DE3801406A1 - Substituierte pyridine - Google Patents

Substituierte pyridine

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DE3801406A1
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trifluoromethyl
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Peter Dipl Chem Dr Fey
Walter Dipl Chem Dr Huebsch
Thomas Dipl Chem Dr Philipps
Hilmar Dipl Biol Dr Bischoff
Dieter Dr Dr Petzinna
Delf Dipl Chem Dr Schmidt
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Pyridine, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [Mevinolin, EP 22 478; US 42 31 938]. Darüberhinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase [EP-A 11 14 027; US-Patent 46 13 610].
Es wurden nun substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵- Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂-R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder,
D und E gemeinsam für den Rest der Formel
stehen, und einen Ring bilden wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
gefunden.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Pyridine eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase).
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclohexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.
Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.
Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl.
Sulfamoyl (Aminosulfonyl) steht für die Gruppe -SO₂-NH₂.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.
Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.
Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.
Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.
Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenylpropylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.
Heteroaryl steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl und Isoindolyl.
Steht R¹⁹ für einen Esterrest so ist hiermit bevorzugt ein physiologisch verträglicher Esterrest gemeint, der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₄) und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niederalkylester sowie Benzylester. Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genannt: Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.
Steht R¹⁹ für ein Kation, so ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint.
Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniederalkylamine, Triniederalkylamine, Prokain, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N- Benzyl-β-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N- Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dihydroabiethylamin, N,N′- Bis-dihydroabiethylethylendiamin, N-Niederalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten Pyridine (Ia) der allgemeinen Formel
in welcher
A, B, D, E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten Pyridine (Ib) der allgemeinen Formel
in welcher
A, B, D, E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)
in welchen
A - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
B - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
D, E - gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Niederalkyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten,
wobei
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Niederalkoxy steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht,
R⁷ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, Benzyloxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl bedeuten, oder
- einen heterocyclischen Ring der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, N-Arylpiperazin, N-Benzylpiperazin, N-Carbamoylpiperazin oder N- Alkoxycarbonylpiperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, SO-R¹⁴, -SO₂R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
wobei
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch O, N, S, N-Niederalkyl, N- Benzyl, N-Phenyl, N-Carbamoyl oder N-Niederalkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
R¹⁶ - Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
-für Dimethyl-tert.butylsilyl, Tripropylsilyl oder Tributylsilyl steht, oder - eine Gruppe der Formel COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
oder
D, E gemeinsam einen Ring der Formel
bilden, worin
m - für eine Zahl 1 oder 2 steht,
Z - für O, CH₂ oder NHR¹⁷ steht,
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Carbamoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R¹⁹ - einen Esterrest bedeutet, oder
- ein Kation bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), in welchen
A - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
B - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- Butyl oder tert.Butyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.- Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
D, E - gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl stehen, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Phenyl, Benzyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten,
worin
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht,
R⁷ - für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, oder
- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy bedeutet, oder
- für NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- einen heterocyclischen Ring der Reihe Piperidin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin oder N-Benzylpiperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -SR¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
wobei
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind, und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl,
- für eine Gruppe -COR¹³ stehen, oder
R¹¹ und R¹² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe Piperidin, Piperazin, Morpholin, N-Niederalkylpiperazin, Benzylpiperazin oder Phenylpiperazin bilden,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, oder
- gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet,
R¹⁴ - gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.- Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.- Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Dimethyl-tert.butylsilyl oder Tripropyl steht, oder
- eine Gruppe -COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, oder
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel
bilden, worin
R¹⁷ - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Carbamoyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet,
und
R¹⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), in welchen
A - für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
B - für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl oder Benzyloxy, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl substituiertes Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl stehen, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ - Wasserstoff bedeutet,
R⁴ - Methyl, Ethyl oder Propyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten,
worin
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Methoxy oder Ethoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
R⁷ - für Trifluormethyl, Phenyl, Tolyl steht,
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, oder
- für Phenyl steht,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
wobei
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind, und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder
- für eine Gruppe -COR¹³ oder -SO₂R¹⁴ stehen
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R¹⁴ - Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, oder Isobutyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Methyl oder Chlor substituiertes Phenyl, oder Naphthyl bedeutet,
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl oder Benzyloxy, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl substituiertes Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl steht, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Dimethyl-tert.butylsilyl steht, oder
- eine Gruppe -COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- Phenyl bedeutet,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel
bilden,
X - für eine Gruppe der Formel
(E-konfiguriert) steht und
R - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet.
Die erfindungsgemäßen substituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes R ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten.
a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können:
(A, B, D, E und R haben die oben angegebene Bedeutung).
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).
b) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel
so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro- Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen.
Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomere bzw. 3S,5R-Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form).
Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.
c) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel
so besitzen die substituierten Pyrrole mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel
gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Pyrrole als cis-Lactone (VI) oder als trans- Lactone (VII) vorliegen.
Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomeren nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Pyrrole genannt:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SOR¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel
bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R19′ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl- hydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium- cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +30°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß die Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird.
Darüberhinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)
in welcher
A, B, D, E und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)
in welcher
A, B, D, E und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R19′ - für Alkyl steht.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)
in welcher
A, B, D, E und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
M n+ für ein Kation steht.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)
in welcher
A, B, D, E und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Darüberhinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid- Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl- N′-[2-(N″-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C durchgeführt.
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierende Agentien einzusetzen.
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Alkyl, Aralkyl, oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SOR¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Triethylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel
bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R19′ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:
Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec. Butyllithium, tert. Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438).
Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt: Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) soll im folgenden beispielhaft für die Verbindungen des Typs (Ia) erläutert werden.
Hierbei werden gemäß Schema A Pyridine der Formel (X), in welchen R²⁰ für einen Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, im ersten Schritt [1] in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit Metallhydriden als Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat, in Temperaturbereichen von -70°C bis +100°C, vorzugsweise von -70°C bis Raumtemperatur, bzw. von Raumtemperatur bis 70°C je nach verwendetem Reduktionsmittel zu den Hydroxymethylverbindungen (XI) reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C durchgeführt. Die Hydroxymethylverbindungen (XI) werden im zweiten Schritt [2] nach üblichen Methoden zu den Aldehyden (VII) oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise mit Pyridiniumchlorochromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumoxid, in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder aber mit Trifluoressigsäure/Dimethylsulfoxid nach den üblichen Methoden der Swern Oxidation durchgeführt werden. Die Aldehyde (XII) werden im dritten Schritt [3] mit Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinylphosphonat in Anwesenheit von Natriumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur zu den Aldehyden (IX) umgesetzt.
Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyridine der Formel (X) erhält man hierbei im allgemeinen gemäß Schema B durch Oxidation von Dihydropyridinen (XIII), die wiederum je nach der Bedeutung des Restes D durch Variation der entsprechenden funktionellen Gruppen erhalten wurden. Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Dihydropyridine sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (EP-A 88 276, DE-A 28 47 236). Die Oxidation der Dihydropyridine (XIII) zu den Pyridinen (X) kann beispielsweise mit Chromoxid in Eisessig in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon als Oxidationsmittel in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
< ;P 52110 00070 552 001000280000000200012000285915199900040 0002003801406 00004 51991AR<Die Variation des Restes D soll in den folgenden Reaktionsgleichungen an einigen Beispielen erläutert werden:
Die Dihydropyridine (XIV) können zu den Dihydropyridincarbonsäuren (XV) verseift werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd in Dimethoxyethan bei Raumtemperatur. Die Dihydropyridincarbonsäuren (XV) können beispielsweise durch Erhitzen auf 200°C in Diethylenglykol zu den Dihydropyridinen (XVI) decarboxyliert werden. Außerdem können die Dihydropyridincarbonsäuren (XV) nach bekannten Methoden zu den Dihydropyridincarbonsäureamiden (XVII) umgesetzt werden, beispielsweise durch Reaktion mit Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Dihydropyridine (XVIII) können mit üblichen Reduktionsmitteln zu den Dihydropyridinen (XIX) reduziert werden, beispielsweise durch Umsetzung Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder in der Siedehitze.
Aus den Pyridinen (XX), die wie oben beschrieben, aus den Dihydropyridinen (XVIII) durch Oxidation hergestellt werden, können durch geeignete Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in inerten Lösemitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, zu den Pyridinen (XXI) reduziert werden.
Die Pyridine (XXI) können nach bekannten Methoden zu den Pyridinen (XXII) umgesetzt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenat in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder beispielsweise durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Pyridin oder Triethylamin. Die Hydroxygruppe der Pyridine (XXI) kann nach bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe überführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base. Die Abgangsgruppe kann dann nach bekannten Methoden gegen Nucleophile ausgetauscht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in Arzneimittel eingesetzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym- A-(HGM-CoA)-Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (E/Z)-4-Carboxyethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-methyl-pent-4-en-3-on
62 g (0,5 Mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 79 g (0,5 mol) Isobutanoylessigsäureethylester werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol ) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt. Man läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Kp 0,5 mm: 127°C.
Ausbeute: 108,7 g (82,3% der Theorie).
Beispiel 2 1,4-Dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä-ure-diethylester
98 g (0,371 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden mit 58,3 g (0,371 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-ethylester in 300 ml Ethanol 18 h am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien im Hochvakuum bei 130°C abdestilliert. Den zurückbleibenden Sirup verrührt man mit n-Hexan und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit n-Hexan nach und trocknet im Exsikkator.
Ausbeute: 35 g (23,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,1-1,3 (m, 18 H); 4,05-4,25 (m, 6 H); 5,0 (s, 1 H); 6,13 (s, 1 H); 6,88 (m, 2 H); 7,2 (m, 2 H).
Beispiel 3 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethyle-ster
Zu einer Lösung von 6,6 g (16,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 200 ml Methylenchlorid p. A. gibt man 3,8 g (16,4 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Dann wird über Kieselgur abgesaugt, die Methylenchloridphase dreimal mit je 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 5,8 g (87,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (t, 6 H); 1,41 (d, 12 H); 3,1 (m, 2 H); 4,11 (q, 4 H); 7,04 (m, 2 H); 7,25 (m, 2 H).
Beispiel 4 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-pyridin-5-carbonsä-ure-ethylester
Unter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 9,2 g (23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10°C bis -5°C 21 ml (80,5 mmol) einer 3,5 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt 5 h bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen auf 0°C tropft man vorsichtig 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättiger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule (200 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 3 : 7) chromatographiert.
Ausbeute: 7,2 g (87,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,95 (t, 3 H); 1,31 (m, 12 H); 3,05 (m, 1 H); 3,48 (m, 1 H), 3,95 (q, 2 H); 4,93 (d, 2 H); 7,05-7,31 (m, 4 H).
