JPH01283263A - 二置換ピロール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、本発明は二置換されたビロール、その製造に対する中
間体、その製造及び薬剤におけるその用途に関する。

菌・カビ（ｆｕｎｇａｌ）培養物から単離されたラクト
ン誘導体は３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補
酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤で
あることが開示されている［メビノリン（ｍｅｖｉｎｏ
ｌｉｎ）、ヨーロッパ特許出願公開第２２，４７８号；
米国特許第４，２３１．９３８号］。更に、またあるイ
ンドール誘導体またはピラゾール誘導体はＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素の阻害剤である［ヨーロッパ特許出願公開第
１，１１４０．０２７号；米国特許第４，６１３，６１
０号］。

一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルスルホニル、フリール、アリールオキシ、ア
リールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは式ＮＲ’Ｒ５の
基により同一もしくは相異なる基で一置換、二置換また
は三置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、こ
こで Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、アルキル、アリ
ール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニルまたは
アリールスルホニルを表わし、或いは Ｒ１はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ
、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、ア
ラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、
スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモ
イルもしくはジアルキルカルバモイルによりまたは式 −ＮＲ’Ｒ５の基により同一もしくは相異なる基で一置
換乃至三置換されていてもよいアリールを表わし、ここ
で、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有し、 Ｒ２はシクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチ、ルチオ、トリフルオロメチル
スルホニＡｓ。

アルコキシカルボニルもしくはアンプにより、または式
−ＮＲ’Ｒ５の基、［ここでＲ４及びＲ５は上記の意味
を有する］により、またはカルバモイル、ジアルキルカ
ルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、アリ
ールチオ、アリールスルホニル、アラルコキシ、アラル
キルチオもしくはアラルコキシルホニルにより置換され
ていてもよいアルキルを表わし、ここで最後に述べた置
換基のへテロアリール及びアリール基はハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アル
キル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホ
ニルにより同一もしくは相異なる基で一置換、二置換ま
たは三置換されていてもよく、 Ｒ３は水素を表わすか、 シクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより
、または式−ＮＲ’Ｒ’の基［ここで、Ｒ４及びＲ５は
上記の意味を有する１により、またはカルバモイル、ジ
アルキルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルス
ルファモイル、ヘテロアリール、アリール、アリールオ
キシ、アリールヂオ、アリールスルホニル、アラルコキ
シ、アラルキルチオもしくはアラルキルスルホニルで置
換されていてもよいアルキルを表わし、ここで、該ヘテ
ロアリール及びアリール基はハロゲン、シアン、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アル
コキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルにより
同一もしくは相異なる基で一置換、二置換または三置換
されていてもよく、或いは Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキン、アルキルチオ
、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ア
リールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ’Ｒ５
の基［ここで、Ｒ１及びＲ５は上記の意味を有する１に
より同一もしくは相異なる基で一置換、二置換または三
置換されていてもよいヘテロアリールを表わすか、或い
はＲ３はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチ
オ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、
アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル
、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバ
モイルもしくはジアルキルカルバモイルによりまたは式 −ＮＲ’Ｒ’の基［ここでＲ４及びＲ５は上記の意味を
有する１により同一もしくは相異なる基で一置換乃至二
置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ，−ＣＨ２−または−〇Ｈ＝ＣＨ−の基を
表わし、Ａは式 ％式％ Ｒ６は水素またはアルキルを表わし、そしてＲ７は水素
を表わすか、 アルキル、アリニルまたはアラルキル基を表わすか、あ
るいはカチオンを表わす、 の二置換されたピロール類が見い出された。

驚くべきことに、本発明における二置換されたピロール
はＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ還元酵素（３−ヒドロキシ−３
−メチル−グルタリル補酵素Ａ還元酵素）においてすぐ
れた阻害作用を示す。

シクロアルキルは一般に炭素原゛子３〜８個を有する環
式炭化水素基を表わす。シクロプロピル、シクロペンチ
ル及びシクロヘキシル環が好ましい。

挙げ得る例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。

アルキルは一般に炭素原子１−１２個を有する直鎖状ま
たは分岐鎖状炭化水素基を表わす。炭素原子１〜約６個
を有する低級アルキルが好ましい。

挙げ得る例はメチル、エチル、プロピル、インプロビノ
呟　ブチル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オク
チル及びイソオクチルである。

アルコキシは一般に酸素原子を介して結合する炭素原子
１−１２個を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を
表わす。炭素原子１〜約６個を有する低級アルコキシが
好ましい。炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基が殊
に好ましい。挙げ得る例はメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、ペン
トキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ
、ヘプトキシ、イソへブトキシ、オクトキシ及びインオ
クトキシである。

アルキルチオは一般に硫黄原子を介して結合する炭素原
子１−１２個を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基
を表わす。炭素原子１〜約６個を有する低級アルキルチ
オが好ましい。炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ
基が殊に好ましい。挙げ得る例はメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチす、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキ
シルチオ、イソへキシルチオ、ヘプチルチオ、イソへブ
チルチオ、オクチルチオまたはインオクチルチオである
。

アルキルスルホニルは一般にＳＯ２基を介して結合する
炭素原子１−１２個を有する直鎖状または分岐鎖状炭化
水素基を表わす。炭素原子１〜約６個を有する低級アル
キルスルホニルが好ましい。

挙げ得る例は次のものである：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、インブチルスルホニル、ペ
ンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ヘキシル
スルホニル、イソへキシルスルホニル。

スルファモイル（アミノスルホニル）は基−３ｏ、−Ｎ
Ｈ。

を表わす。

アリールは一般に炭素原子６〜約１２個を有する芳香族
基を表わす。好ましいアリール基はフェニル、ナフチル
及ヒヒフェニル、殊にフェニルである。

アリールオキシは一般に酸素原子を介して結合する炭素
原子６〜約１２個を有する芳香族基を表わす。好ましい
アリールオキシ基はフェノキシまたはナフチルオキシ、
殊に７エノキシである。

アリールチオは一般に硫黄原子を介して結合する炭素原
子６〜約１２個を有する芳香族基を表わす。

好ましいアリールチオ基はフェニルチオまたはナフチル
チオ、殊にフェニルチオである。

アリールスルホニルは一般にＳ０２基を介して結合する
炭素原子６〜約１２個を有する芳香族基を表わす。挙げ
得る例は次のものである：フェニルスルホニル、ナフチ
ルスルホニル及びビフェニルスルホニル、殊にフェニル
スルホニル。

アラルキルは一般にアルキレン鎖を介して結合する炭素
原子７〜１４個を有するアリール基を表わす。脂肪族部
分に炭素原子１〜６個及び芳香族部分に炭素原子６〜１
２個を有するアラルキル基が好ましい。挙げ得る例は次
のアラルキル基である：ベンジル、ナフチルメチル、フ
ェネチル及びフェニルプロピル、殊にベンジル。

アラルコキシは一般に炭素原子７〜１４個を有するアラ
ルキル基を表わし、そのアルキレン鎖は酸素原子を介し
て結合している。脂肪族部分に炭素原子１〜６個及び芳
香族部分に炭素原子６〜１２個を有するアラルコキシ基
が好ましい。挙げ得る例は次のアラルコキシ基である：
ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ、フエネトキシ及び
フェニルプロポキシ、殊にベンジルオキシ。

アラルキルチオは一般に炭素原子７〜約１４個を有する
アラルキル基を表わし、そのアルキル鎖は硫黄原子を介
して結合している。脂肪族部分に炭素原子１〜６個及び
芳香族部分に炭素原子６〜１２個を有するアラルキルチ
オ基か好ましい。挙げ得る例は次のアラルキルチオ基で
ある：ベンジルチオ、ナフチルメチルチオ、フェネチル
チオ及びフェニルプロピルチオ、殊にベンジルチオ。

アラルキルスルホニルは一般に炭素原子７〜約１４個を
有するアラルキル基を表わし、そのアルキル基はＳＯ２
基を介して結合している。脂肪族部分に炭素原子１〜６
個及び芳香族部分に炭素原子６〜１２個を有するアラル
キルスルホニル基か好ましい。挙げ得る例は次のアラル
キルスルホニル基である：ベンジルスルホニル、ナフチ
ルメチルスルホニル、フェニルエチルスルホニル及びフ
ェニルプロピルスルホニル、殊にベンジルスルホニル。

Ｉ によって表わすことができる。これに関して、アルキル
は炭素原子１−１２個を有する直鎖状または分枝鎖状灰
化水素基を表わす。アルキル部分に炭素原子１〜約６個
を有する低級アルコキシカルボニルが好ましい。アルキ
ル部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニ
ルが殊に好ましい。挙げ得る例は次のアルコキシカルボ
ニル基である：ブトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、インプロポキシカルボニル
、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。

アシルは一般にカルボニル基を介して結合するフェニル
または炭素原子１〜約６個を有する直鎖状または分枝鎖
状低級アルキルを表わす。フェニル及び炭素原子４個ま
でを有するアルキル基が好ましい。挙げ得る例は次のも
のである：ベンゾイル、アセチル、エチルカルボニル、
プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ二ノ呟　ブチ
ルカルボニル及びインブチルカルボニル、殊にベンゾイ
ル及びアセチル。

ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好
ましくはフッ素、塩素または臭素を表わす。

殊に好ましくは、ハロゲンはフッ素または塩素を表わす
。

ヘテロアリールは一般にヘテロ原子として酸素、硫黄及
び／または窒素を含むことかでき且つ更に芳香族環に融
合していてもよい５〜６員の芳香族環を表わす。酸素１
個、硫黄１個及び／または窒素２個までを含み且つ随時
ベンゼン環に融合していてもよい５及び６員の芳香族環
か好ましい。殊に好ましいものとして挙げ得るヘテロア
リール基は次のものである：チェニル、フリル、ピロリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、
キノキサリル、フタラジニル、シンノリル、チアゾリル
、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、
ベンズオキサシリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、
ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インドリル及びイソ
インドリル。

Ｒ７がアルキル、アリールまたはアラルキルを表わす場
合、このものはエステル基を形成する。

生体内で容易に加水分解されて遊離カルボン酸になる生
理学的に許容し得るエステル及び対応する生理学的に許
容し得るアルコールが好ましい。これらのものには例え
ばアルキルエステル（Ｃ＋〜Ｃ４）及びアラルキルエス
テル（Ｃｔ〜Ｃ１ｏ）、好ましくは低級アルキルエステ
ル（Ｃ＋〜Ｃ４）及びベンジルエステルが含まれる。殊
に好ましいものとして次のエステル基を挙げることがで
きる：メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル及ヒベンジルエステル。

またＲ７はカチオン（Ｍ′＋、但し、ｎは原子価を表わ
す）、好ましくは生理学的に許容し得る金属カチオンま
たはアンモニウムカチオンを表わすことができる。これ
に関して、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金
属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムまたはカルシウムカチオン、及びアルミニウムまたは
アンモニウムカチオン、並びにアミン、例えば二低級ア
ルキルアミン（０１〜約０６）、三低級アルキルアミン
（Ｃ＋〜約０６）、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェニル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチル
モルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジ
ヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−低級アルキル
ピペリジン及び塩生成に用い得る他のアミンによる無毒
性の置換されたアンモニウムカチオンが殊に好ましい。

本発明に関しては、二置換されたピロールを次の一般式
（Ｉａ−ｆ）によって表わすことができる： 式中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ”、Ｘ及びＡは上記の意味を
有する。

一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 Ｒ１がチエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル
、オキサシリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソイン
ドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチア
ゾリル、ベンズオキサシリルまたはベンズイミダゾリル
を表わし、その各々はフッ素、塩素、臭素、低級アルキ
ル、低級アルコ２キシ、フェニル、フェノキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは低級アルコ
キシカルボニルからなる同一もしくは相異なる基で一置
換または二置換されていてもよく、或いは Ｒ里がフェニルまたはナフチルを表わし、その各々は低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェ
ニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンジルオ
キシ、ペンナジルチオ、ベンジルスルホニル、７エネチ
ル、フェニルエトキシ、フェニルエチルチオ、フェニル
エチルスルホニル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチルチオもしくは低級アルコキシ力ルポニルまたは式
−ＮＲ’Ｒ５の基からなる同一もしくは相異なる基で一
置換乃至四置換されていてもよく、ここで、 Ｒ４及びＲ６は同一もしくは相異なるものであす、低級
アルキル、フェニル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル
、フェニルスルホニルまたは低級アルキルスルホニルを
表わし、Ｒ２がシクロプロピル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを表わすか、或いは フッ素、塩素、臭素、シアノ、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスル
ホニル、低級アルコキシカルボニルもしくは式−ＮＲ’
Ｒ５、但し、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の基で、またはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、キノリル、イソキノリル、ピロリル、イン
ドリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサシリ
ル、フェニル、フェノキ／、フェニルチオ、フェニルス
ルホニル、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、ベンジルス
ルホニル、フェニルエトキシ、フェニルエチルチオまた
はフェニルエチルスルホニルで置換されていてもよい低
級アルキルを表わし、該ヘテロアリール及びアリール基
はフッ素、塩素、臭素、低級アルキル、低級アルコキシ
、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから
なる同一もしくは相異なる基で一置換または二置換され
ていてもよく、 Ｒ３か水素を表わすか、 ／クロプロピル ロヘキシルを表わずか、 フッ素、塩素、臭素、シアノ、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルホニル、１ヘリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキン、トリフルオロメチルス
ルホニル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、低
級アルキルカルボニルもしくは式−ＮＲ’Ｒ５、但し、 Ｒ′及びＲ５は上記の意味を有する、 の基で、またはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、キノリル、イソキノリル、ピロリル、イン
ドリル、チエニル、フリノリ、イミダゾリル、オキサシ
リル、チアゾリル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
オ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、ベンジルチ
オ、ペンシルスルホニル、フェニルエトキシ、フェニル
エチルチオもしくはフェニルエチルスルホニルで置換さ
れていてもよい低級アルキルを表わし、該ヘテロアリー
ル及びアリール基はフッ素、塩素、臭素、低級アルキル
、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロメトキシからなる同一もしくは相異なる基で一置換
または二置換されていてもよく、或いは Ｒ３がチエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル
、オキサシリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソイン
ドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノ
キ４ｆ　ＩＪニル、キナゾリニル、シンノリニル、ペン
ゾヂアソリル、ペンズオキザソリルまたはヘンスイミダ
ゾリルを表わし、その各々はフッ素、塩素、臭素、低級
アルキル、低級アルコキン、フェニル、フェノキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキンまたは低級ア
ルコキンカルボニルからなる同一もしくは相異なる基で
一置換または二置換されていてもよく、或いは Ｒ１がフェニルまたはフェノキンを表わし、その各々は
低級アルキル、低級アルコキン、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フ
ェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンジル
オキシ、ベンジルスルホニル、フェネチル、フェニルエ
トキン、フェニルエチルチオ、フェニルエチルスルホニ
ル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオもし
くは低級アルコキシカルボニルまたは式−ＮＲ’Ｒ’、
但し、 Ｒ４及びＲｓは上記の意味を有する、 の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換乃至四置
換されていてもよく、 Ｘが式−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表わし、 Ａが式 ％式％ Ｒ６は水素または低級アルキルを表わし、そして Ｒ７は０１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ６〜Ｃ４２アリール基
または０７〜ＣＩＯアラルキル基を表わすか、或いは 生理学的に許容し得るカチオンを表わす、化合物である
。

一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、Ｒ１が各々フッ
素、塩素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチル
で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、キノリ
ルまたはイソキノリルを表わすか、或いは メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ
、Ｌｅｒｔ、−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジル
オキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキンカ
ルボニルまたはｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニルからなる同一もしくぼ相異なる基
で一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニ
ルを表わし、 Ｒ２がシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを表わすか、或いは 各々フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ　、
−ブトキシ、ｔｅｒｔ、−ブトキシ、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ、−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、アセチル、
ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、フェニル、
フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベン
ジルオキシ、ベンジルチオまたはベンジルスルホニルで
置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ　、−ブチルまたはｔｅｒｍ
、−ブチルを表わし、 Ｒ３が水素、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを表わすか、 各々フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｔｅｒｔ、−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、インブ
チルチオ、ｔｅｒｔ、−ブチルチオ、メチルスルホニル
、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピ
ルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニ
ル、ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプロポキ
シカルボニル ソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニ
ル、ベンゾイル、アセチルもしくはエチルカルボニルで
、または式−ＮＲ’Ｒ’、但し、Ｒ４及びＲ５は同一も
しくは相異なるものであり、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ、−ブ
チル、フェニル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニルまたはフェニルスルホニルを表わす、 の基で、またはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルス
ルホニル、ベンジルオキシ、ベンジルチオもしくはベン
ジルスルホニルで置換されていてもよいメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ、−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルま
たはイソヘキシルを表わし、該ヘテロアリール及びアリ
ール基はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキン、ブトキシ
、イソブトキシ、ｔｅｒｔ、　−ブトキシ、トリフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていて
もよく、或いは Ｒ３かチエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル
、イミダゾリル、ビラゾリル、チアゾリル、インチアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、ペンスオキサゾリル、
ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルを表わし、
これらの基はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ、−ブ
チル、メトキシ、エトキシ、プロポキン、インプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、Ｌｅｒｔ、−ブトキン、
フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、メトキシカルボニル、工１ヘキシカルボ
ニル、インプロポキシカルボニル、プロポキンカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、インブトキシカルボニルまた
はｔｅｒｔ。

一ブトキシカルボニル く、或いは Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、イン
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブト
キシ、Ｌｅｒｉ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、インブ
チルチオ、ｔｅｒｔ．−ブチルチオ、メチルスルホニル
、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピ
ルスルホニル、ブチルスルホニル、インブチルスルホニ
ル、ｔｅｒｍ．　−　７チルスルホニル、フェニル、フ
ェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンジルオ
キシ、ベンジルチオ、ベンジルスルホニル、フッ素、塩
素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、＝４
０− インプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イン
ブトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニルで、または式−ＮＲ’Ｒ５、但し
、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換、二置換
または三置換されていてもよいフェニルを表わし、 Ｘか式−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表わし、 Ａか式 ％式％ Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチルまたはＬｅｒｔ。

ーブチルを表わし、そして Ｒ７は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．　−ブチル、インブ
チル、ｔｅｒｔ、−ブチルまたはベンジルを表わすか、
或いは ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウ
ムまたはアンモニウムイオンヲ表わす、 化合物である。

一般式（Ｉ）の殊に極めて好ましい化合物はＲ１がメチ
ル、フェノキシ、フッ素またはトリフルオロメチルから
なる同一もしくは相異なる基で一置換乃至二置換されて
いてもよいフェニルを表わし、 Ｒ２がイソプロピル、シクロプロピルまたはｔｅｒｔ、
−ブチルを表わし、 Ｒ３が各々フッ素、メチル、フェノキシまたはトリフル
オロメチルからなる同一もしくは相異なる基で一置換乃
至二置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピ
ル、ｔｅｒｔ、−ブチルまたはフェニルを表わし、 Ｘが式 ％式％） Ａが式 の基を表わし、ここで Ｒ６は水素を表わし、そして Ｒ７は水素、メチルまたはエチルを表わすか、或いはナ
トリウムまたはカリウムカチオンを表わす、 化合物である。

本発明における一般式（Ｉ）の二置換されたピロールは
数個の不斉炭素原子を有し、従って種々な立体化学的型
で存在することができる。本発明は個々の異性体及びそ
の混合物の双方に関する。

２．５及び３，５−位置において基Ｘ−Ａで置換される
一般式（Ｉ）の異性体が殊に好ましい。

基Ｘまたは基Ａの意味に応じて、異なる立体異性体を生
じ、これを次に更に詳細に説明する：ａ）　基−Ｘ−が
式−ＣＨ−ＣＨ−の基を表わす場合、本発明における化
合物は二重結合に関してＥ立体配置（ＩＩ）またはＺ立
体配置（Ｉ［［）を有し得る２種の立体異性体型で存在
することができる：に’ Ｅ立体配置（ＩＩ）を有する一般式（Ｉ）の化合物が好
ましい。

Ｒ１、Ｒ２、・Ｒ３、Ｘ及びＡは上記の意味を有する。

ｂ）　基−Ａ−が式 の基を表わす場合、一般式（Ｉ）の化合物は少なくとも
２個の不斉炭素原子、即ち、ヒドロキシル基が結合する
２個の炭素原子を有する。これらのヒドロキシル基相互
の相対位置に応じて、本発明における化合物はエリスロ
立体配置（ＩＶ）またはスレオ立体配置（Ｖ）で存在す
ることができる。

々双方の場合に２種のエナンチオマー、即ち、３Ｒ，５
Ｓ−異性体または３Ｓ、５Ｒ−異性体（エリスロ型）並
びに３Ｒ，５Ｒ−異性体及び３Ｓ、５Ｓ−異性体（スレ
オ型）が存在する。

これにに関しては、エリスロ立体配置を有する異性体が
好ましく、殊に好ましくは３Ｒ，５Ｓ−異性体及び３Ｒ
，５Ｓ−３Ｓ、５Ｒ−ラセミ体である。

Ｃ）　基−Ａが式 の基を表わす場合、二置換されたピロールは少なくとも
２個の不斉炭素原子、即ち、ヒドロキシル基が結合する
炭素原子及び基 が結合する炭素原子を有する。ラクトン環における遊離
原子価に対するヒドロキシル基の位置に応じて、二置換
されたピロールはシス−ラクトン（Ｖｌ）またはトラン
ス−ラクトン（■）として存在することができる。

またノスーラクトン及びトランス−ラクトンの双方の場
合に各々２種の異性体、即ち、４Ｒ，６Ｒ−異性体また
は４Ｓ、６Ｓ−異性体（シス−ラクトン）及び４Ｒ，６
Ｓ−異性体または４Ｓ、６Ｒ−異性体（］・］ランスー
ラクトンが存在する。好ましい異性体は１−ランス−ラ
クトンである。これに関しては、４Ｒ，６Ｓ−異性体及
び４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６Ｒ−ラセミ体が好ましい。

例えは置換されたピロールの次の異性体型を挙げること
かできる： 更に、本発明における二置換されたピロールは式−Ｘ−
Ａの２個の基によって置換されるために、異性体の生成
に対する更に可能性を生ずる。またこのことは分子にお
ける第二′の基−Ｘ−Ａにも適用される。同様に、本発
明は式−Ｘ−Ａの第二の基、殊に第−基−Ｘ−Ａと連結
して生ずる全ての立体異性体に関する。

更に、本発明における二置換されたピロールは基Ｒ１、
Ｒ２及びＲ３の位置に関連する特徴があるために、更に
可能性を生ずる。

加えて、一般式（■） 品 一５２＝ 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有し、そして Ｒａはアルキルを表わす、 のケトンを還元し、 酸を製造する場合、該エステルを加水分解し、ラクトン
を製造する場合、該カルボン酸を環形成させ、 塩を製造する場合、該エステルまたはラクトンを加水分
解し、 エチレン化合物（Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２）を製造する場合、
エデン化合物（Ｘ−−ＣＨ−ＣＨ−）を普通の方法で水
素添加し、そして 適当ならば、異性体を分割する ことからなる一般式（Ｉ） 式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３並びにＡ及びＸは上記の意味を
有する、 の二置換されたピロールの製造方法が見い出されに。

本発明における方法を次の反応式によって説明すること
ができる： 或いは 還元は普通の還元剤を用いて、好ましくはケトンのヒド
ロキシル化合物への還元に適する還元剤を用いて行うこ
とができる。これに関しては、不活性溶媒中で、必要に
応じてトリアルキルポランの存在下において金属水素化
物または複合金属水素化物を用いる還元が殊に適当であ
る。好ましくは還元を複合金属水素化物、例えば水素化
ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム
トリアルキル、水素化ホウ素ナトリウムトリアルキル、
シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムア
ルミニウムを用いて行う。殊に極めて好ましくは還元は
トリエチルポランの存在下において水素化ホウ素ナリト
ウムを用いて行われる。

これに関する適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の
有機溶媒である。これらの溶媒には好ましくはエーテ／
呟例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランまたはジメトキシエタン、ハロゲン化された炭化
水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テト
ラクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、或いは炭化
水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンが含ま
れる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。

ケト基のヒドロキシル基への還元は殊に好ましくは、多
の官能基、例えばアルコキシカルボニル基が変化せぬ条
件下で行われる。このために不活性溶媒中でトリエチル
ポランの存在下において、−還元剤として水素化ホウ素
ナトリウムの使用が殊に適当である。

一般に還元を−９０°Ｃ乃至＋３０°Ｃ１好ましくは一
８０°Ｃ乃至０°Ｃの温度範囲で行う。

一般に本発明における方法は大気圧下で行われる。しか
しながら、本方法を減圧下または昇圧下（例えば０．５
〜５パル範囲）で行うこともできる。

一般に、ケト化合物１モルを基準にして、還元剤１〜２
モル、好ましくはｌ−１，５モル量を用いる。

上記の反応条件下で、カルボニル基が、二重結合の単結
合への還元を起こすことなく、ヒドロキシル基に還元さ
れる。

Ｘがエチレン基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を製造す
るために、ケトン（■）の還元をカルボニル基及び二重
結合の双方が還元される条件下で行うことができる。

更に、またカルボニル基の還元及び二重結合の還元を２
つの別個の工程において行うことができる。

一般式（Ｉ）に関連するカルボン酸は式（Ｉ　ｇ）式中
、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ６及びＸは上記の意味を有する
、 に対応する。

一般式（Ｉ）に関連するカルボン酸エステルは式（Ｉ　
ｈ） 式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｏ、Ｒ６及びＸは上記の意味を有
し、そして Ｒ８はアルキルを表わす、 に対応する。

一般式（Ｉ）に関する本発明における化合物の塩は式（
Ｉｉ） （Ｉｔ） 式中、Ｒ皿、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＸは上記の意味を有
し、そして Ｍ°Φはｎ価のカチオンを表わす、 に対応する。

一般式（Ｉ）に関するラクトンは式（Ｉ　０式中、Ｒ１
，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ″及びＸは上記の意味を有する、 に対応する。

本発明における一般式（Ｉ　ｇ）のカルボン酸を製造す
るために、一般に一般式（Ｉ　ｈ）のカルボン酸エステ
ルまｔＥは一般式（Ｉ　Ｄのラクトンを普通の方法で加
水分解する。一般に加水分解はエステルまたはラクトン
を不活性溶媒中にて普通の塩基で処理し、これによって
一般に最初に一般式（Ｉｉ）の塩を生じ、次にこのもの
を第二工程において、酸で処理して一般式（Ｉ　ｇ）の
遊離酸に転化することができる。

加水分解に対する適当な塩基は普通の無機塩基である。

これらの塩基には好ましくはアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ土類金属水酸化物、例−６０＝ えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バ
リウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウム、或いは
アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチレー
ト、ナトリウムメチレート、カリウムメチレート、カリ
ウムメチレートまたはカリウムｔｅｒｔ、−ブチレート
が含まれる。

殊に好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
を用いる。

加水分解に対する適当な水または加水分解に対する普通
の有機溶媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコ
ール、例えばメタノール、エタノール、プロパツール、
インプロパツールまたはブタノール、エーテル、例えば
テトラヒドロフランまたはジオキサン、或いはジメチル
ホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。

殊に好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツールまたはインプロパツールヲ用いる。

また上記溶媒の混合物を用いることもできる。

一般にこの加水分解は０°Ｃ乃至＋１００°Ｃ１好まし
くは＋２０°Ｃ乃至＋８０°Ｃの温度範囲で行われる。

一般に加水分解は大気圧下で行われる。しかしながら、
また減圧下または昇圧下（例えば０．５〜５バール）で
行うこともできる。

加水分解を行う際に、エステルまたはラクトン１モル当
り、一般に塩基１〜３モル、好ましくは１−１．５モル
量を用いる。殊に好ましくは反応体の当モル量を用いる
。

反応を行った際に、本発明における化合物（１１）の塩
が最初の工程で中間体として得られ、このものを単離す
ることができる。

本発明における酸（Ｉ　ｇ）は塩（Ｉ　ｉ）を普通の無
機酸で処理することによって得られる。これらの酸には
好ましくは鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸または
リン酸が含まれる。またカルボン１（Ｉｇ）の製造に関
して、第二工程における加水分解からの塩基性反応混合
物を、塩を単離せずに、酸性にすることが有利であるこ
とがわかった。

次に酸を普通の方法で単離することができる。

本発明における式（ＩＤのラクトンを製造するために、
一般に本発明におけるカルボン酸（Ｉｇ）を普通の方法
によって、例えば不活性有機溶媒中で、必要に応して分
子ふるいの存在下において、対応する酸を加熱して環形
成される。

これに関する適当な溶媒は炭化水素、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、鉱油留分、或いはテトラリンまた
はジグリムもしくはトリグリムである。好ましくはベン
ゼン、トルエンまたはキシレンを用いる。また上記溶媒
の混合物を用いることもできる。殊に好ましくは、分子
ふるいの存在下において炭化水素、殊にトルエンを用い
る。

一般に環形成は−４０°Ｃ乃至＋２００°Ｃ１好ましく
は一２５°Ｃ乃至＋５０°Ｃの温度範囲で行われる。

一般に環形成は大気圧下で行われるが、しかし、またこ
の方法を減圧下または昇圧下（例えば０゜５〜５バール
範囲）で行うこともできる。

更に、また環形成は不活性有機溶媒中で環形成剤または
脱水剤を用いて行われる。好ましくは、これに関する脱
水剤として、カルボジイミドを用いる。好ましくは、カ
ルボジイミドとして、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシル力ルポジイミドパラトルエンス
ルホ不一ト、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−［２−（Ｎ”
−メチルモルホリニウム）エチル］カルボジイミドまた
はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル
カルボジイミド塩酸塩を用いる。

これに関する適当な溶媒は普通の有機溶媒である。これ
らの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩素化さ
れた炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまた
は四塩化炭素、或いは炭化水素、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンまたは鉱油留分が含まれる。塩素化され
た炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素、或いは炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンまたは鉱油留分が殊に好ましい。殊に好ま
しくは、塩素化された炭化水素、例えは塩化メチレン、
クロロホルムまたは四塩化炭素を用いる。

一般に反応はＯ′Ｃ乃至＋８０°Ｃ１好ましくは＋１０
°Ｃ乃至＋５０°Ｃの温度範囲で行われる。

環形成を行う際に、脱水剤としてカルボジイミドによる
環形成法を用いることが有利であることがわかった。

一般に異性体の立体異性的均等成分への分割は、例えば
イー・エル・エリエル（Ｅ　、Ｌ　、Ｅ　１ｉｅｌ）に
より、炭素化合物の立体化学（Ｓ　ｔｅｒｅｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙｏｆ　　Ｃａｒｂｏｎ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ）　、マツフグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ　　Ｈ１ｌ
ｌ）、１９６２、に記載された如き普通の方法によって
行われる。これに関しては、ラセミ性ラクトン工程から
の異性体の分割が好ましい。これに関して、殊に好まし
くはトランス−ラフ１〜ン（■）のラセミ混合物を普通
の方法でＤ−（＋）−またはＬ−（−）−α−メチルベ
ンジルアミンで処理してジアステレオマー性ジヒドロキ
シアミド（Ｉ　ｋ） に転化し、次にこのものを通常の如くクロマトグラフィ
ーまたは結晶化によって個々のジアステレオマーに分割
することができる。次に普通の方法による純粋なジアス
テレオマー性アミドの加水分解により１、例えば水及び
／または有機溶媒、例えばアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパツールまたはインプロパツール
中にて無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムでジアステレオマー性アミドを処理し、対応す
る純粋なエナンチオマー性ジヒドロキシ酸（工ｇ）を生
じ、このものを上記の如き環形成によって純粋なエナン
チオマー性ラクトンに転化することができる。一般に、
この方法は、上記方法後の最終生成物の立体配置が出発
物質の立体配置に依存する純粋なエナンチオマー型にお
ける本発明による一般式（１）の化合物の製造に適用さ
れる。

異性体の分割を例として次の反応式によって説明する： １、ジアステレオマーの分割 ２、加水分解 ３、ラクトン化 出発物質として用いるケトン（■）は新規なものである
。

一般式（ｆｆ） 式中、ＲＩ、　Ｒ寥及びＲ３は上記の意味を有する、 のアルデヒドを不活性溶媒中で、塩基の存在下において
一般式（Ｘ） ＨｌＣＣＣＨ２Ｃ０ＯＲ’　　　　　（Ｘ）式中、Ｒｓ
は上記の意味を有する、 のアセトアセテートと反応させることからなる式式中、
Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は上記の意味を有する、 のケトンの製造方法が見い出された。

本発明における方法を例えば次の反応式によって説明す
ることができる： これに関する適当な塩基は普通の強塩基化合物である。

また反応は亜鉛塩の存在下において行われる。塩基性化
合物には好ましくは有機リチウム化合物、例えばｎ−ブ
チルリチウム、ｓｅｅ、−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ、
−ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、アミド、例
えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド
もしくはカリウムアミドまたはリチウムへキサメチルジ
シリルアミド、或いはアルカリ金属水素化物、例えば水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムが含まれる。

また上記塩基の混合物を用いることもできる。臭化亜鉛
の存在下においてｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウ
ムまたはその混合物が殊に好ましい。

これに関する適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の
有機溶媒である。これらの溶媒には好ましくはエーテル
、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオ
キサンまたはジメトキシエタン、或いは炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘ
キサンまたは鉱油留分が含まれる。また上記溶媒の混合
物を用いこともできる。殊に好ましくはエーテル、例え
ばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランを用いる
。

一般にこの反応は−８０°Ｃ乃至＋５０°Ｃ１好ましく
は一２０°Ｃ乃至＋３０°Ｃの温度範囲で行われる。

一般にこの方法は大気圧下で行われるが、しかし、また
この方法を減圧下または昇圧下で、例えば０．５〜５バ
ールの範囲で行うこともできる。

この方法を行う際に、アルデヒド１モル当り、一般にア
セトアセテート１〜２モル、好ましくは１−１．５モル
量を用いる。

出発物質として用いる式（Ｘ）のアセトアセテートは公
知のものであるか、或いは公知の方法によって製造する
ことができる［ペイルシュタイン・ハンドブック・オブ
・オーガニック・ケミストリイ　　（Ｂｅｉｌｓｔｅｉ
ｎ’ｓ　　　　Ｈａｎｄｂｕｃｈ　　　ｄｅｒ　　　ｏ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ）　ｍ、６３２
；４３８］。

本発明における方法に対して挙げ得るアセトアセテート
は例えば次のものである： アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロ
ピル及びアセト酢酸イソプロピル。

出発物質として用いる一般式（［）のアルデヒドは新規
なものである。

加えて、一般式（ＸＩ） 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する、 のピロールを不活性溶媒中で、補助剤の存在下において
式（ｎ） ７″キ″、 Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｏ　　　　　　　（ｆｆ）／ アルキル 式中、アルキルは炭素原子１〜６個を有する直鎖状また
は分枝鎖状炭化水素基を表わす、のＮ、Ｎ−ジアルキル
アミノアクロレインと反応させることからなる一般式（
ＩＩ） る、 のアルデヒドの製造方法が見い出された。

本発明における方法を例えば次の反応式によって説明す
ることができる： これに関する適当な溶媒は反応条件下で安定な普通の有
機溶媒である。これらの溶媒には好ましくは炭化水素、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、鉱油
留分、クロロベンゼンまたはｏ−ジクロロベンゼン、エ
ーテル、例工ばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテ
トラヒドロ７ラン、塩素化された炭化水素、例えば塩化
メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、或いはアセ
トニトリルが含まれる。また上記溶媒の混合物を用いる
こともできる。殊に好ましくは無水アセトニトリルまた
はクロロホルムを用いる。

一般に補助剤として酸塩化物を用いる。好ましくはオキ
シ塩化リンまたはホスゲン、殊に好ましくはオキシ塩化
リンを用いる。

反応は一２０℃乃至＋１５０℃、好ましくはＯｏＣ乃至
１００°Ｃの温度範囲で行われる。

一般にこの方法は大気圧下で行われる。しかしながら、
またこの方法を減圧下または昇圧下（例えば０．５〜５
バール範囲）で行うこともできる。

この方法を行う際に、ピロール１モル当り、−般にジメ
チルアミノアクロレイン１〜６モル、好ましくは１．２
〜３モル量を用いる。

出発物質として用いる一般式（ｎ）のピロールは公知の
ものであるか、或いは公知の方法によって製造すること
ができる［エイ・グロッサウアー（Ａ　、　Ｇ　１ｏｓ
ｓａｕｅｒ）、「ピロールの化学」（”ＤｉｅＣｈｅｍ
ｉｅ　　ｄｅｒ　　Ｐ　ｙｒｒｏｌｅ’″）、１９７４
、スブリンガー・フユアラーク・ベルリン（Ｓ　ｐｒｉ
ｇｅｒＶｅｒｌａｇ　　Ｂｅｒｌｉｎ）　］。

本発明における二置換されたピロールは人間及び動物の
治療処置に対する薬剤として用いることができる。好ま
しくは、本化合物を３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リル補酵素Ａ　（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤及
びコレステロール生合成の阻害剤として用いることがで
きる。従って、本化合物は高すポタンパク質血症、リポ
タンパク質血症または動脈硬化症の処置に用いることが
できる。加えて、本発明における活性化合物は血中コレ
ステロール含量の降下をもたらす。

新規な活性化合物は公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調整物、例えば錠剤、被覆された錠剤、丸剤、粒剤、
エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液または溶液に変え
ることができる。これについては、各々の場合に治療酷
に活性な物質が全混合物の約０．５〜９８重量％好まし
くは１〜９０重量％の濃度で、即ち、指示された投薬量
範囲を達成するために十分な量で存在すべきである。

調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用い
ることができる。

挙げ得る補助剤の例は次のものである；水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）、賦形剤、例えば天然岩
石粉末（例えばカオリン、アルミナ、タルク及びチョー
ク）、合成岩石粉末（例えば高分散シリカ及びシリケー
ト）、糖類（例えばスクロース、ラクトース及びデキス
トロース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテ
ル、アルキルスルホネート及びアリールスルホネート）
、分散剤（例えばリグニン−亜硫酸塩廃液、メチルセル
ロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）、並びに潤滑
剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。

投与は普通の方法において、好ましくは経口的、非経口
的、舌下的もしくは静脈内に行われる。経口用途の場合
、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、澱粉、好
ましくはポテト澱粉、ゼラチン等の如き種々な追加物質
と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及びリン酸二カルシウムを含ませることができる
。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグシネウム、ラウリル硫酸ナトシウム及びタルク
を用いることができる。水性懸濁液の場合、上記の補助
物質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤または着
色剤と配合することができる。

非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用することができる。

一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るためには
、約０．００１−１　ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０
．０１〜０　、５　ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与するこ
とが有利であることがわかり、そして経口投与の場合、
投薬量は約０．０１−２０　ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．１〜ｌｏｍｇ／ｋｇ体重である。

しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる必要が
あり、これは体重または投与径路のタイプ、薬剤に対す
る個々の反応、その調製物の特質並びに投与を行う時期
及び間隔に依存する。

かくして、ある場合には、上記の最少投薬量よりも少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には、上記の上
限を超えなければならないことがある。比較的多量に投
与する場合には、１日に数回に分けて投与することが望
ましい。

出発化合物及び製造実施例 実施例１ １．２−ビス−（４−フルオロフェニル）−アクリロニ
トリル エタノール３５ｍｆｆ中のナトリウム２．３ｇの溶液を
エタノール９００ｍＱ中の４−フルオロベンズアルデヒ
ド１３７．７ｇ（１，１１モル）及び４−フルオロベン
ジルシアニド１５０ｇ（１，１１モル）の溶液に５０℃
で滴下した。この間に、かさばった無色の沈澱物か沈澱
し、このものを加熱せずに１時間撹拌した後に吸引濾別
した。沈澱物を水で洗浄し、高真空下に五酸化リン上で
乾燥した。

収量：２５８ｇ（理論量の９６％） 融点＝１６４°Ｃ 実施例２ ２−エトキシカルボニル−３，５−ビス−（４−フルオ
ロフェニル）−ピロール ジメチルスルホキシド１５ｍ１２及びテトラヒドロ７ラ
ン１２５ｍＱ中のイソシアノ酢酸エチル１８ｇ（０，１
６モル）及び実施例１による化合物２９゜４ｇ（０，１
２モル）の温溶液を無水テトラヒドロ７ラン１２５ｍｆ
ｆ中の８０％水素化ナトリウム５゜１ｇ（０，１７モル
）の懸濁液に一１５°Ｃで滴下し、混合物を一１５°Ｃ
で１時間、最後に室温で３０分間撹拌した。水を注意し
て滴下し、水相を分離し、酢酸エチルを用いて３回抽出
し、合液した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。硫酸ナトー８〇− リウム上で乾燥した後、これを濃縮して褐色油（４８ｇ
）が得られ、このものをンリカゲル２００ｇ上テ、トル
エンを用いて濾過した。融点１３８°Ｃのほとんど無色
の結晶１６．２ｇ（理論量の４１％）がエーテルから晶
出した。

実施例３ ２−エトキシカルボニル−３，４−ヒス−（４−フルオ
ロフェニル）＝１−イソプロピル−ピロール 無水テトラヒドロ７ラン４０ｍ＋２中のカリウムｔｅｒ
ｔ、−ブチレート５．１４ｇ（４５，８ミリモル）にテ
トラヒドロ７ラン５０ｍＱ中の実施例２による化合物１
０ｇ（３０，６ミリモル）、次にヨウ化イソプロピル１
５．６ｇ（９１，８ミリモル）を０°Ｃで滴下した。混
合物を還流下で１８時間沸騰させ、次に氷水３００ｎ＋
１２に注いだ。水３００ｍ１２の添加後、混合物を酢酸
エチル各１５０ｍ１２で３回抽出し、有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして濃縮した（褐色油１３ｇ）。シリカゲル（２３０
〜４００メツシユ）１００ｇ上で、石油エーテル／ジク
ロロメタン（３：１）を用いて濾過した後、わずかに着
色した油９．２ｇ（理論量の８１％）が得られ、このも
のは冷蔵庫中で固化した。

融点４９°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｓ）　：δ−０，９５（ｔ、
　３Ｈ，ＣＨ，Ｃ互、）、１．５３（ｄ、　６Ｈ，Ｃ）
Ｉ−（ＣＨｓ）＊）；　４．０５（ｑ、　２Ｈ。

ＣＨ２−ＣＨ５）；　５．４３（ｓｅｐｔ、　１８．　
ＣＩ（ＣＨｓ）２；６．８−７．２（ｍ、　９Ｈ，５Ｈ
十芳香族Ｈ）。

実施例４ ３．４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプ
ロピル−ビロール−２−カルボン酸実施例３による化合
物６．８ｇ（１８，４ミリモル）をエタノール３０ｍＱ
及び６Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．４ｍα中で１８時間
還流下で加熱した。

次に混合物をＩＮ塩酸で酸性にし、沈澱物を吸引濾別し
た。沈澱物を酢酸エチルに再溶解し、ＩＮ塩酸及び飽和
塩化ナトリウム溶液を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして濃縮乾固させた。エーテル／石油エー
テルから再結晶させ、融点２１２℃の無色の結晶４．３
５ｇ（理論量の６９％）を得た。

実施例５ ３．４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプ
ロピル−ビロール Ｎ二 実施例４による化合物４．６ｇ（１３，５ミリモル）を
酢酸１５ｍＱ中にて３０分間還流下で加熱した。酢酸を
真空下でストリッピングし、残渣をジクロロメタンに溶
解し、この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナト
リウム培液で洗浄し、硫酸ナリトウム上で乾燥した。濃
縮後、融点１０５°Ｃの無色の結晶１９ｇ（理論の９７
％）が残った。

１上 テトラヒドロフラン１５−中の実施例１１による化合物
３．３７ｇ（１３，２ミリモル）の溶液を氷冷しながら
、テトラヒドロ７ラン１５ｍｆｆ中のカルウムｔｅｒｔ
、−ブチレート２．２２ｇ（１９，８ミリモル）に滴下
した。次にヨウ化イソプロピル（３９，６ミリモル）を
室温で滴下し、混合物を還流下で３時間加熱した。

水５０ｍ１２の添加後、混合物を塩化メチレンで３回抽
出し、合液した有機相を乾燥し、濃縮して黄色油を得た
。シリカゲル５０ｇ上で、石油エーテル／塩化メチレン
（１０：１）を用いて濾過し、融点１０４℃のわずかに
着色した結晶２．１３ｇ（５４％）を得た（ＴＬＣによ
って、方法Ａで得られた試料と同一であった）。

８４一 実施例６ ３．４−ビス−（フルオロフェニル）−２，５−ビス−
（２−ホルミル−エチニル）−１−イソプロピル−ビロ
ール アセトニトリル１０ｍ１２中の９０％ジメチルアミノア
クロレイン４．Ｈ（３９，１ミリモル）の溶液を無水ア
セトニトリル２（１ｍα中のオキシ塩化リン３．８２ｍ
１２（４１，９ミリモル）に−５°Ｃで滴下し、次に実
施例５による化合物２．．１９　（’７．１　ミリモル
）を一部づつ加えた。混合物を還流下で１８時間加熱し
、次にトルエン２００ｍ（２及び水酸化ナトリウム１３
．？を溶解した水２００ｍ１２の冷乳液に加え、室温で
１．５時間はげしく撹拌した。混合物をシリカゲル上で
吸引濾過し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して黒色油（３，２９）を得た。シリカゲル（２３０〜
４００メツシユ）６０．？上で、トルエン、トルエン／
酢酸エチル（１０：ｌ）、（５：　１）及び（３：　１
）の各３００ｍＩ２を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーにかけ、２種のフラクションを得た。最初に、融点１
５３°Ｃのわずかに着色した結晶として、３．４−ヒス
−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ホルミル−エ
チニル）−１−イソプロピル−ピロール０．８８＆　　
（３６％）が溶離され、次に、黄色泡状生成物１．４２
が得られ、このものをエーテル／石油エーテルから再結
晶させ、融点２０７°Ｃの橙色結晶１．ｌＬ？　　（３
９％）を得た。

実施例７ ３．４−ヒス−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビ
ス−（３−ヒドロキシ−６−メドキシカルボニルー５−
オキソ−ヘキシ−１−エニル）−１−インプロピル−ピ
ロール 無水テトラヒドロ７ランｌｏｍ＋２中の８０％水素化ナ
トリウム１０７ｍ７　　（３，５６ミリモル）の懸濁液
にアルゴン下にて一５°Ｃでアセト酢酸メチル０．３５
ｍ（１（３−２５ミリモル）、次にｏ　’ｃでヘキサン
中のブチルリチウムの１５％溶液２．７２＋ｄ（４，４
３ミリモル）を徐々に加えた。ｏｏｃで１５分間撹拌し
た後、テトラヒドロフランＳｍＱ中の実施例６による化
合物０．６１　　（１，４８ミリモル）の溶液を滴下し
、混合物を同一温度で更に１５分間撹拌した。酢酸０．
５８．？　　（９，ロアミリモル）を注意して滴下し、
次に水５０ｍ１２を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽
出し、有機相を硫酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒をストリッピングした後、トルエン／酢
酸エチル（１：　１）を用いてＲｆ値：０．２の帯赤泡
状物が残った。粗製の生成物を更に処理した。

実施例８ ３．４−ヒス−（４−フルオロフェニル）−２，５＝ヒ
ス−（３，５−ジヒドロキシ−６−メトキシ＝８７− カルボニル−ヘキシー１−エニル）−１−インプロピル
−ピロール テトラヒドロフラン中の１Ｍトリエチルポラン溶液３　
、５６　ｍ１２を無水テトラヒドロフラン１０ｍｆ２中
の実施例７による化合物０．９４：Ｉ　（１，４８ミリ
モル）の溶液にアルゴン下にて室温で滴下し、この溶液
に空気を５分間通した。−７８°Ｃに冷却後、水素化ホ
ウ素ナトリウムｌ　３８ｍｊＪ（３，６４ミリモル）を
加え、次に無水メタノールｌ、９６ｍｆｆを、温度が一
６５°Ｃに保持されるようにして、徐々に滴下し、混合
物を一７５°Ｃで１５分間、そして−３０°Ｃで１５分
間撹拌し、水３０　ｍＱ中（１）　３０％過酸化水素９
．９ｍＱを０°Ｃで滴下した。室温に加温した後、混合
物を酢酸エチル３０ｖ２で３回抽出し、合液した有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナリトウム及
び炭酸ナリｌ−ウム上で乾燥し、濃縮して赤−褐色泡状
物（８５０ｍｊ？）を得た。３０倍量のシリカゲル（２
３０〜４００メツシユ）上で、最初にトルエン／酢酸エ
チル（１：１）及び酢酸エチル、次にジクロロメタン／
酢酸エチル（１：　ｌ）及び（１：３）を用いてカラム
クロマトグラフィーにかけた後、はとんど無色の非晶質
固体１０２ｍ７（理論量の１１％）か得られた。

Ｒｆ＝０．３、酢酸エチル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　８　−１．３−１．６
（ｍ、ＩＯＨ，ＣＨ−（ＣＨ３）２＋ＣＩ（ＯＨ）−Ｃ
Ｊ−ＣＨ（ＯＨ）；２４５（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２−Ｃ００
ＣＨ３）；３．１８（ｄ、２Ｈ，ＯＨ）；３．６２（ｄ
、２Ｈ，ＯＨ）；３．７（ｓ、６Ｈ，Ｃｏ。

す３）： ４．１３（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）；４．３８（ｍ、２
Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）；４．７（ｍ。

２Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；５．３２（ｄｄ、２Ｈ，オ
レフィン−Ｈ）：６．１（ｄ、２Ｈ，オレフィン−Ｈ）
；６．８５（ｍ、４Ｈ，３−Ｈ）；７．０（ｍ、４Ｈ，
２−Ｈ）。

実施例９ ３．４−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−イソプ
ロピル−２，５−ピロール−ビス−（３，５−ジヒドロ
キシ−ヘプト−６−エノエート）ニナトリウム　　　′ 実施例８による化合物８６ｍｌ　　（０，１３ミリモル
）を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．２５＋ｎＱと共にテ
トラヒドロフラン２ｍ１２中にて室温で１．５時間撹拌
した。反応混合物を回転蒸発機で濃縮し、高真空下にて
五酸化リン上で乾燥した。

収量：非晶質の帯黄色固体７２ｍ、？（理論量の８１％
）。２００℃から分解。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝１．２５−１．６（
ｍ、　ＩＯＨ，ＣＨ−（ＣＨｓ）２＋ｃＨ（ＯＨ）ＣＨ
ｚ−Ｃ）１（ＯＨ））；２．２５（ｍ、４Ｈ，Ｃ！１２
−ＣＯｏＣＨｉ）；３．８５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）
；４．２５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）ｉ５−３５（ｍ。

２Ｈ，オレフィン−〇）；６．６（ｄ、２Ｈ，オレフィ
ン−Ｈ）；６．８−７．１（ｍ、８８．芳香族性Ｈ）。

実施例１０ ４−シアノ−３，４−ビス−（４−フルオロフェニル）
−３Ｈ−４，５−ジヒドロ−ピロール−２−カルボン酸
ナトリウム ジメチルスルホキシド５０ｍ１２及びテトラヒドロ７ラ
ン４５０ｍ１２中のイソシアノ酢酸エチル６２１　　（
０，５５モル）及び実施例１による化合物１０１９　（
０，４２モル）の温溶液を無水テトラヒドロ７ラン４５
０＋ｎ＋２中の８０％水素化ナトリウム１７．７２　　
（０，５９モル）の懸濁液に一１５°Ｃで滴下し、混合
物を−１５℃で１時間撹拌した。水５００ｍＱをこの温
度で注意して滴下し、次に混合物を撹拌しながら室温に
加温した。これを酢酸エチルで４回抽出し、有機相を除
去した。水相からかさばったやや着色した沈澱物を吸引
濾別し、真空下にて五酸化リン上で乾燥した。

−９１＝ 収量９５＆　　（６２％）。水から再結晶させ、無色の
結晶が得られ、このものはｌ’９３〜１９４°Ｃで分解
し、次に固体になり、再び分解を伴って２５２〜２５３
°Ｃで溶融した。

Ｃ，、Ｈ，、Ｆ２ＮａＮＯ３’Ｈ２０（３６６，３）Ｈ
ＦＮａＮ 計算値：５９．０　３．６　１０．４’６．３　７．６
実測値：５８．０　３．３　　ｔｏ、ｓ　　６．ｏ７．
５’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ　ａ　−ＤＭＳＯ）　：＝４．５
（ｍ　、　２Ｈ、ＣＨ２）４．７（ｓ、ＩＨ，３−Ｈ） ７．１−７．９（ｍ、８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）実施例１１ ３．４−ビス−（４−フルオロフェニル）−ピロール 実施例ＩＯによる化合物１．６３２　　（４，４５ミリ
モル）及びエタノールアミン３９を１００℃に３時間加
熱した。この溶液に氷水５０．？を加え、混合物を酢酸
エチルで３回抽出した。合液した有機相をＩＮ塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。

残渣（褐色油１’、７９）をシリカゲル５０９上で、石
油エーテル／塩化メチレン（２：　ｌ）を用いて濾過し
た。

収量：融点１４２°Ｃのやや着色した結晶０．７７、ｆ
Ｊ（理論量の６８％）。

使用実施例 実施例１２ 酵素活性の測定をジー・シー・ネス（Ｇ、Ｃ，Ｎｅ５ｓ
）等、アルカイブス・バイオケミストリイ・アンド・バ
イオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）支度
ユ、４９３−４９９（１９７９）による変法として行っ
た。雄すコ（Ｒ４ｃｏ）ラット（体重３００〜４００．
？）を、ヒレスチルアミン４０９７に９飼料を加えたア
ルトロミノ（Ａｌｔ’ｒ。

ｍ１ｎ）粉末飼料でＩＩ日間処置した。断頭後、動物か
ら肝臓を除去し、氷の上に置いた。肝臓を細かく砕き、
０．１Ｍサッカロース、０．０５Ｍ　　ＫＣＩ、０．０
４Ｍ　　ＫｘＨｙ　（ｐＨ７，２を有するＫ　２　Ｈｐ
ｏ、及びＫＨ２ＰＯ，の混合物）、０．０３＋ｎ−ｒ−
チレンジアミンテトラ酢酸、０．００２Ｍジチオスレイ
トール（Ｓ　Ｐ　Ｅ）緩衝剤（サッカロース−ホスフェ
ート−エチレンジアミンテトラ酢酸緩衝剤）の３倍容量
中にてｐＨ７，２で、ホモジナイザー中で３回均等化し
た。次に混合物を１５分間遠心分離し、沈澱物をすてた
。上澄液を７５分間沈降させた。ベレットをＳＰＥ緩衝
剤の×容量に採り入れ、再び均等化し、次に再び６０分
間遠心分離した。ペレットをその５倍容量のＳＰＥ緩衝
剤に採り入れ、均等化し、凍結し、−７８°Ｃで保存し
た（−酵素溶液）。

試験のために、試験化合物（または比較物質としてメビ
ノリン）をＩＮ　　ＮａＯＨ５容量％の添加によってジ
メチルホルムアミドに溶解し、１０ｐ　Ｑを用いて、酵
素試験に種々な濃度で使用した。

化合物を酵素と共に３７°Ｃで予備培養して２０分後に
、試験を開始した。試験ハツチは０３８０Ｍであり、そ
してグルコース−６−ホスフェート４μＭ１ウシ血清ア
ルブミン１．１ｍ２、ジチオスレイト−ル１．２μＭ、
ＮＡＤＰ０．３５μＭ１グルコース−６−ポスフェート
デヒドロゲナーゼ１単位、ｐ　Ｈ７、２のＫｘＨｙホス
フェート３５μＭ、酵素調製物２０μＱ及び３−ヒドロ
キン−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（グルタリル−
”Ｃ）　　Ｉ　Ｏ０，０００ＣＩＩ］ＩＩのｎＭを含有
１，１−。

バンチを３７°Ｃで６０分間培養し、反応を０．２４Ｍ
　　ＨＣＩ　　３００μＱの添加によって止めた。３７
°Ｃで５０分間後−培養した後、バッチを遠心分離し、
上澄液６００μＱを粒径１００〜２００メツンユ（アニ
オン交換体）′を有する５−クロライドアニオン交換体
で充填した０、７Ｘ４ｃｍカラムに加えた。カラムを蒸
留水２ｍ（ｌで洗浄し、／ンチレーンヨン液３ｍＯ，を
流出液十洗浄水に加え、／ンチレー／ヨン・カウンター
で計数した。

ＩＣ６ｏ値を、試験化合物の濃度に対する阻害％をプロ
ンｌ−して外挿することによって決定した。相対阻害効
力を測定するために、比較物質のメビノリンのＩＣ５ｏ
値を１に設定し、試験化合物の同様にして測定したＩＣ
５ｏ値と比較した。

本発明における活性化合物はメビノリンよりも高い作用
を示すことがわかった。

例えば実施例９の化合物の相対活性は４０であった（メ
ビノリン−ｌと比較して）。

実施例１３ 犬の血中コレステロール値における本発明による化合物
の継代慢性（ｓｕｂｃｈｒｏｎ　ｉｃ）活性を数週間の
試料供給実験で調べた。この目的のために、試験物質を
試料と共に健康なヒーグル犬にカプセル剤として毎日経
口的に数週間にわたって与えた。

没食子酸除去剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）としてコレ
ストリルアミン（１／１００ｙ試料）を全体の実験期間
中、即ち、試験物質の投与期間前、中及び後に試料に追
加混合した。週２回、静脈血を犬から採血し、血性コレ
ステロールを酵素的に測定した。

投与期間中の血清コレステロール値を、投与期間前の血
清コレステロール値（対照）と比較した。

−９（ｉ− 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１１式 式中、 Ｒ１はハロケン、アルキル、アルコキン、アルギルチオ
、アルキルスルホニル、アリール、アリールチオン、ア
リールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル
、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオも
しくはアルコキンカルボニルまたは式−ＮＲ’Ｒ５の基
からなる同一もしくは相異なる基で一置換、二置換また
は三置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、こ
こで Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なるものであり、アル
キル、アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホ
ニルまたはアリールスルホニルを表わし、或いは Ｒ１はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ
、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、ア
ラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、
スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモ
イルもしくはジアルキルカルバモイルまたは式−ＮＲ’
Ｒ’の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換乃至
三置換されていてもよいアリールを表わし、ここで、 Ｒ４及びＲ６は上記の意味を有し、 Ｒ２はシクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルで、ま
たは式−ＮＲ’Ｒ５、但し、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の基で、またはカルバモイル ルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイ
ル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、アリ
ールチオ、アリールスルホニル、アラルコキシ、アラル
キルチオもしくはアラルキルスルホニルで置換されてい
てもよいアルキルを表わし、最後に述べた置換基のヘテ
ロアリール及びアリール基はハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アル
コキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルからな
る同一もしくは相異なる基で一置換、二置換または三置
換されていてもよく、 Ｒ３は水素を表わすか、 シクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルで、ま
たは式−ＮＲ’Ｒ’、但し、 Ｒ４及びＲ６は上記の意味を有する、 の基で、またはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル
、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ヘテロ
アリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、
アリールスルホニル、アラルコキシ、アラルキルチオも
しくはアラルキルスルホニルで置換されていてもよいア
ルキルを表わし、ここで、該ヘテロアリール及びアリー
ル基ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオま
たはアルキルスルホニルからなる同一もしくは相異なる
基で一置換、二置換または三置換されていてもよく、或
いは Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルスルホニル、アリール、−ｌｆ）０− アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロメチルチオもしくはアルコキシカルボニルまたは式
−ＮＲ’Ｒ５、但し、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換、二置換
または三置換されていてもよいヘテロアリールを表わす
か、或いは Ｒ３はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ
、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、ア
ラルキルチオ、アラルキルスルホニル ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スル
ファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイル
もしくはジアルキルカルバモイルまたは式−ＮＲ’＋２
５、但し、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換乃至二置
換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を
表わし、Ａは式 ％式％ Ｒ６は水素またはアルキルを表わし、そしてＲ７は水素
を表わすか、 アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わすか、あ
るいはカチオンを表わす、 の二置換されたピロール。

２、Ｒ１がチエニル、フリル、チアゾリル、インチアゾ
リル、オキサシリル、インキサゾリル、ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソ
インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、
キノキサリニル、キナソリニル、シンノリニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンズオキサシリルまたはベンズイミダゾ
リルを表わし、その各々はフッ素、塩素、臭素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは低級アル
コキシカルボニルからなる同一もしくは相異なる基で一
置換または二置換されていてもよく、或いは Ｒ１がフェニルまたはナフチルを表わし、その各々は低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェ
ニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンジルオ
キシ、ペンナジルチオ、ベンジルスルホニル、フェネチ
ル、フェニルエトキシ、フェニルエチルチオ、フェニル
エチルスルホニル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチルチオもしくは低級アルコキシカルボニルまたは式
−ＮＲ’Ｒ５の基からなる同一もしくは相異なる基で一
置換乃至四置換されていてもよく、ここで、 Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なるものであす、低級
アルキル、フェニル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル
、フェニルスルホニルたは低級アルキルスルホニルを表
わし、Ｒ２がシクロプロピル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを表わすか、或いは フッ素、塩素、臭素、シアノ、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメ１へキシ、トリフルオロメチルス
ルホニル、低級アルコキシカルボニルもしくは式−ＮＲ
’Ｒ５、但し、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の基で、またはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、キノリル、イソキノリル、ピロリル、イン
ドリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサシリ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、チエニルス
ルホニル、ペンジルオキン、ベンジルチオ、ベンジルス
ルホニル、フェニルエトキシ、フェニルエチルチオまた
はフェニルエチルスルホニルで置換されていてもよい低
級アルキルを表わし、該ヘテロアリール及びアリール基
はフッ素、塩素、臭素、低級アルキル、低級アルコキシ
、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから
なる同一もしくは相異なる基で一置換または二置換され
ていてもよく、 Ｒ３が水素を表わずか、 ・ンクロプロピルネンクロペンチ１しまＩこ（ま・シク
ロヘキシルを表わすか、 フッ素、塩素、臭素、シアン、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキン、トリフルオロメチルスル
ホニル、低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、低級
アルキルカルボニルもしくは式−ＮＲ’Ｒ’、但し、 Ｒ４及びＲ６は上記の意味を有する、 の基で、またはピリジル、ピリミジル、ビラジニノ呟　
ピリダジニル、キノリノ呟　イソキノリノ呟　ピロリル
、インドリル、チエニル、フリノ呟イミダゾリル、オキ
サシリル、チアゾリル、フェニル、フェノキシ、フェニ
ルチオ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、ベンジ
ルチオ、ベンジルスルホニル、フェニルエトキシ、フェ
ニルエチルチオもしくはフェニルエチルスルホニルで置
換されていてもよい低級アルキルを表わし、該ヘテロア
リール及びアリール基はフッ素、塩素、臭素、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリ
フルオロメトキシからなる同一もしくは相異なる基で一
置換または二置換されていてもよく、或いは Ｒ３がチェニノ呟　フリＪｕ、チアゾリノ呟　インチア
ゾリル、オキサシリル呟　イソキサゾリル、ピリジル、
ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、
イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ペ
ンゾチアゾリノ呟ベンズオキサゾリルまたはベンズイミ
ダゾリルを表わし、その各々はフッ素、塩素、臭素、低
級アルキノｌｚ、低級アルコキシ、フェニル、フェノキ
シ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは
低級アルコキシカルボニルからなる同一もしくは相異な
る基で一置換または二置換されていてもよく、或いは Ｒ３がフェニルまたはフェノキシを表わし、その各々は
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルボニル、フェニル、フェニルオキシ、フ
ェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンジル
オキシ、ベンジルスルホニル、７エネチル、フェニルエ
トキシ、フェニルエチルチオ、フェニルエチルスルホニ
ル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオもし
くは低級アルコキシカルボニルまたは式−ＮＲ’Ｒ５、
但し、 Ｒ４及びＲ６は上記の意味を有する、 の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換乃至四置
換されていてもよく、 Ｘが式−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表わし、 Ａが式 ％式％ Ｒ６は水素または低級アルキルを表わし、そして Ｒ７は０１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基
または０７〜Ｃ３゜アラルキル基を表わすか、或いは 生理学的に許容し得るカチオンを表わす、上記ｌに記載
の二置換されたピロール。

３、Ｒ１が各々フッ素、塩素、メチル、メトキシまたは
トリフルオロメチルで置換されていてもよいピリジル、
ピリミジル、キノリルまたはイソキノリルを表わすか、
或いは メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、Ｌｅｒｔ、−ブチル、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ
、ｔｅｒｔ、−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ□、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジ
ルオキシ、フッ素、塩素、臭素、シアン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシ
カルボニルまたはｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニルからなる同一もしくは相異なる基
で一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニ
ルを表わし、 Ｒ２かンクロブロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを表わすが、或いは 各々フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキ／
、プロポキシ、イソプロポキン、ブトキシ、ｓｅｃ　、
−ブトキシ、ｔｅｒｔ、−ブトキシ、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ トキシカルボニル、ブトキンカルボニル、インブトキシ
カルボニル、ｔｅｒｍ−ブトキンカルボニル、ベンゾイ
ル、アセチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルス
ルホニル、ベンジルオキシ、ベンジルチオまたはベンジ
ルスルホニルで置換されていてもよいメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ　、−ブチル
またはＬｅｒｔ．、−ブチルを表わし、 Ｒ３か水素、ンクロプロピル、シクロペンチルまたはノ
クロヘキシルを表わずか、 各々フッ素、塩素、臭素、シアン、メトキン、エトキシ
、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキン、イソブトキ
ン、ｔｅｒｔ．−ブトキン、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、インブ
チルチオ、ｔｅｒｔ．−ブチルチオ、メチルスルホニル
、エチルスルホニル、プロピルスルボニル、インプロピ
ルスルホニル、ブチルスルホニル、インブチルスルホニ
ル、ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、トリフル才ロメＩ・キシ、メトキンカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキンカルボニル、イソプロポ
キンカルボニル、ブトキンカルボニル、インブトキシカ
ルボニル、ｔｅｒＬ．−７トキシカルボニル、ベンソイ
ル、アセチルもしくはエチルスルホニルで、または式−
ＮＲ’Ｒ５、但し、−Ｉ＋１− Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なるものであり、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ．−ブチノ呟フェニル、ベンジル、アセ
チル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、イソプロピルスルホニルまたはフェニルス
ルホニルを表わす、 の基で、またはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルス
ルホニル、ベンジルオキシ、ベンジルチオもしくはペン
シルスルホニルで置換されていてもよいメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ．−ブチル、ペンデル、イソペンチル、ヘキシルま
たはイソヘキシルを表わし、該ヘテロアリール及びアリ
ール基はフッ素、塩素、メチＡ／，エチル、プロピル、
イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキン、ブトキ
ン、イソブトキン、ｔｅｒｔ．　−ブトキン、トリフル
オロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
てもよく、或いは Ｒ３がチエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、オキサシリル、イソキノリル、
イミダゾリル、ピラノリル、チアゾリル、インチアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、ペンスオキザゾリル、ペ
ンズイミダゾリルまたはペンゾチアゾリルを表わし、こ
れらの基はフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、ブトキン、イソブトキシ、ＬｅｒＬ−ブトキシ、フェ
ニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ／、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、インプロポキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、インブトキンカルボニルまたはｔ
ｅｒＬ。

−ブトキシカルボニルで置換されていてもよく、或いは Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、メトキシ、エトキ
シ、グロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブト
キシ、ｔｅｒｔ、−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イン
ブチルチオ、ｔｅｒｔ、−ブチルチオ、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル、フェニル、フェ
ノキシ、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンジルオキ
シ、ベンジルチオ、ベンジルスルホニル、フッ素、塩素
、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチルチオ、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキ
シカルボニルもしくはｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニルで、または式−ＮＲ’Ｒ’、但し
、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換、二置換
または三置換されていてもよいフェニルを表わし、 Ｘが式−ＣＨ＝Ｃ：Ｈ−の基を表わし、Ａが式 ％式％ Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｍ。

−ブチルを表わし、そして Ｒ７は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、イソプロピル、ブチル、インブチル、ｔｅｒｔ、−ブ
チルまたはベンジルを表わすか、或いは ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウ
ムまたはアンモニウムイオンを表わす、 上記ｌ及び２に記載の二置換されたピロール。

４、治療処置のための上記ｌに記載の二置換されたピロ
ール。

５、式 式中、 Ｒ１はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ア
リールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオもし
くはアルコキシカルボニル 基からなる同一もしくは相異なる基で一置換、二置換ま
たは三置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、
ここで Ｒ４及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、アル
キル、アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホ
ニルまたはアリールスルホニルを表わし、或いは Ｒ１はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ
、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、ア
ラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、
スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモ
イルもしくはジアルキルカルバモイルまたは式−ＮＲ４
Ｒ６の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換乃至
三置換されていてもよいアリールを表わし、ここで、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有し、 Ｒ２はシクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルで、ま
たは式−ＮＲ’Ｒ’、但し、 Ｒ１及びＲ５は上記の意味を有する、 の基で、またはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル
、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ヘテロ
アリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、
アリールスルホニル、アラルキル基アラルキルチオもし
くはアラルキルスルホニルで置換されていてもよいアル
キルを表わし、最後に述べた置換基のへテロアリール及
びアリール基はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アル
キルチオまたはアルキルスルホニルからなる同一もしく
は相異なる基で一置換、二置換または三置換されていて
もよく、 Ｒ３は水素を表わすか、 シクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルで、ま
たは式−Ｎｌ’２’Ｒ’、但し、 Ｒ′及びＲ５は上記の意味を有する、 の基で、またはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル
、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ヘテロ
アリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、
アリールスルホニル、アラルコキシ、、アラルキルチオ
もしくはアラルキルスルホニルで置換されていてもよい
アルキルを表わし、ここで、該ヘテロアリール及びアリ
ール基ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
またはアルキルスルホニルからなる同一もしくは相異な
る基で一置換、二置換または三置換されていてもよく、
或いは Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ア
リールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオもし
くはアルコキシカルボニルまたは式−ＮＲ’Ｒ’、但し
、 Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換、二置換
または三置換されていてもよいヘテロアリールを表わす
か、或いは Ｒ３はアルキｊ呟　アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチ
オ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、
アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シ
アノ、二ｉ・口、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニ
ル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カル
バモイルもしくはジアルキルカルバモイルまたは式−Ｎ
Ｒ’Ｒ’、但し、 Ｒ′及びＲ５は上記の意味を有する、 の基からなる同一もしくは相異なる基で一置換乃至三置
換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を
表わし、Ａは式 ％式％ Ｒ６は水素またはアルキルを表わし、そしてＲ７は水素
を表わすか、 アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わすか、あ
るいはカチオンを表わす、 の二置換されたピロールを製造するにあたり、−般式（
■） （■） 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有し、そして Ｒ８はアルキルを表わす、 のケトンを還元し、 酸を製造する場合、該エステルを加水分解し、ラクトン
を製造する場合、該カルボン酸を環形成し、塩を製造す
る場合、該エステルまたはラクトンを加水分解し、 エチレン化合物（Ｘ−ＣＨｚ−ＣＨ２−）を製造する場
合、エテン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）を普通の方法
で水素添加し、そして 適当ならば、異性体を分割する ことからなる上記式（Ｉ）の二置換されたピロール類の
製造方法。

７、式 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記ｌに記載の意味を有し
、そして Ｒ８はアルキルを表わす、 のケトン。

８、一般式（ＩＸ） 式中、Ｒｌ　、　Ｒ２及びＲ３は上記に述べた意味を有
する、 のアルデヒドを不活性溶媒中で、塩基の存在下において
一般式（Ｘ） Ｈ２Ｏ−Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＲａ　　　　　　　（Ｘ　
）式中、Ｒ８はアルキルを表わす、 のアセトアセテートと反応させることからなる式式中、
Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲｓは上記の意味を有する、 のケトンの製造方法。

９、式（ＩＩＫ） 式中　Ｈ＋４２及びＲ３は上記Ｉに示した意味を有する
、 のアルデヒド。

１０、一般式（ＸＩ） 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記５に示した意味を有す
る、 のピロールを不活性溶媒中で、補助剤の存在下において
式（Ｘｌｌ） 式中、アルキルは炭素原子１〜６個を有する直鎖状また
は分枝鎖状炭化水素基を表わす、のＮ、Ｎ−ジアルキル
アクロレインと反応させることからなる式（ＩＸ） 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有すのアルデ
ヒドの製造方法。

Ｉｌ、上記１に記載の二置換されたピロールを含有する
薬剤。

１２、全混合物に対して二置換されたピロール０５〜９
８重量％を含有する上記１１に記載の薬剤。

１３　病気の処置における二置換されたピロールの使用
。

１４、病気の処置のための薬剤の製造における上記１に
記載の二置換されたピロールの使用。

１５、高すポタンパク質血症、リポタンパク質血症また
は動脈硬化症の処置における上記１４に記載の用途。

特許出願人　バイエル・アクヂエンゲゼルシャフ一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチ
   オ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、
   アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオも
   しくはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ＾４
   Ｒ＾５の基により同一もしくは相異なる基で一置換、二
   置換または三置換されていてもよいヘテロアリールを表
   わし、ここで Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なり、アルキル、
   アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニルま
   たはアリールスルホニルを表わし、或いは Ｒ＾１はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチ
   オ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、
   アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シ
   アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル
   、スルファモイル、ジアルキルスルフアモイル、カルバ
   モイルもしくはジアルキルカルバモイルによりまたは式
   −ＮＲ＾４Ｒ＾５の基により同一もしくは相異なる基で
   一置換乃至五置換されていてもよいアリールを表わし、
   ここで、 Ｒ＾４及びＲ＾５は上記の意味を有し、 Ｒ＾２はシクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
   ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより
   、または式−ＮＲ＾４Ｒ＾５の基、［ここでＲ＾４及び
   Ｒ＾５は上記の意味を有する］により、またはカルバモ
   イル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジア
   ルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリール、ア
   リールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、ア
   ラルコキシ、アラルキルチオもしくはアラルキルスルホ
   ニルにより置換されていてもよいアルキルを表わし、こ
   こで最後に述べた置換基のヘテロアリール及びアリール
   基はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフル
   オロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオま
   たはアルキルスルホニルにより同一もしくは相異なる基
   で一置換、二置換または三置換されていてもよく、 Ｒ＾３は水素を表わすか、 シクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
   ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより
   、または式−ＮＲ＾４Ｒ＾５の基［ここで、Ｒ＾４及び
   Ｒ＾５は上記の意味を有する］により、またはカルバモ
   イル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジア
   ルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリール、ア
   リールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、ア
   ラルコキシ、アラルキルチオもしくはアラルキルスルホ
   ニルで置換されていてもよいアルキルを表わし、ここで
   、該ヘテロアリール及びアリール基ハロゲン、シアノ、
   トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル
   、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニル
   により同一もしくは相異なる基で一置換、二置換または
   三置換されていてもよく、或いは Ｒ＾３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチ
   オ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、
   アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオも
   しくはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ＾４
   Ｒ＾５の基［ここで、Ｒ＾４及びＲ＾５は上記の意味を
   有する］により同一もしくは相異なる基で一置換、二置
   換または三置換されていてもよいヘテロアリールを表わ
   すか、或いは Ｒ＾３はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチ
   オ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、
   アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シ
   アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル
   、スルファモイル、ジアルキルスルフアモイル、カルバ
   モイルもしくはジアルキルカルバモイルによりまたは式
   −ＮＲ＾４Ｒ＾６の基［ここでＲ＾４及びＲ＾５は上記
   の意味を有する］により同一もしくは相異なる基で一置
   換乃至五置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の
   基を表わし、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｒ＾６は水素またはアルキルを表わし、そしてＲ＾７は
   水素を表わすか、 アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わすか、あ
   るいはカチオンを表わす、 の二置換されたピロール類。 ２、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチ
   オ、アルキルスルホニル、フリール、アリールオキシ、
   アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオも
   しくはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ＾４
   Ｒ＾５の基により同一もしくは相異なる基で一置換、二
   置換または三置換されていてもよいヘテロアリールを表
   わし、ここで Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なり、アルキル、
   アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニルま
   たはアリールスルホニルを表わし、或いは Ｒ＾１はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチ
   オ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、
   アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シ
   アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル
   、スルファモイル、ジアルキルスルフアモイル、カルバ
   モイルもしくはジアルキルカルバモイルによりまたは式
   −ＮＲ＾４Ｒ＾５の基により同一もしくは相異なる基で
   一置換乃至五置換されていてもよいアリールを表わし、
   ここで、 Ｒ＾４及びＲ＾５は上記の意味を有し、 Ｒ＾２はシクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
   ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより
   、または式−ＮＲ＾４Ｒ＾５の基、［ここでＲ＾４及び
   Ｒ＾５は上記の意味を有する］により、またはカルバモ
   イル、ジアルキルカルバモイル、スルフアモイル、ジア
   ルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリール、ア
   リールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、ア
   ラルコキシ、アラルキルチオもしくはアラルキルスルホ
   ニルにより置換されていてもよいアルキルを表わし、こ
   こで最後に述べた置換基のヘテロアリール及びアリール
   基はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフル
   オロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオま
   たはアルキルスルホニルにより同一もしくは相異なる基
   で一置換、二置換または三置換されていてもよく、 Ｒ＾３は水素を表わすか、 シクロアルキルを表わすか、 ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
   ルホニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより
   、または式−ＮＲ＾４Ｒ＾５の基［ここで、Ｒ＾４及び
   Ｒ＾５は上記の意味を有する］により、またはカルバモ
   イル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジア
   ルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリール、ア
   リールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、ア
   ラルコキシ、アラルキルチオもしくはアラルキルスルホ
   ニルにより置換されていてもよいアルキルを表わし、こ
   こで、該ヘテロアリール及びアリール基ハロゲン、シア
   ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アル
   キル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホ
   ニルにより同一もしくは相異なる基で一置換、二置換ま
   たは三置換されていてもよく、或いは Ｒ＾３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチ
   オ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、
   アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオも
   しくはアルコキシカルボニルによりまたは式−ＮＲ＾４
   Ｒ＾５［ここで、Ｒ＾４及びＲ＾５は上記の意味を有す
   る］により同一もしくは相異なる基で一置換、二置換ま
   たは三置換されていてもよいヘテロアリールを表わすか
   、或いは Ｒ＾３はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
   ルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチ
   オ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、
   アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シ
   アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
   キシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル
   、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバ
   モイルもしくはジアルキルカルバモイルによりまたは式
   −ＮＲ＾４Ｒ＾５の基［ここでＲ＾４及びＲ＾５は上記
   の意味を有する］により同一もしくは相異なる基で一置
   換乃至五置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｘは式−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の
   基を表わし、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｒ＾６は水素またはアルキルを表わし、そしてＲ＾７は
   水素を表わすか、 アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わすか、あ
   るいはカチオンを表わす、 の二置換されたピロール類を製造するにあたり、一般式
   （VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記の意味を有し、
   そして Ｒ＾８はアルキルを表わす、 のケトンを還元し、 酸を製造する場合には、該エステルを加水分解し、ラク
   トンを製造する場合には、該カルボン酸を環化し、 塩を製造する場合には、該エステルまたはラクトンを加
   水分解し、 エチレン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−）を製造
   する場合には、エテン化合物（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）を
   普通の方法で水素添加し、そして 適当ならば、異性体を分割する ことを特徴とする上記式（ I ）の二置換されたピロー
   ル類の製造方法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有し、そして Ｒ＾８はアルキルを表わす、 のケトン類。 ４、特許請求の範囲第１項記載の二置換されたピロール
   を含有することを特徴とする薬剤。 ５、病気の処置のための薬剤の製造のための特許請求の
   範囲第１項記載の二置換されたピロール類の使用。