DE3825611A1 - Substituierte annellierte pyrrole, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und ihre verwendung in arzneimitteln, insbesondere als hmg-coa-reduktase-inhibitoren - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft substituierte annellierte Pyrrole, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl- Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [Mevinolin, EP 22 478, US 42 31 938]. Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate (EP-A 11 14 027; US 46 13 610] sowie Pyrrolderivate [EP-A1 02 21 025] Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase.

Es wurden nun substituierte annellierte Pyrrole der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Cycloalkyl bedeuten, oder
- Alkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- Heteroaryl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeuten, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Alkylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl bedeutet,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
A - eine Gruppe der Formel

bedeutet,
worin
R¹⁰ - für Wasserstoff oder Alkyl steht, und
R¹¹ - für Wasserstoff steht, oder
- für Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht, oder
- für ein Kation steht,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet
worin
R¹² - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂- steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,

gefunden.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten annellierten Pyrrole eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy- 3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase).

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.

Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl.

Sulfamoyl (Aminosulfonyl) steht für die Gruppe -SO₂-NH₂.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.

Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.

Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.

Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.

Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.

Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.

Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenylethoxy und Phenylpropoxy.

Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.

Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenylpropylsulfonyl.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.

Heteroaryl steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein könne. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatomen enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, und Isoindolyl.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten annellierten Pyrrole (Ia) der allgemeinen Formel

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Z, A, n und m die oben angegebene Bedeutung haben.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten annellierten Pyrrole (Ib) der allgemeinen Formel

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Z, A, n und m die oben angegebene Bedeutung haben.

Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher

R¹ - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
wobei
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
R² - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
wobei
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
- oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können, und
- Wasserstoff, oder
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Niederalkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
wobei
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet,
X eine Gruppe der Formel CH-CH bedeutet
A - eine Gruppe der Formel

worin
R¹⁰ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
R¹¹ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Niederalkyl oder Phenyl bedeutet, oder
- für ein physiologisch verträgliches Kation steht, oder
- für Benzyl steht,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet,
worin
R¹² - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂- steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine der aufgeführten Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹ - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R² - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.Butyl oder tert.Butyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylensulfonyl, Ethylensulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁷R⁸,
wobei
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeuten, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- Phenyl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
wobei
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl bedeutet,
X eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
A - eine Gruppe der Formel

worin
R¹⁰ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet
R¹¹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet,
oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet,
worin
R¹² - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder tert.Butyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂- steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
m und n gleich oder verschieden sind und
- für eine der aufgeführten Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) in welcher
R¹ Phenyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R² - Phenyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
- Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl bedeuten,
X eine Gruppe der Formel

bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel

worin
R¹⁰ - Wasserstoff bedeutet und
R¹¹ - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder
- ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet,
Y - für eine Bindung steht,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH₂- steht,
n - für 0 steht, und
m für 1 und 2 steht.

Die erfindungsgemäßen substituierten annellierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Farben existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.

Je nach der Bedeutung der Gruppen X bzw. der Reste A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollen:

In den folgenden Erläuterungen wird der Rest

durch das Symbol

vereinfacht dargestellt.

• a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können: Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).
• b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro- Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen. Sowohl von den Verbindungen in erythro- als auch in threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S, 5R-Isomeres (erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S, 5S- Isomeres (threo-Form).
  Bevorzugt sind hierbei die erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.
• c) Steht der Rest -A für eine Gruppe der Formel so besitzen die substituierten annellierten Pyrrole mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten annellierten Pyrrole als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen. Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomere nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
  Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten annellierten Pyrrole genannt:

Darüber hinaus ergeben sich weitere Möglichkeiten der Isomerenbildung, da die erfindungsgemäßen substituierten annellierten Pyrrole weitere Chiralitätszentren enthalten können. Es sind ebenso alle Stereoisomeren Gegenstand der Erfindung, die durch die weiteren Chiralitätszentren, insbesondere im Zusammenhang mit der Gruppe -X-A entstehen.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten annellierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, X, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und
R¹³ - für Alkyl steht,

reduziert,
und im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethanverbindung (X = -CH₂- CH₂-) die Ethenverbindung (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomere trennt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:

Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido- borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium- cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich; Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +30°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.

Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (VIII) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird.

Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.

Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, X, Y, Z, n und m die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, X, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und
R¹³ - für Alkyl steht.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, X, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und
M^s⊕ für ein Kation steht.

Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel I) entsprechen der Formel (If)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, X, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.

Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.

Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.

Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid- Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl- N′-[2-(N′′-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C durchgeführt.

Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien einzusetzen.

Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw-Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Ester. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können.

Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.

Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,

gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösungsmitteln mit Acetessigestern der allgemeinen Formel (X)

in welcher
R¹³ die oben angegebene Bedeutung hat,

in Anwesenheit von Basen umsetzt,

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:

Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alka 38995 00070 552 001000280000000200012000285913888400040 0002003825611 00004 38876lihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis +30°C durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.

Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein′s Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438].

Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuremethylester,
Acetessigsäureethylester,
Acetessigsäurepropylester,
Acetessigsäureisopropylester.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu.

Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,

gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man substituierte Pyrrole der allgemeinen Formel (XI)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dialkylaminoacrolin der Formel (XII)

wobei

Alkyl - für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema verdeutlicht werden:

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Erdölfraktionen, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt wird wasserfreies Acetonitril oder Chloroform verwendet.

Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Säurechloride verwendet. Bevorzugt wird Phosphoroxychlorid oder Phosgen, besonders bevorzugt Phosphoroxychlorid eingesetzt.

Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung des Verfahrens wird das Dimethylaminoacrolein im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 6, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol des Pyrrols eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten substituierten annellierten Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) sind an sich bekannt (J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823).

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten annellierten Pyrrole der allgemeinen Formel (XI)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Diketone der allgemeinen Formel (XIII), (XIV), (XV) und (XVI)

in welchen

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und
- für primäre Amine übliche Schutzgruppen wie Acyl, Phthalimido, Benzyl oder tert.Butoxycarbonyl stehen,

in organischen Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen wie Wasserstoff, Hydrierkatalysatoren, Säuren und Wasser, zu Aminodiketonen der allgemeinen Formel (XVIII) und (XVIII)

in welchen

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, die unter den Reaktionsbedingungen zu den substituierten annellierten Pyrrolen (XI) cyclisieren.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, Erdölfraktionen, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt wird Methanol oder Ethanol verwendet.

Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Wasserstoff, Hydrierkatalysatoren eingesetzt. Bevorzugt wird Raney- Kobalt und Wasserstoff eingesetzt.

Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20°C bis +250°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C eingesetzt.

Das Verfahren wird im allgemeinen unter Druck durchgeführt. Bevorzugt wird dabei der Bereich von 1 bis 300 bar, besonders bevorzugt der Bereich von 20-80 bar.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Diketone der allgemeinen Formel (XIII), (XIV), (XV) und (XVI) sind teilweise neu oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Angew. Chemie, 88, 695 796 (1976)].

Für den Fall, daß R³ verschieden ist von R⁴ und/oder R⁵ eine andere Bedeutung hat als R⁶, können weitere Stereoisomere auftreten.

Enantiomerenreine Formen der allgemeinen Formel (IX) erhält man z. B., indem man Diastereomerengemische der Verbindungen der allgemeinen Formel (IXX)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,

in stereoisomer einheitliche Bestandteile nach üblichen Methoden, wie sie beispielsweise von E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962 beschrieben werden, trennt.

Die Trennung kann z. B. über Salze oder Amide mit chiralen Basen erfolgen. Durch anschließende Chromatographie oder Kristallisation können die entantiomerenreinen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IXXa), (IXXb), (IXXc) und (IXXd)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegegebene Bedeutung haben,

hergestellt werden.

Nach üblichen Methoden werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IXXa), (IXXb), (IXXc) und (IXXd) zunächst zum Alkohol reduziert, oxidiert und anschließend einer Formylolefinierung mit Phosphonsäure-[2-(Cyclohexylamino)vinyl)]- diethylester unterzogen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IXX) sind teilweise bekannt oder neu und können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) nach üblicher Methode hergestellt werden [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978].

Zur Trennung des Diastereomerengemisches der allgemeinen Formel (IXX) können chirale Basen benutzt werden. Bevorzugt sind Chinin, Chinchonin, Cinchonidin, Brucin, D- (+)- oder L-(-)-α-Methyl-benzylamin.

Für die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IXXa), (IXXb), (IXXc) und (IXXd) werden Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid eingesetzt. Bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid.

Die Oxidation erfolgt nach üblicher Methode [vgl. C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978]. Bevorzugt wird Pyridiniumchloromat eingesetzt.

