JPH11506425A - エチニルチアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １．式（１） ［式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基または置換基を有することもあるシクロアルキル基を意味し、またはＲ¹とＲ²は一緒になって環を形成してもよく、Ｒ³は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアルコキシル基、カルボキシル基、または置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基を意味し、Ａは、基−ＮＨＣＯ−、基−ＣＯＮＨ−、または基−ＮＨＳＯ₂−を意味し、ｍは、０から３の整数を意味し、Ｇは、式（２） （式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を意味し、またはＲ⁴とＲ⁵は一緒になって環を形成してもよく、ｎは、０または１の整数を意味し、Ｒ⁶は、水酸基または置換基を有することもあるアルコキシル基を意味する）または、式（３） （式中、Ｒ⁷は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアルコキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、または置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基を意味し、ｑは、０または１の整数を意味し、Ｒ⁸は、水酸基または置換基を有することもあるアルコキシル基を意味する。）で表される基を意味する。］で表されるエチニルチアゾール誘導体、及び有効成分として該誘導体を含むアレルギー性疾患治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】 エチニルチアゾール誘導体 技術分野 本発明はエチニルチアゾール誘導体に関し、さらにそれを有効成分として含有 するアレルギー性疾患治療薬に関する。 背景技術 ペプチドロイコトリエンはアラキドン酸の代謝によって産生される炎症性メデ ィエーターであり、ロイコトリエンＣ₄（ＬＴＣ₄）、ロイコトリエンＤ₄（ＬＴ Ｄ₄）及びロイコトリエンＥ₄（ＬＴＥ₄）が知られている（サイエンス（Ｓｃｉ ｅｎｃｅ）２２０：５６８−５７５，１９８３）。これらは、ヒトの気管支喘息 発作を引き起こす主要な因子の一つと考えられている（プロシーディング・オブ ・ナショナル・アカデミー・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ ｃｉ．）ＵＳＡ．８０：１７１２−１７１６，１９８３）。 一方、気管支喘息に代表されるアレルギー性疾患の治療薬開発の見地から、こ れらロイコトリエン類の受容体（レセプター）に結合し、ロイコトリエン類と競 合的に拮抗する物質（受容体拮抗薬）の創製研究がさかんに行われている。ロイ コトリエン拮抗物質として多くの報告があるが、その構造上の特徴からいくつか に分類されている（キミア（Ｃｈｉｍｉａ）４６：３０４−３１１，１９９２） 。そのなかでチアゾール類として分類されているものに(i)（Ｅ）−４−［［３ −［２−（４−イソプロピル−２−チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］ −２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸（特公平５−７３８６号）、(ii)（Ｅ ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル］フェ ニル］アミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸（特開平２−６９４６ ８号）、及び(iii)（Ｅ）−２−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２− チアゾリル）エテニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸（特開 平６−８０６５４号）等が知られている。これらに共通する構造上の特徴として 二重結合を介しチアゾール環とベンゼン環がトランスに配置（この場合はＥ体） されている点が挙げられ、この点が高いロイコトリエン拮抗作用を発現するため に重要である。 一方、これらチアゾール誘導体には上記Ｅ体（チアゾール環とベンゼン環がト ランス配置のもの）の他に幾何異性体であるＺ体（チアゾール環とベンゼン環が シス配置のもの）がある。 トランス体である化合物(ii)（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル −２−チアゾリル）エテニル］フェニル］アミノ］−２，２−ジエチル−４−オ キソブチル酸（特開平２−６９４６８号公報に記載されているＲｏ２４−５９１ ３）が光によって容易にそのシス異性体(iv)（Ｚ）−４−［［３−［２−（４− シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フェニル］アミノ］−２，２−ジエ チル−４−オキソブチル酸に異性化することが知られている（ジャーナル・オブ ・ファーマシューティカル ＆ バイオメディカル アナリシス（Ｊ．Ｐｈａｒ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ）１１（ １０）：１０３７、１９９３）。また、別の化学構造を有する化合物において、 シス体のロイコトリエン拮抗作用がトランス体の約１／１００以下であることが 知られている（ジャーナルオブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ．）３５：３８３２−３８４４，１９９２）。 これらの事実に基づき、チアゾール類のロイコトリエン拮抗作用においては、 拮抗剤の化学構造上の活性部位がトランス体化合物とシス体化合物では、前記チ アゾール類のロイコトリエンレセプターに対する結合能力の差をもたらすため、 シス体はトランス体に比べて拮抗活性が著しく減弱することが推測される。 幾何異性体が存在し、一方の異性体のみに依存する生理活性に基づいて医薬品 を開発する事例は一般的によく見受けられるが、このような場合、生理活性を有 する一方の異性体が、不安定であり容易に他方へ異性化する化合物を医薬品とし て開発しようとする場合には、重大な問題となる。 発明の開示 上記、二重結合に基づく幾何異性体が存在するために生ずる問題点を解決する ため、本発明は光り等により容易に他方の異性体へ転換せず、かつ高いロイコト リエン拮抗作用を発揮する化合物を得る方策を考えた。 本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、二重結合に 起因する異性化の問題点を、三重結合にすることにより解決した。具体的には分 子内三重結合を有する化合物を合成することにより、この問題を克服し、かつ高 いロイコトリエン拮抗作用を発揮するエチニルチアゾール化合物を見いだし本発 明を完成した。 〔１〕本発明は、式（１）で表される化合物またはその塩に関する。 式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有す ることもあるアルキル基または置換基を有することもあるシクロアルキル基を意 味し、またはＲ¹とＲ²は一緒になって環を形成してもよく、 Ｒ³は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基 、置換基を有することもあるアルコキシル基、カルボキシル基、または置換基を 有することもあるアルコキシカルボニル基を意味し、 Ａは、基−ＮＨＣＯ−、基−ＣＯＮＨ−、または基−ＮＨＳＯ₂−を意味し、 ｍは、０から３の整数を意味し、 Ｇは、式（２） （式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有すること もあるアルキル基を意味し、またはＲ⁴とＲ⁵は一緒になって環を形成してもよく 、 ｎは、０または１の整数を意味し、 Ｒ⁶は、水酸基または置換基を有することもあるアルコキシル基を意味する） または、式（３） （式中、Ｒ⁷は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有することもある アルキル基、置換基を有することもあるアルコキシル基、シアノ基、ニトロ基、 カルボキシル基、または置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基を意 味し、 ｑは、０または１の整数を意味し、 Ｒ⁸は、水酸基または置換基を有することもあるアルコキシル基を意味する。 ）で表される基を意味する。 〔２〕また、本発明は、式（１）中のＲ²が置換基を有することもあるアルキ ル基または置換基を有することもあるシクロアルキル基である〔１〕に記載の化 合物またはその塩に関する。 〔３〕また、本発明は、式（１）中のＲ¹が水素原子である〔１〕または〔２ 〕に記載の化合物またはその塩に関する。 〔４〕また、本発明は、式（１）中のＲ³が水素原子である〔１〕から〔３〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩に関する。 〔５〕また、本発明は、式（１）中のＡが基−ＮＨＣＯ−である〔１〕から〔 ４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩に関する。 〔６〕また、本発明は、式（１）中のｍが１である〔１〕から〔５〕のいずれ かに記載の化合物またはその塩に関する。 〔７〕また、本発明は、式（１）中のＧが式（２） （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは前記と同義である。） で表される〔１〕から〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその塩に関する。 〔８〕また、本発明は、式（２）中のＲ⁴及びＲ⁵が、それぞれ独立して、水素 原子、置換基を有することもある炭素数１から５のアルキル基である〔７〕に記 載の化合物またはその塩に関する。 〔９〕また、本発明は、式（２）中のｎが０であり、Ｒ⁶が水酸基である〔７ 〕または〔８〕に記載の化合物またはその塩に関する。 〔１０〕式（１）中のＧが、式（３） （式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びｑは前記と同義である。） で表される１〕から〔６〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。 〔１１〕また、本発明は、式（３）中のＲ⁷が、水素原子である〔１０〕に記 載の化合物またはその塩に関する。 〔１２〕また、本発明は、式（３）中の基−（ＣＨ₂）_q−ＣＯ−Ｒ⁸が、フェ ニル基のオルト位に結合している〔１０〕または〔１１〕に記載の化合物または その塩に関する。 〔１３〕また、本発明は、式（３）中のＲ⁸が、水酸基である〔１０〕から１ ２のいずれかに記載の化合物またはその塩に関する。 〔１４〕また、本発明は、式（４） （式中、Ｒ²は置換基を有することもあるアルキル基または置換基を有すること もあるシクロアルキル基を意味し、 Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有することもある 炭素数１から３のアルキル基を意味する。） で表される化合物またはその塩に関する。 〔１５〕また、本発明は、Ｒ⁴とＲ⁵とは互いに異なる〔１〕から〔９〕及び〔 １４〕のいずれかに記載の化合物、またはその塩及びその光学異性体に関する。 〔１６〕また、本発明は、式（５） （式中、Ｒ²は置換基を有することもあるアルキル基または置換基を有すること もあるシクロアルキル基を意味する。） で表される化合物またはその塩に関する。 〔１７〕また、本発明は、４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チア ゾリル）エチニル］フェニル］アミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸ま たはその塩に関する。 〔１８〕また、本発明は、２−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２− チアゾリル）エチニル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸及び２ −［２−［３−［２−（４−イソプロピル−２−チアゾリル）エチニル］フェニ ルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸またはその塩に関する。 〔１９〕また、本発明は、２−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チア ゾリル）エチニル］フェニルアミノ］カルボニル］安息香酸、２−［［［３−［ ２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フェニル］カルボニル］ アミノ］安息香酸および４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリ ル）エチニル］フェニルアミノ］スルホニル］安息香酸の群から選ばれる化合物 またはその塩に関する。 〔２０〕また、本発明は、式（６） ［式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義であり、 Ｑは、式（７）から（１４）のいずれか一つを意味する。 （式中、Ｘはフッ素以外のハロゲン原子を意味し、Ｒ³は前記と同義であり、Ｒ⁹ は水素原子、または置換基を有することもあるアルキル基を意味する。）