JPH01211582A

JPH01211582A - ベンゾジオキソール誘導体

Info

Publication number: JPH01211582A
Application number: JP63033693A
Authority: JP
Inventors: Norio Takamura; 高村　則夫; Isao Inoue; 勲井上; Masaru Inage; 稲毛　勝; Isao Yamaguchi; 勲山口; Koji Yano; 浩二矢野
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1988-02-16
Filing date: 1988-02-16
Publication date: 1989-08-24
Also published as: IL89084A; IE890479L; AU2995289A; HUT54146A; US4965282A; DK69989D0; KR890013007A; FI890404A; DK69989A; EP0329326A1; FI890404A0; AU614030B2; CN1035828A; HU206879B; US4973600A; IL89084A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は利尿作用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促
進作用を有し、医薬化合物として有用なベンゾジオキソ
ール誘導体に関する。

（従来技術）利尿剤は主として腎尿細管に作用し、水分や電解質の再
吸収を抑制し、それらの排泄を促進させる薬剤である。

このような利尿剤としてはクロロサイアザイド、ヒドロ
クロロサイアザイドの如きサイアザイド系利尿剤、フロ
セミド、エタクリン酸の如きループ利尿剤等が知られて
いる。しかしながら、従来用いられてきた利尿剤は一般
に高尿酸血症を合併しやすく、この過剰な尿酸が体内の
組織中に沈着することによって間質性腎炎や痛風等の疾
患を招来することが少なくなかった。そのため水分や電
解質の排泄を促進すると共に、尿酸の排泄をも促進する
利尿剤の開発が望まれていた。

一方、特開昭５７−１８３７８６号には５−ベンゾイル
−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸の如きベンゾジオキソール誘導体が、また特開昭
５９−８９６７６号には５−メチル−６−ニコチノイル
−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸及び５
−プロモー６−ベンゾイル−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２−カルボン酸の如きベンゾジオキソール誘導体が
開示されており、これらベンゾジオキソール誘導体が利
尿剤として有用であることも示されている。

（発明の目的）本発明は、利尿剤として既知化合物よりも一層優れた新
規ベンゾジオキソール誘導体を提供しようとするもので
ある。

（発明の構成及び効果）本発明は次の一般式（１）で示されるベンゾジオキソー
ル誘導体及びその塩に関する。

（但し、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルコキシ基置換
低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基ｐｔは水素
原子又はハロゲン原子、Ｒ３は水素原子又は低級アルキ
ル基を表す。）本発明のベンゾジオキソール誘導体（１）又はその塩は
いずれも新規化合物であるとともに、優れた利尿作用、
電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促進作用を有する。例
えば、−夜絶食させたラットに生理食塩液を経口投与し
、その１時間後に検体のカルボキシメチルセルロース懸
濁液を経口投与（投与量；３０■／ｋｇ）して利尿作用
を調べたところ、本発明の目的化合物である４、５−ジ
クロロ−６−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル
）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸、４
．５−ジクロロ−６−（１−エチル−５−ピラゾリルカ
ルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボ
ン酸、４．５−ジクロロ−６−（１−メトキシメチル−
５−ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−カルボン酸等を投与した群は検体非投与群に
比べて２倍以上の尿量増加を示した。

本発明のベンゾジオキソール誘導体（１）の具体例とし
ては、一般式（１）において、Ｒ１が直鎖又は分枝状ア
ルキル（ＣＩ−６）基、アルコキシ（ＣＩ−４）置換ア
ルキル（自−４）基、フェニル基又はピリジル基であり
、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ３が水素
原子又はアルキル（ＣＩ−４）基である化合物があげら
れる。これらのうち好ましい化合物としては、一般式（
１）において、Ｒ１がメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシメチ
ル基、エトキシメチル基、フェニル基又は２−ピリジル
基であり、Ｒ２が水素原子、塩素原子又は臭素原子であ
り、Ｒ３が水素原子、メチル基又はエチル基である化合
物である。

さらに好ましい化合物としては、一般式（１）において
　Ｒ１がメチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキ
シメチル基又はエトキシメチル基であり、Ｒｔが水素原
子又は塩素原子であり、Ｒ３が水素原子又はエチル基で
ある化合物である。さらにより好ましい化合物としては
、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル基、エチル基又
はメトキシメチル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子で
ある化合物があげられる。

