CN1835923A - 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示一种制备4－氨基－3－喹啉腈的方法，其包含将胺化合物与氰基乙酸和酸催化剂组合以产生氰基乙酰胺；将所述氰基乙酰胺与醇溶剂中视情况经至多达四取代的苯胺和原甲酸三烷基酯缩合以产生2－氨基－2－氰基丙烯酰胺；视情况在催化剂存在下，将所述3－氨基－2－氰基丙烯酰胺与乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中的磷酰氯组合以产生4－氨基－3－喹啉腈；且还揭示一种制备7－氨基－噻吩并[3，2－b]吡啶－6－腈的方法，其包含将3－氨基噻吩与氰基乙酰胺和原甲酸三烷基酯在醇溶剂中组合以获得3－氨基－2－氰基丙烯酰胺；和视情况在催化剂存在下，将所述3－氨基－2－氰基丙烯酰胺与磷酰氯和乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯组合以产生7－氨基－噻吩并[3，2－b]吡啶－6－腈；且还揭示一种制备4－氨基－3－喹啉腈的方法，其包含：将胺化合物与氰基乙酸和肽偶合试剂组合以获得一悬浮液；将所述悬浮液过滤以产生氰基乙酰胺；将所述氰基乙酰胺与视情况经至多达四取代的苯胺和醇溶剂缩合以产生4－氨基－3－喹啉腈；且本发明揭示一种获得氰基乙酰胺的方法。

Description

制备4-氨基-3-喹啉腈的方法
技术领域
本发明涉及制造4-氨基-3-喹啉腈的方法，所述4-氨基-3-喹啉腈可用作合成额外的4-氨基-3-喹啉腈类似物的中间物。所述经取代的喹啉以及其医药上可接受的盐抑制某些蛋白激酶(PK)的作用，由此抑制某些细胞类型的异常生长。
背景技术
从本发明衍生的化合物例如适用于治疗哺乳动物的多囊肾疾病、结肠息肉、癌症和中风。
在这个专利申请案全文中，喹啉环体系如下式所指示编号：
本发明还涉及制造在合成7-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈类似物中适于用作中间物的7-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。在这个专利申请案全文中，噻吩并[3，2-b]吡啶环体系如下式所指示编号：
Figure A20048002366900042
在历史上，存在若干种制备经4-氨基取代的喹啉的方法且两种最常用的方法涉及N-(2-羧基乙烯基)-苯胺衍生物在高温下的分子内弗瑞德-克来福特反应(Friedel-Crafts reaction)或电环化闭环作用。合适酰胺基质经由Vilsmeier类型中间物的环化脱水作用似乎具有吸引力，但文献较缺乏且在以下实例中，所要的氨基-喹啉物质在反应条件下并不稳定且氯-喹啉较有利[Meth-Cohn，O.，Taylor，D.L.(1995)Tetrahedron，51，12869]。
本文中所描述的方法由于从氰基乙酸和所要苯胺和经合适取代的导致碳环的苯胺制备氰基乙酰胺部分的相对容易而较有利。在文献中存在一个实例，其中3-氯苯胺经由多种氰基乙酰胺而进行反应以形成烯氨基腈，其在某些状况下经历环化形成4-氨基喹啉。用于制备烯氨基腈的条件比本文中所概述的那些条件要苛刻且某些实例中的环化条件并不会导致环化脱水[Price，C.C.，Boekelheide，V.(1946)J.Am.Chem.Soc，68，1246]。此外，本发明中所描述的化合物含有显著不同的取代模式。
发明内容
本发明涉及一种制备4-氨基-3-喹啉腈的方法，其包含将胺化合物与氰基乙酸和酸催化剂组合以产生氰基乙酰胺；将所述氰基乙酰胺与醇溶剂中视情况经至多达四取代的苯胺和原甲酸三烷基酯缩合以产生3-氨基-2-氰基丙烯酰胺，和接着视情况在催化剂存在下，将所述3-氨基-2-氰基丙烯酰胺与乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中的磷酰氯组合以产生4-氨基-3-喹啉腈。
本发明涉及一种制备7-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈的方法，其包含将视情况经至多达双取代的3-氨基噻吩与醇溶剂中的氰基乙酰胺和原甲酸三烷基酯组合以获得3-氨基-2-氰基丙烯酰胺；和视情况在催化剂存在下，将所述3-氨基-2-氰基丙烯酰胺与乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中的磷酰氯组合以产生7-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
此外，本发明涉及一种制备4-氨基-3-喹啉腈的方法，其通过将胺化合物与氰基乙酸和肽偶合试剂组合以获得一溶液，将所述溶液过滤以产生氰基乙酰胺；将所述氰基乙酰胺与视情况经至多达四取代的苯胺、醇溶剂和原甲酸三烷基酯缩合以产生烷氧基-烯氨基腈；和将所述烷氧基-烯氨基腈与磷酰氯组合以产生4-氨基-3-喹啉腈。
本发明包括一种制备氰基乙酰胺的方法，其包含将二甲基甲酰胺(DMF)、胺和氰基乙酸组合以产生一混合物；将所述混合物冷却；添加N，N′-二环己基碳化二酰亚胺在DMF中的溶液以便使温度保持在15℃以下以产生一悬浮液；将所述悬浮液过滤且洗涤所得固体副产物以产生一滤液；向所述滤液添加水以获得一混合物；将所述混合物过滤以产生氰基乙酰胺。
陈述下列实验细节以帮助理解本发明，且其并不希望且不应解释为以任何方式限制其后跟随的权利要求中陈述的本发明。
具体实施方式
本发明提供制造视情况在5、6、7和8位置具有取代基的4-氨基-3-喹啉腈的高产率、高纯度、操作简单的方法，其包含：
(a)制备氰基乙酰胺；
(b)使用氰基乙酰胺和原甲酸三烷基酯制备视情况经取代的苯胺的3-氨基-2-氰基丙烯酰胺；和
(c)在具有或不具有额外三级胺碱或醇的合适的溶剂中，将如上文制备的3-氨基-2-氰基丙烯酰胺与磷酰氯环化脱水。
本文中所描述的方法构造官能化的苯胺，其含有允许在脱水条件分子内环化的取代基。
下文所说明的次序描述本文中所主张的本发明。
Figure A20048002366900061
其中：
R1和R2各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、经取代和未经取代的芳基；且
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、-烷氧基烷氧基-、卤代烷氧基-、-烷基杂芳基、视情况经取代的芳基、其中烷基部分具有1-6个碳原子的N-烷基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、其中烷基和烷氧基部分具有1-6个碳原子的-烷氧基[(N)-烷基哌嗪基]、或视情况经取代的杂芳基。
氰基乙酰胺1可从具有酸催化剂的回流甲苯或具有肽偶合试剂的四氢呋喃(THF)中的相应胺和氰基乙酸制备。本文中所含有的实例提供优选条件且包括在77-80℃下使用1.03当量相对于胺的氰基乙酸和THF中的1，3-二异丙基碳化二酰亚胺。最佳程序允许过滤悬浮液，接着用水稀释以允许产物沉淀且通过过滤收集。这种程序提供具有无需进一步纯化即可用于随后步骤的足够纯度的接近定量产率的1。
使用THF中的水可溶性肽偶合试剂允许氰基乙酰胺在用水处理时直接分离。
氰基乙酰胺与视情况经至多达四取代的苯胺的缩合反应可使用醇溶剂在20-140℃下与苯胺的盐酸盐或游离碱和原甲酸三烷基酯来进行。这种转化的最佳条件由在异丙醇中于80℃下与苯胺的盐酸盐或游离碱和2.0-7.0当量的原甲酸三乙酯进行反应来产生。这些条件允许在过滤后分离的产物2以高产率和高纯度沉淀且其无需纯化即可用于随后步骤中。
视情况以醇或胺碱作为催化剂，在80-110℃下以乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中的磷酰氯完成环化脱水作用。可通过在具有甲醇和磷酰氯的乙腈或丁腈中加热所述物质来完成转化。产物盐从反应物沉淀且可直接中和或分离或在独立的容器中中和，以高产率和高质量产生3。将诸如吡啶、三乙胺或二异丙胺的碱添加到反应可提供显著的速率加速度。
根据本发明，通过一种方法提供产生高纯度7-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈的高产率和操作简单的方法，其包含以下所说明的次序：
Figure A20048002366900071
其中：
R1和R2各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、经取代和未经取代的芳基；和
R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、-烷基杂芳基、芳基或杂芳基。
氰基乙酰胺1与3-氨基噻吩的缩合反应可使用醇溶剂在20-140℃下与3-氨基噻吩的盐酸盐或游离碱和原甲酸三烷基酯来进行。这种转化的最佳条件由在异丙醇中于80℃下与3-氨基噻吩和2.0-7.0当量的原甲酸三乙酯进行反应来产生。这些条件允许在过滤后分离的产物4以高产率和高纯度沉淀且其无需纯化即可用于随后步骤中。
视情况以醇或胺碱作为催化剂，在80-110℃下以乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中的磷酰氯完成环化脱水作用。这种转化的最佳程序是通过在具有磷酰氯的乙腈中加热所述物质。产物盐从反应物沉淀且可直接中和或分离或在独立的容器中中和，以高产率和高质量产生式5的7-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
显示使用下列实例4、6、42、43、44和45的所述路径1。
显示使用实例4、46、47、48、49和50的所述路径2。
路径1
Figure A20048002366900081
路径2
在本的某些实施例中，氰基乙酸以相对于胺为1-1.5当量的量使用，其中优选为1.03当量的浓度。
在本发明的某些实施例中，视情况经至多达四取代的苯胺为盐酸盐。在另一实施例中，视情况经至多达四取代的苯胺为游离碱。
定义
为了方便，在这里收集了说明书、实例和随附权利要求中所采用的某些术语。
术语“烷基”是指饱和脂族基团的基，其包括直链烷基、支链烷基、环烷(脂环族)基团、经烷基取代的环烷基和经环烷基取代的烷基。在一优选实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有6个或更少的碳原子。术语“烷基”可单独使用或作为化学名称的部分来使用，例如在“原甲酸三烷基酯”中。
术语“烯基”和“炔基”是指不饱和脂族基团，其在长度和可能取代上与上述烷基类似，但其分别含有至少一个碳碳双键或碳碳三键。
如本文中所用的术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧基的如上文所定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基和其类似物。术语烷氧基可单独使用或作为化学名称的部分来使用，例如在“烷氧基-烯氨基腈”中。
可对烯基和炔基作出类似取代以产生例如烯基胺、炔基胺、烯基酰胺、炔基酰胺、烯基亚胺、炔基亚胺、硫代烯基、硫代炔基、经羰基取代的烯基或炔基、烯氧基、炔氧基、金属烯基和金属炔基。
如本文中所用的术语“芳基”包括4-、5-、6-、7-和10-元碳环单环或稠合多环芳族基，其可经取代或未经取代。
术语“杂芳基”是指4到10元芳族环结构，其环结构包括一个到四个杂原子。杂芳基包括(但不限于)吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、哌啶、哌嗪、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶和吗啉。
如本文中所用的术语“杂原子”意指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选杂原子为氮、氧、硫、磷和硒。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。如本文中所用的术语“经取代”预期包括所有可允许的有机化合物取代基。在广义方面，有机化合物的可允许取代基包括有机化合物的非环状和环状、分枝和非分枝、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。可允许的取代基对于适当的有机化合物来说可为一个或一个以上并且相同或不同。为达成本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文中所描述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何可允许取代基。本发明并不希望以任何方式受限于有机化合物的可允许取代基。
如本文中所用，本发明的酸和碱催化剂包括增加反应速率而未改变反应中的总标准吉布斯(Gibbs)能量变化的物质。在一优选实施例中，酸和碱催化剂包括例如吡啶和3-硝基苯基硼酸。
如本文中所用，肽偶合试剂包括例如1，3-二异丙基碳化二酰亚胺、1，3-[(二甲氨基)丙基}-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐和二环己基碳化二酰亚胺(DCC)。
如本文中所用，醇溶剂为液体或液体的均质混合物，在所述醇溶剂中可溶解萃取物和可能的改质剂以形成溶剂相。在一实施例中，醇溶剂为例如乙二醇、甲醇、异丙醇或丁醇。在一优选实施例中，醇溶剂为异丙醇。
如本文中所用，本发明的缩合步骤在10-200℃的温度下发生。在一更优选的实施例中，所述温度为140℃。在另一优选实施例中，所述温度为80℃。
在本发明的某一实施例中，催化剂为醇。在另一实施例中，催化剂为胺碱。
在本发明的一实施例中，所述肽偶合试剂为水可溶性。
                               实例1
                        (3-氯-4-氟)-2-氰基乙酰胺
在N2下使氰基乙酸(150g，1.77mol)、3-氯-4-氟苯胺(250g，1.72mol)和四氢呋喃(THF)(750mL)馈入配备有顶置式搅拌器、冷凝器、热电偶和500mL滴液漏斗的5-L圆底烧瓶。将混合物加热到75℃。在75-79℃下经25分钟逐滴添加1，3-二异丙基碳化二酰亚胺(221.6g，275mL，1.77mol)在THF(50mL)中的溶液。在添加结束时，从溶液沉淀出二异丙基脲。将悬浮液搅拌1小时，接着将其冷却到13℃。将悬浮液过滤且用THF(2×250mL)洗涤滤饼。将滤液转移到2L滴液漏斗且丢弃固体。
在15℃下使水(4250mL)馈入配备有顶置式搅拌器和热电偶的12-L圆底烧瓶。经25分钟将来自上文的滤液缓慢添加到水，形成白色悬浮液。将所述悬浮液在室温下搅拌隔夜。
将所述悬浮液过滤且用水(2×250mL)洗涤滤饼且在真空(50mmHg)下于45℃下干燥以提供白色固体状的(3-氯-4-氟)-2-氰基乙酰胺(294.5g，81％产率，通过HPLC测得＞99％纯度，熔点155.7-157℃)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.4(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.5-7.3(m，2H)，3.92(s，2H)。
                             实例2
                     (3-氯-4-氟)-2-氰基乙酰胺
在N2下使1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(21.17g，0.11ml)和THF(140mL)馈入配备有顶置式搅拌器、冷凝器、热电偶和100mL滴液漏斗的500-mL圆底烧瓶。将氰基乙酸(10.03g，0.118mol)和3-氯-4-氟苯胺(15.44g，0.106mol)在THF(60mL)中的溶液添加到滴液漏斗且在25-45℃下将其添加到所述反应烧瓶。在添加结束时，反应物变成澄清溶液。将所述溶液在周围温度下搅拌1.5小时，接着将其缓慢倾倒于水(500mL)中，形成白色悬浮液。将所述悬浮液在室温下搅拌隔夜，接着将其过滤且用水洗涤滤饼且在真空(50mmHg)下于45℃下干燥以提供白色固体状的(3-氯-4-氟)-2-氰基乙酰胺(21.27g，94％产率，通过HPLC测得97.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.4(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.5-7.3(m，2H)，3.92(s，2H)。
                             实例3
                    (3-氯-4-氟)-2-氰基乙酰胺
在N2下使氰基乙酸(28.04g，0.33mol)、3-氯-4-氟苯胺(40.0g，0.28mol)、3-硝基苯硼酸(2.28g，0.014mol)和甲苯(200mL)馈入配备有顶置式搅拌器、迪恩-斯达克收集器(Dean-Stark trap)和冷凝器、热电偶的500-mL圆底烧瓶。将所述混合物加热到回流且在迪恩-斯达克收集器收集水。在5.5小时后，薄层色谱法(TLC)指示苯胺完全消耗。将反应混合物冷却到室温(RT)，形成粉色悬浮液。通过过滤来分离固体，用MTBE(2×200mL)洗涤且将其干燥以产生浅粉色固体状的(3-氯-4-氟)-2-氰基乙酰胺(46.40g，79％产率，通过GC-MS测得96.7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.4(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.5-7.3(m，2H)，3.92(s，2H)。
                             实例4
              2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(5.00g，26mmol)和氰基乙酸(2.28g，26.8mmol)在50mL四氢呋喃中混合直到形成溶液。将这种溶液加热到回流且逐滴添加1，3-二异丙基碳化二酰亚胺(4.2mL，26.8mmol)。在30分钟后，将混合物在冰浴中冷却到约15℃。通过过滤来收集固体且用四氢呋喃洗涤。将滤液缓慢倾倒于水中且将其搅拌30分钟。通过过滤来收集白色固体，用水洗涤，且接着使其溶解于500mL乙酸乙酯中。使所述溶液经硫酸钠干燥且将其在真空中浓缩以产生5.9g(88％)白色固体状的2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺，熔点180-181℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，4.02(s，2H)，7.58(s，1H)，7.66(s，1H)，10.00(s，1H)；MS(ES)m/z257.0，259.0(M-H)-
分析C10H8Cl2N2O2
计算值：C，46.36；H，3.11；N，10.81
实验值：C，46.25；H，3.10；N，10.85。
                          替代性实例4
使二甲基甲酰胺(DMF)(500mL)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(100g，0.52mol)和氰基乙酸(46.6g，0.55mol)馈入反应烧瓶。将混合物在冰浴中冷却到10℃。向所述经冷却的混合物逐滴添加N，N′-二环己基碳化二酰亚胺(119.1g，0.58mol)在DMF(240mL)中的溶液以便使温度保持在15℃以下。在添加完成后，停止冷却且将反应物搅拌2小时。接着经由过滤来移除尿素副产物且用DMF洗涤滤饼两次。向所述滤液添加700mL水。从溶液显现出固体产物。将浆料冷却到5℃且将其保持至少30分钟。通过过滤来收集产物且用水洗涤且接着在真空中于60℃下干燥以产生127.08g淡棕色固体。
                             实例5
              2-氰基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺
将3，4，5-三甲氧基苯胺(10.00g，54.6mmol)和氰基乙酸(4.78g，56.19mmol)在100mL四氢呋喃中混合且将其加热到回流。向所得溶液逐滴添加1，3-二异丙基碳化二酰亚胺(8.8mL，56.29mmol)。将混合物在冰浴中冷却且通过过滤来收集固体，用四氢呋喃洗涤。将滤液缓慢倾倒于水中且将其搅拌30分钟。通过过滤来收集白色固体，用水洗涤且将其干燥以产生2.58g白色固体状的2-氰基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，熔点146-147℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，3.74(s，6H)，3.86(s，2H)，6.90(s，2H)，10.23(s，1H)；MS(ES)m/z 251.1(M+H)+
分析C12H14N2O4
计算值：C，57.59；H，5.64；N，11.19
实验值：C，57.24；H，5.67；N，11.08。
                             实例6
               2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯
将2-甲氧基-5-硝基酚(16.90g，100mmol)、对甲苯磺酸3-氯丙酯(29.2g，120mmol)和碳酸钾(27.0g，195mmol)在160mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于80℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温且使其分溶于水与乙酸乙酯之间。用饱和的碳酸氢钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥且将其过滤。将溶液在真空中浓缩且使其从己烷和乙酸乙酯再结晶以产生4.68g作为第一次收获的灰白色晶体状的2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯。从母液获得11.10g第二次收获。将剩余溶液在真空中浓缩且通过急骤管柱色谱法纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯溶离，以提供1.31g灰白色晶体状的2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯，熔点85-87℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(m，2H)，3.79(t，J＝6Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，7.77(d，J＝2Hz，1H)，7.92(dd，J＝9，2Hz，1H)；MS(ES)m/z246.1，248.1(M+H)+
分析C10H12ClNO4
计算值：C，48.89；H，4.92；N，5.70
实验值：C，49.09；H，4.68；N，5.62。
                           替代性实例6
将2-甲氧基-5-硝基酚(50g，0.30mol)与250mL异丙醇混合。将310mL(0.31mol)1N氢氧化钠溶液以使温度保持在40℃以下的速率添加到所述混合物。在添加完成后，将混合物搅拌至少30分钟。接着使1-溴-3-氯丙烷(93.1g，0.59mol)以单份形式馈入反应物。将混合物加热到75℃且通过高效液相色谱法(HPLC)周期性地监控。在8小时后，停止加热且使反应混合物冷却到周围温度隔夜。从混合物逐步沉淀出淡黄色/棕色固体状的产物。以单份形式添加200mL水且将所得浆料搅拌至少30分钟。将浆料过滤且用水洗涤。将潮湿的粗产物在650mL甲醇中混浆且将其加热到回流直到固体已溶解或大部分溶解。经3-5小时或更长使所述溶液逐步搅拌冷却到周围温度。接着将混合物冷却到10-15℃且保持至少30分钟。过滤固体且用冷的甲醇洗涤。接着在真空中干燥产物以产生60.3g 2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯。
                             实例7
                 3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯胺
将2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(2.15g，8.77mmol)和二水合氯化锡(II)(6.1g，27.11mmol)在50mL乙酸乙酯中的混合物于回流下加热6.5小时。将反应混合物冷却到室温且将其倾倒于250mL饱和的碳酸氢钠水溶液中。在搅拌40分钟后，添加额外的乙酸乙酯且将层分离。用饱和的碳酸氢钠和水洗涤有机层，接着经硫酸镁干燥且将其过滤。将溶液在真空中浓缩且通过急骤管柱色谱法纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯溶离，以提供753mg暗褐色油状的3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯胺；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(m，2H)，3.62(s，3H)，3.78(t，J＝6Hz，2H)，3.96(t，J＝6Hz，2H)，4.77(br s，2H)，6.10(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.29(d，J＝2Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)；MS(ES)m/z 216.1，218.1(M+H)+。
                             实例8
                      1-乙氧基-2-碘-4-硝基苯
将2-碘-4-硝基酚(21g，79.2mmol)[参考Kometani，T.；Watt，D.S.；Ji，T.，TetrahedronLett.(1985)，26(17)，2043]、乙基碘化物(9mL，0.48mol)和碳酸钾(40.7g，0.3mol)在100mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液于70℃下加热3小时。将反应物冷却到室温且添加乙酸乙酯。将无机盐过滤且用乙酸乙酯洗涤。用水(3×)和盐水洗涤有机物质，经硫酸镁干燥且将其过滤。在浓缩滤液后，出现固体。过滤这种固体且用己烷洗涤以产生5.2g白色晶体状的1-乙氧基-2-碘-4-硝基苯。滤液浓缩提供额外的11.3g所要产物，熔点81-83℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(t，3H)，4.26(q，2H)，7.18(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.55(d，1H)。
分析C8H8INO3
理论值：C，32.79，H，2.75，N，4.78
实验值：C，32.71，H，2.58，N，4.53。
                             实例9
                       (4-乙氧基-3-碘苯基)胺
将铁(3.81g，70mmol)和氯化铵(5.47g，102mmol)在80mL乙醇和25mL水中的悬浮液加热到回流。按份添加1-乙氧基-2-碘-4-硝基苯(5.0g，20mmol)且将反应物在回流下加热1小时。将热的混合物通过硅藻土过滤，用热的乙醇洗涤。将滤液在真空中浓缩且用乙酸乙酯和水处理。萃取有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且将其过滤。在真空中移除溶剂提供5.1g淡褐色油状的(4-乙氧基-3-碘苯基)胺；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，3.89(q，2H)，4.82(bs，2H)，6.53(dd，1H)，6.72(d，1H)，7.11(d，1H)；MS(ES)m/z 263.9(M+H)+
分析C8H10INO
理论值：C，36.52，H，3.83，N，5.32
实验值：C，36.84，H，3.71，N，4.96。
                             实例10
               2-碘-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯
将2-碘-4-硝基酚(15.5g，58.7mmol)[参考Kometani，T.；Watt，D.S.；Ji，T.，Tetrahedron Lett.(1985)，26(17)，2043]、2-氯乙甲醚(10.69mL，117mmol)、碳酸钾(16.8g，117mmol)和碘化钠(100mg)在160mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液于70-80℃下加热4小时。添加额外的5.35mL 2-氯乙甲醚且加热反应物直到薄层色谱法(TLC)显示缺少酚。将混合物过滤且将滤液在真空中浓缩。使固体分溶于乙酸乙酯与1N氢氧化钠之间。使有机层经硫酸镁干燥，将其过滤且在真空中浓缩。通过管柱色谱法将残余物纯化，用己烷到己烷中的50％乙酸乙酯的梯度溶离。使所得油从醚再结晶以提供7.5g白色固体状的2-碘-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯，熔点35-36℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.37(s，3H)，3.74(t，2H)，4.33(t，2H)，7.20(d，1H)，8.26(d，1H)，8.56(s，1H)
分析C9H10INO4
理论值：C，33.46，H，3.12，N，4.34
实验值：C，34.39，H，3.11，N，4.41。
                             实例11
                  [3-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺
将铁(3.89g，69.7mmol)、氯化铵(5.0g，93.5mmol)在100mL乙醇和28mL水中的悬浮液加热到回流。添加2-碘-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(7.5g，23.2mmol)且将反应物在回流下加热3小时。将混合物冷却到室温且将其通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将滤液在真空中浓缩直到出现沉淀物。通过酸式硅酸镁过滤来移除沉淀物且将滤液在真空中浓缩以提供4.0g油状的[3-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，3.62(t，2H)，3.95(t，2H)，5.01(d，2H)，6.55(d，1H)，6.73(d，1H)，7.03(s，1H)；MS(ES)m/z 294.0(M+H)
分析C9H12INO2
理论值：C，36.88，H，4.13，N，4.78
实验值：C，37.28，H，4.29，N，4.80。
                             实例12
         3，4-二甲氧基苯氨基-N-(二甲基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
3，4-二甲氧基苯胺(1.50g，0.010mol)、二甲氨基氰基乙酰胺(1.50g，0.013mol)和原甲酸三乙酯(2mL，0.012mol)在乙二醇(10mL)中混合且将溶液加热到回流。将溶液搅拌5小时，接着使其冷却到室温，直到形成沉淀物。添加水(120mL)且过滤悬浮液。使湿固体悬浮于二氯甲烷(100mL)中，与硫酸镁搅拌，过滤且浓缩以提供灰色固体状的3，4-二甲氧基苯氨基-N-(二甲基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(1.54g，57％产率，通过GC测得88％纯度)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.9(d，J＝21Hz，1H)，8.23(d，J＝21Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.9-6.9(m，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.03(bs，6H)。
                             实例13
       3，4-二甲氧基苯氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
将3，4-二甲氧基苯胺(0.30g，0.002mol)和(3-氯-4-氟)-2-氰基乙酰胺(0.50g，0.0024mol)和原甲酸三乙酯(2mL，0.012mol)在乙二醇(4ml)中混合且将其加热到回流。将溶液搅拌1.5小时，接着使其冷却到约50℃且添加水(15mL)。使悬浮液冷却到室温且通过过滤来分离固体，用MTBE(2×15mL)洗涤以提供米色固体状的3，4-二甲氧基苯氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(0.55g，通过LCMS测得93％纯度)：1HNMR，DMSO-d6)：11.3(d，J＝15Hz，1H)，9.76(s，1H)，8.70(d，J＝15Hz，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.6-7.57(m，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.38(t，J＝9Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.03(bs，6H)。
                             实例14
        4-溴-3-乙氧基苯氨基-(N-3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
在N2下使(3-氯-4-氟)-2-氰基乙酰胺(100g，0.47mol)、4-溴-3-乙氧基苯胺盐酸盐(100.4g，0.40mol)和异丙醇(500mL)馈入配备有顶置式搅拌器、冷凝器、热电偶和100mL滴液漏斗的2-L圆底烧瓶。添加原甲酸三乙酯(64mL，57g，0.38mol)且将悬浮液加热到72℃。在1.5小时后，添加另一等分量的原甲酸三乙酯(64mL，57g，0.38mol)且继续回流。在回流另外2小时后，添加第三等分量的原甲酸三乙酯(64mL，57g，0.38mol)且继续加热10小时。将反应混合物冷却到20-25℃且通过过滤来收集沉淀物。用异丙醇(2×100mL)洗涤滤饼且在真空下干燥(45℃，50mmHg)以提供灰白色固体状的4-溴-3-乙氧基苯氨基-(N-3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(136.5g，70％产率，通过HPLC测得＞97.5％纯度，熔点226-228℃)。1H NMR，DMSO-d6)：11.3(d，J＝15Hz，1H)，9.76(s，1H)，8.70(d，J＝15Hz，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.6-7.57(m，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.38(t，J＝9Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，4.14(q，J＝9Hz，2H)，1.37(t，J＝9Hz，3H)。
                             实例15
    3-氟-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(1.00g，3.86mmol)在200mL异丙醇中的悬浮液添加3-氟-对甲氧基苯胺(0.60g，4.25mmol)。将这种混合物加热到回流以产生澄清的黄色溶液。向这种溶液逐滴添加原甲酸三乙酯(1.72mL，10.34mmol)且将反应混合物在回流下加热隔夜。添加额外的2mL原甲酸三乙酯且将混合物在回流下加热隔夜。添加额外的2mL原甲酸三乙酯且将混合物在回流下加热隔夜。将混合物冷却到室温且通过过滤来收集白色固体，用异丙醇洗涤，且在约40℃下于减压下干燥隔夜。纯化热乙酸乙酯中的悬浮液，接着添加冷的己烷，产生1.08g(68％)白色固体状的3-氟-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺，熔点275-276℃；MS 408.1，410.1(M-H)-
分析C18H14Cl2FN3O3
计算值：C，52.70；H，3.44；N，10.24
实验值：C，52.44；H，3.26；N，10.14。
                             实例16
3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(738mg，2.84mmol)在100mL异丙醇中的悬浮液添加3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯胺(611mg，2.84mmol)。将这种混合物加热到回流且逐滴添加原甲酸三乙酯(3.0mL，18.0mmol)。将反应混合物在回流下加热隔夜。将所述混合物过滤同时仍然温热且用异丙醇洗涤经收集的白色固体以产生610mg 3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺，熔点185-192℃；MS(ES)m/z 482.1，484.2，486.0(M-H)-
分析C21H20Cl3N3O4
计算值：C，52.03；H，4.16；N，8.67
实验值：C，51.89；H，4.11；N，8.53。
                             实例17
    3-溴-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(900mg，3.46mmol)在100mL异丙醇中的悬浮液添加3-溴-4-甲氧基苯胺(700mg，3.46mmol)。将这种混合物加热到回流且逐滴添加原甲酸三乙酯(3.3mL，19.8mmol)。将反应混合物在回流下加热6小时。将混合物过滤同时仍然温热且用异丙醇洗涤经收集的白色固体以产生376mg 3-溴-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺，熔点＞250℃；MS(ES)m/z467.7，469.9，471.7(M-H)-
分析C18H14BrCl2N3O3
计算值：C，45.89；H，3.00；N，8.92
实验值：C，45.75；H，2.77；N，8.78。
                             实例18
3-溴-4-乙氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(715mg，2.74mmol)50mL异丙醇中的悬浮液添加3-溴-4-乙氧基苯胺(586mg，2.71mmol)。将这种混合物加热到回流且逐滴添加原甲酸三乙酯(2.7mL，16.2mmol)。将反应混合物在回流下加热隔夜。将所述混合物过滤同时仍然温热且用异丙醇洗涤经收集的白色固体以产生666mg 3-溴-4-乙氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺，熔点＞250℃；MS(ES)m/z482.0，484.0，486.0(M-H)-
分析C19H16BrCl2N3O3
计算值：C，47.04；H，3.32；N，8.66
实验值：C，46.64；H，3.40；N，8.59。
                             实例19
4-溴-3-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(6.1g，23.5mmol)在500mL异丙醇中的悬浮液添加5-氨基-2-溴茴香醚(5.0g，24.8mmol)。将这种混合物加热到回流以产生澄清的黄色溶液。向这种溶液逐滴添加原甲酸三乙酯(10.6mL，63.5mmol)且将反应混合物在回流下加热5小时。添加额外的10.6mL原甲酸三乙酯且将混合物在回流下加热隔夜。将混合物冷却到室温。通过过滤来收集固体，用异丙醇和乙酸乙酯洗涤，且接着在约40℃下于减压下干燥隔夜以产生8.1g(73％)黄色固体状的4-溴-3-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺，熔点＞250℃；MS(ES)m/z 470.0，472.0(M+H)+
分析C18H14BrCl2N3O3
计算值：C，45.89；H，3.00；N，8.92。
                             实例20
  2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-碘-4-甲氧基苯基)氨基]丙-2-烯酰胺
在N2下向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(5.00g，19.30mol)在400mL异丙醇中的悬浮液添加3-碘-对甲氧基苯胺(5.80g，23.16mmol)。将这种混合物加热到回流以产生澄清的黄色溶液。向这种溶液逐滴添加原甲酸三乙酯(8.60mL，52.11mmol)且将反应混合物在回流下加热隔夜添加额外的10mL原甲酸三乙酯且将混合物在回流下加热隔夜。将混合物冷却到室温且通过过滤来收集白色固体，用异丙醇洗涤，且在约40℃下于减压下干燥隔夜。纯化热的乙酸乙酯中的悬浮液，接着添加冷的己烷，产生8.50g(85％)黄色固体状的2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-碘-4-甲氧基苯基)氨基]丙-2-烯酰胺，熔点289-290℃；MS(ES)m/z 516.7(M-H)-
分析C18H14Cl2IN3O3
计算值：C，41.73；H，2.72；N，8.11
实验值：C，40.66；H，2.94；N，7.90。
                             实例21
  4-乙氧基-3-氟苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(5.9g，22.7mmol)在400mL异丙醇中的悬浮液添加4-乙氧基-3-氟苯胺(3.7g，23.8mmol)。将这种混合物加热到回流以产生澄清溶液。向这种溶液逐滴添加原甲酸三乙酯(11.6mL，69.6mmol)且将反应混合物在回流下加热18小时。逐滴添加额外的原甲酸三乙酯(11.6mL，69.6mmol)且将反应混合物在回流下加热42小时。将混合物冷却到室温且通过过滤来收集固体，用乙酸乙酯洗涤，且在真空中于40℃下干燥以产生灰色固体状的6.4g(67％)4-乙氧基-3-氟苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺，熔点245-247℃；MS424.1，426.1(M+H)+
分析C19H16Cl2FN3O3
计算值：C，53.79；H，3.80；N，9.90
实验值：C，53.39；H，3.97；N，9.69。
                             实例22
    2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-(噻吩-3-基氨基)丙-2-烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(1.57g，6.06mmol)在200mL异丙醇中的悬浮液添加3-氨基噻吩(600mg，6.06mmol)。将这种混合物加热到回流且逐滴添加原甲酸三乙酯(6.5mL，39.1mmol)。将反应混合物在回流下加热隔夜。添加额外的3-氨基噻吩(214mg，2.16mmol)且将反应混合物在回流下加热5小时。添加额外的3-氨基噻吩(100mg，1.01mmol)且将反应混合物在回流下加热2.5小时。将混合物冷却到室温且通过过滤来收集固体，用异丙醇洗涤以产生572mg(26％)棕色固体状的2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-(噻吩-3-基氨基)丙-2-烯酰胺，熔点＞250℃；MS 366.0，368.2(M-H)-
分析C15H11Cl2N3O2S-1.0H2O
计算值：C，46.64；H，3.39；N，10.88
实验值：C，46.37；H，2.94；N，10.60。
                             实例23
  2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-乙氧基-3-碘苯基)氨基]丙烯酰胺
在N2下向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(5.44g，21.0mmol)在350mL异丙醇中的悬浮液添加(4-乙氧基-3-碘苯基)胺(5.0g，19.30mmol)。将这种混合物加热到回流且逐滴添加原甲酸三乙酯(8.53mL，51.30mmol)且将反应混合物在回流下加热隔夜。将混合物冷却到室温且通过过滤收集黄色固体，用异丙醇洗涤，且在约40℃下于减压下干燥隔夜以产生5.46g(54％)黄色固体状的2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-乙氧基-3-碘苯基)氨基]丙-2-烯酰胺，熔点＞245℃；MS(EI)m/z 531.01(M)+
分析C19H16Cl2IN3O3
计算值：C，42.88；H，3.03；N，7.90
实验值：C，42.99；H，2.97；N，7.74。
                             实例24
2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-{[3-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}丙烯酰胺
将2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(3.2g，12.4mmol)和[3-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺(4.0g，13.7mmol)在350mL异丙醇中的悬浮液加热到回流且逐滴添加原甲酸三乙酯(5.6mL，33.7mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。逐滴添加额外的原甲酸三乙酯(2.0mL，12.0mmol)且将反应混合物在回流下加热隔夜。将混合物冷却到室温且通过过滤来收集固体，用异丙醇、二乙醚和乙酸乙酯洗涤且接着在真空中干燥以产生5.5g黄色固体状的2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-{[3-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}丙烯酰胺，熔点209-210℃；MS(ES)560.0，562.1(M-H)-
分析C20H18Cl2IN3O4
计算值：C，42.73；H，3.23；N，7.47
实验值：C，43.04；H，3.07；N，7.28。
                             实例25
    2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-溴苯基)氨基]丙烯酰胺
将2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(3.0g，11.5mmol)和3-溴苯胺(1.3mL，11.9mmol)在250mL异丙醇中的悬浮液加热到回流且逐滴添加原甲酸三乙酯(12mL，72.2mmol)。将反应混合物在回流下加热隔夜。使混合物稍微冷却且通过过滤来收集固体同时仍然温热，用异丙醇和二乙醚洗涤以产生2.05g黄色固体状的2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-溴苯基)氨基]丙烯酰胺，熔点＞250℃；MS(ES)437.8，439.7，441.8(M-H)-
分析C17H12BrCl2N3O2
计算值：C，46.29；H，2.74；N，9.53
实验值：C，46.33；H，2.73；N，9.40。
                             实例26
          6-溴-[7-乙氧基-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉腈
在N2下使4-溴-3-乙氧基苯氨基-(N-3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(1000g，2.29mol)、甲醇(40mL)和乙腈(7.50L)馈入配备有顶置式搅拌器、热电偶、冷凝器和1000mL滴液漏斗的22-L圆底烧瓶。将悬浮液加热到80-82℃。将磷酰氯(740g，4.83mol)馈入滴液漏斗且经30分钟添加。将所述悬浮液回流24小时直到HPLC测得存在＜3％的起始物质。将混合物冷却到0-10℃且将其过滤。用乙腈(3×0.63kg)洗涤滤饼且在将所述滤饼在过滤漏斗上干燥2小时。将来自上文的滤饼馈入配备有顶置式搅拌器、热电偶、冷凝器和1000mL滴液漏斗的50-L圆底烧瓶。添加THF(4.44kg)且将悬浮液温热到35-40℃。将28％氢氧化铵(0.63kg)和水(2kg)在烧瓶中混合且将其转移到滴液漏斗。经30分钟将氢氧化铵溶液添加到THF悬浮液，使温度维持在55℃以下。经25分钟添加水(10kg)，接着将所得悬浮液冷却到15-20℃。通过过滤来收集沉淀物，接着用热水(3×1kg)、乙腈(2×1kg)洗涤且在真空(55mmHg，65℃)下干燥以提供橙黄色固体状的6-溴-[7-乙氧基-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉腈(806g，84％产率，HPLC测得＞96％纯度，熔点213-215℃)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.7(s，1H)，7.99(s，1H)，7.40-6.91(m，5H)，4.18(q，J＝7.5Hz，2H)，1.56(t，J＝7.5Hz，3H)。
                             实例27
          6-溴-[7-乙氧基-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉腈
在N2下使4-溴3-乙氧基苯氨基-(N-3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(10.0g，0.023mol)、吡啶(3.80g，0.048mol)和甲苯(100ml)馈入配备有顶置式搅拌器、热电偶、冷凝器和10mL滴液漏斗的250-mL圆底烧瓶。将悬浮液加热到110℃。将磷酰氯(4.4mL，0.047mol)馈入滴液漏斗且经3.75小时添加。继续加热0.25小时直到HPLC测得存在＜3％的起始物质，接着使悬浮液冷却到室温。将水(50mL)作为慢流添加到反应混合物，接着通过添加50％的氢氧化钠水溶液将所述混合物碱化。将所述悬浮液冷却到10-15℃且通过过滤来收集沉淀物，接着用水(2×10mL)、甲苯(2×10ml)洗涤且在真空(55mmHg，65℃)下干燥以提供橙黄色固体状的6-溴-[7-乙氧基-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉腈(6.90g，72％产率，HPLC测得＞92.2％纯度)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.7(s，1H)，7.99(s，1H)，7.40-6.91(m，5H)，4.18(q，J＝7.5Hz，2H)，1.56(t，J＝7.5Hz，3H)。
                             实例28
          6-溴-[7-乙氧基-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉腈
在N2下使4-溴-3-乙氧基苯氨基-(N-3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(500g，1.14mol)、1-丁醇(15g，0.20mol)和甲苯(3.5L)馈入配备有顶置式搅拌器、热电偶、冷凝器和500mL滴液漏斗的5-L圆底烧瓶。将悬浮液加热到105-108℃。将磷酰氯(370g，2.41mol)馈入滴液漏斗且经10小时添加悬浮液。继续加热另外的16小时直到HPLC测得存在＜3％的起始物质。将混合物冷却到0-10℃且将其过滤。用甲苯(2×0.3kg)洗涤滤饼且将所述滤饼在过滤漏斗上干燥2小时。
将来自上文的滤饼馈入配备有顶置式搅拌器、热电偶、冷凝器和1000mL滴液漏斗的12-L圆底烧瓶。添加THF(2.22kg)且将悬浮液温热到35-40℃。将28％氢氧化铵(0.63kg)和水(1kg)在烧瓶中混合且将其转移到滴液漏斗。经30分钟将氢氧化铵溶液添加到THF悬浮液，使温度维持在55℃以下。经25分钟添加水(5kg)，接着将所得悬浮液冷却到15-20℃。通过过滤来收集沉淀物，接着用热水(3×1kg)、乙腈(2×0.4kg)洗涤且在真空(55mmHg，65℃)下干燥以提供橙黄色固体状的6-溴-[7-乙氧基-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉腈(389.1g，81％产率，通过HPLC测得＞97.5％纯度)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.7(s，1H)，7.99(s，1H)，7.40-6.91(m，5H)，4.18(q，J＝7.5Hz，2H)，1.56(t，J＝7.5Hz，3H)
分析C18H12BrClFN3O
计算值：C，51.39；H，2.88；N，9.99
实验值：C，51.50；H，2.75；N，10.09。
                             实例29
             6，7-二甲氧基-4-(N，N-二甲氨基)-3-喹啉腈
用磷酰氯(0.17mL，0.28g，1.82mmol)处理3，4-二甲氧基苯氨基-N-(二甲基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(0.500g，1.82mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液且将其加热到回流。将所述混合物搅拌1小时且添加额外等分量的磷酰氯(0.17mL，0.28g，1.82mmol)。将混合物在回流下加热8小时，接着在室温下搅拌24小时。将所得溶液在真空中浓缩且与碳酸钠水溶液搅拌。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物，使经组合的萃取物经硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩以产生棕色固体状的6，7-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)-3-喹啉腈(0.37g，79％，通过GC测得89％纯度)。
                             实例30
          6，7-二甲氧基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉腈
用磷酰氯(0.42mL，0.68g，4.50mmol)处理3，4-二甲氧基-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(0.84g，2.23mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液且将其加热到回流历时8小时。将所述悬浮液冷却到室温且与饱和的碳酸钠溶液(70mL)搅拌。用二氯甲烷(3×70mL)萃取混合物，使经组合的萃取物经硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩以产生褐色固体状的6，7-二甲氧基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉腈(0.74g，93％，通过LC-MS测得95％，通过LC-MS测得1.3％异构体)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)。
                             实例31
        4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉腈
将4-乙氧基-3-氟苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(6.28g，14.8mmol)在54mL乙腈和2.0mL甲醇中的悬浮液加热到回流且逐滴添加磷酰氯(8.3mL，88.8mmol)。将混合物在回流下加热17小时。将所得溶液在真空中浓缩且将乙腈添加到残余物。通过过滤来收集固体，用乙腈洗涤。使固体悬浮于四氢呋喃中且用浓氢氧化铵中和。在搅拌30分钟后，添加水且将混合物搅拌1小时。通过过滤来收集固体，用水洗涤，接着用1∶1二乙醚和己烷洗涤。将淡黄色固体在真空中干燥以提供2.2g(37％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉腈，熔点185-187℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(t，J＝7Hz，3H)，3.87(s，3H)，4.29(q，J＝7Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.66-7.81(m，2H)，8.09(d，J＝9Hz，1H)，8.49(s，1H)，9.80(s，1H)；MS(ES)m/z406.1，408.2(M+H)+
分析C19H14Cl2FN3O2-0.4H2O
计算值：C，55.20；H，3.61；N，10.16
实验值：C，55.25；H，3.53；N，10.15。
                               实例32
       4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉腈
向3-氟-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(360mg，0.88mmol)在40mL乙腈中的悬浮液添加0.1mL甲醇。将反应混合物加热到回流且经由注射器逐滴添加磷酰氯(0.65mL，7.0mmol)。在2小时后，混合物变成澄清的橙色溶液。将这种溶液在回流下加热隔夜。在24小时后，将反应混合物在冰浴中冷却且通过过滤来收集固体，用冷的乙腈(20mL)洗涤且接着使其悬浮于四氢呋喃(50mL)中。向乙腈滤液和四氢呋喃悬浮液添加浓氢氧化铵(2×25mL)且将混合物搅拌1小时。添加水(2×400mL)且继续搅拌2小时。将所得固体组合，用热水洗涤且在减压下于约40℃下干燥隔夜以提供189mg(55％)橙色晶体状的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉腈，熔点219-221℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，4.02(s，3H)，7.36(s，1H)，7.65-7.80(m，2H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，8.48(s，1H)，9.85(s，1H)；MS(ES)m/z 392.0，394.0(M+H)+
分析C18H12Cl2FN3O2-0.5H2O
计算值：C，53.88；H，3.27；N，10.48
实验值：C，54.09；H，3.20；N，10.24。
                             实例33
    7-(3-氯丙氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉腈
将3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(462mg，0.95mmol)在40mL乙腈中的悬浮液加热到回流且经由注射器逐滴添加磷酰氯(0.60mL)。将反应混合物在回流下加热隔夜，接着冷却到室温且在真空中浓缩。将残余物冷却到0℃且添加饱和的碳酸氢钠水溶液。将混合物搅拌10分钟且通过过滤来收集固体，用水洗涤。使固体悬浮于热的乙酸乙酯和甲醇中且接着将其过滤以提供200mg浅黄色固体状的7-(3-氯丙氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(m，2H)，3.84(t，J＝6Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.01(s，3H)，4.32(t，J＝6Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.51(s，1H)，7.81(s，1H)，8.14(s，1H)，8.81(s，1H)，10.83(br s，1H)；MS(ES)m/z 466.1，468.1(M+H)+。
                             实例34
       7-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉腈
将3-溴-4-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(4.00g，8.50mmol)在200mL乙腈中的悬浮液加热到回流且经由注射器逐滴添加磷酰氯(5.0mL)。将反应混合物在回流下加热隔夜，接着冷却到室温且在真空中浓缩。将残余物冷却到0℃且添加饱和的碳酸氢钠水溶液。将混合物搅拌1小时且接着用大提及的乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥且将其过滤。将滤液体积减小直到出现固体。通过过滤来收集固体，用二乙醚和己烷洗涤以提供1.73g淡棕色固体状的7-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉腈，熔点＞250℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，4.04(s，3H)，7.41(s，1H)，7.78(s，1H)，7.99(s，1H)，8.22(s，1H)，8.48(s，1H)，9.93(s，1H)；MS(ES)m/z449.9，451.9，453.9(M-H)-
分析C18H12BrCl2N3O2
计算值：C，47.71；H，2.67；N，9.27
实验值：C，47.94；H，2.74；N，9.03。
                             实例35
        7-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-3-喹啉腈
将3-溴-4-乙氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺(630mg，1.29mmol)在35mL乙腈中的悬浮液加热到回流且经由注射器逐滴添加磷酰氯(0.80mL)。将反应混合物在回流下加热隔夜，接着冷却到室温。通过过滤来收集固体，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将固体与饱和的碳酸氢钠水溶液搅拌1小时且接着通过过滤来收集，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水来洗涤。使固体从甲醇再结晶且将其在真空中干燥以提供225mg黄色固体状的7-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-3-喹啉腈，熔点＞250℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(t，J＝7Hz，3H)，3.87(s，3H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.82(s，1H)，8.16(s，1H)，8.27(s，1H)，8.76(s，1H)，10.73(s，1H)；MS(ES)m/z 466.1，468.0，470.1(M+H)+
分析C19H14BrCl2N3O2：2.0H2O
计算值：C，45.35；H，3.61；N，8.35
实验值：C，44.97；H，3.17；N，8.07。
                             实例36
      6-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈
向(5.13g，11mmol)4-溴-3-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺在400mL乙腈中的悬浮液添加1.5mL甲醇。将所述混合物加热到回流且逐滴添加磷酰氯(4.10mL，44.0mmol)。将所得混合物在回流下加热26小时。添加额外的磷酰氯(2.1mL)和甲醇(0.75mL)且将混合物在回流下加21小时。在冰浴中冷却到0-5℃后，通过过滤来收集固体，用冷的乙腈(100mL)洗涤且接着使其悬浮于四氢呋喃(100mL)中。向所述四氢呋喃悬浮液添加浓氢氧化铵且将混合物搅拌1小时。添加水(300mL)且继续搅拌1小时。通过过滤来收集固体，用热水(46℃)、乙腈洗涤且在真空中干燥隔夜以回收2.1g 4-溴-3-甲氧基苯氨基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-氰基-2-丙烯酰胺。将乙腈滤液和洗涤物组合且添加浓氢氧化铵水溶液。将所得乙腈混合物搅拌1小时。添加水且继续搅拌1小时。通过过滤来收集固体，用水、乙酸乙酯和醚洗涤，接着在真空中干燥以提供1.92g(39％)黄色固体状的6-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈，熔点256-257℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，4.04(s，3H)，7.37(s，1H)，7.46(s，1H)，7.75(s，1H)，8.56(s，1H)，8.89(s，1H)，9.93(s，1H)；MS(ES)m/z 451.9，454.0(M+H)+
分析C18H12BrCl2N3O2
计算值：C，47.71；H，2.67；N，9.27
实验值：C，47.41；H，2.67；N，9.56。
                             实例37
        4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-碘-6-甲氧基-3-喹啉腈
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-碘-4-甲氧基苯基)氨基]丙-2-烯酰胺(720mg，1.39mmol)在40mL乙腈中的悬浮液添加0.2mL甲醇。将混合物加热到回流且经由注射器逐滴添加磷酰氯(124mL，13.9mmol)。将这种溶液在回流下加热隔夜。在24小时后，将混合物在冰浴中冷却且通过过滤来收集固体，用冷的乙腈(40mL)洗涤且接着使其悬浮于四氢呋喃(100mL)中。向乙腈滤液和四氢呋喃悬浮液添加浓氢氧化铵(2×50mL)且将混合物搅拌1小时。添加水(2×800ml)且继续搅拌2小时。将所得固体组合，用热水洗涤且在减压下于约40℃下干燥隔夜以提供200mg(29％)黄色固体状的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-碘-6-甲氧基-3-喹啉腈，熔点253-254℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.00(s，3H)，7.33(s，1H)，7.74(s，1H)，7.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.43(s，1H)，9.61(s，1H)；MS(ES)m/z 500.0，502.1(M+H)+
分析C18H12Cl2IN3O2-H2O
理论值：C，41.72，H，2.72，N，8.11
实验值：C，41.80；H，2.52；N，7.87。
                             实例38
        4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-碘-3-喹啉腈
2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-乙氧基-3-碘苯基)氨基]丙-2-烯酰胺(2.0g，3.76mmol)在100mL甲苯中的悬浮液加热到回流且经由注射器逐滴添加磷酰氯(3.5mL，37.6mmol)将这种悬浮液在回流下加热6小时且添加额外的磷酰氯(3.5mL，37.6mmol)以缓慢地产生暗色溶液。在72小时后，将混合物冷却到室温，过滤固体且用甲苯和醚洗涤。将淡褐色固体在减压下于约40℃下干燥隔夜以提供1.47g(76％)黄色固体状的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-碘-3-喹啉腈，熔点213-215℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48(t，3H，J＝6.9Hz)，4.32(q，2H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)，7.53(s，1H)，7.87(s，1H)，8.06(s，1H)，8.49(s，1H)，9.02(s，1H)，11.14(bs，1H)；MS(ES)m/z 514.1(M+H)+
分析C19H14Cl2IN3O2-4.0HCl
理论值：C，34.58，H，2.75，N，6.37
实验值：C，34.79；H，2.60；N，6.13。
                             实例39
    4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-碘-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈
将2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-{[3-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}丙烯酰胺(1.0g，1.80mmol)在35mL甲苯中的悬浮液加热到回流且逐滴添加磷酰氯(1.7mL，18.0mmol)。将混合物在回流下加热2小时，且添加额外的1.7mL磷酰氯。将所述混合物在回流下继续加热2小时，且添加额外的1.7mL磷酰氯且将反应混合物在回流下加热隔夜。接着将反应物冷却到室温且添加水，接着添加10N氢氧化钠。将混合物在冰浴中搅拌30分钟且通过过滤来收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤以产生870mg黄色固体状的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-碘-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.41(s，3H)，3.81(t，2H)，3.87(s，3H)，4.34(t，2H)，7.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.88(s，1H)，8.43(s，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)；MS(ES)m/z 542.1，544.1(M-H)-
分析C20H16Cl2IN3O3-4.0HCl
计算值：C，34.81；H，2.92；N，6.09
实验值：C，35.04；H，2.53；N，5.95。
                             实例40
          7-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈
将2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-溴苯基)氨基]丙烯酰胺(1.5g，3.40mmol)在50mL乙腈中的悬浮液加热到回流且逐滴添加磷酰氯(4.0mL，42.4mmol)。将混合物在回流下加热隔夜。将反应物冷却到室温且在真空中移除挥发物。将冰添加到残余物，接着添加饱和的碳酸氢钠水溶液。搅拌所述混合物且接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。使残余物从乙酸乙酯再结晶以提供310mg 7-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈。将母液在真空中浓缩且通过急骤管柱色谱法来纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯到1∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度溶离，以产生310mg淡橙色固体状的7-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈；1H NMR(400MHz，TFA/DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.42(s，1H)，7.79(s，1H)，7.97(s，1H)，8.14(s，1H)，8.56(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ES)m/z 422.0，423.9，426.0(M+H)+
分析C17H10BrCl2N3O
计算值：C，48.26；H，2.38；N，9.93
实验值：C，48.47；H，2.37；N，9.70。
                             实例41
       7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-(噻吩-3-基氨基)丙-2-烯酰胺(500mg，1.35mmol)在35mL乙腈中的悬浮液加热到回流且逐滴添加磷酰氯(0.84mL，8.98mmol)。将混合物在回流下加热隔夜。将所得溶液在真空中浓缩且将残余物冷却到0℃。冰水添加，接着缓慢添加饱和的碳酸氢钠水溶液。将混合物搅拌10分钟，接着使其分溶于乙酸乙酯与额外的饱和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯和己烷湿磨以提供337mg(71％)7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，熔点208-210℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.39(s，1H)，7.46(d，J＝5Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.11(d，J＝5Hz，1H)，8.61(s，1H)，9.74(s，1H)；MS(ES)m/z 348.1，350.0(M-H)-
分析C15H9Cl2N3O2S-0.5H2O
计算值：C，50.15；H，2.81；N，11.70
实验值：C，50.32；H，2.62；N，11.54。
                             实例42
           1-[3-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌嗪
将2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(100g，0.407mol)和碘化钠(9.2g，0.614mol)添加到520mL干燥的1，2-二甲氧基乙烷。接着向所述混合物添加N-甲基哌嗪(82g，0.814mol)。将反应物搅拌和加热到回流。由HPLC监控反应。在8小时后，移除加热套且使反应物冷却到周围温度。接着使反应混合物淹没于1L乙酸乙酯中且将其搅拌最少1小时。沉淀出亮黄色固体。将混合物过滤和冲洗且用乙酸乙酯收集盐。用400mL 0.5N NaOH将滤液洗涤一次。将层分离且用水(3×390mL)洗涤有机层。将经组合的有机层在真空下于35-40℃下浓缩以获得97.8g(亮橙色油状)(77％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(dd，J＝2.6，9Hz，1H)，7.77(d，J＝2.6Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，4.14(t，J＝7Hz，2H)，3.96(s，3H)2.54(t，J＝7Hz，2H)，2.48(m，8H)，2.30(s，3H)，2.06(m，2H)；MS(ES)m/z 310.1(M+H)。
                             实例43
           4-甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基胺
向1-[3-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌嗪(2.5g，8.1mmol)在25mL异丙醇中的溶液添加10％Pd-C(0.25g，10重量％)。将这种混合物在35-40psi氢下于帕尔振荡器中振荡直到氢吸收停止。用氮净化反应混合物且通过硅藻土过滤。将所得溶液在真空中浓缩以产生黄色油状的粗4-甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基胺，其直接用于下文所述的偶合步骤中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.33(d，J＝2.4Hz，1H)，6.23(dd，J＝2.4，8Hz，1H)，4.05(t，J＝8Hz，2H)，3.80(S，3H)，2.53(m，10H)，2.30(s，3H)，2.02(m，2H)。
                             实例44
2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨
                          基}-丙烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(1.75g，6.75mmol)在8.2mL异丙醇中的悬浮液添加原甲酸三乙酯(1.5g，10.1mmol)。将混合物加热到回流。在20分钟后，逐滴添加20mL异丙醇中的4-甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯胺以便维持回流。在26小时，将反应物冷却到室温且过滤经悬浮的固体。用异丙醇冲洗固体直到排出液无色。将黄色固体在真空中干燥以产生3.45g(93％)作为异构体的混合物的2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-丙烯酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.35(br d，1H)，8.17(m，2H)，7.76(d，1H)，741(s，1H)，6.88(m，1H)6.69(m，2H)，4.10(t，J＝7Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.87(s，3H)，2.55(t，J＝7Hz，2H)，2.48(m，8H)，229(s，3H)，2.06(m，2H)；MS(ES)m/z 548.1(M+)
分析C10H14ClNO2
计算值：C，55.69；H，6.54；N，6.49
实验值：C，55.49；H，6.59；N，6.32。
                             实例45
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基-3-喹啉腈
将2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-丙烯酰胺(6g，10.9mmol)在9mL乙腈中的悬浮液加热到回流且逐滴添加磷酰氯(21.8g，142mmol)。将反应混合物在回流下加热40小时，接着冷却到室温。将混合物冷却到0℃且缓慢和谨慎地添加10N氢氧化钠以中和所述反应物。所述中止非常具有放热性；添加氢氧化钠使得混合物的温度保持在55℃以下。将混合物碱化到pH9-10。在冷却到小于30℃后，添加500mL乙酸乙酯且将所得混合物搅拌15分钟。过滤固体且接着用乙酸乙酯冲洗。将滤液层分离且将有机层在真空中浓缩。使粗油溶解于45mL甲醇中且将其在室温下搅拌1小时。将所形成的结晶固体过滤且用最少的冷甲醇冲洗。将滤液浓缩且用约一半甲醇重复所述程序。将两次收获组合以产生4.3g(75％)粗4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基-3-喹啉-3-腈；1H NMR(300MHz)δ8.71(s，1H)，7.50(s，1H)，7.43(s，1H)，6.90(s，1H)，6.46(s，1H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，2.57(t，J＝7Hz，2H)，2.48(m，8H)，2.29(s，3H)，2.12(m，2H)；MS(ES)m/z 265.6，530.1(M+)
                             实例46
                 4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-糠醛
向2-碘-4-硝基茴香醚(565mg，2.02mmol)和2-甲酰基呋喃-4-硼酸频哪醇酯(670mg，3.03mmol)在20mL乙二醇二甲醚和12mL饱和的碳酸氢钠水溶液中的混合物添加80mg肆(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物在回流下加热隔夜，接着使其冷却到室温且添加到10％甲醇在乙酸乙酯和水中的两阶段混合物。通过过滤来收集固体，用乙酸乙酯和水洗涤以提供259mg(52％)淡褐色固体状的4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-糠醛，1HNMR(DMSO-d6)d 4.07(s，3H)，7.37(d，J＝9Hz，1H)，1H)，8.20-8.29(m，2H)，8.55(d，J＝3Hz，1H)，8.69(s，1H)，9.68(s，1H)；MS 247.1(M-H)-。
                             实例47
       1-{[4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-呋喃基]甲基}-4-甲基哌嗪
将4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-糠醛(230mg，0.93mmol)和N-甲基哌嗪(0.90mL，8.1mmol)在20mL二氯甲烷和2mL 1-甲基吡咯烷酮中的混合物冷却到0℃。按份添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.21g，5.7mmol)，接着添加数滴乙酸。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在室温下搅拌1.5小时。使混合物分溶于乙酸乙酯与饱和的碳酸氢钠水溶液之间。使有机相经硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。通过急骤管柱色谱法将残余物纯化，用乙酸乙酯中的20％甲醇到乙酸乙酯中的20％甲醇中的1％氢氧化铵的梯度溶离。用二乙醚和己烷湿磨提供57mg(18％)淡黄色固体状的1-{[4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-呋喃基]甲基}-4-甲基哌嗪，1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.25-2.36(宽峰s，4H)，2.38-2.46(宽峰s，4H)，3.52(s，2H)，4.04(s，3H)，6.96(s，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，8.14-8.20(m，2H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)；MS 332.1(M+H)+。
分析C17H21N3O4：
计算值：C，61.62；H，6.39；N，12.68。
实验值：C，61.46；H，6.68；N，12.54。
                             实例48
       (4-甲氧基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}苯基)胺
向1-{[4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-呋喃基]甲基}-4-甲基哌嗪(396mg，1.19mmol)在20mL甲醇中的溶液添加10％炭上钯(40mg)。将所得混合物与氢在帕尔振荡器中振荡直到氢吸收停止。将反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液在真空中浓缩以产生358mg(100％)褐色油状的(4-甲氧基-3-[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}苯基)胺，HNMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.29(宽峰s，4H)，2.40(宽峰s，4H)，3.49(s，2H)，3.72(s，3H)，4.61(s，2H)，6.47(d，J＝8Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.91(s，1H)；MS 302.1(M+H)+。
                           替代性实例48
         (4-甲氧基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-3-呋喃基}苯基)胺
在-78℃下经10分钟向1-[(4-溴-2-呋喃基)甲基]-4-甲基哌嗪(1.43g，5.52mmol)和硼酸三异丙酯(1.76g，9.38mmol)在20mL四氢呋喃中的溶液添加己烷(5.38mL，8.61mmol)中的1.6M正丁基锂。在-78℃下搅拌10分钟后，使反应混合物的温度上升到室温。添加水(1.0mL)且在真空中移除溶剂。使所得中间物硼酸溶解于20mL乙二醇二甲醚中且添加2-碘-4-硝基茴香醚(1.06mg，4.25mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(具有二氯甲烷(1∶1)的络合物)(87mg，0.11mol)。添加2.25g碳酸钠在6.5mL水中的溶液且将所得混合物在回流下加热3小时。将混合物冷却到室温且分溶于乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯进一步萃取含水层且将有机层组合，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过急骤管柱色谱法将残余物纯化，用二氯甲烷中的5％甲醇到二氯甲烷中的10％甲醇的梯度溶离，以产生900mg(70％)红色油状的(4-甲氧基-3-{5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}苯基)胺。
                             实例49
(2E/Z)-2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-
                    呋喃基}苯基)氨基]丙烯酰胺
向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(261mg，1.01mmol)在5mL异丙醇中的悬浮液添加原甲酸三乙酯(0.504mL，3.03mmol)。将混合物加热到回流且逐滴添加9mL异丙醇中的(4-甲氧基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}苯基)胺(320mg，1.06mmol)。将这种混合物在回流下加热25小时。将混合物冷却到室温且通过过滤来收集固体，用异丙醇洗涤以提供465mg(81％)灰色固体状的(2E/Z)-2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}苯基)氨基]丙烯酰胺，熔点198-199℃；MS 570.1(M+H)+。
分析C28H29Cl2N5O4-0.2H2O：
计算值：C，58.58；H，5.16；N，12.20。
实验值：C，58.50；H，5.07；N，12.07。
                             实例50
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-{7-[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}-3-
                             喹啉腈
将(2E/Z)-2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}苯基)氨基]丙烯酰胺(409mg，0.72mmol)在20mL丁腈中的悬浮液加热到105℃且逐滴添加磷酰氯(0.856mL，9.36mmol)。在14小时后，添加额外的磷酰氯(0.430mL)，且将反应混合物在105℃下加热额外的8小时。添加额外的磷酰氯(0.430mL)且将反应温度增加到115℃。将反应混合物在115℃下加热18小时。添加额外的磷酰氯(0.856mL)且将反应混合物在115℃下加热额外的26小时。将反应混合物在真空中浓缩且使残余物悬浮于乙酸乙酯与四氢呋喃的1∶1混合物中且用浓氢氧化铵中和。将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中移除溶剂且通过急骤管柱色谱法将残余物纯化，用二氯甲烷到二氯甲烷中20％甲醇的梯度溶离。用二氯甲烷中的10％甲醇发展的随后制备性薄层色谱法产生61mg(15％)黄色固体状的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-{7-[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}-3-喹啉腈，熔点174-176℃。
计算值：552.15638
实验值：552.15723 HPLC：96.8％。

Claims (24)

1.一种制备4-氨基-3-喹啉腈的方法，其包含：
a.将胺化合物与氰基乙酸和酸催化剂组合以产生氰基乙酰胺；
b.将所述步骤a的氰基乙酰胺与苯胺、醇溶剂和原甲酸三烷基酯缩合以产生
3-氨基-2-氰基丙烯酰胺；和
c.视情况在催化剂存在下，将所述3-氨基-2-氰基丙烯酰胺与乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中的磷酰氯组合以产生4-氨基-3-喹啉腈。
2.根据权利要求1所述的方法，其中氰基乙酸与胺的比为1到1.5当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其中氰基乙酸与胺的比为1.03当量。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述苯胺为盐酸盐。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述苯胺为游离碱。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述醇溶剂为异丙醇。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述缩合步骤在10-200℃的温度下发生。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述缩合步骤在20-140℃的温度下发生。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述缩合步骤在80℃的温度下发生。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述催化剂为醇。
11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述催化剂为胺碱。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述步骤c组合在50-200℃的温度下发生。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述步骤c组合在80-110℃的温度下发生。
14.一种制备4-氨基-3-喹啉腈的方法，其包含：
a.将胺化合物与氰基乙酸、肽偶合试剂组合以获得一悬浮液；
b.将所述步骤a中的悬浮液过滤以产生氰基乙酰胺；
c.将所述步骤b的氰基乙酰胺与苯胺、醇溶剂和原甲酸三烷基酯缩合以产生3-氨基-2-氰基丙烯酰胺；和
d.将所述步骤c中的3-氨基-2-氰基丙烯酰胺与磷酰氯组合以产生4-氨基-3-喹啉腈。
15.根据权利要求14所述的方法，其中氰基乙酸与胺的比为1到1.5当量。
16.根据权利要求14所述的方法，其中氰基乙酸与胺的比为1.03当量。
17.根据权利要求14至16中任一权利要求所述的方法，其中所述肽偶合试剂为水可溶性。
18.根据权利要求14至16中任一权利要求所述的方法，其中所述肽偶合试剂为1，3-二异丙基碳化二酰亚胺。
19.根据权利要求14至18中任一权利要求所述的方法，其中所述方法在50-100℃的温度下发生。
20.根据权利要求14至19中任一权利要求所述的方法，其中所述方法在77-80℃的温度下发生。
21.根据权利要求14至20中任一权利要求所述的方法，其中所述胺为吡啶、三乙胺或二异丙胺。
22.一种制备7-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈的方法，其包含：
a.将3-氨基噻吩与氰基乙酰胺和原甲酸三烷基酯在醇溶剂中结合以获得丙烯酰胺；
b.视情况在催化剂存在下，将所述丙烯酰胺与磷酰氯和乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯组合以产生7-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
23.一种制备氰基乙酰胺的方法，其包含：
a.将DMF、苯胺和氰基乙酸组合以产生一混合物；
b.将所述混合物冷却；
c.添加N，N′-二环己基碳化二酰亚胺在DMF中的溶液以使温度保持在15℃以下并产生一悬浮液；
d.将所述悬浮液过滤并洗涤所得固体副产物以产生一滤液；
e.向所述步骤d的滤液添加水以获得一悬浮液，冷却到5℃；和
f.将所述悬浮液过滤以产生氰基乙酰胺。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述副产物为尿素。
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