JPH09136873A - アルキルチオブタン酸誘導体及び腎臓疾患用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】新規なアルキルチオブタン酸誘導体及び腎臓疾
患用剤を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ^１は、環が低級アルキル基で置換されていて
も良いＯ又はＳを１個含む５員又は６員複素芳香単環又
は複素芳香縮合環、Ｎを１個含む６員複素芳香単環又は
複素芳香縮合環、Ｎを２個含む６員複素芳香環など、Ａ
はアルキレン又はポリメチレン基、Ｒ^２は、水素、低級
アルキル基、アシル基、Ｒ^３は、水素、金属原子、低級
アルキル基を示す〕で示されるアルキルチオブタン酸誘
導体及びその薬理学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なアルキルチオブ
タン酸誘導体、及び該誘導体を有効成分とする腎臓疾患
用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、各種アミノ酸混合物が、腎疾患又
は肝疾患の治療目的で使用され、その中に２−ヒドロキ
シ−４−メチルチオブタン酸（以下、ＨＭＴＢＡ）、４
−メチルチオ−２−オキソブタン酸（以下、ＭＴＢＡ）
をアミノ酸の前駆体として混合したものの有用性が報告
されている。しかしながら、これらのＨＭＴＢＡ、ＭＴ
ＢＡは生体内で非常に早い代謝反応を受けるためその生
体内半減期は短く、そのため各々単剤として臨床上使用
されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた薬理
作用を有するアルキルチオブタン酸誘導体及びそれらを
有効成分とする腎臓疾患用剤を提供することを目的す
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、種々のアルキルチオブタン酸誘導体を
合成し、また上記各疾患による障害に対し、本発明に係
わる誘導体が優れた腎臓疾患予防又は治療効果を示すこ
とを見出した。本発明の化合物は一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中、Ｒ¹は、（１）環が低級アルキル
基で置換されていても良いＯ又はＳを１個含む５員又は
６員複素芳香単環又は複素芳香縮合環、（２）Ｎを１個
含む６員複素芳香単環又は複素芳香縮合環、（３）Ｎを
２個含む６員複素芳香環、（４）Ｎを２個又は３個含む
５員複素芳香単環又は芳香縮合環、（５）Ｏ又はＳとＮ
１個含む５員複素芳香単環又は芳香縮合環、（６）Ｎを
４個含む複素芳香単環、（７）アルケニル基、（８）カ
ルボキシル基、（９）水酸基、（１０）Ｏを１個含む５
又は６員飽和単環、（１１）ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂
−Ｏ）_m−基（この式中においてｍは１〜４の整数を示
す）、Ａは、アルキレン又はポリメチレン基、Ｒ²は、
水素、低級アルキル基、アシル基、Ｒ³は、水素、金属
原子、低級アルキル基を示す〕で示されるアルキルチオ
ブタン酸誘導体及びその薬理学上許容される塩である。

【０００７】Ｒ¹は、 （１）置換されていても良いＯ又はＳを１個含む５員又
は６員複素芳香単環又は複素芳香縮合環であり、例えば
２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニ
ル等のチエニル基、ベンゾ−２−チエニル、ベンゾ−３
−チエニル等のベンゾチエニル基又はフリル基等をあげ
ることができる。 （２）Ｎを１個含む６員複素芳香単環又は複素芳香縮合
環であり、例えば２−、３−又は４−ピリジル基等のピ
リジル基等、複素芳香縮合環としてはキノリル基等をあ
げることができる。 （３）Ｎを２個含む６員複素芳香環であり、例えば２−
ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−（２，４−ジオ
キソ）ピリミジニル等の１〜２個の水酸基で置換されて
いても良いピリミジニル基、４−ピリダジニル、３−ピ
リダジニル等のピリダジニル基、ピラジニル基等をあげ
ることができる。 （４）Ｎを２個又は３個含む５員複素芳香単環又は芳香
縮合環であり、例えば１−イミダゾリル、２−イミダゾ
リル、４−イミダゾリル等のイミダゾリル基、２−ベン
ゾイミダゾリル等のベンゾイミダゾル基をあげることが
できる。 （５）Ｏ又はＳとＮ１個含む５員複素芳香単環又は芳香
縮合環であり、例えばチアゾリル基、ベンゾチアゾリル
基等をあげることができる。 （６）Ｎを４個含む複素芳香単環であり、例えばテトラ
ゾリル基をあげることができる。 （７）アルケニル基としては、例えばビニル、１−プロ
ペニル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニル又は１−
メチル−２−プロペニル基等をあげることができる。 （８）カルボキシル基としては、保護基で保護されてい
ても良い。 （９）水酸基としては、保護基で保護されていても良
い。 （１０）Ｏを１個含む５又は６員複素飽和単環であり、
例えばテトラヒドロフラニル又はピラニル等である。 （１１）ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_m−基（この式
中においてｍは１〜４の整数を示す）であり、メトキシ
エトキシエチル等をあげることができる。

【０００８】Ａは、アルキレン又はポリメチレン基であ
り、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン又はポリメチレン基、例えば
エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン、ヘキシレ
ン等のアルキレン基、又はＣ₁〜Ｃ₆のポリメチレン基が
より好ましい。

【０００９】Ｒ²は、水素、低級アルキル基、アシル
基、Ｒ³は、水素、水素、金属原子、低級アルキル基を
示す。

【００１０】上記カルボキシル基の保護基とは、保護基
として通常用いられるものであり、アルキル基、ベンジ
ル基、メトキシベンジル基、アリル基、メトキシメチル
基、（２−メトキシエトキシ）メチル基等を示す。