本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は例えば、（Ａ）一
般式（但し、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で
示される１、２−ベンゼンジオール化合物と−般式（Ｙ）　ｚｃ）ＩｃＯＯＲ”　　　　　　　　（ＩＩＩ
　）（但し、■は反応性残基を表し、Ｒ３は前記と同一
意味を有する。）で示される酢酸化合物とを反応させるか、或いは（Ｂ）
一般式（但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を有する
。）で示されるベンゾジオキソール化合物を酸化するこ
とにより製することができる。

更に、目的化合物（１）のうち一般式（但し、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で
示されるカルボン酸化合物は（Ｃ）一般式（但し、Ｒ３１は低級アルキル基を表し、１及びＲ２は
前記と同一意味を有する。）で示されるエステル化合物を加水分解することによって
も製することができる。

さらに、目的化合物（１）のうち一般式（但し、ｌｐｌ
　はハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ３は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物は（Ｄ）一般式（但し、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で
示される化合物をハロゲン化することによっても製造す
ることができる。

以下、上記反応を詳細に説明する。

（Ａ）法１．２−ベンゼンジオール化合物（４）と酢酸化合物（
ＩＩＩ）との反応は脱酸剤の存在下で実施することがで
きる。酢酸化合物（Ｉ［［）としては、−般式（ＩＩＩ
）においてＹで示される反応性残基が、例えばハロゲン
原子又はトシルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等
である化合物を好適に用いることができる。脱酸剤とし
ては慣用の脱酸剤、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、アルカリ金属低級
アルコ−キシド、トリ低級アルキルアミン等を好適にあ
げることができる。本反応は適当な溶媒（例えば、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、低級アルカ
ノール等）中室温〜加熱下に実施するのが好ましい。

（Ｂ）法化合物（ＩＶ）の酸化反応は酸化剤の存在下に実施する
ことができる。酸化剤としては、例えば二酸化マンガン
、無水クロム酸、過マンガン酸カリウム等の如き金属酸
化剤、ピリジニウムジクロメート、無水酢酸−ジメチル
スルホキシド、クロラニル、２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアツベンゾキノン、四酸化二窒素等をいずれも好
適に用いることができる。　本反応は適当な溶媒（例え
ば、メチレンクロリド、クロロホルム等）中冷却〜加熱
下に実施することができる。

（Ｃ）法エステル化合物（１−ｂ）の加水分解は酸又は塩基で処
理することにより実施することができる。酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸を好適にあげる
ことができ、また塩基としては、例えば水酸化アルカリ
金属、水酸化アルカリ土類金属等を好適にあげることが
できる。本反応は適当な溶媒（例えば、水、低級アルカ
ノール等）中室温〜加熱下に実施するのが好ましい。

（Ｄ）法化合物（１−ｄ）のハロゲン化はハロゲン化剤の存在下
に実施することができる。ハロゲン化剤としでは、例え
ばハロゲン、スルフリルハライド、五酸化リン、Ｎ−ハ
ロゲノスクシンイミド、亜臭素酸アルカリ金属、過塩素
酸アルカリ金属等をいずれも好適に使用することができ
る。本反応は適当な溶媒（例えば、水、酢酸等）中室温
〜加熱下に実施するのが好ましい。

本発明の目的化合物（１）は遊離の形でも又その塩の形
のいずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用途
に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが好
ましく、このような塩としては、塩基又は酸との塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、
カルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩の如き鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸
塩の如き有機酸塩等を好適にあげることができる。これ
ら塩は例えば、化合物（１）を適当な溶媒中塩基又は酸
で処理することにより容易に取得することができる。

目的化合物（１）又はその塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、又経口もしくは非経口投与に適し
た賦形剤と混合した医薬製剤として用いることができる
。これら医薬製剤は錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の
如き固形製剤であってもよく、また溶液、懸濁液、乳液
の如き液体製剤であってもよい。更に、非経口的に投与
する場合には、例えば注射剤等として用いることができ
る。