Beispiel 5 3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorpheny-l)-pyridin-5-carbonsäure-ethylester
Zu einer Lösung von 4,5 g (12,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur 2,1 g (13,8 mmol) tert.Butyldimethylsilylchlorid, 1,8 g (27,5 mmol ) Imidazol und 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die Mischung wird dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (150 g Kieselgel, 70-230 mesh, ⌀ 4 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 4,2 g (73,7% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,02 (t, 3 H); 1,35 (m, 12 H); 3,1 (m, 1 H); 3,47 (m, 1 H); 4,03 (q, 2 H); 4,4 (s, 2 H); 7,05-7,40 (m, 4 H).
Beispiel 6 3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorpheny-l)-5-hydroxymethyl-pyridin
Unter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 4,2 g (9,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C 9,2 ml (32,2 mmol) einer 3,5 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen auf 0°C tropft man vorsichtig 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2 : 8) chromatographiert.
Ausbeute: 2,4 g (60% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,2 (s, 6 H); 1,11 (s, 9 H); 1,6 (m, 12 H); 3,7 (m, 2 H); 4,55 (s, 2 H); 4,65 (d, 2 H); 7,35-7,55 (m, 4 H).
Beispiel 7 3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopropyl)-4-(4-fluorpheny-l)-pyridin-3-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 2,7 g (6,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 50 ml Methylenchlorid gibt man 1,24 g (12,4 mmol) neutrales Aluminiumoxid und 2,7 g (12,4 mmol) Pyridiniumchlorochromat und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man saugt über Kieselgur ab und wäscht mit 200 ml Methylenchlorid nach. Die Methylenchloridphase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 2 g (77% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,35 (m, 12 H); 3,5 (m, 1 H); 3,9 (m, 1 H); 4,38 (s, 2 H); 7,15-7,35 (m, 4 H); 9,8 (s, 1 H).
Beispiel 8 (E)-3-[3-tert.Butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluor-phenyl)-pyrid-5-yl]-prop-2-enal
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 180 mg (6 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 1,6 g (6 mmol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinylphosphonat gelöst in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 30 min werden bei derselben Temperatur 2 g (4,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz in 200 ml eiskaltes Wasser gegeben und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 70 ml Toluol aufgenommen, mit einer Lösung von 0,9 g (7 mol) Oxalsäure-Dihydrat in 30 ml Wasser versetzt und 30 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 2 g (95% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,38 (m, 12 H); 3,36 (m, 1 H); 3,48 (m, 1 H); 4,48 (s, 2 H); 6,03 (dd, 1 H); 7,12-7,35 (m, 5 H); 9,45 (d, 1 H).
Beispiel 9 Methyl-(E)-7-[3-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(-4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 330 mg (11 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 1,02 g (8,8 mmol) Acetessigsäuremethylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 15 min werden bei derselben Temperatur 5,5 ml (8,8 mmol) 15%iges Butyllithium in n-Hexan zugetropft und 15 min nachgerührt. Anschließend werden 2 g (4,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min bei -5°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 3 ml 50%iger Essigsäure versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und die Mischung dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3cm, mit Essigester/Petrolether 3 : 7) chromatographiert.
Ausbeute: 1,9 g (84,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,35 (m, 12 H); 2,5 (m, 2 H); 3,32 (m, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 3,48 (s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 4,35 (s, 2 H); 4,55 (m, 1 H); 5,32 (dd, 1 H); 6,42 (d, 1 H); 7,15 (m, 4 H).
Beispiel 10 Methyl-erythro-(E)-7-[3-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopr-opyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Zu einer Lösung von 1,9 g (3,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 4,5 ml (4,5 mmol) 1 M Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt auf -30°C Innentemperatur ab. Es werden 160 mg (4,5 mmol) Natriumborhydrid und langsam 3 ml Methanol zugegeben, 30 min bei -30°C gerührt und dann mit einem Gemisch von 12 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 25 ml Wasser versetzt. Die Temperatur läßt man dabei bis 0°C ansteigen und rührt noch 30 min nach. Die Mischung wird dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (80 g Kieselgel 230-400 mesh, ⌀ 2,5 cm, mit Essigester/Petrolether 4 : 6) chromatographiert.
Ausbeute: 1,5 g (78,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,35 (m, 12 H); 1,5 (m, 2 H); 2,5 (m, 2 H); 3,35 (m, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 3,8 (s, 3 H); 4,15 (m, 1 H); 4,45 (m, 3 H); 5,32 (dd, 1 H); 6,38 (d, 1 H); 7,05-7,25 (m, 4 H).
Beispiel 11 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl-)-3-hydroxymethyl-pyrid-5-yl]-hept-6-enoat
Zu 1 g (1,75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 3,5 ml (3,5 mmol) einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und extrahiert dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (80 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3 cm, mit Essigester/Petrolether 4 : 6) chromatographiert.
Beispiel 12 3-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-5-carbon-säure-ethylester
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 414 mg (13,8 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid bei 0°C 4,5 g (12,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 50 ml Dimethylformamid und rührt 30 min. bei derselben Temperatur. Anschließend werden 1,65 ml (13,8 mmol) Benzylbromid in 20 ml Dimethylformamid zugetropft und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird bei 0°C auf 300 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 10) chromatographiert.
Ausbeute: 2,6 g (46,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,95 (t, 3 H); 1,3 (m, 12 H); 3,05 (m, 1 H); 3,38 (m, 1 H); 3,97 (q, 2 H); 4,2 (s, 2 H); 4,38 (s, 2 H); 7,02 (m, 2 H); 7,25 (m, 7 H).
Beispiel 13 3-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl--pyridin
2,5 g (5,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 1,5 g (68% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (m, 12 H); 3,35 (m, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 4,13 (s, 2 H); 4,35 (m, 4 H); 7,08 (m, 2 H); 7,25 (m, 7 H).
Beispiel 14 3-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbal-dehyd
1,5 g (3,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 werden analog Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute: 1,1 g (75,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (m, 12 H); 3,4 (m, 1 H); 3,85 (m, 1 H); 4,18 (s, 2 H); 4,38 (s, 2 H); 7,05-7,35 (m, 9 H); 9,75 (s, 1 H).
Beispiel 15 (E)-3-[3-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-y-l]-prop-2-enal
1,1 g (2,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden analog Beispiel 8 umgesetzt.
Ausbeute: 450 mg (38,8% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,35 (m, 12 H); 3,35 (m, 1 H); 3,42 (m, 1 H); 4,21 (s, 2 H); 4,41 (s, 2 H); 6,0 (dd, 1 H); 7,05-7,4 (m, 10 H); 9,38 (d, 1 H).
Beispiel 16 Methyl-(E)-7-[3-benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-py-rid-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
431 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 werden analog Beispiel 9 umgesetzt.
Ausbeute: 300 mg (54,8% der Theorie).
Beispiel 17 Methyl-erythro-(E)-7-[3-benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorph-enyl)-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
300 mg (0,55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Ausbeute: 180 mg (59,6% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2-1,35 (m, 12 H); 1,4 (m, 2 H); 2,41 (m, 2 H); 3,3 (m, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 4,05 (m, 1 H); 4,15 (s, 2 H); 4,28 (m, 1 H); 4,35 (s, 2 H); 5,25 (dd, 1 H); 6,3 (d, 1 H); 6,95-7,35 (m, 9 H).
Beispiel 18 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methylpyridin-3,5-dicarb-onsäure-3-ethyl-5-methylester
15 g (56,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 6,5 g (56,8 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester werden in 150 ml Ethanol 20 h am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (250 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 3 : 7) chromatographiert.
Ausbeute: 13,6 g (66,3% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2 (m, 9 H); 2,35 (s, 3 H); 3,65 (s, 3 H); 4,12 (m, 3 H); 4,98 (s, 1 H); 5,75 (s, 1 H); 6,88 (m, 2 H); 7,25 (m, 2 H).
Beispiel 19 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-e-thyl-5-methylester
13,5 g (37,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 9,5 g (70,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (t, 3 H); 1,31 (d, 6 H); 2,6 (s, 3 H); 3,11 (m, 1 H); 3,56 (s, 3 H); 4,03 (q, 2 H); 7,07 (m, 2 H); 7,25 (m, 2 H).
Beispiel 20 4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-6-methylpyridin-5-carb-onsäure-ethylester
Unter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 9,5 g (26,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0°C 26,5 ml (92,75 mmol) einer 3,5 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Nach erneutem Abkühlen auf 0°C, tropft man vorsichtig 200 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 150 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (200 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2 : 8) chromatographiert.
Ausbeute: 4,2 g (48,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (t, 3 H); 1,3 (d, 6 H); 2,73 (s, 3 H); 3,05 (m, 1 H); 3,98 (q, 2 H); 4,45 (d, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,25 (m, 2 H).
Beispiel 21 (E/Z)-4-Carboxyethyl-5-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-2-methyl-pent-4-en--3-on
49 g (0,31 mol) Isobutanoylessigsäureethylester und 67 g (0,31 mol) 3-Phenoxy-4-fluorbenzaldehyd werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 1,81 ml (18 mmol) Piperidin und 1,06 ml (18,6 mmol) Essigsäure in 30 ml Isopropanol versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, engt dann im Vakuum ein und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 110 g (wurde ohne weitere Reinigung in Beispiel 22 eingesetzt).
Beispiel 22 1,4-Dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-pyridin-3,5--dicarbonsäure-diethylester
30 g (84,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 und 13,2 g (84,3 mmol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-ethylester werden in 150 ml Ethanol über Nacht am Rückfluß gekocht. Man kühlt die Mischung auf 0°C, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit Petrolether nach und trocknet im Exsikkator.
Ausbeute: 18,4 g (44,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05-1,25 (m, 18 H); 4,05-4,2 (m, 6 H); 4,95 (s, 1 H); 6,03 (s, 1 H); 6,85-7,1 (m, 6 H); 7,3 (m, 2 H).
Beispiel 23 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu-re-diethylester
18,4 g (37,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 17,6 g (96% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05 (t, 6 H); 1,29 (d, 12 H); 3,08 (m, 2 H); 4,05 (q, 4 H); 6,95-7,35 (m, 8 H).
Beispiel 24 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-3-hydroxymethyl-pyridin--3-carbonsäure-ethylester
10 g (20,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 werden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 4,9 g (59,0% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,07 (t, 3 H); 1,3 (m, 12 H); 3,04 (m, 1 H); 3,47 (m, 1 H); 4,05 (m, 2 H); 4,45 (s, 2 H); 6,95-7,4 (m, 8 H).