【００１１】保護されていてもよいカルボキシル基が置
換されたアルキレン基としては、カルボキシメチル、１
−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カル
ボキシ−ｎ−プロピル、２−カルボキシ−１−メチルエ
チル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、３−カルボキシ−
１−メチルプロピル、３−カルボキシ−２−メチルプロ
ピル、２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル、５−
カルボキシ−ｎ−ペンチル、４−カルボキシ−３−メチ
ルブチル、３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピ
ル、３−カルボキシ−１，１−ジメチルプロピル、６−
カルボキシ−ｎ−ヘキシル、５−カルボキシ−１−メチ
ルペンチル、５−カルボキシ−２−メチルペンチル、５
−カルボキシ−３−メチルペンチル、５−カルボキシ−
４−メチルペンチル、７−カルボキシ−ｎ−ヘプチル等
をあげることができる。

【００１２】上記水酸基の保護基とは、保護基として通
常用いられるものでありアシル基、アルキル基、アラル
キル基、ピラニル基、トリチル基、フラニル基、トリメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメ
チルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
−ブチルジフェニルシリル基、テキシルジメチルシリル
基、アリル基、メトキシメチル基、（２−メトキシエト
キシ）メチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基又はプロポキシカル
ボニル基等をあげることができる。

【００１３】水酸基が２個以上の場合の水酸基の保護基
とは、具体的には、メチリデン基、エチリデン基、イソ
プロピリデン基、ベンジリデン基等のアルキリデン基等
を示す。

【００１４】上記保護基は、必要に応じて常法に従って
水酸基の水素原子と容易に置換することができ、また容
易に除去することができるものが好ましい。

【００１５】保護されていてもよい水酸基が置換された
アルキレン基としては、２−ヒドロキシエチル、２，３
−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル等をあげることができ
る。

【００１６】Ｒ²及びＲ³の低級アルキル基とは、炭素数
１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，
１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチ
ル、２，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロ
ピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチル
ペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル基
等をあげることができる。

【００１７】Ｒ²のアシル基とは、具体的にはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ラウロイル、ミリスト
イル、パルミトイル基等の脂肪族アシル基、炭素数３〜
６個のシクロアルカンカルボニル基、又はベンゾイル、
メトキシカルボニルベンゾイル、エトキシカルボニルベ
ンゾイル、メチルベンゾイル、フルオロベンゾイル、ク
ロロベンゾイル、ブロモベンゾイル、ヨードベンゾイ
ル、ジフルオロベンゾイル、ジクロロベンゾイル、メト
キシベンゾイル、ジメトキシベンゾイル、トリメトキシ
ベンゾイル、エトキシベンゾイル、ジエトキシベンゾイ
ル、トリエトキシベンゾイル、ニトロベンゾイル、シア
ノベンゾイル基等の芳香族アシル基、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、トリクロ
ロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基を示し、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル基等の低級アシル基が特
に好ましい。

【００１８】Ｒ³の金属原子とは、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等をあげ
ることができ、カリウム又はナトリウムがより好まし
い。

【００１９】上記本発明の化合物で分子内に窒素原子を
含む化合物は、薬理学上許容される酸類と付加塩を形成
していてもよく、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無
機酸又はシュウ酸、マレイン酸、メシル酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸をあげることができる。

【００２０】本発明の代表的な化合物を以下に例示する
が、本発明はこれらの化合物に限定されるものではな
い。２−ヒドロキシ−４−（２−テニルチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（３−テニルチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−２−テニルチ
オ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−〔２−（２−チエ
ニル）エチルチオ〕ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−
（２−ベンゾチオフェンメチル）ブタン酸、２−ヒドロ
キシ−４−（２−ピリジルメチルチオ）ブタン酸、２−
ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメチルチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルメチルチオ）
ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−キノリルメチル
チオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−ピラジニ
ルメチルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（４−
ピリミジニルメチルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−
４−（２−ベンゾイミダゾリルメチルチオ）ブタン酸、
２−ヒドロキシ−４−（４−チアゾリルメチルチオ）ブ
タン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−ベンゾチアゾリル
メチルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（テトラ
ゾリルメチルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−
〔６−（２，４−ジオキソピリミジニルメチルチオ）〕
ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（アリルチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメチルチオ）ブ
タン酸、２−ヒドロキシ−４−（フルフリルチオ）ブタ
ン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒド
ロキシプロピルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−
（２−テトラヒドロフルフリルチオ）ブタン酸、２−ヒ
ドロキシ−４−（メトキシエトキシエチルチオ）ブタン
酸。

【００２１】本発明の化合物の製造法について以下に述
べる。本発明のアルキルチオブタン酸誘導体化合物は、
一般式（ＩＩ） Ｒ¹−Ｌ （ＩＩ） （式中、Ｒ¹前述と同意義を示し、Ｌは脱離基を示
す。）で表される反応性誘導体化合物と２−ヒドロキシ
−４−メルカプトブタン酸とを反応させることにより合
成できる。上記反応は下記反応式示すとおりである。

【００２２】

【化４】

【００２３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは前述と同
意義を示し、Ｌは脱離基を示す）

【００２４】上記各反応は、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ヘキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等
のアルコール類等の溶媒中で行われる。２種又はそれ以
上の溶媒を混合して利用することもできる。上記反応の
反応温度は比較的広い温度範囲で変化させることがで
き、一般的には氷冷温度から溶媒の沸点間の適宜な温度
で行うことができる。上記反応性誘導体化合物の脱離基
としては、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メシ
ル、トシル基等のスルホニル基等をあげることができ
る。

