TWI835325B - (s)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽及(s)-4-氯-2-胺基丁酸酯的製備方法 - Google Patents

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(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的製備方法，其包括以下步驟： 使式(I)的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽與氯化氫發生開環氯化反應，生成式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽

Description

(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽及(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯的製備方法
本發明涉及(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽和(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯的製備方法。
草銨膦作為一種高效、低毒、廣譜觸殺型有機磷類除草劑，使用量逐年增長，市場潛力巨大。通常生產的草銨膦是L-草銨膦和D-草銨膦的外消旋體(即L-草銨膦和D-草銨膦各占一半的混合物)，其中，D-草銨膦沒有生物活性，L-草銨膦的生物活性為外消旋體生物活性的2倍。
作為合成L-草銨膦的中間體，(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯的製備引起了廣泛關注。美國專利申請US20060135602A1公開了，採用L-高絲胺酸(即，L-2-胺基-4-羥基丁酸)與二氯亞碸和乙醇反應，來製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯。但是，在該方法中，二氯亞碸用量過大，成本過高，並且產生大量廢酸廢水。
中國專利申請CN109369432A公開了，使(S)-2-胺基丁內酯鹽酸鹽(即，L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽)先經過開環醇解得到(S)-高絲胺酸酯，然後經過氯化，製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯。
然而，仍需開發製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯的替代方案，以便同時實現環保、成本節約和高收率的目標。
為此，經過深入研究，本發明的發明人首次提出一種製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟： 使式(I)的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽與氯化氫發生開環氯化反應，生成式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽 。
與現有技術中採用二氯亞碸作為氯化劑相比，本發明首次提出採用HCl作為氯化劑來製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽，HCl的相對用量少，成本低，氯化產物雜質少，氯化產物純度高；可以在常壓或加壓下進行氯化，操作靈活方便；並且HCl可以回收利用，環境友好。
另外，本發明還提供一種製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯的方法，其包括以下步驟： 步驟a)：使式(I)的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽與氯化氫發生開環氯化反應，生成式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽 ， 步驟b)：在酸性催化劑和溶劑的存在下，使式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽與醇ROH發生酯化反應，生成式(III)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯鹽酸鹽 ，和 步驟c)：使式(III)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯鹽酸鹽與鹼發生中和反應，生成式(IV)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯 ， 其中，在式(III)和式(IV)中，R選自C 1-C 6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 7-12芳烷基、5-14員雜芳基和3-10員雜環基，較佳C 1-C 6烷基，更佳乙基。
與先前技術中先開環醇解後氯化的已知方法相比，本發明首次提出先開環氯化後酯化來製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯的方法，不僅收率與已知方法可比，而且，通過採用少量且可回收的HCl來代替用量很大的氯化亞碸，環境友好，也避免採用氯化亞碸時產生大量雜質的情形。
參考以下附圖，本發明的各種其它特徵、方面和優點會變得更加顯而易見。
除非另外定義，本文使用的所有技術和科學術語均為與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的含義。若存在不一致的地方，則以本申請提供的定義為准。
除非另外指出，本文所列出的數值範圍旨在包括範圍的端點，和該範圍之內的所有數值和所有子範圍。
