CN87106895A - 苯氧基乙酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

苯氧基乙酸衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN87106895A
CN87106895A CN87106895.8A CN87106895A CN87106895A CN 87106895 A CN87106895 A CN 87106895A CN 87106895 A CN87106895 A CN 87106895A CN 87106895 A CN87106895 A CN 87106895A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazolyl
compound
alkyl group
low alkyl
general expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN87106895.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1014787B (zh
Inventor
高村则夫
小田邦幸
古田土真一
山口勲
失野浩二
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of CN87106895A publication Critical patent/CN87106895A/zh
Publication of CN1014787B publication Critical patent/CN1014787B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明揭示了一种由以下一般式表示的新颖的苯氧基乙酸衍生物及其盐，式中，A为取代或未取代5-吡唑基，R1为氢原子或低级烷基，R2为氢原子或低级链烯基，X为卤素原子，Z为氧原子或亚甲基。所说的衍生物(I)及其盐具有有效的利尿、排盐利尿及促尿酸尿的作用。

Description

本发明涉及苯氧基乙酸衍生物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及由以下一般式表示的苯氧基乙酸衍生物，或者它们的盐，
Figure 87106895_IMG9
式中，A为取代或者未取代的5-吡唑基，
R1为氢原子或者低级烷基，
R2为氢原子或者低级链烯基，
X为卤素原子，
Z为氧原子或者亚甲基。
公知的利尿剂包含噻嗪类利尿剂，例如氯噻嗪或双氢氯噻嗪和袢性利尿剂，例如利尿磺胺或者利尿酸。这些利尿剂均用于通过抑制肾小管重吸收水和电解质来增加尿量和电解质排泄。然而，这些公知的利尿剂并不令人满意，因为它们易引起血尿酸过多，这往往会导致由于尿酸在活体组织中沉积而引起的间质性肾炎或者痛风。故而，人们业已着手研制不仅可促进水和电解质而且可促进尿酸排泄的利尿剂。
我们发现了苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）及其盐具有有效的利尿、排盐利尿以及促尿酸尿的作用。例如，当通过给喝过盐水的耗子服用其羧甲基纤维素溶液（用量：100毫克/公斤）检验试验化合物对尿量的影响时，试验表明与耗子的对照组相比，尿量中[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸、[2，3-二氯-4-（1-甲氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸、[2，3-二氯-4-（1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸以及[2，3-二氯-4-（1-异丙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸中的每一种均增加100%以上。而且，与耗子的对照组相比，给所说的喝过盐水的耗子口服[6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸或者｛2，3-二氯-4-[1-（1-甲基-5-吡唑基）乙烯基]苯氧基｝乙酸，尿酸的排泄增加100%以上。
本发明的化合物的实例均含有由一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为5-吡唑基或者取代的5-吡唑基;R1为氢原子或者低级烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基;R2为氢原子或者低级链烯基，如乙烯基、丙烯基或丁烯基;X为卤素原子，如氯、溴或碘;Z为氧原子或者亚甲基。
当A为取代的5-吡唑基时，这种取代的5-吡唑基的实例均包括具有至少选自卤素原子，如氯或溴;烷基（C1-10），如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基;环烷基（C3-8），如环戊基或环己基;芳基，如苯基;芳基-低级烷基，如苯甲基或苯乙基;低级烷氧基-低级烷基，如甲氧基甲基或乙氧基甲基;低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，如甲氧基甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基;二（低级烷基）氨基-低级烷基，如二甲氨基甲基或二甲氨基乙基;低级链烷酰基，如乙酰基或丙酰基;芳基羰基，如苯甲酰基;低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基;以及二或三苯基-低级烷基，如二苯甲基或三苯甲基的一个取代基。
在本发明的化合物之中，优先采用的亚属是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为5-吡唑基或者具有至少选自卤素原子，烷基（C1-10），环烷基（C3-8），苯基，苯基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基以及二（低级烷基）氨基-低级烷基的一个取代基的5-吡唑基;R1为氢原子或者低级烷基;R2为氢原子或者烯丙基（＝2-丙烯基）;X为氯原子;Z为氧原子或者亚甲基。
