JPS63225359A

JPS63225359A - フェノキシ酢酸誘導体

Info

Publication number: JPS63225359A
Application number: JP62255347A
Authority: JP
Inventors: Norio Takamura; 高村　則夫; Kuniyuki Oda; 小田　邦幸; Shinichi Kotado; 古田土　真一; Isao Yamaguchi; 勲山口; Koji Yano; 浩二矢野
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1986-10-13
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1988-09-20
Also published as: DK532987A; HU202501B; ATE72429T1; GR3003727T3; CN1014787B; DE3776627D1; KR880005089A; EP0268800B1; EP0268800A1; HUT50788A; FI874473A; IE60044B1; DK166879B1; FI874473A0; JPH0544944B2; IL84106A0; CA1311483C; IE872668L; KR920002296B1; DK532987D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は利尿作用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促
進作用を有するフェノキシ酢酸ｆｆｉ、ｉ体に関する。

（従来技術）利尿剤は主として腎尿細管に作用し、水分や電解質の再
吸収を抑制し、それらの排泄を促進させる薬剤である。

このような利尿剤としてはクロロサイアザイド、ヒドロ
クロロサイアザイドの如きサイアザイド系利尿剤、フロ
セミド、エタクリン酸の如きループ利尿剤等が知られて
いる。しかしながら、従来用いられてきた利尿剤は一触
に高尿酸血症を合併しやすく、この過剰な尿酸が体内の
組織中に沈着することによって間質性腎炎や痛風等の疾
患を招来することが少なくなかった。そのため水分や電
解質の排泄を促進すると共に、尿酸の排泄をも促進する
利尿剤の開発が望まれていた。

（発明の構成及び効果）本発明は一般式（Ｉ）で示されるフェノキシ酢（但し、
Ａは置換もしくは非置換５−ピラゾリル基、１１７１は
水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子又は低級
アルケニル基、Ｘはハロゲン原子、Ｚは酸素原子又はメ
チレン基を表す。）本発明のフェノキシ酢酸誘導体又は
その塩はいずれも新規化合物であるとともに、優れた利
尿作用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促進作用を有
する。例えば、−夜絶食させたラットに生理食塩水を経
口投与し、その１時間後に検体のカルボキシメチルセル
ロース懸濁液を経口投与（投与量；１００■／ｋｇ）　
して排泄尿量及び排泄尿酸量を調べたところ、本発明の
目的化合物である［２゜３−ジクロロ−４−（１−エト
キシメチル−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕
酢酸、［２，３−ジクロロ−４−（１−メトキシメチル
−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸、〔２
，３−ジクロロ−４−（１−エチル−５−ピラゾリルカ
ルボニル）フェノキシ〕酢酸、（２，３−ジクロロ−４
−（１−イソプロピル−５−ピラゾリルカルボニル）フ
ェノキシ〕酢酸等を投与した群は検体非投与群に比べて
２倍以上の排泄尿量を示し、また〔６−アリル−２，３
−ジクロロ−４−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボ
ニル）フェノキシ〕酢酸又は（２，３−ジクロロ−４−
（１−（１−メチル−５−ピラゾリル）ビニル〕フェノ
キシ）酢酸等を投与した群は検体非投与群に比べて２倍
以上の排泄尿酸量を示した。

本発明のフェノキシ酢酸誘導体（Ｉ）の具体例としては
、ア般式（Ｉ）において、Ａが置換もしくは非置換５−
ピラゾリル基であり、Ｒ１が水素原子又はメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基の如き低級アルキル基で
あり；Ｒ１がビニル基、プロペニル基、ブテニル基の如
き低級アルケニル基であり；Ｘが塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子の如きハロゲン原子であり；　　Ｚ７！ｌ＜
酸素原子又はメチレン基である化合物があげられる。

ここで、置換５−ピラゾリル基としては、例えば塩素原
子もしくは臭素原子の如きハロゲン原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基の如きＣｌ
−１＋１のアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基の如き０ｆｆ−ｓのシクロアルキル基、フェニル
基の如き了り−ル基、ベンジル基、フェネチル基の如き
アリール置換低級アルキル基、メトキシメチル基、エト
キシメチル基の如き低級アルコキシ置換低級アルキル基
、メトキシメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基の如き低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級アルキ
ル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル
基の如きジ低級アルキルアミノ置換低級アルキル基、ア
セチル基の如きＣＩ−Ｓアルカノイル基、ベンゾイル基
の如き了り−ルヵルボニル基、ｔａｒ　ｔ−ブトキシカ
ルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基及びベン
ズヒドリル基、トリチル基の如きジ又はトリフェニル低
級アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも１つの
基で置換された５−ピラゾリル基があげられる。

