DE3809860A1 - Disubstituierte pyrrole - Google Patents
Disubstituierte pyrroleInfo
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Description
Die Erfindung betrifft disubstituierte Pyrrole, Zwischenverbindungen
zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung
und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate
Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym
A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [Mevinolin,
EP-A 22 478; US 42 31 938]. Darüber hinaus sind auch bestimmte
Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren
der HMG-CoA-Reduktase [EP-A 11 14 027; US 46 13 610].
Es wurden nun disubstituierte Pyrrole der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Alkyl, Aryl oder einen Aralkylrest oder
- für ein Kation steht,
gefunden.
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Alkyl, Aryl oder einen Aralkylrest oder
- für ein Kation steht,
gefunden.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen disubstituierten
Pyrrole eine überlegene inhibitorische
Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl
Coenzym A Reduktase).
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der
Cyclohexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl
genannt.
Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt
wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl,
Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom
gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt
ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy,
Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy
oder Isooctoxy genannt.
Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom
gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt
ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio,
Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio,
Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio,
Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio
oder Isooctylthio genannt.
Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen
oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden
ist. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa
6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl,
Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl,
Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl,
Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl.
Sulfamoyl (Aminosulfonyl) steht für die Gruppe -SO₂-NH₂.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest
mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste
sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl, insbesondere
Phenyl.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest
mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom
gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind
Phenoxy oder Naphthyloxy, insbesondere Phenoxy.
Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen
Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein
Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind
Phenylthio oder Naphthylthio, insbesondere Phenylthio.
Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen
Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine
SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt:
Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl,
insbesondere Phenylsulfonyl.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette
gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome
im aromatischen Teil. Beispielsweise seien
folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl,
Phenethyl und Phenylpropyl, insbesondere Benzyl.
Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit
7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über
ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen
Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen
Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt:
Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und
Phenylpropoxy, insbesondere Benzyloxy.
Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest
mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette
über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen
Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen
Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste
genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio
und Phenylpropylthio, insbesondere
Benzylthio.
Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest
mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste
über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt
werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende
Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl,
Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenylpropylsulfonyl,
insbesondere Benzylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen
geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl
mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise
seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges
oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen,
die über eine Carbonylgruppe gebunden sind.
Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise seien genannt: Benzoyl,
Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl,
Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl, insbesondere
Benzyl und Acetyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder
Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt
steht Halogen für Fluor oder Chlor.
Heteroaryl steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen
aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff,
Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und
an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein
können. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische
Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis
zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls
benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste
seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl,
Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl,
Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl,
Indolyl und Isoindolyl.
Falls R⁷ für einen Alkyl, Aryl oder Aralkylrest steht,
bildet sich eine Estergruppe. Bevorzugt wurden physiologisch
verträgliche Ester, die in vivo leicht zu einer
freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch
verträglichen Alkohol hydrolysiert wurden. Hierzu
gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₄) und
Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niederalkylester
(C₁ bis C₄) sowie Benzylester. Insbesondere bevorzugt
seien die folgenden Esterreste genannt: Methylester,
Ethylester, Propylester, Benzylester.
R⁷ kann auch für ein Kation (M n+ , wobei n die Wertigkeit
bedeutet), bevorzugt ein physiologisch verträgliches
Metall- oder Ammoniumkation stehen. Insbesondere bevorzugt
sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie
beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium- oder Calciumkationen,
sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie
nichttoxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen
wie Diniedrigalkylamine (C₉ bis etwa C₆), Triniedrigalkylamine
(C₁ bis etwa C₆), Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin,
N-Benzyl-β-phenylethylamin, N-
Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, Dihydroabiethylamin,
N,N′-dihydroabiethylethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin
und andere Amine, die zur Bildung von Salzen
verwendet werden können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die disubstituierten
Pyrrole durch die allgemeinen Formeln
(Ia-f)
in welcher R¹, R², R³, X und A die oben angegebene
Bedeutung haben,
dargestellt werden.