］で表 される化合物またはその塩に関する。 〔２１〕また、本発明は、〔１〕から〔１９〕のいずれかに記載の化合物また はその塩を有効成分とするアレルギー性疾患治療薬に関する。 〔２２〕また、本発明は、〔１〕から〔１９〕のいずれかに記載の化合物また はその塩を有効成分とするロイコトリエン拮抗剤に関する。 本発明の式（１）で表される化合物が有する置換基について説明する。 本発明における「アルキル基」とは、炭素数１から７の直鎖状若しくは分枝鎖 状の飽和炭化水素を意味し、好ましくは炭素数１から５の直鎖状若しくは分枝鎖 状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソ プロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基等の 基を意味する。 「シクロアルキル基」とは、炭素数３から８のシクロアルキル基、好ましくは 炭素数３から５のシクロアルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブ チル基またはシクロペンチル基等の基を意味する。 「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を 意味する。 「アルコキシル基」とは、その場合のアルキル基部分は前記の通りであり、例 えばメトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基または ブトキシ基などの基を意味する。 本発明の化合物における置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ 、ｎ及びｑについて説明する。 Ｒ¹及びＲ²について説明する。 Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ同一または異なる水素原子、ハロゲン原子、置換基を有 することもあるアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルキル基、カル ボキシル基、置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基、またはＲ¹及 びＲ²が一緒になって形成する環を意味する。 上記の、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子 を意味する。 置換基を有することもあるアルキル基とは、直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数 １から７の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは置換基を有することもある炭素 数１から５のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル 基及びイソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ペンチル基等の基を 挙げることができる。上記アルキル基に結合する置換基には、例えばハロゲン原 子、フェニル基、メトキシフェニル基、ハロゲノフェニル基、ベンジル基、メト キシベンジル基、ジメトキシベンジル基、ハロゲノベンジル基等が挙げられる。 ハロゲノフェニル基には、クロルフェニル基、ハロゲノベンジル基にはクロルベ ンジル基を挙げることができる。 また、置換基を有することもあるシクロアルキル基とは、置換基を有すること もある炭素数３から８のシクロアルキル基、好ましくは置換基を有することもあ る炭素数３から５のシクロアルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロ ブチル基、シクロペンチル基等の基を意味する。上記シクロアルキル基に結合す る置換基とは、例えばハロゲン原子等が挙げられる。 置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基の置換基としては、置換フ ェニル基、置換ベンジル基、ハロゲン原子等を挙げることができる。 アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカル ボニル基、第三ブトキシカルボニル基、及びアミルオキシカルボニル基が挙げら れる。 上記の置換基を有するアルコキシル基としては、ハロゲン原子又は置換基を有 することもあるフェニル基、及び置換基を有することもあるベンジル基を挙げる ことができる。置換基を有することもあるフェニル基としては、メトキシフェニ ル基、エトキシフェニル基、クロルフェニル基、トリクロルフェニル基、ニトロ フェニル基等を挙げることができる。置換基を有することもあるベンジル基とし ては、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、ニト ロベンジル基等を挙げることができる。 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって形成する環としては炭素数５から８の環、好ましく は炭素数６及び７の環を意味し、例えばシクロヘキサン環、ベンゼン環、シク ロヘプタン環等の環が挙げられ、これらの環は置換基を有することもある。 Ｒ¹およびＲ²の好ましい例としては、Ｒ¹は水素原子が好ましく、Ｒ²は置換基 を有することもあるアルキル基および置換基を有することもあるシクロアルキル 基が好ましい。 Ｒ³について説明する。 Ｒ³は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル 基、置換基を有することもあるアルコキシル基、カルボキシル基、または置換基 を有することもあるアルコキシカルボニル基を意味する。 上記の置換基を有することもあるアルコキシル基とは、例えばメトキシ基、エ トキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の基が挙げ られる。上記置換基を有することもあるアルコキシル基の例としてトリフルオロ メトキシ基等の基が挙げられる。 アルコキシル基に置換する基、又は、アルコキシカルボニル基に置換する基と しては、ハロゲン原子、または置換基を有することもあるフェニル基を包含する 。置換基を有することもあるフェニル基としては、フェニル基、メトキシフェニ ル基、ハロゲノフェニル基等の基を包含する。 以上の中で、Ｒ³としては、水素原子が好ましい。 Ｒ⁴及びＲ⁵について説明する。 Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有することもある アルキル基を意味し、この場合置換基を有することもあるアルキル基は前記と同 義である。 また、Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になって形成する環としては、炭素数３から８の環、好 ましくは炭素数３から６の環を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基を挙げることが できる。 Ｒ⁶及びＲ⁸について説明する。 Ｒ⁶及びＲ⁸は同一又は異なる、水酸基または置換基を有することもあるアルコ キシル基を意味するが、Ｒ⁶およびＲ⁸は水酸基であることが好ましい。 Ｒ⁷について説明する。 Ｒ⁷は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキ ル基、置換基を有することもあるアルコキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボ キシル基または置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基を意味する。 これらの基の中で、Ｒ⁷の好ましい基は水素原子である。 Ａについて説明する。 Ａは基−ＮＨＣＯ−、基−ＣＯＮＨ−、または基−ＮＨＳＯ₂−を意味する。 以上の中で、Ａは、基−ＮＨＣＯ−が好ましい。 ｍ、ｎ、およびｑについて説明する。 ｍは、０から３の整数を意味するが、これらの中で、ｍは１が好ましい。 ｎは、０または１の整数を意味するが、これらの中でｎは０が好ましい。 ｑは、０または１の整数を意味するが、これらの中でｑは０が好ましい。 式（１）の化合物においてＲ¹は水素原子が好ましく、その場合Ｒ²は置換基を 有することもあるアルキル基または置換基を有することもあるシクロアルキル基 が好ましい。 次に、置換基の組み合わせについて説明する。 Ｇが式（２）である場合について説明する。 この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに同一または異なる、水素原子または炭素数１ から５のアルキル基である場合が好ましい。その場合のアルキル基としては、例 えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチ ル基、第三ブチル基、ペンチル基等の基が好ましい。 ｎは０が好ましく、Ｒ⁶は水酸基が好ましい。 Ｇが式（３）の場合について説明する。 式（３）中の、基−（ＣＨ₂）_q−ＣＯ−Ｒ⁸は、オルト位での結合が好ましく 、その場合ｑは０が好ましく、Ｒ⁸は水酸基が好ましい。 本発明の代表化合物として、 ４−［［３−［２−（シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フェニル］ アミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸、 ４−［［３−［２−（イソプロピル−２−チアゾリル）エチニル］フェニル］ アミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸、 ２−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フ ェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸、 ２−［２−［３−［２−（４−イソプロピル−２−チアゾリル）エチニル］フ ェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸、 ２−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フェニ ルアミノ］カルボニル］安息香酸、 ２−［［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フェ ニル］カルボニル］アミノ］安息香酸及び ４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フェニ ルアミノ］スルホニル］安息香酸、等を挙げることができる。 本発明の化合物の製造方法について説明する。 式（１）で表される本発明に係る化合物は、以下に示す、反応方法（１）〜（ ９）に従って合成することができる。以下、順に説明する。 反応１ 工程１ａで示されるごとく、式（Ａ１）で表される化合物は、化合物（Ｓ１） に化合物（Ｓ２）を反応させることにより得ることができる。この場合、化合物 （Ｓ１）は、α−ブロモケトン、α−クロロケトン等のハロケトン類であるが、 これらは商業的に入手可能な公知物質であるか、或は、公知の方法で製造するこ とができる。 化合物（Ｓ１）とエチルアルコールの如き不活性アルコール系溶媒または酢酸 中、０℃から溶媒の沸点の範囲で商業的に入手可能な化合物（Ｓ２）に反応させ ることによって式（Ａ１）で表される化合物、例えば、エチル ４−シクロブチ ル−２−チアゾール カルボキシレート又は２−チアゾールカルボン酸エステル の誘導体を合成することができる。 式（Ａ１）で表される化合物は、公知の還元方法を用いて、２−チアゾールメ タノール等の式（Ａ２）で表される化合物に変換することができる（工程１ｂ） 。工程１ｂの反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムの如き還元剤を用い、エ チルアルコールの如き不活性アルコール系溶媒中で、−２０〜５０℃の範囲、好 ましくは０℃から室温で還元することにより行うことができる。 式（Ａ３）で表される２−チアゾールカルボアルデヒドは、式（Ａ２）で表さ れる化合物の水酸基をアルデヒドに酸化するという公知の方法で合成することが できる（工程１ｃ）。例えば、式（Ａ３）で表される化合物は、式（Ａ２）で表 される化合物を塩化メチレンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、−９０ ℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−７８℃から室温でクロム酸補助による酸 化またはスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化等により合成することができる。また、同 化合物（Ａ３）は、トルエンの如き不活性炭化水素系溶媒またはアセトンの如き 不活性ケトン系溶媒中で０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温から溶媒の 沸点で、活性二酸化マンガンと処理することによっても、得ることができる。 式（Ａ４）で表される化合物は、式（Ａ３）で表される化合物を塩化メチレン の如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、四臭化炭素及びトリフェニルホスフ ィン等のリン試薬と、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から室温 で反応させる公知の反応により製造することができる（工程１ｄ）。 ２−エチニルチアゾール等の式（Ａ５）で表される化合物は、式（Ａ４）で表 される化合物、例えば、１，１−ジブロモ−２−（２−チアゾリル）エチレンを テトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒中で、−９０℃から室温の範囲 、好ましくは−７８から０℃の範囲で、１．８乃至３当量のｎ−ブチルリチウム の如きアルキルリチウムと処理し、次に、同じく低温で、例えば−９０〜３０℃ の範囲、好ましくは−７８〜０℃で希塩酸の如き希鉱酸または飽和塩化アンモニ ウム水溶液等で中和して製造することができる（工程１ｅ）。 次に、式（Ａ５）及び式（Ｓ３）で表される化合物から式（Ａ６）で表される 化合物を合成する方法を説明する。 反応２ 式（Ａ６）で表される化合物は、式（Ａ５）の化合物と式（Ｓ３）の化合物を 、次の反応（工程２）を行うことにより合成することができる。 ［ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同義であり、Ｙは、ハロゲン原子またはフ ルオロアルキルスルホニルオキシ基を意味し、Ｚは、ニトロ基、または基−ＣＯ −Ｒ⁹（式中、Ｒ⁹は水酸基または置換基を有することもあるアルコキシル基を、 意味する。）を意味する。］ ここで、原料化合物式（Ｓ３）中のＹは、ハロゲン原子またはフルオロアルキ ルスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。例えば、フルオロアルキルスルホ ニルオキシ基の例としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を挙げるこ とができる。Ｙの好ましい例は、ヨウ素原子である。 Ｚが、基−ＣＯ−Ｒ⁹である場合のＲ⁹は、置換基を有することもあるアルコキ シル基が好ましいが、それらの基の中でより好ましいものは、メトキシ基及びエ トキシ基である。 ここで、化合物（Ｓ３）は、３−ヨードニトロベンゼン類、または、３−ヨー ド安息香酸エステル類であり、これらは、商業的に入手可能であるか、または、 公知の方法で製造できる。 式（Ａ６）で表される化合物は、化合物（Ｓ３）を、式（Ａ５）で表される化 合物と、公知の方法により不活性溶媒中で反応させることにより合成することが できる。 この反応で用いることのできる不活性溶媒は、例えばテトラヒドロフランまた は１，２−ジメトキシエタンの如き不活性エーテル系溶媒、トリエチルアミンま たはジイソプロピルアミンの如き有機アミン系溶媒及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドの如き不活性極性溶媒を包含する。また、式（Ａ６）で表される化合物は 、化合物（Ａ５）を一価のハロゲン化銅と反応させて化合物（Ａ５）の銅アセチ リドを生成させ、次に式（Ｓ３）で表される化合物と反応させて得ることができ る。この反応は、０℃から溶媒の沸点の範囲で行うことができる。 また、化合物（Ａ６）は、トリフェニルホスフィン及びヨウ化第一銅の存在ま たは非存在下、パラジウム［II］アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム［０］、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［II］ジ クロライド等の有機パラジウム試薬を触媒として有効量（好ましくは０．１〜１ ０％モルの存在下に）を添加して反応することにより合成することができる。 この反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下で、０℃から溶媒の沸点 の温度にて縮合反応により得ることができる（工程２）。 反応３ 式（Ａ７）及び（Ａ６ｃ）で表される化合物は、式（Ａ６）で表される化合物 から、次の工程で合成することができる（工程３ａおよび工程３ｂ）。 （上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は前記と同義であり、Ｒ¹⁰は置換基を有するこ ともあるアルコキシル基を意味する。） 式（Ａ７）で表される化合物の合成方法について説明する（反応工程３ａ）。 前記化合物（Ａ６）のＺがニトロ基である、３−（２−（２−チアゾリル）エ チニル）ニトロベンゼン（Ａ６ａ）を、公知の還元剤を用いて、３−（２−（２ −チアゾリル）エチニル）アニリン（Ａ７）、に変換することができる。 還元剤として塩化錫[II]及び同類物を用いる場合は、エチルアルコールの如き 不活性アルコール系溶媒を用い、０℃から溶媒の沸点の範囲で反応を行い、また 、還元剤として、錫、銅の如き金属単体を用いる場合は、例えば、希塩酸の如き 希釈した鉱酸、または希塩酸等の鉱酸とジオキサンの如きエーテル系不活性溶媒 との混合溶媒を用い、０℃から溶媒の沸点の範囲で反応を行うことができる。 次に、反応終了後、得られた酸性溶液を弱アルカリ性にすることによって相当 する化合物（Ａ７）に変換することができる。 また、前記式（Ａ６）中のＺが、置換基を有することもあるアルコキシカルボ ニル基である（Ａ６ｂ）の一例としての化合物である、３−（２−（２−チアゾ リル）エチニル）安息香酸エステルを、酸性またはアルカリ性条件下で加水分解 を行い、３−（２−（２−チアゾリル）エチニル）安息香酸のごとき（Ａ６ｃ） で表される化合物を得る事ができる。 上記化合物の製造方法については、(i)塩酸の如き鉱酸単独中で、(ii)塩酸等 の鉱酸とテトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒中で、または(iii)塩 酸等の鉱酸とエチルアルコールの如き不活性アルコール系溶媒との混合溶媒中で 、または(iv)水酸化ナトリウムの如きアルカリ金属、または水酸化バリウムの如 きアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液中で、または(v)アルカリ金属またはア ルカリ土類金属の水酸化物とエチルアルコールの如き不活性アルコール系溶媒と の混合溶媒中で、−１０℃から溶媒の沸点の範囲で式（Ａ６ｂ）で表される化合 物の加水分解を行い、アルカリ加水分解の場合は酸性に戻すことにより遊離のカ ルボン酸（Ａ６ｃ）に変換することができる（工程３ｂ）。 反応４ 次に、式（１ａ）で表される最終化合物は、以下に示す方法により合成するこ とができる（工程４）。 （上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、前記と同義であり、ｎは０または１ であり、ｍは１から３の整数である。） 上記工程４において、式（Ａ７）で表される化合物を、環状酸無水物（Ｓ４） でアシル化を行い、カルボン酸誘導体（１ａ）に変換することができる。 式（Ｓ４）で表される化合物は、商業的に入手することができ、また、公知の 方法で製造可能である。 式（Ａ７）で表される化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下、−１０℃から溶 媒の沸点の範囲で、化合物（Ｓ４）に反応させた後希塩酸等の鉱酸を用いて中和 して相当する最終化合物（１ａ）を得ることができる。この反応で用いることの できる不活性溶媒としては、塩化メチレンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶 媒、トルエンの如き不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランの如き不活性エ ーテル系溶媒等が包含され、また、用いることのできる塩基としてはトリエチル アミンの如き不活性有機アミン及び酢酸ナトリウムの如き不活性無機塩基等が包 含される。 反応５ 次に、式（Ａ７）で表される化合物から、式（１ｂ）で表される化合物を反応 工程５により、合成することができる（工程５）。 （上記式中、Ｒ¹¹は置換基を有することもあるアルコキシル基を意味し、Ｒ¹²は 水酸基またはハロゲン原子を意味し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎ は前記と同義である。）ここで、Ｒ¹²は、ハロゲン原子又はその同類物等の脱離 基を意味する。 式（１ｂ）で表される化合物は、工程５において、式（Ａ７）で表わされる化 合物を、以下に示す公知の方法により式（Ｓ５）で表される酸クロライド（Ｒ¹² はハロゲンの如き脱離基の場合）で処理することにより、製造することできる。 例えば、式（１ｂ）で表される化合物は、化合物（Ａ７）を化合物（Ｓ５）とア シル化を塩化メチレンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒またはテトラヒド ロフランの如き不活性エーテル系溶媒中、例えばトリエチルアミンまたはピリジ ンの如き不活性有機アミンの存在下に、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、好まし くは０℃から室温で行うことにより製造することができる。 別法として、式（１ｂ）で表される化合物は、式（Ａ７）で表される化合物を 、モノカルボン酸（Ｓ５）（ここでＲ¹²は水酸基である場合の化合物）とアシル 化を行うことにより得ることができる。例えば、式（１ｂ）で表される化合物は 、式（Ａ７）と式（Ｓ５）で表される化合物を不活性溶媒中で縮合剤を用いて、 −２０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から室温でアシル化を行うこと により得ることができる。この反応で用いることのできる不活性溶媒として、塩 化メチレンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランの如き 不活性エーテル系溶媒中及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることがで き、縮合剤しては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カ ルボニルジイミダゾール及び同類の化合物が包含される。 反応６ 次に、式（１ｃ）で表される化合物は式（Ａ７）で表される化合物に式（Ｓ６ ）で表される化合物を反応させることにより合成することができる（工程６）。 （上記式中、ｍは、ｑが０の場合には０から３の整数を意味し、ｑが１の場合に は１から３の整数を意味する。Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³、Ｒ⁷は前記と同義である。） 工程６において、化合物（Ａ７）を、商業的に入手可能または公知の方法で製 造可能である化合物（Ｓ６）と、不活性化溶媒中で、−１０℃から溶媒の沸点の 範囲で、塩基の存在下で反応させて最終化合物（１ｃ）を得ることができる。用 いることのできる不活性化溶媒としては、塩化メチレンの如き不活性ハロゲン化 炭化水素系溶媒、トルエンの如き不活性炭化水素系溶媒、及びテトラヒドロフラ ンの如き不活性エーテル系溶媒を挙げることができ、塩基としては、例えばトリ エチルアミンの如き有機塩基及び酢酸ナトリウムの如き無機塩基を挙げることが できる。 反応７ 次に、式（Ａ７）で表される化合物と式（Ｓ７）で表される化合物から工程７ により、式（１ｄ）で表される化合物を合成することができる（工程７）。 （式中、Ｒ¹⁴は置換基を有することもあるアルコキシル基を意味し、Ｒ¹⁵は水 酸基またはハロゲン原子を意味する。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁷、ｍおよびｑは、前記 と同義であり、Ｒ¹⁵は、脱離基である。） 工程７において、式（Ｓ７）（Ｒ¹⁴がハロゲン原子である化合物）で表される 化合物の例示としては、酸クロライドを挙げることができる。式（Ｓ７）は、公 知の物質であるか、或は、公知の方法により合成することができる。 式（１ｄ）で表される化合物は、式（Ａ７）で表される化合物を式（Ｓ７）で 表される化合物、例えば、酸クロライド（Ｓ７）と共に、不活性化溶媒中で、塩 基存在下、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から室温にて、アシ ル化を行うことにより合成することができる。この反応で用いることのできる不 活性溶媒には、塩化メチレンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒およびテト ラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒を挙げることができ、また、用いる ことのできる塩基には、例えばトリエチルアミンおよびピリジンの如き有機塩基 を挙げることができる。 別法として、式（１ｄ）で表される化合物は、式（Ａ７）の化合物を式（Ｓ７ ）で表されるモノカルボン酸（Ｒ⁷が水酸基である化合物）と、反応させること により合成することができる。ここで、化合物（Ｓ７）は公知物質であるか、或 は、公知の方法で合成できる化合物である。式（１ｄ）で表される化合物は、式 （Ａ７）で表される化合物を、不活性溶媒中で縮合剤と共に、−２０℃から溶媒 の沸点の範囲で、好ましくは０℃から室温で、化合物（Ｓ７）とアシル化により 製造することができる。この反応で用いることのできる不活性化溶媒には、塩化 メチレンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランの如き不 活性エーテル系溶媒、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如き不活性極性溶 媒を挙げることができ、縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ イミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び同類の化合物を挙げることが できる。 反応８ 次に、式（１ｅ）で表される化合物の合成方法について説明する。 式（１ｅ）で表される化合物は、式（Ａ７）で表される化合物と式（Ｓ８）で 表される化合物から、工程８により合成することができる（工程８）。 （上記式中、Ｒ¹⁵は水酸基または置換基を有することもあるアルコキシル基を意 味し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁷、ｍ、ｑおよびＸは、前記と同義である。） 工程８において、式（Ａ７）で表される化合物を、式（Ｓ８）で表される化合 物と反応させて式（１ｅ）で表される化合物を合成することができる。 式（Ｓ８）で表される化合物は、商業的に入手可能または公知の方法で製造す ることができ、式（Ｓ８）の化合物の例としては、スルホニルクロライド類を挙 げることができる。 式（１ｅ）で表される化合物は、式（Ａ７）の化合物を式（Ｓ８）の化合物に 、不活性化溶媒中で、−１０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から室温 で、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。 この反応で用いることのできる不活性溶媒としては、塩化メチレンの如き不活 性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンの如き不活性炭化水素系溶媒及びテトラ ヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒を挙げることができ、用いることので きる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジンの如き有機塩基及び酢 酸ナトリウムの如き無機塩基を挙げることができる。 反応９ 式（１ｆ）で表される化合物の合成について説明する。 式（１ｆ）で表される化合物は、式（Ａ６ｄ）の化合物を式（Ｓ９）の化合物 に反応させることにより得ることができる（工程９ａ）。 （上記式中、Ｒ¹⁷は水酸基または脱離基、例えばハロゲン原子または同類物を意 味し、Ｒ¹⁸は置換基を有することもあるアルコキシル基を意味する。Ｒ¹、Ｒ²、 Ｒ³、Ｒ⁷、ｍ及びｑは、前記と同義である。） 式（１ｆ）で表される化合物は、式（Ａ６ｄ）の化合物を式（Ｓ９）で表され る化合物に反応させることにより合成することができる。また、式（１ｇ）で表 される化合物は、式（１ｆ）の化合物を加水分解することにより得ることができ る。 式（１ｆ）および（１ｇ）で表される化合物の合成方法について説明する。 工程９ａにおいて示すごとく、式（１ｆ）で表されるエステル類は、式（Ａ６ ｄ）で表される安息香酸誘導体（ここで、Ｒ¹⁶は水酸基であるＡ６ｃ）を、アミ ン類（Ｓ９）と、不活性溶媒中で縮合剤を用いて−２０℃から溶媒の沸点の範囲 、好ましくは０℃から室温でアシル化を行うことにより製造することができる。 ここで、アミン類（Ｓ９）は、商業的に入手可能であるか、或は公知の方法で 製造可能であり、この反応で用いることのできる不活性溶媒としては、塩化メチ レンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンの如き不活性炭化水素系 溶媒、テトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒及びＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド等を挙げることができ、また、用いることのできる縮合剤としては、 Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ ール等及び同類物を挙げることができる。 また別法として、式（１ｆ）で表される化合物は、式（Ａ６ｄ）の酸クロライ ド（Ｒ¹⁶がハロゲン原子の場合）と式（Ｓ９）の化合物とを反応させることによ り得ることができる。ここで用いる酸クロライド（Ａ６ｄ）は、工程３ｂにより 得ることができる安息香酸誘導体（Ａ６ｃ）を不活性化溶媒中でクロル化剤を用 いて室温から溶媒の沸点の範囲で反応させることにより製造することができる。 この反応で用いることのできる不活性溶媒としては、トルエンの如き不活性炭 化水素系溶媒及び塩化メチレンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げる ことができ、クロル化剤しては塩化チオニル及びその同類物を挙げることができ る。 式（１ｆ）で表される化合物は、式（Ａ６ｄ）で表される化合物をアミン類（ Ｓ９）と、不活性化溶媒中で、−１０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃ から室温で、塩基の存在下で、反応させることにより合成することができる。 この場合、式（Ｓ９）で表されるアミン類は、商業的に入手可能であるか、或 は、公知の方法で製造可能である。また、この反応で用いることのできる不活性 化溶媒としては、塩化メチレンの如き不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエ ンの如き不活性炭化水素系溶媒及びテトラヒドロフランの如き不活性エーテル系 溶媒を挙げることができ、用いることのできる塩基としては、トリエチルアミン 及びピリジンの如き有機塩基及び酢酸ナトリウムの如き無機塩基等を挙げること ができる。 更に、式（１ｆ）で表されるエステルを、酸またはアルカリによる公知の加水 分解反応により、式（１ｇ）で表される化合物に変換することができる。 式（１ｇ）で表される遊離カルボン酸をもつ化合物は、式（１ｆ）で表される エステルを酸またはアルカリ中、またはそれらと不活性溶媒との混合溶媒中で、 −１０℃から溶媒の沸点の範囲で加水分解を行い、アルカリ加水分解の場合には 酸性に戻すことにより製造することができる。 この加水分解反応は、(i)塩酸の如き鉱酸、または、(ii)テトラヒドロフラン の如き不活性エーテル系溶媒と酸との混合液、またはエチルアルコールの如き不 活性アルコール系溶媒と酸との混合溶媒、または(iii)水酸化ナトリウムの如き アルカリ金属または、水酸化バリウムの如きアルカリ土類金属の水酸化物の水溶 液中、または(iv)エチルアルコールの如き不活性アルコール系溶媒とアルカリ金 属又はアルカリ土類金属の水酸化物との混合溶媒中で行うことができる。 これらの化合物は強力なロイコトリエン拮抗剤であり、従ってロイコトリエン が関与する各種疾患、例えば気管支喘息、肺アナフィラキシー、嚢胞性線維症、 慢性気管支炎、気管支拡張症、呼吸窮迫症候群、肺浮腫、乾鮮、腎炎、脳虚血に 起因する脳浮腫及び脳血管攣縮及び冠血流量減少による狭心症、さらに肝炎など の処置において有用である。 本発明の目的は、式（１）の化合物及び生理的に許容し得るその塩、及びそれ ら光学異性体を提供することである。また、式（１）の化合物を有効成分とする アレルギー疾患治療剤及びロイコトリエン拮抗剤を提供することである。 アレルギー疾患治療剤には、気管支喘息、肺アナフィラキシー、嚢胞性線維症 、慢性気管支炎、気管支拡張症、呼吸窮迫症候群、肺浮腫等の疾病の治療または 予防剤を意味する。 本発明は式（１）の化合物、それらの塩ならびにそれらの光学異性体がカルボ キシル基を有する場合は、一般にカルボン酸と塩を形成し、生体になんら不利な 生理学的影響を及ぼさないいずれの塩基も本発明の範囲内に含まれる。従って適 した塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金 属塩及び、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン モニウム塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トリス（ヒドロキ シメチル）アミノメタン塩等であり、有機塩類、無機塩類の何れでもよい。 ま た、これらのカルボン酸誘導体の遊離体及びカルボキシル基の塩は水和物として 存在することもある。 一方、カルボン酸部分がエステルであるエチニルチアゾール誘導体は、本発明 に係る化合物の合成中間体又はドラッグとして有用である。例えば、アルキルエ ステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアル キルエステル類及びフェニルエステル類は合成中間体として有用であり、また、 アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、コリンエステル 、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステル等はプロドラッグと して有用である。 式（１）の化合物、それらの塩、それらの光学異性体、またはそれらを含む組 成物は当該技術において周知の方法により投与することができる。従って、式（ １）の化合物、それらの塩及びそれらの光学異性体単独で、または他の製薬学的 試薬、例えば抗ヒスタミン、メディエーター遊離抑制薬、キサンチン誘導体、ベ ータ（β）刺激薬又は抗喘息ステロイド、例えばプレドニゾロン及びプレドニゾ リンと共に、経口的、非経口的または直腸内、または例えばエアロゾール、微細 粉砕粉末または霧状溶液の形態の吸入により投与することができる。経口投与の 場合これらは例えばタルク、澱粉、乳糖または他の不活性成分、即ち生理的に許 容し得る担体と混合して錠剤、カプセルの形態または、例えば糖または他の甘味 料、風味料、着色料、粘着剤及び他の従来の製薬学的賦形剤と混合して水溶液、 懸濁液、エリキサーまたは水性アルコール性溶液の形態で投与することができる 。 非経口的投与の場合、それらは溶液又は懸濁液の形態で、例えばこの投与形式 で従来用いられてきた賦形剤及び担体を用いた水性または落花生油性溶液または 懸濁液として投与することができる。エアロゾールとして投与する場合、それら を適した生理的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコールまたは混和性溶媒の 組み合わせ中に溶解し、生理的に許容し得る賦形剤等と混合することができる。 そのようなエアロゾール組成物は使用のために、加圧組成物の放出に適したエア ロゾールバルブを付けた加圧容器に包装する。エアロゾールバルブは、作用させ るとあらかじめ決められた有効投薬量のエアロゾール組成物を放出する計量バル ブが望ましい。 本発明の実行において、投与される式（１）の化合物、それらの塩及びそれら の光学異性体の投薬量及び投与の頻度は投与される式（１）の特定の化合物、そ れらの塩及びそれらの光学異性体の活性の力価と持続時間、及び投与経路、なら びに処置される動物の重度、年齢などに依存する。本発明の実行における使用を 目的とする式（１）の化合物、それらの塩及びそれらの光学異性体の経口投与量 は、１回の投薬または数回に分けた投薬として１日当たり約０．１ｍｇ〜１００ ０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。 発明を実施例するための最良の形態 以下の実施例は本発明をさらに例示するものであるが、これらは本発明の範囲 をなんら制限するものではない。実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」及び「ＭＳ」 は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」及び「質量分析」 を意味する。クロマトグラフィーによる分離の箇所に記載されている溶媒の割合 は体積比を示す。「ＩＲ」は、特別の記載がない限りＫＢｒ錠剤法で測定したも のである。「ＮＭＲ」の括弧内の溶媒は測定溶媒を示し、ＮＭＲ測定に際し全て 内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。 実施例１ エチル ４−シクロブチル−２−チアゾールカルボキシレート（１）： エチル チオオキザメート９ｇ及びブロモメチルシクロブチルケトン１１．９ ６ｇをエタノール７０ｍｌ中、２時間加熱還流した。冷却後、反応液を濃縮した 。残渣に塩化メチレン２００ｍｌを加え、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和食 塩水にて洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去した。 残留油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキ サン：酢酸エチル＝８：１）にて精製して（１）１３．７ｇを淡黄色油状物とし て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．４３（３Ｈ，ｔ）、１．８８〜２．４４（６Ｈ， ｍ）、３．７８（１Ｈ， ｑｕｉｎｔ）、４．４８（２Ｈ，ｑ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）． 実施例２ エチル ４−イソプロピル−２−チアゾールカルボキシレート（２）： エチル チオオキザメート１３．８ｇ及びブロモメチルシクロブチルケトン１ ９．０ｇをエタノール１５０ｍｌ中、２時間加熱還流した。冷却後、反応液を濃 縮した。残渣に塩化メチレン２００ｍｌを加え、飽和重炭酸ナトリウム、次いで 飽和食塩水にて洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去 した。残留油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ −ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製して（２）１７．９ｇを淡黄色油状 物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．３４（６Ｈ，ｄ）、１．