另外的优先采用的亚属是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为5-吡唑基，1-低级烷基-5-吡唑基，1-低级烷基-4-卤代-5-吡唑基，1-环烷基（C3-8）-5-吡唑基，1-苯基-5-吡唑基，1-（苯基-低级烷基）-5-吡唑基，1-（低级烷氧基-低级烷基）-5-吡唑基，1-（低级烷氧基-低级烷氢基-低级烷基）-5-吡唑基或者1-[二（低级烷基）氨基-低级烷基）-5-吡唑基;R1为氢原子或者低级烷基;R2为氢原子或者烯丙基;X为氯原子;Z为氧原子或者亚甲基。
其他的优先采用的亚属是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A为1-低级烷基-5-吡唑基，1-低级烷基-4-卤代-5-吡唑基或者1-（低级烷氧基-低级烷基）-5-吡唑基;R1为氢原子;R2为氢原子或者烯丙基;x为氯原子;Z为氧原子或者亚甲基。
本发明的苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）或者其盐可以用分步或者以下的步骤制备：
（A-Ⅰ）使由以下一般式表的酚化合物
Figure 87106895_IMG10
式中，A、R2、X和Z同上所述，
与由以下一般式表示的乙酸化合物反应，
式中，y为反应残基，R1同上所述，
获得化合物（Ⅰ）;或者
（A-Ⅱ）使由以下一般式表示的化合物
Figure 87106895_IMG11
式中，A、R1、R2和X同上所述，
氧化获得由以下一般式表示的化合物
Figure 87106895_IMG12
式中，A、R1、R2和X同上所述;或者
（A-Ⅲ）使化合物（Ⅰ-A）
与由以下一般式表示的内鎓盐化合物反应，
获得由以下一般式表示的化合物
Figure 87106895_IMG13
式中，A、R1、R2和X同上所述;或者
（A-Ⅳ）使由以下一般式表示的化合物
式中，R11为低级烷基，A、R2、X和Z同上所述，
水解获得由以下一般式表示的化合物，
Figure 87106895_IMG15
式中，A、R2、X和Z同上所述;和
（B）若有需要，再把产物转变成其盐。
（C）当A为具有选自低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基，芳基羰基，低级烷氧基羰基以及在其N1-位的二或三苯基低级烷基的一个取代的5-吡唑基时，若有需要，所说的取代基可以自步骤（A）中所获得的化合物中去除才进行上述的步骤（B）。另外，
（D）当A为4-未取代的-5-吡唑基时，若有需要，步骤（A）所获得的化合物可以被卤化才进行上述步骤（B）以及或者在步骤（C）之前或者在步骤（C）之后进行获得相应的4-卤代-5-吡唑基化合物。
起始化合物（Ⅲ）中反应残基y的实例包括卤素原子，例如氯、溴或碘，甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基。
酚化合物（Ⅱ）与乙酸化合物（Ⅲ）的反应可以在有酸受体的溶剂中进行。酸受体包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙或氢氧化钡，碱金碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，碱金属低级烷氧化合物，如乙醇钠或叔丁醇钾，二异丙基氨基化锂，氨基化钠，氨基化锂，碱金属氟化物，如氟化钾或氟化铯，或者有机碱，如三乙胺或三丁胺。优先采用低级链烷酮，例如丙酮或甲基乙基酮，低级链烷醇，如甲醇或乙醇，四氢呋喃，二恶烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或者水和上述有机溶剂的混合物作为溶剂。反应优先在0到100℃下，特别在20到80℃下进行。
化合物（Ⅳ）的氧化可以用氧化剂在溶剂中处理来完成。优先采用二氯甲烷，氯仿，低级链烷酮，如丙酮或甲基乙基酮、苯、甲苯、己烷、石油醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸、四氢呋喃、二恶烷或者水和上述有机溶剂的混合物作为溶剂。氧化剂的合适实例包括二氧化锰、铬酐、高锰酸钾、乙酸酐-二甲亚砜、氯醌、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、四氧化二氮。反应优先在-78到100℃下，特别在0到50℃下进行。
酮化合物（Ⅰ-A）与内鎓盐化合物（Ⅴ）的反应可以在溶剂中进行。优先采用四氢呋喃、二甲亚砜、二恶烷、醚、环砜烷或者它们的混合物作为溶剂。反应优先在0到60℃下，特别在20到40℃下进行。
苯氧基乙酸盐化合物（Ⅰ-C）的水解在溶剂中用酸或者碱处理所说的化合物来完成。酸的实例包括如盐酸、氢溴酸或者硫酸等无机酸。碱的实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡。优先采用低级链烷醇，如甲醇或乙醇，四氢呋喃，二恶烷，二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者它们的混合物作为溶剂。反应优先在0到80℃下，特别在0到50℃下（当使用酸时）或者在20到60℃下（当使用碱时）进行。
当A为具有或者低级烷氧基-低级烷基、低级链烷酰基、芳基羰基、低级烷氧羰基中的一个基或者在其N1-位上的二或三苯基低级烷基的5-吡唑基时，可选择通常的方法，如酸处理、碱处理、水解或者还原来去除所说的取代基。
另外，当上述的反应中所获得的化合物中的A为4-未取代的-5-吡唑基时，可选择的卤化作用可通过在溶剂中使用卤化剂使所说的化合物反应来达到。卤化剂的实例包括氯、溴、碘，磺酰卤化物，如硫酰氯、五氯化磷、N-卤代琥珀酰亚胺，如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺，碱金属亚溴酸盐，如亚溴酸钠或者碱金属次氯酸盐，如次氯酸钠。乙酸、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、水或者它们的混合物适合于作溶剂。反应优先在-20到100℃下，特别在0到60℃下进行。
可以用惯用的方法，例如通过使所说的化合物在溶剂中与大体上等摩尔量的酸或者碱反应，将由上所得的本发明的化合物（Ⅰ）转变成它们的盐。
