JPH02237988A - イソオキサゾロピリジン系メバロノラクトン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なインオキサゾロピリジン環を有するメ
バロノラクトン誘導体、その製造法及びそれを含む製薬
学的組成物及びその製薬剤、特に高リボ蛋白血症及びア
テローム性動脈硬化症剤としての使用法及びこれら誘導
体製造のための中間体とその製造法に関する。

〔従来技術とその問題点〕

ある種の発酵代謝産物、例えばコンパクチン、ｃｓ−５
１４やメビノリン、或いはそれらの半合成誘導体、更に
全合成誘導体はコレズテロール生合成の律速酵素である
ＨＭＧ−Ｃｏ＾リダクターゼ（ｒｅｄｕｃ　ｔａｓｅ　
）の阻害剤であることが知られている。（Ａ．　Ｅｎｄ
ｏ　Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．．　　２Ｂ（４）　４０
１　（１９８５））　ＣＳ−５１４　やメビノリンは臨
床的にも有用な高リポ蛋白血症治療剤となりうることが
示されつつあり、冠状動脈硬化性疾患、アテローム性動
脈硬化症等の治療、予防に有効であると考えられる．　
　（ＩＸ　ｔｈｌｎｔ．　Ｓｙ＋ｗｐ．Ｄｒｕｇｓ＾ｆ
ｆｅｃｔ．　Ｌｉｐｉｄ　Ｍｅｔａｂ．，　１９８６．
Ａｂｓｔｒａｃｔｐ３０．　ｐ３１，　ｐ６０） しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ　リダクターゼ（ｒｅｄ
ｕｃｔａｓｅ）の阻害剤のへテロ芳香環をもつメバロノ
ラクトン誘導体については、下記の文献に記載された限
られた例が知られているのみである。

ＷＰＩ　　ＡＣＣ　　Ｎｏ：　　８４−１５８６７５．
　　８６−０２８２７４，　　８６−０９８８１６．８
６−３３２０７０．　８７−１２４５１９．　８７−２
２０９８７．　８８−００７７８１．８８−００８４６
０，　８８−０９１７９８．　８８−１１２５０５．　
８８−１８２９５０．８８−２３４８２８．　８８−２
５８３５９．　８８−２６５０５２．　８８−２８０５
９７．８８−３００９６９．　８９−１５６７２．　８
９−２４９１１．　８９−２４９１３．　８９−２５２
７０．　８９−２５４７４．　８９−４８２２１．　８
９−７８４２９著者らは従来知られていないイソオキサ
ゾロピリジン環を有するメバロノラクトン誘導体、それ
らに対応するジヒドロキシカルボン酸及びそれらの塩及
びエステルがＨＭＧ−ＣｏＡ　リダクターゼ（ｒｅｄｕ
ｃ−ｔａｓｅ）を律速酵素とするコレステロール生合成
に対して高い阻害活性を有することを見出し本発明を完
成した。

本発明に関する新規のメバロノラクトン誘導体は下記の
一般式（１） （以下、余白） 〔式中、Ｒｌは水素、Ｃ　Ｉ−８アルキル、Ｃ２−６ア
ルケニル、ｃ２−１　シクロアルキル、ＣＩ−，アルコ
キシ、ｃＩ−６アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、 （Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ”はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−
４アルキル、Ｃ１−，アルコキシ、０３−，シクロアル
キル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びプロ
モを意味する。Ｌ２，３若しくは４−ピリジル、２若し
くは３−チェニル、２若しくは３−フリル、２若しくは
５−ビリミジル、ＮＲ”Ｒ”　　（Ｒ’　，　　Ｒ’は
それぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、 （ｍは１，２又は３を意味する。）若しくはＲａＲ９が
一緒になってー（ＣＨｚ）ｊ−　（ｊは３，４又は５を
意味する。））を意味するか； 及びＣＩ−８アルキルの０．１若しくは２ヶによって置
換されたＣ　Ｉ−３アルキル、又はα若しくはβナフチ
ルを意味し； Ｒ２は水素、ＣＩ−Ｉ＋アルキル、Ｃ！−，アルケニル
、Ｃ，−，シクロアルキル、Ｃ％−’？　シクロアルケ
ニル又は の１ケ及びＣＩ−１アルキルのＯ，■若しくは２ヶによ
って置換されたＣ　Ｉ−３アルキルを意味し；Ｒ３及び
Ｒ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ　＋−Ｓアルキル％Ｃ３
−１　シクロアルキル、Ｃ１，アルコキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｊ−ブトキシ、ｓｅｃ　−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
、Ｒ！：ｌｌＺＪ−　（　Ｒ　２３．　　Ｒ　２４はそ
れぞれ独立に水素又はＣ１−，アルキルを意味する。）
、トリフルオロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフル
オ口メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、
フェノキシ、ペンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチル
シリルオキシ、ジフエニルーし−プチルシリルオキシ、
ヒドロキシメチル又は０（ＣＨｚ）ｔ　ＯＲ”　（Ｒ　
”は水素又はＣ　ｌ−１アルキルを意味し、，は１，　
　２又は３を意味する。）を意味するか； お互いにオルソ位にある場合のＲ′３とＲ４が一緒にな
って−ＣＩｌ＝Ｃ｝Ｉ−ＣＨ＝Ｃ｝ｌ一又はメチレンジ
オキシを意味することがあり： Ｙは一Ｃ｝Ｉｔ　　　　ＣＨ！ＣＨ２　　　　Ｃｆｌ＝
ＣＩｌ一ＣＨｚ　　ＣＨ＝ＣＨ　　　　ＣＨ＝ＣＩ｛　
　ＣＩ＋！Ｃ（Ｃｌｌｚ）＝ＣＨ一又はーＣＨ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ３）一を意味し；ＺはーＱ　　ＣＨＪｄＣＨｔ　　Ｃ
ｏ！Ｒ”（Ｑは、−Ｃ（０）−　　−Ｃ（ＯＲ＋３），
一又は二ＣＨ（ＯＨ）　−を意味し； Ｗは、−Ｃ（０）−　　−Ｃ（ＯＲ”）！一又は−Ｃ（
Ｒ”）（ＯＨ）一を意味し； Ｒ１は水素又はＣ１−，アルキルを意味し；Ｒ′２は水
素、ＲＩ４（ＲＩ４は化学的に又は生理的に加水分解し
得るアルキルエステル部分のアルキ？基又はＭ（ＭはＮ
ｌｌＲｌ７ＲＩｌｌＲＩ９　　（　Ｒ　ｌ’ｌ，　　Ｒ
　ｌａＲＩ９は水素又はＣ１−４アルキルを意味する。

）ナトリウム、カリウム又は１／２カルシウムを意味す
る。）を意味し； Ｒ′３は独立に第１級又は第２級のＣ　Ｉ−６アルキル
を意味するか； ２ヶのＲＩｆｆが一緒になってー（Ｃ１１■）２一又は
（ＣＨｚ）　３−を意味し； ＲＩｓ．　ＲＩ＆は独立に水素又はＣ１．アルキルを意
味するか： ＲＩＳとＲＩ＆が一緒になって−（ＣＨ２）　ｚ一又は
（ＣＩ！）３−を意味する。）を意味する。〕で表され
る化合物である。

一般式（１）で表される化合物の置換基の定義について
、具体的な例を挙げて説明する。

尚、本発明の範囲はこれらの具体例によって限定される
ものではない。

Ｒ’　，Ｒ”，Ｒ’，Ｒ’がＣ　Ｉ−８アルキルである
場合の具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ビル、ｉ−プロビル、ｎ−ブチル、ｉ一ブチル、ｓｅｃ
−７’チル、Ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル、１．２−ジメ
チルペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎーへブチル及びｎ−オ
クチルが挙げられる。

Ｒ’，Ｒ’，Ｒ　　″’，　　　Ｒ”，　　　Ｒ’，　
　　Ｒ　　鳳フ，　　　Ｒ”ＲＩ９が０１−４アルキル
である場合の具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロビル、ｉ−プロビル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。

Ｒ　１０．　　　Ｒ　ｌｌ，　　　Ｒ　Ｉｓ，　　　Ｒ
　Ｉ６，　　　Ｒ　ｔ　口１４２４　がＣ　　Ｉｉアル
キルである場合の具体的な例としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル及びｉ−プロビルが挙げられる。

ＲＩ２がアルキルである場合、Ｒ１４の具体的な例とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロビル、ｉ−プロビル、
Ｃ−プロビル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ＳｅＣ−ブチ
ル、Ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル（アミル）、ｉ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。

ＲＩ３が０１−，アルキルである場合の具体的な例とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロビル、ｉプロビル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ベンチル
及びｎ−ヘキシルが挙げられる。

Ｒ’　　，　　Ｒ２，　　Ｒ’，　　Ｒ’，　　Ｒ’，
　　Ｒ’，　　Ｒフ　がＣ３−’Ｔ　シクロアルキルで
ある場合の具体的な例としては、シクロプロビル、■−
メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロビル、シ
クロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシル、４−メ
チルシクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。

Ｒｌが０１−６アルコキシである場合の具体的な例とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ▲プロポキシ、ｉ−プロ
ボキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、Ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｎ−ペンチルオキシ及びｎヘキシルオキシが挙げら
れる。

Ｒ″，　　Ｒ４，　　Ｒｓ．　　Ｒ６．Ｒ？がＣ１−，
アルコキシである場合の具体的な例としては、メトキシ
、エトキシ、ｎ−ブロポキシ及びｉ−プロボキシが挙げ
られる。

Ｒ１がＣ　Ｉ−６アルキルチオである場合の具体的な例
としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロビルチオ
、ｎ−へキシルチオが挙げられる。

Ｒ１，Ｒ！がＣｆｆｉ−４アルケニルである場合の具体
的な例としては、ビニル、■−メチルビニル、ｌ−プロ
ペニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、１−メチル＝１−プロ
ペニル、１−メチル−２−７’ロベニル、２−メチル−
２−プロペニル、２−ブテニル、■エチルービニル、１
．２−ジメチル−１−７’ロペニル、ＩＩ２−ジメチル
−２−プロペニル、ｌ一エチル−１−７”ロペニル、■
−エチル−２−７’ロペニル、■−メチル−１−ブテニ
ル、■−メチルー２−ブテニル、２−メチル−１−ブテ
ニル、ｌｉ−プロピルービニル及び１−メチル−１−ペ
ンテニルが挙げられる。

ＢｔがＣＳ−ｔシクロアルケニルである場合の具体的な
例としては、２−シクロベンテニル、２ーシクロへキセ
ニル、２−シクロへプテニル及び４一メチル−２−シク
ロへキセニルの例が挙げられる。

Ｍは薬剤学的に可能な塩を形成できる金属であり、その
例としてはナトリウム、カリウム、１／２カルシウムが
挙げられ、又はＣＯ！Ｍの例とじて？ＣＯ，ＮＨ，、−
ＣＯ．Ｉ＋・　（１〜３級の低級アルキルアミン、例え
ばトリメチルアミン）が挙げられる。

又、これらの化合物は少なくともｌ又は２ヶの不斉炭素
原子をもつことがあり、各々少なくとも２乃至４種の光
学異性体が存在することもある。

前記一般式（１）で表される化合物は、これらの光学異
性体の全て及びこれらの混合物の全てを包含するもので
ある。

尚、本発明の一般式（１）で表される化合物の置換基Ｚ
のカルボン酸誘導体部分（−ＣＯ．Ｒ”）がＣＯ■Ｒ′
！によって定義される以外のカルボン酸誘導体部分であ
る化合物のうち、摂取後、生理的加水分解によってカル
ボン＃（−ｃｏ■Ｒ１２部分が−ＣＯ■Ｈである化合物
）になる化合物は本発明化合物の均等の化合物である。

一般式（１）で表される化合物において、■好ましい化
合物としては Ｒ１は水素、Ｃ　Ｉ−１１アルキル、Ｃ２−，アルケニ
ル、ｃｆｆ−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、 （Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ？はソレぞれ独立に水素、ｃ１−
４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ｃ３−，シクロアル
キル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及ヒフロ
モを意味する。）、２．３若しくは４−ピリジル、２若
しくは３−チェニル、２若しくは３フリル、２若しくは
５−ピリミジル、 を意味するか； ル、Ｃ　３−？シクロアルキルを意味する。

Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ　Ｉ−１１アル
キル、Ｃ　Ｉ−ｆｆアルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、Ｌ−ブトキシ、トリフルオロ
メチル、フルオロ、クロロ、プロモ、フェノキシ、ペン
ジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジ
フエニル−ｔ−プチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル
又は一〇（ＣＨ２）１　０Ｒ”（Ｒ１０は水素又はＣ　
Ｉ−１アルキルを意味し、，は１，　　２又は３を意味
する。）を意味するが；お互いにオルソ位にある場合の
Ｒ３とＲ４が一緒になってメチレンジオキシを意味する
ことがあり； Ｙは一ＧＨｚＣｌ！，一又は−ＣＩ　＝　Ｃｌ一を意味
し；Ｚは−Ｑ−Ｃ｝ｌ．師ＣＩＩｔ　　ＣＯＪ”及びＣ
１−６アルキルの０，１若しくは２ヶによって置換され
たＣ１−３アルキル、又はα若しくはβナフチルを意味
し； Ｒｔは水素、ＣＩ−．アルキル、Ｃ！−６アルケニ（Ｑ
は、−　Ｃ　（０）一又は一〇〇（０１１）一を意味し
；Ｗは、−　Ｃ　（０）一又は−ＣＩｌ（ＯＨ）一を意
味し；ＲＩ！は一般式（１）で定義される置換基である
化合物が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、■より好まし
い化合物としては Ｒｌ　は水素、Ｃｌ一。アルキル、Ｃトーアルケニル、
Ｃ２−７　シクロアルキル、 （Ｒ’，Ｒｈ，Ｒフはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４ア
ルキル、ＣＩ−１アルコキシ、Ｃ３−，シクロアルキル
、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモを
意味する．Ｌ２，３若しくは４−ピリジル、２若しくは
３−チェニル、２若しくは３フリル、２若しくは５−ピ
リミジルを意味するか； 及びＣ　＋−ｓアルキルの０．１若しくは２ヶによって
置換されたＣ　Ｉ−１アルキル、又はα若しくはβナフ
チルを意味し； Ｒ２　は１級又は２級の０１−４アルキル又はＣ３−ｈ
シクロアルキルを意味する。