４４（３Ｈ，ｔ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、４．４ ８（２Ｈ，ｑ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）． 実施例３ ４−シクロブチル−２−チアゾールメタノール（３）： 化合物（１）１３．７ｇをエタノール６０ｍｌに溶解し、氷冷下に水素化ホウ 素ナトリウム２．４５ｇを徐々に加えた。反応液をさらに室温で８時間撹拌した 。氷冷下、反応液に水を加え過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、塩化 メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した後、留去して（３）８．３９ｇを淡褐色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．８５〜２．４３（６Ｈ，ｍ）、３．６３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、３．７７（ １Ｈ，ｂr）、４．９１（２Ｈ，ｄ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）． 実施例４ ４−イソプロピル−２−チアゾールメタノール（４）： 化合物（２）１７．９ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し、氷冷下に水素化ホ ウ素ナトリウム５．０５ｇを徐々に加えた。反応液をさらに室温で８時間撹拌し た。氷冷下、反応液に水を加え過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、塩 化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムに て乾燥した後、留去して（４）１０．６ｇを淡褐色油状物として得た。 融点：７８〜７９℃． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）：３１３２．¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．２８（６Ｈ，ｄ）、３．０６（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｂｒ）、４． ９１（２Ｈ，ｄ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１５７（Ｍ⁺）． 実施例５ ４−シクロブチル−２−チアゾールカルボアルデヒド（５）： ａ）二塩化オキザリル４３．２ｇを塩化メチレン３５０ｍｌに溶解し、撹拌下 −７０℃でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５３．１ｇを滴下した。滴下終了 後、同温度でさらに０．５時間撹拌した。この溶液中に化合物（３）の２８．８ ｇを塩化メチレン１００ｍｌ溶液を同温度で滴下した。さらに滴下終了後、１時 間後、トリエチルアミン１０３ｇを加えた。反応液を室温まで昇温した後、水１ ００ｍｌを加えエーテル５００ｍｌにて２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸 エチル＝８：１）にて精製し、（５）１９．９ｇを淡黄色油状物として得た。 ｂ）化合物（３）１．１８ｇ及び活性二酸化マンガン１．２１ｇをトルエン５ ０ｍｌ中、４時間加熱還流した。冷却後、不溶物をセライトを用い、減圧下に濾 別した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト グラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、（５） ８００ｍｇを淡黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．９２〜２．４８（６Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、７．３５（ １Ｈ，ｓ）、９．９９（１Ｈ，ｓ）． 実施例６ ４−イソプロピル−２−チアゾールカルボアルデヒド（６）： 化合物（４）１０．０ｇ及び活性二酸化マンガン１６．７ｇをトルエン１５０ ｍｌ中、２時間加熱還流した。冷却後、不溶物をセライトを用い、減圧下に濾別 した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ ラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、（６）７ ．９４ｇを淡黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．３７（６Ｈ，ｄ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、９．９ ８（１Ｈ，ｓ）． 実施例７ １，１−ジブロモ−２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチレン（７ ）： 四臭化炭素３．９７ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、−１０℃でトリフェ ニルホスフィン６．２７ｇを加えた。この溶液中に化合物（５）１ｇの塩化メチ レン５ｍｌ溶液を同温度で滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻した。反応 液に飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液を加えて中和した後、クロロホルムにて抽 出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られる 油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン ：酢酸エチル＝４：１）にて精製し（７）１．９ｇを淡褐色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．８９〜２．４１（６Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、７．０２（ １Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）． 実施例８ ４−シクロブチル−２−エチニルチアゾール（８）： ａ）化合物（７）１．４８ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、窒素気 流下−７０℃で撹拌下に、ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ−ｎ−ヘキサン溶液） ６．１ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応液を同温度でさらに１時間撹拌した。 飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを反応液に加えた後、室温に戻した。反応 液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる油状物をシリカゲルを用い たカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）に て精製し、（８）５４６ｍｇを淡褐色油状物として得た。 ｂ）ジイソプロピルアミン１０．１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に 窒素気流下、内温−５０〜−７８℃で５９ｍｌのｎ−ブチルリチウム（１．７Ｍ のｎ−ヘキサン溶液）を滴下した。溶液をさらに０℃で３０分間攪拌した後、再 び−７８℃に冷却し５０ｍｌのトリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍのｎ− ヘキサン溶液）を内温−５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応液 を−７８℃で３０分攪拌した。その溶液に４−シクロブチル−２−チアゾールカ ルボアルデヒド（５）１５．８ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を内温− ５０℃以下に保ちながら滴下した。反応液を−７８℃で１時間攪拌した後、０℃ で１時間、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を３００ｍｌの氷及び飽和塩化 アンモニウム水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる油状物を シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エ チル＝８：１）にて精製し、（８）１１．１ｇを淡褐色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．８８〜２．３８（６Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｓ）、３．６７（１Ｈ，ｑ ｕｉｎｔ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）． 実施例９ ４−イソプロピル−２−エチニルチアゾール（９）： ジイソプロピルアミン５．６７ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に窒素気 流下、内温−５０〜−７８℃で３３ｍｌのｎ−ブチルリチウム（１．７１Ｍのｎ −ヘキサン溶液）を滴下した。溶液をさらに０℃で３０分間攪拌した後、再び− ７８℃に冷却し２８ｍｌのトリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍのｎ−ヘキ サン溶液）を内温−５０℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応液を− ７８℃で３０分攪拌した。その溶液に４−イソプロピル−２−チアゾールカルボ アルデヒド（６）７．９０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を内温−５０℃ 以下に保ちながら滴下した。反応液を−７８℃で１時間攪拌した後、０℃で１時 間、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を３００ｍｌの氷及び飽和塩化アンモ ニウム水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる油状物をシリカ ゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ ８：１）にて精製し、（９）６．３６ｇを淡褐色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．３２（６Ｈ，ｄ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｓ）、６．９ ２（１Ｈ，ｓ）． 実施例１０ ４−シクロブチル−２−（２−（３−ニトロフェニル）エチニル）チアゾール （１０）： ３−ヨードニトロベンゼン５１９ｍｇ、ヨウ化第一銅４０ｍｇ、テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］１２０ｍｇをジイソプロピルアミン ３ｍｌ中、窒素気流下で１時間撹拌した。反応液に室温で化合物（８）３４０ｍ ｇのジイソプロピルアミン２ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温でさらに１時間 攪拌した。反応液を減圧留去して得られる油状物をシリカゲルを用いたカラムク ロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、 （１０）５０２ｍｇを淡黄色微細針状晶として得た。 融点；１０７〜１０９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）；１５２８¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．９０〜２．４４（６Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、７．０２（ １Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｔ）、７．８９（１Ｈ，ｔ）、８．２４（１Ｈ， ｄｄｄ）、８．４４（１Ｈ，ｔ）． ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；２８５（Ｍ⁺＋１） 実施例１１ ４−イソプロピル−２−（２−（３−ニトロフェニル）エチニル）チアゾール （１１）： ３−ヨードニトロベンゼン１６．６ｇ、ヨウ化第一銅１．３ｇ、テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］３．８０ｇをジイソプロピルアミン １００ｍｌ中、窒素気流下で１時間撹拌した。滴下終了後、反応液に室温で化合 物（９）１０ｇのジイソプロピルアミン５０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温 でさらに１時間攪拌した。反応液を減圧留去して得られる油状物をシリカゲルを 用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１ ）にて精製し、（１１）１２．８ｇ針状晶として得た。 元素分析値： Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓの計算値（％）：Ｃ，６１．７５；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０ ．２９ 測定値（％）；Ｃ，６１．４９；Ｈ，４．４７；Ｎ，１０．１３ 融点；６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）；１５３４，１３５２ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．３６（６Ｈ，ｄ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｓ）、７．５ ８（１Ｈ，ｔ）、７．８９（１Ｈ，ｄｔ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ）、８．４５ （１Ｈ，ｔ）． ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；２８５（Ｍ⁺＋１） 実施例１２ ３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル）アニリン（１２ ）： 化合物（１０）５００ｍｇ及び塩化錫［ＩＩ］（２水和物）１．４３ｇをエタ ノール１０ｍｌ中、撹拌下に２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。得 られる油状物に氷冷下、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした 後、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる油状物を シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：エチル アルコール＝２０：１）にて精製し、（１２）４１０ｍｇを淡褐色油状物として 得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．８８〜２．４０（６Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、６．７１（ １Ｈ，ｄｄ）、６．８９（１Ｈ，ｔ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ ，ｔ）． 実施例１３ ３−（２−（４−イソプロピル−２−チアゾリル）エチニル）アニリン（１３ ）： 化合物（１１）１２．３ｇ及び塩化錫［ＩＩ］（２水和物）３１ｇをエタノー ル７０ｍｌ中、撹拌下に２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。得られ る油状物に氷冷下、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、 塩化メチレンで２回抽出した。合わせた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる油状物をシリ カゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル ＝４：１）にて精製し、（１３）１０．０ｇを淡褐色油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．３４（６Ｈ，ｄ）、３．１４（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ）、６． ８９（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｔ）． 実施例１４ エチル ３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル）安息香 酸（１４）： エチル ３−ヨード安息香酸８．４５ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム［０］１．７７ｇ及びヨウ化第一銅６５０ｍｇをジイソプロピル アミン１００ｍｌ中、窒素気流下、室温で１時間撹拌した。反応液に（８）５ｇ のジイソプロピルアミン１０ｍｌ溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液 を減圧留去して得られる油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー （溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、（１４）９．２７ ｇを淡褐色油状物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）；２２２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．４１（３Ｈ，ｔ）、１．９１〜２．４２（６Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｑ ｕｉｎｔ）、４．４０（２Ｈ，ｑ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ， ｔ）、７．７５（１Ｈ，ｄｔ）、８．０６（１Ｈ，ｄｔ）、８．２８（１Ｈ，ｔ ）． ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；３１２（Ｍ⁺＋１） 実施例１５ ３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル）安息香酸（１５ ）： 化合物（１４）９．２８ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、０．２ ５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２４０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液 を氷冷撹拌下に１Ｎ塩酸５０ｍｌ中に注いだ。析出した結晶を集め、水洗後風乾 した。得られた粗結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶し、（１５）６ ．８５ｇを淡黄色微細針状晶として得た。 元素分析値； Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＮＯ₂Ｓの計算値（％）：Ｃ，６７．８２；Ｈ，４．６２；Ｎ，４． ９４ 測定値（％）：Ｃ，６７．３８；Ｈ，４．６３；Ｎ，４． ９４ 融点；１３９〜１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）；２２２０ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ； １．９０〜２．４５（６Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、６．９７（ １Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ）、７．８０（１Ｈ，ｄｔ）、８．１４（１Ｈ ，ｄｔ）、８．３８（１Ｈ，ｔ）． ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ⁺＋１） 実施例１６ ４−（３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル）フェニル アミノ）−２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸（１６）： ２，２−ジエチルコハク酸２７４ｍｇ及び塩化アセチル１０ｍｌを撹拌下に、 ３時間加熱還流した。冷却後、減圧下に乾固した。残留物を１，２−ジメトキシ エタン１０ｍｌに溶解し、化合物（１２）２００ｍｇ及び酢酸ナトリウム３２２ ｍｇを加え、撹拌下に２時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下に濃縮した 。残渣に水１００ｍｌを加え３０分加熱還流した。冷却後、得られた結晶を瀘取 し水洗後風乾した。得られた粗結晶をアセトニトリルから再結晶して、（１６） ２６０ｍｇを淡黄色微細針状晶として得た。 元素分析値； Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値（％）：Ｃ，６７．２９；Ｈ，６．３８；Ｎ，６ ．８２ 測定値（％）：Ｃ，６７．０４；Ｈ，６．３９；Ｎ，６ ．７５ 融点；１５８〜１６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）；２２１６ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ； ０．８１（６Ｈ，ｔ）、１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．８６〜２．３０（６Ｈ，ｍ ）、２．６０（２Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、７．３０（１Ｈ， ｄ）、７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｄ）、 ７．９５（１Ｈ，ｓ）、１０．１６（１Ｈ，ｓ）、１２．１７（１Ｈ，ｂｒ）． 実施例１７ ４−（３−（２−（４−イソプロピル−２−チアゾリル）エチニル）フェニル アミノ）−２，２−ジエチル−４−オキソブチル酸（１７）： ２，２−ジエチルコハク酸５４８ｍｇ及び塩化アセチル２０ｍｌを撹拌下に、 ３時間加熱還流した。冷却後、減圧下に乾固した。残留物を１，２−ジメトキシ エタン２０ｍｌに溶解し、化合物（１３）４００ｍｇ及び酢酸ナトリウム６４４ ｍｇを加え、撹拌下に２時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下に濃縮した 。残渣に水１００ｍｌを加え３０分間加熱還流した。冷却後、得られた結晶を瀘 取し水洗後風乾した。得られた粗結晶をアセトニトリルから再結晶して、（１７ ）１８０ｍｇを淡黄色微細針状晶として得た。 元素分析値； Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・１／４Ｈ₂Ｏの 計算値（％）：Ｃ，６７．２９；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．８２ 測定値（％）：Ｃ，６７．０４；Ｈ，６．３９；Ｎ，６．７５ 融点；１５４〜１５５℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ； ０．８１（６Ｈ，ｔ）、１．２６（６Ｈ，ｄ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）、２．６ ０（２Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、７．３９（１ Ｈ，ｔ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｄ）、７．９５（１Ｈ，ｓ ）、１０．１０（１Ｈ，ｓ）、１２．１６（１Ｈ，ｂｒ）． 実施例１８ ２−（２−（３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル）フ ェニルアミノ）−２−オキソエチル）安息香酸（１８）： 化合物（１２）２００ｍｇ及びホモフタル酸無水物１２７ｍｇをトルエン１０ ｍｌ中、撹拌下に１０分間加熱還流した。冷却後、得られた結晶を瀘取し、エー テルにて洗浄した後風乾した。得られた粗結晶をエチルアルコールから再結晶し て、（１８）２５４ｍｇを淡黄色微細針状晶として得た。 元素分析値； Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値（％）：Ｃ，６９．２１；Ｈ，４．８４；Ｎ，６ ．７３ 測定値（％）：Ｃ，６８．８８；Ｈ，４．８６；Ｎ，６ ．６８ 融点；２０１〜２０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）；２２１６ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ； １．８３〜２．３２（６Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、４．１２（ ２Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．６ ０（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、１０．２７（ １Ｈ，ｓ）、１２．８４（１Ｈ，ｓ）． 実施例１９ ２−（２−（３−（２−（４−イソプロピル−２−チアゾリル）エチニル）フ ェニルアミノ）−２−オキソエチル）安息香酸（１９）： 化合物（１３）４７０ｍｇ及びホモフタル酸無水物３４９ｍｇをトルエン１５ ｍｌ中、撹拌下に３０分間加熱還流した。冷却後、得られた結晶を瀘取し、エー テルにて洗浄した後風乾した。得られた粗結晶をエチルアルコールから再結晶し て、（１９）６５３ｍｇを淡黄色微細針状晶として得た。 元素分析値； Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・１／４Ｈ₂Ｏの計算値（％）：Ｃ，６９．２１；Ｈ，４ ．８４；Ｎ，６．７３ 測定値（％）：Ｃ，６８．８８；Ｈ，４ ．８６；Ｎ，６．６８ 融点；２０３〜２０５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）；２２１６ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ； １．２６（６Ｈ，ｄ）、３．０７（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）、７．３ ０（１Ｈ，ｄ）、７．３３〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７ ．５３（１Ｈ，ｔ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．９４ （１Ｈ，ｓ）、１０．２８（１Ｈ，ｓ）、１２．８５（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ⁺＋１） 実施例２０ ２−（（３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル）フェニ ルアミノ）カルボニル）安息香酸（２０）： 化合物（１２）３０５ｍｇ及び無水フタル酸１４８ｍｇをトルエン１０ｍｌ中 、撹拌下に５時間加熱還流した。冷却後、ｎ−ヘキサン２０ｍｌを加え、析出し た結晶を瀘取した。瀘液を濃縮し、残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、炭酸カ リウム１３８ｍｇを加え室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加 え析出する結晶を瀘取した。先に得た結晶と合わせクロロホルムから再結晶して 、（２０）２０１ｍｇを淡黄色微細針状晶として得た。 融点；１７３〜１７５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ； １．８３〜２．３３（６Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．７１（１Ｈ，ｍ）、７．３６ （１Ｈ，ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｔ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．５６〜７． ６２（２Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７１（２Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ）、 ８．０４（１Ｈ，ｓ）、１０．５５（１Ｈ，ｓ）、１３．１１（１Ｈ，ｂｒｓ） ． 実施例２１ メチル ２−（（（３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニ ル）フェニル）カルボニル）アミノ）安息香酸（２１）： 化合物（１５）１４２ｍｇ及びメチル ２−アミノ安息香酸７６ｍｇをＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇ 及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１ ５３ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸１００ｍｌ中に注 いだ。析出した結晶を集め水洗後、風乾した。得られた結晶をクロロホルムに溶 解し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後減圧留去した。残渣をシリカゲルを用い たカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にて精製し、（２１）７ ５ｍｇを微細針状晶として得た。 融点；１６８〜１７０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ； １．９１〜２．４０（６Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．９８ （３Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．１３〜７．１７（１Ｈ，ｍ）、７． ５４（１Ｈ，ｔ）、７．６０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ）、 ８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．０９〜８．１１（１Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｓ ）、８．８９〜８．９２（１Ｈ，ｍ）、１２．０８（１Ｈ，ｓ）． 実施例２２ ２−（（（３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル）フェ ニル）カルボニル）アミノ）安息香酸（２２）： 化合物（２１）６２ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、０．２５Ｎ水 酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。反応液を水５０ｍｌ で希釈し、これに１Ｎ塩酸１ｍｌを加えた。析出した結晶を瀘取し水洗後、風乾 した。得られた粗結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して（２２）４ ７ｍｇを微細針状晶として得た。 融点；２２０〜２２２℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ； １．８６〜２．３４（６Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７２（１Ｈ，ｍ）、７．２４ （１Ｈ，ｔ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．７１〜７．６６（１Ｈ，ｍ）、７． ７１（１Ｈ，ｔ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．０６（１Ｈ，ｄ）、８．０７（ １Ｈ，ｄ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ）、１２．２２（１Ｈ ，ｓ）、１３．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）． 実施例２３ ４−（（３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル）フェニ ルアミノ）スルホニル）安息香酸（２３）： 化合物（１２）２９３ｍｇ及びピリジン１ｍｌを塩化メチレン１０ｍｌ中、室 温撹拌下に４−（クロロスルホニル）安息香酸２５４ｍｇを加え１時間撹拌した 。反応液を酢酸エチル２５０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄 した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に留去した。 得られた粗結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して（２３）２１９ｍ ｇを淡黄色微細針状晶として得た。 元素分析値；Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂・Ｈ₂Ｏの 計算値（％）：Ｃ，５８．０２；Ｈ，４．１３；Ｎ，５．８６ 測定値（％）：Ｃ，５７．８８；Ｈ，４．４２；Ｎ，６．１４ 融点；２１３〜２１６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ； １．８３〜２．３３（６Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、７．２１〜 ７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｓ ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、８．１０（２Ｈ，ｄ）、１０．７６（１Ｈ，ｓ）． 製剤例１ （錠剤の製造） よく粉砕した化合物（１０）１０００ｍｇ．乳糖５９００ｍｇ、微小結晶セル ロース（ＭＣＣ）２０００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ ＰＣ）１０００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇをよく混合し、直接 打錠法にて１錠１００ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有する素錠を製造した。こ の素錠に糖衣又はフィルムコートを施して糖衣錠及びフィルムコート錠を製造し た。 製造例２ （錠剤の製造） よく粉砕した化合物（１１）１０００ｍｇ、乳糖５９００ｍｇ、微小結晶セル ロース（ＭＣＣ）２０００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ ＰＣ）１０００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇをよく混合し、直接 打錠法にて１錠１００ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有する素錠を製造した。こ の素錠に糖衣又はフィルムコートを施して糖衣錠及びフィルムコート錠を製造し た。 製造例３ （カプセル剤の製造） よく粉砕した化合物（１６）１０００ｍｇ、トウモロコシデンプン（コーンス ターチ）３０００ｍｇ、乳糖６９００ｍｇ、微小結晶セルロース（ＭＣＣ）１０ ００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇをよく混和して１カプセル１２ ０ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有するカプセル錠を製造した。 製造例４ （カプセル剤の製造） よく粉砕した化合物（１８）１０００ｍｇ、トウモロコシデンプン（コーンス ターチ）３０００ｍｇ、乳糖６９００ｍｇ、微小結晶セルロース（ＭＣＣ）１０ ００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇをよく混和して１カプセル１２ ０ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有するカプセル錠を製造した。 製造例５ （吸入剤の製造） ソルビタンモノオレート５０ｍｇを５ｍｌエアゾール用アルミ容器に摂取し、 フレオン−11 １ｍｌを加えて懸濁した。よく粉砕、乾燥した化合物（１６）５ ０ｍｇを加え超音波を照射して分散させた。１００μｌの定量バルブを装着し、 加圧状態でバルブを介しフレオン-12 ４ｍｌを充填する。１噴射１００μｌあた り前記化合物１ｍｇを含有する定量噴霧の吸入剤を製造した。 製造例６ （吸入剤の製造） ソルビタンモノオレート５０ｍｇを５ｍｌエアゾール用アルミ容器に摂取し， フレオン-11 １ｍｌを加えて溶解した。よく粉砕、乾燥した化合物（１８）５０ ｍｇを加え超音波を照射して分散させた。１００μｌの定量バルブを装着し、加 圧状態でバルブを介しフレオン-12 ４ｍｌを充填する。１噴射１００μｌあたり 前記化合物１ｍｇを含有する定量噴霧の吸入剤を製造した。 式（１）の化合物、それらの塩及びそれらの光学異性体は気管支狭窄の阻害剤 として活性であり、従って例えば喘息及びアレルギー反応の軽減における気管支 肺薬剤として有用である。本発明の式（１）の化合物の有用な活性を後文の通り に示すことができる。 試験例１ （モルモット摘出回腸を用いたＬＴＤ₄拮抗試験） ハートレー系雄性モルモットの回腸を用い、マグヌス法により測定した。即ち 、モルモットを放血致死させた後、回腸を摘出した。回腸を１〜１．５ｃｍの長 さに切り、さらに縦走筋方向に切開して回腸標本を作製した。この標本を１０ｍ ｌのタイロード液（３５℃，９５％酸素−５％炭酸ガス通気）を満たしたマグヌ ス管に懸垂した後、１ｇを負荷した。ヒスタミン（１０^-4Ｍ）で３〜４回収縮さ せた後、ＬＴＤ₄の収縮に対する被験物質の作用を検討した。回腸の収縮はアイ ソトニックトランスデユーサー（日本光電：ＴＤ−１１２Ｓ）を介してレコーダ ー（理科電気：Ｒ−６４ＶＳ）に記録した。被験物質はジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）に溶解し、ＬＴＤ₄（最終濃度 １０^-8Ｍ）添加５分前にマグヌス管 内に加えた。成績は、同一標本で溶媒処理した回腸の収縮を対照とし、被験物質 で処理した回腸収縮を比較して抑制率を求め、線形回帰分析から５０％抑制用量 （ＩＤ₅₀）を算出した。モルモット摘出回腸を用いたＬＴＤ₄拮抗試験において 化合物（１６）及び（１８）のＩＤ₅₀値は以下の通りであった（表１）。実施例 化合物（１６）および（１８）は強力なロイコトリエンＤ₄に対する拮抗作用を 示した。 試験例２ （ＬＴＤ₄誘発気道収縮抑制試験） ハートレー系雄性モルモットを用い、ウレタン麻酔下（１．５ｇ／５ｍｌ／ｋ ｇ，ｉ．ｐ．）に気管カニューレー及び静脈カニューレーを挿着した。人工呼吸 器を気管カニューレーに接続し、換気量約１０ｍｌ／ｋｇ、換気回数６０回／分 で人工呼吸を行った。ＬＴＤ₄投与５分前にプロプラノロール（１ｍｇ／ｋｇ） 、３分前にスクシニルコリン（１ｍｇ／ｋｇ，自発呼吸を停止させるため）さら に２分前にインドメタシン（２ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。換気量を気道内 圧が１０ｃｍＨ₂Ｏ／ｌ／ｓｅｃとなるように調節した後、ＬＴＤ₄（４μｇ／ｋ ｇ）を静脈内投与して気道収縮を惹起させた。被験物質は静脈内投与の場合、ポ リエチレングリコール２００に溶解してＬＴＤ₄投与１分前に、経口投与の場合 、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁してＬＴＤ₄投与前の 至適投与時間に投与した。