dargestellt werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)
in welchen
R¹ - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff, oder
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Niederalkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel
in welchen
R¹ - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff, oder
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Niederalkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin
R⁶ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R⁷ - einen C₁ bis C₆ Alkylrest, ein C₆ bis C₁₂ Arylrest oder ein C₇ bis C₁₀ Aralkylrest bedeutet, oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
R⁶ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R⁷ - einen C₁ bis C₆ Alkylrest, ein C₆ bis C₁₂ Arylrest oder ein C₇ bis C₁₀ Aralkylrest bedeutet, oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I
in welcher
R¹ - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R³ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.- Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel
in welcher
R¹ - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R³ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.- Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formeln I
in welcher
R¹ - Phenyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Phenoxy, Fluor, oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
R² - Isopropyl, Cyclopropyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R³ - Cyclopropyl, Isopropyl-t-butyl- oder Phenyl bedeutet, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Methyl, Phenoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
X - eine Gruppe der Formel
in welcher
R¹ - Phenyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Phenoxy, Fluor, oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
R² - Isopropyl, Cyclopropyl oder tert.-Butyl bedeutet,
R³ - Cyclopropyl, Isopropyl-t-butyl- oder Phenyl bedeutet, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Methyl, Phenoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
X - eine Gruppe der Formel
(E-konfiguriert) bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel
und
A - eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin
R⁶ - Wasserstoff bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder
- ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.
R⁶ - Wasserstoff bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder
- ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.
Die erfindungsgemäßen disubstituierten Pyrrole der allgemeinen
Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome
und können daher in verschiedenen stereochemischen
Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren
als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
Besonders bevorzugt sind die Isomeren der allgemeinen
Formel (I), die in 2,5 und 3,5-Position mit dem Rest X-A
substituiert sind.
Je nach der Bedeutung der Gruppen X bzw. der Reste A ergeben
sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden
näher erläutert werden sollten:
In den folgenden Erläuterungen wird der Rest
- a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel
-CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an
der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert
(III) sein können:
bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).
R¹, R², R³, X und A haben die oben angegebene Bedeutung. - b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der
so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome,
nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die
Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen
Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können
die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro-
Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration
(V) vorliegen.
Sowohl von den Verbindungen der Erythro- als auch in
Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei
Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R-
Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomers und
3S,5S-Isomeres (Threo-Form).
Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat. - c) Steht der Rest -A für eine Gruppe der Formel so besitzen die disubstituierten Pyrrole mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und die Kohlenstoffatome an welchem der Rest X-A gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die disubstituierten Pyridine als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen.
Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton
existieren wiederum jeweils zwei Isomere nämlich das
4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton),
sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans-
Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone.
Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere
(trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen
der substituierten Pyrrole genannt:
Darüber hinaus ergeben sich weitere Möglichkeiten der
Isomerenbildung, da die erfindungsgemäßen disubstituierten
Pyrrole durch zwei Gruppen der Formel -X-A
substituiert sind. Auch für die zweite Gruppe -X-A im
Molekül gilt das oben gesagte. Es sind ebenso alle
Stereoisomeren Gegenstand der Erfindung, die durch die
zweite Gruppe der Formel -X-A, insbesondere im
Zusammenhang mit der ersten Gruppe -X-A entstehen.
Darüber hinaus ergeben sich weitere Möglichkeiten, das
die erfindungsgemäßen disubstituierten Pyrrole durch die
Variation bezüglich der Stellung der Reste R₁, R₂ und
R³ gekennzeichnet sind.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der
disubstituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹, R², R³ und A und X die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
R¹, R², R³ und A und X die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
und
R⁸ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende
Formelschema erläutert werden:
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln,
bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen
zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden.
Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit
Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten
Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans.
Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen
Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat,
Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl-
hydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium-
cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid
durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion
mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran
durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen
nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie
beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie
beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe
wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist
es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe
zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei
denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispielsweise
die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden.
Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid
als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von
Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise
Ethern.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -90°C bis +30°C, bevorzugt von -80°C bis
0°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei
Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das
Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen
(z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge
von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf
1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im
allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert,
ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung
erfolgt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht,
kann die Reduktion der Ketone (VIII) unter solchen Bedingungen
durchgeführt werden, unter denen sowohl die
Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert
wird.
Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der
Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in
zwei getrennten Schritten durchzuführen.
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I)
entsprechen der Formel (Ig)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel
(I) entsprechen der Formel (Ih)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht.
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung im Rahmen der
allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ii)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
und
M n ⊕ für ein n-wertiges Kation steht.
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
und
M n ⊕ für ein n-wertiges Kation steht.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I)
entsprechen der Formel (Ij)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der
allgemeinen Formel (Ig) werden im allgemeinen die Carbonsäureester
der allgemeinen Formel (Ih) oder die Lactone
der allgemeinen Formel (Ij) nach üblichen Methoden
verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem
man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln
mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst
die Salze der allgemeinen Formel (Ii) entstehen,
die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln
mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel
(Ig) überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen
anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide
oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid,
oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat
oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie
Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat,
Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butanolat. Besonders
bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser
oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel.
Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol,
Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole
wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol
verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis
+80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck
durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck
oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im
allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt
von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des
Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man
molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten
Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
(Ii) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können.
Die erfindungsgemäßen Säuren (Ig) erhält man durch Behandeln
der Salze (Ii) mit üblichen anorganischen Säuren.
Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der
Herstellung der Carbonsäuren (Ig) hierbei als vorteilhaft
erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung
in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der
Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher
Weise isoliert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel
(Ij) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren
(Ig) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise
durch Erhitzen der entsprechenden Säure in
inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit
von Molsieb.
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin
oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol,
Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische
der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders
bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere
Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis
+50°C durchgeführt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck
durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren
bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B.
in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen
Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw.
wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende
Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide
verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl-
N′-[2-(N″-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N-
(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen
organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether
wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder
Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform
oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylol der Erdölfraktionen. Besonders
bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise
Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff,
oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol,
oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden
Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C
durchgeführt.
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als
vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe
von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien einzusetzen.
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen
Methoden wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereochemistry
of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben
wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der
Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Besonders
bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der
trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)-
oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in
die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie
oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren
getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse
der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden,
beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide
mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie
Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol,
ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren
(Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung
in die enantiomerenreinen Lactone überführt
werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration
der Endprodukt nach der oben beschriebenen Methode
abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft
erläutert werden:
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind
neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R¹, R², R³ und R⁸ die oben genannte Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
R¹, R², R³ und R⁸ die oben genannte Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch
folgendes Formelschema erläutert werden:
Als Basen kommen hierbei übliche stark basischen Verbindungen
in Frage. Die Reaktion wird auch in Gegenwart
von Zinksalzen durchgeführt. Hierzu gehören bevorzugt
lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-
Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium oder
Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid,
Natriumamid oder Kaliumamid, oder
Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt
sind N-Butyllithium, Natriumhydrid oder deren
Gemisch in Gegenwart von Zinkbromid.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen
nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan,
oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol,
Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist
es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether
oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis +30°C
durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt,
es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck
oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem
Bereich von 0,5 bis 5 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester
im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt
von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds
eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der
Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden [Beilstein′s Handbuch der
organischen Chemie III, 632; 438].
Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren
seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.
Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der
allgemeinen Formel (IX) sind neu.
Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der
Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Pyrrole der allgemeinen Formel (XI)
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Pyrrole der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII)
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII)
wobei
Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
umsetzt.
Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch
folgendes Formelschema verdeutlicht werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen
Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen
stabil sind. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Erdölfraktionen,
Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Ether wie Diethylether,
Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff, oder Acetonitril. Ebenso ist es
möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt wird wasserfreies Acetonitril oder
Chloroform verwendet.
Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Säurechloride
verwendet. Bevorzugt wird Phosphoroxychlorid oder
Phosgen, besonders bevorzugt Phosphoroxychlorid
eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20°C
bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.
Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei
Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in
einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung des Verfahrens wird das Dimethylaminoacrolein
im allgemeinen in einer Menge von 1 bis
6, bevorzugt von 1,2 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol des
Pyrrols eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyrrole der allgemeinen
Formel (XI) sind bekannt oder können nach
bekannten Methoden hergestellt werden [A. Glossauer "Die
Chemie der Pyrrole", Springer Verlag Berlin, 1974].
Die erfindungsgemäßen disubstituierten Pyrrole können in
Arzneimitteln zur therapeutischen Behandlung beim Mensch
und beim Tier verwendet werden. Bevorzugt können sie als
Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylgltaryl-Coenzym A
(HGM-CoA) Reduktase und Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese
verwendet werden. Sie können deshalb zur
Behandlung von Hyperlipoptoteinämie, Lipoproteinämie
oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die
üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten,
Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen,
Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung
inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter
Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer
Konzentration von etwa 0,5 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 1
bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h.
in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen
Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt
durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei
z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser,
nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine
(z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/
Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin),
Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B.
Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische
Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate),
Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker),
Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester,
Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und
Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen,
Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon)
und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat,
Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise
oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle
der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie
Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat
zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffe, wie Stärke,
vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen
können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen
mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder
Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen
der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger
Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei
intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg,
vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht
zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen,
und bei oraler Applikation beträgt die
Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis
10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von
den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges,
vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament,
der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt
bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein,
mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere
Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein,
diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Zu einer 50°C warmen Lösung von 137,7 g (1,11 mol) 4-
Fluorbenzaldehyd und 150 g (1,11 mol 4-Fluorbenzylcyanid
in 900 ml Ethanol tropft man eine Lösung von
2,3 g Natrium in 35 ml Ethanol. Dabei fällt ein voluminöser
farbloser Niederschlag aus der nach 1 h Nachrühren
ohne Heizung abgesaugt wird. Man wäscht mit
Wasser nach und trocknet über Phosphorpentoxid im
Hochvakuum.
Ausbeute: 258 g (96% der Theorie)
Schmp.: 164°C
Ausbeute: 258 g (96% der Theorie)
Schmp.: 164°C
Zu einer Suspension von 5,1 g (0,17 mol) 80%igem
Natriumhydrid in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
tropft man bei -15°C eine warme Lösung von 18 g (0,16 mol)
Isocyanessigsäureethylester und 29,4 g (0,12 mol)
der Verbindung aus Beispiel 1 in 15 ml Dimethylsulfoxid
und 125 ml Tetrahydrofuran, rührt eine weitere Stunde
bei -15°C und schließlich 30 min bei Raumtemperatur. Nun
wird vorsichtig Wasser zugetropft, die wäßrige Phase
abgetrennt, dreimal mit Essigester extrahiert und die
vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen, nach Trocknen über Natriumsulfat
engt man zu einem braunen Öl ein (48 g), das mit
Toluol über 200 g Kieselgel filtriert wird. Aus Ether
kristallisieren 16,2 g (41% der Theorie), fast farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 138°C.
Zu 5,14 g (45,8 mmol) Kaliumtertiärbutoxid in 40 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C 10 g
(30,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 50 ml
Tetrahydrofuran, gefolgt von 15,6 g (91,8 mmol) Isopropyliodid.
Man kocht 18 h unter Rückfluß und gießt
dann auf 300 ml Eiswasser. Nach Zugabe von 300 ml
Wasser, wird dreimal mit je 150 ml Essigester extrahiert,
die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt (13 g braunes Öl). Nach Filtrieren über
100 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Petrolether-Dichlormethan
(3 : 1) erhält man 9,2 g (81% der Theorie)
schwach gefärbtes Öl, das im Kühlschrank erstarrt.
Schmp.: 49°C
Schmp.: 49°C
¹H-NMR (CDCl₃): w = 0,95 (t, 3H, CH₂-CH₃ 9, 1,53 (d,
6H, CH-(CH₃)₂); 4,05 (q, 2H, CH₂-CH₃);
5,43 (spet, 1H, CH(CH₃)₂; 6,8-7,2
(m, 9H, 5H + Aromaten-H).
6,8 g (18,4 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 werden
in 30 ml Ethanol und 3,4 ml 6 N Natronlauge 18 h am
Rückfluß gekocht. Dann wird mit 1 N Salzsäure angesäuert
und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man löst
den Niederschlag wieder in Essigester, extrahiert mit
1 n-Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein.
Umkristallisation aus Ether/Petrolether ergibt 4,35 g
(69% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 212°C.
4,6 g (13,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden
in 15 ml Essigsäure 30 min am Rückfluß gekocht. Man
zieht die Essigsäure im Vakuum ab, löst den Rückstand
in Dichlormethan, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-
Lösung und Natriumchlorid-Lösung und trocknet über
Natriumsulfat. Nach dem Einengen bleiben 3,9 g (97% der
Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 105°C.
Zu 3,82 ml (41,9 mmol) Phosphoroxidchlorid in 20 ml
wasserfreiem Acetonitril tropft man bei -5°C eine
Lösung aus 4,3 g (39,1 mmol) 90%igem Dimethylaminoacrolein
in 10 ml Acetonitril und gibt dann portionsweise
2,1 g (7,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 zu.