【００２５】反応性誘導体化合物（ＩＩ）の使用量は、
化合物（ＩＩＩ）の１モル当たり１〜３モルであり、好
ましくは等モルである。

【００２６】本発明の化合物で分子中にカルボキシル基
を有しているものは、常法に従って容易にエステル誘導
体とすることができる。例えば、本発明の化合物を、常
法に従って、ハロゲン化物、酸無水物、混合無水物（ジ
エチルクロロホスフェート又は２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロライドを反応させて調製
した）、活性化エステル、（例えばＮ−ヒドロキシサク
シンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエス
テル、４−ニトロフェニルエステル等）、あるいはアシ
ルアジド又は混合炭酸無水物等とし、適宜なアルコール
類と反応させることにより製造することができる。

【００２７】上記反応には、アルコール類と同時に前述
の適宜な溶媒を用いてもよい。

【００２８】反応温度は比較的広い範囲で変化させるこ
とができ、一般的には０℃と溶媒の沸点間の温度であ
る。

【００２９】本発明の化合物は、分子内にカルボキシ基
を有しているので塩基と薬理学上許容される塩類を形成
することができる。例えば、適宜な溶媒の存在下、有機
又は無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム等のアルカリ金属、又はマグネシウム、カルシウム等
のアルカリ土類金属或いは有機塩基、例えばトリエチル
アミン等と反応させ、常法に従って処理することにより
得ることができる。

【００３０】本発明の化合物で分子内にＮ原子を有する
化合物は、薬理学上許容される酸類と塩を形成すること
ができる。例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸又はシ
ュウ酸、メシル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
とを常法に従って反応させた後、常法に従って処理する
ことにより得ることができる。

【００３１】

【実施例】

実施例１ ２−ヒドロキシ−４−（２−テニルチオ）ブタン酸の製
造 ２−テニルクロリド２０ｇと２−ヒドロキシ−４−メル
カプトブタン酸２０．０ｇのエタノ−ル溶液１００ｍｌ
に、水酸化ナトリウム１３．０ｇを水５０ｍｌに溶かし
滴下した。反応液を室温で５時間攪拌した後、減圧下エ
タノ−ルを留去した。水層を酢酸エチルで洗浄後、水層
を硫酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホル
ム）に付し、微黄色アメ状の目的化合物２４．０ｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，
ｓ），２．６１（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値（％）４
６．５３（Ｃ），５．２１（Ｈ）、実測値（％）４６．
７６（Ｃ），４．９８（Ｈ）

【００３２】実施例２ ２−ヒドロキシ−４−（３−テニルチオ）ブタン酸の製
造 ３−テニルクロリド１０．０ｇ、２−ヒドロキシ−４−
メルカプトブタン酸１０．０ｇ及び水酸化ナトリウム
６．５ｇを実施例１の製法に準拠して処理しすることに
より無色結晶として目的化合物１３．０ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．０５−７．２５（２Ｈ，ｍ），４．２３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７
４（２Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．７０−２．２０（２Ｈ，ｍ），Ｃ−ＮＭＲ
（δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：１７７．５０，１４０．１
６，１２９．１７，１２６．７８，１２３．２６，７
０．１１，３５．０６，３１．０５，２７．７９ 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値（％）４
６．５３（Ｃ），５．２１（Ｈ）、実測値（％）４６．
８１（Ｃ），５．１４（Ｈ）

【００３３】実施例３ ２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−２−テニルチオ）
ブタン酸の製造 ５−メチル−２−テニルクロリド６．５ｇ、２−ヒドロ
キシ−４−メルカプトブタン酸６．０ｇ及び水酸化ナト
リウム３．６ｇとを実施例１の製法に準拠して処理する
ことにより、微黄色固体として目的化合物３．８ｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．２３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．８
５（２Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｍ） Ｃ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：１７７．４４，
１４０．８１，１４０．３３，１２７．０５，１２５．
５４，７０．１１，３５．００，３１．２１，２７．９
０，１５．２８ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値（％）４
８．７６（Ｃ），５．７３（Ｈ）、実測値（％）４８．
９１（Ｃ），５．６８（Ｈ）

【００３４】実施例４ ２−ヒドロキシ−４−〔２−（２−チエニル）エチルチ
オ〕ブタン酸の製造 ２−（２−チエニル）エチル メタンスルホネート７．
６ｇ、２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン酸５．０
ｇ及び水酸化ナトリウム３．０ｇとを実施例１の製法に
準拠して処理することにより、微黄色固体として目的化
合物５．５ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ），６．８（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．１（２Ｈ，ｍ），
２．７５（４Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ） Ｃ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：１８０．９６，
１４４．１２，１２７．４９，１２５．６４，１２４．
１８，７２．２２，３６．３６，３４．４０，３１．２
１，２８．８８ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値（％）４
８．７６（Ｃ），５．７３（Ｈ）、実測値（％）４８．
７１（Ｃ），５．６０（Ｈ）

【００３５】実施例５ ２−ヒドロキシ−４−（２−ベンゾチオフェンメチル）
ブタン酸の製造２−クロロメチルベンゾチオフェン７．
０ｇ、２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン酸５．０
ｇ及び水酸化ナトリウム３．０ｇとを実施例１の製法に
準拠して処理することにより、微黄色固体として目的化
合物７．５ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
７．８５（２Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ），４．３
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
３．９６（２Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．０
１（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値（％）５
５．３０（Ｃ），５．００（Ｈ）、実測値（％）５５．
５４（Ｃ），４．９２（Ｈ）