本発明のベンゾジオキソール誘導体（１）及びその塩は
優れた利尿作用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促進
作用を併せもつという特徴を有するため、うっ血性心不
全、種々の浮腫（例えば、肝臓性、腎炎性、心臓性、妊
娠性、リンパ性又は薬物性浮腫等）、肺水腫、腹水症、
胸膜浸出、間質性腎炎、痛風或いは高尿酸血症等の疾患
の治療・予防に使用することができる。

本発明の目的化合物（１）又はその薬理的に許容しうる
塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び
疾患の種類によっても異なるが、通常１日当たり０．１
〜２００■／ｋｇ、とりわけ０．３〜１００■／ｋｇで
あるのが好ましい。

なお、本発明の原料化合物（ゝ■）は例えば、−般式（但し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を臭化水素酸、三臭化ホウ素、シアン
化アルカリ金属、チオール酢酸アルカリ金属等で脱アル
キル化処理することにより製することができ、また化合
物（ＩＶ）は一般式（但し、ｌ？Ｉは前記と同一意味を
有する。）で示される化合物と一般式（但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とをブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属の
存在下反応させるが、或いは一般式（但し、Ｒ１及びｐｔは前記と同一意味を有する。）で
示される化合物と酢酸化合物（ｎｒ）とを反応させるこ
とにより製することができる。

実施例１（１）　　　（１−メチル−ピラゾール−５−イル）−
（２，３−ジクロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−
メタノン６．２５ｇの４７％臭化水素酸７０ｍ１の混合
物を３時間還流後、減圧下に溶媒を留去する。残香を１
０％水酸化ナトリウム水に水冷上溶解し、酢酸でｐＨ３
〜４とした後酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をイ
ソプロピルエーテルで結晶化しろ取することにより、（
１−メチル−ピラゾール−５−イル）　−（２，３−ジ
クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−メタノン４
．７７ｇを得る。　収率：８４χｍ、ｐ、　２０１〜２
０４℃ （２）　本島２．０ｇのジメチルホルムアミド２２ｍ１
溶液に粉末炭酸カリウム２．１２ｇ及びジブロモ酢酸エ
チルエステル３．７ｇを加えアルゴン雰囲気下９０〜１
００℃で２時間攪拌する。冷後、混合物を氷水に注入し
、酢酸エチルで抽出する、抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶媒、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）
で精製することにより、４．５−ジクロロ−６−（１−
メチル−５−ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾ
ジオキソール−２−カルボン酸エチルエステル１．６４
ｇを得る。　収率：６３χｍ、ｐ、　１２４〜１２６．
５℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３７０（Ｍ　”　）、　２９７Ｉ
　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）：　１７６０．１６６０　ｃｔａ−
’実施例２〜９（１）　対応原料化合物を実施例１．−（１）と同様に
処理することにより、下記第１表記載の化合物を得る。

第　　　１　　　表＊置換位置：１−置換ピラゾールー５−カルボニル基の
１，２−ベンゼンジオール化合物上の置換位置＊宰：　これら化合物は三臭化ホウ素で脱アルキル化し
て製した。

（２）　対応原料化合物を実施例１−（２）と同様に処
理することにより、下記第２表記載化合物を得る。

第　　　２　　　表＊置換位置：１−置換ピラゾールー５−カルボニル基の
ヘンゾジオキソール化合物上の置換位置実施例１０（ｌ−エチル−ピラゾール−５−イル）−（２，３−ジ
クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−メタノン３
．０１ｇのジメチルホルムアミド３０ｍ１溶液に炭酸カ
リウム６．９ｇ及びジブロモ酢酸２．８３ｇを加え８０
℃で５時間攪拌する。

冷後、混合物に水を加え、次いで６Ｎ塩酸でｐＨ１とす
る。析出晶をろ取し、水及びイソプロピルエーテルで洗
浄後含水ジメチルホルムアミドから最結晶することによ
り、４．５−ジクロロ−６−（ｌ−エチル−５−ピラゾ
リルカルボニル）−１゜３−ベンゾジオキソール−２−
カルボン９１．３６ｇを得る。

ｍ、ｐ、　２３３〜２３５℃　（分解）ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）　１７４０．１６７０　ｃｍ　−’ＭＳ（＋ｗ／ｅ
）　：　３５６（Ｍ　＋）本島のナトリウム塩；ｍ、ｐ、　１４０〜１５０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　３４００．１６６０（ｂｒ）　ｃ
ｍ　−’実施例１１（１）　　■−エトキシメチルピラヅール２．４５ｇの
テトラヒドロフラン５０ｍ１溶液をアルゴン雰囲気下−
５０〜−６０℃に冷却し、この溶液に１．６Ｍｎ−ブチ
ルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１２．２ｍｌを加え同温
で４０分間攪拌する。混合物に４．５−ジクロロ−６−
ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン
酸・リチウム塩のヘキサメチルリン酸トリアミド４０ｍ
１溶液を一５０℃〜−６０℃で滴下し、同温で３０分攪
拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水及びＩＮ
塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出（この抽出液は６−
（（１−エトキシメチル−ピラゾール−５−イル）ヒド
ロキシメチル）−４，５−ジクロロ−１，３−ベンゾジ
オキソール−２−カルボン酸を含む）する。酢酸エチル
抽出液に過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加え１０
分攪拌後、水洗し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
香をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、クロロホル
ム−アセトン−エタノール）で精製することにより、６
−（（１−エトキシメチル−ピラゾール−５−イル）ヒ
ドロキシメチル）−４，５−ジクロロ−１，３−ベンゾ
ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（本島は
ジアステレオマーの混合物である）５．９ｇ油状物とし
て得る。　収率ニア５χ、ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４０２（
Ｍ”　）　、ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）：　３２５０、１７
６０ｃｍ伺（２）　本島５．９ｇの塩化メチレン１５０ｍ１溶液に
ピリジニウムジクロメート１１．０ｇを加え室温で１６
時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶媒、クロロホルム−酢酸エチル）に付し、目的
化合物を含有するフラクションを集め、減圧下に溶媒を
留去する・ことにより、６−（１−エトキシメチル−５
−ピラゾリルカルボニル）−４，５−ジクロロ−１，３
−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル
４．６１ｇを油状物として得る。　収率ニア８″′ＡＭ
Ｓ（ｍ／ｅ）：　４００（Ｍ’　）ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）：　１７５５．１６６０　ｃｍ　
−’実施例１２（１）　対応原料化合物を実施例１ｌ−（１）と同様に
処理することにより、下記化合物を得る。

６−（（１−メトキシメチル−ピラゾール−５−イル）
ヒドロキシメチル）−４，５−ジクロロ−１，３−ベン
ゾジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（本島
はジアステレオマーの混合物である）　収率ニア４χ （２）　対応原料化合物を実施例１ｌ−（２）と同様に
処理することにより、下記化合物を得る。

６−（１−メトキシメチル−５−ピラゾリルカルボニル
）−４，５−ジクロロ−１，３−ベンゾジオキソール−
２−カルボン酸メチルエステル収率：９５ｚＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）　１７５５．１６６０　ｃｍ−’
ＭＳ（ｍ／ｅ）：　３８６（Ｍ”　）実施例１３（１）　　１−エトキシメチルピラゾール２５２ｍｇの
テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−５０〜−６０℃に冷
却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム／　ｎ　−ヘキサン
溶液１．２５ａ＋１’を滴下し、さらにヘキサメチルリ
ン酸トリアミド０．４ｍｌを加え同温で１時間攪拌する
。この溶液を４．５−ジクロロ−６〜ホルミル１．３−
ベンゾジオキソール−２−カルボン酸エチルエステル５
８２ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍ１溶液に−５０〜
−６０℃で加え５分間同温で攪拌する。混合物に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香を
シリカゲルクロマトグラフィ（溶媒、クロロホルム−ア
セトン−エタノール）で精製することにより、６−（（
１−エトキシメチル−ピラゾール−５−イル）ヒドロキ
シメチル）−４，５−ジクロロ−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−カルボン酸エチルエステル（本島はジアス
テレオマーの混合物である）２４０ｍｇを得る。

ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）　３２５０．１７６０　ｃｎｉ−
’ＭＳ（ａ＋／ｅ）：　４１６（Ｍ”　）（２）　対応
原料化合物を実施例１ｌ−（２）と同様に処理（酸化剤
はピリジニウムジクロメートの代わりに二酸化マンガン
を使用）することにより、下記化合物を得る。