上記の如き本発明の化合物のうち好ましい化合物として
は、一般式（１）において、Ａが５−ピラゾリル基であ
るか、或いはハロゲン原子、アル：＋ルＣＣＶ−ｈａ”
）基、シクロアルキ／Ｌ／　（Ｃａｌ−Ｉ＋）基、アリ
ール基、了り−ル置換低級アルキル基、低級アルコキシ
置換低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級アルキル基
及びジ低級アルキルアミノ置換低級アルキル基からなる
群より選ばれる少なくとも１つの基で置換された５−ピ
ラゾリル基であり、Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基
であり；Ｒ１が水素原子又はアリル基（２＝プロペニル
基）であり；Ｘが塩素原子であり；Ｚが酸素原子又はメ
チレン基である化合物があげられる。

より好ましい化合物としては、一般式（目においてＡが
ピラゾリル基、１−アルキル（Ｃ，、、、。）−５−ピ
ラゾリル基、１−アルキル（ＣＩ−＋。）−・４−ハロ
ゲノ−５−ピラゾリル基、１−アリール−５−ピラゾリ
ル基、１−アリール置換低級アルキル−５−ピラゾリル
基、１−シクロアルキル（Ｃａ−ａ）−５−ピラゾリル
基、１−低級アルコキシ置換低級アルキル−５−ピラゾ
リル基、ｌ−低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級ア
ルキル−５−ピラゾリル基又は１−ジ低級アルキルアミ
ノ置換低級アルキル−５−ピラゾリル基であり、Ｒ１が
水素原子又は低級アルキル基であり；ＲＺが水素原子又
はアリル基であり；Ｘが塩素原子であり；Ｚが酸素原子
又はメチレン基である化合物があげられる。

更に、好ましい化合物としては、Ａが１−低級アルキル
ー５−ピラゾリル基、１−低級アルキルー４−ハロゲノ
−５−ピラゾリル基又は１−低級アルコキシ置換低級ア
ルキル−５−ピラゾリル基であり；Ｒ＋が水素原子であ
り；Ｈ２が水素原子又はアリル基であり；Ｘが塩素原子
であり；Ｚが酸素原子又はメチレン基である化合物があ
げられる。

本発明によれば、フェノキシ酢酸誘導体（Ｉ）は一般式（但し、Ａ、Ｒ”、Ｘ及び２は前記と同一意味を有する
。）で示されるフェノール誘導体と一般式％式％［［）（但し、Ｙは反応性残基を表し、Ｒ１は前記と同一意味
を有する。）で示される酢酸化合物とを反応させることにより製する
ことができる。

また、目的化合物（１）のうち一般式（但し、Ａ、Ｒ’、Ｒ１及びＸは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は一般式（但し、ＡＳＲ’、Ｒ１及びＸは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を酸化することによっても製すること
ができる。

更に、目的化合物（Ｉ）のうち一般式（但し、Ａ、　Ｒ’、　Ｒ”及びＸは前記と同一意味を
有する。）で示されるフェノキシ酢酸誘導体は、化合物（Ｉ−Ａ）
と一般式％式％（）で示されるイリド化合物とを反応させることによっても
製することができる。

更にまた、目的化合物（Ｉ）のうち一般式（但し、Ａ、
Ｒ”、Ｘ及び２は前記と同一意味を有する。）で示されるフェノキシ酢酸誘導体は、一般式（但し、Ｒ
１１は低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ”、Ｘ及び２は前
記と同一意味を有する。）で示されるフェノキシ酢酸エ
ステル誘導体を加水分解することによっても製すること
ができる。

また、一般式（Ｉ）において、基Ａが１−置換もしくは
非置換−４−ハロゲノ−５−ピラゾリル基である化合物
は、対応する４−非置換−５−ピラゾリル化合物Ｃ以下
、化合物（１−Ｅ）と称する）をハロゲン化することに
より製することもできる。