【００３６】実施例６ ２−ヒドロキシ−４−（２−ピリジルメチルチオ）ブタ
ン酸の製造 ２−クロロメチルピリジン塩酸塩１３．０ｇと２−ヒド
ロキシ−４−メルカプトブタン酸１０．０ｇのエタノ−
ル溶液５０ｍｌに、水酸化ナトリウム１０ｇを水５０ｍ
ｌに溶かし滴下した。室温で一夜攪拌した後、硫酸水素
カリウム１０ｇを加え中和した。溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタ
ノ−ル：クロロホルム＝ ４：５０）に付し、微黄色ア
メ状の目的化合物１１．３ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
８．４２〜８．５３（１Ｈ，ｍ），７．７２〜７．９５
（１Ｈ，ｍ），７．２４〜７．５８（２Ｈ，ｍ），４．
２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），
３．８５（２Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．７０〜２．１５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓとして）：理論値（％）５
２．８５（Ｃ），５．７７（Ｈ）、実測値（％）５３．
０７（Ｃ），５．６１（Ｈ）

【００３７】実施例７ ２−ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメチルチオ）ブタ
ン酸の製造 ３−クロロメチルピリジン塩酸塩１３．０ｇ、２−ヒド
ロキシ−４−メルカプトブタン酸１０．０ｇ、及び水酸
化ナトリウム１０ｇを実施例１の製法に準拠して処理し
することにより、微黄色アメ状の目的化合物１２．１ｇ
を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．４１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．８Ｈ
ｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，
ｓ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ） Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１７７．５，１４９．８，
１４８．０，１３９．１，１３７．１，１２５．２，７
０．１，３５．１，３３．６，２８．０ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓとして）：理論値（％）５
２．８５（Ｃ），５．７７（Ｈ）、実測値（％）５２．
８２（Ｃ），６．０１（Ｈ）

【００３８】実施例８ ２−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルメチルチオ）ブタ
ン酸の製造 ４−クロロメチルピリジン塩酸塩１３．０ｇ、２−ヒド
ロキシ−４−メルカプトブタン酸１０．０ｇ、及び水酸
化ナトリウム１０ｇを実施例１の製法に準拠して処理し
することにより、微黄色アメ状の目的化合物１０．４ｇ
を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．７４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２
（２Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），１．６５〜２．２５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓとして）：理論値（％）５
２．８５（Ｃ），５．７７（Ｈ）、実測値（％）５２．
８１（Ｃ），５．９０（Ｈ）

【００３９】実施例９ ２−ヒドロキシ−４−（２−キノリルメチルチオ）ブタ
ン酸の製造 ２−クロロメチルキノリン塩酸塩８．０ｇと２−ヒドロ
キシ−４−メルカプトブタン酸５．０ｇのエタノ−ル溶
液３０ｍｌに、水酸化ナトリウム５．０ｇを水３０ｍｌ
に溶かし滴下した。室温で一夜攪拌した後、硫酸水素カ
リウム７．０ｇを加え中和した。析出した結晶を濾取
し、微黄色の結晶として目的化合物６．３ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，アセトン−ｄ_6、Ｃ
Ｄ₃ＯＤ）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．５〜８．１（４Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，
ｓ），２．６６（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ） Ｃ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：１８０．９０，
１６０．７０，１４７．９６，１３８．５４，１３０．
８４，１２８．７３，１２８．６３，１２８．３０，１
２７．４３，１２２．６１，７２．２８，３８．８５，
３６．０８，２８．８８ 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓとして）：理論値（％）６
０．６３（Ｃ），５．４５（Ｈ）、実測値（％）６０．
７４（Ｃ），５．３６（Ｈ）

【００４０】実施例１０ ２−ヒドロキシ−４−（２−ピラジニルメチルチオ）ブ
タン酸の製造 ２−クロロメチルピラジン７．５ｇと２−ヒドロキシ−
４−メルカプトブタン酸５．０ｇのエタノ−ル溶液３０
ｍｌに、水酸化ナトリウム３．５ｇを水３０ｍｌに溶か
し滴下した。室温で一夜攪拌した後、硫酸水素カリウム
５．０ｇを加え中和した。溶媒を留去して得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノ−
ル：クロロホルム＝４：５０）に付し、微黄色アメ状の
目的化合物６．１ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４８（２
Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），２．６２（２
Ｈ，ｔ），１．９７（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして）：理論値（％）４
７．３６（Ｃ），５．３０（Ｈ）、実測値（％）４７．
５０（Ｃ），５．１１（Ｈ）

【００４１】実施例１１ ２−ヒドロキシ−４−（４−ピリミジニルメチルチオ）
ブタン酸の製造 ４−クロロメチルピリミジン７．０ｇと２−ヒドロキシ
−４−メルカプトブタン酸５．０ｇのエタノ−ル溶液３
０ｍｌに、水酸化ナトリウム３．２ｇを水３０ｍｌに溶
かし滴下した。室温で一夜攪拌した後、硫酸水素カリウ
ム５．２ｇを加え中和した。溶媒を留去して得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノ−
ル：クロロホルム＝１：４）に付し、微黄色アメ状の目
的化合物４．４ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．８２（２
Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
１．６５−２．２５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして）：理論値（％）４
７．３６（Ｃ），５．３０（Ｈ）、実測値（％）４７．
６４（Ｃ），５．０８（Ｈ）

