CN106660984A - 杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法、其制造中间体及晶体 - Google Patents

杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法、其制造中间体及晶体 Download PDF

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Abstract

本发明提供作为糖尿病治疗药物有用的化合物(VI)的制造方法、其制造中间体及晶体。本发明涉及化合物(VI)或其盐的制造方法，其包括下述工序：工序(d)，使化合物(II)与酰卤化剂反应，转化为酰卤；工序(e)，使酰卤与化合物(IV)在碱存在下反应，将化合物(V)或其盐从反应体系中晶析；工序(f)，在金属催化剂存在下对化合物(V)进行还原性的脱保护反应后，将化合物(VI)或其盐从反应体系中晶析。式中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基。

Description

杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法、其制造中间体及晶体
技术领域
本发明涉及杂芳基羧酸酯衍生物的新制造方法、其制造中间体及晶体。进一步详细而言，本发明涉及作为糖尿病治疗药物或其制造中间体的杂芳基羧酸酯衍生物的高效制造方法、及对于这样的制造方法有用的制造中间体。本发明还涉及作为糖尿病治疗药物有用的杂芳基羧酸酯衍生物的晶体。
背景技术
目前，作为糖尿病治疗药物，临床上使用促进胰岛素分泌的药物(磺酰脲剂)、阻碍葡萄糖吸收的药物(α－葡萄糖苷酶抑制剂)、改善胰岛素抗性的药物(双胍剂、噻唑烷衍生物)等。但是，它们依然存在下述问题：均伴有低血糖、腹泻、乳酸酸中毒、浮肿等副作用，效果不充分等。作为满足这样的临床需求的新型糖尿病治疗及预防药物，专利文献1、专利文献2中公开了下述式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物，已报道了其代表性化合物在糖尿病动物模型中显示出优异的血糖上升抑制效果。
专利文献1中，作为通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的一般合成方法，公开了下述流程图所示的方法(式中的符号参见专利文献1。)。
通式(I)中X为低级亚烷基或低级亚链烯基、A为－OR5、R5为低级烷基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)可如下制造。
通过将羧酸衍生物(D)和脒基苯酚衍生物(E)酯化，能够制造作为目标的、X表示低级亚链烯基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)，另外，通过在制造工序的任意阶段进行在例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯等对本反应不造成不良影响的溶剂中、于氢气氛下利用例如10％钯/碳这样的催化剂加以处理的工序，能够制造X表示低级亚烷基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)。
酯化反应可以采用已知的方法，例如可举出(1)使用酰卤的方法、(2)使用缩合剂的方法等。
(1)使用酰卤的方法如下进行，即，在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中或无溶剂条件下，在例如N,N－二甲基甲酰胺等这样的催化剂的存在下或未存在下，使羧酸与例如亚硫酰氯、草酰氯等反应而得到酰氯化物，然后，在例如二氯甲烷或四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺这样的碱的存在下，使上述得到的酰氯化物与醇反应。
(2)使用缩合剂的方法如下进行，即，在例如四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺或二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺等碱的存在下或未存在下，使用例如1－乙基－3－(3’－二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)或1,3－二环己基碳二亚胺等缩合剂，使例如羧酸与醇反应。
通式(I)中A为－OR5、R5为氢原子的杂芳基羧酸酯衍生物(i)可通过下述方式制造，即，通过使用维蒂希(Wittig)试剂(G)(式中E2表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基等保护基)来代替维蒂希试剂(B)从而得到酯衍生物(H)，对得到的酯衍生物(H)进行脱保护，所述脱保护为：利用例如氢氧化钠等碱进行的水解、利用例如盐酸或三氟乙酸等酸进行的水解、或者在氢气氛下利用例如10％钯/碳等进行的处理等。
作为通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的一般合成方法，在专利文献2中也有同样的记载。
然而，专利文献1、专利文献2的实施例中，酯衍生物(F)、(i)的分离操作中使用了柱色谱法，而且其收率也无法适用于工业规模的工艺。因此，虽然可期待通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物作为有用的糖尿病治疗药物，但就现有的制造方法而言，经济性、生产率差，期望一种可在工业上效率良好地进行制造的新方法。
专利文献1：国际公开第2011/071048号
专利文献2：国际公开第2013/187533号
发明内容
期望一种以收率、品质比现有方法良好的方式制造式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的工业制法。
为了解决上述课题，反复进行了深入研究，结果发现了以下所示的制造杂芳基羧酸酯衍生物的工业制法及用于其的新型中间体，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种适于工业化的下述式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法和对于其制造有用的中间体。