気道収縮は気管を完全閉塞して得られた最大反応に対 する百分率で表し、抑制率は溶媒投与群のＬＴＤ₄による最大収縮率を対照とし て、被験物質投与群の最大収縮率から次式により求めた(K.ゴトら、ジャパン ジャーナル・オブ・ファーマコロジー (K.Goto et al.,Japan J.Pharmacol.)30:537-547,1980)。 抑制率（％） ＝100 -(検体投与群の最大気道収縮／対照群の最大気道収縮)X100 モルモットの気道収縮抑制の持続時間は被験物質を経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ ）して測定した。１０ｍｇ／ｋｇ（経口）投与したときの持続時間を測定する試 験において、化合物（１６）は２４時間後でも８５％の抑制率を示した（表２） 。また、抑制率の線形回帰分析により求めた実施例化合物（１６）の５０％抑制 量（ＩＤ₅₀）は、０．０２５(mg/kg)であった。 試験例３ （光安定性試験） 被験物質の濃度が１０μｇ／ｍｌになるようにメタノールに溶解し、メンブラ ンフィルターで濾過した。この溶液を容量５ｍｌの透明ガラスサンプル管に３ｍ ｌずつ分注し、試料とした。一本はコントロールとして遮光し、もう一本は横置 きにして光照射（蛍光灯：１０００ルクスｘ時間）を行った。遮光条件下，逆相 液体クロマトグラフ法により当該化合物のピーク面積を得、以下の式に従って残 存率を求めた。 液体クロマトグラフ法での分析条件は以下のとおりである。分析カラムはＵＧ −１２０（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ；資生堂社製）を用い、移動層には０．０ １％トリフルオロ酢酸水溶液：メタノール＝２：１（ｖ／ｖ）の溶液を用いた。 検出はＵＶ検出器を用い、検出波長は下記表３に示すとおりである。 残存率（％） ＝光照射した試料のピーク面積／遮光した試料のピーク面積×100 光安定性試験の結果、２重結合化合物［（Ｅ）−４−（（３−（２−（４−シ クロブチル−２−チアゾリル）エテニル）フェニル）アミノ）−２，２−ジエチ ル−４−オキソブチル酸（Ｒｏ２４−５９１３）及び（Ｅ）−２−（（３−（２ −（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エテニル）フェニルアミノ）−２−オ キソエチル）安息香酸］の残存率がそれぞれ５５．５％及び５６．４％であった のに対し、３重結合化合物である実施例化合物（１６）及び（１８）の残存率は ともに１００％を示し、分解物の生成を認めなかった（表３）。 （RO 24-5913）：（Ｅ）−４−（（３−（２−（４−シクロブチル−２−チア ゾリル）エテニル）フェニル）アミノ）−２，２−ジエチル−４−オキソブチル 酸 化合物Ｐ：（Ｅ）−２−（（３−（２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル ）エテニル）フェニルアミノ）−２−オキソエチル）安息香酸］ 試験例４ （毒性試験） 被験物質（実施例化合物（１６）及び（１８））をＳｌｃ：ＳＤ株の５週齢の 雄ラットに経口により投与量５０ｍｇ／ｋｇ及び２５０ｍｇ／ｋｇを与え、１４ 日間に渡り生存状態を観察した。その結果を表４に示した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月１９日 【補正内容】 で表される化合物またはその塩。 １５．Ｒ⁴とＲ⁵とは互いに異なる請求項１から９及び１４のいずれか１項に記 載の化合物、またはその塩及びその光学異性体。 １６．式（５） （式中、Ｒ²は置換基を有することもあるアルキル基または置換基を有すること もあるシクロアルキル基を意味する。） で表される化合物またはその塩。 １７．４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］ フェニル］アミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸またはその塩。 １８．２−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニ ル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸及び２−［２−［３−［２ −（４−イソプロピル−２−チアゾリル）エチニル］フェニルアミノ］−２−オ キソエチル］安息香酸またはその塩。 １９．２−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］ フェニルアミノ］カルボニル］安息香酸、２−［［［３−［２−（４−シクロブ チル−２−チアゾリル）エチニル］フェニル］カルボニル］アミノ］安息香酸お よび４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フェ ニルアミノ］スルホニル］安息香酸の群から選ばれる化合物またはその塩。 ２０．式（６） ［式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義であり、 Ｑは、式（１２）、（１３）または（１４）を意味する。 （式中、Ｘはフッ素以外のハロゲン原子を意味し、Ｒ³は前記と同義であり、Ｒ⁹ は水素原子、または置換基を有することもあるアルキル基を意味する。）］で表 される化合物またはその塩。 ２１．請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成 分とするアレルギー性疾患治療薬。 ２２．請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成 分とするロイコトリエン拮抗剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/28 Ｃ０７Ｄ 277/28 277/30 277/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 武田 聡之 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社 東京研究開発センター内 (72)発明者 春田 誠 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社 東京研究開発センター内 (72)発明者 小笠原 共実 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社 東京研究開発センター内 (72)発明者 松村 学 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社 東京研究開発センター内 【要約の続き】 （式中、Ｒ⁷は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置 換基を有することもあるアルキル基、置換基を有するこ ともあるアルコキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボ キシル基、または置換基を有することもあるアルコキシ カルボニル基を意味し、ｑは、０または１の整数を意味 し、Ｒ⁸は、水酸基または置換基を有することもあるア ルコキシル基を意味する。）で表される基を意味す る。］で表されるエチニルチアゾール誘導体、及び有効 成分として該誘導体を含むアレルギー性疾患治療剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１） ［式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有す ることもあるアルキル基または置換基を有することもあるシクロアルキル基を意 味し、またはＲ¹とＲ²は一緒になって環を形成してもよく、 Ｒ³は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基 、置換基を有することもあるアルコキシル基、カルボキシル基、または置換基を 有することもあるアルコキシカルボニル基を意味し、 Ａは、基−ＮＨＣＯ−、基−ＣＯＮＨ−、または基−ＮＨＳＯ₂−を意味し、 ｍは、０から３の整数を意味し、 Ｇは、式（２） （式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有すること もあるアルキル基を意味し、またはＲ⁴とＲ⁵は一緒になって環を形成してもよく 、ｎは、０または１の整数を意味し、Ｒ⁶は、水酸基または置換基を有すること もあるアルコキシル基を意味する）または、式（３） （式中、Ｒ⁷は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有することもある アルキル基、置換基を有することもあるアルコキシル基、シアノ基、ニトロ基、 カルボキシル基、または置換基を有することもあるアルコキシカルボニル基を意 味し、ｑは、０または１の整数を意味し、Ｒ⁸は、水酸基または置換基を有する こともあるアルコキシル基を意味する。）で表される基を意味する。］ で表される化合物及びその塩。 ２．式（１）中のＲ²が、置換基を有することもあるアルキル基または置換基 を有することもあるシクロアルキル基である請求項１に記載の化合物またはその 塩。 ３．式（１）中のＲ¹が、水素原子である請求項１または２のいずれか１項に 記載の化合物またはその塩。 ４．式（１）中のＲ³が、水素原子である請求項１から３のいずれか１項に記 載の化合物またはその塩。 ５．式（１）中のＡが、基−ＮＨＣＯ−である請求項１から４のいずれか１項 に記載の化合物またはその塩。 ６．式（１）中のｍが、１である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合 物またはその塩。 ７．式（１）中のＧが、式（２） （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは前記と同義である。） で表される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。 ８．式（２）中のＲ⁴及びＲ⁵が、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有す ることもある炭素数１から５のアルキル基である請求項７に記載の化合物または その塩。 ９．式（２）中のｎが０であり、Ｒ⁶が水酸基である請求項７または８に記載 の化合物またはその塩。 １０．式（１）中のＧが、式（３） （式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びｑは前記と同義である。） で表される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。 １１．式（３）中のＲ⁷が、水素原子である請求項１０に記載の化合物または その塩。 １２．式（３）中の基−（ＣＨ₂）_q−ＣＯ−Ｒ⁸が、フェニル基のオルト位に 結合している請求項１０または１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩 。 １３．式（３）中のＲ⁸が、水酸基である請求項１０から１２のいずれか１項 に記載の化合物またはその塩。 １４．式（４） （式中、Ｒ²は置換基を有することもあるアルキル基または置換基を有すること もあるシクロアルキル基を意味し、 Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有することもある 炭素数１から３のアルキル基を意味する。） で表される化合物またはその塩。 １５．Ｒ⁴とＲ⁵とは互いに異なる請求項１から９及び１４のいずれか１項に記 載の化合物、またはその塩及びその光学異性体。 １６．式（５） （式中、Ｒ²は置換基を有することもあるアルキル基または置換基を有すること もあるシクロアルキル基を意味する。） で表される化合物またはその塩。 １７．４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］ フェニル］アミノ］−２，２−ジエチル−４−オキソ酪酸またはその塩。 １８．２−［２−［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニ ル］フェニルアミノ］−２−オキソエチル］安息香酸及び２−［２−［３−［２ −（４−イソプロピル−２−チアゾリル）エチニル］フェニルアミノ］−２−オ キソエチル］安息香酸またはその塩。 １９．２−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］ フェニルアミノ］カルボニル］安息香酸、２−［［［３−［２−（４−シクロブ チル−２−チアゾリル）エチニル］フェニル］カルボニル］アミノ］安息香酸お よび４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチニル］フェ ニルアミノ］スルホニル］安息香酸の群から選ばれる化合物またはその塩。 ２０．式（６） ［式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義であり、 Ｑは、式（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）ま たは（１４）を意味する。 （式中、Ｘはフッ素以外のハロゲン原子を意味し、Ｒ³は前記と同義であり、Ｒ⁹ は水素原子、または置換基を有することもあるアルキル基を意味する。）］で表 される化合物またはその塩。 ２１．請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成 分とするアレルギー性疾患治療薬。 ２２．請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成 分とするロイコトリエン拮抗剤。