Ｒ’，Ｒ’は■において定義される置換基であり、且つ
３位又は４位に存在する。

Ｙは−ＣＨ２ＣＨ！一又は（Ｈ）　−　ＣＩｌ　＝　Ｃ
Ｉ＋−を意味し；Ｚは■において定義される置換基 である化合物が挙げられる。

一般式（１）で表される化合物において、■更に好まし
い化合物としては Ｒｌは水素、Ｃ１−．アルキル、ｃｔ−ｈアルケニル、
Ｃ３−７　シクロアルキル、 （Ｒ！ｌ　，Ｒ＆　．　　Ｒｑはそれぞれ独立に水素、
Ｃ　Ｉ−４アルキル、ＣＩ−３アルコキシ、Ｃ３−７シ
クロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ
及びプロモを意味する．）を意味するか；及びＣ＋−Ｓ
アルキルの０，１若しくは２ヶによって置換されたＣＩ
−１アルキルを意味し；Ｒｚはエチル、ｎ−プロビル、
ｉ−プロビル又はシクロプロピルを意味する。

Ｒ３　　Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ＣＩ−８アルキル
、フルオロ、クロロ、又はプロモを意味し、且つ３位又
は４位に存在し、： Ｙ及びＺは■で定義される置換基 である化合物が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、■最も好まし
い化合物としては Ｒｌ　は水素、メチル、エチル、ｎ−プロビル、ｉ−プ
ロビル、ｎ−プチル、Ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｌ
−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ビニル、イン
プロペニル、Ｃ−プロビル、Ｃ−ヘキシル、フエニル、
２−トルイル、３Ｊ−トルイル、４−トルイル、２−ク
ロロフエニル、３ークロ口フエニル、４−クロロフエニ
ル、２−メトキシフエニル、３−メトキシフエニル、４
−メトキシフヱニル、３−トリフルオロメチルフェニル
、３．４−ジクロ口フェニル、３．４−ジメチルフェニ
ル、３ｌ４−ジメトキシフエニル、ベンジル、α一メチ
ルベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジ
ル、 Ｒｚはｉ−プロビル又はシクロプロビルを意味する。

Ｒ３及びＲ４はＲ４が水素の時、Ｒ３は水素、３−メチ
ル、４−メチル、３−クロロ、４−クロロ、３−フルオ
ロ又は４−フルオロを意味するか；Ｒ３とＲ４が一緒に
なって３−メチル−４−クロロ、３．５−ジクロ口、３
．５−ジフルオ口、３．５ージメチル又は３−メチル−
４−フルオロを意味し； Ｙ及びＺは■で定義される置換基 である化合物が挙げられる。

次に最も好ましい化合物の中で、特に好ましい化合物と
しては （ａ）（Ｅ）−７−　（４’　−　（４“−フルオロフ
エニル）−３′−メチル−６’　−　（１”　＝メチル
エチル）イソオキサゾロ（５．４−ｂ）ビリジン−５′
−イル）−３．５−ジヒドロキシヘプト−６エン酸、そ
のナトリウム塩、そのメチルエステル、エチルエステル
、ｎ−プロピルエステル、ｉ−プロビルエステル並びに
そのカルボン酸が５位のヒドロキシと縮合しラクトンを
形成した化合物。

（ｂ）（Ｅ）−７−　（４’　−　（４’−フルオロフ
エニル）−６’　一（１’−メチルエチル）−３′フェ
ニルイソオキサゾロ（５，４−ｂ）ビリジン５′−イル
）−３．５−ジヒドロキシヘブト−６−エン酸、そのナ
トリウム塩、そのメチルエステル、エチルエステル、ｎ
−プロビルエステル、ｉ−プロビルエステル並びにその
カルボン酸が５位のヒドロキシと縮合しラクトンを形成
した化合物。

が挙げられる． 一般式（１）で表されるメバロノラクトン類は、下記反
応式に従って合成される。

（以下、余白） Ｃ（０）Ｒ” （Ｘｌｌ） Ｎ　−　０ 〔■〕 Ｎ　−　０ （Ｖｌ） Ｎ　−　０ （Ｖ） Ｎ　−　０ （ＩＶ） Ｎ　−　０ Ｎ　−　０ Ｎ　−　０ Ｎ　−　０ （Ｉ［） Ｎ　−　０ Ｎ　−　０ （Ｉ−４） Ｎ　７−　０ （Ｖ） Ｎ　−　０ （■〕 Ｎ　−　０ （ＩＸ） （Ｖ） （ＸＩ［［） Ｎ　−　０ （ＩＩＩ） Ｎ　−　０ （ＸＩＶ） ｎｌＪ ０Ｈ ｝１（０）ＣＣＨ（ＯＲ”） Ｃ｝１２ｃＨ（ＯＲｔｏ）ＣＩ！Ｃ（ｈＲＩ４ＣＣ−１ （ＸＸ） ０ＩＪ （Ｖｌ） 〔Ｘ■〕 〔Ｘ■〕 ＤＤ−１ （ＸＸｎ） ■加水分解　　■酸化 ＤＤ−２ ■脱保護 ＤＤ−３ ｎＨ （ＸＸＩＶ） ０ｌ 〔Ｘ■〕 ＥＥ−１ 反応式中、Ｒ’，Ｒ”，Ｒコ　ｐｉ　４及びＲ目は上述
の一般弐（１）で定義される置換基であり、Ｒ２１及び
Ｒ０はＣ　，−．の低級アルキル即ち、メチル、エチル
、ｎ−プロビル、ｉ−プロビル又はｎ一ブチルを表わす
。

一般式〔■〕で表さ゛れる化合物は、一般式〔Ｘ■］と
（Ｘ　ＩＩ　）との反応によって得られた一般式（Ｘ）
を酸化することによって合成される。（参照特開昭５９
　−　１５２３８６号公報）工程Ａは、エステルの第一
アルコールへの還元反応であり各種の金属水素化物、好
ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて、
テトラヒド口フラン、トルエン、メチレンクロリド等の
溶媒中で−２０゜Ｃから２０゜Ｃ１好ましくは−１０゜
Ｃから１０゜Ｃにて行なうことができる。

工程Ｂは、第一アルコールのアルデヒドへの酸化反応で
あり、各種酸化剤を用いて行なうことが出来る。

好ましくは、メチレンクロリド中ピリジニウムクロロク
ロメートを用いてＯ″Ｃから２５゜Ｃで行なう方法、オ
キザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び第３級ア
ミン（例えば、トリエチルアミン）を用いて（Ｓｗｅｒ
ｎ酸化）行なう方法及び三酸化イオウビリジン錯体を用
いて行う方法がある。

工程Ｃは、３−エトキシー１−ヒドロキジ−２−プロペ
ン誘導体の合成であり、予めｃｉｓ　−　１　−エトキ
シー２−　（１−りーｎ−７’チルスタニル）エチレン
にブチルリチウムをテトラヒド口フラン中で処理して生
成させたリチウム化合物に化合物〔■〕を反応させるこ
とにより得られる。

反応温度としては、−６０〜−７８゜Ｃの低温を用いる
ことが好ましい。

工程Ｄは、酸加水分解によるエナールの合成であり、酸
触媒として好ましくはパラトルエンスルホン酸、塩酸、
硫酸等を用いテトラヒド口フラン、エタノール等と水と
の混合溶媒中で１０〜２５℃で行なうことができる。

工程Ｃで得られた３−エトキシー１−ヒドロキシ−２−
プロペン誘導体は、精製せずに同時に生成するテトラー
ｎ−ブチルスズを除去するだけで工程Ｄに使用すること
もできる。

工程Ｅは、エナール（ＩＩＩ）とア七ト酢酸エステル類
のダブルアニオンとの付加反応であり、好ましくは塩基
としてナトリウムヒドリドとｎ−プチルリチウムを用い
テトラヒド口フラン中、−８０〜０゜Ｃ，好ましくは−
３０〜−１０゜Ｃで行なうことができる。

工程Ｆは、ケトカルボン酸エステル（ＩＩ）を種々の還
元剤により還元する反応である。

例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボ
ロハイドライド、水素化ホウ素亜鉛、ジサイアミルボラ
ン（ｄｉｓｉａｍｙｌｂｏｒａｎｅ）、ジボラン（ｄｉ
ｂｏｒａｎｅ）、むープチルアミノボラン（ｉ−１）ｕ
ｔｙｌａｍｉｎｏｂｏｒａｎｅ）　、ビリジンーボラン
錯体（ｐｙｒｉｄｉｎｅｂｏｒａｎｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ
）　、ジシクロヘキシルボラン（ｄｉ−ｃｙｃｌｏｈｅ
ｘｙｂｏｒａｎｅ）、テキシルボラン（ｔｈｅｘｙｌｂ
ｏｒａｎｅ）、９−ボラビシク口［３．３．１］　ノナ
ン（９−ｂｏｒａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．　１］　ｎ
ｏｎａｎｅ）、ジイソビノカンフェニルボラン（ｄｉｉ
ｓｏｐｉｎｏｃａｎｉｐｈｅｎｙｌ　ｂｏｒａｎｅ）　
、リチウムトリーｓｅｃ−プチルボロハイドライドなど
を用いてカルポニル基を還元し、対応するジヒドロキシ
カルボン酸エステル（１−１）へ導く反応である。

この反応は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−４ア
ルコール類、エーテル類及びこれらの混合溶媒から選択
された溶媒中で、−１００゜Ｃ〜５０゜Ｃ、好ましくは
−７８゜Ｃ〜３０℃で行う．更に、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈ
ｅ＋ｓ．　Ｓｏｃ．　ＬｗＬ．　５９３　（１９８３）
に記載されているように、低温でトリアルキルボラン、
例えばトリーｎ−プチルボラン、トリエチルボランと水
素化ホウ素ナトリウムを使用する。

又、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ＋２Ｊｉ
＋　１５５（１９８７）に記載されているようにアルコ
キシジアルキルボラン、例えばメト・キシジエチルボラ
ンやエトキシジエチルボランと水素化ホウ素ナトリウム
を用いることにより、生物学的により強い活性を有する
エリスロ体を優先的に得ることが出来る。

この反応はＣ，−４アルコール類とテトラヒド口フラン
の混合溶媒を用い、一８０゜Ｃ〜−５０’Ｃ，好ましく
は−７２〜−６８゜Ｃで行うことができる。

工程Ｇは、エステルの加水分解工程であり、等モル量の
塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムを
用いて、メタノール或いはエタノールと、水との混合溶
媒中で１０゜Ｃから２５゜Ｃで行なうことができる． ここで得られた遊離の酸は適当な塩基と塩をつくらせる
ことができる。

工程Ｈは、遊離のヒドロキシ酸（１−２３を説水反応さ
せることによりメバロノラクトンを生成させる工程であ
り、ベンゼン或いはトルエン中加熱還流しながら生成す
る水を除去するか、或いは更に適当な脱水剤、例えばモ
レキュラーシープ等を加えることにより行うことができ
る．更に、無水塩化メチレン中のラクトン化剤、例えば
カルボジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミド、例
えばＮ−シクロへキシルーＮ’　−　（２’−（メチル
モルホリニウム）エチル〕カルボジイミドｐ−トルエン
スルホネートヲ用い、１０゜Ｃから３５゜Ｃ、好ましく
は２０℃から２５゜Ｃで行うことができる。

工程Ｊは、メバロノラクトン部とイソオキサゾロビリジ
ン環を連結する二重結合の水添反応であり、触媒量のパ
ラジウムー炭素、ロジウムー炭素を使用し、メタノール
、エタノール、テトラヒド口フラン、アセトニトリル等
の溶媒中、０〜５０℃、好ましくはｌＯ〜２５゜Ｃで行
なうことができる。

工程Ｋは、α，β一不飽和カルボン酸エステルの合成反
応であり、アルコキシカルボニルメチルホスホネートを
用いた、所謂Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応によりト
ランス型のα，β一不飽和カルボン酸エステルを得るこ
とができる。

塩基としては、ナトリウムヒドリド、カリウムーｔ−ブ
トキシドなどを用い、乾燥テトラヒド口フラン中−３０
゜Ｃから０℃、より好ましくは−２０゜Ｃから−ｌ５゜
Ｃで反応させる。

工程Ｌは、α，β一不飽和カルボン酸エステルのアリル
アルコールへの還元反応であり、各種の金属水素化物、
好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて
、無水テトラヒド口フラン、トルエン等の溶媒中で−１
０゜Ｃから１０゜Ｃ好ましくはーｌＯ℃から０℃で行な
うことができる。

工程Ｍは、アリルアルコールのエナールへの酸化反応で
あり、各種酸化剤、特に活性化二酸化マンガンを用いて
テトラヒド口フラン、アセトン、エチルエーテル、或い
は酢酸エチルなどの溶媒中、０゜Ｃから１００’Ｃ，好
ましくは１５゜Ｃから５０゜Ｃで行なうか、オキザリル
クロリド、ジメチルスルホキシド及び第３級アミン（例
えば、トリエチルアミン）を用いて所謂スワーン（Ｓｗ
ｅｒｎ）酸化を行う。

工程Ｎは、ジヒドロキシカルボン酸エステルの選択的酸
化によるα９　β一不飽和ケトンの合成反応であり、活
性化された二酸化マンガンを用いてエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン等の溶液中２０〜８０
′Ｃ、好ましくは４０〜８０゜Ｃで行うことができる。

又、一般式（１−６）で表される化合物は一般式（Ｖ）
で表されるアルデヒドからワドワース・エモンス（Ｗａ
ｄｓｗｏｒｔｈ−［！ｎＩＩＩｏｎｓ）カップリング反
応により合成される（参照・Ｊ，Ａｏ＋ｅｒ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．　ｄ昇＋３７３１　（１９８５）　）。

又、一般式（ＩＩＩ）で表されるエナールからも合成さ
れる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｇ旦
，２９５１（１９８５））。

更に、一般式（１−７）で表される化合物は、一般式（
Ｖ）で表されるアルデヒドから連続的ビイテッヒ（賀ｉ
ｔｔｉｇ反応）（ＷＯ−８４０２１３１号公報）により
合成されるアルデヒド（ＸＩ［）に、工程Ｅと同様にア
七ト酢酸エステル類のダブルアニオンを付加させてケト
カルボン酸エステル（ＸＩＶ）ｌ！、更に工程Ｆと同様
にカルボニル基を還元して得られる。

工程ＡＡは、ケトカルボン酸エステル（１−６）、（Ｘ
Ｖ）を種々の還元剤により還元する反応である。

例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボ
ロハイドライド、水素化ホウ素亜鉛、ジサイアミルボラ
ン（ｄｉｓｉａｍｙｌｂｏｒａｎｅ）　、ジボラン（ｄ
ｉｂｏｒａｎｅ）、Ｌ−プチルアミノボラン（ｔ−ｂｕ
ｔｙｌａｓｌｎｏｂｏｒａｎｅ）、ビリジンーボラン錯
体（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｂｏｒａｎｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ
）　、ジシクロヘキシルボラン（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘ
ｙｌｂｏｒａｎｅ）、テキシルボラン（ｔｈｅｘｙｌｂ
ｏｒａｎｅ）、９−ボラビシクロｔ３．３．ｘ］　ノナ
ン（９　−ｂｏｒａｂｉｃｙｃ１ｏ［３．３．１］ｎｏ
ｎａｎｅ）　、ジイソピノカンフエニルボラン（ｄｉｉ
ｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｎｙｌｂｏｒａｎｅ）　、リ
チウムトリーｓｅｃ−プチルボロハイドライドなどを用
いてカルボニル基を還元し、対応ずるジヒドロキシカル
ボン酸エステル（１−１）へ導く反応である。