Es wird 18 h am Rückfluß gekocht, dann auf eine kalte
Emulsion von 200 ml Toluol und 200 m Wasser, worin 13 g
Natriumhydroxid gelöst sind, gegeben und 1,5 h bei
Raumtemperatur kräftig durchgerührt. Man saugt über
Kieselgur ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und engt zu einem schwarzen Öl ein
(3,2 g). Säulenchromatographie an 60 g Kieselgel (230-400
mesh) mit je 300 ml Toluol, Toluol/Essigester
(10 : 1), (5 : 1) und (3 : 1) ergibt zwei Fraktionen: Zuerst
eluiert man 0,88 g (36%) 3,4-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(2-
formyl-ethenyl)-1-isopropyl-pyrrol als schwach gefärbte
Kristalle vom Schmelzpunkt 153°C, dann das Produkt,
1,4 g gelber Schaum, der aus Ether/Petrolether umkristallisiert
1,12 g (39%) orangefarbene Kristalle vom
Schmelzpunkt 207°C ergibt.
Unter Argon gibt man zu einer Suspension von 107 mg
(3,56 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 10 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei -5°C langsam 0,35 ml (3,25 mmol)
Acetessigsäuremethylester und dann bei ca. 0°C langsam
2,72 ml (4,43 mmol) einer 15%igen Lösung von
Butyllithium in Hexan. Nach 15 min Rühren bei 0°C wird
eine Lösung von 0,6 g (1,48 ml) der Verbindung aus
Beispiel 6 in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft und
weitere 15 min bei derselben Temperatur gerührt.
Schließlich tropft man vorsichtig 0,58 g (9,67 mmol)
Essigsäure und dann 50 ml Wasser zu, extrahiert dreimal
mit Essigester und trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und Natriumcarbonat. Nach dem Abziehen des
Lösemittels bleiben 0,94 g rötlicher Schaum vom Rf-Wert:
0,2 mit Toluol/Essigester (1 : 1). Das Rohprodukt wird
weiterverarbeitet.
Unter Argon tropft man bei Raumtemperatur zu einer Lösung
von 0,94 g (1,48 mol) der Verbindung aus Beispiel 7
in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 3,56 ml einer
1-m-Lösung von Triethylboran in Tetrahydrofuran und leitet
5 min lang Luft durch die Lösung. Nach Abkühlen auf
-78°C werden 138 mg (3,64 mmol) Natriumborhydrid zugegeben,
dann langsam 1,96 ml wasserfreies Methanol zugetropft,
so daß die Temperatur unter -65°C bleibt, 15 min
bei ca. -75°C und 15 min bei -30°C gerührt, bevor bei
0°C 9,9 ml 30%iges Wasserstoffperoxid in 30 ml Wasser
zugetropft werden. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur extrahiert
man dreimal mit 30 ml Essigester, wäscht die
vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung, trocknet über Natriumsulfat und Natriumcarbonat
und engt zu einem rotbraunem Schaum (850 mg)
ein. Nach zweimaliger Säulenchromatographie an der
30fachen Menge Kieselgel (230-400 mesh) zuerst mit
Toluol/Essigester (1 : 1) und Essigester, zweitens mit
Dichlormethan/Essigester (1 : 1 und 1 : 3) erhält man 102 mg
(11% der Theorie) fast farblosen amorphen Feststoff.
Rf = 0,3, Essigester
Rf = 0,3, Essigester
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3-1,6 (m, 1OH, CH-(CH₃)₂ + CH(OH-CH₂-CH(OH; 2,45 (m, 4H, CH₂-COOCH₃);
3,18 (d, 2H, OH); 3,62 (d,
2H, OH); 3,7 (s, 6H, COOCH₃); 4,13
(m, 2H, CH-OH); 4,38 (m, 2H, CH-OH);
4,7 (m, 2H CH(CH₃)₂); 5,32 (dd, 2H,
Olefin-H); 6,1 (d, 2H, Olefin-H);
6,85 (m, 4H, 3′-H); 7,0 (m, 4H, 2′-H).
86 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden
in 2 ml Tetrahydrofuran mit 0,25 ml 1 M wäßriger Natriumhydroxid-
Lösung 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es
wird einrotiert und über Phosphorpentoxid im Hochvakuum
getrocknet.
Ausbeute: 72 mg (81% der Theorie) amorpher gelblicher Feststoff
Zers. ab 200°C
Ausbeute: 72 mg (81% der Theorie) amorpher gelblicher Feststoff
Zers. ab 200°C
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 1,25-1,6 (m, 1OH, CH-(CH₃)₂ + CH(OH)CH₂-CH(OH)); 2,25 (m, 4H, CH₂-COOCH₃);
3,85 (m, 2H, CH-OH); 4,25
(m, 2H, CH-OH); 5,35 (m, 2H, Olefin-
H); 6,6 (d, 2H, Olefin-H); 6,8-7,1
(m, 8H, Aromaten-H).
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach
G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics
197, 493-499 (1979) durchgeführt. Männliche
Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage
mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestryramin/kg
Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde
den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die
Lebern wurden zerkleinert und in einem Homogenisator 3mal
in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m
K x H y Phosphat (Mischung aus K₂HPO₄ und KH₂PO₄ mit pH 7,2),
0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m
Dithiothreit (SPE)-Puffer (Saccharose-Phosphat-Ethylendiamintetraessigsäure-
Puffer) pH 7,2 homogenisiert.
Anschließend wurde 15 Minuten zentrifugiert und das
Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten
sedimentiert. Das Pellet wird in ¼ Volumen SPE-Puffer
aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend
erneut 60 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird mit der
5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen,
homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (=
Enzymlösung).
Zur Testung wurden die Testverbindungen (bzw. Mevinolin
als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe
von 5 Vol.-% 1 n-NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen
Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der
Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen
mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz
betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat,
1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit,
0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase
35 µMol K x H y -Phosphat pH 7,2, 20 µl Enzympräparation
und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl
Conenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.
Man inkubierte 60 Minuten bei 37°C und stoppte die
Reaktion durch Zusatz von 300 µl 0,24 m HCl ab. Nach
einer Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der
Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine
0,7 × 4 cm mit 5-Chlorid Anionenaustauscher mit einer
Korngröße 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte
Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser
nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml
einer Scintillationsflüssigkeit versetzt und im
Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch
Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration
der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur
Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde
der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100
gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der
Testverbindung verglichen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen eine höhere
Wirkung als Mevinolin.
Claims (15)
1. Disubstituierte Pyrrole der Formel
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuteten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Alkyl, Aryl oder einen Aralkylrest oder
- für ein Kation steht,
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuteten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Alkyl, Aryl oder einen Aralkylrest oder
- für ein Kation steht,
2. Disubstituierte Pyrrole nach Anspruch 1, worin
R¹ - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff, oder
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Niederalkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyane, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R⁷ - einen C₁ bis C₆ Alkylrest, ein C₆ bis C₁₂ Arylrest oder ein C₇ bis C₁₀ Aralkylrest bedeutet, oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
R¹ - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff, oder
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Niederalkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyane, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R⁷ - einen C₁ bis C₆ Alkylrest, ein C₆ bis C₁₂ Arylrest oder ein C₇ bis C₁₀ Aralkylrest bedeutet, oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
3. Disubstituierte Pyrrole nach den Ansprüchen 1 und
2,
worin
R¹ - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- Butyl oder tert.-Butyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R³ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
worin
R¹ - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- Butyl oder tert.-Butyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R³ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
4. Disubstituierte Pyrrole nach Anspruch 1
zur therapeutischen Behandlung.
5. Verfahren zur Herstellung von disubstituierten
Pyrrolen der Formel
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Alkyl, Aryl oder einen Aralkylrest oder
- für ein Kation steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Ketone der allgemeinen Formel (VIII) R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Alkyl, Aryl oder einen Aralkylrest oder
- für ein Kation steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Ketone der allgemeinen Formel (VIII) R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß es im Temperaturbereich von -90 bis +30°C
durchgeführt wird.
7. Ketone der Formel
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Arylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R 4, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Arylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Arylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R 4, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Arylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
8. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Formel
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Aralreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Aralreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
9. Aldehyde der Formel
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch die Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch die Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.
10. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Formel
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII) wobei
Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom steht,
umsetzt.
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII) wobei
Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom steht,
umsetzt.
11. Arzneimittel enthaltend disubstituierte Pyrrole nach
Anspruch 1.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß es 0,5-98 Gew.-% an
disubstituierten Pyrrolen bezogen auf die
Gesamtmischung enthält.
13. Verwendung von disubstituierten Pyrrolen zur
Behandlung von Krankheiten.
14. Verwendung von disubstituierten Pyrrolen nach
Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Krankheiten.
15. Verwendung nach Anspruch 14, zur Behandlung von
Hyperlipoproteinämie, Liproproteinämie oder
Arterosklerose.
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8130 | Withdrawal |