本文的材料、含量、方法、設備、附圖和實例均是示例性的，除非特別說明，不應理解為限制性的。
本文所用術語「包含」、「包括」和「具有」均表示可以將不影響最終效果的其他組分或其他步驟包括在內。這些術語涵蓋「由……組成」和「基本上由……組成」的含義。根據本發明的產品和方法可以包含或包括本公開中描述的必要技術特徵，以及額外的及/或任選存在的組分、成分、步驟或本文描述的其他限制性特徵；或者可以由本公開中描述的必要技術特徵，以及額外的及/或任選存在的組分、成分、步驟或本文描述的其他限制性特徵組成；或者基本上由本公開中描述的必要技術特徵，以及額外的及/或任選存在的組分、成分、步驟或本文描述的其他限制性特徵組成。
除非另有明確說明，本公開中所用的所有材料和試劑均商購可得。
除非另外指出或者明顯矛盾，本文進行的操作都可以在室溫和常壓下進行。
如本文中所使用，術語「烷基」是指直鏈或支化的飽和脂族烴基。例如，術語「C 1-C 6烷基」是指具有1至6個碳原子的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、以及正己基及其同分異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以為鹵素、硝基、磺醯基、醚氧基、醚硫基、酯基、硫代酯基或氰基等。
如本文中所使用，術語「環烷基」是指飽和的單環或多環(諸如，雙環或更多環)烴環。例如，術語「C 3-10環烷基」是指具有3至10個成環碳原子的飽和的單環或多環(諸如，雙環或更多環)烴環。單環「C 3-10環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基和環癸基；多環「C 3-10環烷基」，包括螺環、稠合和橋連系統，諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等。環烷基任選地被1個或多個(諸如1至3個)取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語「芳基」指具有共軛π電子的全碳單環或稠合多環基團。例如，術語「C 6-10芳基」是指具有6至10個碳原子的芳族基團，諸如苯基或萘基。芳基任選地被1個或多個(諸如1至3個)取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO 2、或C 1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，術語「芳烷基」是指芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定義。例如，術語「C 7-12芳烷基」是指具有7至12個碳原子的芳烷基，其中，芳基可具有6-11個碳原子，並且烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基和苯基丁基。
如本文中所使用，術語「雜芳基」是指包含共軛π電子並且由碳原子和至少一個選自氧、氮和硫的雜原子組成的單環或稠合多環。術語「5-14員雜芳基」是指具有5-14個環原子，特別是具有1-10個碳原子的雜芳基。「5-14員雜芳基」的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，以及它們的苯并衍生物。
如本文中所使用，術語「雜環基」是指由碳原子和至少一個選自氧、氮和硫的雜原子組成的、飽和或不飽和的、單環或多環(諸如，雙環或更多環)基團。術語「3-10員雜環基」是指具有3-10個環原子，特別是具有2-9個碳原子的雜環基。「3-10員雜環基」的實例包括但不限於環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫嗎啉基、哌嗪基和三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，術語「約」是指其所限定的數值可以具有±該數值的10%的範圍內的偏差，例如，術語「約100℃」是指「100±10℃」的範圍。
如本文中所使用，術語「常壓」是指約1個大氣壓。
如本文中所使用，術語「室溫」是指約20-約25℃，較佳約25℃。
以下將詳細描述本公開的實例。 (S)-4- 氯 -2- 胺基丁酸鹽酸鹽的製備方法
一方面，本發明提供一種製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟： 使式(I)的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽與氯化氫發生開環氯化反應，生成式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽 。
在一些實例中，以鹽酸的形式提供氯化氫(HCl)，鹽酸較佳濃度為約30-約38重量%的濃鹽酸，更佳30重量%(簡稱「30%濃鹽酸」)或36重量%(簡稱「36%濃鹽酸」)的濃鹽酸。
在一些實例中，氯化氫(HCl)與L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽的莫耳比為約1-約5:1，較佳約3-約4:1，更佳約3.5:1。
在一些實例中，開環氯化反應在常壓(即，約1個大氣壓)或加壓(即，大於1個大氣壓)下進行，較佳在加壓下進行，例如，約0.1-約1.0MPa，或約0.2-約1.0MPa，例如，約0.18MPa或約0.22MPa。
在一些實例中，環氯化反應在加熱下進行，較佳反應溫度為約80-約130℃，更佳約90-約120℃，再更佳約90-約100℃，最佳約100℃。
在一些實例中，所述開環氯化反應的反應時間為約8-約24小時，較佳約12-約18小時，更佳約16小時。
在一些實例中，所述開環氯化反應在不存在催化劑的條件下進行，特別地，所述開環氯化反應在不存在硫酸催化劑的條件下進行。