この反応は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、Ｃ　Ｉ−４
アルコール類、エーテル類およびこれらの混合溶媒から
選択された溶媒中で、−ｌ００゜Ｃ〜５０℃、好ましく
は−７８℃〜３０℃で行う．更に、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈ
ｅｓ＋．Ｓｏｃ．　，ｌＱｆｉ，５９３（１９８３）に
記載されているように、低温でトリアルキルボラン、例
えばトリーｎ−プチルボラン、トリエチルボランと水素
化ホウ素ナトリウムを使用する。

又、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，
１５５（１９８７）に記載されているようにアルコキシ
ジアルキルボラン、例えば、メトキシジエチルボランや
エトキシジエチルボランと水素化ホウ素ナトリウムを用
いることにより、生物学的により強い活性を有するエリ
スロ体を優先的に得ることが出来る。

この反応はＣ．−４アルコール類とテトラヒド口フラン
の混合溶媒を用い、−８０℃〜−５０℃、好ましくは−
７２〜−６８゜Ｃで行うことができる．工程ＢＢはケト
カルボン酸エステル（ＸＶＩ）、〔Ｘ■〕を種々の還元
剤によりカルボニル基を還元し対応するジヒドロキシカ
ルボン酸エステル（１−７）へ導く反応である。

この反応は工程ＡＡと同様の条件で行う。

工程ＣＣ−Ｌ　ＤＤ−１，ＥＥ−１等の反応に用いる一
般式〔Ｘ■〕により示されるホスホニウム化合物の中間
原料の化合物（Ｖｌ）から化合物〔ＸＸ〕、（ＸＸＩＩ
）又は（ＸＸＩＶ）に至る化合物の置換基Ｒｌ　，Ｒｔ
　．Ｒ３　，Ｒ４は一般式ＣＩ）で定義される置換基群
より水酸基、アミノ基又はモノアルキルアミノ基をもつ
置換基群を除いた置換基を意味する。

工程ＣＣ−１〜２は、一般式（ＸＩＸ）で表される化合
物に、一般式〔Ｘ■〕で表される化合物（式中、Ｈａｌ
は塩素、臭素又は沃素を意味する。）をビイテッヒ（Ｗ
ｉｔｔｉｇ）反応により反応させて、一般式（ＸＸ）で
表される化合物を取得する（工程ＣＣ−１）。

次いで、この化合物（ＸＸ）の水酸基の保護基（Ｒ！″
）を触媒の存在下加水分解して、一般式〔１−１）で表
される化合物を取得する反応である（工程ＣＣ−２）。

一Ｊｌ式〔Ｘ■〕で表されるホスホニウム化合物は一般
式（Ｖｌ）で表される化合物のイソオキサゾロピリジン
環の５位のヒドロキシメチル基の水酸基を常法によりハ
ロゲン化し、次いでトリフエニルホスフィンと反応せし
めることにより取得される。

工程ＣＣ−１〜２の反応は、Ｔｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，２５．２４３５（１９８４）　、米国
特許４，６５０，　８９０号公報、ヨーロッパ特許公開
０　２４４　３６４等に記載されている方法に準じて行
われる。

ビイテッヒ反応は無水不活性溶媒中で行われる．不活性
溶媒として、脂肪族炭化水素、トルエン、エーテル系溶
媒が挙げられる。好ましくは、工一テル系溶媒であり、
ジエチルエーテル、１．２−ジエトキシエタン、１．２
−ジメトキシエタン、テトラヒド口フラン等が挙げられ
る。

ビイテッヒ反応は常法に従って行われる。

先ず、ホスホニウム化合物〔Ｘ■〕の溶液にホスホニウ
ム化合物に含有される置換基に影響を与えない温度範囲
で強アルカリを添加して当該イリド化合物を生成せしめ
、次いでこの溶液にアルデヒド〔Ｘ■〕を添加して目的
化合物を生成せしめる。

強塩基の例としては、水素化ナトリウム、ｎブチルリチ
ウムが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムである
． 強塩基添加時の温度は、−４０〜２５゛Ｃ、アルデヒド
添加時の温度は−３５〜３０゜Ｃである。

化合物（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、［：ＸＸＩ）、〔ＸＸＩ
［）、（ＸＸＩ［［）又は（ＸＸＩＶ）の水酸基の保護
基（Ｒ！６）は、通常に用いられる水酸基の保護基であ
るトリ置換シリル基、好ましくはジフエニルーＬ−プチ
ルシリル基であり、脱保護するときにエステル基または
ラクトン基の分解を起こさない程度に脱保護されるもの
が好ましい。

脱保護の時の溶媒は、不活性の溶媒例えばテトラヒド口
フラン、メタノール等である。

脱保護の触媒は、通常に脱シリル基の反応に用いるもの
である。

例えば、テトラヒド口フラン中では酢酸とテトラブチル
アンモニウムフルオライドの混合物、メタノール中では
塩化水素が挙げられる。

脱保護の反応温度は２０″Ｃ〜６０″Ｃ、好ましくは２
０〜３０゜Ｃである。

尚、この脱保護の反応のときに、Ｒ！０の他に同様の水
酸基の保護基があればそれらを脱保護して水酸基を生成
せしめても構わない。

工程ＤＤ−１〜３の反応は、一般式〔Ｘ■〕で表される
化合物に一般式（ＸＸＮで表される化合物を反応させる
ビイテッヒ反応（工程ＤＤ−１）、次いでアセタールを
ヘミアセクールへ加水分解し、更に酸化してラクトンに
する反応（工程ＤＤ−２）、次いで水酸基の保護基（Ｒ
”）を脱保護する反応（ＤＤ−，３）である． 水酸基の保護基（Ｒｚｏ）は、工程ＣＣ−１〜２の水酸
基の保護基と同意味である。

工程ＤＤ−１の反応条件は、工程ＣＣ−１の方法に準ず
る。

工程ＤＤ−２の反応は■加水分解反応と■酸化反応であ
る。

加水分解反応は、例えばテトラヒド口フラン中ｌＯ％塩
酸又は酢酸一水−テトラヒド口フランの混合溶媒中、好
ましくは酢酸一水−テトラヒド口フランの混合溶媒中で
行われる。

反応温度は１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で
ある。

加水分解により生成したヘミアセタールの酸化は穏やか
な条件で行われる。

その反応条件は使用する酸化剤の種類によって異なる。

酸化剤がビリジニウムク口ルク口メートである場合、反
応温度は２０〜３０゜Ｃであり、溶媒はハロゲン化炭化
水素類、好ましくは塩化メチレンである。

酸化剤がオキザリルク口リドージメチルスルホキシドー
トリエチルアミンの混合系であるスワーン（Ｓｗｅｒｎ
）酸化の場合、反応温度は−６０〜−４０゜Ｃであり、
溶媒はハロゲン化炭化水素類、好ましくは塩化メチレン
である。

酸化剤がＮ−メチルモルホリンオキシドとジクロロート
リス（（Ｐｈｅｎｙｌ）　３Ｐ）一ルテニウム■である
場合、反応温度は０〜４０℃、好ましくは２０〜３０゜
Ｃであり、溶媒は無水ジメチルホルムアミド、アセトン
である。

酸化剤がセライト担持炭酸銀（Ａｇｃｏ，　Ｏｎ　Ｃｅ
ｌｉｔｅ）である場合は、反応温度はＯ″Ｃないし反応
液の沸点であり、好ましくは１５０゜Ｃ以下であり、溶
媒はベンゼン、トルエン、キシレン等である。

工程ＤＤ−３の脱保護の反応条件は、工程ＣＣ−２の方
法に準ずる。

工程ＥＥ−１〜２の反応は、−ａ式〔Ｘ■〕により示さ
れる化合物に、一般式（ＸＸＩ）により示される化合物
を反応させるビイテッヒ反応（工程ＥＥ−１）、次いで
水酸基の保護基（　Ｒ　”）を脱保護する反応（ＥＥ−
２）である。

水酸基の保護基（Ｒ”）は、工程ＣＣ−Ｉ〜２の水酸基
の保護基と同意味である。

工程ＥＥ−１の反応条件は、工程ＣＣ−１の方法に準ず
る。

工程ＥＥ−２の脱保護の反応条件は、工程ＣＣ一２の方
法に準ずる。

表１に挙げた式ＣＩ−１３、（１−２）、〔Ｉ−３〕、
（１−４）、（１−５）、（１−６）、（１−７）、（
１−８３、（１−９）、（ＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（Ｘ
ＶＩ〕で表わされる化合物が本発明の化合物の例である
。

尚、以下の置換基の表示に於いて、各記号は下記の置換
基を意味する。

即ち、ｎ−はノルマルを、ｉ−はイソを、ｓｅｃ−はセ
カンダリーを、Ｃ−はシクロを、Ｍｅはメチルを、ａｔ
はエチルを、Ｐｒはプロビルを、Ｂｕはブチルを、Ｐｅ
ｎ　ｔはペンチルを、Ｈｅｘはヘキシルを、Ｐｈはフェ
ニルを意味する。