６−（１−、エトキシメチル−５−ピラゾリルカルボニ
ル）−４，５−ジクロロ−１，３−ベンゾジオキソール
−２−カルボン酸エチルエステル収率：５３χ ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）　１７５５．１６６０　ｃｍ−’
ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４１４（Ｍ”　）実施例１４１−メトキシメチルピラゾール１．１２ｇ、テトラヒド
ロフラン２５ｎ＋１，１．６Ｍｎ−ブチルリチウム／ｎ
−ヘキサン溶液６．８８ｍ１及び４．５−ジクロロ−６
−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボ
ン酸・リチウム塩のへキサメチルリン酸トリアミド１２
ｍ１を実施例１ｌ−（１）と同様に処理して、６−　（
（１−メトキシメチル−ピラゾール−５−イル）ヒドロ
キシメチル）−４，５−ジクロロ−１，３−ベンゾジオ
キソール−２−カルボン酸含有酢酸エチル溶液を得る、
この酢酸エチル液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残香（粗製の６−（（１−メトキシメチル−ピラゾ
ール−５−イル）ヒドロキシメチル）−４，５−ジクロ
ロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸）を
塩化メチレン１００−１に溶解し、この溶液にピリジニ
ウムジクロメー）１０ｇを加え室温で１７時間攪拌する
。不溶物をろ別し、塩化メチレンで洗浄する。ろ液及び
洗液を合わせ、減圧下に溶媒を留去する。残香に酢酸エ
チルを加え、不溶物をろ別する。ろ液を水洗、乾燥後溶
媒を減圧下に留去する。残香を酢酸エチルとｎ−ヘキサ
ンから再結晶することにより、６−（１−メトキシメチ
ル−５−ピラゾリルカルボニル）−４，５−ジクロロ−
１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸１．５７
ｇを得る。

ｍ、ｐ、　１６８〜１７０℃ ＭＳ（＊／ｅ）：　３７２（Ｍ”　）ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）：　１７４０．１６７０．１４８
０．１４００　ｃｍ　−’実施例１５６−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル）−４，
５−ジクロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸エチルエステル２．０ｇの酢酸２０ｍ１溶液に臭
素酸ナトリウム・３水和物１．５３ｇの水５１溶液を室
温で滴下し、室温で１５時間攪拌する。混合物を減圧下
に濃縮して酢酸を留去する。残香を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水で中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶媒、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
で精製することにより、６−（１−メチル−４−ブロモ
−５−ピラゾリルカルボニル）−４，５−ジクロロ−１
，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸エチルエス
テル１．０ｇを油状物として得る。

ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）：　１７６０．１６６０　ｃｍ　
−’ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４４８（Ｍ”　）実施例１６４．５−ジクロロ−６−（１−メチル−５−ピラゾリル
カルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸エチルエステル１．８６ｇのエタノール３５ｍ１
懸濁液に水酸化ナトリウム０．３６ｇの水１５ｍ１溶液
を加え室温で攪拌する。

混合物を減圧下に濃縮してエタノールを留去し、残香を
水冷下１０％塩酸でｐＨ１とする。析出晶をろ取し、水
及びイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥することにより
、４．５−ジクロロ−６−（１−メチル−５−ピラゾリ
ルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カ
ルボンＭ１．６６ｇを得る。　収率：９７χ ｍ、ｐ、　２５１．５〜２５２℃　（分解）ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ）　１７３０．１６６０　ｃｍ−’ＭＳ（ｍ／ｅ
）：　３４２（Ｍ　”　）実施例１７〜２５対応原料化合物を実施例１６と同様に処理することによ
り、下記第３表記載化合物を得る。

第　　　３　　　表＊置換位置：１−置換ビラゾールー５−カルボニル基の
ベンゾジオキソール化合物上の置換位置（注）二本島は水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリ
ウムを用いて製した。

実施例２５４．５−ジクロロ−６−（１−（ピリジン−２−イル）
−５−ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−カルボン酸エチルエステル１．５ｇをテト
ラヒドロフラン１８ｍ１及び水２ｍｌとの混液に溶解し
、水酸化リチウム・１水和物１７７ｍｇを加え１時間攪
拌する。混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフラン
を留去する。