【００４２】実施例１２ ２−ヒドロキシ−４−（２−ベンゾイミダゾリルメチル
チオ）ブタン酸の製造２−クロロメチルベンゾイミダゾ
−ル６．５ｇと２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン
酸５．０ｇのエタノ−ル溶液３０ｍｌに、水酸化ナトリ
ウム３．６ｇを水３０ｍｌに溶かし滴下した。室温で一
夜攪拌した後、硫酸水素カリウム７．２ｇを加え中和し
た。析出した結晶を濾取し、無色の結晶として目的化合
物４．２ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
７．５１（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），４．０
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
３．９６（２Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ），１．９
６（２Ｈ，ｍ） Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１８０．８０，１５３．８
７，１３９．５７，１２３．４２，１１５．６２，５
１．９１，３５．８７，２９．５８，２９．３７ 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして）：理論値（％）５
４．１２（Ｃ），５．３０（Ｈ）、実測値（％）５３．
８２（Ｃ），５．０２（Ｈ）

【００４３】実施例１３ ２−ヒドロキシ−４−（４−チアゾリルメチルチオ）ブ
タン酸の製造 ４−ブロモメチルチアゾ−ル１２．０ｇと２−ヒドロキ
シ−４−メルカプトブタン酸８．０ｇのエタノ−ル溶液
５０ｍｌに、水酸化ナトリウム４．８ｇを水５０ｍｌに
溶かし滴下した。室温で一夜攪拌した後、硫酸水素カリ
ウム８．２ｇを加え中和した。溶媒を留去して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノ
−ル：クロロホルム＝４：２５）に付し、微黄色アメ状
の目的化合物５．６ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，
ｓ），２．５７（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₁ＮＯ₃Ｓ₂として）：理論値（％）４
１．１９（Ｃ），４．７５（Ｈ）、実測値（％）４１．
１０（Ｃ），４．５１（Ｈ）

【００４４】実施例１４ ２−ヒドロキシ−４−（２−ベンゾチアゾリルメチルチ
オ）ブタン酸の製造 ２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾ−ル６．０ｇとトリ
エチルアミン４．４ｇの塩化メチレン溶液５０ｍｌに、
氷冷下、塩化メタンスルホン酸４．４ｇを滴下した。１
０分間攪拌した後、反応液を希硫酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた２−ベンゾチアゾリルメチル メタン
スルホネートと２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン
酸５．０ｇのエタノ−ル溶液３００ｍｌに、水酸化ナト
リウム５．０ｇを水５０ｍｌに溶かし滴下した。室温で
３０分間攪拌した後、濃塩酸９ｍｌを加え酸性にし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
した後溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（メタノ−ル：クロロホルム＝
１：１００）に付し、無色アメ状の目的化合物６．２ｇ
を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
７．３０−８．１０（４Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１８（２
Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
１．７０−２．２５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓ₂として）：理論値（％）５
０．８７（Ｃ），４．６２（Ｈ）、実測値（％）５０．
５８（Ｃ），４．３９（Ｈ）

【００４５】実施例１５ ２−ヒドロキシ−４−（テトラゾリルメチルチオ）ブタ
ン酸の製造 ブロモアセトニトリル６．３ｇと２−ヒドロキシ−４−
メルカプトブタン酸６．３ｇのエタノ−ル溶液５０ｍｌ
に、水酸化ナトリウム４．０ｇを水３０ｍｌに溶かし滴
下した。２時間攪拌した後、溶媒を留去し酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（メタノ−ル：クロロホルム＝ ３：１０
０）に付し、６．０ｇの２−ヒドロキシ−４−（シアノ
メチルチオ）ブタン酸を得た。上記の化合物５．４ｇ、
アジ化ナトリウム２．７ｇ及び塩化アンモニウム２．０
ｇをＤＭＦ溶かし、１００度で１８時間加熱した。溶媒
を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（メタノ−ル：クロロホルム＝３：５０）に
付し、無色アメ状の目的化合物３．２ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．５０（２Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０−２．２５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₆Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして）：理論値（％）３
３．０２（Ｃ），４．６２（Ｈ）、実測値（％）３３．
２１（Ｃ），４．５５（Ｈ）

【００４６】実施例１６ ２−ヒドロキシ−４−〔６−（２，４−ジオキソピリミ
ジニルメチルチオ）〕ブタン酸の製造 ６−クロロメチル−２，４−ジオキソピリミジン８．３
ｇと２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン酸７．０ｇ
の水溶液１００ｍｌに、水酸化ナトリウム４．５ｇを水
５０ｍｌに溶かし滴下した。室温で一夜攪拌した後、濃
塩酸で中和後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（メタノ−ル：クロロ
ホルム＝３：２０）に付し、無色結晶として目的化合物
を７．０ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
５．７３（１Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，
ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７
０−２．２５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓとして）：理論値（％）４
１．５３（Ｃ），４．６５（Ｈ）、実測値（％）４１．
４３（Ｃ），４．４６（Ｈ）

【００４７】実施例１７ ２−ヒドロキシ−４−（アリルチオ）ブタン酸の製造 臭化アリル４．５ｇと２−ヒドロキシ−４−メルカプト
ブタン酸５．０ｇのエタノ−ル溶液５０ｍｌに、水酸化
ナトリウム２．５ｇを水５０ｍｌに溶かし滴下した。室
温３時間攪拌した後、濃塩酸で中和後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（メタノ−ル：クロロホルム＝１：５０）に
付し、無色アメ状の目的化合物５．１ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
５．７６（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），４．４
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．５Ｈｚ），３．
１４（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ）２．０４（２
Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₇Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓとして）：理論値（％）４７．
７１（Ｃ），６．８６（Ｈ）、実測値（％）４７．７７
（Ｃ），６．６４（Ｈ）