（以下、余白） （Ｒ．Ｉ２・Ｈ） 同 上 ０■ Ｒ！ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ Ｒ３ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　１ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−ＣＩ Ｈ ４−Ｐ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ 続き Ｒｌ ｎ−Ｂｕ ｎ−８ｕ ローＢｕ ｎ−Ｂｕ ｎ−Ｂｕ ｃ−ｆｌｅｘ ｃ−Ｈｅｘ ｃ−ｆｌｅｘ ｃ−ｆｌｅｘ ｃ−Ｈｅｘ ｃ−ｆｌｅｘ ｃ−｝ｔａｘ ｃ−ｆｌｅｘ ｐｈ ｐｈ ｐｈ ｐｈ ｐｈ ＲＺ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ Ｒ３ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ！ Ｉ１ ４−Ｆ ４−Ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ ４−Ｆ 続き Ｒ’ Ｅｔ Ｅｔ Ｂｔ Ｅｔ Ｅｔ ＥＬ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ− ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｎ−Ｂｕ ｎ−Ｂｕ ｎ−Ｂｕ Ｒｚ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ Ｒ３ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｐ ４−Ｃ　ｉ． ＩＩ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆｆｉ 続き Ｒｌ ｐｈ ｐｈ ｐｈ ＰｈＣ｝Ｉｔ Ｐｈｌｊｌｇ ＰｈＣＨｚ ＰｈＣＨｚ ＰｈＣＨｚ ＰｈＣＨｚ ＰｈＣＨｚ ＰｈＣＨ！ ３−ビリジル ３−ピリジル ３−ピリジル ３−ビリジル ３−ビリジル ３−ピリジル Ｒ！ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ Ｒ３ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ＩＡ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ＩＩ！ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ３−ピリジル ３−ビリジル ４−Ｃ　ｆ　−Ｐｈ ４−Ｃ　ｆ　−Ｐｈ ４−Ｃ　Ｉ！−Ｐｈ ４−Ｃ　ｆ　−Ｐｈ ４−Ｃ　ｌ　−Ｐｈ ４−Ｃ　ｌ　−Ｐｈ ４−Ｃ　ｌ　−Ｐｈ ４−Ｃ　ｆｆｉ　−Ｐｈ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ４−Ｃ　ｆ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ！ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｉ１ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｖｉｎｙｌ Ｖｉｎｙｌ Ｖｉｎｙｌ Ｖｉｎｙｌ Ｖｉｎｙｌ ＶｉｎｙＩ Ｖｉｎｙｌ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ＭｅＯ Ｍｅ０ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｊ！ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−ＭｅＯ−Ｐｈ ４−Ｍｅ−Ｐｈ ４−Ｍｅ−Ｐｈ ４−Ｍｅ−Ｐｈ ４−Ｍｅ−Ｐｈ ４一河ｅ−Ｐｈ ４−Ｍｅ−Ｐｈ ４−Ｍｅ−Ｐｈ ４−Ｍｅ−Ｐｈ ｎ−ｏｃｔｙｌ ｎ−ｏｃｔｙｌ １−ｏｃｔｙｌ ｎ−ｏｃｔｙｌ ｎ−ｏｃｔｙｌ ｎ−ｏｃｔｙｌ ｎ−ｏｃｔｙｔ ｎ−ｏｃｔｙｔ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−ｐｒ １！ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆｆｉ Ｉ１ ４−Ｆ ４−Ｐ ４−Ｃ　ｆｆｉ ｌ１ ４−Ｐ ４−Ｆ ４−Ｃ２ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ２ Ｈ ＭｅＯ ＭｅＯ ＭｅＯ ガｅＯ ＭｅＯ ＭｅＯ ＭｅＳ ＭｅＳ ＭｅＳ ＭｅＳ ＭｅＳ ＭｅＳ ＭｅＳ ＭｅＳ Ｃｊｌ！ Ｃ！ Ｃ１ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ４−Ｃ２ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃｌ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ＩＩ！ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　１ 続き Ｒ２ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ Ｒ３ ！１ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ １ｌ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ２ ■ 続き Ｒ１ ２−フリル ２−フリル ２−フリル ２−チェニル ２−チェニル ２−チェニル ２−チェニル ２−チェニル ２−チェニル ２−チェニル ２−チェニル ２−ピリミジル ２−ビリミジル ２〜ビリミジル ２−ピリミジル ２−ピリミジル ２−ピリミジル Ｒｔ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｔ．−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ Ｒ３ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆｆｉ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｌ Ｈ ４−Ｐ ４−Ｐ ３−ＣＦ．−Ｐｈ ３−ＣＰｊ−Ｐｈ ３−ＣＦ！へｐｈ ３−ＣＦ．−Ｐｈ ４−ｃ−Ｐｒ−Ｐｈ ４−ｃ−Ｐｒ−Ｐｈ ４−ｃ−Ｐｒ−Ｐｈ ４−ｃ−Ｐｒ−Ｐｈ ４−ｅ−Ｐｒ−Ｐｈ ４−ｃ−Ｐｒ−Ｐｈ ４−ｃ−Ｐｒ−Ｐｈ ４−ｃ−Ｐｒ−Ｐｈ ２−フリル ２−フリル ２−フリル ２−フリル ２−フリル ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆｆｉ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ！ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ２ ｌ１ ４−Ｆ ４−Ｆ ■ ４−Ｆ 続き Ｒｌ ２−ビリミジル ２−ビリミジル ＰｈＯ ＰｈＯ ＰｈＯ ＰｈＯ ＰｈＯ ＰｈＯ ＰｈＯ ＰｈＯ Ｎ　（Ｍｅ）　ｚ Ｎ　（Ｍｅ）　ｔ Ｎ　（Ｍｅ）　！ Ｎ　（Ｍｅ）　ｔ Ｎ　（Ｍｅ）　ｔ Ｎ　（Ｍｅ）　ｔ Ｎ　（Ｍｅ）　ｔ Ｒ茸 ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ’−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ Ｒゴ ４−Ｃ２ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆｆｉ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ 続き 続き Ｒ− Ｎ　（Ｍｅ）　ｚ ２−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ２−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ２−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ２−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ２−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ２−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ２−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ２−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ｃｒ−ｎａｐｈｔｈｙｌ α−ｎａｐｈｔｈｙｌ α−ｎａｐｈｔｈｙｌ α−ｎａｐｈｔｈｙｌ ａ　−ｎａｐｈｔｈｙｌ α−ｎａｐｈｔｈｙｌ ｃｒ−ｎａｐｈｔｈｙｌ ａ−ｎａｐｈｔｈｙｌ Ｒ２ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ Ｒ３ ｝ ４−Ｆ ４−Ｐ ４−Ｃ　ｆ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｊ２ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｈ Ｒ！ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ？コ ４−ｃ−Ｐｒ ４−ｃ−Ｐｒ ４−Ｍｅ０ ４−Ｍｅ０ ４−Ｎ（Ｍｅ）ｚ ４−Ｎ（Ｍｅ）ｚ ３−Ｃｈ ３−Ｃｈ ４−Ｐｈ ４−Ｐｈ ４−ＯＨ ４−ＯＣＩＩ■ｐｈ ４−ＯＣＨｔＰｈ ４−ＯＳｉＭｅｚ ４−ＯＳｉＭｅ３ ４−ＣＩｌ！ＯＨ 続き Ｒ１ Ｒ！ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ ｉ−Ｐｒ ｃ−Ｐｒ Ｍｅ　　， Ｍｅ Ｍｅ Ｍｅ Ｂｔ Ｓｔ Ｅｔ Ｅｔ ｎ−Ｐｒ ｎ−Ｐｒ Ｒ３　　　　　　Ｒ４ ４　−　Ｃ　Ｉｆ　ｔ　Ｏ　ＩＩ　　　　　　　ＩＩ４
−ＯＣＨｚＣＦｌｚＯＭｅ　　　Ｈ ４−ＯＣＴｏＣＨｚＯＭｅ　　　ｆｌ ３，４−ＯＣＨｔＱ− ３．　４−ＯＣＨ！０ ３．　４−ＣＩｌ．ＣＨ−ＣＨ．ＣＨ ３．４−ＣＨ．ＣＩｌ−ＣＩＩ．ＣＩ１４〜Ｐ　　　　
　　　　　Ｈ ４−Ｆ　　　　　　　３−Ｍｅ ４−Ｃ　ｆ　　　　　　　　Ｈ ＩＩ　　　　　　　　　｝！ ４−Ｐ　　　　　　　　　Ｈ ４−Ｆ　　　　　　　３−Ｍｅ ４−ＣＩ　　　　　　　　Ｈ Ｈ　　　　　　　　　　Ｉ＋ ４−Ｆ　　　　　　　　　Ｉｆ ４−Ｆ　　　　　　　３−Ｍｅ 続き Ｒｔ ｎ−Ｐｒ ｎ−Ｐｒ ｎ−Ｈｅｘ ｎ−１ｆａｘ ｎ−Ｈｅｘ ｎ−Ｈｅｘ Ｃ（ＣＩ！）＝ＣＩ！ −Ｃ（Ｃ｝Ｉｔ）＝ＣＨｔ Ｃ（ＣＨ，）・Ｃｌｌ， Ｃ（Ｃｌｌｘ）＝ＣＨｚ ｃ−Ｈｅｘ ｃ−Ｈｅｘ ｃ−Ｈｅｘ ｃ−Ｈｅｘ ３−ｃ−Ｐｅｎｔｅｎｙｌ ３−ｃ−Ｐｅｎｔｅｎｙｌ ３−ｃ−Ｐｅｎｔｅｎｙｌ Ｒコ ４−Ｃ　ｆ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　Ｉ ■ ４−Ｆ ４−Ｆ ４−Ｃ　ｆ Ｈ ４−Ｆ ４−Ｆ 続き ？’　　　　　　Ｒ”　　　　　　　　Ｒ’　　　　　
　　　Ｒ’Ｐｈ　　　　３−ｃ−Ｐｅｎｔｅｎｙｌ　　
　　ＩＩ　　　　　　　　　ＩＩＰｈ　　　　　　　　
　Ｐｈ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　　　　　ＨＰｈ
　　　　　　　　　Ｐｈ　　　　　　　４−Ｆ　　　　
　　　　３−ＭｅＰｈ　　　　　　　　　Ｐｈ　　　　
　　　４−Ｃ　ｆ　　　　　　　　ＨＰｈ　　　　　　
　　　Ｐｈ　　　　　　　　Ｉｆ　　　　　　　　　　
　ＨＰｈ　　　　　　　Ｃｌｌ■Ｐｈ　　　　　　４−
Ｆ　　　　　　　　　ＨＰｈ　　　　　　　ＣＩｌｚＰ
ｈ　　　　　　４−Ｐ　　　　　　　　３−ＭｅＰｈ　
　　　　　　ＣＴｏＰｈ　　　　　　４−Ｃ　Ｉ　　　
　　　　　ＨＰｈ　　　　　　　Ｃ！｛ｉＰｈ　　　　
　　　Ｉｔ　　　　　　　　　　Ｈ又、これら化合物の
薬理学的に可能な塩、例えばカリウム塩、１／２カルシ
ウム塩、更にエステル、例えばメチルエステル、ｎ−プ
ロビルエステル、ｉ−プロビルエステル、Ｃ−プロビル
エステル、ｎ−ブチルエステル、ｉ−ブチルエステル、
ｓｅｃ−プチルエステル、ｔ−プチルエステル、ｎ−ペ
ンチルエステル、ｉ−ペンチルエステル、ｎ−ヘキシル
エステル、更にアンモニウム塩、トリメチルアミン塩も
同様にして合成できる。

本発明の化合物は、後述の試験結果により示されたよう
にＨＭＧ−ＣｏＡ　リダクターゼ（ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
）を律速酵素とするコレステロール生合成に対して高い
阻害活性を持っており、従ってリボ蛋白として血中ユレ
ステロール量を抑制または低減することができる。

このことから高脂血症、高リボ蛋白血症、アテローム性
動脈硬化症の治療薬として有用である．この活性成分は
その投与経路により種々の型の製剤化が可能である． 本化合物は遊離の酸の形で、或いは生理学的に加水分解
しうる、且つ許容しうるエステル又はラクトンの形で、
或いは製薬学的に許容しうる塩の形で投与することがで
きる。

本発明に従う薬学組成物は、本発明化合物自体或いは適
宜の薬理的に許容される結合剤（ヒドロキシプ口ビルセ
ルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガント、ポリビニルビロリドン、ＣＭＣ−Ｃ
ａ等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸
カルシウム、ソルビット、グリシン、微結晶セルロース
等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（じゃが芋
澱粉等）と混合し、粉末、顆粒、錠剤又はカプセル剤な
どの形態をとることができ、経口的に投与することが望
ましい。

しかしながら、勿論これだけに限定されるものではな《
、非経口投与の可能性もある。

例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン
、脂肪酸トリグリセライド等の油脂性基剤を用いた坐剤
、或いは流動バラフィン、白色ワセリン、高級アルコー
ル、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等を用
いた経皮吸収型製剤、更にはポリエチレングリコール、
水性ゲル基剤、蒸留水、注射用蒸留水、賦形剤（乳糖、
コーンスターチ等）から選ばれた一種又は二種以上を用
いた注射剤や、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜等の粘膜吸収
型製剤としての投与の可能性もある。

更に、本発明による化合物は、胆汁酸と結合し、しかも
胃腸管で吸収されない形態の塩基性陰イオン交換樹脂と
組み合わせることができる。

成人を治療する場合の投与量は、一日当たり０．０５〜
５００ｍｇ，好ましくは０．　５〜５０ｍｇで、一日１
〜３回投薬されるが、年齢、体重、症状等により投与量
が増減する． 一般式（ｎ）〜（Ｘ）で表される化合物は新規であり、
例えば一般式（Ｉ）で表される化合物を製造するための
重要な中間体である。

従って、本発明は一般式（１）で表される化合物だけで
はなく一般式〔■〕〜（Ｘ）で表される化合物及びそれ
らの製造法に関する。

〔実施例〕

以下、本発明の化合物の薬理試験例、合成例及び製剤例
を記述した． 尚、本発明はこれらによって限定されるものではない． 薬理試験例 試′ｌＡＡ　：　Ｉｎ　ｖｔｔｒｏでの酢酸からのコレ
ステロール生合成阻害試験 雄性Ｎｉｓｔａｒ系ラット　（体重２００〜２５０ｇ）
に胆管カニュレーションを施し、２４時間以上胆汁を放
流させた後、ｍｉｄ−ｄａｒｋにて屠殺、肝臓を摘出し
た。

Ｋｎａｕｓｓらの変法；κｕｒｏｄａ．Ｍ．，ｅＬ．ａ
ｌ．．　Ｂｉｏｃｈｉａ＋．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔｓ
，４８９．　１１９（１９７７）、に準じて肝ミクロソ
ーム画分及び１０５０００ｘｇ上清の４０〜８０％飽和
硫安沈殿画分を得た。ラットに胆管カニュレーションを
施すことにより、コレステロール生合成能は数倍〜ＩＯ
倍に上昇することを確認している。

コレステロール生合成能の測定は遠藤の方法：代謝、１
６．１７５７（１９７９）　、に準じて行った。

即ち、１ｍＭ八↑Ｐ，　　６　ｍＭ　Ｇ１ｕｔａＬｉｏ
ｎｅ＋　０．　２　ｍＭ　（　２１４Ｃ）酢酸ナトリウ
ム（０．１μＣｉ）　、ミクロソーム０．１ｍｇ、上清
函分１．０ｍｇを含む反応液２００μ２を、精製水或い
はＤｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｄｅ（ＤＭＳＯ）に溶
解した試験薬４μ歪と共に３７℃で２時間反応させた後
、１５％エタノール性水酸化カリウム（ＥｔＯＨ一κＯ
Ｈ）　１　ｓｊ！を加え７５℃で１時間ケン化、不ケン
化脂質を石油エーテルにて抽出し、その放射能を測定し
た。

阻害活性は不ケン化脂質へ取込まれる放射能を５０％阻
害する濃度（　ＩＣ，。）で表した。

試験Ｂ：培養細胞系によるコレステロール生合成阻害試
験 ヒト肝癌細胞（Ｈｅｐ　Ｇ２）をｌＯ％牛胎児血清（Ｆ
ＢＳ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ
　Ｅａｇｌｅ（ＤＭＥ）ｍｅｄｉｕ−にて３７゜Ｃ，　
　５％ＣＯ．存在下で５代以上継代培養した細胞を１　
２ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに蒔き同条件下でＣｏｎｆｌｕ
ｅｎｔにせしめた後（約７日）、超遠心法により調製し
たリボ蛋白欠乏血清（　Ｌ　ｐ　Ｄ　Ｓ　）を５％含む
ＤＭＥ　ｍｅｄｉｕ−に置換し培養を継続した。

ＦＢＳをｔ，ｐＤｓに置き換えることにより細胞内コレ
ステロール生合成能は、約１，４倍に上昇することを確
認している。

２４時間培養後、ａ＋ｓｄｉｕｍを除き、新たに５％ｔ
，ｐＤＳを含むＤＭＥ　ａ＋ｅｄｉｕｍ　（０．　５　
ｙｓｌ　）を加え、精製氷或いはＤＭＳＯに溶解した試
験約１０μ２を添加した。

試験薬添加後０時間（Ｂ−１法）或いは４時間後（Ｂ−
２法）に（２−１４Ｃ）酢酸ナトリウム（０．２μＣｉ
）を添加し更に４時間培養を継続した。

培養終了後−ｓｄｉ＋ｊ一を除去し、細胞を４　’Ｃに
冷却したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し
た後、細胞をラバーボリスマンで遠沈管に回収した．得
られた細胞ペレットに２００μｌの０．５Ｎ水酸化カリ
ウムを加え３７゜Ｃで一晩加温し細胞を溶解した後、こ
の一定量を１５％水酸化カリウムエタノール溶液でケン
化した． 得られた不ケン化脂質を石油エーテルにて抽出し、その
放射能を測定した。

又、細胞溶解液の残りの一定量から蛋白量を測定し、細
胞蛋白ｌｍｇ当たりの比放射能を以てコレステロール生
合成能とした． 阻害活性は、不ケン化゜脂質へ取り込まれる放射能を５
０％阻害する濃度（ＩＣ，。）で表した。

試験Ｃ　：　Ｉｎ　ｖｉｖｏでのコレステロール生合成
阻害試験 体重約１５０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系
ラットを正常市販食及び自由摂取下、交替光サイクル（
午後２：００〜午前２＝００暗）にて７〜ｌＯ日間飼育
した後Ｉｎ　ｖｉｖｏでのコレステロール生合成阻害試
験に使用した。

試験直前に各群の平均体重が揃うように１群あたり５匹
に分けた。ラットのコレステロール生合成能が最高とな
る、ミッドダーク（午後８：００）より２〜３時間前に
純水成いは０．５％メチルセルロースに溶解又は懸濁し
た試験化合物を０．０２〜２ｓｇ／ｋｇの用量で０．４
　ｍｌ／　１　０　０　ｇ体重となる様に経口投与した
。

対照群には水のみ、又は賦形剤のみを経口投与した．試
験化合物投与９０分後に（２　　１４ｃ）一酢酸ナトリ
ウム（５　Ｒｅａｃｔ　／　ｍｎ＋ｏｆ）を１匹あたり
１０μＣｉ　（０．２　ａｊｌ！）腹腔内注射しその２
時間後にヘキソバルビタール麻酔下にて採血し血清サン
プルを得た。得られた血清２　ｃａｌによりＦｏｌｃｈ
らの方法に従い脂質を抽出し、エタノール性Ｋ０１１で
ケン化後、不ケン化物を石油エーテルで抽出しその放射
活性を測定した。

阻害活性は、対照群における測定値（ＤＰＭ／　２　ｒ
ａｌ血清・２　ｈｒ）に対する試験群の測定値の減少率
で表わした。

本発明による化合物について、上記の試験方法Ａ及びＢ
によりＨＭＧ　−ＣＯレダクターゼを律速酵素とするコ
レステロール生合成に対する阻害活性を測定した。結果
を表２と３に示した。