残香に水及びＩＮ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残香を酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混液で結
晶化しろ取することにより、４．５−ジクロロ−６−（
１−（ピリジン−２−イル）−５−ピラゾリルカルボニ
ル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸１
．３５ｇを得る。　収率：９６χ ｍ、ｐ、　２１１〜２１４℃　（分解）ＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ）１７４０．１６６０．１６００　ｃｍ　−’ＭＳ（
ｍ／ｅ）　：　３７０（Ｍ−ＣＩ）　”実施例２６〜２
８対応原料化合物を実施例２５と同様に処理することによ
り、下記第４表記載の化合物を得る。

第　　　４　　　表参考例１（１）３．４−ジクロロ−１，２−ベンゼンジオール１
０４ｇ、炭酸カリウム２４０　ｇ、ヨウ化メチル３５４
ｇ及びアセトン２ｇの懸濁液を２時間還流後、ろ過、ア
セトンで洗浄する。ろ液と洗液とを合わせ溶媒を留去し
、残香に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後溶媒を留去し、残香を減圧蒸留することによ
り、１゜２−ジクロロ−３，４−ジメトキシベンゼン１
１０１５ｇを得る。　ｂ、９．１０３−１０５℃（２＋
ｌ１ｗＨｇ）（２）　本島１２２．６ｇの塩化メチレン
溶液にジクロロメトキシメタン１０５．２ｇを加え−５
０〜−６０℃で四塩化チタンを滴下し室温で２０時間撹
拌する。混合物を水に江別後、有機層を分取し、水層を
クロロホルムで抽出する。分取液と抽出液とを合わせ、
水洗、乾燥後溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンで洗浄するこ
とにより、２．３−ジクロロ−４，５−ジメトキシベン
ズアルデヒド１０６ｇを得る。。　鵬、ｐ、　１２０〜
１２３℃上記のヘキサン母液より３．４−ジクロロ−５
，６−シメトキシベンズアルデヒド４．０ｇを得る。　
蒙、ｐ、　７５〜７７℃ （３）　　１−メチルピラゾール２．２６ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液にアルゴンガス気流下−６０℃で１．６
Ｍｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン１８ｍ１溶液を滴
下、同温で１時間攪拌後２，３−ジクロロ−４，５−ジ
メトキシベンズアルデヒド５．８８ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液を一６０℃〜−５０℃で滴下し、反応液を室温
まで戻しながら１時間攪拌する。混合物に塩化アンモニ
ウム水を加えた後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥後溶媒を留去し、イソプロピルエーテルで結晶
化することにより、α−（１−メチル−ピラゾール−５
−イル）−２，３−ジクロロ−４゜５−ジメトキシベン
ジルアルコール７．１８ｇを得る。　　ｔａ、ｐ、　１
４９〜１５４℃（４）　本島７．０８ｇの塩化メチレン
溶液に二酸化マンガン２０ｇを加え室温で３日間攪拌後
、ろ過しクロロホルムで洗浄する。ろ液と洗液を合わせ
、溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンで結晶化することにより
、（１−メチル−ピラゾール−５−イル）−（２，３−
ジクロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−メタノン６
．３５ｇを得る。　　１．ｐ、　９９．５〜１０１℃ 対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、下
記第５表記載の化合物を得る。

第　　　５　　　表（注）１：氷晶は（１−メチル−ピラゾール−５−イル
）−（３，４−ジクロロ−５，６−ジメトキシフェニル
）−メタノンである。

参考例２（１）２．３−ジクロロ−４，５−ジメトキシベンズア
ルデヒド０．４７ｇの塩化メチレン溶液を−５０〜−６
０℃に冷却し、三臭化ホウ素２゜５１ｇの塩化メチレン
溶液を滴下後室温まで戻しながら１時間攪拌する。混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後溶媒を留去し、残金
にメタノール及び１０％塩酸を加え１時間室温で攪拌す
る。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾
燥後溶媒を留去する。残金をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾
燥することにより、２，３−ジクロロ−４，５−ジヒド
ロキシベンズアルデヒド０．３８ｇを得る。　ｍ、ｐ、
　１９６〜１９９℃（分解）（２）　　■−エトキシメ
チルピラゾール１．０１ｇのテトラヒドロフラン溶液に
−５０〜−６０℃で１．６Ｍｎ−フ゛チルリチウム／Ｎ
−ヘキサン？容液５ｍｌ及びヘキサメチルリン酸トリア
ミド１．３５ｍ１を滴下し、同温で１時間撹拌後、２．
３−ジクロロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
０．５ｇのテトラヒドロフラン溶液を加え、室温に戻し
ながら１時間撹拌する。混合物に塩化アンモニウム水を
加え、クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去
する。残金をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリ
ウム０．７４ｇ及びジブロモ酢酸エチルエステル１．３
１ｇを加え１００℃で２時間撹拌後溶媒を留去し、酢酸
エチル及び水を加える。酢酸エチル層を分取、水洗、乾
燥後溶媒を留去し、残金をクロマトグラフィーで精製す
ることにより、６−（（１−エトキシメチルピラゾール
−５−イル）ヒドロキシメチル〕−４，５−ジクロロ−
１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸エチルエ
ステル０．３１ｇを得る。

ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）３２５０．１７６０　ｃｍ　−’
参考例３ α−（１−メチル−ピラゾール−５−イル）−２，３−
ジクロロ−４，５−ジメトキシベンジルアルコール３．
９ｇの酢酸溶液に１０％次亜塩素酸ナトリウム水１９．
３ｇを加え、室温で２時間攪拌後酢酸を留去しする。残
金に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後溶媒を留去し、残
金をクロマトグラフィーで精製することにより、（１−
メチル−４−クロロ−ピラゾール−５−イル）−（２゜
３−ジクロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−メタノ
ン２．１ｇを得る。　ｍ、ｐ、　１１８〜１２０℃参考
例４（１）３．４−ジクロロ−１，２−ベンゼンジオール１
１．Ｏｇ、炭酸カリウム１５．３ｇ、ジブロモ酢酸エチ
ルエステル２７ｇ及びジメチルホルムアミド１００ｍ１
の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で４時間攪拌後溶
媒を留去し、残金に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後溶
媒を留去する。

残金をクロマトグラフィーで精製することにより、４．
５−ジクロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸エチルエステル１０．７５ｇを得る。　ｍ、ｐ、
　５８〜６１℃ （２）　氷晶４．０ｇ、ジクロロメトキシメタン２．１
２ｍ１及び塩化メチレン６０ｍ１の混合物を一６０℃に
冷却し、四塩化チタン３．５２ｍ１を滴下後室温で２日
間攪拌する。再度−６０°Ｃに冷却し、ジクロロメトキ
シメタン２．１ｍｌ及び四塩化チタン２．１ｍｌを追加
し室温で１８時間攪拌する。

混合物を酢酸エチルと重曹水との混液に注ぎ、有機層を
分取し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残金をクロマト
グラフィーで精製することにより、４．５−ジクロロ−
６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸エチルエステル３．２１ｇを得る。　ｍ、ｐ、　
８１〜８３°Ｃ（３）　氷晶７．０ｇのメタノール溶液
に水酸化リチウム・１水和物１．０３ｇを水冷下加え、
室温で４時間攪拌後イソプロピルエーテルを加える。析
出粉末をろ取することにより、４．５−ジクロロ−６−
ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン
酸・リチウム塩６．４８ｇを得る。　ｍ、ｐ、　＞　３
００℃

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、低級アルコキシ基置
換低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基、Ｒ＾２
は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ＾３は水素原子又は低
級アルキル基を表す。）で示されるベンゾジオキソール誘導体又はその塩。２、一般式（１）において、Ｒ＾１が直鎖又は分枝状ア
ルキル（Ｃ＿１＿−＿６）基、アルコキシ（Ｃ＿１＿−
＿４）置換アルキル（Ｃ＿１＿−＿４）基、フェニル基
又はピリジル基であり、Ｒ＾２が水素原子又はハロゲン
原子であり、Ｒ＾３が水素原子又はアルキル（Ｃ＿１＿
−＿４）基である請求項１記載の化合物。３、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がメチル基、エチ
ル基又はメトキシメチル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾３が
水素原子である請求項２記載の化合物。４、化合物が４，５−ジクロロ−６−（１−メチル−５
−ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２−カルボン酸又はその塩である請求項３記載の化
合物。５、化合物が４，５−ジクロロ−６−（１−エチル−５
−ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２−カルボン酸又はその塩である請求項３記載の化
合物。