Beispiel 25 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-(2-cyanethyl)-ester
In 150 ml Ethanol werden 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäure-2-cyanethylester, 12,4 g (0,1 mol) p-Fluorbenzaldehyd und 11,6 g Acetessigsäuremethylester über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer nimmt man in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum 33,8 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 94,4% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (tr, 3 H, CH₃); 2,3 (m, 6 H, CH₃); 2,75 (m, 2 H, CH₂CN); 3,55 (s, 3 H, OCH₃); 4,15 (m, 2 H, OCH₂); 4,9 (m, 1 H, p-FC₆H₄-CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten -H); 8,8, 9,0 (2 s, 1 H, NH) ppm.
Beispiel 26 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--methylester
Zu einer Lösung von 12 g (0,3 mol) Natriumhydroxid in 300 ml Wasser/150 ml 1,2-Dimethoxyethan gibt man 33,8 g Rohprodukt aus Beispiel 25. Die Suspension erwärmt sich, es bildet sich eine klare Lösung. Nach Rühren bei 25°C über Nacht gibt man 100 ml Wasser hinzu, wäscht dreimal mit Dichlormethan, stellt mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 ein und extrahiert das klebrig ausgefallene Produkt mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen und Einengen des Lösemittels im Vakuum erhält man 25,8 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 84,5% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 2,25 (s, 6 H, CH₃); 3,55 (s, 3 H, OCH₃); 4,85 (breites s, 1 H, FC₆H₄-CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H); 8,85 (breites s, 1 H, NH); 1,7 (breit, 1 H, COOH) ppm.
Beispiel 27 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäuremeth-ylester
In 90 ml Bis-(2-hydroxyethyl)-ether (Diglycol) werden 12,5 g (41 mmol) Rohprodukt aus Beispiel 26 suspendiert und auf 200°C Badtemperatur erhitzt, wobei eine starke Gasentwicklung stattfindet. Nach beendeter Gasentwicklung wird die nun klare Lösung schnell abgekühlt, mit 500 ml Wasser/500 ml Ether gewaschen, die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether gewaschen, die vereinigten Etherphasen mit Wasser, 1 N Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer erhält man 8,7 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 81,2% der Theorie.
Beispiel 28 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäuremethylester
In 90 ml Eisessig werden 8,6 g (33 mmol) Rohprodukt aus Beispiel 27 und 3,3 g Chrom-VI-oxid 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Essigester/Petrolether 1 : 1 versetzt und vom Ungelösten abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und über 500 g Kieselgel mit Essigester/Petrolether 1 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 1,45 g (16,3% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,6 (s, 6 H, CH₃); 3,65 (s, 3 H, OCH₃); 7,0 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 29 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-pyridin
Unter Stickstoff werden bei -78°C 1,35 g (5,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 5,3 ml (5,3 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1 m in Toluol) versetzt und nach Aufwärmen auf 25°C mit 20%iger Kaliumhydroxydlösung hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigester gewaschen und die vereinigten organischen Phasen getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 1,12 g Rohprodukt.
Ausbeute: 93% der Theorie.
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 2,5 (s, 3 H, CH₃); 2,7 (s, 3 H, CH₃); 4,5 (s, 2 H, CH₂OH); 4,6 (s, OH); 7,0 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,6 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 30 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbaldehyd
Zu 1,0 g (4,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 in 20 ml Dichlormethan gibt man portionsweise 1,5 g (7 mmol) Pyridiniumdichromat, rührt 2 h bei 25°C, chromatographiert nach Einengen über 150 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 10 : 1 und erhält 0,71 g Produkt.
Ausbeute: 72% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 2,5 (s, 3 H, CH₃); 2,7 (s, 3 H, CH₃); 7,2 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,3-7,6 (m, 4 H, Aromaten-H); 9,95 (s, 1 H, CHO) ppm.
Beispiel 31 (E)-3-[2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-prop-2-enal
Zu 75,5 mg (3,2 mmol) Natriumhydrid in 3 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre innerhalb 15 min bei 0°C 778 mg (3,2 mmol) [2-(Cyclohexylamino)-vinyl]-phosphorsäurediethylester in 3 ml Tetrahydrofuran, rührt 15 min bei 0°C und tropft eine Lösung von 0,6 g (2,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 in 3 ml Acetonitril/3 ml Dimethylformamid zu. Nach 1 h Rühren bei 0°C und 30 min bei 25°C wird mit 50 ml Wasser hydrolysiert, mit Ether gewaschen (3 × 50 ml), die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingeengt, in 8 ml Toluol aufgenommen und mit 1,2 g (13,5 mmol) Oxalsäure/20 ml Wasser 1,5 h bei 60°C-80°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 2 N Natronlauge auf pH 10 eingestellt, viermal mit Ether gewaschen, die Etherphase getrocknet, im Vakuum eingeengt und über 100 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 30 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 0,3 g (45% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,6 (s, 6 H, CH₃); 6,2 (dd, 1 H, CH-CHO); 6,9-7,4 (m, 5 H, Aromaten-H); 7,45 (d, 1 H, CH=CH-CHO); 9,5 (d, 1 H, CHO) ppm.
Beispiel 32 Methyl-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-5-hydroxy-3--oxo-hept-6-enoat
Zu 18,5 mg (0,8 mmol) Natriumhydrid in 1 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre 82,2 µl (0,76 mmol) Acetessigsäuremethylester. Nach 15 min tropft man bei 0°C 0,55 ml (0,77 mmol) n-Butyllithium (1,5 m in Hexan) hinzu, rührt 15 min bei 0°C und tropft 180 mg (0,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 1 h hydrolysiert man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wäscht dreimal mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase und erhält nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum 0,25 g Öl.
Rohausbeute: 95,5% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,55, 2,58 (2 s, 6 H, CH₃); 2,6 (2 H, CH₂); 3,45 (s, 2 H, CH₂CO₂); 3,75 (s, 3 H, OCH₃); 4,6 (m, 1 H, CHOH); 5,45 (dd, 1 H, CH-CHOH); 6,5 (d, 1 H, CH=CH-CHOH); 6,9 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,0-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 33 Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-yl]-3-,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Durch eine Lösung von 0,25 g (0,67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32 und 0,81 ml (0,81 mmol) Triethylboran (1 m im Tetrahydrofuran) bläst man 5 min Luft, gibt bei -30°C 30,6 mg (0,81 mol) Natriumborhydrid und langsam 0,55 ml Methanol hinzu, rührt 30 min bei -30°C, gibt ein Gemisch von 4,7 ml Wasser und 2,16 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung so hinzu, daß die Temperatur 0°C nicht übersteigt, verdünnt nach 30 min mit Wasser, wäscht dreimal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet, entfernt das Lösemittel im Vakuum, chromatographiert über 75 g Kieselgel mit Essigester und erhält 0,11 g Produkt.
Ausbeute: 43,7% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,45 (m, 2 H, CH₂CO₂); 2,5, 2,58 (2 s, 6 H, CH₃); 3,75 (s, 3 H, OCH₃); 4,2, 4,4 (2 m, 2 H, CHOH); 5,45 (dd, 1 H, CH-CHOH); 6,55 (d, 1 H, CH=CH-OH); 6,4 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,0-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 34 1,4-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methylpyridin-3,5-dicarb-onsäure-5-(2-cyanethyl)-3-ethylester
Analog Beispiel 25 erhält man aus 2,75 g (0,1 mol) Isopropyliden-4-fluor-benzoylessigsäureethylester und 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäure-2-cyanethylester 32,6 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 93,6% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,7-1,3 (m, 9 H, CH₃); 2,3, 2,35 (2 s, 3 H, CH₃); 2,75 (m, 2 H, CH₂CN); 3,9-4,4 (m, 5 H, CHCH₃, CH₂O); 5,6, 5,7, 6,1, 6,2 (4 s, 1 H, CH); 7,0-8,0 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 35 1,4-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methylpyridin-3,5-dicarb-onsäure-3-ethylester
Analog Beispiel 26 erhält man aus 36 g (93,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 7,17 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 22,2% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 0,8 (m, 9 H, CH₃); 1,6 (m, 1 H, CHCH₃); 2,2, 2,25 (2 s, 3 H, CH₃); 3,8 (m, 3 H, CH₂O, CH); 7,2-7,5 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 36 1,4-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbons-äureethylester
Analog Beispiel 27 erhält man aus 11,3 g (32,6 mmol) Beispiel 35 7,15 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 7,25% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,8-1,3 (m, 9 H, CH₃); 2,5, 2,6 (2 s, 3 H, CH₃); 3,1 (m, 1 H, CHCH₃); 3,8-4,2 (m, 2 H, CH₂O); 4,55, 5,2 (br, 1 H, CH); 6,8 (s, 1 H, CH); 6,9-8,0 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 37 2-(4-Fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbonsäureethylest-er
Analog Beispiel 28 erhält man aus 6,95 g (22,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 nach Chromatographie (Kieselgel, Toluol/Ethanol 95 : 5) 2,82 g.
Ausbeute: 41% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,0 (tr, 3 H, CH₃); 1,3 (d, 6 H, CH₃CH); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 3,1 (sept, 1 H, CH); 4,1 (q, 2 H, CH₂O); 7,0 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,6 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 38 2-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-4-isopropyl-6-methyl-pyridin Beispiel 39 2-(4-Fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbaldehyd Beispiel 40 (E)-3-[2-(4-Fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-prop-2-ena-l Beispiel 41 Methyl-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-5-h-ydroxy-3-oxo-hept-6-enoat Beispiel 42 Methyl-erythro-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3--yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat Beispiel 43 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5-dicar-bonsäure-5-(2-cyanethyl)-3-ethylester
Analog Beispiel 25 erhält man aus 26,4 g (0,1 mol) 4-Fluorbenzyliden-2-butanoylessigsäureethylester und 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäure-2-cyanethylester 44,6 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 100% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (m, 9 H, CH₃-CH₂, CH₃-CH-CH₃); 2,3 (s, 3 H, CH₃); 2,45 (m, 2 H, CH₂-CN); 4,0 (q, 2 H, CH₂O); 4,1 (m, 1 H, CHCH₃); 4,15 (m, 2 H, CH₂O); 4,4 (s, 1 H, p-FC₆H₄CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H); 8,3 (s, 1 H, NH) ppm.
Beispiel 44 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5-dicar-bonsäure-3-ethylester
Analog Beispiel 26 erhält man aus 10,2 g (25,6 mmol) der Verbindung des Beispiels 43 8,5 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 95% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (m, 9 H, CH₃CH₂, CH₃CHCH₃); 2,25, 2,3 (2 s, 3 H, CH₃); 4,0 (m, 3 H, CH₂O, CH₃CH); 4,85, 6,3 (2 s, 1 H, FC₆H₄-CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H); 8,1 (s, 1 H, NH); 10,9 (s, 1 H, COOH) ppm.