フェノール誘導体（ＩＩ）と酢酸化合物（ＩＩＩ）との
反応は脱酸剤の存在下で実施することができる。

酢酸化合物（ＩＩＩ）としては、一般式（Ｉ［Ｉ）にお
いてｙで示される反応性残基が、例えばハロゲン原子又
はトシルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等である
化合物を好適に用いることができる。

脱酸剤としては、慣用の脱酸剤、例えば水酸化アルカリ
金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシ
ド、トリ低級アルキルアミン等を好適にあげることがで
きる。本反応は適当な溶媒（例えば、アセトン、低級ア
ルカノール等）中室温〜加熱下に実施するのが好ましい
。

化合物（ＴＶ）の酸化反応は酸化剤の存在下に実施する
ことができる。酸化剤としては、例えば二酸化マンガン
、無水クロム酸、過マンガン酸カリウム等の如き金属酸
化剤、無水酢酸−ジメチルスルホキシド、クロラニル、
２．３−ジクロロ−５５６−ジシアツベンゾキノン、四
酸化二窒素等をいずれも好適に用いることができる。　
本反応は適当な溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロ
ロホルム等）中冷却〜加熱下に実施することができる。

また、ケトン誘導体（１−Ａ）とイリド化合物（Ｖ）と
の反応は適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン−ジ
メチルスルホキシド混液等）中室温〜加熱下で実施する
ことができる。

フェノキシ酢酸エステル誘導体（Ｉ−Ｄ）の加水分解は
酸又は塩基で処理することにより実施することができる
。酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸
を好適にあげることができ、また塩基としては、例えば
水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属等を好適
にあげることができる０本反応は適当な溶媒（例えば、
水、低級アルカノール等）中室温〜加熱下に実施するの
が好ましい。

化合物（Ｉ−Ｅ）のハロゲン化はハロゲン化剤の存在下
に実施することができる。ハロゲン化剤としては、例え
ばハロゲン、スルフリルハライド逼、二接化リン、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド、亜臭素酸
アルカリ金属、過塩素酸アルカリ金属等をいずれも好適
に使用することができる。本反応は適当な溶媒（例えば
、水、酢酸等）′中室温〜加熱下に実施するのが好まし
い。

尚、上記反応により得られる目的化合物のうち、基Ａが
Ｎ１位において低級アルコキシ置換低級アルキル基、低
級アルカノイル基、アリールカルボニル基、低級アルコ
キシカルボニル基或いはジ又はトリフェニル低級アルキ
ル基で置換された５−ピラゾリル基である場合には、所
望により、これらの置換基を除去することができる。当
該置換基の除去は保護基の種類に応じ、酸処理、塩基処
理、加水分解、還元等の常法により実施することができ
る。

上記の如くして得られる目的化合物（１）はアルカリ又
は酸で処理する等の常法によりその塩とすることができ
る。

本発明のフェノキシ酢酸誘導体（１）及びその薬理的に
許容しうる塩は優れた利尿作用、電解質排泄促進作用及
び尿酸排泄促進作用を併せもつという特徴を有するため
、うっ血性心不全、種々の浮腫（例えば、肝臓性、腎炎
性、心臓性、妊娠性、リンパ性又は薬物性浮腫等）、肺
水腫、腹水症、胸膜浸出、間質性腎炎、痛風或いは高尿
酸血症等の疾患の治療・予防に使用することができる。

本発明のフェノキシ酢酸誘導体（Ｉ）を医薬として使用
する場合、遊離型或いはその薬理的に許容しうる塩の形
のいずれの形でも使用することができる０本発明の化合
物（１）の薬理的に許容しうる塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
の如き鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩の如き
有機酸塩等を好適にあげることができる。

本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩は
経口的にも非経口的にも投与することができる。経口的
に投与する場合には、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤等の固形剤として投与することができ、これらは
慣用の賦形剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤等を含
むものであってもよい、また、水性又は油性のけん濁液
、溶液、シロップ、エリキシル等の液剤としても経口投
与することができる。一方、非経口的に投与する場合に
は、例えば注射剤等として用いることができる。

本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩の
投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患
の種類によっても異なるが、通常１日当たり０．３〜２
００■／ｋｇ、とりわけ１〜１００■／ｋｇであるのが
好ましい。