在一個方面，本發明提供一種製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟： 使式(I)的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽與氯化氫發生開環氯化反應，生成式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽 ， 所述開環氯化反應在不存在催化劑的條件下進行， 特別地，所述開環氯化反應在不存在硫酸催化劑的條件下進行。
在另一些實例中，所述開環氯化反應在催化劑的存在下進行。所述催化劑較佳為硫酸。硫酸較佳濃度為約95-約98.5重量%的濃硫酸，例如98重量%的濃硫酸(簡稱「98%濃硫酸」)。
在一些實例中，硫酸與L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽的莫耳比為0-約1:1，較佳約0.1-約0.5:1，更佳約0.25:1。
在一些實例中，在所述開環氯化反應結束後，停止加熱，並且將反應混合物降溫，以便析出(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽晶體， 較佳地，在所述開環氯化反應結束後，停止加熱，並且將反應混合物在攪拌下降溫，以便析出(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽晶體。
較佳地，所述降溫選自：使所述反應混合物從反應溫度自然降溫，例如，在使為氯化反應提供加熱的油浴停止加熱之後，將反應混合物保持在油浴環境中並攪拌反應混合物，使其自然降至約25-約60℃的溫度，例如自然降至約25-約30℃、約30-約35℃、約35-約40℃、約40-約45℃、約45-約50℃、約50-約55℃或約55-約60℃； 使所述反應混合物從反應溫度逐級降溫，例如，在攪拌下，使所述反應混合物以約1℃/min的速率從氯化反應溫度（例如，約100℃）降溫至約75℃，然後以約0.5℃/min的速率從約75℃降溫至約40℃，以及以約0.25℃/min的速率從約40℃降溫至約25℃；由於氯化產物在約45℃至約75℃的溫度範圍內開始析出，這樣的逐級降溫有助於產物以高純度（即，相對含量）析出；例如，可以採用夾套釡來精準實現逐級降溫； 使所述反應混合物直接暴露於環境溫度，特別是直接暴露於約20-約25℃的室溫空氣中。也就是說，在使為氯化反應提供加熱的油浴停止加熱之後，將反應混合物從油浴環境中移除，使反應混合物處於室溫環境中並攪拌反應混合物，使其自然降至室溫； 將所述反應混合物置於約0-約60℃的水浴或約0℃的冰水浴中，例如，所述水浴的溫度為約0-約5℃、約5-約10℃、約10-約15℃、約15-約20℃、約20-約25℃、約25-約30℃、約30-約35℃、約35-約40℃、約40-約45℃、約45-約50℃、約50-約55℃或約55-約60℃；採用水浴（例如，約20℃或更低）或者約0℃的冰水浴時，反應產物從氯化反應溫度（例如約100℃）或者低於氯化反應的溫度（例如，先從約100℃自然降溫至約70℃，然後採用水浴或者冰水浴降溫）快速降溫至水浴溫度（例如約20℃或更低）或者更低的溫度（例如約0℃），大量原料會隨產品一起析出，從而不期望地降低氯化產物的純度（即，相對含量）； 以及它們的組合。
較佳地，在攪拌下使所述反應混合物從反應溫度自然降溫至約25-約60℃的溫度，特別是自然降溫至約40-約50℃，例如約40℃、約41℃、約42℃、約43℃、約44℃、約45℃、約46℃、約47℃、約48℃、約49℃或約50℃。在一些實例中，將降溫析出的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽晶體進行純化，例如，抽濾，及/或洗滌(例如淋洗)。可以採用疏水性有機溶劑進行洗滌，疏水性有機溶劑較佳選自醚類、酯類、烷基苯(例如，C 1-C 6烷基苯)和鹵代烴類(例如，鹵代C 1-C 6烷烴和鹵代C 6-12芳烴)，更佳選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷和二氯乙烷，再更佳選自甲基叔丁基醚和二氯甲烷。 (S)-4- 氯 -2- 胺基丁酸酯的製備方法
另一方面，本發明提供(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯的製備方法，其包括以下步驟： 步驟a)：使式(I)的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽與氯化氫發生開環氯化反應，生成式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽 ， 步驟b)：在酸性催化劑和溶劑的存在下，使式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽與醇ROH發生酯化反應，生成式(III)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯鹽酸鹽 ，和 步驟c)：使式(III)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯鹽酸鹽與鹼發生中和反應，生成式(IV)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯 ， 其中，在式(III)和式(IV)中，R選自C 1-C 6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 7-12芳烷基、5-14員雜芳基和3-10員雜環基，較佳C 1-C 6烷基，更佳乙基。
在一些實例中，在步驟b)中，所述酸性催化劑選自無機酸、無機酸的酸式鹽和有機酸。
所述無機酸較佳選自硫酸和HCl；較佳硫酸，更佳濃度為約95-約98.5重量%的濃硫酸，例如98重量%的濃硫酸；HCl較佳為HCl氣體。
所述無機酸的酸式鹽較佳為鹼金屬的硫酸氫鹽，例如硫酸氫鈉。
所述有機酸較佳選自對甲苯磺酸和酸性陽離子交換樹脂，例如，市售可得的Dowex 50WX8離子交換樹脂(購自麥克林)和Amberlite IR120陽離子交換樹脂鈉型(購自麥克林)。