如本文上面所述，本发明的苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）及其盐具有有效的利尿、排盐利尿以及促尿酸尿的作用，并用于充血性心力衰竭、各种各样的水肿（例如，肝脏性水肿、肾脏性水肿、心脏性水肿、孕妇水肿（＝怀孕期水肿）、淋巴性水肿、药物性水肿、肺水肿）、腹部积水、渗出性胸膜炎、间质性肾炎、痛风或者血尿酸过多的治疗和预防。
本发明的化合物（Ⅰ）可以游离状或其盐状用于药用。化合物（Ⅰ）的盐的实例包括碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐、无机酸加成盐，如氢氯化物或氢溴化物，有机酸加成盐，如甲磺酸盐或草酸盐，等等。
化合物（Ⅰ）或其盐可以口服或者非肠道使用。口服时，化合物（Ⅰ）或其盐可以固体剂型使用，如片剂、粉剂、胶囊剂或颗粒剂，它们可以含有通用的载体、粘合剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂等等。它们还可以以液体状使用，如水剂或油混悬剂、溶液剂、糖浆剂或剂。另一方面，非肠道使用时，化合物（）或其盐可以注射剂或检剂来应用。
化合物（Ⅰ）或其盐的用量可以在很大的范围内变动，取决于疗程、病员的年令、体重或状况以及治疗疾病的种类和病情。然而，一般来说，化合物（Ⅰ）或其盐的一天用量最好采用0.3到200毫克/公斤/天，特别是1到100毫克/公斤/天。
伴随的情况是，其中Z为氧原子的起始化合物（Ⅱ）〔所说的化合物在本文下面称之为化合物（Ⅰ-A）]可以通过用氢溴酸、碱金属氰化物、碱金属硫代乙酸盐、三溴化硼等处理由以下一般式表示的化合物，
Figure 87106895_IMG16
式中，R3为低级烷基，A、R2和X同上所述，
或者通过使由以下一般式表示的化合物
式中，A、R2和X同上所述，
氧化来制备
其中Z为亚甲基的起始化合物（Ⅱ）可通过使由此获得的化合物（Ⅱ-A）与内鎓盐化合物（Ⅴ）反应制备。
此外，其中R2为低级链烯基的起始化合物（Ⅱ）还可通过使由以下一般式表示的化合物
式中，A、X和Z同上所述，
与低级链烯基卤化物反应以及然后使产物加热来制备。
另一方面，本发明的起始化合物（Ⅳ）可通过使化合物（Ⅶ）与乙酸化合物（Ⅲ）反应来制备。
在整篇说明书和权利要求书中，应当把“低级烷基”、“低级烷氧基”和“低级链烯基”的术语分别认为是1到6个碳原子的烷基，1到6个碳原子的烷氧基以及2到6个碳原子的链烯基。
实施例1
将1.67克2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基酚、1.15克溴乙酸乙酯以及1.68克碳酸钾加入到60毫升丙酮中，混合物回流1小时。过滤反应混合物，使滤液蒸发去除溶剂。使残留物溶解在苯中，用活性碳处理溶液并蒸发获得一种油，然后由异丙醚使油结晶，获得1.89克[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑羰基）苯氧基]乙酸乙酯。
熔点：92-94℃
质谱（m/e）：400（M+）
核磁共振（CDCl3）δ：1.14（t，3H，J＝7Hz），
1.27（t，3H，J＝7Hz），3.65（q，2H，J＝7Hz），
4.32（q，2H，J＝7Hz），4.80（s，2H），
5.92（s，2H），6.45（d，1H，J＝2Hz），
6.79（d，1H，J＝9Hz），7.33（d，1H，J＝9Hz），
7.54（d，1H，J-2Hz）
实施例2
将0.63克2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）酚、0.58克溴乙酸以及1.11克碳酸钾加入到40毫升丙酮中，混合物回流48小时。使反应混合物浓缩去除溶剂，把水加入到残留物中。用乙酸乙酯洗涤含水混合物，用10%盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤提取液，干燥并蒸发去除溶剂。用水使残留物结晶，过滤分离结晶，依次用水和异丙醚洗涤，并干燥，获得0.42克[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸。
熔点：148-149℃
质谱（m/e）：372（M+）
核磁共振（CDCl3+DMSO-d6）δ：1.17（t，3H，J＝7Hz）
3.61（q，2H，J＝7Hz），4.76（s，2H），
5.90（s，2H），6.47（d，1H，J＝2Hz），
6.84（d，1H，J＝9Hz），7.32（d，1H，J＝9Hz），
7.53（d，1H，J＝2Hz）
一水化物钠盐：熔点194-196.5℃
实施例3到12
用与实施例1中所述的相同方法处理相应的酚衍生物和溴乙酸乙酯，获得如表1中所示的一些化合物。
在实施例9和11中，用乙醇作为结晶溶剂，不用实施例1中的异丙醚。
表1
Figure 87106895_IMG19
Figure 87106895_IMG20
实施例13
用与实施例1中所述的相同的方法处理1.13克6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）酚和0.67克溴乙酸乙酯，获得1.44克[6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯。
液体
IR γ （cm-1）：1755，1735，1665，1640，1585，1550
最大
质谱（m/e）：396（M+）
实施例14
（1）用与实施例1中所述的相同方法处理634毫克α-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）-2，3-二氯-4-羟基苄醇和367毫克溴乙酸乙酯，获得790毫克α-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）-2，3-二氯-4-乙氧基羰基甲氧基苄醇。
液体
IR γ （cm-1）：3300-3200，1750，1590
最大
质谱（m/e）：402（M+）
（2）使770毫克α-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）-2，3二氯-4-乙氧基羰基甲氧基苄醇和1.66克二氧化锰悬浮在30毫升二氯甲烷中，在室温下使悬浮液搅拌24小时。过滤反应混合物，蒸发滤液去除溶剂。用异丙醚和己烷的混合物研磨残留物，获得703毫克晶体状[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯。