另外，专利文献2中公开了3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐通过利用高效液相色谱法对由反应混合物得到的残渣进行纯化来制造。本发明人成功地制造了3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的晶体，并发现了该晶体的保存稳定性优异。
本发明涉及以下内容。
[1]式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，
(式中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3-8环烷烃环，
R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。)
所述制造方法包括以下的工序(d)～(f)：
工序(d)：使式(II)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(III)表示的酰卤，
(式中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，
X表示卤素原子，
其他符号如上文中所定义。)，
工序(e)：使式(III)表示的酰卤与式(IV)表示的化合物在碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，
(式中，各符号如上文中所定义。)，
工序(f)：在金属催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行还原性的脱保护反应，之后，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。
[2]式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，
(式中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3-8环烷烃环，
R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。)
所述制造方法包括以下的工序(g)～(i)：
工序(g)：使式(II)表示的化合物与亚硫酰氯或草酰氯反应，转化为式(IX)表示的酰氯，
(式中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，
其他符号如上文中所定义。)，
工序(h)：使式(IX)表示的酰氯与式(IV)表示的化合物在有机碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，
(式中，各符号如上文中所定义。)，
工序(i)：在钯催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行加氢分解，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。
[3]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R5表示可以具有取代基的芳烷基。
[4]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R5表示可以具有取代基的芳烷基。
[5]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。
[6]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。
[7]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R3及R4表示甲基，R5表示苄基，R8表示氟原子，R6、R7及R9表示氢原子。
[8]式(X)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，
所述制造方法包括以下的工序(j)～(l)：
工序(j)：使式(VII)表示的化合物与亚硫酰氯反应，转化为式(XI)表示的酰氯，
工序(k)：使式(XI)表示的酰氯与式(XII)表示的化合物在吡啶存在下反应，将式(VIII)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，
工序(l)：在氢氧化钯催化剂存在下对式(VIII)表示的化合物进行加氢分解，将式(X)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。
[9]下述式(II)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
(式中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基。)
[10]根据上述[9]所述的化合物或其化学上可允许的盐，
其中，
式(II)中，R1及R2表示氢原子，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示甲基、乙基或丙基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
[11]根据上述[9]或[10]所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，式(II)中，R3及R4表示甲基。
[12]下述式(VII)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
[13]下述式(V)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
(式中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，
R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。)
[14]根据上述[13]所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，