尚、本発明の原料化合物（ＩＩ）のうちＺが酸素原子で
ある化合物（以下ケトン化合物（■−Ａ）と称する）は
、一般式（但し、Ｒ３は低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ”及びＸ
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を臭化水素酸、三臭化ホウ素、シアン
化アルカリ金属、チオール酢酸アルカリ金属等で脱アル
キル化処理して製するか、或いは一般式（但し、Ａ、Ｒ”、Ｘ及びｎは前記と同一意味を有する
。）で示される化合物を酸化することにより製することもで
きる。

また、原料化合物（ＩＩ）のうちＲ１が低級アルケニル
基である化合物は一般式（但し、Ａ、Ｘ及びＺは前記と同一意味を有する。）で
示される化合物を低級アルケニルハライドと反応させた
後、加熱処理して製することもできる。

本発明の原料化合物（ｒＶ）は化合物（■）と酢酸化合
物（ＩＩＩ）とを反応させることにより製することがで
きる。

尚、本発明において「低級アルキル基」とは炭素数１〜
６のアルキル基、「低級アルコキシ基」とは炭素数１〜
６のアルコキシ基、「低級アルケニル基」とは炭素数２
〜６のアルケニル基を表す。

実施例１２．３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル−５−ピ
ラゾリルカルボニル）フェノール１．６７ｇ、ブロモ酢
酸エチル１．１５　ｇ及び炭酸カリウム１．６８ｇをア
セトン６０ｍに加え、１時間還流する。反応液をろ過し
、ろ液から溶媒を留去する。

残香をベンゼンに溶解し、活性炭処理後、溶媒を留去す
る。残香をイソプロピルエーテルから結晶化することに
より、〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル
−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチル
エステル１．８９ｇを結晶として得る。

ｍ、ｐ、９２〜９４℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　４００　　（？ｌ”　）ＮＭＲ
（ＣＤＣ１ｓ、δ）　：　１．１４（ｔ、　３８．　Ｊ
　−７Ｈｚ　）、　１．２７（ｔ、３Ｈ，Ｊ　・７　Ｈ
ｚ　Ｌ　３．６５（ｑ、　２Ｈ９Ｊ　・７　Ｈｚ　）、
４．３２（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　−７Ｈｚ　）、　４．８０
（ｓ、　２１）、　５．９２（ｓ。

２Ｈ）、６．４５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　２Ｈｚ　）、
６．７９（ｄ、　１１．　Ｊ　−９Ｈｚ　）、　７．３
３（ｄ、　１１．　Ｊ　−９Ｈｚ　）、　７．５４（ｄ
、　１１．　Ｊ・２　Ｈｚ　）実施例２２．３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル−５−ピ
ラゾリルカルボニル）フェノール０．６３ｇ１ブロモ酢
酸０．５８　ｇ及び炭酸カリウム１．１１ｇをアセトン
４０＋ｄに加え、４８時間還流する０反応液を濃縮し、
残香に水を加え酢酸エチルで洗浄した後、１０％塩酸で
酸性として酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残香を水から結晶
化し、得られた結晶を水、イソプロピルエーテルで順次
洗浄後、乾燥することにより〔２，３−ジクロロ−４−
（１−エトキシメチル−５−ピラゾリルカルボニル）フ
ェノキシ〕酢酸の結晶０．４２ｇを得る。

ｍ、ｐ、１４８〜１４９℃ Ｍａｓｓ（ｓ／ｅ）：　３　７　２　　（Ｍ”　　）Ｎ
ＩＩＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭＳＯ−ｄ＊、δ）　：　１−
１７　（ｔ、３Ｈ＋　Ｊ−７Ｈｚ）。

３．６１　（ｑ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、　４．７６　（
ｓ、　２Ｈ）、　５．９０　（ｓ。

２Ｈ）、　６．４７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚ）、６
．８４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）。

７．３２　（ｄ、　１８．　Ｊ−９Ｈｚ）、７．５３（
ｄ、　１１．　Ｊ−２ｆｌｚ）本島のナトリウム塩・１
水和物ｍ、ｐ、　　１９４〜１９６．５℃ 実施例３〜１２対応するフェノール誘導体とブロモ酢酸エチルエステル
を実施例１と同様に処理することによって、下記第１表
記載の化合物を得る。

但し、結晶化溶媒としてイソプロピルエーテルに代えて
、実施例９及び１１ではエタノールを用いた。

第　　１　　表実施例１３６−アリル−２，３−ジクロロ−４−（ｌ−メチル−５
−ピラゾリルカルボニル）フェノール１゜１３ｇとブロ
モ酢酸エチルエステル０．６７ｇとを実施例１と同様に
処理して〔６−アリル−２，３−ジクロロ−４−（１−
メチル−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸
エチルエステルの油状物１．４４　ｇを得る。

１５８５、１５５０Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　：　３９６　（Ｍ”　）実施例
１４（１）α−（１−エトキシメチル−５−ピラゾリル）−
２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジルアルコール
６３４■及びブロモ酢酸エチルエステル３６７■とを実
施例工と同様に処理してα−（１−エトキシメチル−５
−ピラゾリル）−２，３−ジクロロ−４−エトキシカル
ボニルメトキシベンジルアルコールの油状物７９０■を
得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　：　４０２　（Ｍ”　）（２）
本島７７０■及び二酸化マンガン１．６６ｇのメチレン
クロリド３０Ｍ１けん濁液を室温にて２４時間攪拌する
。反応液をろ過し、ろ液より溶媒を留去した後、残香を
イソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化することに
より、〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル
−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチル
エステルの結Ｍ７０３■を得る。

尚、本島の物理恒数は実施例１で得られた化合物のそれ
と一致した。

実施例１５〜１７対応するフェノール誘導体とブロモ酢酸エチルエステル
を実施例１と同様に処理することによって、下記第２表
記載の化合物を得る。

但し、結晶化溶媒として、イソプロピルエーテルに代え
て実施例１５ではイソプロピルエーテル−ヘキサンを用
いた。

第２表実施例１８〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル−５−
ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチルエステ
ル０．９　ｇのエタノール２０＋＋ｄけん濁液に１０％
水酸化ナトリウム水溶液１０−を加え、室温にて１時間
攪拌する６反応液からエタノールを留去し、１０％塩酸
でｐ）１１〜２に調整し、析出晶をろ取する。該結晶を
水及びイソプロピルエーテルで順次洗浄後、乾燥するこ
とにより、〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメ
チル−５゜−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸
０．８２ｇを結晶として得る。

尚、本島の物理恒数は実施例２で得られた化合物のそれ
と一致した。

実施例１９〜２９対応するフェノキシ酢酸エステル誘導体を実施例１８と
同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を
得る。

但し、結晶化溶媒として実施例２３においてはイソプロ
ピルエーテル−ヘキサン、実施例２５及び２７において
は酢酸エチル、実施例２４及び２８においてはイソプロ
ピルエーテルをそれぞれ用いた。

第３表注）：実施例Ｉ９の化合物のＮＦＩＲＣＣＤＣＩ３＋Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６．δ）：実施例２２の化合物のＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：実施例２６の化合物
のＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄｉ、、δ）：実施
例３０〔６−アリル−２，３−ジクロロ−４−（１−メチル−
５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチルエ
ステル１．４４ｇを実施例１８と同様に処理（但し、エ
ーテル−ヘキサンから結晶化）することにより、〔６−
アリル−２，３−ジクロロ−４−（１−メチル−５−ピ
ラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸の結晶１．１９
ｇを得る。

ｍ、ｐ、１１１〜１１３℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　：　３６８　　（Ｍ”　）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３，δ）：　３゜５４　（ｍ、２Ｈ）。

４．３０　　（ｓ、３Ｈ）、４．７２　　（ｓ、２Ｈ）
。

４．９”−５，３（ｍ、、２Ｈ）、５．４〜６．１（ｍ
、ＩＨ）、６．４２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２Ｈ）、　　７
．　２１　　（Ｓ、　　ＬＨ）、　　７．　４９　　（
ｄ、　　ｉＨ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　　９．　２９　　（ｂｒ　　　ｓ、　
　ＬＨ）実施例３１〜３４対応するフェノキシ酢酸エステル誘導体を実施例１８と
同様に処理することにより、下記第４表記載の化合物を
得る。

但し、結晶化溶媒として、実施例３４においてはエタノ
ール−イソプロピルエーテルを用いた。

第４表（注）：実施例３２の化合物のＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊＋Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６．δ）：実施例３３の化合物のＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ｉ＋ＤＭＳＯ−ｄいδ）：実施例３５〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル−５−
ビラプリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチルエステ
ル１．０３ｇのエタノール２５ｗ１１溶液に濃塩酸６ｄ
を加え、６０〜６５℃で３．５時間攪拌する。反応液に
水冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ
８〜９とし、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後、溶媒
を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；ベンゼンー酢酸エチル）で精製した後、ベン
ゼン−クロロホルムから結晶化することにより、〔２，
３−ジクロロ−４−（５−ピラゾリルカルボニル）フェ
ノキシ〕酢酸エチルエステルの結晶０．５４　ｇを得る
。