【００４８】実施例１８ ２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメチルチオ）ブタン
酸の製造 ブロモ酢酸エチル５．０ｍｌと２−ヒドロキシ−４−メ
ルカプトブタン酸５．０ｇのエタノ−ル溶液３５ｍｌ
に、水酸化ナトリウム６．０ｇを水３５ｍｌに溶かし滴
下した。室温で５時間攪拌した後、濃塩酸で中和後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（メタノ−ル：クロロホルム＝１：
５０）に付し、無色アメ状の目的化合物５．０ｇを得
た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｍ），
２．００（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₆Ｈ₁₀Ｏ₅Ｓとして）：理論値（％）３７．
１１（Ｃ），５．１９（Ｈ）、実測値（％）３７．０８
（Ｃ），５．０１（Ｈ）

【００４９】実施例１９ ２−ヒドロキシ−４−（フルフリルチオ）ブタン酸の製
造 フルフリルアルコ−ル１０．０ｇとトリエチルアミン１
３ｇの塩化メチレン溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニ
ル１２．３ｇを加え、同温度で３０分間攪拌した。反応
液を希硫酸と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥の後溶媒を留去した。得られたフルフ
リル メタンスルホネートと２−ヒドロキシ−４−メル
カプトブタン酸１０．０ｇをエタノ−ル１００ｍｌに溶
かし、水酸化ナトリウム６．０ｇを水５０ｍｌに溶かし
滴下した後、室温一夜攪拌した。濃塩酸で中和した後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（クロロホルム）に付し、無色アメ
状の目的化合物４．２ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
７．４０（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．４５（２Ｈ，
ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），２．６２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０−２．２０（２
Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₄Ｓとして）：理論値（％）４９．
９９（Ｃ），５．５９（Ｈ）、実測値（％）５０．１９
（Ｃ），５．４３（Ｈ）

【００５０】実施例２０ ２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ブ
タン酸の製造 ヨードエタノール７．０ｇと２−ヒドロキシ−４−メル
カプトブタン酸５．０ｇ及び水酸化ナトリウム３．２ｇ
を実施例１の製法に準拠して処理することにより無色ア
メ状の目的化合物３．２ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５
７−２．８０（４Ｈ，ｍ），１．７４−２．２０（２
Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₄Ｓとして）：理論値（％）３９．
９９（Ｃ），６．７１（Ｈ）、実測値（％）３９．８５
（Ｃ），６．５５（Ｈ）

【００５１】実施例２１ ２−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル
チオ）ブタン酸の製造３−クロロ−１，２−プロパンジ
オール４．５ｇと２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタ
ン酸５．０ｇ及び水酸化ナトリウム３．２ｇを実施例１
の製法に準拠して処理することにより無色アメ状の目的
化合物４．３ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ），３．５０−３．８９（３Ｈ，ｍ），２．５０−
２．８６（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．１５（２Ｈ，
ｍ） 元素分析（Ｃ₇Ｈ₁₄Ｏ₅Ｓとして）：理論値（％）３９．
９９（Ｃ），６．７１（Ｈ）、実測値（％）３９．７３
（Ｃ），６．４８（Ｈ）

【００５２】実施例２２ ２−ヒドロキシ−４−（２−テトラヒドロフルフリルチ
オ）ブタン酸の製造 テトラヒドロフルフリルブロマイド２０ｇと２−ヒドロ
キシ−４−メルカプトブタン酸１５ｇ及び水酸化ナトリ
ウム８．８ｇを実施例１の製法に準拠して処理すること
により無色アメ状の目的化合物９．２ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），３．６８〜４．１８（３Ｈ，ｍ），２．５８〜
２．８８（４Ｈ，ｍ），１．５６〜２．３２（６Ｈ，
ｍ） 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₆Ｏ₄Ｓとして）：理論値（％）４９．
０７（Ｃ），７．３２（Ｈ）、実測値（％）４８．７７
（Ｃ），７．０４（Ｈ）

【００５３】実施例２３ ２−ヒドロキシ−４−（メトキシエトキシエチルチオ）
ブタン酸の製造 メトキシエトキシエチル メタンスルホネート９．４ｇ
と２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン酸６．０ｇ及
び水酸化ナトリウム３．８ｇを実施例１の製法に準拠し
て処理することにより無色アメ状の目的化合物７．２５
ｇを得た。 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．４５〜３．７６（６Ｈ，ｍ），３．３７（３
Ｈ，ｓ），２．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．７０〜２．２５（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₈Ｏ₅Ｓとして）：理論値（％）４５．
３６（Ｃ），７．６１（Ｈ）、実測値（％）４５．０９
（Ｃ），７．４４（Ｈ）

【００５４】本発明の化合物の薬理試験及びその結果に
ついて以下に述べる。

【００５５】急性毒性試験 本発明の化合物群のマウスの急性経口毒性ＬＤ₅₀値は
１，０００〜３，０００ｍｇ／ｋｇであった。

【００５６】腎障害抑制試験 試験例１ 腎毒性軽減作用：ラットにおけるピュ−ロマイシンアミ
ノヌクレオシド（ＰＡＮ）腎毒性に対する軽減効果 （試験方法）Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（体重１９６〜２
１４ｇ）を１群５匹として用い、ＰＡＮ８０ｍｇ／５ｍ
ｌ／ｋｇをｄａｙ０に静脈内投与した。本発明の各化合
物１ｍｍｏｌ／５ｍｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でｄａｙ１
からｄａｙ４まで、及び７、８日に経口投与した。ｄａ
ｙ８、１０、１５及びｄａｙ２２の各日毎に２４時間尿
を採取し、尿中の尿蛋白量、尿アルブミン量、また血清
尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、コレス
テロール（ＣＨＯ）、トリグリセリド（ＴＧ）はｄａｙ
８、１０、１５及び２２に採血した血液を用いて、自動
分析装置（日立７０７０型）により測定した。さらに、
ｄａｙ２２に腎臓を摘出（ｄａｙ１３）して重量を測定
し、その重量比（腎重量／体重）を算出した。