在一些實例中，在步驟b)中，濃硫酸與(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的莫耳比為約0.05-約0.4:1，較佳約0.1-約0.2:1，更佳約0.1-約0.15:1，再更佳約0.1:1。
在一些實例中，在步驟b)中，所述溶劑選自醇類，較佳C 1-C 6醇，更佳乙醇，再更佳無水乙醇。
其中，所述溶劑的體積與(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的質量的比值較佳為約2-約5mL/g，更佳約2.5-約4mL/g，再更佳約2.5mL/g。
在一些實例中，在步驟b)中，將無水乙醇加熱回流，較佳加熱至約78-約85℃，更佳加熱至約85℃。
在一些實例中，在步驟b)中，反應時間為約3-約20小時，較佳約4-約8小時，更佳約6小時。
在一些實例中，在步驟c)中，所述鹼為無機鹼，較佳選自氨水、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物或它們的組合，更佳選自氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、和碳酸氫鈉與氫氧化鈉的組合，再更佳氨水。
在一些實例中，在步驟c)後，對反應混合物進行萃取。
在一些實例中，萃取劑為疏水性有機溶劑，較佳選自醚類、酯類、烷基苯(例如，C 1-C 6烷基取代的苯)和鹵代烴類(例如，鹵代C 1-C 6烷烴和鹵代C 6-12芳烴)，較佳選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷和二氯乙烷，更佳選自甲基叔丁基醚和二氯甲烷。
在一些實例中，萃取劑可以與用於洗滌步驟a)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽晶體的疏水性有機溶劑(如果需要的話)相同或不同，較佳相同。
在一些實例中，所述萃取劑與步驟b)中溶劑的體積比為約1.5-約6:1，較佳約3-約5:1，更佳約5:1。
除非另外指出，實施例中採用的濃硫酸均為濃度為98重量%的濃硫酸。
需要指出的是，以下實施例僅用於示例性地解釋說明本發明，而非意在限制本發明。
在以下實施例中，反應原料L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽(下文簡稱「化合物I」)的純度為90-95%。因此，在以下實施例中，(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽(下文簡稱「化合物II」)的收率應為化合物II實際收率的實驗資料除以化合物I純度所得的商。換句話說，化合物II的收率應當為其實際收率的實驗資料的1.05-1.11倍。例如，在實施例1中，化合物II的實際收率的實驗資料為36.22%，那麼，化合物II的收率應以38.03%-40.20%為準。
受實驗條件限制，實施例中的原料並未反應完全，因此，實驗資料主要用於表示反應條件對產品收率和產品純度的影響趨勢。在將反應產物從反應混合物中分離後，將殘餘反應混合物作為反應原料進行1次或多次再循環以便耗盡未反應的原料，化合物II的總收率均能達到90%以上，經高效液相色譜(HPLC)測量的單次氯化反應中化合物II的相對含量均能達到90%以上。考慮可以通過回收未反應的原料使其循環進行反應來提高收率，在一些情況下，相對於收率而言，相對含量作為評價反應進行程度的首要指標。
在以下實施例中，採用高效液相色譜來測量化合物II、(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯乙酯鹽酸鹽(下文簡稱「化合物III」)和(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯乙酯(下文簡稱「化合物IV」)的相對含量。 合成例 1( 實施例 1) ： (S)-4- 氯 -2- 胺基丁酸鹽酸鹽 ( 化合物 II) 的製備
稱量L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽（絕對含量90~97%，化合物I，400g，2.92mol)並將其加入2L三口燒瓶中。然後，向三口燒瓶中加入36重量%的濃鹽酸(1035g，10.22mol)，滴加濃硫酸(73g，0.73mol)。將三口燒瓶在油浴中逐漸升溫至100℃，攪拌反應16h。反應完畢後，停止油浴加熱，並使反應混合物自然降溫至室溫，逐漸析晶。抽濾，用甲基叔丁基醚淋洗濾餅，烘乾，得到白色晶體化合物II粗品，實際收率為32%-37%，相對含量為90%-96%。 化合物II粗品收率= = 化合物II實際收率（絕對收率）=化合物II粗品收率×化合物II相對含量 = ×化合物II相對含量
圖1是白色晶體(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽(化合物II)的核磁共振氫譜。圖2是白色晶體(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽(化合物II)的核磁共振碳譜。 1H NMR (400 MHz, D 2O)：δ 4.20 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H)。 13C NMR (101 MHz, D 2O): δ 171.21(C=O), 50.40, 40.25, 32.42。
如表1至表6中所示，改變反應條件及/或析晶條件，並記錄反應結果。 合成例 1 ( 實施例 1-A) ： (S)-4- 氯 -2- 胺基丁酸鹽酸鹽 ( 化合物 II) 的製備
稱量L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽(1000g，7.3mol)並將其加入5L三口燒瓶中。然後，向三口燒瓶中加入36重量%的濃鹽酸(2587.6g，25.55mol)，滴加濃硫酸(182.5g，1.83mol)。將三口燒瓶在油浴中逐漸升溫至100℃，攪拌反應16h。反應完畢後，停止油浴加熱，並使反應混合物自然降溫至室溫，逐漸析晶。抽濾，用甲基叔丁基醚淋洗濾餅，烘乾，得到白色晶體(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽，絕對收率33.6%，相對含量為98.2%。