尚、対照薬の構造式を下に示した。

ＣＳ−５１４ 表２　試験方法Ａによる本発明化合物の相対活性化合物 ｆ−５−１ ［−５−２ 相対活性 １．６ １．　３ ０．６ 表３には試験方法（Ｂ−ｔ法）による、供試化合物１　
０　０　Ｘ　１　０−’Ｍ／ｌの時の阻害活性を示す。

表３　試験方法（Ｂ−１法）による供試化合物の阻害率 ■Ｕ 試験方法Ａによる、ＣＳ−５１４のｒｃ，。値は９．０
×１　０−’Ｍ／ｉであった。

ＣＳ　−　５１４の活性を１とした時の本発明化合物の
相対活性を表２に示した。

（以下、余白） （対照薬） ＣＳ−５１４ （本発明化合物） １−１−Ｉ Ｉ−１−２ ■−１ １８，４ ５０、■ ５７．３ ４３，２ ５２．６ （試験方法Ｃによる阻害活性の測定結果）対照群の測定
値に対する化合物Ｉ−５−２は０．２ｓｇ／ｋｇの経口
投与で３４．３％の減少率であった。

同条件下でのＣＳ−５１４　、０．　２ｍｇ／ｋｇ経口
投与後の減少率は３４％であった。

上述のように、本発明化合物は試験法Ａ，　　Ｂｌ及び
Ｃにおいて対照薬であるＣＳ　−　５１４と同等或いは
ＣＳ　−　５１４より優れた活性を示した。

（急性毒性試験例） ＩＣＲ系雄性マウス（１群３匹）を用いて、検体の０．
５％ＣＭＣ懸濁液を経口投与して、７日後の生死により
、急性毒性値を求めた。

本発明化合物（　１　−　５　−　２　）　　ｌ．ｏｏ
ｏｍｇ／ｋｇの経口投与による死亡例は１／３であった
。

実施例１ エチル（Ｅ）−７−　（４’　−　（４’−フルオロフ
エニル）−３′一メチル−６’　−　（１’−メチルエ
チル）イソオキサゾロ［５．４−ｂ）ビリジン−５′−
イル）　一３．５−ジヒドロキシヘブトー６ーエノエー
ト（化合物（１−１−１））下記の反応ステップａｏ）
がら『）を経る合成法により合成した。

ａｏ）エチル４−（４’−フルオロフエニル）一３−メ
チル−６−（１’一メチルエチル）イソオキサゾロ（５
，４−ｂ）ビリジン−５−イルカルボキシレート〔■−
１〕 ａ＠−１冫エチノレ４−　（４’　−フノレオロフエニ
ノレ）一３−メチル−６−　（１’−メチルエチル）−
４．７−ジヒドロイソオキサゾロ（５，４−ｂ）ビリジ
ン−５−イルカルボキシレー｝（Ｘ−１）特許記載の方
法（特開昭５９−１５２３８６号公報）に従い合成した
．５−アミノー３−メチルイソオキサゾール（ＸＩ−１
）４．９０ｇ　（５ＸＩＯ−”モル）とエチル２−　（
４’−フルオロベンジリデン）−４−メチル−３−オキ
ソベンタノエート（ＸＩＩ−１）１３．２０　ｇ　（５
ｘｌ　Ｏ−”モル）とをｔｅｒｔ−プチルアルコールに
溶解し８０“Ｃで約一昼夜加熱した。

原料の消失を薄層クロマトグラフィーでｌｉｎ認後、エ
バボレーターで反応液から、溶媒を減圧留去した．残留
オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて
（溶離液：ベンゼンー酢酸エチル）、淡黄色油状の目的
物５．５７ｇ（３２．４％）を得た。

ａ−−２）エチル４−　（４’　−フルオロフェニル）
一３−メチル−６−　（１’−メチルエチル）インオキ
サゾロ（５．４−ｂ）ピリジン−５−イルカルボキシレ
ート〔化合物■−１〕 化合物（Ｘ−１）、９．ＯＯｇ　（２．６２ｘｌＯ−”
モル）をモレキュラーシーブ脱水アセトン１００ｍｌに
溶解し、更に過マンガン酸カリウム６．２１ｇを加え室
温下で攪拌した。

約４時間後、原料の消失を薄層クロマトグラフィーで確
認してから、反応混合物を濾過し、不溶物を除去した．
エバポレーターで濾液から、溶媒を減圧留去した。残留
固体をベンゼンに溶解し、活性炭処理を行なった後、溶
媒を減圧留去して褐色粉末状の目的物６．　５　５　ｇ
　　（　７　３．　１％）を得た。

ｓｐ９５　　　　１０２　゜Ｃ ａ）４−（４’−フルオロフエニル）−５−ヒドロキシ
メチル−３−メチル−６−　（１’　−メチルエチル）
イソオキサゾロ（５．４−ｂ）ビリジン（化合物（Ｖｌ
−１３） 化合物〔■−ＩＬ　６．５５ｇ　（１．９２Ｘ１０−”
モル）ヲモレキュラーシーブ脱水トルエン１００ｔｓｌ
ｌに溶解し、窒素雰囲気で−ｌＯ゜Ｃに冷却、撹拌した
。

この溶液に１６（重量）％ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドートルエン溶液５７．６ｍｌを徐々に清下しその
後更に−１０℃で２．５時間攪拌した．原料が完全に消
失したことを薄層クロマトグラフィーで確認してから、
反応液にエーテル１００ｔａｎを加え、水冷希塩酸を注
意しながら徐々に滴下し反応を停止させた。エーテル層
を分液し飽和食塩水で２回洗浄した後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥濾過した。溶媒をエバポレーター、真空ポン
プで留去し、残留固体をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶離液：ベンゼンー酢酸エチル）にかけて淡黄
色粉末状の生成物２．２７ｇ（３９．４％）を得た．　
　　ｍｐ９０−１１０℃ｂ）４−　（４’−フルオロフ
ェニル）−３−メチル−６−（１’一メチルエチル）イ
ソオキサゾロ（５．４−ｂ）ビリジン−５−イルカルボ
キシアルデヒド（〔化合物Ｖ−１１） 化合物（Ｖｌ−１３、２．２７ｇ　（７．５７ｘｌＯ−
３モル）をモレキュラーシーブ脱水したジクロ口メタン
２０ｍｌに溶解し、無水酢酸ソーダ０．　１　５　ｇを
加え懸濁させた．水冷下攪拌しながら、ピリジニウムタ
口ロクロメート１．８　９　ｇ　（８．７　７　ｘｉ．
ｏ−”モル）の粉末を徐々に添加し、室温で更に約１１
時間攪拌した．原料の消失を薄層クロマトグラフィーで
確認後、エーテルＩＯＯｓ／！を加えかきまぜた． 反応混合物をシリカゲルの層を通して吸引濾過した．残
渣タールは粉末状になるまでエーテルで十分に洗いシリ
カゲル層を通して濾過し、先の濾液と合わせた．溶媒を
エバボレーターで留去し、残渣をベンゼン溶液にして活
性炭処理した。溶媒を留去して得られた粗結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ベンゼンー酢
酸エチル）にかけて淡黄色粉末状の生成物１．７５ｇ（
収率：７７．６％）を得た。Ｉｌｐ７６−８１゜Ｃｃ）
５−（３’　一エトキシー１′−ヒドロキシ２′−プロ
ベン−１′−イル）−４−　（４’−フルオロフエニル
）−３−メチル−６−（１′−メチルエチル）イソオキ
サゾロ〔５，４−ｂ）ピリジン（化合物（ＩＶ−　１　
）　）ｃｉｓ　　　１−エトキシー２−（トリーｎ−プ
チルスタニル）エチレン４．２　３　ｇ　（１　１．７
ミリモル）を１２０ｍｌの無水テトラヒド口フランにと
かし、窒素気流下で−７８℃に冷却した。この溶液に１
５（重量）％ｎ−ブチルリチウムーｎ−ヘキサン溶液７
．９７ｍ！（　１　２．　９ミリモル）を滴下し、１２
０分間攪拌した後、化合物（Ｖ−　１　）の１．７５ｇ
（５．８７ミリモル）を無水テトラヒド口フラン１２０
ＩａＮに溶かした溶液を滴下した。反応混合物を−７８
℃で１．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液
５　ｍｌを加えて、反応を停止させた．ジエチルエーテ
ルで有機層を抽出し、エーテル抽出物を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を減圧下
に留去し、残渣をｎ−ヘキサンとアセトニトリル間に分
配させ、アセト二トリル層を減圧下に溶媒留去し淡黄色
粉末状の目的物を得た。　ｎ＋ｐ３５４０″ｃｄ）（Ｅ
）−３−　（４’　−　（４’−フルオロフェニル）−
３′一メチル−６’　−　（１’一メチルエチル）イソ
オキサゾロ（５，４　−　ｂ　）ピリジン−５′−イル
〕−２−プロペナール（化合物（ＩＩＩ−１〕） 化合物（ＩＶ−　１　３の１．　９　６　ｇをテトラヒ
ド口フラン４０ｍｌに溶解させ、水１０ａ＋ｆとＰ一ト
ルエンスルホン酸５０ｍｇを・加え、室温で３時間攪拌
した。反応溶液にジエチルエーテルを加えて数回抽出し
、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィーにかけて（溶離液：　５０％酢酸エチル
ーベンゼン）目的物を淡黄色粉末として得た。ｍｐ　　
１２７−１２９℃ｅ）エチル（Ｅ）−７−（４’　−　
（４’−フルオロフエニル）−３′−メチル−６’　−
　（１’一メチルエチル）イソオキサゾロ（５．４−ｂ
）ピリジン−５′−イル〕−５−ヒドロキシ−３−オキ
ソヘプト−６−エノエート（〔■−５５重量％ナトリウ
ムヒドリド０．　２　５　ｇを乾燥ヘキサンで洗浄し、
窒素気流下で乾燥した後無水テトラヒド口フラン６５ｓ
ｆ中に懸濁させた。窒素気流下、−　１　５　’Ｃで攪
拌し、アセト酢酸エチル０．７　１　ｇ　（５．４　６
　ｘ　１　０−’モル）を徐々に滴下した。−１５゛Ｃ
で２０分間攪拌後、１．６２モル／Ｐｎ−ブチルリチウ
ムーｎ−ヘキサン溶液３．３３１ｍｌ　（５．３９Ｘ１
０−”モル）を滴下して更に２０分間攪拌した。化合物
（ＩＩ［−１）、１．０４ｇ　（３．２１ＸｌＯ−’モ
ル）を無水テトラヒド口フラン２５　ｔｓｌに溶解した
溶液を滴下し、５時間攪拌した．反応混合物に水冷塩化
アンモニウム水を加え、反応を停止し、エーテルで抽出
した．エーテル層を水洗及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒をエバボレー
ターで留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィーにかけて、（溶離液：べ冫ゼンー酢酸エチル）淡褐
色粉末状の生成物を０．５７ｇ（収率：３９．１％）得
た。ｒｓｐ　　１０４−１１０゜Ｃｆ）エチル（Ｅ）　
−７−　（４’　−　（４’−フルオロフェニル）−３
′−メチル−６’　−　（１’ーメチルエチル）イソオ
キサゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−５′−イル）−３．
５−ジヒドロキジヘブト−６−エノエート（化合物〔■
−１一ｌ〕） 約０．１５モル／ｌの水素化ホウ素亜鉛エーテル溶液２
０ｍｆ（約３Ｘ１０−’モル）を窒素気流下で−７０゜
Ｃに冷却した．これに化合物（ＩＩ−１）、２　９　５
ｓ＋ｇ　（６．５　Ｘ　１　０−’モル）を脱水エーテ
ル４０ｍｌに溶解した溶液を徐々に添加した。更に−７
０℃で２時間攪拌した。

原料（ｎ−１）の消失を薄層クロマトグラフィーで確認
後−７０゜Ｃで３Ｉ１１のメタノール次いで１０−ｌの
水を加えて反応を停止させた。更に水！２０　　ｔａｎ
とエーテル１２０ｍｆを加え希酢酸水溶液で、液性をｐ
Ｈ４とした。エーテル層を水洗後飽和食塩水で洗浄した
．無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エバボレーターを用
いて溶媒を留去した。

残渣オイルをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにか
けて（溶離液：ベンゼンー酢酸エチル）、淡黄色粉末状
の目的化合物１４０ｍｇ（収率：４７．３％）を得たａ
　　ｍｌｐ　　９８−１０４゜ＣＭＳ（一八，ＦＡＢ）
　　：　４５７（Ｍ＋ｌｌ）ＮＭＲ　　（ＣＤＣ　１　
３　　中）　δｐｐｍ　　：　　１．２９（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）．１．３３（ｄ．　６Ｈ，　Ｊ＝７１１ｚ
）　，　１．３〜１．５（ｍ，　２８）　，　１．９７
（ｓ，　３Ｈ）　，２．３〜２．５（ｍ．２Ｈ）．３．
２〜３．８（ｍ，２８），３．４７（７重線，ｌｔｌ．
　Ｊ＝７｝１ｚ）　，　４．　１９　（ｑ．　２Ｈ，　
Ｊ＝７Ｈｚ）　．　４．０〜４．　５　（ｍ．　２ｆｌ
）　，５．３４　（ｄ．　ｄ，　１１，　Ｊ＝６Ｈｚ．
　１７Ｈｚ）　．　６．５２　（ｄ，　１８．　Ｊ＝１
７｝１ｚ）　，７．１〜７．４　（ｍ．　４Ｈ） 実施例２ （Ｅ）−７−　（４’　−　（４’−フルオロフエニル
）−３′一メチル−６’　−　（１’−メチルエチル）
イソオキサゾロ（５．４−ｂ）ピリジン−５′一イル）
−３．５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ナトリウム
塩（化合物（１−５−１）：　　（１−１−１〕のナト
リウム塩） 化合物（Ｉ　　ｌ−ＩＬ　８９．６ｍｇ（１．９６ｘｌ
Ｏ−４モル）をエタノール３　ｍｌに溶解させ、これに
０．５Ｎカセイソーダ水溶液０．３７＋ｆ！を滴下した
。室温でさらに４時間撹拌した後、減圧下、４５℃でエ
タノールを留去し、蒸留水５　ｒａｇを加えエーテルで
残存原料を抽出した。水層を凍結乾燥し、吸湿性の淡黄
色粉末８８．２＋ａｇ（収率：１００％）を得た。　ｓ
ａｐ　　１２５−１３０’ＣＭＳ（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）　
　；４７３（Ｍ＋Ｎａ），４５１（Ｍ＋ｌ！）．３２ｇ
ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯ中）δｐｐｍ　　：１．０９〜
１．５（ｓ＋，２Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７｝
１ｚ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．６　〜２．１（ｍ
．２Ｂ），２．９　〜３．８（ｍ．３Ｈ），３．５２（
７重線，　ＩＨ，　Ｊ＝７Ｈｚ）　，　３．９〜４．３
　（＋ｍ＋　ＩＨ）　，　５．４０　（ｄ．　ｄ．　１
ｆＬ　Ｊ＝６Ｈｚ，　１７Ｈｚ）　．　６．３８　（ｄ
，　ｌｔｌ，Ｊ＝１７Ｈｚ）．７．１　〜７．５（ｓ．
４１１）実施例１−ａｓ（ａｏ−１〜ａ−２）と同様の
方法により化合物〔■−２３を合成した． Ｎ　−　０ ■−２ ｉ−Ｐｒ ４−Ｆ 実施例１−ａ）と同様の方法により化合物（■一２〕を
合成した。

化合物 Ｒｌ Ｈｔ Ｒ３ Ｒ４ 融点 （゜Ｃ） Ｖｌ−２ Ｐｈ ｉ−Ｐｒ ４−Ｆ ｌ１ 実施例！−ｂ）と同様の方法により化合物■一２を合成
した． Ｎ　−　０ ■−２ ｉ−Ｐｒ ４−Ｆ Ｎ　−　０ 実施例１−ｄ）と同様の方法により化合物〔■−２〕を
合成した。

Ｖ−２ Ｐｈ ｊ−Ｐｒ ４−Ｆ Ｈ 実施例！−ｃ）と同様の方法により化合物〔■−２〕を
合成した． Ｎ　−　０ 化合物　Ｒｌ Ｒｔ Ｒ３ Ｒ４ 融点（゜Ｃ） Ｉ［［−２ Ｐｈ　　　ｉ−Ｐｒ ４−Ｆ ゛Ｈ １８５−１８６．５ ２１１）．３．４５（ｓ，２８），４．２０（ｑ．２Ｈ
，Ｊ＝７！｛ｚ）．４．４　〜４．９（ｍ，ＩＨ）　，
　５．　４３　（ｄ，　ｄ，　１｝１，　Ｊ＝１７Ｈｚ
）　．　６．７０　（ｄ，　ＬＨ，　Ｊ＝１７！Ｉｚ）
　．実施例Ｉ−ｅ）と同様の方法により化合物〔■−２
〕を合成した。

実施例Ｉ−ｆ）と同様の方法により化合物〔Ｉ一１−２
）を合成した。

Ｎ　−　０ Ｎ　−　０ ＩＩ−２　　Ｐｈ　　ｉ−Ｐｒ　　４−Ｐ　　ＩＩ　　
Ｅｔ　　　油状物ＮＭＲ（ＣＤＣ　ｌ　ｓ　　中）　δ
ｐｐｍ　　：　　１．３０（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
１．３５（ｄ，６Ｂ，Ｊ冨７Ｈｚ），２．４〜２．７（
ｍ，２Ｈ），３．２　　〜３．８（ａ＋，？−Ｌ２　　
　Ｐｈ　　ｉ−Ｐｒ　　　４−Ｆ　　　Ｉｆ　　　Ｅｔ
　　１００−１０３ＭＳ（ｓ／ｅ）：　５１Ｂ．　　５
１６，　　４８２．　　３５７ＮＭＲ（ＣＤＣ　ｌ　ｘ
中）δｐｐｍ　　：　１．２Ｂ（ｔ，３１，Ｊ＝’ｌｌ
ｌｚ）．１．３７（ｄ，６Ｈ．Ｊ＝７Ｈｚ），１．２〜
１．５（ｓ．２Ｈ），２．３　〜２．５（ｓ＋２８），
２．６　〜３．１（ａ．２Ｈ），３．５２（７重線．Ｉ
Ｈ＋　Ｊ■７Ｈｚ）　＋４．１８（ｑ．　２Ｈ，　Ｊ＝
７Ｈｚ）　，　３．　９〜４．　５（ｍ．　２ｆｌ）　
．　５．２８（ｄ，　ｄ，　Ｉ｝！，実施例２と同様の
方法により化合物（［−５−２〕を合成した． 製剤例１ 錠 剤 化合物１−５−１ 乳糖 微結晶セルロース コーンスターチ ヒドロキシブ口ビルセルロース ＣＭＣ−Ｃａ １．０ｇ ５．０ｇ ８．０ｇ ３．０ｇ １．０ｇ １．５ｇ １−５−２　　　Ｐｈ　　ｉ−Ｐｒ　　　４−Ｆ　　　
Ｉｆ　　　Ｎａ　　１２３−１２５ＭＳ（ｍ／ｅ．ＦＡ
Ｂ）：　５３５（Ｍ＋Ｎａ），５１３（Ｍ＋Ｈ）．４１
４ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯ中）　δｐｐｍ＋　　：　ｏ
．ａ　　〜１．３（鴎．２１｛）．１．３０（ｄ，６１
１，Ｊ−７Ｈｚ）．１．７〜２．１（ｓ．３Ｈ）．３．
１　　〜３．８（ｓｔ，３｝１）　．　３．９　〜４．
３　（＊．　ＩＨ）　，　５．３６　（ｄ．　ｄ，　ｌ
｝ｌ．　Ｊ−６１１ｚ，　１７Ｈｚ）　，全　　　　量
　　　　　　　　　　　　　２　０．　０　ｇ上記成分
を常法により混合した後、１錠中にｌｏＩｌｇの活性成
分を含有する糖衣錠１００錠を製造した。

製剤例２ カプセル剤 化合物！−５−１１．０ｇ 乳Ｉ！３．５ｇ 微結晶セルロース　　　　　　　１　０．　０　ｇ全　
　　　量 １　５．　０　ｇ 上記成分を常法により混合したのち４号ゼラチンカプセ
ルに充填し、ｌカプセル中に１０ａ＋ｇの活性成分を含
有するカプセル剤１００カプセルを製造した． 製剤例３ 軟カプセル剤 化合物１−５−１　　　　　　　　　１．ｏｏｇＰＥＧ
４００　　　　　　　　　　　３．８９ｇ飽和脂肪酸ト
リグリセライド　　１　５．　Ｏ　Ｏ　ｇハッカ油　　
　　　　　　　　　　　０．　０　１　ｇ全　　　　量
　　　　　　　　　　　　２　０．　０　０　ｇ上記成
分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプセルに
充填し、ｌカプセル中にｌｏｎｇの活性成分を含有する
軟カプセル剤１００カプセルを製造した。

製剤例４ （以下、余白） 軟　　　膏 化合物！−５−１　　　　１．０ｇ 流動パラフィン　　　Ｉ　Ｏ．　Ｏ　ｇセタノール　　
　　　２　０．　０　ｇ白色ワセリン　　　　６　８．
　４　ｇエチルパラベン　　　　０．１ｇ ２−メントール　　　　　０．５ｇ 全　　　　量　　　　１　０　０．　０　ｇ上記成分を
常法により混合し、１％ 軟膏とした． 製剤例５ 坐 （１０．０ｇ） （　１　０．　０　ｇ　） （２０．０ｇ） （５９．４ｇ） （０．１ｇ） （０．５ｇ） 剤 化合物１−５−１ ウィッテップゾールＨｌ５“ ウィッテップゾールＷ３　５” ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０全　　
　　量　　　　　　　　　　　　ｌ「０　トリグリセラ
イド系化合物の商標名ウィッテップゾール＝Ｗｉ　ｔｅ
ｐｓｏｌ　Ｊ上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コ
（１０％） １．０ｇ ４　６．　９　ｇ ５　２．　０　ｇ Ｏ．　ｌ　ｇ ０　０．　０　ｇ ンテ ナーに注ぎ冷却固化して１０−ｇの活性成分を含有する
Ｉｇ坐剤１００個を製造した。

製剤例６ 注射剤 化合物１−５−１１ｍｇ 注射用蒸留水　　　　　　　　　　５■！用時、溶解し
て用いる． 製剤例７ 顆粒剤 化合物１　−　５　−　１　　　　　　　　　　１．　
０　ｇ乳糖　　　　　　　６．０ｇ 微結晶セルロース　　　　　　　　　６．５ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　　５．０ｇヒドロキシプ口ピ
ルセルロース　　　１．０ｇステＪリン酸マグネシウム
　　　　　０．５ｇ全　　　　量　　　　　　　　　　
　　　　２　０．　０　ｇ上記成分を常法により造粒し
、１０ｍｇの活性成分を含有するよう２００＋ｇを一包
とし１００個分包した． 特許出願人・　日産化学工業株式会社 ■，事件の表示 平成１年特許願第２３６１７２号 ２．発明の名称 イソオキサゾロピリジン系メバロノラクトン類３．補正
をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１４．補正
により増加する請求項の数 （１）別紙のとおり （２）明細書第３０頁第９行目の「トリフロオロメトキ
シ」とあるのを「トリフルオロメトキシ」と訂正する。

（３）明細書第３５頁第６行目の「一エチルービニル」
とあるのを「一エチルビニル」と訂正する。

（４）明細書第３５頁第１１行目の「ｉ−プロピルービ
ニル」とあるのを「ｉ−プロビルビニル」と訂正する．
（５）明細書第３９頁第１行目の「定義される置換基」
とあるのを「定義される置換基）」と訂正する。

（６）明細書第９９頁第１６行目のｒ　Ｄｉ＋ｓｅｔｈ
ｙｌｓｕｌｆｏｘｄｅ　ＪとあるのをｒＤｉｍｅｔｈｙ
ｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ　Ｊと訂正する。

（７）明細書第１１４頁第１４行目のｒ５．３４（ｄ，
ｄ，　ｊとあるのをｒ５．３４（ｄｄ，　Ｊと訂正する
。

（８）明細書第１２１頁第１行目のｒ５．２８（ｄ，ｄ
，　Ｊとあるのをｒ５．２Ｂ（ｄｄ，　Ｊと訂正する．
（９）明細書第１２１頁第２行目の「６．７〜７．（−
．９Ｈ）Ｊとあるのを「６、７〜７．５（ｍ．９Ｈ）　
Ｊと訂正する．別 紙 ２．特許請求の範囲 （１）一殻式（１） オロ、クロロ及びブロモを意味する。）、２．３若しく
は４−ビリジル、２若しくは３−チェニル、２若しくは
３−フリル、２若しくは５−ピリミジノレ、 ＮＲａＲ’　　（Ｒａ　，　　Ｒ”　ハソレ｛’れ独立
に水素、Ｃ１−４アルキル、 ｃ式中、Ｒｌは水素、Ｃ　Ｉ−＃アルキル、Ｃ　２−６
アルケニル、Ｃ３−７　シクロアルキル、ＣＩ−６アル
コキシ、ＣＩ．．，アルキルチオ、フルオロ、クロロ、
プロモ、 （ｍはｌ，２又は３を意味する。）若しくはＲ８Ｒ９が
一緒になってー（ＣＨｚ）＝　−　（ｊは３．４又は５
を意味する。））を意味するか； （Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’はそれぞれ独立に水素，．Ｃ，
−４アルキル、ＣＩ，アルコキシ、Ｃ３−７シクロアル
キル、トリフルオロメチル、フル及びＣ１−．アルキル
の０．１若しくは２ヶによって置換されたＣ　Ｉ　−　
３アルキル、又はα若しくはβナフチルを意味し； Ｒ２は水素、Ｃ　Ｉ−１１アルキル、Ｃ２−６アルケニ
ル、Ｃ３−？　シクロアルヰル、Ｃ５−７　シクロアル
ケニル又は の１ケ及びＣＩ−３アルキルの０，１若しくは２ヶによ
って宜換されたＣ　Ｉ−１アルキルを意味し；Ｒ３及び
Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ＣＩ−８アルキル、Ｃ３−
，シクロアルキル、ＣＩ−３アルコキシ、ｎ−ブトキシ
、１−プトキシ、ｓｅｅ−ブトキシ、ｔ−プトキシ、Ｒ
ｔＪＺｓＮ−　（　Ｒ　！３，　　Ｒ　２４はそれぞれ
独立に水素又はＣ　Ｉ−３アルキルを意味する。）、ト
リフルオロメチノ堕トリフルオロメトキシ、ジフルオ口
メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フエニル、フエ
ノキシ、ペンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリ
ルオキシ、ジフェニルーＬ一プチルシリルオキシ、ヒド
ロキシメチル又は０（ＣＩ！）ｔ　ＯＲ”　（Ｒ”は水
素又はＣ１−３アルキルを意味し、，は１，２又は３を
意味する。）を意味するか； お互いにオルソ位にある場合のＲ３とＲ４が一緒になっ
て一ＣＨ＝ＣＨ−ＣＩ＝ＣＨ一又はメチレンジオキシを
意味することがあり； Ｙは−Ｃｔｂ　　　　ＣＨｚＣＨｚ　　　　Ｃ｝！＝Ｃ
Ｉｌ−ＣＨｚ　　Ｃ｝ｌ＝ｃＨ　　　　ＣＨ＝ＣＨ　　
ＣＨｚＣ　（Ｃ｝Ｉ　１）　＝　Ｃｌ一又は−ＣＨ＝Ｃ
（ＣＨ３）一を意味し；Ｚは−Ｑ　　ＣＨＪＣＨｘ　　
ＣＯ！”（Ｑは、　Ｃ（０）　　　　Ｃ（ＯＲ′１）ｚ
一又は−ＣＩ１（０１１）を意味し； Ｗは、−Ｃ（０）−　　−Ｃ（ＯＲ”）ｚ一又は−Ｃ（
Ｒ旧）　（ＯＲ）一を意味し： Ｒ１は水素又はＣ　Ｉ−３アルキルを意味し；Ｒ１ｚは
水素、ＲＩ４（Ｒｌ４は化学的に又は生理的？加水分解
し得るアルキルエステル部分のアルキル基Ｌ又はＭ（Ｍ
はＮＩＩＲ”Ｒ”Ｉ？”　　（Ｒ’フＲ１８，　　ＲＩ
９は水素又はＣ１−４アルキルを意味する。）ナトリウ
ム、カリウム又は１／２カルシウムを意味する。）を意
味し； ＲＩ３は独立に第１級又は第２級の０１−６アルキルを
意味するか； ２ヶのＲｌ３が一緒になって＝（Ｃ１１■）２一又は−
　（ＣＨ！）　ｘ−を意味し； Ｒ　Ｉｓ，　Ｒ　Ｉ６は独立に水素又はＣ　Ｉ−３アル
キルを意味するか； ＲＩＳとＲ′６が一緒になって−（Ｃ｝＋！）２一又は
（ＣＨ２）！−を意味する，）を意味する。］で表され
る化合物。

（２）　Ｒ　’　は水素、０１−８アルキル、Ｃｚ−６
アルケニル、．ｃｊ−？シクロアルキル、（：ｌ−ｈア
ルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、 （ＲＳ　．Ｒ＆　，Ｒ？はそれぞれ独立に水素、Ｃレ４
アルキル、Ｃ　Ｉ−３アルコキシ、Ｃ３−ｑ　シクロア
ルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブ
ロモを意味する。Ｌ２，３若しくは４−ピリジル、２若
しくは３−チェニル、２若しくは３一フリル、２若しく
は５−ビリミジル、を意味するか； 及びＣｌ−ＩＩアルキルの０，！若しくは２ヶによって
置換されたＣＩ１アルキル、又はα若しくはβナフチル
を意味し； Ｒ！は水素、Ｃ１−．アルキル、ＣＺ−４アルケニル、
Ｃ，−，シクロアルキルを意味する。

Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ　Ｉ−Ｓアルキ
ル、Ｃ，−，アルコキシ、ｎ−７”トキシ、ｉ一？トキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメ
チル、フルオロ、クロロ、プロモ、フェノキシ、ペンジ
ルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジフ
エニルーＬ−プチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル又
は０（ＣＨｚ）ｔ　ＯＲ”　（　Ｒ　”は水素又はＣ１
−３アルキルを意味し、，は１，２又は３を意味する。

）を意味するか； お互いにオルソ位にある場合のＲ３とＲ４が一緒になっ
てメチレンジオキシを意味することがあり； Ｙは一ＣＨ，ＣＩ１■〜又は−ＣＩｌ＝ＣＨ−を意味し
；Ｚは−Ｑ　　ＣＩＩＪＣｆｂ　　Ｃｏ■Ｒ＋２る化合
物。

（３）　Ｒ　’は水素、Ｃ，−，アルキル、Ｃｍ−ｂア
ルケニル、Ｃ３−，シクロアルキル、 （Ｒ’　，Ｒ＆　，Ｒ”はそれぞれ独立に水素、Ｃ＋−
＜アルキル、Ｃ．−３アルコキシ、Ｃ，一，シクロアル
キル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロ
モを意味する。）、２．３若しくは４−ビリジル、２若
しくは３−チェニル、２若しくは３−フリル、２若しく
は５−ビリミジルを意味するか； （Ｑは、−　Ｃ　（０）一又は一〇〇（Ｏｉ１）一を意
味し；Ｗは、−　Ｃ　（０）一　一Ｃ（ＯＨ）一を意味
し；Ｒ１２は請求項（１）で定義される置換基Ｙである
請求項（１）に記載の一般式（１）で表され及びＣＩ−
。アルキルの０，１若しくは２ヶによって置換されたＣ
Ｉ−３アルキル、又はα若しくはβナフチルを意味し； Ｒ８は１級又は２級のＣＩ−４アルキル又はＣｊ−ｂ　
シクロアルキルを意味する。

？ｘ．Ｒａは請求項（２）で定義される置換基であり、
且つ３位又は４位に存在する。

Ｙは−ＣＩｌ■ＣＨｔ一又は（Ｅ）　−　ＣＨ　＝　Ｃ
Ｈ一を意味し； Ｚは請求項（２）で定義される置換基 である請求項（１）に記載の一船式（１）で表される化
合物。

（４）　Ｒ　’　は水素、Ｃ１−．アルキル、ＣＺ−ａ
アルケニル、Ｃｆｆ−？　シクロアルキル、 （Ｒ’　，Ｒ”　，Ｒ’はそれぞれ独立に水素、ＣＩ−
４アルキル、Ｃ　Ｉ−２アルコキシ、Ｃ３−，シクロア
ルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブ
ロモを意味する。）を意味するか；及びＣ，−．アルキ
ルの０．１若しくは２ヶによって置換されたＣ１−，ア
ルキルを意味し；Ｒｔはエチル、ｎ−プロビル、ｉ−プ
ロビル又はシクロプロビルを意味する． Ｒ３　　Ｒ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ，一。

アルキル、フルオロ、クロロ、又はブロモを意味し、且
つ３位又は４位に存在し、；Ｙ及びＺは請求項（３）で
定義される置換基である請求項（１）に記載の一般式（
１）で表される化合物。

（５）　Ｒ　’　は水素、メチル、エチル、ｎ−プロビ
ル、ｉ−プロビル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−プチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ビ
ニル、イソプロペニル、Ｃ−プロビル、Ｃ−ヘキシル、
フェニル、２−トルイル、３−トルイル、４−トルイル
、２−クロロフエニル、３−クロロフエニル、４−クロ
ロフエニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフエ
ニル、４−メトキシフエニル、３−トリフルオロメチル
フェニル、３．４−ジクロ口フエニル、３．４−ジメチ
ルフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、ベンジル、
α−メチルベンジル、４一クロロベンジル、４−メトキ
シベンジル、Ｒ２はｉ−プロビル又はシクロプロビルを
意味する。

Ｒ３及びＲ４はＲ４が水素の時、Ｒ３は水素、３−メチ
ル、４−メチル、３−クロロ、４−クロロ、３−フルオ
ロ又は４−フルオロを意味するか； Ｒ３とＲ４が一緒になって３−メチル、４−クロロ、３
．５−ジクロ口、３．５−ジフルオ口、３．５−ジメチ
ル又は３−メチル−４−フルオロを意味し； Ｙ及びＺは請求項（３）で定義される置換基である請求
項（１）に記載の一般式（１）で表される化合物． （６）Ｒ’　，Ｒ’　、Ｒ’　、Ｙ及びＺは請求項（１
）定義される置換基であり、、Ｒｚはシクロプロピルで
ある請求項（１）に記載の一般式（１）で表される化合
物． （７）（Ｅ）−７−　（４’　−　（４’−フルオロフ
ェニル）一３′−メチル−６’　−　（１’−メチルエ
チル）インオキサゾ口（５．４−ｂ）ビリジン５′−イ
ル）−３．５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、その
ナトリウム塩、そのメチルエステル、エチルエステル、
ｎ−プロビルエステル、ｌ−プロビルエステル並びにそ
のカルボン酸が５位のヒドロキシと縮合しラクトンを形
成した化合物。

（８）（Ｅ）−７−　（４’　−　（４’−フルオロフ
エニル）−６’−＜１１−メチルエチル）−３′フエニ
ルイソオキサゾロ（５，４−ｂ〕ビリジンー５′−イル
）−３．５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、そのナ
トリウム塩、そのメチルエステル、エチルエステル、ｎ
−プロビルエステル、ｉ−プロビルエステル並びにその
カルボン酸が５位のヒドロキシと縮合しラクトンを形成
した化合物． （９）一般式〔■ゴ 記に同じ。〕 で表される化合物の製法。

０ω一般式（ＸＩＩ［） 〔式中、Ｒ’，Ｒ”，Ｒ”，Ｒ’は請求項（１）で定義
される置換基である．〕 で表される化合物と、アセト酢酸のＲＩ４エステル（Ｒ
”は化学的又は生理的に加水分解しえるアルキルエステ
ルのアルキル、例えば０１−４アルキルを意味する．）
のダブルアニオンを反応させることを特徴とする 一殻式（ＩＩ） ｎ 〔式中、Ｒ’，Ｒ”，Ｒ’，Ｒ’は請求項（１）で定義
される置換基である．〕 で表される化合物と、アセト酢酸のＲ′′エステル（Ｒ
′４は化学的又は生理的に加水分解しえるアルキルエス
テルのアルキル、例えばＣ，−４アルキルを意味する．
）のダプルアニオンを反応させることを特徴とする 一般式（ＸＩＶ） （以下、余白） 〔式中、Ｒｌ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ Ｒ　１４は前 〔式中、Ｒｌ　．　　Ｒｔ．Ｒ３ 記に同じ。〕 で表される化合物の製法． （１〇一般式〔Ｘ■〕 Ｒ４ Ｒｌ４は前 （ＲＳ　，Ｒ＆　，Ｒ’ｌはそれぞれ独立に水素、Ｃ　
＋−４アルキル、Ｃ　ト３アルコキシ、Ｃ，一，シクロ
アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及び
ブロモを意味する．）、２．３若しくは４−ピリジル、
２若しくは３−チェニル、２若しくは３−フリル、２若
しくは５−ピリミジル、 〔式中、Ｒｌは水素、Ｃｔ−ａアルキル、Ｃトｂアルケ
ニル、Ｃ，−，シクロアルキル、ＣＩ−６アルコキシ、
Ｃ１−＆アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、 −ＮＲ”Ｒ’　　（Ｒ”　，　Ｒ”はそれぞれ独立にＣ
　Ｉ−４アルキル、 （ｍはｌ，　　２又は３を意味する．）若しくはＲｓＲ
９が一緒になってー（ＣＨｚ）＝　　　（　Ｊは３．４
又は５を意味する。））を意味するか； 及びＣ，−８アルキルの０．１若しくは２ヶによって置
換されたＣ　＋−Ｓアルキル、又はα若しくはβナフチ
ルを意味し； Ｒｔは水素、Ｃ＋−Ｓアルキル、ＣＺ−ｂアルケニル、
Ｃ！−７　シクロアルキル、Ｃ’ｓ−ｔ　シクロアルケ
ニル又は ？１ケ及びＣ１−３アルキルの０，１若しくは２ヶによ
って置換されたＣ＋．■３アルキルを意味し；Ｒ′Ｉ及
びＲ４はそれぞれ独立に水素、ＣＩ１アルキルｓｃ２−
”Ｉ　シクロアルキル、ｃｌ−３アルコキシ、ｎ−ブト
キシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−プトキシ、ＲＲＪｔＪ−
　（Ｒ！！　　Ｒ！４はそれぞれ独立にｃ　ｉ−ｓアル
キルを意味する。）、トリフルオロメチル、トリフ止オ
ロメトキシ、ジフルオ口メトキシ、フルオロ、クロロ、
ブロモ、フエニル、フェノキシ、ペンジルオキシ、トリ
メチルシリルオキシ、ジフエニルーＬ−プチルシリルオ
キシ又は ０（ＣＨｚ）ｔ　ＯＲ”　（Ｒ　”はＣ１−，アルキル
を意味し、，は１．２又は３を意味する。）を意味する
か；お互いにオルソ位にある場合のＲ１とＲ４が一緒に
なって−〇〇＝ＣＩｌ−ＣＨ＝ＣＨ一又はメチレンジオ
キシを意味する。〕 で表される化合物に強アルカリを反応せしめて、当該イ
リド（ｙｌｉｄｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を生成せしめ、
このイリドに 一般式（ＸＩＸ） 〔式中、Ｒ″＠は水酸基の保護基を意味し、Ｒ　１４は
化学的に又は生理的に加水分解しえるアルキルエステル
部分のアルキル、例えばｃ　ｔ−ｎアルキルを意味する
．〕 で表される化合物を反応せしめることを特徴とす一般式
（ＸＸ） 当該イリド（ｙｌｉｄｅ　ｃ．ｏｍρ。。。ｄ）を生成
せしめ、このイリドに 一般式（ＸＸＩ） 〔式中、Ｒｌ　．Ｈｚ，Ｒ！ は前記に同じ．ゴ で表される化合物の製法。

０２１一般式〔Ｘ■〕 Ｒ４　、Ｒ′４、Ｒｉｌｌ 〔式中、Ｒ！０は水酸基の保護基を意味し、Ｒｌ４は化
学的に又生理的に加水分解しえるアセタール部分のアル
キル、例えばＣ　Ｉ−４アルキルを意味する。〕 で表される化合物を反応せしめることを特徴とする 一般式（ＸＸ■〕 〔式中、Ｒ’　，Ｒ”，Ｒ’，Ｒ’，Ｈａｌ　は請求項
皿で定義される１換基である。〕 で表される化合物に強アルカリを反応せしめて、〔式中
、Ｒｌ Ｒｔ Ｒ３ Ｒ４ ＲＩ４　　　ＲＩＯ は前記に同じ。〕 で表される化合物の製法。

０３）一般式〔Ｘ■〕 する 一般弐（ＸＸＩＶ） 〔式中、Ｒ’　，Ｒ”，Ｒ３，Ｒ’，Ｈａｔ　は請求項
（１１）で定義される置換基であり。〕で表される化合
物に強アルカリを反応せしめて、当該イリド（ｙｌｉｄ
ｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を生成せしめ、このイリドに 一般式（ＸＸＩ［Ｉ） 〔式中、Ｒ’，Ｒ！，Ｒゴ　ＪｌｌｉＪ！Ｏは前記に同
じ。〕 で表される化合物の製法。

圓一般式（ｆｆ）、（１−６３及び（ＸＶ）〔式中、Ｒ
ｔｌｌは水酸基の保護基を意味する。〕で表される化合
物を反応せしめることを特徴と（ＩＩ） （Ｉ−６） （ＸＶ） Ｑ −Ｃ｝Ｉ（Ｏ｝ｌ）− −Ｃ（０）− −Ｃ（０）− Ｗ −Ｃ（０）− −　ＣＩ　（ＯＨ）　− 一〇（０）− 〔式中、Ｒｌ　．Ｒｔ　，　　Ｒ″，Ｒ４は請求項（１
）で定義される置換基であり、Ｒｌ’は化学的又は生理
的に加水分解し得るアルキルエステルのアルキル基、例
えばＣＩ−４アルキルを意味する。〕 で表される化合物を還元剤で還元することを特徴とする 一殻式（１−１３ 〔式中、Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ目は前記に同じ。

〕 で表される化合物の製法， Ｑ５１一般式（ＸＴＶ：ｌ、（ＸＶＩ）及び〔Ｘ■〕（
以下、余白） Ｑ　　　　　　　　　Ｗ− （ＸＩｔ／）　　　　−Ｃ｝ｌ（ＯＨ）−　　　　−Ｃ
（０）−（ＸＶＩ）　　　　一Ｃ（０）−　　　　　−
Ｃ｝ｌ（ＯＨ）＝〔Ｘ■）　　　　−Ｃ（０）　−　　
　　　−Ｃ（０）　−〔式中、Ｒ’，Ｒ”，Ｒ’，Ｒ’
は請求項（１）で定義される置換基であり、ＲＩ４は化
学的又は生理的に加水分解し得るアルキルエステルのア
ルキル基、例えばＣＩ−４アルキルを意味する。〕で表
される化合物を還元剤で還元することを特徴とする 一般式（１−７３ （以下、余白） 〔式中、Ｒ’，Ｒｔ，Ｒ’　　Ｒ’，Ｒ”は前記に同じ
。〕 で表される化合物の製法。

００請求項（１）に記載の一般式（Ｎで表される化合物
を含有することを特徴とする抗高脂血剤．０′ｒ）請求
項（１）に記載の一般式（１）で表される化合物を含有
することを特徴とする抗高リポ蛋白血症剤。