式(V)中，R1及R2表示氢原子，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示甲基、乙基或丙基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
[15]根据上述[13]或[14]所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，式(V)中，R3及R4表示甲基。
[16]下述式(VIII)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
[17]3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的晶体，其特征在于，在粉末X射线衍射谱图中至少包含位于19.6°、23.1°、24.0°及24.2°(2θ)的峰。
本发明提供适于大量合成杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及新型中间体。本发明的制造方法中，通过使用R5为可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基的式(II)化合物，能够将式(V)化合物及式(VI)化合物从反应体系中晶析，能够利用过滤分离将产物简便地分离纯化。通过使用本发明的制造方法，能够收率良好地以高纯度制造作为目标化合物的杂芳基羧酸酯衍生物。
作为利用液相色谱法进行的纯化的替代，可通过结晶化对本发明的3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的晶体进行纯化。另外，本发明的晶体由于具有保存稳定性优异的性质，所以作为药品原药的晶型是有用的。
附图说明
[图1]表示利用实施例3的方法得到的本发明的晶体的粉末X射线衍射谱。
具体实施方式
本说明书中，所谓“可以具有取代基”，是指“取代或未取代”。在没有特别说明的情况下，取代基的位置及个数是任意的，没有特别限定。取代基的个数优选为1～5个，更优选为1～3个。在经2个以上的取代基取代的情况下，这些取代基可以相同也可以不同。作为取代基，例如，可举出氧代基团(oxo group)、卤素原子、氰基、甲酰基、苯基、低级酰基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级酰基氧基、低级酰基氨基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基及氨基磺酰基(sulfamoyl)等。
所谓“低级烷基”，表示碳原子数为1～6的直链或支链或者环状的烷基。例如可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2－戊基、3－戊基、2－己基、环丙基、环丁基及环戊基等。
所谓“芳基”，是指碳原子数为6～14的单环～三环性的芳基，具体而言，可举出苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等。
所谓“芳烷基”，是芳基取代前述的低级烷基而得到的基团，低级烷基和芳基可一同形成环，具体而言，可举出苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、3－苯基丙基、2－苯基丙基、4－苯基丁基、联苯基甲基、萘基甲基等，另外，在形成环时，可举出苯并环丁烯基、茚满基等。
“芳烷基”优选为C6－14芳基－C1－6烷基，更优选为苯基－C1－6烷基，进一步优选为苄基。
所谓“杂芳基”，表示含有1～4个选自氧原子、硫原子及氮原子中的杂原子作为成环原子的5～14元的单环～三环式杂环基。需要说明的是，作为成环原子的任意碳原子可以经氧代基团取代，还可以将硫原子或氮原子氧化而形成氧化物。另外，还可以与苯环稠合。例如，可举出吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑基、吖啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环戊烷基、高哌啶基、高哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、四氢萘啶基、氮杂吲哚基等，可优选举出吡啶基、噻二唑基、咪唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基及噻唑烷基等。
所谓“杂芳基烷基”，是前述的杂芳基取代前述的低级烷基而得到的基团，例如可举出皮考基(吡啶基甲基)。
所谓“芳烷基氧基甲基”，表示氧原子与前述的“芳烷基”的低级烷基部分键合、进而亚甲基与氧原子键合而得到的基团。例如可举出苄基氧基甲基。
所谓“卤素原子”，例如，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。
所谓“C3－8环烷烃环”，表示碳原子数为3～8的环烷烃环。例如，可举出环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环。
所谓“低级酰基”，表示具有碳原子数为1～6的直链或支链或者环状的烷基或链烯基的酰基。例如，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基及环己酰基等。
所谓“低级烷氧基”，表示具有碳原子数为1～6的直链或支链或者环状的烷基的烷氧基。例如，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基及环己基氧基。
所谓“低级烷基硫基”，表示具有碳原子数为1～6的直链或支链状或者环状的烷基的烷基硫基。例如，可举出甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基及环丁基硫基等。
所谓“低级酰基氧基”，表示氧原子与前述的“低级酰基”的羰基部分的碳键合而得到的基团。例如，可举出乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰基氧基、异戊酰基氧基、特戊酰基氧基、己酰基氧基、丙烯酰基氧基、甲基丙烯酰基氧基、巴豆酰基氧基及异巴豆酰基氧基等。
所谓“低级酰基氨基”，表示氮原子与前述的“低级酰基”的羰基部分的碳键合而得到的基团。例如，可举出乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、特戊酰基氨基、己酰基氨基、丙烯酰基氨基、甲基丙烯酰基氨基、巴豆酰基氨基及异巴豆酰基氨基等。