由此获得的产物的物理化学性质与实施例1中所得的化合物的一样。
实施例15到17
用与实施例1所述的相同方法处理相应的苯酚衍生物和溴乙酸乙酯，获得如表2中所示的一些化合物。
在实施例15中，用异丙醚和己烷的混合物作为结晶溶剂，不用实施例1中的异丙醚。
表2
Figure 87106895_IMG21
实施例18
使0.9克[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯悬浮在20毫升乙醇中，再加入10毫升10%氢氧化钠溶液。混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物以去除乙醇并用10%盐酸把pH值调整到1-2。过滤收集所得的晶体，依次用水和异丙醚洗涤，经干燥，获得0.82克[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸。
由此所得的产物的物理化学性质与实施例2中所得的化合物的一样。
实施例19到29
用与实施例18中所述的相同方法处理相应的苯氧基乙酸酯衍生物，获得如表3中所示的一些化合物。
用异丙醚一己烷（实施例23）、乙酸乙酯（实施例25和27）或者异丙醚（实施例24和28）作为结晶溶剂。
表3
Figure 87106895_IMG22
实施例30
除了用醚和己烷的混合物作为结晶溶剂之外，用与实施例18中所述的相同方法处理1.44克[6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯。获得1.19克晶体状[6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）-苯氧基]乙酸。
熔点：111-113℃
质谱（m/e）：368（M+）
NMR（CDCl3）δ：354（m，2H），4.30（s，3H），4.72（s，2H）
4.9-5.3（m，2H），5.4-6.1（m，1H），
6.42（d，1H，J＝2Hz），
7.21（s，1H），7.49（d，1H，J＝2Hz），
9.29（宽s，1H）
实施例31到34
用与实施例18中所述的相同方法处理相应的苯氧基乙酸酯衍生物，获得如表4中所示的一些化合物。
在实施例30中，用乙醇一异丙醚作为结晶溶剂。
表4
Figure 87106895_IMG24
实施例35
将1.03克[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯溶解在25毫升乙醇中，再加入6毫升浓盐酸。混合物在60-65℃下搅拌3.5小时。冷却反应混合物，通过在冰冷下添加饱和碳酸氢钠溶液把pH值调整到8-9，然后用乙酸乙酯提取。提取液依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经干燥和蒸发去除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法（溶剂;苯一乙酸乙酯）提纯并用苯和氯仿的混合物结晶，获得0.54克[2，3-二氯-4-（5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯。
熔点：147-149℃
质谱（m/e）：342（M+）
实施例36
除了用异丙醚作为结晶溶剂之外，用与实施例35中所述的相同方法处理1.10克｛2，3-二氯-4-[1-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）乙烯基]苯氧基｝乙酸乙酯，获得0.81克晶体状｛2，3-二氯-4-[1-（5-吡唑基）乙烯基]苯氯基｝乙酸乙酯。
熔点：110-112℃
质谱（m/e）：340（M+）
NMR（CDCl3）δ：1.31（t，3H，J＝7Hz），
4.31（q，2H，J＝7Hz），4.75（s，2H），
5.24（s，1H）5.97（s，1H），
6.19（d，1H，J＝2Hz），
6.81（d，1H，J＝8.8Hz），
7.23（d，1H，J＝8.5Hz），7.4（宽s，1H），
7.48（d，1H，J＝2Hz），
实施例37
将6.7克10%次氯酸钠溶液一滴滴地加入到在50毫升乙酸和20毫升二甲基甲酰胺的混合物中有2.36克[2，3-二氯-4-（1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸的溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟。把5毫升水中有2.0克硫代硫酸钠的溶液加入到反应混合物中使过量次氯酸钠分解，蒸发混合物去除溶剂。把残留物（油）溶解在水中，用1N盐酸使溶液的pH值调整到3并用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，经干燥和蒸发去除溶剂。由乙酸乙酯和己烷的混合物使残留物结晶，获得2.19克[2，3-二氯-4-（4-氯-1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酯。
熔点：156-160℃
质谱（m/e）：376（M+）
NMR（DMSO-d6）δ：1.39（t，3H，J＝7Hz），
4.45（q，2H，J＝7Hz），
4.97（s，2H），
7.23（d，1H，J＝8.8Hz），
7.54（d，1H，J＝8.8Hz），
7.74（s，1H），
实施例38
在室温下，将在5毫升水中有1.88克亚溴酸钠三水合物的溶液一滴滴地加入到1.85克[2，3-二氯-4-（1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯的溶液中，混合物在室温下搅拌15小时。蒸发反应混合物去除溶剂，使残留物溶解在20毫升水中。用饱和碳酸氢钠溶液使水溶液呈碱性且用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，经干燥且蒸发去除溶剂。用异丙醚和己烷使残留物结晶，获得1.98克[2，3-二氯-4-（4-溴-1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯。