【００５７】本発明の化合物群は、経口投与でＰＡＮに
よる尿蛋白量、尿アルブミン量、血清尿素窒素（ＢＵ
Ｎ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、コレステロール（ＣＨ
Ｏ）、トリグリセリド（ＴＧ）の上昇を明らかに抑制
し、その腎毒性を軽減した。また、対照群にみられた腎
重量の増加も明らかに抑制した。

【００５８】本発明の代表的な化合物の試験結果は表１
（各化合物番号は、実施例番号１、２、７、９、１２及
び１４の化合物を示す）及び表２（各化合物番号は、実
施例１６、１７及び１９の化合物を示す）に示す通りで
あった。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】試験例２ ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）糖尿病性腎障害モデルに
対する効果 （試験方法）ストレプトゾトシン（４０ｍｇ／ｋｇ）を
ｄａｙ１に靜注し、ｄａｙ１７で血糖値、ＣＨＯ値、尿
中ＡＬＢ値及び体重を指標に群分けした。本発明の各化
合物の経口投与は、２０より毎日（週５日間、１ｍｍｏ
ｌ／ｋｇ／ｄａｙ）行った。対照群には生理食塩水を投
与し、以下に述べる項目、すなわち体重変化、血漿ＧＬ
Ｕ、血漿ＢＵＮ、血漿ＣＲＥ、血漿ＣＨＯ、血漿ＴＧ、
血漿ＡＬＢ、血漿ＴＰ、血漿ＧＯＴ、血漿ＧＰＴ、尿
量、尿中グルコース、尿中総蛋白、尿中ＡＬＢ等につい
て測定した。その結果、本発明の各化合物は、対照群に
比べ体重が増加し、血漿ＧＬＵ、血漿ＢＵＮ、血漿ＣＨ
Ｏ、血漿ＴＧ、血漿ＧＯＴ、血漿ＧＰＴ等の増加は抑制
され、尿量、尿中グルコース、尿中総蛋白、尿中ＡＬＢ
等の量は、対照群と比べて減少傾向にあった。また、対
照群に比べると腎重量の増加は明らかに抑制され、腎毒
性が軽減されたことを示した。その結果を下記表に示
す。

【００６２】

【表３】

【００６３】上記の結果から、本発明の化合物は、腎障
害の指標を改善している。また、本発明の化合物は、血
中の脂質を低下させる効果がある。この場合に脂質は低
下するが、体重は増加させながら腎障害の改善した。す
なわち、本発明の化合物は、腎障害による血糖値の上昇
も見られない。

【００６４】フルクトース（２ｇ／ｋｇ，ｐｏ）負荷し
たＳＴＺ糖尿病性腎障害モデルでの白内障の発現に対す
る効果を試験した。本発明の化合物は、対照群に比べて
顕著に白内障の発現を抑制した。

【００６５】以上の結果から、本発明の化合物及びその
薬理学上許容される塩類は、腎臓疾患治療剤として極め
て有用である。腎臓疾患としては、ネフローゼ症候群、
糖尿病性腎障害、糖尿病性腎障害による白内障、高尿酸
血症による腎障害、痛風腎による腎障害、急性腎不全に
よる腎障害、腎臓疾患が薬物により誘発される腎障害又
は重金属により誘発される腎障害である腎臓疾患の治療
に有用である。

【００６６】本発明の化合物は、患者には通常の投与法
によって経口又は非経口で投与することができる。さら
に本発明の化合物は単独、又は適合性のある医薬担体と
ともに処方することにより使用することができる。

【００６７】担体物質としては、水、ゼラチン、アラビ
アゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン
等の腸管、経皮又は非経口投与に適した有機又は無機の
不活性担体物質である。

【００６８】製剤としては、錠剤、糖衣錠、腸溶錠、顆
粒剤、散剤、坐剤、カプセル、腸溶カプセル等の固形製
剤、軟膏等の半固形製剤、又は例えば溶液、懸濁剤又は
乳剤等の液体製剤等がある。上記各製剤は常法に従って
製造することができる。又、保存剤、安定化剤、セッテ
ィング剤、乳化剤、風味改善剤、塩類、緩衝剤等の補助
剤を添加することもできる。

【００６９】本発明の化合物は、医薬として使用する場
合にはそれぞれ単独で又は２種以上の異なった化合物を
組み合わせて使用することができる。使用量は医薬組成
物の全重量当たり約０．１から９９．５％好ましくは
０．５から９５％である。

【００７０】本発明の化合物の患者に対する１日当たり
の投与量は、使用する用途、体重、年齢、治療を受ける
状態により変化するが、一般的には一人当たり０．５〜
３０００ｍｇの範囲であり好ましくは約３〜１０００ｍ
ｇである。

【００７１】製剤例１ 常法により次の組成により錠剤を作成する。 実施例１の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ バレイショデンプン ４０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ

【００７２】製剤例２ 常法により次の組成により顆粒剤を作成する。 実施例２の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １５ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｍｇ ポリビニルアルコール ５ｍｇ

【００７３】製剤例３ 常法により次の組成により散剤を作成する。 実施例３の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ２７５ｍｇ

【００７４】製剤例４ 製剤例３で得られた散剤をカプセル容器に充填してカプ
セル剤とする。 実施例１の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ２７５ｍｇ