Beispiel 45 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbons-äureethylester
Analog Beispiel 27 erhält man aus 8,35 g (24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 5,6 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 77,5% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2 (m, 9 H, CH₃CH₂, CH₃CHCH₃); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 4,1 (m, CHCH₃, CH₂O); 4,5, 4,6 (2d, 1 H, FC₆H₄CH); 5,3 (s, 1 H, NH); 6,9-7,4 (m, <5 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 46 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbonsäureethylest-er
Analog Beispiel 37 erhält man aus 5,5 g (18,2 mmol) der Verbindung des Beispiels 45 nach Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) 2,9 g rotes Öl.
Ausbeute: 53% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05 (tr, 3 H, CH₃CH₂); 1,35 (d, 6 H, CH₃CH); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 3,15 (sept., 1 H, CH); 4,1 (q, 2 H, CH₂); 6,95 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 47 4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-6-methylpyridin
Analog Beispiel 29 erhält man aus 2,8 g (9,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 46 2,19 g Produkt.
Ausbeute: 91% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (d, 6 H, CH₃CH); 1,5 (br, 1 H, OH); 2,5 (s, 3 H, CH₃); 3,5 (sept., 1 H, CH); 4,6 (s, 2 H, CH₂); 6,9 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,5 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 48 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbaldehyd
Analog Beispiel 30 erhält man aus 2,0 g (7,7 mmol) der Verbindung des Beispiels 47 0,56 g Produkt.
Ausbeute: 28,3% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (d, 6 H, CH₃CH); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 3,6 (sept, 1 H, CH); /,0 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H); 10,0 (s, 1 H, CHO) ppm.
Beispiel 49 (E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-prop-2-ena-l
Analog Beispiel 31 erhält man aus 0,51 g (1,99 mmol) der Verbindung des Beispiels 48 0,48 g.
Ausbeute: 85,5% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2 (d, 6 H, CH₃CH); 2,5 (s, 3 H, CH₃); 3,3 (sept. 1 H, CH); 6,0 (dd, 1 H, CHCHO); 6,9 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,0-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H); 7,5 (d, 1 H, CH); 9,5 (d, 1 H, CHO) ppm.
Beispiel 50 Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-5-h-ydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
Analog Beispiel 32 erhält man aus 0,41 g (1,44 mmol) der Verbindung des Beispiels 49 0,22 g.
Ausbeute: 38,2% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (d, 6 H, CH₃CH); 2,5 (s, 3 H, CH₃); 3,3 (sept, 1 H, CH); 3,5 (s, 2 H, CH₂); 3,25 (s, 3 H, OCH₃); 4,6 (m, 1 H; CHOH); 5,3 (dd, 1 H, CH); 6,6 (d, 1 H, CH); 6,9 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,0-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 51 Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3--yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat Beispiel 52 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyridin-3-carbon-säuremethylester
In 150 m Ethanol werden 24,0 g (0,1 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-phenyl-buten-3-on, 23 g (0,2 mol) 3-Amino-crotonsäuremethylester und 6 ml (0,1 mol) Eisessig über Nacht unter Rückfluß erhitzt, nach Zugabe von 11,5 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 3 ml Eisessig 18 h unter Rückfluß erhitzt und nach wiederholter Zugabe von 11,5 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 3 ml Eisessig nochmals 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 80 ml Methanol versetzt, Ungelöstes abgesaugt, die methanolische Lösung in Vakuum eingeengt, aus dem Rückstand bei 73°C-90°C/18 mbar und anschließend bei 60°C-70°C 0,2 mbar überschüssigen Aminocrotonester abdestilliert. Man erhält 37,5 g Rohprodukt als glasharte Schmelze.
Rohausbeute: <100% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,85 (s, 3 H, CH₃); 2,85 (s, 3 H, CH₃); 3,6 (s, 3 H, CH₃); 4,65, 5,4 (2 br, s, 1 H, CH); 6,7-7,4 (m, 9 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 53 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyri-3-carbonsäuremethyleste-r
Analog Beispiel 37 erhält man aus 37,3 g (0,1 mol, roh) der Verbindung des Beispiels 52 20,4 g Feststoff.
Ausbeute: 49,4% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,45 (s, 3 H, CH₃); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 3,5 (s, 3 H, CH₃); 6,7-7,4 (m, 9 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 54 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-5-phenyl-pyridin Beispiel 55 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyridin-3-carbaldehyd
Analog Beispiel 30 erhält man aus 6,0 g (19,5 mmol) der Verbindung des Beispiels 54 nach Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) 3,8 g Feststoff.
Ausbeute: 64% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,4 (s, 3 H, CH₃); 2,9 (s, 3 H, CH₃); 6,8-7,3 (m, 9 H, Aromaten-H) 9,8 (s, 1 H, CHO) ppm.
Beispiel 56 (E)-3-[2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyrid-3-yl]-prop-2-en-al
Analog Beispiel 31 erhält man aus 3,1 g (10 mmol) der Verbindung des Beispiels 55 2,0 g Rohprodukt.
Ausbeute: 60% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,4 (s, 3 H, CH₃); 2,75 (s, 3 H, CH₃); 6,15 (dd, 1 H, CHCHO); 6,85 (d, 1 H, CH); 6,9-7,3 (m, 9 H, Aromaten-H); 9,4 (d, 1 H, CHO) ppm.
Beispiel 57 Methyl-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyrid-3-yl]-5--hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat
Analog Beispiel 32 erhält man aus 2,0 g (6 mmol) der Verbindung des Beispiels 56 2,4 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 89% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,3 (s, 3 H, CH₃); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 2,7 (m, 2 H, CH₂); 3,45 (d, 2 H, CH₂); 3,75 (2 s, 3 H, OCH₃); 4,5 (m, 1 H, CH); 5,4 (dd, 1 H, CHCHO); 6,3 (2d, 1 H, CH); 6,7-7,3 (m, 9 H, Aromaten-H) ppm).
Beispiel 58 Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyrid--3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
Analog Beispiel 33 erhält man aus 2,4 g (5,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 57 nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester) 550 mg Produkt.
Ausbeute: 23,1% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,7 (br, s, 2 H, OH); 2,3 (s, 3 H, CH₃); 2,4-2,6 (m, 2 H, CH₂); 2,65 (s, 3 H, CH₃); 3,7 (s, 3 H, OCH₃); 4,1 (m, 1 H, CHOH); 4,45 (m, 1 H, CHOH); 5,4 (dd, 1 H, CHCHOH); 6,3 (d, 1 H, CH); 6,7-7,3 (m 9 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 59 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--dimethylester
Analog Beispiel 25 erhält man aus 23,2 g (0,2 mol) Acetessigsäuremethylester, 12,4 g (0,1 mol) p-Fluorbenzaldehyd und 100 ml 25% wäßrige Ammoniaklösung 30,0 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 93,8% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 2,25 (s, 6 H, CH₃); 3,5 (s, 3 H, CH₃O); 4,9 (s, 1 H, CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.
Beispiel 60 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyridin-3-carbonsäurem-ethylester Beispiel 61 4-(4-Fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyridin-3-carbonsäure-methylester Beispiel 62 4-(4-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-2,5,6-trimethyl-pyridin Beispiel 63 4-(4-Fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyridin-3-carbaldehyd Beispiel 64 (E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyrid-3-yl]-prop-2-enal Beispiel 65 Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyrid-3-yl]-5-hydrox-y-3-oxo-hept-6-enoat Beispiel 66 Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyrid-3-yl]--3,5-dihydroxy-hept-6-enoat Anwendungsbeispiel Beispiel 67
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K x H y Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).
Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase 35 µMol K x H y -Phosphat PH 7,2 20 µl Enzympräparation und 56 nMol 3xHydroxy-3-methyl-glutaryl Conenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.
Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine 0,7 × 4 cm mit einem 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.

Claims (14)

nsprüche<
1. Substituierte Pyridine der Formel in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsufonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Arylkoxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂-R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehn, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein könnnen, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroalkyl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder,
D und E gemeinsam für den Rest der Formel stehen, und einen Ring bilden wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet.
2. Substituierte Pyridine nach Anspruch 1 der Formel in welchen
A - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
B - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
D, E - gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Niederalkyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei
die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten,
wobei
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Niederalkoxy steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht,
R⁷ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, Benzyloxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl bedeuten, oder
- einen heterocyclischen Ring der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, N-Arylpiperazin, N-Benzylpiperazin, N-Carbamoylpiperazin oder N-Alkoxycarbonylpiperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, SO-R¹⁴, -SO₂R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
wobei
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch O, N, S, N-Niederalkyl, N-Benzyl, N-Phenyl, N-Carbamoyl oder N-Niederalkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
R¹⁶ - Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Dimethyl-tert.butylsilyl, Tripropylsilyl oder Tributylsilyl steht, oder
- eine Gruppe der Formel COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
oder
D, E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, worin
m - für eine Zahl 1 oder 2 steht,
Z - für O, CH₂ oder NHR¹⁷ steht,
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Carbamoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R¹⁹ - einen Esterrest bedeutet, oder
- ein Kation bedeutet.
3. Substituierte Pyridine nach den Ansprüchen 1 und 2, worin
A - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
B - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.Butyl oder tert.Butyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
D, E - gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl stehen, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Phenyl, Benzyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten,
worin
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht,
R⁷ - für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, oder
- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy bedeutet, oder
- für NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- einen heterocyclischen Ring der Reihe Piperidin, N-Methylpiperazin, N- Ethylpiperazin oder N-Benzylpiperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹R¹², -COR¹³,
- SR¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
wobei
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind, und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl,
- für eine Gruppe -COR¹³ stehen, oder
R¹¹ und R¹² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe Piperidin, Piperazin, Morpholin, N-Niederalkylpiperazin, Benzylpiperazin oder Phenylpiperazin bilden,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, oder
- gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet,
R¹⁴ - gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Dimethyl-tert.butylsilyl oder Tripropyl steht, oder
- eine Gruppe -COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, oder
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, worin
R¹⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Carbamoyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet,
und
R¹⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
4. Neue substituierte Pyridine der Formel in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N- Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂-R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder
D und E gemeinsam für den Rest der Formel stehen, und einen Ring bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
zur therapeutischen Verwendung.
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der Formel in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Akylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N- Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SOR¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe - NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R19′ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion im Temperaturbereich von -80°C bis +30°C durchführt.
7. Ketone der Formel in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe de Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten, oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N- Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SOR¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N- Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Triethylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht,
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Formel in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten, oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N- Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel - NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SOR¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N- Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Triethylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher
A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher
R19′ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Bassen umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im Temperaturbereich von -80°C bis +50°C durchführt.
10. Arzneimittel, enthaltend substituierte Pyridine der Formel in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N- Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂-R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder,
D und E gemeinsam für den Rest der Formel stehen, und einen Ring bilden, wobei
m - für eine Zahl 1,2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, enthaltend 0,5 bis 98 Gew.-% an substituierten Pyridinen.
12. Verwendung von substituierten Pyridinen der Formel in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfony, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N- Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormetyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO²-R¹⁴ 99999 00085 552 0010002800000002000120002857305153000405919472005205 0002003801406 00004 05145 oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder,
D und E gemeinsam für den Rest der Formel stehen, und einen Ring bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht,
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
zur Herstellung von Arzneimitteln.
13. Verwendung nach Anspruch 12, zur Herstellung von Cholesterin-Biosynthesehemmern und HNG-CoA- Reduktaseinhibitoren.
14. Verwendung nach den Ansprüchen 12 und 13 zur Behandlung von Hypelipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Artheriosklerose.
Die Erfindung betrifft substituierte Pyridine, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln. Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [Mevinolin, EP 22 478; US 42 31 938]. Darüberhinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase [EP-A 11 14 027; US-Patent 46 13 610]. Es wurden nun substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (I) in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵- Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂-R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder,
D und E gemeinsam für den Rest der Formel stehen, und einen Ring bilden wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
und wobei in diesem Fall D und E benachbart sind,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
gefunden.Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Pyridine eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase).Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclohexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt. Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl.Sulfamoyl (Aminosulfonyl) steht für die Gruppe -SO₂-NH₂.Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl. Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenylpropylsulfonyl.Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.Heteroaryl steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl und Isoindolyl.Steht R¹⁹ für einen Esterrest so ist hiermit bevorzugt ein physiologisch verträglicher Esterrest gemeint, der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₄) und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niederalkylester sowie Benzylester. Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genannt: Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.Steht R¹⁹ für ein Kation, so ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniederalkylamine, Triniederalkylamine, Prokain, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N- Benzyl-β-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N- Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dihydroabiethylamin, N,N′- Bis-dihydroabiethylethylendiamin, N-Niederalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können.Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten Pyridine (Ia) der allgemeinen Formel in welcher
A, B, D, E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben.Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten Pyridine (Ib) der allgemeinen Formel in welcher
A, B, D, E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben.Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt.Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) in welchen
A - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
B - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
D, E - gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Niederalkyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten,
wobei
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Niederalkoxy steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht,
R⁷ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl steht,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, Benzyloxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl bedeuten, oder
- einen heterocyclischen Ring der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, N-Arylpiperazin, N-Benzylpiperazin, N-Carbamoylpiperazin oder N- Alkoxycarbonylpiperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, SO-R¹⁴, -SO₂R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
wobei
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch O, N, S, N-Niederalkyl, N- Benzyl, N-Phenyl, N-Carbamoyl oder N-Niederalkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,
oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
R¹⁶ - Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
-für Dimethyl-tert.butylsilyl, Tripropylsilyl oder Tributylsilyl steht, oder - eine Gruppe der Formel COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
oder
D, E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, worin
m - für eine Zahl 1 oder 2 steht,
Z - für O, CH₂ oder NHR¹⁷ steht,
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Carbamoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R¹⁹ - einen Esterrest bedeutet, oder
- ein Kation bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), in welchen
A - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
B - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- Butyl oder tert.Butyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.- Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
D, E - gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl stehen, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Phenyl, Benzyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten,
worin
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht,
R⁷ - für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, oder
- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy bedeutet, oder
- für NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- einen heterocyclischen Ring der Reihe Piperidin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin oder N-Benzylpiperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -SR¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
wobei
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind, und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl,
- für eine Gruppe -COR¹³ stehen, oder
R¹¹ und R¹² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe Piperidin, Piperazin, Morpholin, N-Niederalkylpiperazin, Benzylpiperazin oder Phenylpiperazin bilden,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, oder
- gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet,
R¹⁴ - gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.- Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.- Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Dimethyl-tert.butylsilyl oder Tripropyl steht, oder
- eine Gruppe -COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, oder
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, worin
R¹⁷ - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Carbamoyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet,
und
R¹⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), in welchen
A - für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
B - für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl oder Benzyloxy, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl substituiertes Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl stehen, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ - Wasserstoff bedeutet,
R⁴ - Methyl, Ethyl oder Propyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten,
worin
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Methoxy oder Ethoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
R⁷ - für Trifluormethyl, Phenyl, Tolyl steht,
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, oder
- für Phenyl steht,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SO₂R¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
wobei
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind, und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, oder
- für eine Gruppe -COR¹³ oder -SO₂R¹⁴ stehen
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R¹⁴ - Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, oder Isobutyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Methyl oder Chlor substituiertes Phenyl, oder Naphthyl bedeutet,
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel NR¹R²,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl oder Benzyloxy, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl substituiertes Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl steht, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
wobei
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Dimethyl-tert.butylsilyl steht, oder
- eine Gruppe -COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- Phenyl bedeutet,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel bilden,
X - für eine Gruppe der Formel (E-konfiguriert) steht und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet.Die erfindungsgemäßen substituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes R ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten.a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können: (A, B, D, E und R haben die oben angegebene Bedeutung).Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).b) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro- Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen. Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomere bzw. 3S,5R-Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form).Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.c) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel so besitzen die substituierten Pyrrole mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Pyrrole als cis-Lactone (VI) oder als trans- Lactone (VII) vorliegen. Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomeren nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Pyrrole genannt: Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I) in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SOR¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R19′ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden: Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl- hydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium- cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +30°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C.Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß die Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird. Darüberhinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic) in welcher
A, B, D, E und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id) in welcher
A, B, D, E und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R19′ - für Alkyl steht.Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie) in welcher
A, B, D, E und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
M n+ für ein Kation steht.Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If) in welcher
A, B, D, E und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt. Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).Darüberhinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid- Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl- N′-[2-(N″-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C durchgeführt. Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierende Agentien einzusetzen.Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig) überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden: Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
A - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
D, E gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff stehen, oder
- für Cycloalkyl stehen, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein können,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl stehen, die bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für eine Gruppe der Formel -NR³R⁴, -COR⁵ oder -CH₂-Y stehen,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁶ oder -SO₂R⁷ bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam eine Alkylidenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aryl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R⁶ - für Wasserstoff steht, oder
- für eine Gruppe -NHR⁸ steht, oder
- für Alkoxy steht, oder
- für Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁷ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- für Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
und
R⁸ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl steht, oder
- für Alkyl, Aralkyl, oder Heteroaryl steht, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R⁵ - Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
oder
- ein über ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
und
Y - eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹², -COR¹³, -S-R¹⁴, -SO-R¹⁴, -SOR¹⁴ oder -OR¹⁵ bedeutet,
worin
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR¹³, -SO₂R¹⁴ stehen,
oder R¹¹ und R¹² gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die durch N, O, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-Aralkyl, N-Carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
R¹³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe -NHR¹⁶ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R¹⁴ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
wobei
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁵ - für Wasserstoff steht, oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹, R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R²,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Triethylsilyl steht, oder eine Gruppe COR¹⁴ bedeutet,
wobei
R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹⁶ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
D und E gemeinsam einen Ring der Formel bilden, wobei
m - für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
Z - für O, S, CH₂ oder für N-R¹⁷ steht
und
R¹⁷ - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht, worin
R¹⁸ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
und
R¹⁹ - Wasserstoff,
- einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- ein Kation bedeutet,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher
A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher
R19′ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden: Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec. Butyllithium, tert. Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt. Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis Raumtemperatur durchgeführt.Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438). Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt: Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) soll im folgenden beispielhaft für die Verbindungen des Typs (Ia) erläutert werden. Hierbei werden gemäß Schema A Pyridine der Formel (X), in welchen R²⁰ für einen Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, im ersten Schritt [1] in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit Metallhydriden als Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat, in Temperaturbereichen von -70°C bis +100°C, vorzugsweise von -70°C bis Raumtemperatur, bzw. von Raumtemperatur bis 70°C je nach verwendetem Reduktionsmittel zu den Hydroxymethylverbindungen (XI) reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C durchgeführt. Die Hydroxymethylverbindungen (XI) werden im zweiten Schritt [2] nach üblichen Methoden zu den Aldehyden (VII) oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise mit Pyridiniumchlorochromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumoxid, in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder aber mit Trifluoressigsäure/Dimethylsulfoxid nach den üblichen Methoden der Swern Oxidation durchgeführt werden. Die Aldehyde (XII) werden im dritten Schritt [3] mit Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinylphosphonat in Anwesenheit von Natriumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur zu den Aldehyden (IX) umgesetzt. Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyridine der Formel (X) erhält man hierbei im allgemeinen gemäß Schema B durch Oxidation von Dihydropyridinen (XIII), die wiederum je nach der Bedeutung des Restes D durch Variation der entsprechenden funktionellen Gruppen erhalten wurden. Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Dihydropyridine sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (EP-A 88 276, DE-A 28 47 236). Die Oxidation der Dihydropyridine (XIII) zu den Pyridinen (X) kann beispielsweise mit Chromoxid in Eisessig in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon als Oxidationsmittel in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. < ;P 52110 00070 552 001000280000000200012000285915199900040 0002003801406 00004 51991AR<Die Variation des Restes D soll in den folgenden Reaktionsgleichungen an einigen Beispielen erläutert werden: Die Dihydropyridine (XIV) können zu den Dihydropyridincarbonsäuren (XV) verseift werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd in Dimethoxyethan bei Raumtemperatur. Die Dihydropyridincarbonsäuren (XV) können beispielsweise durch Erhitzen auf 200°C in Diethylenglykol zu den Dihydropyridinen (XVI) decarboxyliert werden. Außerdem können die Dihydropyridincarbonsäuren (XV) nach bekannten Methoden zu den Dihydropyridincarbonsäureamiden (XVII) umgesetzt werden, beispielsweise durch Reaktion mit Dicyclohexylcarbodiimid. Die Dihydropyridine (XVIII) können mit üblichen Reduktionsmitteln zu den Dihydropyridinen (XIX) reduziert werden, beispielsweise durch Umsetzung Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder in der Siedehitze. Aus den Pyridinen (XX), die wie oben beschrieben, aus den Dihydropyridinen (XVIII) durch Oxidation hergestellt werden, können durch geeignete Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in inerten Lösemitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, zu den Pyridinen (XXI) reduziert werden.Die Pyridine (XXI) können nach bekannten Methoden zu den Pyridinen (XXII) umgesetzt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenat in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder beispielsweise durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Pyridin oder Triethylamin. Die Hydroxygruppe der Pyridine (XXI) kann nach bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe überführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base. Die Abgangsgruppe kann dann nach bekannten Methoden gegen Nucleophile ausgetauscht werden.Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in Arzneimittel eingesetzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym- A-(HGM-CoA)-Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden.Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. HerstellungsbeispieleBeispiel 1(E/Z)-4-Carboxyethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-methyl-pent-4-en-3-on62 g (0,5 Mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 79 g (0,5 mol) Isobutanoylessigsäureethylester werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol ) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt. Man läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Kp 0,5 mm: 127°C.
Ausbeute: 108,7 g (82,3% der Theorie).Beispiel 21,4-Dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä-ure-diethylester98 g (0,371 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden mit 58,3 g (0,371 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-ethylester in 300 ml Ethanol 18 h am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien im Hochvakuum bei 130°C abdestilliert. Den zurückbleibenden Sirup verrührt man mit n-Hexan und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit n-Hexan nach und trocknet im Exsikkator.
Ausbeute: 35 g (23,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,1-1,3 (m, 18 H); 4,05-4,25 (m, 6 H); 5,0 (s, 1 H); 6,13 (s, 1 H); 6,88 (m, 2 H); 7,2 (m, 2 H). Beispiel 32,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethyle-sterZu einer Lösung von 6,6 g (16,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 200 ml Methylenchlorid p. A. gibt man 3,8 g (16,4 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Dann wird über Kieselgur abgesaugt, die Methylenchloridphase dreimal mit je 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 5,8 g (87,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (t, 6 H); 1,41 (d, 12 H); 3,1 (m, 2 H); 4,11 (q, 4 H); 7,04 (m, 2 H); 7,25 (m, 2 H). Beispiel 42,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-pyridin-5-carbonsä-ure-ethylesterUnter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 9,2 g (23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10°C bis -5°C 21 ml (80,5 mmol) einer 3,5 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt 5 h bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen auf 0°C tropft man vorsichtig 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättiger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule (200 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 3 : 7) chromatographiert.
Ausbeute: 7,2 g (87,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,95 (t, 3 H); 1,31 (m, 12 H); 3,05 (m, 1 H); 3,48 (m, 1 H), 3,95 (q, 2 H); 4,93 (d, 2 H); 7,05-7,31 (m, 4 H). Beispiel 53-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorpheny-l)-pyridin-5-carbonsäure-ethylesterZu einer Lösung von 4,5 g (12,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur 2,1 g (13,8 mmol) tert.Butyldimethylsilylchlorid, 1,8 g (27,5 mmol ) Imidazol und 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die Mischung wird dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (150 g Kieselgel, 70-230 mesh, ⌀ 4 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 4,2 g (73,7% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,02 (t, 3 H); 1,35 (m, 12 H); 3,1 (m, 1 H); 3,47 (m, 1 H); 4,03 (q, 2 H); 4,4 (s, 2 H); 7,05-7,40 (m, 4 H). Beispiel 63-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorpheny-l)-5-hydroxymethyl-pyridinUnter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 4,2 g (9,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C 9,2 ml (32,2 mmol) einer 3,5 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen auf 0°C tropft man vorsichtig 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2 : 8) chromatographiert.
Ausbeute: 2,4 g (60% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,2 (s, 6 H); 1,11 (s, 9 H); 1,6 (m, 12 H); 3,7 (m, 2 H); 4,55 (s, 2 H); 4,65 (d, 2 H); 7,35-7,55 (m, 4 H). Beispiel 73-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopropyl)-4-(4-fluorpheny-l)-pyridin-3-carbaldehydZu einer Lösung von 2,7 g (6,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 50 ml Methylenchlorid gibt man 1,24 g (12,4 mmol) neutrales Aluminiumoxid und 2,7 g (12,4 mmol) Pyridiniumchlorochromat und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man saugt über Kieselgur ab und wäscht mit 200 ml Methylenchlorid nach. Die Methylenchloridphase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 2 g (77% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,35 (m, 12 H); 3,5 (m, 1 H); 3,9 (m, 1 H); 4,38 (s, 2 H); 7,15-7,35 (m, 4 H); 9,8 (s, 1 H). Beispiel 8(E)-3-[3-tert.Butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluor-phenyl)-pyrid-5-yl]-prop-2-enalUnter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 180 mg (6 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 1,6 g (6 mmol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinylphosphonat gelöst in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 30 min werden bei derselben Temperatur 2 g (4,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz in 200 ml eiskaltes Wasser gegeben und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 70 ml Toluol aufgenommen, mit einer Lösung von 0,9 g (7 mol) Oxalsäure-Dihydrat in 30 ml Wasser versetzt und 30 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 2 g (95% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,38 (m, 12 H); 3,36 (m, 1 H); 3,48 (m, 1 H); 4,48 (s, 2 H); 6,03 (dd, 1 H); 7,12-7,35 (m, 5 H); 9,45 (d, 1 H).Beispiel 9Methyl-(E)-7-[3-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(-4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoatUnter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 330 mg (11 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 1,02 g (8,8 mmol) Acetessigsäuremethylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 15 min werden bei derselben Temperatur 5,5 ml (8,8 mmol) 15%iges Butyllithium in n-Hexan zugetropft und 15 min nachgerührt. Anschließend werden 2 g (4,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min bei -5°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 3 ml 50%iger Essigsäure versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und die Mischung dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3cm, mit Essigester/Petrolether 3 : 7) chromatographiert.
Ausbeute: 1,9 g (84,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,35 (m, 12 H); 2,5 (m, 2 H); 3,32 (m, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 3,48 (s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 4,35 (s, 2 H); 4,55 (m, 1 H); 5,32 (dd, 1 H); 6,42 (d, 1 H); 7,15 (m, 4 H).Beispiel 10Methyl-erythro-(E)-7-[3-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-2,6-diisopr-opyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoatZu einer Lösung von 1,9 g (3,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 4,5 ml (4,5 mmol) 1 M Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt auf -30°C Innentemperatur ab. Es werden 160 mg (4,5 mmol) Natriumborhydrid und langsam 3 ml Methanol zugegeben, 30 min bei -30°C gerührt und dann mit einem Gemisch von 12 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 25 ml Wasser versetzt. Die Temperatur läßt man dabei bis 0°C ansteigen und rührt noch 30 min nach. Die Mischung wird dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (80 g Kieselgel 230-400 mesh, ⌀ 2,5 cm, mit Essigester/Petrolether 4 : 6) chromatographiert.
Ausbeute: 1,5 g (78,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,0 (s, 6 H); 0,9 (s, 9 H); 1,35 (m, 12 H); 1,5 (m, 2 H); 2,5 (m, 2 H); 3,35 (m, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 3,8 (s, 3 H); 4,15 (m, 1 H); 4,45 (m, 3 H); 5,32 (dd, 1 H); 6,38 (d, 1 H); 7,05-7,25 (m, 4 H). Beispiel 11Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl-)-3-hydroxymethyl-pyrid-5-yl]-hept-6-enoatZu 1 g (1,75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 3,5 ml (3,5 mmol) einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und extrahiert dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (80 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3 cm, mit Essigester/Petrolether 4 : 6) chromatographiert. Beispiel 123-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-5-carbon-säure-ethylesterUnter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 414 mg (13,8 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid bei 0°C 4,5 g (12,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 50 ml Dimethylformamid und rührt 30 min. bei derselben Temperatur. Anschließend werden 1,65 ml (13,8 mmol) Benzylbromid in 20 ml Dimethylformamid zugetropft und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird bei 0°C auf 300 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 10) chromatographiert.
Ausbeute: 2,6 g (46,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,95 (t, 3 H); 1,3 (m, 12 H); 3,05 (m, 1 H); 3,38 (m, 1 H); 3,97 (q, 2 H); 4,2 (s, 2 H); 4,38 (s, 2 H); 7,02 (m, 2 H); 7,25 (m, 7 H). Beispiel 133-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl--pyridin2,5 g (5,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 1,5 g (68% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (m, 12 H); 3,35 (m, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 4,13 (s, 2 H); 4,35 (m, 4 H); 7,08 (m, 2 H); 7,25 (m, 7 H).Beispiel 143-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbal-dehyd1,5 g (3,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 werden analog Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute: 1,1 g (75,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (m, 12 H); 3,4 (m, 1 H); 3,85 (m, 1 H); 4,18 (s, 2 H); 4,38 (s, 2 H); 7,05-7,35 (m, 9 H); 9,75 (s, 1 H).Beispiel 15(E)-3-[3-Benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-5-y-l]-prop-2-enal1,1 g (2,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden analog Beispiel 8 umgesetzt.
Ausbeute: 450 mg (38,8% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,35 (m, 12 H); 3,35 (m, 1 H); 3,42 (m, 1 H); 4,21 (s, 2 H); 4,41 (s, 2 H); 6,0 (dd, 1 H); 7,05-7,4 (m, 10 H); 9,38 (d, 1 H). Beispiel 16Methyl-(E)-7-[3-benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-py-rid-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat431 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 werden analog Beispiel 9 umgesetzt.
Ausbeute: 300 mg (54,8% der Theorie).Beispiel 17Methyl-erythro-(E)-7-[3-benzyloxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorph-enyl)-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat300 mg (0,55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Ausbeute: 180 mg (59,6% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2-1,35 (m, 12 H); 1,4 (m, 2 H); 2,41 (m, 2 H); 3,3 (m, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 4,05 (m, 1 H); 4,15 (s, 2 H); 4,28 (m, 1 H); 4,35 (s, 2 H); 5,25 (dd, 1 H); 6,3 (d, 1 H); 6,95-7,35 (m, 9 H).Beispiel 181,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methylpyridin-3,5-dicarb-onsäure-3-ethyl-5-methylester15 g (56,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 6,5 g (56,8 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester werden in 150 ml Ethanol 20 h am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (250 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 3 : 7) chromatographiert.
Ausbeute: 13,6 g (66,3% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2 (m, 9 H); 2,35 (s, 3 H); 3,65 (s, 3 H); 4,12 (m, 3 H); 4,98 (s, 1 H); 5,75 (s, 1 H); 6,88 (m, 2 H); 7,25 (m, 2 H).Beispiel 194-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-e-thyl-5-methylester13,5 g (37,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 9,5 g (70,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (t, 3 H); 1,31 (d, 6 H); 2,6 (s, 3 H); 3,11 (m, 1 H); 3,56 (s, 3 H); 4,03 (q, 2 H); 7,07 (m, 2 H); 7,25 (m, 2 H). Beispiel 204-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-6-methylpyridin-5-carb-onsäure-ethylesterUnter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 9,5 g (26,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0°C 26,5 ml (92,75 mmol) einer 3,5 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Nach erneutem Abkühlen auf 0°C, tropft man vorsichtig 200 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 150 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (200 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2 : 8) chromatographiert.
Ausbeute: 4,2 g (48,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (t, 3 H); 1,3 (d, 6 H); 2,73 (s, 3 H); 3,05 (m, 1 H); 3,98 (q, 2 H); 4,45 (d, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,25 (m, 2 H). Beispiel 21(E/Z)-4-Carboxyethyl-5-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-2-methyl-pent-4-en--3-on49 g (0,31 mol) Isobutanoylessigsäureethylester und 67 g (0,31 mol) 3-Phenoxy-4-fluorbenzaldehyd werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 1,81 ml (18 mmol) Piperidin und 1,06 ml (18,6 mmol) Essigsäure in 30 ml Isopropanol versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, engt dann im Vakuum ein und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 110 g (wurde ohne weitere Reinigung in Beispiel 22 eingesetzt).Beispiel 221,4-Dihydro-2,6-diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-pyridin-3,5--dicarbonsäure-diethylester30 g (84,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 und 13,2 g (84,3 mmol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-ethylester werden in 150 ml Ethanol über Nacht am Rückfluß gekocht. Man kühlt die Mischung auf 0°C, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit Petrolether nach und trocknet im Exsikkator.
Ausbeute: 18,4 g (44,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05-1,25 (m, 18 H); 4,05-4,2 (m, 6 H); 4,95 (s, 1 H); 6,03 (s, 1 H); 6,85-7,1 (m, 6 H); 7,3 (m, 2 H).Beispiel 232,6-Diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu-re-diethylester18,4 g (37,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 17,6 g (96% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05 (t, 6 H); 1,29 (d, 12 H); 3,08 (m, 2 H); 4,05 (q, 4 H); 6,95-7,35 (m, 8 H).Beispiel 242,6-Diisopropyl-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-3-hydroxymethyl-pyridin--3-carbonsäure-ethylester10 g (20,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 werden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 4,9 g (59,0% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,07 (t, 3 H); 1,3 (m, 12 H); 3,04 (m, 1 H); 3,47 (m, 1 H); 4,05 (m, 2 H); 4,45 (s, 2 H); 6,95-7,4 (m, 8 H). Beispiel 251,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-(2-cyanethyl)-esterIn 150 ml Ethanol werden 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäure-2-cyanethylester, 12,4 g (0,1 mol) p-Fluorbenzaldehyd und 11,6 g Acetessigsäuremethylester über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer nimmt man in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum 33,8 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 94,4% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (tr, 3 H, CH₃); 2,3 (m, 6 H, CH₃); 2,75 (m, 2 H, CH₂CN); 3,55 (s, 3 H, OCH₃); 4,15 (m, 2 H, OCH₂); 4,9 (m, 1 H, p-FC₆H₄-CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten -H); 8,8, 9,0 (2 s, 1 H, NH) ppm. Beispiel 261,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--methylesterZu einer Lösung von 12 g (0,3 mol) Natriumhydroxid in 300 ml Wasser/150 ml 1,2-Dimethoxyethan gibt man 33,8 g Rohprodukt aus Beispiel 25. Die Suspension erwärmt sich, es bildet sich eine klare Lösung. Nach Rühren bei 25°C über Nacht gibt man 100 ml Wasser hinzu, wäscht dreimal mit Dichlormethan, stellt mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 ein und extrahiert das klebrig ausgefallene Produkt mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen und Einengen des Lösemittels im Vakuum erhält man 25,8 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 84,5% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 2,25 (s, 6 H, CH₃); 3,55 (s, 3 H, OCH₃); 4,85 (breites s, 1 H, FC₆H₄-CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H); 8,85 (breites s, 1 H, NH); 1,7 (breit, 1 H, COOH) ppm. Beispiel 271,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäuremeth-ylesterIn 90 ml Bis-(2-hydroxyethyl)-ether (Diglycol) werden 12,5 g (41 mmol) Rohprodukt aus Beispiel 26 suspendiert und auf 200°C Badtemperatur erhitzt, wobei eine starke Gasentwicklung stattfindet. Nach beendeter Gasentwicklung wird die nun klare Lösung schnell abgekühlt, mit 500 ml Wasser/500 ml Ether gewaschen, die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether gewaschen, die vereinigten Etherphasen mit Wasser, 1 N Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer erhält man 8,7 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 81,2% der Theorie. Beispiel 282,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäuremethylesterIn 90 ml Eisessig werden 8,6 g (33 mmol) Rohprodukt aus Beispiel 27 und 3,3 g Chrom-VI-oxid 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Essigester/Petrolether 1 : 1 versetzt und vom Ungelösten abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und über 500 g Kieselgel mit Essigester/Petrolether 1 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 1,45 g (16,3% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,6 (s, 6 H, CH₃); 3,65 (s, 3 H, OCH₃); 7,0 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 292,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-pyridinUnter Stickstoff werden bei -78°C 1,35 g (5,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 5,3 ml (5,3 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1 m in Toluol) versetzt und nach Aufwärmen auf 25°C mit 20%iger Kaliumhydroxydlösung hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigester gewaschen und die vereinigten organischen Phasen getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 1,12 g Rohprodukt.
Ausbeute: 93% der Theorie.
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 2,5 (s, 3 H, CH₃); 2,7 (s, 3 H, CH₃); 4,5 (s, 2 H, CH₂OH); 4,6 (s, OH); 7,0 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,6 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 302,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-carbaldehydZu 1,0 g (4,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 in 20 ml Dichlormethan gibt man portionsweise 1,5 g (7 mmol) Pyridiniumdichromat, rührt 2 h bei 25°C, chromatographiert nach Einengen über 150 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 10 : 1 und erhält 0,71 g Produkt.
Ausbeute: 72% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 2,5 (s, 3 H, CH₃); 2,7 (s, 3 H, CH₃); 7,2 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,3-7,6 (m, 4 H, Aromaten-H); 9,95 (s, 1 H, CHO) ppm.Beispiel 31(E)-3-[2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-prop-2-enalZu 75,5 mg (3,2 mmol) Natriumhydrid in 3 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre innerhalb 15 min bei 0°C 778 mg (3,2 mmol) [2-(Cyclohexylamino)-vinyl]-phosphorsäurediethylester in 3 ml Tetrahydrofuran, rührt 15 min bei 0°C und tropft eine Lösung von 0,6 g (2,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 in 3 ml Acetonitril/3 ml Dimethylformamid zu. Nach 1 h Rühren bei 0°C und 30 min bei 25°C wird mit 50 ml Wasser hydrolysiert, mit Ether gewaschen (3 × 50 ml), die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingeengt, in 8 ml Toluol aufgenommen und mit 1,2 g (13,5 mmol) Oxalsäure/20 ml Wasser 1,5 h bei 60°C-80°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 2 N Natronlauge auf pH 10 eingestellt, viermal mit Ether gewaschen, die Etherphase getrocknet, im Vakuum eingeengt und über 100 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 30 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 0,3 g (45% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,6 (s, 6 H, CH₃); 6,2 (dd, 1 H, CH-CHO); 6,9-7,4 (m, 5 H, Aromaten-H); 7,45 (d, 1 H, CH=CH-CHO); 9,5 (d, 1 H, CHO) ppm.Beispiel 32Methyl-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrid-3-yl]-5-hydroxy-3--oxo-hept-6-enoatZu 18,5 mg (0,8 mmol) Natriumhydrid in 1 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre 82,2 µl (0,76 mmol) Acetessigsäuremethylester. Nach 15 min tropft man bei 0°C 0,55 ml (0,77 mmol) n-Butyllithium (1,5 m in Hexan) hinzu, rührt 15 min bei 0°C und tropft 180 mg (0,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 1 h hydrolysiert man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wäscht dreimal mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase und erhält nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum 0,25 g Öl.
Rohausbeute: 95,5% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,55, 2,58 (2 s, 6 H, CH₃); 2,6 (2 H, CH₂); 3,45 (s, 2 H, CH₂CO₂); 3,75 (s, 3 H, OCH₃); 4,6 (m, 1 H, CHOH); 5,45 (dd, 1 H, CH-CHOH); 6,5 (d, 1 H, CH=CH-CHOH); 6,9 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,0-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 33Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-yl]-3-,5-dihydroxy-hept-6-enoatDurch eine Lösung von 0,25 g (0,67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32 und 0,81 ml (0,81 mmol) Triethylboran (1 m im Tetrahydrofuran) bläst man 5 min Luft, gibt bei -30°C 30,6 mg (0,81 mol) Natriumborhydrid und langsam 0,55 ml Methanol hinzu, rührt 30 min bei -30°C, gibt ein Gemisch von 4,7 ml Wasser und 2,16 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung so hinzu, daß die Temperatur 0°C nicht übersteigt, verdünnt nach 30 min mit Wasser, wäscht dreimal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet, entfernt das Lösemittel im Vakuum, chromatographiert über 75 g Kieselgel mit Essigester und erhält 0,11 g Produkt.
Ausbeute: 43,7% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,45 (m, 2 H, CH₂CO₂); 2,5, 2,58 (2 s, 6 H, CH₃); 3,75 (s, 3 H, OCH₃); 4,2, 4,4 (2 m, 2 H, CHOH); 5,45 (dd, 1 H, CH-CHOH); 6,55 (d, 1 H, CH=CH-OH); 6,4 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,0-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 341,4-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methylpyridin-3,5-dicarb-onsäure-5-(2-cyanethyl)-3-ethylesterAnalog Beispiel 25 erhält man aus 2,75 g (0,1 mol) Isopropyliden-4-fluor-benzoylessigsäureethylester und 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäure-2-cyanethylester 32,6 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 93,6% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,7-1,3 (m, 9 H, CH₃); 2,3, 2,35 (2 s, 3 H, CH₃); 2,75 (m, 2 H, CH₂CN); 3,9-4,4 (m, 5 H, CHCH₃, CH₂O); 5,6, 5,7, 6,1, 6,2 (4 s, 1 H, CH); 7,0-8,0 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 351,4-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methylpyridin-3,5-dicarb-onsäure-3-ethylesterAnalog Beispiel 26 erhält man aus 36 g (93,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 7,17 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 22,2% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 0,8 (m, 9 H, CH₃); 1,6 (m, 1 H, CHCH₃); 2,2, 2,25 (2 s, 3 H, CH₃); 3,8 (m, 3 H, CH₂O, CH); 7,2-7,5 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm. Beispiel 361,4-Dihydro-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbons-äureethylesterAnalog Beispiel 27 erhält man aus 11,3 g (32,6 mmol) Beispiel 35 7,15 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 7,25% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,8-1,3 (m, 9 H, CH₃); 2,5, 2,6 (2 s, 3 H, CH₃); 3,1 (m, 1 H, CHCH₃); 3,8-4,2 (m, 2 H, CH₂O); 4,55, 5,2 (br, 1 H, CH); 6,8 (s, 1 H, CH); 6,9-8,0 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 372-(4-Fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbonsäureethylest-erAnalog Beispiel 28 erhält man aus 6,95 g (22,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 nach Chromatographie (Kieselgel, Toluol/Ethanol 95 : 5) 2,82 g.
Ausbeute: 41% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,0 (tr, 3 H, CH₃); 1,3 (d, 6 H, CH₃CH); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 3,1 (sept, 1 H, CH); 4,1 (q, 2 H, CH₂O); 7,0 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,6 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 382-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-4-isopropyl-6-methyl-pyridinBeispiel 392-(4-Fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbaldehydBeispiel 40(E)-3-[2-(4-Fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-prop-2-ena-lBeispiel 41Methyl-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-5-h-ydroxy-3-oxo-hept-6-enoatBeispiel 42Methyl-erythro-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3--yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoatBeispiel 431,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5-dicar-bonsäure-5-(2-cyanethyl)-3-ethylesterAnalog Beispiel 25 erhält man aus 26,4 g (0,1 mol) 4-Fluorbenzyliden-2-butanoylessigsäureethylester und 15,4 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäure-2-cyanethylester 44,6 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 100% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (m, 9 H, CH₃-CH₂, CH₃-CH-CH₃); 2,3 (s, 3 H, CH₃); 2,45 (m, 2 H, CH₂-CN); 4,0 (q, 2 H, CH₂O); 4,1 (m, 1 H, CHCH₃); 4,15 (m, 2 H, CH₂O); 4,4 (s, 1 H, p-FC₆H₄CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H); 8,3 (s, 1 H, NH) ppm.Beispiel 441,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5-dicar-bonsäure-3-ethylesterAnalog Beispiel 26 erhält man aus 10,2 g (25,6 mmol) der Verbindung des Beispiels 43 8,5 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 95% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (m, 9 H, CH₃CH₂, CH₃CHCH₃); 2,25, 2,3 (2 s, 3 H, CH₃); 4,0 (m, 3 H, CH₂O, CH₃CH); 4,85, 6,3 (2 s, 1 H, FC₆H₄-CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H); 8,1 (s, 1 H, NH); 10,9 (s, 1 H, COOH) ppm. Beispiel 451,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbons-äureethylesterAnalog Beispiel 27 erhält man aus 8,35 g (24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 5,6 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 77,5% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2 (m, 9 H, CH₃CH₂, CH₃CHCH₃); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 4,1 (m, CHCH₃, CH₂O); 4,5, 4,6 (2d, 1 H, FC₆H₄CH); 5,3 (s, 1 H, NH); 6,9-7,4 (m, <5 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 464-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbonsäureethylest-erAnalog Beispiel 37 erhält man aus 5,5 g (18,2 mmol) der Verbindung des Beispiels 45 nach Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) 2,9 g rotes Öl.
Ausbeute: 53% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05 (tr, 3 H, CH₃CH₂); 1,35 (d, 6 H, CH₃CH); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 3,15 (sept., 1 H, CH); 4,1 (q, 2 H, CH₂); 6,95 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 474-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-6-methylpyridinAnalog Beispiel 29 erhält man aus 2,8 g (9,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 46 2,19 g Produkt.
Ausbeute: 91% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (d, 6 H, CH₃CH); 1,5 (br, 1 H, OH); 2,5 (s, 3 H, CH₃); 3,5 (sept., 1 H, CH); 4,6 (s, 2 H, CH₂); 6,9 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,5 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 484-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3-carbaldehydAnalog Beispiel 30 erhält man aus 2,0 g (7,7 mmol) der Verbindung des Beispiels 47 0,56 g Produkt.
Ausbeute: 28,3% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (d, 6 H, CH₃CH); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 3,6 (sept, 1 H, CH); /,0 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,1-7,4 (m, 4 H, Aromaten-H); 10,0 (s, 1 H, CHO) ppm. Beispiel 49(E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-prop-2-ena-lAnalog Beispiel 31 erhält man aus 0,51 g (1,99 mmol) der Verbindung des Beispiels 48 0,48 g.
Ausbeute: 85,5% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2 (d, 6 H, CH₃CH); 2,5 (s, 3 H, CH₃); 3,3 (sept. 1 H, CH); 6,0 (dd, 1 H, CHCHO); 6,9 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,0-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H); 7,5 (d, 1 H, CH); 9,5 (d, 1 H, CHO) ppm.Beispiel 50Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3-yl]-5-h-ydroxy-3-oxo-hept-6-enoatAnalog Beispiel 32 erhält man aus 0,41 g (1,44 mmol) der Verbindung des Beispiels 49 0,22 g.
Ausbeute: 38,2% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (d, 6 H, CH₃CH); 2,5 (s, 3 H, CH₃); 3,3 (sept, 1 H, CH); 3,5 (s, 2 H, CH₂); 3,25 (s, 3 H, OCH₃); 4,6 (m, 1 H; CHOH); 5,3 (dd, 1 H, CH); 6,6 (d, 1 H, CH); 6,9 (s, 1 H, Pyridin-H); 7,0-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 51Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyrid-3--yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoatBeispiel 521,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyridin-3-carbon-säuremethylesterIn 150 m Ethanol werden 24,0 g (0,1 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-phenyl-buten-3-on, 23 g (0,2 mol) 3-Amino-crotonsäuremethylester und 6 ml (0,1 mol) Eisessig über Nacht unter Rückfluß erhitzt, nach Zugabe von 11,5 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 3 ml Eisessig 18 h unter Rückfluß erhitzt und nach wiederholter Zugabe von 11,5 g (0,1 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 3 ml Eisessig nochmals 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 80 ml Methanol versetzt, Ungelöstes abgesaugt, die methanolische Lösung in Vakuum eingeengt, aus dem Rückstand bei 73°C-90°C/18 mbar und anschließend bei 60°C-70°C 0,2 mbar überschüssigen Aminocrotonester abdestilliert. Man erhält 37,5 g Rohprodukt als glasharte Schmelze.
Rohausbeute: <100% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,85 (s, 3 H, CH₃); 2,85 (s, 3 H, CH₃); 3,6 (s, 3 H, CH₃); 4,65, 5,4 (2 br, s, 1 H, CH); 6,7-7,4 (m, 9 H, Aromaten-H) ppm. Beispiel 532,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyri-3-carbonsäuremethyleste-rAnalog Beispiel 37 erhält man aus 37,3 g (0,1 mol, roh) der Verbindung des Beispiels 52 20,4 g Feststoff.
Ausbeute: 49,4% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,45 (s, 3 H, CH₃); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 3,5 (s, 3 H, CH₃); 6,7-7,4 (m, 9 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 542,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-5-phenyl-pyridinBeispiel 552,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyridin-3-carbaldehydAnalog Beispiel 30 erhält man aus 6,0 g (19,5 mmol) der Verbindung des Beispiels 54 nach Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) 3,8 g Feststoff.
Ausbeute: 64% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,4 (s, 3 H, CH₃); 2,9 (s, 3 H, CH₃); 6,8-7,3 (m, 9 H, Aromaten-H) 9,8 (s, 1 H, CHO) ppm.Beispiel 56(E)-3-[2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyrid-3-yl]-prop-2-en-alAnalog Beispiel 31 erhält man aus 3,1 g (10 mmol) der Verbindung des Beispiels 55 2,0 g Rohprodukt.
Ausbeute: 60% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,4 (s, 3 H, CH₃); 2,75 (s, 3 H, CH₃); 6,15 (dd, 1 H, CHCHO); 6,85 (d, 1 H, CH); 6,9-7,3 (m, 9 H, Aromaten-H); 9,4 (d, 1 H, CHO) ppm.Beispiel 57Methyl-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyrid-3-yl]-5--hydroxy-3-oxo-hept-6-enoatAnalog Beispiel 32 erhält man aus 2,0 g (6 mmol) der Verbindung des Beispiels 56 2,4 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 89% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,3 (s, 3 H, CH₃); 2,6 (s, 3 H, CH₃); 2,7 (m, 2 H, CH₂); 3,45 (d, 2 H, CH₂); 3,75 (2 s, 3 H, OCH₃); 4,5 (m, 1 H, CH); 5,4 (dd, 1 H, CHCHO); 6,3 (2d, 1 H, CH); 6,7-7,3 (m, 9 H, Aromaten-H) ppm). Beispiel 58Methyl-erythro-(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-pyrid--3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoatAnalog Beispiel 33 erhält man aus 2,4 g (5,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 57 nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester) 550 mg Produkt.
Ausbeute: 23,1% der Theorie.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,7 (br, s, 2 H, OH); 2,3 (s, 3 H, CH₃); 2,4-2,6 (m, 2 H, CH₂); 2,65 (s, 3 H, CH₃); 3,7 (s, 3 H, OCH₃); 4,1 (m, 1 H, CHOH); 4,45 (m, 1 H, CHOH); 5,4 (dd, 1 H, CHCHOH); 6,3 (d, 1 H, CH); 6,7-7,3 (m 9 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 591,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--dimethylesterAnalog Beispiel 25 erhält man aus 23,2 g (0,2 mol) Acetessigsäuremethylester, 12,4 g (0,1 mol) p-Fluorbenzaldehyd und 100 ml 25% wäßrige Ammoniaklösung 30,0 g Rohprodukt.
Rohausbeute: 93,8% der Theorie.
¹H-NMR (DMSO): δ = 2,25 (s, 6 H, CH₃); 3,5 (s, 3 H, CH₃O); 4,9 (s, 1 H, CH); 6,9-7,3 (m, 4 H, Aromaten-H) ppm.Beispiel 601,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyridin-3-carbonsäurem-ethylesterBeispiel 614-(4-Fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyridin-3-carbonsäure-methylesterBeispiel 624-(4-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-2,5,6-trimethyl-pyridinBeispiel 634-(4-Fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyridin-3-carbaldehydBeispiel 64(E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyrid-3-yl]-prop-2-enalBeispiel 65Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyrid-3-yl]-5-hydrox-y-3-oxo-hept-6-enoatBeispiel 66Methyl-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,5,6-trimethyl-pyrid-3-yl]--3,5-dihydroxy-hept-6-enoatAnwendungsbeispielBeispiel 67Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K x H y Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase 35 µMol K x H y -Phosphat PH 7,2 20 µl Enzympräparation und 56 nMol 3xHydroxy-3-methyl-glutaryl Conenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm. Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine 0,7 × 4 cm mit einem 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.
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