ｍ、　　ｐ、１４７〜１４９℃ Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３４２　（Ｍ”　）実施例
３６【２，３−ジクロロ−４−（１−（１−エトキシメチル
−５−ピラゾリル）ビニル〕フェノキシ）酢酸エチルエ
ステル１．１０ｇを実施例３５と同様に処理（但し、イ
ソプロピルエーテルから結晶化）することによって、（
２，３−ジクロロ−４−（１−（５−ピラゾリル）ビニ
ル〕フェノキシ）酢酸エチルエステルの結晶０．８１ｇ
を得る。

ｍ、ｐ、１１０〜ｌ１２℃ Ｍａｓｓ　（ａ＋／ｅ）　：　３４０　（Ｍ”　）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ！Ｉδ）：１．３１　　（ｔ、３Ｈ，Ｊ−
７１（ｚ）、４．３１　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７　）１ｚ）
。

４．７５　（ｓ、２Ｈ）、５．２４　（ｓ、ＩＨ）。

５．９７　（ｓ、ＩＨ）、６．１９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
２　Ｈｚ）、６．８１　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，８Ｈｚ
）、７．２３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５　Ｈ２）、７．
４（ｂ□ｓ、ＩＨ）　、７．４８　（ｄ、ＬＨ１Ｊ＝２
　Ｈｚ）実施例３７〔２，３−ジクロロ−４−（１−エチル−５＝ピラゾリ
ルカルボニル）フェノキシ〕酢酸２．３６ｇを酢酸５０
Ｍ１とジメチルホルムアミド２０−の混’ｌＬに溶解し
、この溶液に室温で、１０％過塩素酸ナトリウム水溶液
６．７ｇを滴下する。

この混合物を３０分間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム
２ｇの水５−溶液を加えて過剰の過塩素酸ナトリウムを
分解する。この混合物から溶媒を留去し、残香を水に溶
解し、ＩＮ塩酸でｐＨ３とした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残香を酢
酸エチル−ヘキサン混液から結晶化することにより、〔
２，３−ジクロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−５
−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸２．１ｇを
得る。

ｍ、ｐ、１５６〜１６０℃ ＭＳ、（ｍ／ｅ）　：　３７６　　（Ｍ”）Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：　１．３９（ｔ、　３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈ２）、　４．４５（ｑ、　２８．　Ｊ＝７Ｈ２
）、　４．９７（５，２８）、　７．２３（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　　７．５４（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ
−８，８）１ｚ）、　　７．７４（Ｓ、　　ＩＨ）実施
例３８〔２，３−ジクロロ−４−（１−エチル−５−ピラゾリ
ルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチルエステル１．８
５ｇの酢酸２０＋ｄ溶液に室温で亜臭素酸ナトリウム・
３水和物１．８８ｇの水５−溶液を滴下し、１５時間攪
拌する。溶媒を減圧留去し、残香を水２０−に溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去
する。残香をイソプロピルエーテル−ヘキサン混液から
結晶化することにより、〔２，３−ジクロロ−４−（４
−プロモー１−エチル−５−ビラプリルカルボニル）フ
ェノキシ〕酢酸エチルエステル１．９８ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　　９０〜９Ｌ’ｌｌｌ：ＭＳ、（ａｔ／ｅ）　：　４５０　（Ｍ”）Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣＩ　ｓ）　　δ：　１．３０（ｔ、　３Ｂ、　
Ｊ＝７．３）１２）。

１．４８（ｔ、　３１．　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　４．２
８（ｑ、　３８．　Ｊ＝７．３８Ｚ）。

４．５４（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ２）、　４．７８
（ｓ、　２Ｈ）、　６．８４（ｄ、　１８．　Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、　７．３２（ｄ、　ＩＩ、　Ｊ−８，６Ｈｚ
）。

７．４７（ｓ、　　ＬＨ）実施例３９〔２，３−ジクロロ−４−（４−ブロモ−１−エチル−
５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチルエ
ステル１．９２ｇをメタノール２０ｍに溶解し、この溶
液に水冷下４．３Ｎ水酸化カリウム水溶液５ｍを滴下す
る。同温で２０分間攪拌し、ＩＮ塩酸でｐＨ２とした後
、水３０−を加えて、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残香を酢酸エチル−ヘ
キサン混液から結晶化することにより、Ｃ２，３−ジク
ロロ−４−（４−ブロモ−１−エチル−５−ピラゾリル
カルボニル）フェノキシ〕酢酸１．７２ｇヲ得る。

ｍ、ｐ、１６９〜１７２℃ ＭＳ、（＋ｓ／ｅ）　：　４２２　（Ｍ”）Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　１．３Ｂ（ｔ、　３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

４．４４（ｑ、　２Ｈ，Ｊ−２，８８Ｚ）、　４．９８
（５，２８）、　７．２５　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚン、　　　７．５４（ｄ、　　　
ＩＨ，Ｊ−８，８Ｈｚ）、　　　７．７６（ｓ。

１ｌｌ）参考例　１（１）１−エトキシメチルピラゾール０．７６　ｇのテ
トラヒドロフラン溶液にアルゴン雰囲気下、−６０℃で
１．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４゜１
３−を滴下し、−６３〜−５０℃で１時間撹拌後、２．
３−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒド１．２３
ｇのテトラヒドロフラン溶液を加え、−５０℃〜室温に
て１時間攪拌する。反応液に水冷下、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液及び水を加えた後、溶媒を減圧留去する。残
香を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去し、
得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄することに
より、α−（１−エトキシメチル−５−ピラゾリル）−
２，３−シクロロー４−メトキシベンジルアルコール１
゜６２ｇを得る。ｍ、　　ｐ、１５５〜１５７℃（２）
氷晶１．０４　ｇのメチレンクロリ□ド溶液に二酸化マ
ンガン２．７２ｇを加え、室温にて２７時間攪拌した後
、ろ過し、ろ液より溶媒を留去する。残香をイソプロピ
ルエーテルから結晶化することにより（２，３−ジクロ
ロ−４−メトキシフェニル）（１−エトキシメチル−５
−ピラゾリル）メタノン０．９３　ｇを得る。鴎、　Ｉ
）、　７４〜７６　　℃（３）氷晶５．４５ｇのジメチ
ルスルホキシド溶液にチオール酢酸カリウム９．４５　
ｇを加え、アルゴン雰囲気下９０〜１００℃にて４時間
攪拌する。反応液を冷却後、冷水を加え、酢酸でｐＨ５
〜６に調整後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後、溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、２，３−ジクロロ
−４−（１−エトキシメチル−５−ピラゾリルカルボニ
ル）フェノール３．７２　ｇ　ヲ得る。

ｍ、ｐ、１１５〜１１７℃ 参考例　２（１）１−エトキシメチルピラゾールの代わりに１−メ
チルピラゾール６．０ｇを用い参考例１−　（１）と同
様に処理することによりα−（１−メチル−５−ピラゾ
リル）−２，３−ジクロロ−４−メトキシベンジルアル
コール１８．０ｇヲ得ル。

ｍ、ｐ、１６９〜１７１℃ （２）氷晶２．２３　ｇを酢酸−アセトン−水混液に溶
解し、水冷下無水クロム酸０．９０　ｇを加える。該溶
液を室温にて２．５時間攪拌した後、イソプロパツール
を加える。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、残香に水を
加え、クロロホルムにて抽出する。

抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残香をメタノー
ルより再結晶することにより（２，３−ジクロロ−４−
メトキシフェニル）（１−メチル−５−ピラゾリル）メ
タノン２．０７ｇを得る。

ｍ、　　ｐ、　　１５０〜１５２℃ （３）氷晶１．０ｇに４７％臭化水素酸２０ｄを加え、
４時間還流後、溶媒を留去する。残香を１０％水酸化ナ
トリウム水溶液に溶解した後、ろ過し、ろ液を酢酸にて
ｐＨ４〜５とし、析出晶を水洗、乾燥することにより２
．３−ジクロロ−４−（１−メチルピラゾリルカルボニ
ル）フェノール０．８８ｇを得る。　　ｍ、ｐ、２２０
〜２２２℃ 参考例　３（１）１−エトキシメチルピラゾールの代わりに１−ベ
ンジルピラゾール１．ＯＯｇを用い、参考例１−（１）
　、次いで２−（２）と同様に処理して（２，３−ジク
ロロ−４−メトキシフェニル）（１−ベンジル−５−ピ
ラゾリル）メタノン２．０７ｇを得る。

ｍ、　　ｐ、　　１０２．５〜１０５℃（２）本島１．
０ｇのジメチルスルホキシド溶液にシアン化ナトリウム
０．９５ｇを加え、アルゴン雰囲気下１００℃に４時間
保つ。反応液を冷却後、冷水を加え、酢酸にてｐＨ５〜
６とし、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残金をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製することにより２，３−ジクロロ−４
−（１−ベンジル−５−ピラゾリルカルボニル）フェノ
ール０．３９ｇを得る。

ｍ、ｐ、１３１〜１３３℃ 参考例　４〜１１参考例１．２又は３と同様にして下記第５表記載の化合
物を得る。

第　　　５　　　表参考例　１２（１）２．３−ジクロロ−４−（１−メチル−５−ピラ
ゾリルカルボニル）フェノール８．３５ｇ、臭化アリル
５．５９ｇ及び炭酸カリウム１０．６４　ｇのアセトン
懸濁液を３時間還流する。反応液をろ過し、ろ液より溶
媒を留去する。残金をトルエンに溶解し、活性炭処理後
、溶媒を留去することにより、（２，３−ジクロロ−４
−アリルオキシフェニル）（１−メチル−５−ピラゾリ
ル）メタノン８．３６ｇを得る。

ｍ、ｐ、１１８〜１１９℃ （２）本島８．２０ｇのＮ、Ｎ−ジメチルアニリン懸濁
液をアルゴン雰囲気下、２００℃で２５時間攪拌する。

冷却後、反応液にエーテルを加え、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液で抽出する。抽出液をエーテルで洗浄後、酢酸
でｐＨ５〜６に調整し、クロロホルムで抽出し、抽出液
を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残金をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、６−アリル
−２，３−ジクロロ−４−（１−メチル−５−ピラゾリ
ルカルボニル）フェノール５．１６ｇを得る。

ｍ、Ｉ）、１４１〜１４３”Ｃ参考例　１３メチルトリフェニルホスホニウムプロミド８．５７ｇの
テトラヒドロフラン−ジメチルスルホキシド溶液と１．
６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１３．８−
とから調製したイリド溶液に２，３−ジクロロ−４−（
ｌ−メチル−５−ピラゾリルカルボニル）フェノール２
．７１ｇのテトラヒドロフラン−ジメチルスルホキシド
溶液を滴下し、室温にて１８時間、更に６５℃にて２時
間半攪拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中
に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥後、溶媒を留去する。残金をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製することにより２．３−ジクロロ
−４−（１−（１−メチル−５−ピラゾリル）ビニル〕
フェノール２．４１ｇを得る。

ｍ、ｐ、１８５〜１８６．５℃ 参考例　１４〜１５対応ケトン化合物を参考例１３と同様に処理することに
より下記化合物を得る。

（１４）　　２．　３−ジクロロ−４−［１−（１−エ
チル−５−ピラゾリル）ビニル）フェノールｍ、ｐ、１
８０〜１８２．５℃ （１５）　　２．　３−ジクロロ−４−（１−（１−エ
トキシメチル−５−ピラゾリル）ビニル〕フェノールｍ、　ｐ、１６２〜１６４℃ 参考例１６（１）２．３−ジクロロ−４−メトキシベンズアルデヒ
ド２．０５　ｇのメチレンクロリド溶液に三臭化ホウ素
５．５１　ｇのメチレンクロリド溶液を滴下し、室温に
て４時間攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する
。残金に１０％塩酸及びメタノールを加え、水冷下に３
時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残金をイソプロピルエ
ーテルから結晶化して４−ヒドロキシ−２，３−ジクロ
ロベンズアルデヒドの結晶１．８２　ｇを得る。

（２）１−エトキシメチルピラゾール３．５６　ｇのテ
トラヒドロフラン溶液にアルゴン雰囲気下、−５５〜−
５３℃にて１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
１８．１Ｒ１を加え、同温にて１時間攪拌する。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ａは置換もしくは非置換５−ピラゾリル基、Ｒ
＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２は水素原子
又は低級アルケニル基、Ｘはハロゲン原子、Ｚは酸素原
子又はメチレン基を表す。）で示されるフェノキシ酢酸誘導体又はその塩。