Phosphonsäure-[2-(Cyclohexylamino)vinyl]-diethylester ist bekannt [Tetrahedron Lett. 1968, (41), 4359-4362].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Wirkstoffe für Arzneimittel sein. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-Coenzym A (HGM-CoA) Reduktase und infolgedessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen- Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessererern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (E)-4,4-Dimethyl-7-(4-fluorphenyl)-5-oxo-hept-6-ensäurenitril

Zu einer Suspension von 124 g (1 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 139 g (1 mol) 4,4-Dimethyl-5-oxo-hexansäurenitril [L. B. Barkley, R. L. Levine, J. Am. Chem. Soc. 72, 3699-700 (1950)] in 1000 ml Wasser gibt man 120 ml 10%ige Natronlauge und rührt 60 h bei Raumtemperatur. Mit Essigsäure stellt man den pH-Wert auf 5-7 ein. Die organische Phase wird abgetrennt und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial im Vakuum abdestilliert, welches erneut in die Reaktion eingesetzt und in gleicher Weise aufgearbeitet wird. Die Rückstände der Destillation werden mit Methylenchlorid über Kieselgel filtriert. Nach Einengen kristallisiert der Rückstand. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 117 g (48% der Theorie)
Fp.: 68-69°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,3 (s, 6 H, CH₃); 2,0 (t, 2 H, CH₂-CH₂-CN); 2,3 (t, 2 H, CH₂-CN); 7,0 (d, (m, 2 H, Aryl-H); 7,5-7,7 (m, 2 H, Aryl-H); 7,7 ppm (d, J=15 Hz, Olefin-H).

Beispiel 2 4,4-Dimethyl-5-8-dioxo-7-(4-fluorphenyl)-8-phenyl-octansäurenitril

Zu einer Lösung von 5,9 g (0,12 mol) Natriumcyanid in 250 ml Dimethylformamid tropft man bei 35°C eine Lösung von 63,6 g (0,6 mol) Benzaldehyd in 250 ml Dimethylformamid zu. Anschließend tropft man eine Lösung von 110,3 g (0,45 mol) (E)-4,4-Dimethyl-7-(4-fluorphenyl)-5-oxo- hept-6-ensäurenitril (Beispiel 1) in 250 ml Dimethylformamid zu und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Nach Versetzen mit 1 l Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigen organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Destillation im Hochvakuum wird restliches Dimethylformamid abgetrennt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid über Kieselgel filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 115,3 g (73% der Theorie) gelbes Öl
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,14 und 1,22 (2 s, 6 H, CH₃); 1,8-2,0 (m, 2 H, CH₂-CH₂-CN); 2,15-2,30 (m, 2 H, CH₂-CN); 2,76 (dd, 2 H, CO-CH-CH₂-CO); 3,60 (dd, 1 H, CO-CH-CH₂-CO); 5,12 (dd, 1 H, CO-CH-CH₂CO); 6,9-7,0 (m, 2 H, Aryl-H); 7,2-7,5 (m, 5 H, Aryl-H); 7,95 ppm (m, 2 H, Aryl-H).

Beispiel 3 8,8-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin

109 g (0,31 mol) 4,4-Dimethyl-5,8-dioxo-7-(4-fluorphenyl)-8-phenyl-octansäurenitril (Beispiel 2) werden in 1,2 l Methanol in Gegenwart von 15 g Raney-Kobalt bei einer Temperatur von 80-90°C unter einem Druck von 50-60 bar Wasserstoff bis zum Ende des Wasserstoffaufnahme hydriert. Die ausgefallenen Kristalle löst man durch Zugabe von Aceton. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 61,6 g (62% der Theorie)
Fp: 141-142°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,38 (s, 6 H, CH₃); 1,70 (m, 2 H, CH₂-C(CH₃)₂); 1,95 (m, 2 H, N-CH₂-CH₂); 3,70 (t, 2 H, N-CH₂); 6,17 (s, 1 H, Pyrrol-H); 6,75-6,90 (m, 2 H, Aryl-H); 7,05-7,15 (m, 2 H, Aryl-H); 7,25-7,40 ppm (m, 5 H, Aryl-H).

Beispiel 4 (E)-3-[8,8-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-1-yl]-prop-2-enal

Zu einer Lösung von 13,8 g (90 mmol) Phosphoroxychlorid in 200 ml wasserfreiem Acetonitril tropft man unter Stickstoff bei -10°C, 9,8 g (90 mmol) 90%iges Dimethylaminoacrolein in 50 ml Acetonitril zu. Bei 0°C gibt man 19,15 g (60 mmol) 8,8-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl- 5,6,7,8-tetrahydroindolizin (Beispiel 3) zu. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt anschließend 24 h bei 40°C. Den Ansatz gibt man nun bei 10°C in eine Suspension aus 22 g Natriumhydroxid in 450 ml Wasser und 450 ml Toluol. Nach 1 h Rühren trennt man die Toluolphase ab. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen kristallisiert man aus Ethanol um.
Ausbeute: 13,7 g (61% der Theorie)
Fp.: 182-183°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,58 (s, 6 H, CH₃); 1,75-1,85 (m, 2 H, CH₂C(CH₃)₂); 1,85-2,00 (m, 2 H, N-CH₂-CH₂); 3,72 (t, 2 H, N-CH₂); 5,63 (dd, 1 H, Olefin-H); 6,80-6,95 (m, 2 H, Aryl-H); 7,00-7,30 (m, 7 H, (Aryl-H); 7,80 (d, 1 H, Olefin-H); 9,38 ppm (d, 1 H, CHO).