熔点：90-91℃
质谱（m/e）：450（M+）
NMR（CDCl3）δ：1.30（t，3H，J＝7.3Hz），
1.48（t，3H，J＝3Hz），
4.28（q，2H，J＝7.3Hz），
4.54（q，2H，J＝7.3Hz），
4.78（s，2H），6.84（d，1H，J＝8.6Hz），
7.32（d，1H，J＝8.6Hz），7.47（s，1H），
实施例39
在冰冷却下，将5毫升4.3N氢氧化钠溶液一滴滴地加入到在20毫升甲醇中有1.92克[2，3-二氯-4-（4-溴-1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸乙酯的溶液中，混合物在室温下搅拌20分钟。用1N盐酸把反应混合物的pH值调整到1-2，再加入20毫升水。用乙酸乙酯提取混合物，提取液用水洗涤，经干燥且蒸发去除溶剂。用乙酸乙酯和己烷的混合物使残留物结晶，获得1.72克[2，3-二氯-4-（4-溴-1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸。
熔点：169-172℃
质谱（m/e）：432（M+）
NMR（DMSO-d6）δ：1.38（t，3H，J＝6.8Hz），
4.44（q，2H，J＝2.8Hz），
4.98（s，2H），
7.25（d，1H，J＝8.8Hz），
7.54（d，1H，J＝8.8Hz），
7.76（s，1H）
[起始化合物的制备]
制备1
（1）将己烷中有4.13毫升1.6Mn-丁基锂的溶液在-60℃、氩气气氛下一滴滴地加入到0.76克1-乙氧基甲基吡唑的四氢呋喃溶液中。混合物在-63到-50℃下搅拌1小时。把四氢呋喃中有1.23克2，3-二氯-4-甲氧基苯甲醛的溶液加入到该混合物中，混合物在-50℃到室温下搅拌1小时。把饱和氯化铵溶液和水在冰冷却下加入到混合物中，浓缩混合物去除四氢呋喃。用乙酸乙酯提取残留的含水层，提取液用水洗涤，经干燥且蒸发，获得无色晶体，然后用异丙醚洗涤该晶体，经干燥，获得1.62克α-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）-2，3-二氯-4-甲氧基一苯甲醇。
熔点：115-157℃
（2）将2.72克二氧化锰加入到二氯甲烷中有1.04克α-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）-2，3-二氯-4-甲氧基苯甲醇的溶液中，混合物在室温下搅拌27小时。过滤反应混合物，滤液凝集成油状残留物，然后由异丙醚使其结晶，获得0.93克（2，3-二氯-4-甲氧基苯基）（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）甲酮。
熔点：74-76℃
（3）将9.45克硫代乙酸钾加入到二甲亚砜中有5.45克（2，3-二氯-4-甲氧基苯基）（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）甲酮中，混合物在90-100℃氩气气氛中搅拌4小时。使溶液冷却之后，把冷水加入其中，用乙酸把混合物的pH值调整到5-6，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，经干燥且蒸发去除溶剂。用硅胶柱色谱法提纯残留物，获得3.72克2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）酚。
熔点：115-117℃
制备2
（1）用与制备1-（1）中所述的相同方法处理6.0克1-甲基吡唑。获得18.0克α-（1-甲基-5-吡唑基）-2，3-二氯-4-甲氧基苯甲醇。
熔点：169-171℃
（2）使2.23克α-（1-甲基-5-吡唑基）-2，3-二氯-4-甲氧基苯甲醇溶解在乙酸、丙酮和水的混合物中，再把0.90克铬酸酸酐加入到该溶液中。混合物在室温下搅拌2.5小时，把异丙醇加入其中以分解过量的氧化剂。过滤混合物且蒸发滤液。把水加入到残留物中，用氯仿提取混合物。洗涤提取液，经干燥且蒸发去除溶剂。用甲醇使残留物结晶，获得2.07克（2，3-二氯-4-甲氧基苯基）（1-甲基-5-吡唑基）甲酮。
熔点：150-152℃
（3）将20毫升47%氢溴酸加入到1.0克（2，3-二氯-4-甲氧基苯基）（1-甲基-5-吡唑基）甲酮中，混合物回流4小时。蒸发反应混合物去溶剂，再把残留溶解在10%氢氧化钠溶液中。过滤溶液，用乙酸把滤液的pH值调整到4-5。收集所得的晶体，用水洗涤且经干燥，获得0.88克2，3-二氯-4-（1-甲基吡唑基羰基）酚。
熔点：220-222℃
制备3
（1）用与实施例1-（1）和2-（2）中所述的相同方法处理1.00克1-苄基吡唑，获得2.07克（2，3-二氯-4-甲氧基苯基）（1-苄基-5-吡唑基）甲酮。
熔点：102.5-105℃
（2）将0.95克氰化钠加入到二甲亚砜中有1.0克（2，3-二氯-4-甲氧基苯基）（1-苄基-5-吡唑基）甲酮中，使混合物在100℃氩气气氛中加热4小时。冷却之后，把冷水加入到反应混合物中。用乙酸把混合物的pH值调整到5-6，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，经干燥且蒸发去除溶剂。用硅胶柱色谱法提纯残留物，获得0.39克2，3-二氯-4-（1-苄基-5-吡唑基羰基）酚。
熔点：131-133℃
制备4-11
用与制备1、2或3中所述的相同方法处理相应的起始化合物，获得如表5中所示的一些化合物。
表5
Figure 87106895_IMG26
制备12
使8.35克2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）酚、5.59克烯丙基溴以及10.64克碳酸钾在丙酮中的悬浮液回流3小时。过滤反应混合物，蒸发滤液去除溶剂。使残留物溶解在甲苯中，用活性碳处理溶液，然后经蒸发，获得8.36克（2，3-二氯-4-烯丙氧基苯基）（1-甲基-5-吡唑基）甲酮。
熔点：118-119℃
（2）在200℃氩气气氛中，使8.20克（2，3-二氯-4-烯丙氧基苯基）（1-甲基-5-吡唑基）甲酮在N，N-二甲基苯胺中的悬浮液搅拌25小时并使之冷却。用醚稀释反应混合物，用5%氢氧化钠溶液提取。用醚洗涤含水提取液，用乙酸把pH值调整到5-6，然后用氯仿提取。用水洗涤有机层，经干燥和蒸发，获得一种固体，然后用硅胶柱色谱法提纯之，获得5.16克6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）酚。
熔点：141-143℃
制备13
将在四氢呋喃-二甲亚砜中有2.71克2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）酚的溶液一滴滴地加入到由在四氢呋喃-二甲亚砜中有8.57克甲基三苯基鏻溴化物和在己烷中有13.8毫升1.6Mn-丁基锂的溶液制备的内鎓盐溶液中。混合物在室温下搅拌18小时，再在65℃下搅拌2小时。把反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液中，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，经干燥且蒸发去除溶剂。用硅胶柱色谱法提纯残留物，获得2.41克2，3-二氯-4-[1-（1-甲基-5-吡唑基）乙烯基]酚。
熔点：185-186.5℃
制备14和15
用与制备13中所述的相同方法处理相应的酮化合物，获得以下化合物。
（14）2，3-二氯-4-[1-（1-乙基-5-吡唑基）乙烯基]酚
熔点：180-182.5℃
（15）2，3-二氯-4-[1-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）-乙烯基]酚
熔点：162-164℃
制备16
将在二氯甲烷中有5.51克三溴化硼的溶液一滴滴地加入到在二氯甲烷中有2.05克2，3-二氯-4-甲氧基苯甲醛的溶液中。混合物在室温下搅拌4小时，倒入冰水中，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，经干燥且蒸发去除溶剂。把10%盐酸和甲醇加入到残留物中，混合物在冰冷却下搅拌3小时，再用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，经干燥且蒸发去除溶剂。用异丙醚使残留物结晶，获得1.82克4-羟基-2，3-二氯苯甲醛。
（2）将在己烷中有18.1毫升1.6    Mn-丁基锂的溶液在-55到-53℃氩气气氛下加入到3.56克1-乙氧基甲基吡唑的四氢呋喃溶液中，混合物在同样温度下搅拌1小时。把在四氢呋喃中有2.45克2，3-二氯-4-羟基苯甲醛的溶液加入到上述的混合物中，反应混合物在-55到-60℃下搅拌3小时。然后加入4.9毫升六甲磷三酰胺，整个混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤提取液，经干燥且蒸发去除溶剂。用硅胶柱色谱法提纯残留物，再用乙酸乙酯和异丙醚的混合物使之结晶，获得2.69克α-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）-2，3-二氯-4-羟基苯甲醇。
熔点：149.4-150℃

Claims (15)

1、一种苯氧基乙酸衍生物或其盐，其特征在于所说的衍生物由以下一般式表示：
Figure 87106895_IMG1
式中，A为取代的或者未取代的5-吡唑基，
R1为氢原子或者低级烷基，
R2为氢原子或者低级链烯基，
      X为卤素原子
      Z为氧原子或者亚甲基。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所说的一般式中：
A为5-吡唑基或者具有至少选自卤素原子，烷基（C1-10），环烷基（C3-8），芳基，芳基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，二（低级烷基）氨基-低级烷基，低级烷酰基，芳基羰基以及二或三苯基-低级烷基的一个取代基的5-吡唑基。
3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所说的一般式中：
A为5-吡唑基或者具有至少选自卤素原子，烷基（C1-10）环烷基（C3-8），苯基，苯基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基以及二（低级烷基）氨基-低级烷基的一个取代基的5-吡唑基，
R2为氢原子或者烯丙基，
X为氯原子。
4、根据权利要求3所述的化合物，其特征在于所说的一般式中：
R1为氢原子。
5、根据权利要求3所述的化合物，其特征在于所说的一般式中：
A为5-吡唑基，1-低级烷基-5-吡唑基，1-低级烷基-4-卤代-5-吡唑基，1-环烷基（C3-8）-5-吡唑基，1-苯基-5-吡唑基，1-（苯基-低级烷基）-5-吡唑基，1-（低级烷氧基-低级烷基）-5-吡唑基，1-（低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基）-5-吡唑基或者1-[二（低级烷基）氨基-低级烷基]-5-吡唑基。
6、根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所说的一般式中：
R1为氢原子。
7、根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所说的一般式中：
A为1-低级烷基-5-吡唑基，1-低级烷基-4-卤代-5-吡唑基或者1-（低级烷氧基-低级烷基）-5-吡唑基，
R1为氢原子。
8、根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所说的化合物为[2，3-二氯-4-（1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸或者其盐。
9、根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所说的化合物为｛2，3-二氯-4-[1-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基）乙烯基]苯氧基｝乙酸或者其盐。
10、根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所说的化合物为[2，3-二氯-4-（4-氯-1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸或者其盐。
11、一种药剂，其特征在于所说的药剂包括权利要求1中所述的化合物的治疗有效量和对其医药学上可接受的载体。
12、一种由以下一般式表示的苯氧基乙酸衍生物或其盐的制备方法，
Figure 87106895_IMG2
式中，A为取代或未取代的5-吡唑基，
R1为卤素原子或低级烷基，
R2为氢原子或低级链烯基，
X为卤素原子，
Z为氧原子或亚甲基，
其特征在于所说的制备方法包括以下的步骤或者几个步骤：
（A-Ⅰ）使由以下一般式表示的酚化合物
Figure 87106895_IMG3
式中，A、R2、X和Z同上所述，
与由以下一般式表示的乙酸化合物反应，
式中，Y为反应残基，R1同上所述，
获得化合物（Ⅰ）;或者
（A-Ⅱ）使由以下一般式表示的化合物：
Figure 87106895_IMG4
式中，A、R1、R2和X同上所述，
氧化获得由以下一般式表示的化合物：
Figure 87106895_IMG5
式中，A、R1、R2和X同上所述;或者
（A-Ⅲ）使化合物（Ⅰ-A）与由以下一般式表示的内翁盐化合物反应，
获得由以下一般式表示的化合物，
Figure 87106895_IMG6
式中，A、R1、R2和X同上所述;或者
（A-Ⅳ）使由以下一般式表示的化合物：
Figure 87106895_IMG7
式中，R11为低级烷基，A、R2、X和Z同上所述，水解获得由以下一般式表示的化合物：
Figure 87106895_IMG8
式中，A、R2、X和Z同上所述;和
（B）若有需要，再把产物转变成其盐。
13、根据权利要求12所述的方法，其特征在于当A为具有选自低级烷氧基-低级烷基，低级烷酰基，芳基羰基，低级烷氧基羰基以及在其N1-位上的二或三苯基低级烷基的一个取代基的5-吡唑基时，所说的取代基在步骤（B）之前从步骤（A）中所得的化合物中进一步被去除。
14、根据权利要求12所述的方法，其特征在于当A为4-未取代-5-吡唑基时，在步骤（A）中所得的化合物在步骤（B）之前进一步被卤化，使所说的4-未取代-5-吡唑基化合物转变成相应的4-卤代-5-吡唑化合物。
15、根据权利要求13所述的方法，其特征在于当A为4-未取代-5-吡唑基时，在步骤（A）中所得的化合物在步骤（B）之前以及在去除N1-位上的取代基或者之前或者之后，再被卤化，使所说的4-未取代-5-吡唑基化合物转变成相应的4-卤代-5-吡唑化合物。
CN87106895A 1986-10-13 1987-10-10 苯氧基乙酸衍生物的制备方法 Expired CN1014787B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24280286 1986-10-13
JP24802/86 1986-10-13
JP242802/86 1986-10-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN87106895A true CN87106895A (zh) 1988-04-20
CN1014787B CN1014787B (zh) 1991-11-20

Family

ID=17094503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN87106895A Expired CN1014787B (zh) 1986-10-13 1987-10-10 苯氧基乙酸衍生物的制备方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4853404A (zh)
EP (1) EP0268800B1 (zh)
JP (1) JPS63225359A (zh)
KR (1) KR920002296B1 (zh)
CN (1) CN1014787B (zh)
AT (1) ATE72429T1 (zh)
AU (1) AU595385B2 (zh)
CA (1) CA1311483C (zh)
DE (1) DE3776627D1 (zh)
DK (1) DK166879B1 (zh)
ES (1) ES2032284T3 (zh)
FI (1) FI91402C (zh)
GR (1) GR3003727T3 (zh)
HK (1) HK47193A (zh)
HU (1) HU202501B (zh)
IE (1) IE60044B1 (zh)
IL (1) IL84106A (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2613720B1 (fr) * 1987-04-10 1990-01-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
JPH01316317A (ja) * 1988-03-10 1989-12-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 降圧剤
US4956379A (en) * 1990-02-13 1990-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith
CA2036192A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 Nicholas Meanwell Heterocyclic carboxylic acids and esters
US20040067531A1 (en) * 1997-08-20 2004-04-08 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
SI1255752T1 (sl) 2000-02-15 2007-12-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc S pirolom substituirani zaviralci 2-indolinon protein kinaza
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
BR0213185A (pt) 2001-10-10 2004-09-14 Sugen Inc Derivados de 3-[4-(heterociclila substituìda)-pirrol-2-ilmetilideno]2-indolinona como inibidores de cinase

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342851A (en) * 1964-10-30 1967-09-19 Merck & Co Inc Esters of [(2-methyleneacyl)phenoxy]-carboxylic acids and a method for their preparation
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
US4107179A (en) * 1977-08-22 1978-08-15 Smithkline Corporation Method for preparing ticrynafen
GB2025942A (en) * 1978-05-31 1980-01-30 Sori Soc Rech Ind Phenoxyalkylcarboxylic acids
US4323691A (en) * 1979-10-09 1982-04-06 Abbott Laboratories Hydroxyaminomethyl derivatives of benzoyl di-substituted α-phenoxyalkanoyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
HK47193A (en) 1993-05-21
FI91402C (fi) 1994-06-27
US4853404A (en) 1989-08-01
HUT50788A (en) 1990-03-28
DE3776627D1 (de) 1992-03-19
CN1014787B (zh) 1991-11-20
AU7956387A (en) 1988-04-14
DK532987A (da) 1988-04-14
EP0268800B1 (en) 1992-02-05
KR920002296B1 (ko) 1992-03-21
EP0268800A1 (en) 1988-06-01
ES2032284T3 (es) 1993-02-01
CA1311483C (en) 1992-12-15
IE60044B1 (en) 1994-05-18
GR3003727T3 (zh) 1993-03-16
IE872668L (en) 1988-04-13
DK532987D0 (da) 1987-10-12
FI874473A (fi) 1988-04-14
FI874473A0 (fi) 1987-10-12
FI91402B (fi) 1994-03-15
AU595385B2 (en) 1990-03-29
ATE72429T1 (de) 1992-02-15
DK166879B1 (da) 1993-07-26
JPH0544944B2 (zh) 1993-07-07
HU202501B (en) 1991-03-28
KR880005089A (ko) 1988-06-28
IL84106A0 (en) 1988-03-31
JPS63225359A (ja) 1988-09-20
IL84106A (en) 1991-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1026816C (zh) 具有安装支承表面的连续梁的流体动力轴承
CN1070907A (zh) 制备4-取代-1，4-二氢吡啶的新方法
CN1835923A (zh) 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN1035828A (zh) 苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法
CN1950362A (zh) 类胰蛋白酶抑制剂的制备方法
CN87106895A (zh) 苯氧基乙酸衍生物及其制备方法
CN1033800A (zh) 茚满衍生物和其制备方法
CN1074904A (zh) 苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基-链烷羧酸衍生物
CN1043042C (zh) 7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－(Z)－羟亚胺基－乙酰胺基]－3－(甲氧甲基)－3－头孢烯－4－羧酸－α－(2,2－二甲基丙酰氧)乙酯拆分的方法
CN1229347C (zh) 制备哌啶衍生物非索非那定的方法
CN1102183A (zh) 1,4-二取代-5(4h)-四唑啉酮类的制备方法
CN1164577C (zh) 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法
CN1863808A (zh) 青霉烷晶体及其制备方法
CN1089941A (zh) 咔唑酮衍生物及其制备方法
CN1383427A (zh) 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1400974A (zh) 氨基酸化合物及其作为nep、ace和ece抑制剂的用途
CN1097756A (zh) 杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物
CN1064863A (zh) 含官能化乙烯基吡咯的药物制剂、该乙烯基吡咯在制药中的应用、乙烯基吡咯本身以及其制备方法
CN1087337A (zh) 取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物
CN1487922A (zh) 制备杂环茚类似物的方法
CN1026323C (zh) 新的磺酰苯基-β-D-硫代木糖苷的制备方法
CN1185208C (zh) 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法
CN1048033A (zh) 吲哚衍生物及其制备方法
CN1033379A (zh) 羟基嘧啶的酰基衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee