CN108084085A - 一种n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法 - Google Patents

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    • C07D213/30—Oxygen atoms

Abstract

本发明公开了一种N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯基)‑2‑氰基乙酰胺的制备方法。该方法在1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑和三乙胺存在下，3‑氯‑4‑氟苯胺和氰乙酸进行反应，生成N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑2‑氰基乙酰胺，然后在氢氧化锂存在下，继续与2‑吡啶甲醇进行反应，生成N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯基)‑2‑氰基乙酰胺。该方法步骤简单，反应条件温和，产品收率高，易于放量生产。

Description

一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备 方法
技术领域
本发明涉及一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
随着对癌症的不断研究，致癌药物也在不断革新。WO2006127205阐述了受体酪氨酸激酶抑制剂具有潜在的治疗价值，可以用于治疗癌症和其它以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病。现在许多研究已经进行开发特定受体酪氨酸激酶抑制剂作为可能抗癌治疗剂。
诺那替尼，表面生长因子酪氨酸激酶抑制剂，专利CN102718749介绍了其合成方法，合成路线如下所示。
来那替尼，一种不可逆的ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，专利CN103788067介绍了来那替尼中间体的合成方法，合成路线如下所示。
上述两种物质在合成上都用N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺为起始原料，专利WO2006127205介绍了一种上述化合物的合成方法，其合成路线如下所示。此方法在合成中用到了钯碳氢化还原，在实际生产中存在一定的安全隐患，最后一步反应在高温160～180℃下进行，不仅不宜于安全生产，而且对设备有一定的特殊要求，且三步反应总收率在50％左右，收率较低。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法。该方法步骤简单，反应条件温和，产品收率高，易于放量生产。
本发明的技术方案是：一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺存在下，3-氯-4-氟苯胺和氰乙酸进行反应，生成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺；
2)在氢氧化锂存在下，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺与2-吡啶甲醇进行反应，生成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺。
合成路线如下：
上述方法，具体包括以下步骤：
1)合成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺
将3-氯-4-氟苯胺和氰乙酸加入到溶剂中，再加入三乙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，加热至45～65℃，搅拌反应；反应完毕后降至室温，向反应液中加入水，然后经溶剂萃取，水洗、干燥、减压蒸干，得固体，用于下一步反应。
其中，按摩尔比计，3-氯-4-氟苯胺：氰乙酸：三乙胺：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：1-羟基苯并三唑＝1:1.0～1.4:1.0～1.4:1.1～1.5:1.0～1.3，优选为1:1.2:1.2:1.35:1.15。
所述的反应溶剂为：四氢呋喃、乙腈、二氧六环、DMF等，优选为：DMF。
所述的萃取溶剂为：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，优选为：二氯甲烷。
所述的反应温度优选为：55℃。
所述的反应溶剂和水的体积比为1:6～10，优选为1:8。
2)合成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将2-吡啶甲醇和氢氧化锂加入到溶剂中，搅拌下加入N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺，加热至30～50℃保温反应；反应完毕后降至室温，加入水使产物析出，然后经过滤，滤饼洗至中性，烘干，得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺。
其中按摩尔比计，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺：2-吡啶甲醇：氢氧化锂＝1:1.0～1.2:1.0～1.6，优选为1:1.1:1.3。
所述的反应溶剂为：乙腈、二氧六环、DMF等，优选为：乙腈。
所述的反应温度优选为：40℃。
所述的反应溶剂和水的体积比为1:4～6，优选为1:5。
本发明的有益效果是：该方法步骤简单，反应条件温和，产品收率高(两步反应总收率在85％左右)，易于放量生产。
具体实施方式
实施例1：
1)合成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺
将3-氯-4-氟苯胺14.6g和氰乙酸10.2g加入到DMF 90ml中，搅拌溶解，再加入三乙胺12.1g、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐25.9g和1-羟基苯并三唑15.5g，加热至55℃，搅拌反应，反应完(TLC，二氯甲烷：乙酸乙酯1:1)，降至室温，向反应液中加入720ml水，200ml二氯甲烷萃取，留有机层，加水200ml水洗有机层，无水硫酸镁干燥有机层，过滤干燥剂，有机层减压蒸干，得固体N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺19.2g，收率90.6％。
2)合成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将2-吡啶甲醇10.5g和氢氧化锂2.8g加入到50ml乙腈中，搅拌下加入N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺19.2g，加热至40℃，保温反应，反应完(TLC，二氯甲烷：乙酸乙酯1:1)后降温至室温，加入水250ml，搅拌半小时，过滤，滤饼洗至中性，烘干，得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺25.9g，收率94.9％，纯度99.51％。
实施例2：
1)合成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺
将3-氯-4-氟苯胺14.6g和氰乙酸10.2g加入到DMF 100ml中，搅拌溶解，再加入三乙胺12.3g、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐26.2g和1-羟基苯并三唑15.8g，加热至52℃，搅拌反应，反应完(TLC，二氯甲烷：乙酸乙酯1:1)，降至室温，向反应液中加入700ml水，200ml二氯甲烷萃取，留有机层，加水200ml水洗有机层，无水硫酸镁干燥有机层，过滤干燥剂，有机层减压蒸干，得固体N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺19.2g，收率90.6％。
2)合成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将2-吡啶甲醇10.8g和氢氧化锂2.5g加入到60ml乙腈中，搅拌下加入N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺19.2g，加热至40℃，保温反应，反应完(TLC，二氯甲烷：乙酸乙酯1:1)后降温至室温，加入水250ml，搅拌半小时，过滤，滤饼洗至中性，烘干，得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺26.2g，收率96.0％，纯度99.45％。
实施例3：
1)合成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺
将3-氯-4-氟苯胺14.6g和氰乙酸10.2g加入到DMF 90ml中，搅拌溶解，再加入三乙胺12.0g、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐25.5g和1-羟基苯并三唑15.2g，加热至55℃，搅拌反应，反应完(TLC，二氯甲烷：乙酸乙酯1:1)，降至室温，向反应液中加入700ml水，200ml二氯甲烷萃取，留有机层，加水200ml水洗有机层，无水硫酸镁干燥有机层，过滤干燥剂，有机层减压蒸干，得固体N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺19.0g，收率89.6％。
2)合成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将2-吡啶甲醇10.5g和氢氧化锂2.5g加入到50ml乙腈中，搅拌下加入N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺19.0g，加热至40℃，保温反应，反应完(TLC，二氯甲烷：乙酸乙酯1:1)后降温至室温，加入水250ml，搅拌半小时，过滤，滤饼洗至中性，烘干，得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺25.6g，收率94.7％，纯度99.32％。

Claims (10)

1.一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺存在下，3-氯-4-氟苯胺和氰乙酸进行反应，生成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺；
2)在氢氧化锂存在下，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺与2-吡啶甲醇进行反应，生成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺。
2.如权利要求1所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，
1)合成N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺
将3-氯-4-氟苯胺和氰乙酸加入到溶剂中，再加入三乙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，加热至45～65℃，搅拌反应；反应完毕后降至室温，向反应液中加入水，然后经溶剂萃取，水洗、干燥、减压蒸干，得固体，用于下一步反应；
2)合成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将2-吡啶甲醇和氢氧化锂加入到溶剂中，搅拌下加入N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺，加热至30～50℃保温反应；反应完毕后降至室温，加入水使产物析出，然后经过滤，滤饼洗至中性，烘干，得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺。
3.如权利要求1或2所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，按摩尔比计，3-氯-4-氟苯胺：氰乙酸：三乙胺：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：1-羟基苯并三唑＝1:1.0～1.4:1.0～1.4:1.1～1.5:1.0～1.3。
4.如权利要求1或2所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，按摩尔比计，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基乙酰胺：2-吡啶甲醇：氢氧化锂＝1:1.0～1.2:1.0～1.6。
5.如权利要求2所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，所述步骤1)的反应溶剂为：四氢呋喃、乙腈、二氧六环或DMF。
6.如权利要求2所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，所述步骤1)萃取溶剂为：二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
7.如权利要求2所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，所述步骤1)的反应溶剂和水的体积比为1:6～10。
8.如权利要求2所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，所述步骤2)反应溶剂为：乙腈、二氧六环或者DMF。
9.如权利要求5或8所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，所述步骤1)的反应溶剂为DMF；所述步骤2)的反应溶剂为乙腈。
10.如权利要求2所述的一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征是，所述步骤2)的反应溶剂和水的体积比为1:4～6。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114736154A (zh) * 2022-03-15 2022-07-12 安庆朗坤药业有限公司 N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835923A (zh) * 2003-08-19 2006-09-20 惠氏控股公司 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN101180269A (zh) * 2005-05-25 2008-05-14 惠氏公司 制备3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中间体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835923A (zh) * 2003-08-19 2006-09-20 惠氏控股公司 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
CN101180269A (zh) * 2005-05-25 2008-05-14 惠氏公司 制备3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中间体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114736154A (zh) * 2022-03-15 2022-07-12 安庆朗坤药业有限公司 N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法
CN114736154B (zh) * 2022-03-15 2023-07-21 安庆朗坤药业有限公司 N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法

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