Beispiel 5 Methyl-erythro-(E)-7-[8,8-dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-3- phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-yl]-5-hydroxy-3- oxo-hept-6-enoat

Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 0,96 g (32 mmol) 80%iges Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C 3,0 g (30 mmol) Acetessigsäuremethylester in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 15 min werden bei derselben Temperatur 14,4 ml (36 mmol) einer 2,5 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach 15 min werden bei derselben Temperatur 7,46 g (20 mmol) (E)-3-[8,8-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl- 5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-yl]-prop-2-enal (Beispiel 4) in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst zugetropft. Nach 15 Minuten tropft man 4 g Eisessig in 40 ml Wasser zu. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegossen und nach Abtrennung der organischen Phase zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen chromatographiert man mit Cyclohexan/Aceton (2 : 1) an 250 g Kieselgel (70-230 mesh).
Ausbeute: 8,9 g (91% der Theorie) rötliches Öl
R_f=0,28
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,38 (s, 6 H, CH₃); 1,65-1,75 (m, 2 H, CH₂-C(CH₃)₂; 1,75-1,90 (m, 2 H, N-CH₂-CH₂); 2,40 (m, 2 H, CH(OH)-CH₂); 3,60 (s, COOCH₃); 3,65 (m, 2 H, N-CH₂); 4,35 (m, 1 H, CH(OH); 4,85 (d, 1 H, CH-COOCH₃ (Enolform)); 4,90 (dd, 1 H, Olefin-H); 6,65 (d, 1 H, Olefin-H); 6,9-7,3 ppm (m, 9 H, Aryl-H).

Beispiel 6 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[8,8-dimethyl-2-(4- fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-yl]- hept-6-enoat

Unter Stickstoff tropft man zu einer Lösung von 4,89 g (10 mmol) Methyl-erythro-(E)-7-[8,8-dimethyl-2-(4- fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-yl]- 5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat (Beispiel 5) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 12 ml (12 mmol) einer 1 molaren Lösung von Triethylboran in Hexan bei Raumtemperatur zu, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt dann auf -80°C ab. Man gibt 0,45 g (12 mmol) Natriumborhydrid zu und tropft langsam 6,7 ml Methanol zu, rührt 15 min bei -75°C und 15 min bei -30°C. Anschließend tropft man eine Lösung von 32,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 65 ml Wasser zu. Im Verlauf der Zugabe läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen. Nach Phasentrennung extrahiert man mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Natriumhydrogencarbanatlösung und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen chromatographiert man mit Cyclohexan/Aceton (2 : 1) an 250 g (35-70 µm).
Ausbeute: 3,5 g (71% der Theorie) amorpher Feststoff
R_f=0,20
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,38 (s, 6 H, CH₃); 1,65-1,75 (m, 2 H, CH₂-C(CH₃)₂; 1,75-1,90 (m, 2 H, N-CH₂-CH₂); 2,20-2,45 (2 dd, 2 H, CH₂-COOCH₃); 3,55 (s, 3 H COOCH₃; 3,65 (m, 2 H, N-CH₂); 3,80 und 4,05 (2 m, CH(OH)); 4,88 (dd, 1 H, Olefin-H); 6,60 (d, 1 H, Olefin-H); 6,9-7,3 ppm (m, 9 H, Aryl-H).

Beispiel 7 (E)-7-(4-Fluorphenyl)-5-oxo-4-(2-propyl)-hept-6-ensäurenitril

Zu einer Lösung von 4,2 g (0,105 mol) Natriumhyroxid in 100 ml Wasser gibt man eine Lösung von 34,9 g (0,288 mol) 5-Oxo-4-(2-propyl)-hexansäurenitril [G. Näslund, A. Senning, S. O. Lawesson; Acta Chem. Scand. 16, 1324-8 (1962)] und 28,3 g (0,228 mol) 4-Fluorbenzaldehyd in 400 ml Methanol und rührt 96 h bei Raumtemperatur. Nach Einengen wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 31,7 g (54% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,90 und 1,01 (2 d, 6 H, CH₃); 1,8 (m, 1 H, CH(CH₃)₂); 2,0-2,5 (m, 4 H, CH₂-CH₂-CN); 2,85 (m, 1 H, CO-CH); 6,77 (d, J=15 Hz, 1 H, Olefin-H); 7,0-7,2 (m, 2 H, Aryl-H); 7,5-7,7 ppm (m, 3 H, Aryl-H und 1 Olefin-H).

Beispiel 8 5,8Dioxo-7-(4-fluorphenyl)-8-phenyl-4-(2-propyl)-octansäurenitril

Zu einer Lösung von 1,5 g (0,031 mol) Natriumcyanid in 65 ml Dimethylformamid tropft man bei 35°C eine Lösung von 17,0 g (0,16 mol) Benzaldehyd in 65 ml Dimethylformamid zu. Anschließend tropft man eine Lösung von 31,1 g (0,12 mol) (E)-7-(4-Fluorphenyl)-5-oxo-4-(2-propyl)- hept-6-ensäurenitril (Beispiel 7) in 65 ml Dimethylformamid zu und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Nach Versetzen mit 250 ml Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Destillation im Hochvakuum wird restliches Dimethylformamid abgetrennt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid über Kieselgel filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 33,2 g (76% der Theorie) gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,80; 0,88 0,94 und 1,01 (4 d, 6 H, CH₃); 1,60-1,85 (m, 1 H, CH(CH₃)₂); 1,85-2,45 (m, 4 H, CH₂-CH₂-CN); 2,45-2,75 (2m, 1 H, CO-CH-CH₂-CH₂-CN); 2,65-2,90 (m, 1 H, CH₂-CO); 3,50 und 3,72 (2 dd, 1 H, CH₂-CO); 5,12 (dd, 1 H, CO-CH-CH₂-CO); 6,95 (m, 2 H, Aryl-H); 7,15-7,60 (m, 5 H, Aryl-H); 7,95 ppm (m, 2 H, Aryl-H).

Beispiel 9 2-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-8-(2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin

32,4 g (89 mmol) 5,8-Dioxo-7-(4-fluorphenyl)-8-phenyl-4- (2-propyl)-octansäurenitril (Beispiel 8) werden in 400 ml Methanol in Gegenwart von 5 g Raney-Kobalt bei einer Temperatur von 80-90°C unter einem Druck von 50-60 bar Wasserstoff bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die ausgefallenen Kristalle löst man durch Zugabe von Aceton. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 24,8 g (83% der Theorie)
Fp.: 112-114°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,92 und 1,07 (2 d, 6 H, CH₃); 1,45-1,55 (m, 1 H, CH₂-CH-CH(CH₃)₂); 1,65-2,10 (m, 3 H, CH₂-CH₂-CH-CH(CH₃)₂); 2,30 (m, 1 H, CH(CH₃)₂); 2,85 (m, 1 H, CH-CH(CH₃)₂); 3,55-3,85 (m, 2 H, N-CH₂); 6,15 (s, 1 H, Pyrrol-H); 6,85 (m, 2 H, Aryl-H); 7,10 (m, 2 H, Aryl-H); 7,30 ppm (m, 5 H, Aryl-H).

Beispiel 10 (E)-3-[2-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-8-(2-propyl)-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-1-yl]-prop-2-enal

Zu einer Lösung von 9,2 g (60 mmol) Phosphoroxychlorid in 65 ml wasserfreiem Acetonitril tropft man unter Stickstoff bei -10°C 6,6 g (60 mmol) 90%iges Dimethylaminoacrolein in 35 ml Acetonitril zu. Bei 0°C gibt man 15,5 g (46,5 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-8-(2-propyl)- 5,6,7,8-tetrahydroindolizin (Beispiel 9) zu. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt anschließend 20 h bei dieser Temperatur. Den Ansatz gibt man nun unter kräftigem Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 16 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser. Der ausgefallene Feststoff wird gründlich mit Wasser alkalifrei gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 14,5 g (80% der Theorie)
Fp.: 164-165°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,88 und 1,04 (2 d, 6 H, CH₃); 1,65-2,35 (m, 5 H, N-CH₂-CH₂-CH₂-CH-CH(CH₃)₂); 3,25 (q, 1 H, CH-CH(CH₃)₂); 3,6-3,9 (m, 2 H, N-CH₂); 5,93 (dd, 1 H, Olefin-H); 6,85-7,30 (m, 9 H, Aryl-H); 7,42 (d, 1 H, Olefin-H); 9,40 ppm (d, 1 H, CHO).

Beispiel 11 Methyl-erythro-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl-8-(2-propyl)-5,6,7,-8- tetrahydroindolizin-1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 0,96 g (32 mmol) 80%iges Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C 3,0 g (30 mmol) Acetessigsäuremethylester in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 15 min werden bei derselben Temperatur 14,4 ml (36 mmol) eine 2,5 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach 15 min werden bei derselben Temperatur 7,74 g (20 mmol) (E)-3-[2-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-8-(2-propyl)-5,6,7,8- tetrahydroindolizin-1-yl]-prop-2-enal (Beispiel 10) in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst zugetropft. Nach 15 min tropft man 4 g Eisessig in 40 ml Wasser zu. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegossen und nach Abtrennung der organischen Phase zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
Ausbeute: 10,6 g rötliches Öl,
R_f=0,32 (Cyclohexan/Aceton 2 : 1)

Beispiel 12 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[2-(4-fluorphenyl)-3- phenyl-8-(2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-yl]- hept-6-enoat

Unter Stickstoff tropft man zu einer Lösung von 10,6 g (20 mmol) Methyl-erythro-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-3- phenyl-8-(2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-yl]- 5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat (Beispiel 11) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 24 ml (24 mmol) einer 1 molaren Lösung von Triethylboran in Hexan bei Raumtemperatur zu, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt dann auf -80°C ab. Man gibt 0,9 g (24 mmol) Natriumborhydrid zu und tropft langsam 13,4 ml Methanol zu, rührt 15 min bei -75°C und 15 min bei -30°C. Anschließend tropft man eine Lösung von 65 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 130 ml Wasser zu. Im Verlauf der Zugabe läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen. Nach Phasentrennung extrahiert man mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen chromatographiert man mit Cyclohexan/Aceton (2 : 1) an 250 g Kieselgel (35-70 µm).
Ausbeute: 6,4 g (63% der Theorie, über 2 Stufen), amorpher Feststoff
R_f=0,27
¹H-NMR (DMSO): δ= 0,79 (dd, 3 H, CH₃); 0,95 (d, 3 H, CH₃); 1,5-2,1 (m, 5 H, N-CH₂-CH₂-CH₂-CH-CH(CH₃)₂); 2,20-2,45 (m, 2 H, CH₂-COOH₃); 3,55 (s, 3 H, COOCH₃); 3,65-4,15 (m, 4 H, N-CH₂ und 2-CH(OH)); 5,10-5,35 (m, 1 H, Olefin-H); 6,28 (dd, 1 H, Olefin-H); 6,9-7,3 ppm (m, 9 H, Aryl-H).

Beispiel 13 2-Acetyl-5-cyano-2-ethyl-pentansäure-tert.butylester

Zu einer Suspension von 21,5 g (0,715 mol) 80%igem Natriumhydrid in 450 ml wasserfreiem Dioxan tropft man unter Stickstoff 121 g (0,65 mol) 2-Ethyl-3-oxo-butansäure-tert.butylester zu. Anschließend tropft man bei einer Temperatur von 60°C 105,8 g (0,715 mol) 4-Brom-buttersäurenitril zu und erhitzt 48 h zum Rückfluß. Nach Abkühlung tropft man 50 ml Methanol zu, saugt vom ausgefallenen Natrimbromid ab und engt ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 104,3 g (63% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,78 (t, 3 H, CH₂-CH₃); 1,45 (s, 9 H, OC(CH₃)₃); 1,8-2,0 (m, 6 H, CH₂-CH₂-CN, CH₂-CH₃); 2,13 (s, 3 H, CH₃CO); 2,36 ppm (t, 2 H, CH₂-CN).

Beispiel 14 4-Ethyl-5-oxo-heptansäurenitril

101,2 g (0,4 mol) 2-Acetyl-5-cyano-2-ethyl-pentansäuretert.-butylester werden zusammen mit 0,4 g 4-Toluolsulfonsäure in einer Destillationsapparatur vorgelegt und langsam bis auf 150°C erhitzt. Man hält diese Temperatur bis zum Ende der Gasentwicklung. Anschließend wird im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 41,1 g (67% der Theorie)
Kp₄.: 130-135°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,89 (t, 3 H, CH₂-CH₃); 1,5-1,8 (m, 6 H, CH₂-CH₂-CH₂-CN), CH₂-CH₃); 2,13 (s, 3 H, CH₃-CO); 2,36 ppm (t, 2 H, CH₂-CN); 2,57 ppm (m, 1 H, CO-CH).

Beispiel 15 (E)-8-(4-fluorphenyl)-6-oxo-oct-7-ensäurenitril

Analog Beispiel 7 erhält man aus 40,3 g (0,263 mol) 4-Ethyl-5- oxo-heptansäurenitril und 32,6 g (0,263 mol) 4- Fluorbenzaldehyd:
Ausbeute: 39,4 g (58% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,90 (t, 3 H, CH₂-CH₃); 1,5-1,9 (m, 6 H, CH₂-CH₂-CH₂-CN, CH₂-CH₃); 2,35 (t, 2 H, CH₂-CN); 2,75 (m, 1 H, CO-CH); 6,75 (d, 1 H, Olefin-H); 7,0-7,2 (m, 2 H, Aryl-H); 7,5-7,7 ppm (m, 3 H, 2 Aryl-H und 1 Olefin-H).

Beispiel 16 6,9-Dioxo-5-ethyl-8-(4-fluorphenyl)-9-phenyl-nonansäurenitril

Analog Beispiel 8 erhält man aus 39 g (0,15 mol) (E)-5-Ethyl-8- (4-fluorphenyl)-6-oxo-oct-7-ensäurenitril (Beispiel 15) und 21,2 g (0,2 mol) Benzaldehyd:
Ausbeute: 40,9 g (75% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,81 und 0,88 (2t, 3 H, CH₃); 1,3-1,9 (m, 6 H, CH₂-CH₂-CH₂-CN, CH₂-CH₃); 2,3 (m, 2 H, CH₂CN); 2,45 und 2,55 (2m, 1 H, CO-CH); 2,65-2,85 (2dd, 1 H, CO-CH-CH₂-CO); 3,40-3,70 (2dd, 1 H, CO-CH-CH₂-CO); 6,95 (m, 2 H, Aryl-H); 7,15-7,60 (m, 5 H, Aryl-H); 7,95 ppm (m, 2 H, Aryl-H).

Beispiel 17 9-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-9 H-pyrrolo-[1,2-a]-azepin

Analog Beispiel 9 erhält man aus 40 g (0,109 mol) 6,9- Dioxo-5-ethyl-8-(4-fluorphenyl)-9-phenyl-nonansäurenitril (Beispiel 16):
Ausbeute: 20,4 g (56% der Theorie)
Fp: 142-143°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,09 (t, 3 H, CH₃); 1,25-2,15 (m, 8 H, C-CH₂-C); 2,60 (m, 1 H, CH-CH₂-CH₃); 3,65 und 3,97 (m, 2 H, N-CH₂); 6,06 (s, 1 H, Pyrro-H); 6,79 (t, 2 H, Aryl-H); 6,95-7,45 ppm (m, 7 H, Aryl-H).

Beispiel 18 (E)-3-[9-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro- 9 H-pyrrolo-[1,2-a]-azepin-1-yl]-prop-2-enal

Analog Beispiel 4 erhält man aus 20 g (60 mmol) 9-Ethyl- 2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-9 H-pyrrolo- [1,2-a]-azepin (Beispiel 17).
Ausbeute: 13,7 g (59% der Theorie)
Fp: 138-139°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,00 (t, 3 H, CH₃); 1,5-2,2 (m, 8 H, C-CH₂-C); 3,40 (m, 1 H, CH-CH₂-CH₃); 3,72 und 4,08 (2dd, 2 H, N-CH₂); 5,78 (dd, 1 H, Olefin-H); 6,88 (t, 2 H, Aryl-H); 7,05 (m, 5 H, Aryl-H); 7,25 (m, 2 H, Aryl-H); 7,45 (d, 1 H, Olefin-H); 9,40 ppm (d, 1 H, CHO).

Beispiel 19 Methyl-erythro-(E)-7-[9-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-3- phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-9 H-pyrrolo-[1,2-a]-azepin-1- yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

Analog Beispiel 11 erhält man aus 3,87 g (10 mmol) (E)- 3-[9-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro- 9 H-pyrrolo-[1,2-a]-azepin-1-yl]-prop-2-enal (Beispiel 18):
Ausbeute: 5,0 g rötliches Öl
R_f=0,26 (Cyclohexan/Aceton 2 : 1)

Analog Beispiel 12 erhält man aus 5,0 g (10 mmol) Methyl-erythro-(E)-7-[9-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-3- phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-9 H-pyrrolo-[1,2-a]-azepin-1- yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat (Beispiel 19):
Ausbeute: 3,2 (65% der Theorie, über 2 Stufen) amorper Feststoff
R_f=0,19 (Cyclohexan/Aceton 2 : 1)
¹H-NMR (DMSO): δ= 0,94 (m, 3 H, CH₃); 1,3-2,1 (m, 8 H, C-CH₂-C); 2,25-2,45 (m, 2 H, CH₂-COOCH₃); 3,58 (s, 3 H, COOCH₃); 3,60-4,15 (m, 4 H, N-CH₂ und 2 CH(OH)); 5,20 (ddd, 1 H, Olefin-H); 6,28 (d, 1 H, Olefin-H); 6,90-7,35 ppm (m, 9 H, Aryl-H).

Beispiel 20 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[9-ethyl-2-(4- fluorphenyl)-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-9 H-pyrrolo- [1,2-a]-azepin-1-yl]-hept-6-enoat Anwendungsbeispiel Beispiel 21

Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 K _x H _y -Phosphat, 0,03 Ethylendiamintetraessig­ säure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in ¼ Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (=Enzymlösung).

Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase 35 µMol K _x H _y -Phosphat pH 7,2, 20 µl Enzympräparation und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Conenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.

Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine 0,7×4 cm mit einem 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.

Claims (15)

1. Substituierte annellierte Pyrrole der allgemeinen Formel (I), in welcherR¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Cycloalkyl bedeuten, oder
- Alkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- Heteroaryl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeuten, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Alkylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl bedeutet,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
A - eine Gruppe der Formel bedeutet,
worin
R¹⁰ - für Wasserstoff oder Alkyl steht, und
R¹¹ - für Wasserstoff steht, oder
- für Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht, oder
- für ein Kation steht,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet
worin
R¹² - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂- steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen.

2. Substituierte annellierte Pyrrole nach Anspruch 1, worin R¹ - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
wobei
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
R² - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
wobei
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
- oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sein können, und
- Wasserstoff, oder
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Niederalkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trilfluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
wobei
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet,
X eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
A - eine Gruppe der Formel worin
R¹⁰ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
R¹¹ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Niederalkyl oder Phenyl bedeutet, oder
- für ein physiologisch verträgliches Kation steht, oder
- für Benzyl steht,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet,
worin
R¹² - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂- steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine der aufgeführten Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen.

3. Substituierte annellierte Pyrrole nach den Ansprüchen 1 und 2, worin R¹ - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R² - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.Butyl oder tert.Butyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylensulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutyl, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁷R⁸,
wobei
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeuten, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- Phenyl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
wobei
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl bedeutet,
X eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
A - eine Gruppe der Formel worin
R¹⁰ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet
R¹¹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet,
oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet,
worin
R¹² - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder ter.Butyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂- steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
m und n gleich oder verschieden sind und
- für eine der aufgeführten Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen.

4. Substituierte annellierte Pyrrole nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur therapeutischen Behandlung.

5. Verfahren zur Herstellung von substituierten annellierten Pyrrolen der allgemeinen Formel in welcherR¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Cycloalkyl bedeuten, oder
- Alkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- Heteroaryl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeuten, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Alalkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl bedeutet,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
A - eine Gruppe der Formel worin
R¹⁰ - für Wasserstoff oder Alkyk steht, und
R¹¹ - für Wasserstoff steht, oder
- für Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht, oder
- für ein Kation steht,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet
worin
R¹² - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂ steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcherR¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und
R¹³ - für Alkyl steht,reduziert,
und im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethanverbindung (X= -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindung (X= -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomere trennt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion im Temperaturbereich von -80 bis +30°C durchgeführt wird.

7. Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcherR¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Aryl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Cycloalkyl bedeuten, oder
- Alkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- Heteroaryl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeuten, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸, worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl bedeutet,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet,
worin
R¹² - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂ steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen, und
R¹³ - für Alkyl steht.

8. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel in welcherR¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Cycloalkyl bedeuten, oder
- Alkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- Heteroaryl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeuten, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸, worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl bedeutet,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet
worin
R¹² - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂ steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen, und
R¹³ - für Alkyl steht,dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcherR¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben in inerten Lösungsmitteln mit Acetessigestern der allgemeinen Formel (X) in welcherR¹³ die oben angegebene Bedeutung hat,in Anwesenheit von Basen umsetzt.

9. Aldehyde der allgemeinen Formel in welcherR¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Cycloalkyl bedeuten, oder
- Alkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- Heteroaryl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeuten, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸, worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl bedeutet,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet
worin
R¹² - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂ steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen.

10. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der allgemeinen Formel in welcherR¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Aryl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³, R⁴, R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff bedeuten, oder
- Cycloalkyl bedeuten, oder
- Alkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- Heteroaryl bedeuten, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸ substituiert sein kann,
worin
R⁷, R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeuten, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁷R⁸, worin
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ jeweils gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine Gruppe der Formel -NR⁹ unterbrochen sein kann,
worin
R⁹ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl bedeutet,
Y - eine Bindung bedeutet, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹² bedeutet
worin
R¹² - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
Z - für eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -CH₂ steht, oder
- für ein Schwefelatom, Sauerstoffatom, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR¹² steht,
worin
R¹² die oben angegebene Bedeutung hat,
und
n und m gleich oder verschieden sind und
- für eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) in welcherR¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁶, Y, Z, m und n die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dialkylaminoacrolin der Formel (XII) wobeiAlkyl - für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
umsetzt.

11. Arzneimittel, enthalten substituierte annelierte Pyrrole nach den Ansprüchen 1 bis 3.

12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 98 Gew.-% substituierte annelierte Pyrrole bezogen auf die Gesamtmischung enthält.

13. Verwendung von substituierten annelierten Pyrrolen nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung von Krankheiten.

14. Verwendung von substituierten annelierten Pyrrolen nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.

15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung von Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase.