol p. A. und 30 ml Dimethylformamid werden mit 7,5 ml konz. Salzsäure versetzt und 48 h am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 200 ml Essigester verdünnt, dreimal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Pe­ trolether 95 : 5) chromatographiert.
Ausbeute: 7,2 g (26,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,0 (m, 1H); 1,26 (d, 6H);
1,35-1,6 (m, 5H); (m, 2H);
3,1 (m, 3H); 5,95 (s, 1H);
6,75 (m, 2H); 7,0 (m, 2H);
7,31 (m, 5H).
Beispiel 8 (E)-3-[3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-1-piperidino- pyrrol-4-yl]-prop-2-enal
7,2 g (20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 werden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 7,2 g (86,7% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 0,93 (m, 1H); 1,48 (d, 6H);
1,5-1,7 (m, 5H); 2,92 (m, 2H);
3,15 (m, 2H); 3,55 (m, 1H);
5,75 (dd, 1H); 6,83 (m, 2H);
7,0 (m, 2H); 7,25 (m, 5H);
7,52 (d, 1H); 9,37 (d, 1H).
Beispiel 9 Methyl-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl-5-isopropyl-2-phenyl-1- piperidino-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
7,2 g (17,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden analog Beispiel 5 umgesetzt.
Ausbeute: 6,2 g (67,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
w = 1,40 (d, 6H); 0,90-1,60 (m, 6H);
2,62 (m, 2H); 2,90 (m, 2H);
3,12 (m, 2H); 3,38 (m, 1H);
3,47 (s, 2H); 3,73 (s, 3H);
4,53 (m, 1H); 5,15 (dd, 1H);
6,54 (d, 1H); 6,80 (m, 2H);
7,01 (m, 2H); 7,25 (m, 5H).
Beispiel 10 Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-2- phenyl-1-piperidino-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6- enoat
6,2 g (11,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 4,3 g (69,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,42 (d, 6H); 0,90-1,70 (m, 8H);
2,47 (m, 2H); 2,92 (m, 2H);
3,13 (m, 2H); 3,41 (m, 1H);
3,72 (s, 3H); 4,20 (m, 1H);
4,36 (m, 1H); 5,19 (dd, 1H);
6,52 (d, 1H); 6,78 (m, 2H);
7,02 (m, 2H); 7,23 (m, 5H).
Beispiel 11 1-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-on
64,8 g (0,3 Mol) 3-Phenoxy-4-fluorbenzaldehyd und 51,6 g (0,6 Mol) Methylisopropylketon in 90 ml Methanol werden mit 14,1 ml 15%iger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 1,95 ml Eisessig neutralisiert, mit 300 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/Pe­ trolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 41,6 g (48,8% der Theorie).
Beispiel 12 2-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-5-methyl-1-phenyl-hexan-1,4- dion
12,5 g (44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 werden analog Beispiel 2 umgesetzt.
Ausbeute: 9,5 g (55,5% der Theorie).
Beispiel 13 3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl-1-pipe­ ridino-pyrrol
18,45 g (47,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden analog Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute: 5,1 g (23,7% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,0 (m, 1H); 1,28 (d, 6H);
1,4-1,6 (m, 2H); 2,89 (m, 2H);
3,1 (m, 3H); 5,95 (s, 1H);
6,2-7,35 (m, 13H).
Beispiel 14 (E)-3-[3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-phenyl- 1-piperidino-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal
5,1 g (11,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 werden analog Beipsiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 5 g (87,7% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 0,9 (m, 1H); 1,45 (m, 6H);
1,52 (m, 5H); 2,9 (m, 2H);
3,1 (m, 2H); 3,5 (m, 1H);
5,81 (dd, 1H); 6,7-7,35 (m, 13H);
7,5 (d, 1H); 9,4 (d, 1H).
Beispiel 15 Methyl-(E)-7-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2- phenyl-1-piperidino-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6- enoat
5 g (9,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden analog Beispiel 5 umgesetzt.
Ausbeute: 3,5 g (57,3% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,37 (d, 6H); 0,90-1,60 (m, 6H);
2,62 (m, 2H); 2,87 m, 2H);
3,08 (m, 2H); 3,37 (m, 1H);
3,45 (s, 2H); 3,73 (s, 3H);
4,54 (m, 1H); 5,22 (dd, 1H);
6,52 (d, 1H); 6,71 (m, 2H);
6,78 (m, 1H); 6,92 (m, 1H);
7,02 (m, 1H); 7,23 (m, 8H).
Beispiel 16 Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-5- isopropyl-2-phenyl-1-piperidino-pyrrol-4-yl)-3,5-dihydroxy- hept-6-enoat
3,5 g (5,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 2,3 g (65,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,37 (d, 6H); 0,9-1,7 (m, 8H);
2,47 (m, 2H); 2,90 (m, 2H);
3,12 (m, 2H); 3,38 (m, 1H);
3,72 (s, 3H); 4,22 (m, 1H);
4,37 (m, 1H); 5,26 (dd, 1H);
6,51 (d, 1H); 6,65-7,10 (m, 5H);
7,25 (m, 8H).
Beispiel 17 3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-6-methyl-heptan-2,5-dion
10 g (35,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 30 ml Acetonitril p. A. werden bei 0°C mit 3 ml (42,2 mmol) Nitroethan versetzt. Anschließend werden bei derselben Temperatur 2,77 g (17,6 mmol) 1,8-Diazabicyclo(5,4,0)undec- 7-en, gelöst in 10 ml Acetonitril p. A., zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird mit 35 ml 0,5 N Salzsäure versetzt, mehrmals mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man einen öligen Rückstand, der in 35 ml Ethanol aufgenommen und mit einer Lösung 1,7 g (42,2 mmol) Natriumhydroxid in 21 ml Wasser versetzt wird. Diese Mischung tropft man bei 0°C zu 4,68 ml (88 mmol) konz. Schwefelsäure in 35 ml Wasser und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Ether. Die organische Phase wird je zweimal mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natrium­ hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh, mit Essigester/ Petrolether 2 : 8) erhält man 4,8 g Substanz.
Ausbeute: 41,5% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,05 (d, 3H); 1,1 (d, 3H; 1,1 (d, 3H);
2,15 (s, 3H); 2,58 (m, 2H);
3,35 (m, 1H); 4,15 (m, 1H);
6,85-7,38 (m, 8H).
Beispiel 18 3-(4-Fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-methyl-1-piperidino- pyrrol
11,2 g (34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden analog Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute: 4,2 g (31,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,22 (d, 6H); 1,30 (m, 1H);
1,72 (m, 5H); 2,38 (s, 3H);
3,06 (m, 1H); 3,15 (m, 2H);
3,30 (m, 2H); 5,77 (s, 1H);
7,0-7,40 (m, 8H).
Beispiel 19 (E)-3-[3-(4-Fluor-4-phenoxyphenyl)-5-isopropyl-2-methyl- 1-piperidino-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal
4,15 g (10,6mol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 2 g (42,6% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,30 (m, 1H); 1,38 (d, 6H);
1,73 (m, 5H); 2,18 (s, 3H);
3,13 (m, 2H); 3,32 (m, 2H);
3,43 (m, 1H); 5,73 (dd, 1H);
6,70-7,45 (m, 8H); 7,40 (d, 1H);
9,33 (d, 1H).
Beispiel 20 Methyl-(E)-7-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-5-iospropyl-2- methyl-1-piperidino-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6- enoat
2 g (4,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 werden analog Beispiel 5 umgesetzt.
Ausbeute: 1,7 g (67,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
w = 1,32 (d, 6H); 1,20-1,80 (m, 6H);
2,22 (s, 3H); 2,62 (m, 2H);
3,30 (m, 3H); 3,46 (3, 3H);
3,73 (s, 3H); 4,52 (m, 1H);
5,18 (dd, 1H); 6,45 (d, 1H);
6,90-7,40 (m, 8H).
Beispiel 21 Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-5-isopropyl- 2-methyl-1-piperidino-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxy- hept-5-eonat
1,7 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 330 g (19,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,32 (d, 6H); 1,20-1,80 (m, 8H);
2,20 (s, 3H); 2,47 (m, 2H);
3,15 (m, 2H); 3,30 (m, 3H);
3,71 (s, 3H); 4,22 (m, 1H);
4,33 (m, 1H); 5,19 (dd, 1H);
6,40 (d, 1H); 6,90-7,20 (m, 6H);
7,30 (m, 2H).
Beispiel 22 3-(4-Fluorphenyl)-1-hexahydroazepinyl-5-isopropyl-2- phenyl-pyrrol
5 g (16,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 5,7 g (50,1 mmol) N-Amino-hexahydroazepin in 100 ml Toluol p. A. und 80 ml Dimethylformamid werden mit 1,7 ml konz. Salzsäure versetzt und 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit 200 ml Essigester verdünnt und dreimal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel 70-230 mesh), mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 560 mg (8,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,32 (d, 6H); 1,35-1,7 (m, 8H);
3,0-3,4 (m, 5H); 6,01 (s, 1H);
6,8 (m, 2H); 7,05 (m, 2H);
7,35 (m, 5H).
Beispiel 23 (E)-3-[3-(4-Fluorphenyl)-1-hexahydroazepinyl-5-isopropyl- 2-phenyl-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal
550 mg (15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 410 mg (63,6% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,28-1,7 (m, 8H); 1,5 (d, 6H);
3,08 (m, 2H); 3,28 (m, 2H);
3,58 (m, 1H); 5,7 (dd, 1H);
6,84 (m, 2H); 7,02 (m, 2H);
7,21 (m, 5H); 7,6 (d, 1H);
9,35 (d, 1H).
Beispiel 24 Methyl-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-1-hexahydroazepinyl-5- isopropyl-2-phenyl-pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6- enoat
400 mg (0,93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 werden analog Beispiel 5 umgesetzt.
Ausbeute: 187 mg (36,8% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,42 (d, 6H); 1,30-1,80 (m, 8H);
2,58 (m, 2H); 3,08 (m, 2H);
3,30 (m, 2H); 3,42 (m, 1H);
3,48 (s, 2H); 2,73 (s, 3H);
4,53 (m, 1H); 5,08 (dd, 1H);
6,68 (d, 1H); 6,82 (m, 2H);
7,04 (m, 2H); 7,22 (m, 5H).
Beispiel 25 Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-1-hexahydroazepinyl- 5-isopropyl-2-phenyl-pyrrol-4-(yl)]-3,5-dihydroxy- hept-6-enoat
180 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 130 mg (72,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,43 (d, 6H); 1,20-1,80 (m, 10H);
2,74 (m, 2H); 3,10 (m, 2H);
3,31 (m, 2H); 3,41 (m, 1H);
3,72 (s, 3H); 41,9 (m, 1H);
4,33 (m, 1H); 5,12 (dd, 1H);
6,62 (d, 1H); 6,80 (m, 2H);
7,03 (m, 2H); 7,22 (m, 5H).
Beispiel 26 3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-1-(4-methylpiperidino)-2- phenyl-pyrrol
10,1 g (34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 11,6 g (102 mmol) N-Amino-4-methyl-piperidin in 100 ml Toluol p. A. und 50 ml Dimethylformamid werden mit 3,4 ml konz. Salzsäure versetzt und 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit 200 ml Essigester verdünnt und dreimal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Mag­ nesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (Kieselgel (70-230 mesh), mit Essigester/Petrolether 5 : 95) chromatographiert.
Ausbeute: 1,9 g (14,8% der Theorie).
Beispiel 27 E-(3)-[3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-1-(4-methylpiperidino)- 2-phenyl-pyrrol-4-yl]-prop-2-enal
1,9 g (5,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 26 werden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 1,2 g (54,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 0,88 (d, 3H); 1,0-1,70 (m, 5H);
1,48 (d, 6H); 2,97 (m, 2H);
3,12 (m, 2H); 3,56 (m, 1H);
5,77 (dd, 1H); 6,82 (m, 2H);
7,0 (m, 2H); 7,27 (m, 5H);
7,52 (d, 1H); 9,38 (d, 1H).
Beispiel 28 Methyl-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-1-(4-methylpiperidino)- pyrrol-4-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
1,2 g (2,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27 werden analog Beispiel 5 umgesetzt.
Ausbeute: 850 mg (55,6% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 0,87 (d, 3H); 1,0-1,70 (m, 5H);
1,42 (d, 6H); 2,62 (m, 2H);
2,91 (m, 2H); 3,09 (m, 2H);
3,40 (m, 1H); 3,48 (s, 2H);
3,73 (s, 3H); 4,55 (m, 1H);
5,18 (dd, 1H); 6,52 (d, 1H);
6,78 (m, 2H); 6,99 (m, 2H);
7,25 (m, 5H).
Beispiel 29 Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-1- (4-methylpiperidino)-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6- enoat
830 mg (1,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 620 mg (66,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 0,87 (d, 3H); 1,0-1,7 (m, 7H);
1,39 (d, 6H); 2,47 (m, 2H);
2,90 (m, 2H); 3,12 (m, 2H);
3,39 (m, 1H); 3,72 (s, 3H);
4,22 (m, 1H); 4,38 (m, 1H);
5,22 (dd, 1H); 6,48 (d, 1H);
6,76 (m, 2H); 6,98 (m, 2H);
7,25 (m, 5H).
III Anwendungsbeispiel Beispiel 30
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K xH y Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (=Enzymlösung).
Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase 35 µMol K xH y-Phosphat PH 7,2, 20 µl Enzympräparation und 56 nMol 3xHydroxy-3-methyl-glutaryl Conenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.