【００７５】

【発明の効果】本発明により、新規なアルキルジチオブ
タン酸誘導体、及び該誘導体を有効成分とする腎臓疾患
用剤を提供することができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/415 31/415 31/44 31/44 31/47 31/47 31/505 31/505 Ｃ０７Ｄ 213/32 Ｃ０７Ｄ 213/32 215/12 215/12 235/04 235/04 239/26 239/26 257/04 257/04 Ｂ 307/38 307/38 333/18 333/18 333/54 333/54 (72)発明者 菅原 智且 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内 (72)発明者 森口 幸栄 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内 (72)発明者 遠藤 武 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹は、（１）環が低級アルキル基で置換され
   ていても良いＯ又はＳを１個含む５員又は６員複素芳香
   単環又は複素芳香縮合環、（２）Ｎを１個含む６員複素
   芳香単環又は複素芳香縮合環、（３）Ｎを２個含む６員
   複素芳香環、（４）Ｎを２個又は３個含む５員複素芳香
   単環又は芳香縮合環、（５）Ｏ又はＳとＮ１個含む５員
   複素芳香単環又は芳香縮合環、（６）Ｎを４個含む複素
   芳香単環、（７）アルケニル基、（８）カルボキシル
   基、（９）水酸基、（１０）Ｏを１個含む５又は６員飽
   和単環、（１１）ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_m−基
   （この式中においてｍは１〜４の整数を示す）、Ａは、
   アルキレン又はポリメチレン基、Ｒ²は、水素、低級ア
   ルキル基、アシル基、Ｒ³は、水素、金属原子、低級ア
   ルキル基を示す〕で示されるアルキルチオブタン酸誘導
   体及びその薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の、（１）環が低級アルキル
   基で置換されていても良いＯ又はＳを１個含む５員又は
   ６員複素芳香単環又は複素芳香縮合環が、チエニル基、
   メチルチエニル基、ベンゾチエニル基又はフリル基、
   （２）Ｎを１個含む６員複素芳香単環又は複素芳香縮合
   環が、ピリジル基又はキノリル基、（３）Ｎを２個含む
   ６員複素芳香環が、ピラジニル基又は１〜２個の水酸基
   で置換されていても良いピリミジニル基、（４）Ｎを２
   個又は３個含む５員複素芳香単環又は芳香縮合環が、イ
   ミダゾリル基又はベンズイミダゾリル基、（５）Ｏ又は
   ＳとＮ１個含む５員複素芳香単環又は芳香縮合環が、チ
   アゾリル基又はベンゾチアゾリル基、（６）Ｎを４個含
   む複素芳香単環が、テトラゾリル基、（７）アルケニル
   基、（８）カルボキシル基、（９）水酸基、（１０）Ｏ
   を１個含む５又は６員飽和単環、（１１）ＣＨ₃Ｏ−
   （ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_m−基（この式中においてｍは１
   〜４の整数を示す）、Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン又は
   ポリメチレン基、Ｒ²は、水素、低級アルキル基、アシ
   ル基、Ｒ³は、水素、金属原子、低級アルキル基を示
   す〕で示されるアルキルチオブタン酸誘導体及びその薬
   理学上許容される塩。
3. 【請求項３】２−ヒドロキシ−４−（２−テニルチオ）
   ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（３−テニルチオ）ブ
   タン酸、２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−２−テニ
   ルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−〔２−（２−
   チエニル）エチルチオ〕ブタン酸、２−ヒドロキシ−４
   −（２−ベンゾチオフェンメチル）ブタン酸、２−ヒド
   ロキシ−４−（２−ピリジルメチルチオ）ブタン酸、２
   −ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメチルチオ）ブタン
   酸、２−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルメチルチオ）
   ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−キノリルメチル
   チオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−ピラジニ
   ルメチルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（４−
   ピリミジニルメチルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−
   ４−（２−ベンゾイミダゾリルメチルチオ）ブタン酸、
   ２−ヒドロキシ−４−（４−チアゾリルメチルチオ）ブ
   タン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−ベンゾチアゾリル
   メチルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（テトラ
   ゾリルメチルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−
   〔６−（２，４−ジオキソピリミジニルメチルチオ）〕
   ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（アリルチオ）ブタン
   酸、２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメチルチオ）ブ
   タン酸、２−ヒドロキシ−４−（フルフリルチオ）ブタ
   ン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチ
   オ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒド
   ロキシプロピルチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−
   （２−テトラヒドロフルフリルチオ）ブタン酸、２−ヒ
   ドロキシ−４−（メトキシエトキシエチルチオ）ブタン
   酸で示される化合物。
4. 【請求項４】一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｒ¹は、（１）環が低級アルキル基で置換され
   ていても良いＯ又はＳを１個含む５員又は６員複素芳香
   単環又は複素芳香縮合環、（２）Ｎを１個含む６員複素
   芳香単環又は複素芳香縮合環、（３）Ｎを２個含む６員
   複素芳香環、（４）Ｎを２個又は３個含む５員複素芳香
   単環又は芳香縮合環、（５）Ｏ又はＳとＮ１個含む５員
   複素芳香単環又は芳香縮合環、（６）Ｎを４個含む複素
   芳香単環、（７）アルケニル基、（８）カルボキシル
   基、（９）水酸基、（１０）Ｏを１個含む５又は６員飽
   和単環、（１１）ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_m−基
   （この式中においてｍは１〜４の整数を示す）、Ａは、
   アルキレン又はポリメチレン基、Ｒ²は、水素、低級ア
   ルキル基、アシル基、Ｒ³は、水素、金属原子、低級ア
   ルキル基を示す〕で示されるアルキルチオブタン酸誘導
   体及びその薬理学上許容される塩を有効成分とする腎臓
   疾患用剤。