所谓“低级烷氧基羰基”，表示具有前述的“低级烷氧基”的羰基。例如，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基及叔丁氧基羰基等。
所谓“低级烷基氨基甲酰基”，表示“低级烷基氨基”或“环状氨基”的氮原子与羰基的碳原子键合而得到的基团。例如，可举出N－甲基氨基甲酰基、N－乙基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、1－吡咯烷基羰基、1－哌啶基羰基及4－吗啉基羰基等。
所谓“低级烷基氨基”，表示经前述的“低级烷基”单取代或二取代的氨基。例如，可举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基及乙基甲基氨基等。
所谓“环状氨基”，表示碳原子数为2～7的饱和或不饱和的环状氨基，在该环内还可以进一步包含1个或1个以上的氧原子、硫原子等杂原子。例如，可举出1－吡咯烷基、1－哌啶基及4－吗啉基等。
所谓“低级烷基磺酰基氨基”，表示氮原子与下述磺酰基键合而得到的基团，所述磺酰基是在硫原子上键合有前述的“低级烷基”的磺酰基。例如，可举出甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基及异丁基磺酰基氨基等。
上述式中，优选的方式如下所述。
R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基。优选的是，R1及R2表示氢原子。
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环。优选的是，R3及R4相同或不同，各自独立地表示甲基、乙基或丙基(其中，不包括R3及R4为乙基的情况)，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。进一步优选的是，R3及R4表示甲基。
R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基。优选的是，R5表示苄基或苄基氧基甲基。进一步优选的是，R5表示苄基。
R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。优选的是，R8表示氟原子，R6、R7及R9表示氢原子。
X表示卤素原子。优选的是，X表示氯原子。
在本发明的化合物可形成盐的形态的情况下，优选为药学上可允许的盐。作为这样的药学上可允许的盐，例如，对于具有羧基等酸性基团的化合物而言，可举出铵盐、与钠、钾等碱金属形成的盐、与钙等碱土类金属形成的盐、镁盐、铝盐、锌盐、与三乙胺、乙醇胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二环己基胺等有机胺形成的盐、与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐。对于具有碱性基团的化合物而言，可举出与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸形成的盐、与乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、鞣酸、丁酸、羟苄基苯甲酸(hibenzic acid)、扑酸(pamoic acid)、庚酸、癸酸、茶氯酸(teoclicacid)、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸形成的盐、与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐。
作为本发明中使用的盐，除了上述药学上可允许的盐中列举的化合物以外，还可举出化学上可允许的盐，包括与化学上可允许的酸形成的盐和与化学上可允许的碱形成的盐。
作为本发明中使用的与化学上可允许的酸形成的盐，可举出与无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等)、有机羧酸(例如，碳酸、乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、鞣酸、丁酸、癸酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等)、有机磺酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
作为与化学上可允许的碱形成的盐，可举出碱金属盐(例如，钠盐、钾盐、锂盐等)、碱土类金属盐(例如，钙盐、钡盐等)、金属盐(例如，镁盐、铝盐等)等。
本发明的化合物还包括其溶剂化物，例如水合物、醇加合物等。作为醇加合物，可举出甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物等。
通式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法如下所示。
本发明是制造式(VI)表示的化合物或其盐的方法，其特征在于，包括以下的工序(a)～(c)。
工序(a)：使式(II)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(III)表示的酰卤，
工序(b)：使式(III)表示的化合物与式(IV)表示的化合物反应，转化为式(V)表示的化合物或其盐，
工序(c)：在金属催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行还原性的脱保护反应，由此转化为式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐。
以下，对优选的实施方式进行更详细的记载。
工序(a)
作为酰卤化的反应溶剂，可举出二氯甲烷、N－甲基吡咯烷酮、乙腈等，优选为乙腈。
作为酰卤化剂，优选为亚硫酰氯或草酰氯。
反应溶剂的使用量没有特别限制，相对于1g式(II)的化合物，优选为约3ml至约5ml。
对于酰卤化剂的使用量而言，相对于1摩尔式(II)的化合物，通常为约1摩尔至约1.5摩尔，优选为约1.3摩尔。
反应温度在0℃至45℃之间，优选为10℃～30℃。反应时间通常为约3至约4小时。
工序(b)
使由工序(a)得到的酰卤(III)与脒基苯酚衍生物(IV)优选在碱存在下反应，由此得到式(V)表示的二酯衍生物。
对原料及试剂的投入顺序没有特别限定，从操作性的观点考虑，优选将式(III)的酰卤投入至式(IV)的脒基苯酚衍生物与碱的混合液中。
优选地，在不分离由工序(a)得到的酰卤(III)的情况下将由工序(a)得到的反应混合物投入至式(IV)的脒基苯酚衍生物与碱的混合液中。
作为碱，可举出吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基吡啶等有机碱。作为碱，优选为吡啶。对于碱的使用量而言，相对于1摩尔的酰卤(III)，通常为约2摩尔至约6摩尔，优选为约3摩尔。
对于脒基苯酚衍生物(IV)的使用量而言，相对于1摩尔的酰卤(III)，通常为约1摩尔至约1.5摩尔，优选为约1.1摩尔。
反应温度在－60℃至30℃之间，优选为－25℃～0℃。反应时间通常为约1小时。
通过将三氟乙酸(TFA)水溶液滴入反应混合液中，能够将二酯衍生物(V)以TFA盐的形式从反应体系中结晶化(晶析)，能够利用过滤分离进行分离纯化。对于TFA的使用量而言，相对于1摩尔的酰卤(III)，通常为约2摩尔至约6摩尔，优选为约3摩尔。
滴入及晶析的温度在0℃至20℃之间，优选为10℃以下。晶析的时间通常为约1小时。
可以利用过滤分离将析出的二酯衍生物(V)或其盐简便地分离纯化。
工序(c)
对于由工序(b)得到的二酯衍生物(V)，优选在金属催化剂存在下进行还原性的脱保护反应(加氢分解)，由此得到式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物。
作为金属催化剂，可举出钯催化剂(例如，钯碳、氢氧化钯碳、氧化钯)、铂催化剂(例如，铂碳、氧化铂)、铑催化剂(例如，铑碳)、钌催化剂(例如，钌碳)等。作为金属催化剂，优选为钯催化剂，更优选为氢氧化钯催化剂(例如，氢氧化钯碳)。
对于金属催化剂的使用量而言，相对于1摩尔的二酯衍生物(V)，通常为约0.2摩尔至约0.5摩尔，优选为约0.3摩尔至约0.35摩尔。
作为反应溶剂，可举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇与水的混合溶剂，优选为异丙醇与水的混合溶剂。对于异丙醇与水的比率而言，以体积比计，优选为异丙醇：水＝1：1～6：1，进一步优选为4：1。反应溶剂的使用量没有特别限制，相对于1g的二酯衍生物(V)，优选为约5ml至约20ml，特别优选为约9ml至约11ml。
反应温度在室温至70℃之间，优选为15℃～35℃。
滤去催化剂，用氢氧化钠等的碱性水溶液对得到的滤液进行pH调节，由此能够将杂芳基羧酸酯衍生物(VI)或其盐从反应体系中结晶化(晶析)，能够利用过滤分离进行分离纯化。将滤液的pH调节为6～9，优选调节为7～7.5。
晶析的温度在0℃至20℃之间，优选为10℃。晶析的时间通常为约1至约16小时。
所谓“反应体系”，是指已进行了反应的反应混合物、或者将不溶物(例如催化剂等)从反应混合物中滤去而得到的反应液。
可以利用下述方法，由式(XIII)表示的化合物来制造式(II)表示的化合物。
(式中，X1表示氯原子、溴原子等卤素原子，其他符号如上文中所定义。)
工序(m)
通过利用氢氧化钠等碱对式(XIII)表示的化合物进行脱保护反应，能够制造式(XIV)表示的化合物。
对于碱的使用量而言，相对于1摩尔的化合物(XIII)，通常为约1摩尔至约2摩尔，优选为约1.6摩尔。
作为反应溶剂，优选为异丙醇与水的混合溶剂。
反应温度在10℃至40℃之间，优选为25℃。反应时间通常为约16小时。
工序(n)
通过使式(XIV)表示的化合物与式(XV)表示的化合物在碳酸钾等碱的存在下反应，能够制造式(XVI)表示的化合物。
对于化合物(XV)的使用量而言，相对于1摩尔的化合物(XIV)，通常为约1摩尔至约2摩尔，优选为约1.1摩尔。
对于碱的使用量而言，相对于1摩尔的化合物(XIV)，通常为约1摩尔至约2摩尔，优选为约1.1摩尔。
作为反应溶剂，优选为N,N－二甲基甲酰胺。
反应温度在50℃至70℃之间，优选为60℃。反应时间通常为约2小时。
工序(o)
通过利用甲磺酸等酸对式(XVI)表示的化合物进行脱保护反应，能够制造式(II)表示的化合物。
对于酸的使用量而言，相对于1摩尔的化合物(XVI)，通常为约1摩尔至约3摩尔，优选为约2摩尔。
作为反应溶剂，优选为乙酸乙酯。
反应温度在50℃至70℃之间，优选为60℃。反应时间通常为约1小时。
式(XIII)表示的化合物可以利用WO2013/187533中记载的方法进行制造。
本发明的3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的晶体在粉末X射线衍射谱图中至少包含位于19.6°、23.1°、24.0°及24.2°(2θ)的峰，优选至少包含位于15.6°、19.6°、23.1°、24.0°、24.2°、24.7°及26.2°(2θ)的峰。
本发明的晶体可以利用以下记载的方法进行制造。
3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸为下述式(X)表示的化合物(以下也称为化合物(X))。
本发明的晶体可以通过将化合物(X)的盐酸盐在溶剂中结晶化来进行制造。
在使用化合物(X)的游离体或除化合物(X)的盐酸盐以外的盐的情况下，转化为盐酸盐后进行结晶化。
化合物(X)或其盐可以按照本发明的式(VI)的化合物的制造方法进行制造。
化合物(X)或其盐还包括其溶剂化物，例如水合物、醇加合物等。作为醇加合物，可举出甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物等。
作为化合物(X)的盐，可举出与无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等)、有机羧酸(例如，碳酸、乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、鞣酸、丁酸、癸酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等)、有机磺酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
将化合物(X)或化合物(X)的醇加合物溶解或混悬在溶剂中，将该溶液或混悬液与盐酸或氯化氢的溶液混合，从而转化为化合物(X)的盐酸盐。
作为溶剂，可举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇与水的混合溶剂，优选为异丙醇与水的混合溶剂。对于异丙醇与水的比率而言，以体积比计，优选为异丙醇：水＝1：1～1：10，进一步优选为1：5～1：9。对于溶剂的使用量而言，相对于1g的化合物(X)或其盐，优选为约4ml至约30ml，特别优选为约12ml至约21ml。
对于盐酸或氯化氢的使用量而言，相对于1摩尔的化合物(X)或其盐，通常为约1摩尔至约10摩尔，优选为约1摩尔至约6摩尔。
转化为盐酸盐的工序优选在温度为0℃～60℃的条件下进行。
本发明的晶体可以通过将化合物(X)的盐酸盐在溶剂中结晶化来进行制造。
作为结晶化溶剂，可举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇与乙酸乙酯、水等溶剂的混合溶剂，优选为甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂。对于甲醇与乙酸乙酯的比率而言，以体积比计，优选为甲醇：乙酸乙酯＝1：0.1～1：5，进一步优选为1：0.5～1：2。对于结晶化溶剂的使用量而言，相对于1g的化合物(X)的盐酸盐，优选为约5ml至约25ml，特别优选为约10ml至约20ml。为了使化合物(X)的盐酸盐溶解，优选补加微量的水、甲醇。
通过一边进行溶解有上述化合物(X)的盐酸盐的液体的浓缩操作，一边加入化合物(X)的盐酸盐的溶解度低的溶剂，从而能够提高所述溶剂的比率，将化合物(X)的盐酸盐结晶化。作为所述溶剂的优选例，可举出乙酸乙酯。对于所述溶剂的使用量而言，相对于1g的化合物(X)的盐酸盐，优选为约15ml至约35ml，特别优选为约20ml至约30ml。
通过将得到的混合物的温度冷却至室温、或0℃～室温以下，能够将化合物(X)的盐酸盐结晶化。
通过将按照上述方式析出的晶体分离，能够得到本发明的化合物(X)的盐酸盐的晶体。
需要说明的是，上述结晶化也可以在与转化为盐酸盐的工序相同的反应液中进行。
实施例
以下，通过实施例来详述本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。
(分析条件)
对于以下的实施例中的分析而言，使用下述的测定装置，按照常规方法进行。
(1)1H－NMR
装置：AvanceIII 400，Burker公司制
(2)高效液相色谱法(HPLC)
柱：GL Sciences Inc.制InertSustaine 4.6mmI.D.×150mm，3μm
柱温：40℃
流速：1.0mL/min(实施例1～3)，1.5mL/min(实施例4～6)
检测方法：UV 254nm
样品注入量：10μL
分析时间：30.0min(实施例1～3)，18.0min(实施例4～6)
洗脱液组成A：0.1％TFA－水
B：0.1％TFA-MeCN
梯度：Bconc.％0-4min,5％,4-26min,5→90％,26-34min 90％(实施例1～3)
梯度：Bconc.％0min,20％,0-13min,20→90％,13-15min 90％(实施例4～6)
需要说明的是，合成的各工序中，获得的目标物的含量值(％)通过将HPLC的区域面积与标准品的区域面积比较而得到。
(实施例1)
5-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸(4-脒基-2-氟苯基)酯三氟乙酸盐的合成
在搅拌下，于20℃向5-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸(35.0g)的乙腈(AN,130mL)混悬液中滴入亚硫酰氯(10.4mL,1.3eq)，滴入结束后，用AN(10.5mL)对漏斗进行洗涤。3.5小时后，在搅拌下，于0℃以下将上述反应液滴入3-氟-4-羟基苯甲脒的氨·氯化氢混合物(25.1g,1.1eq)及吡啶(26.7mL,3.0eq)的AN(94.5mL)混悬液中，滴入结束后，用AN(10.5mL)对漏斗进行洗涤。1小时后，于0℃以下滴入水(245mL)，于10℃以下滴入三氟乙酸(TFA,25.4mL,3.0eq)－水(123mL)，于10℃搅拌过夜。过滤获得析出的晶体，用AN(112mL)－水(168mL)洗涤后，于50℃进行减压干燥，获得标题化合物(59.4g)(含量97.6wt％，收率96.8％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(6H,s),3.20(2H,s),5.15(2H,s),7.02(1H,d,J＝3.6Hz),7.32-7.40(5H,m),7.76-7.77(2H,m),7.93(1H,d,J＝3.6Hz),7.94-7.97(1H,d,J＝1.6,10.8Hz),9.45(2H,bs),9.53(2H,bs).
(实施例2)
3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸的异丙醇溶剂化物的合成
向5-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸(4-脒基-2-氟苯基)酯三氟乙酸盐(49.0g)的异丙醇(IPA,353mL)－Milli Q水(88mL)混悬液中加入20％氢氧化钯/碳(约50％水湿润品，分批投入共计约0.35eq)，在氢气氛下，于25℃进行搅拌，直至HPLCArea％(原料/目标物)成为1.0％以下。滤去活性炭，用IPA(78mL)－水(20mL)进行洗涤后，将得到的滤液冷却，于10℃以下滴入1M氢氧化钠(约82mL)，将溶液的pH值调节为7.4，于10℃搅拌过夜。过滤获得析出的晶体，用IPA(78mL)－水(20mL)进行洗涤后，于50℃进行减压干燥，获得标题化合物(34.5g)(含量99.1wt％，收率93.3％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TFA)δ1.04(6H,d,J＝6.0Hz),1.16(6H,s),3.14(2H,s),3.79(1H,m),4.35(1H,bs),7.09(1H,d,J＝4.0Hz),7.70-7.98(4H,m),9.43(2H,bs),9.74(2H,bs),12.57(1H,bs).
(实施例3)
3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的合成
在搅拌下，于20℃向3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸的异丙醇溶剂化物(27.8g)的水(61mL)－IPA(58mL)混悬液中滴入6M盐酸(12.0mL,1.1eq)，滴入结束后，用水(6.7mL)对漏斗进行洗涤。之后，升温至45℃而使其溶解。2小时后，滴入水(445mL)，滴入结束后，经16小时冷却至5℃。过滤获得析出的晶体，用IPA(11mL)－水(100mL)进行洗涤后，于50℃进行减压干燥，获得标题化合物(25.1g)(含量99.9wt％，收率95.5％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16(6H,s),3.14(2H,s),7.09(1H,d,J＝4.0Hz),7.74-7.83(2H,m),7.97(1H,d,J＝3.6Hz),8.01(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝10.8Hz),9.49(2H,bs),9.59(2H,bs),12.57(1H,bs).
(实施例4)
3-(5-叔丁氧基羰基-2-噻吩基)-2,2-二甲基丙酸的合成
向5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸叔丁酯的IPA溶液(粗重54.2g，净重16.0g)中滴入水(20.4mL)及6M氢氧化钠(11.6mL)，于25℃搅拌18小时。于15℃以下向上述反应液中滴入6M盐酸(11.6mL)，进行减压浓缩。加入乙酸乙酯(80mL)及水(48mL)，进行分液操作后，用水(48mL)对有机层进行洗涤。将得到的有机层浓缩至一定程度，添加晶种后，用庚烷进行溶剂置换，于10℃熟化过夜。对得到的混悬液进行过滤，用庚烷(32mL)对过滤获得的固体进行洗涤后，于40℃进行减压干燥，由此获得标题化合物的粗产物(13.6g)(含量84.2wt％，收率75.1％)。
于40℃将上述粗产物(13.6g)溶解于IPA(29mL)中后，于38℃以上加入水(17.5mL)，添加晶种，于40℃搅拌1小时。于40℃进一步加入水(40mL)，搅拌3.5小时。经3小时将上述混悬液冷却至10℃，熟化过夜。过滤获得所得到的晶体，用水(18mL)进行洗涤后，于60℃进行减压干燥，由此获得标题化合物(12.1g)(含量96.9wt％，收率103％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(6H,s),1.56(9H,s),3.08(2H,d,J＝0.8Hz),6.79(1H,d,J＝3.6Hz),7.55(1H,d,J＝3.6Hz).
(实施例5)
5-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸叔丁酯的合成
向实施例4中得到的3-(5-叔丁氧基羰基-2-噻吩基)-2,2-二甲基丙酸(11.8g)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF,23mL)及碳酸钾(5.56g)的混悬液中滴入苄氯(5.10mL)，于60℃搅拌2.5小时。用硅藻土对上述反应液进行过滤，用乙酸乙酯(23mL)对固态物质进行洗涤后，向滤液中加入乙酸乙酯(23mL)、水(58mL)及氯化钠(2.88g)，进行分液操作。向有机层中加入乙酸乙酯(12mL)，用水(35ml)进行洗涤后，再次用水(23mL)进行洗涤。对得到的有机层进行减压浓缩，由此获得标题化合物的粗产物(47.7g)(含量30.4wt％，收率96.2％)。
(实施例6)
5-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸的合成
于室温向实施例5中得到的5-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(47.7g)中滴入甲磺酸(5.0mL)，于60℃搅拌30分钟以上。对上述反应液进行短暂减压，并且于60℃搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯(58mL)及水(29mL)，进行分液操作。用水(29mL)将得到的有机层洗涤2次，进行减压浓缩(63g)。添加晶种后，用庚烷进行溶剂置换，于10℃熟化过夜。过滤获得所得到的晶体，用庚烷(21mL)进行洗涤后，于40℃进行减压干燥，由此获得标题化合物(12.0g)(含量100wt％，收率97.8％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(6H,s),3.09(2H,s),5.12(2H,s),6.82(1H,d,J＝3.6Hz),7.33-7.39(5H,m),7.53(1H,d,J＝3.6Hz),12.94(1H,s).
(实施例7)
针对利用实施例3的方法得到的3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的晶体，测定粉末X射线衍射谱。
粉末X射线衍射谱的测定条件如下所述。
粉末X射线衍射装置：X'Pert(PANalytical B.V.公司制)
靶标：Cu全自动单色器
电压：40kV
电流：30mA(稳定性评价中，以55mA实施)
狭缝：发散狭缝1/2°
散射狭缝1/2°
光接收狭缝0.15mm
扫描速度：2°/min，2θ范围：3～40°
将粉末X射线衍射谱图示于图1。
(实施例8)
将利用实施例3的方法得到的3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的晶体在40℃/75％RH的条件下保存6个月。结果，未观察到水分及含量(换算为脱水物)的经时变化，该晶体在40℃/75％RH的条件下于6个月内稳定。因此，该晶型作为药品原药的晶型是有用的。
[表1]
需要说明的是，水分测定利用卡尔-费歇尔(Karl-Fischer)法进行，对于含量测定而言，使用填充有液相色谱法用十八烷基甲硅烷基化硅胶的柱，并利用HPLC法进行。
产业上的可利用性
通过使用本发明的制造方法，能够收率良好地以高纯度制造作为目标化合物的杂芳基羧酸酯衍生物。式(II)的化合物、式(VII)的化合物、式(V)的化合物及式(VIII)的化合物作为用于制造杂芳基羧酸酯衍生物(VI)的中间体是有用的。进而，作为糖尿病治疗药物有用的杂芳基羧酸酯衍生物的晶体由于具有保存稳定性优异的性质，所以作为药品原药的晶型是有用的。
本申请以在日本提出申请的特愿2014－48019为基础，其内容通过参照全部包含在本说明书中。

Claims (17)

1.式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，
式(VI)中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，
所述制造方法包括以下的工序(d)～(f)：
工序(d)：使式(II)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(III)表示的酰卤，
式(II)、(III)中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，
X表示卤素原子，
其他符号如上文中所定义，
工序(e)：使式(III)表示的酰卤与式(IV)表示的化合物在碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，
式(IV)、(V)中，各符号如上文中所定义，
工序(f)：在金属催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行还原性的脱保护反应，之后，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。
2.式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，
式(VI)中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，
所述制造方法包括以下的工序(g)～(i)：
工序(g)：使式(II)表示的化合物与亚硫酰氯或草酰氯反应，转化为式(IX)表示的酰氯，
式(II)、(IX)中，R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，
其他符号如上文中所定义，
工序(h)：使式(IX)表示的酰氯与式(IV)表示的化合物在有机碱存在下反应，将式(V)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，
式(IV)、(V)中，各符号如上文中所定义，
工序(i)：在钯催化剂存在下对式(V)表示的化合物进行加氢分解，将式(VI)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R5表示可以具有取代基的芳烷基。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R5表示可以具有取代基的芳烷基。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。
6.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R3及R4表示甲基，R5表示可以具有取代基的芳烷基。
7.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R1及R2表示氢原子，R3及R4表示甲基，R5表示苄基，R8表示氟原子，R6、R7及R9表示氢原子。
8.式(X)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐的制造方法，
所述制造方法包括以下的工序(j)～(l)：
工序(j)：使式(VII)表示的化合物与亚硫酰氯反应，转化为式(XI)表示的酰氯，
工序(k)：使式(XI)表示的酰氯与式(XII)表示的化合物在吡啶存在下反应，将式(VIII)表示的化合物或其盐从反应体系中晶析，
工序(l)：在氢氧化钯催化剂存在下对式(VIII)表示的化合物进行加氢分解，将式(X)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其盐从反应体系中晶析。
9.下述式(II)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
式(II)中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其化学上可允许的盐，
其中，式(II)中，R1及R2表示氢原子，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示甲基、乙基或丙基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
11.根据权利要求9或10所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，式(II)中，R3及R4表示甲基。
12.下述式(VII)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
13.下述式(V)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
式(V)中，R1及R2相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R5表示可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷基氧基甲基或可以具有取代基的杂芳基烷基，
R6、R7、R8及R9相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。
14.根据权利要求13所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，
式(V)中，R1及R2表示氢原子，
R3及R4相同或不同，各自独立地表示甲基、乙基或丙基，其中，不包括R3及R4为乙基的情况，或者R3及R4与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
15.根据权利要求13或14所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，式(V)中，R3及R4表示甲基。
16.下述式(VIII)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
17.3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的晶体，其特征在于，在粉末X射线衍射谱图中至少包含位于19.6°、23.1°、24.0°及24.2°(2θ)的峰。
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