０８）請求項（１）に記載の一般式（１）で表される化
合物を含有することを特徴とする抗アテローム性動脈硬
化剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿
   ２＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   チオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、Ｃ＿
   ３＿−＿７シクロアルキル、トリフルオロメチル、フル
   オロ、クロロ及びブロモを意味する。）、２，３若しく
   は４−ピリジル、２若しくは３−チエニル、２若しくは
   ３−フリル、２若しくは５−ピリミジル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＮＲ＾８Ｒ＾９（Ｒ＾８、Ｒ＾９はそれぞれ独立に水
   素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは１、２又は３を意味する。）若しくはＲ＾８、Ｒ
   ＾９が一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｊ−（ｊは３、４
   又は５を意味する。））を意味するか； ▲数式、化学式、表等があります▼ 及びＣ＿１＿−＿８アルキルの０、１若しくは２ケによ
   って置換されたＣ＿１＿−＿３アルキル、又はα若しく
   はβナフチルを意味し； Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿２＿−＿
   ６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿５
   ＿−＿７シクロアルケニル又は ▲数式、化学式、表等があります▼を意味するか、▲数
   式、化学式、表等があります▼ の１ケ及びＣ＿１＿−＿３アルキルの０、１若しくは２
   ケによって置換されたＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し
   ；Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１＿−
   ＿８アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿１
   ＿−＿３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ
   ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｒ＾２＾３Ｒ＾２＾４
   Ｎ−（Ｒ＾２＾３、Ｒ＾２＾４はそれぞれ独立に水素又
   はＣ＿１＿−＿３アルキルを意味する。）、トリフルオ
   ロメチル、トリフロオロメトキシ、ジフルオロメトキシ
   、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、
   ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ
   、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメ
   チル又は−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ＬＯＲ＾１＾０（Ｒ＾１＾
   ０は水素又はＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し、＿Ｌは
   １、２又は３を意味する。）を意味するか； お互いにオルソ位にある場合のＲ＾３とＲ＾４が一緒に
   なって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又はメチレンジオキ
   シを意味することがあり； Ｙは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
   ＿２−、−Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
   Ｈ＿３）−を意味し；Ｚは−Ｑ−ＣＨ＿２ＷＣＨ＿２−
   ＣＯ＿２Ｒ＾１＾２、▲数式、化学式、表等があります
   ▼　▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＯＲ＾１＾３）＿２−又
   は−ＣＨ（ＯＨ）−を意味し； Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＯＲ＾１＾３）＿２−又は
   −Ｃ（Ｒ＾１＾１）（ＯＨ）−を意味し； Ｒ＾１＾１は水素又はＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し
   ；Ｒ＾１＾２は水素、Ｒ＾１＾４（Ｒ＾１＾４は化学的
   に又は生理的に加水分解し得るアルキルエステル部分の
   アルキル基又はＭ（ＭはＮＨＲ＾１＾７Ｒ＾１＾８Ｒ＾
   １＾９（Ｒ＾１＾７、Ｒ＾１＾８、Ｒ＾１＾９は水素又
   はＣ＿１＿−＿４アルキルを意味する。）ナトリウム、
   カリウム又は１／２カルシウムを意味する。）を意味し
   ； Ｒ＾１＾３は独立に第１級又は第２級のＣ＿１＿−＿６
   アルキルを意味するか； ２ケのＲ＾１＾３が一緒になって−（ＣＨ＿２）＿２−
   又は−（ＣＨ＿２）＿３−を意味し； Ｒ＾１＾５、Ｒ＾１＾６は独立に水素又はＣ＿１＿−＿
   ３アルキルを意味するか； Ｒ＾１＾５とＲ＾１＾６が一緒になって−（ＣＨ＿２）
   ＿２−又は−（ＣＨ＿２）＿３−を意味する。）を意味
   する。〕で表される化合物。 （２）Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿２
   ＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、
   Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、Ｃ＿
   ３＿−＿７シクロアルキル、トリフルオロメチル、フル
   オロ、クロロ及びブロモを意味する。）、２，３若しく
   は４−ピリジル、２若しくは３−チエニル、２若しくは
   ３−フリル、２若しくは５−ピリミジル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 を意味するか； ▲数式、化学式、表等があります▼ 及びＣ＿１＿−＿８アルキルの０、１若しくは２ケによ
   って置換されたＣ＿１＿−＿３アルキル、又はα若しく
   はβナフチルを意味し； Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿２＿−＿
   ６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルを意味す
   る。 Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１＿−＿
   ８アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、ｎ−ブトキシ
   、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ト
   リフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェノ
   キシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリル
   オキシ、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ、ヒドロ
   キシメチル又は −Ｏ（ＣＨ＿２）＿ＬＯＲ＾１＾０（Ｒ＾１＾０は水素
   又はＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し、＿Ｌは１、２又
   は３を意味する。）を意味するか； お互いにオルソ位にある場合のＲ＾３とＲ＾４が一緒に
   なってメチレンジオキシを意味することがあり； Ｙは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し
   ；Ｚは−Ｑ−ＣＨ＿２ＷＣＨ＿２−ＣＯ＿２Ｒ＾１＾２
   、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−を意味し；
   Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＯＨ）−を意味し；Ｒ＾１
   ＾２は請求項（１）で定義される置換基である請求項（
   １）に記載の一般式〔 I 〕で表される化合物。 （３）Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿２
   ＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、Ｃ＿
   ３＿−＿７シクロアルキル、トリフルオロメチル、フル
   オロ、クロロ及びブロモを意味する。）、２，３若しく
   は４−ピリジル、２若しくは３−チエニル、２若しくは
   ３−フリル、２若しくは５−ピリミジルを意味するか； ▲数式、化学式、表等があります▼ 及びＣ＿１＿−＿８アルキルの０、１若しくは２ケによ
   って置換されたＣ＿１＿−＿３アルキル、又はα若しく
   はβナフチルを意味し； Ｒ＾２は１級又は２級のＣ＿１＿−＿４アルキル又はＣ
   ＿３＿−＿６シクロアルキルを意味する。 Ｒ＾３、Ｒ＾４は請求項（２）で定義される置換基であ
   り、且つ３位又は４位に存在する。 Ｙは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−を
   意味し； Ｚは請求項（２）で定義される置換基 である請求項（１）に記載の一般式（ I ）で表される
   化合物。 （４）Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿２
   ＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、Ｃ＿
   ３＿−＿７シクロアルキル、トリフルオロメチル、フル
   オロ、クロロ及びブロモを意味する。）を意味するか；
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 及びＣ＿１＿−＿８アルキルの０、１若しくは２ケによ
   って置換されたＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し；Ｒ＾
   ２はエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はシクロプ
   ロピルを意味する。 Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１＿−＿８
   アルキル、フルオロ、クロロ、又はブロモを意味し、且
   つ３位又は４位に存在し、； Ｙ及びＺは請求項（３）で定義される置換基である請求
   項（１）に記載の一般式〔 I 〕で表される化合物。 （５）Ｒ＾１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
   ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチ
   ル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ビニル
   、イソプロペニル、ｃ−プロピル、ｃ−ヘキシル、フェ
   ニル、２−トルイル、３−トルイル、４−トルイル、２
   −クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフ
   ェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル
   、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
   ニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメチルフ
   ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、ベンジル、α−
   メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベ
   ンジル、Ｒ＾２はｉ−プロピル又はシクロプロピルを意
   味する。 Ｒ＾３及びＲ＾４はＲ＾４が水素の時、Ｒ＾３は水素、
   ３−メチル、４−メチル、３−クロロ、４−クロロ、３
   −フルオロ又は４−フルオロを意味するか； Ｒ＾３とＲ＾４が一緒になって３−メチル、４−クロロ
   、３，５−ジクロロ、３，５−ジフルオロ、３，５−ジ
   メチル又は３−メチル−４−フルオロを意味し； Ｙ及びＺは請求項（３）で定義される置換基である請求
   項（１）に記載の一般式〔 I 〕で表される化合物。 （６）Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｙ及びＺは請求項（１
   ）定義される置換基であり、、Ｒ＾２はシクロプロピル
   である請求項（１）に記載の一般式〔 I 〕で表される
   化合物。 （７）（Ｅ）−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル
   ）−３′−メチル−６′−（１″−メチルエチル）イソ
   オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−５′−イル〕−３
   ，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、そのナトリウ
   ム塩、そのメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロ
   ピルエステル、ｉ−プロピルエステル並びにそのカルボ
   ン酸が５位のヒドロキシと縮合しラクトンを形成した化
   合物。 （８）（Ｅ）−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル
   ）−６′−（１″−メチルエチル）−３′−フェニルイ
   ソオキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン−５′−イル〕−
   ３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、そのナトリ
   ウム塩、そのメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プ
   ロピルエステル、ｉ−プロピルエステル並びにそのカル
   ボン酸が５位のヒドロキシと縮合しラクトンを形成した
   化合物。 （９）一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は請求項（１
   ）で定義される置換基である。〕 で表される化合物と、アセト酢酸のＲ＾１＾４エステル
   （Ｒ＾１＾４は化学的又は生理的に加水分解しえるアル
   キルエステルのアルキル、例えばＣ＿１＿−＿４アルキ
   ルを意味する。）のダブルアニオンを反応させることを
   特徴とする 一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾４
   は前記に同じ。〕 で表される化合物の製法。 （１０）一般式〔ＸIII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸIII〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は請求項（１
   ）で定義される置換基である。〕 で表される化合物と、アセト酢酸のＲ＾１＾４エステル
   （Ｒ＾１＾４は化学的又は生理的に加水分解しえるアル
   キルエステルのアルキル、例えばＣ＿１＿−＿４アルキ
   ルを意味する。）のダブルアニオンを反応させることを
   特徴とする 一般式〔ＸIV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸIV〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾４
   は前記に同じ。〕 で表される化合物の製法。 （１１）一般式〔ＸVIII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸVIII〕 〔式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿
   ２＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   チオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、Ｃ＿
   ３＿−＿７シクロアルキル、トリフルオロメチル、フル
   オロ、クロロ及びブロモを意味する。）、２，３若しく
   は４−ピリジル、２若しくは３−チエニル、２若しくは
   ３−フリル、２若しくは５−ピリミジル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＮＲ＾８Ｒ＾９（Ｒ＾８、Ｒ＾９はそれぞれ独立にＣ
   ＿１＿−＿４アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは１、２又は３を意味する。）若しくはＲ＾８、Ｒ
   ＾９が一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｊ−（ｊは３、４
   又は５を意味する。））を意味するか； ▲数式、化学式、表等があります▼ 及びＣ＿１＿−＿８アルキルの０、１若しくは２ケによ
   って置換されたＣ＿１＿−＿３アルキル、又はα若しく
   はβナフチルを意味し； Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿２＿−＿
   ６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿５
   ＿−＿７シクロアルケニル又は ▲数式、化学式、表等があります▼を意味するか、▲数
   式、化学式、表等があります▼ の１ケ及びＣ＿１＿−＿３アルキルの０、１若しくは２
   ケによって置換されたＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し
   ；Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１＿−
   ＿８アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿１
   ＿−＿３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ
   ｅｃ−ブトキシ、Ｒ＾２＾３Ｒ＾２＾４−（Ｒ＾２＾３
   、Ｒ＾２＾４はそれぞれ独立にＣ＿１＿−＿３アルキル
   を意味する。）、トリフルオロメチル、トリフロオロメ
   トキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロ
   モ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリメチ
   ルシリルオキシ、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ
   又は −Ｏ（ＣＨ＿２）＿ＬＯＲ＾１＾０（Ｒ＾１＾０はＣ＿
   １＿−＿３アルキルを意味し、＿Ｌは１、２又は３を意
   味する。）を意味するか；お互いにオルソ位にある場合
   のＲ＾３とＲ＾４が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
   ＣＨ−又はメチレンジオキシを意味する。〕 で表される化合物に強アルカリを反応せしめて、当該イ
   リド（ｙｌｉｄｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を生成せしめ、
   このイリドに 一般式〔ＸIX〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸIX〕 〔式中、Ｒ＾２＾０は水酸基の保護基を意味し、Ｒ＾１
   ＾４は化学的に又は生理的に加水分解しえるアルキルエ
   ステル部分のアルキル、例えばＣ＿１＿−＿４アルキル
   を意味する。〕 で表される化合物を反応せしめることを特徴とす一般式
   〔ＸＸ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸＸ〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾４
   、Ｒ＾２＾０は前記に同じ。〕 で表される化合物の製法。 （１２）一般式〔ＸVIII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸVIII〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｈａｌは請
   求項（１０）で定義される置換基である。〕で表される
   化合物に強アルカリを反応せしめて、このイリドに 一般式〔ＸＸ I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸＸ I 〕 〔式中、Ｒ＾２＾０は水酸基の保護基を意味し、Ｒ＾１
   ＾４は化学的に又生理的に加水分解しえるアセタール部
   分のアルキル、例えばＣ＿１＿−＿４アルキルを意味す
   る。〕 で表される化合物を反応せしめることを特徴とする 一般式〔ＸＸII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸＸII〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾４
   、Ｒ＾２＾０は前記に同じ。〕 で表される化合物の製法。 （１３）一般式〔ＸVIII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸVIII〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｈａｌは請
   求項（１０）で定義される置換基であり。〕で表される
   化合物に強アルカリを反応せしめて、当該イリド（ｙｌ
   ｉｄｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を生成せしめ、このイリド
   に 一般式〔ＸＸIII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸＸIII〕 〔式中、Ｒ＾２＾０は水酸基の保護基を意味する。〕で
   表される化合物を反応せしめることを特徴とする 一般式〔ＸＸIV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔ＸＸIV〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾２＾０
   は前記に同じ。〕 で表される化合物の製法。 （１４）一般式〔II〕、〔 I −６〕及び〔ＸＶ〕▲数
   式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は請求項（１
   ）で定義される置換基であり、Ｒ＾１＾４は化学的又は
   生理的に加水分解し得るアルキルエステルのアルキル基
   、例えばＣ＿１＿−＿４アルキルを意味する。〕 で表される化合物を還元剤で還元することを特徴とする 一般式〔 I −１〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I −１〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾４
   は前記に同じ。〕 で表される化合物の製法。 １５一般式〔ＸIV〕、〔ＸVI〕及び〔ＸVII〕▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔ＸIV〕▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ＸVI〕▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ＸVII〕▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は請求項（１
   ）で定義される置換基であり、Ｒ＾１＾４は化学的又は
   生理的に加水分解し得るアルキルエステルのアルキル基
   、例えばＣ＿１＿−＿４アルキルを意味する。〕で表さ
   れる化合物を還元剤で還元することを特徴とする 一般式〔 I −７〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I −７〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾４
   は前記に同じ。〕 で表される化合物の製法。 （１６）請求項（１）に記載の一般式〔 I 〕で表され
   る化合物を含有することを特徴とする抗高脂血剤。 （１７）請求項（１）に記載の一般式〔 I 〕で表され
   る化合物を含有することを特徴とする抗高リポ蛋白血症
   剤。 （１８）請求項（１）に記載の一般式〔 I 〕で表され
   る化合物を含有することを特徴とする抗アテローム性動
   脈硬化剤。