Man inkubierte 60 Minuten bei 37°C und stoppte die Reaktion durch Zusatz von 300 µl 0,24 m HCl ab. Nach einer Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine 0,7× 4 cm mit Biorex(R) 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionen­ austauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.

Claims (15)

1. N-substituierte N-Amino-pyrrole der Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Tri­ fluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfa­ moyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann, durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Tri­ fluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann, durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
- Wasserstoff,
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ für Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten kann,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁶ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
A - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁰ - Wasserstoff bedeutet und
R¹¹ - Wasserstoff,
- einen Alkyl-, Aryl- oder einen Aralkylrest, oder
- ein Kation bedeutet.
2. N-substituierte N-Amino-pyrrole nach Anspruch 1, worin
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cylclohexyl steht, oder
- für Niedrigalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niedrigalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R² - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pryrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl ode Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- oder für Niedrigalkyl, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niedrigalkylcarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Phenylethoxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bei zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und
- für Wasserstoff,
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen
- oder für Niedrigalkyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl, Benzoyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Phenylethoxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalzinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem N-Atom einen 5 bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ - für Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Niedrigalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl oder Acetyl steht,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen kann, oder
- für Niedrigalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Benzoyl, Niedrigalkylcarbonyl, für eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷,
worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chenolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy oder Phenylethoxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bei bis 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Hydroxyalkyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl substituiert sein kann,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalzinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Niedrigkalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl Phenoxy, Trifluormethyl oder Niedrigalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Niedrigalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁰ - Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, und
R¹¹ - einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₆-C₁₂- Alkylrest oder einen C₇-C₁₀-Alkylrest oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
3. Substituierte N-Amino-pyrrole nach den Ansprüchen 1 und 2, worin
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder ter.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R² - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl,
R³ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Ispobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und
- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
R⁴ und R⁵ geimeinsam mit dem N-Atom einen 5 bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiters Heteroatom Y enthalten kann, wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei R⁸
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten kann
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann wobei R⁹
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Benzoyl, Butyl, Ethylcarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁶R⁷
wobei R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
- für Pyridyl, Pyrimidyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Penoxy oder Trifluormethyl
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenethyl, Phenylethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, wobei
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben.
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁰ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.- Butyl bedeutet, und
R¹¹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
4. N-substituierte N-Amino-pyrrole nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur therapeutischen Behandlung.
5. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N- Amino-pyrrolen der Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Tri­ fluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können.
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Tri­ fluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ -  die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
- Waserstoff,
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ -  die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
R⁴ und R⁵ - gemeinsam mit dem N-Atom 4- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ für Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten kann,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylrest der letztgenannten Substituenten bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
A - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁰ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R¹¹ - Wasserstoff,
- einen Alkyl-, Aryl- oder einen Aralkylrest oder
- ein Kation bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹² - für Alkyl steht, reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X=-CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion im Temperaturbereich von -90°C bis +30°C ausführt.
7. Ketone der Formel worin
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formell -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroraryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann,
worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
- Wasserstoff,
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ für Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten kann,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁹ - für Cycloalkyl stehen, oder - für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Tri­ fluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹² für Alkyl steht.
8. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Formel worin
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formell -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroraryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind für
- Wasserstoff,
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, wobei
Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ für Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten kann,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Tri­ fluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Tri­ fluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹² für Alkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit von Basen umsetzt.
9. Aldehyde der Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Tri­ fluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Tri­ fluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ -  die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
- Wasserstoff,
- Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, wobei Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten kann,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Tri­ fluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben.
10. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Caramoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Tri­ fluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Form -NR⁶R⁷, worin
R₆, R₇ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
- Wasserstoff,
- Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- R⁴ und R⁴ gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom Y enthalten kann, wobei Y für S, O oder N-R⁸ steht, wobei
R⁸ für Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl bedeuten kann,
wobei dieser Heterocyclus durch R⁹ substituiert sein kann, wobei
R⁹ - für Cycloalkyl stehen, oder - für Alkyl stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶, R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, oder
- für Heteroaryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Tri­ fluormethyl, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- für Aryl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷, worin
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) in welcher
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Säurehalogeniden mit N,N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII) worin Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest (C₁ bis C₄) steht, umsetzt.
11. Arzneimittel, enthaltend N-substituierte N-Aminopyrrole nach den Ansprüchen 1 bis 3.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 90 Gew.-% an N-substituierten N-Amino-pyrrolen, bezogen auf die Gesamtmischung, enthält.
13. Verwendung von N-substituierten N-Amino-pyrrolen nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung von Krankheiten.
14. Verwendung von N-substituierten N-Amino-pyrrolen nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose.
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