循環製備(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽（化合物II）：將抽濾得到的濾液在60℃減壓蒸餾濃縮以除去鹽酸，得到未反應的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽（化合物I，664g，4.85mol，1eq）。將其置於另外的5L三口燒瓶中，然後，向三口燒瓶中補入濃鹽酸（1472.6g，14.5mol，3eq），將三口燒瓶在油浴中逐漸升溫至100℃，攪拌反應16h。反應完畢後，停止油浴加熱，並使反應混合物自然降溫至室溫，逐漸析晶。抽濾，用甲基叔丁基醚淋洗濾餅，烘乾，得到白色晶體(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽，絕對收率31.6%，相對含量為98.03%。
以同樣的方式再進行5次循環操作，即，回收未反應的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽（化合物I）並補入濃鹽酸，以使L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽（化合物I）盡可能完全地發生氯化反應，實現了氯化總收率92.3%。未反應的化合物I的回收量、濃鹽酸的補入量以及反應結果如後面表1-A所示。 合成例 2 ： (S)-4- 氯 -2- 胺基丁酸酯乙酯 ( 化合物 IV) 的製備實施例92：(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯乙酯鹽酸鹽(化合物III)
將無水乙醇(4000mL)和通過合成例1的方法製備的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽(化合物II，1000g，5.75mol)置於5L夾套反應釜中。向夾套反應釜中滴加98%濃硫酸(57.6g，0.58mol)，逐漸升溫至85℃，在攪拌和回流下反應15h。監測反應完全後，停止反應，使反應混合物降至室溫。將反應混合物減壓蒸餾，以便除去大部分乙醇，得到化合物III粗產物。 實施例114：(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯乙酯(化合物IV)
向如上所述經減壓蒸餾得到的化合物III粗產物中加入胺水(496.3g，7.59mol)，將pH值調節至7-8。採用二氯乙烷萃取，合併有機相，並用無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，得到淡黃色油狀液體，化合物IV粗品收率88.81%(絕對收率82.58%)。
圖3是(S)-4-氯-2-胺基丁酸乙酯(化合物IV)的核磁共振氫譜。圖4是(S)-4-氯-2-胺基丁酸乙酯(化合物IV)的核磁共振碳譜。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.80-3.59 (m, 3H), 2.21 (dddd, J= 14.7, 8.5, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3)：δ 175.27(C=O), 61.03, 51.60, 41.45, 37.01, 14.06。
如表7至表11中所示，改變反應條件及/或後處理方式，並記錄反應結果。 表1  鹽酸用量及析晶條件對氯代反應的影響
實施例編號 36%濃鹽酸 *1 濃硫酸催化劑 *2 析晶溫度 化合物II粗品收率 *3 化合物II相對含量 化合物II 實際收率 *4
1 3.5eq 0.25eq *5 油浴自然降溫 *5 38.22% 94.77% 36.22%
2 2.0eq 0.25eq 油浴自然降溫 *5 53.22% 83.07% 44.21%
3 2.5eq 0.25eq 油浴自然降溫 *5 34.43% 86.1% 29.65%
4 3.0eq 0.25eq 油浴自然降溫 *5 39.17% 90.3% 35.37%
5 1.5eq 0.25eq 自然降溫 *6 44.22% 57.90% 25.60%
6 2.0eq 0.25eq 自然降溫 *6 39.48% 65.89% 26.01%
7 2.5eq 0.25eq 自然降溫 *6 48.64% 70.87% 34.47%
8 3.0eq 0.25eq 自然降溫 *6 28.43% 85.46% 24.30%
9 4.0eq 0.25eq 自然降溫 *6 30.01% 71.62% 21.49%
*1：濃鹽酸的當量(eq)是濃鹽酸(HCl)的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *2：濃硫酸的當量(eq)是濃硫酸的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *3：合成例1中，化合物II粗品收率的計算方法：含有化合物II的乾燥固體混合物的重量除以以化合物I計算得到的化合物II的理論產量。 *4：合成例1中，化合物II實際收率的計算方法：化合物II粗品收率乘以化合物II相對含量。 *5：油浴自然降溫：停止油浴加熱，將反應混合物在油浴環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫。 *6：自然降溫：停止油浴加熱，將反應混合物從油浴環境中移至室溫環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫。
從表1可以看出，HCl與化合物I的莫耳比為3-4:1有利於以高純度和高收率得到化合物II。油浴自然降溫比自然降溫更有利於以高純度和高收率析出化合物II晶體。隨著鹽酸用量的增加，化合物II的收率及/或相對含量會有一定程度的降低。 表2  反應溫度對氯代反應的影響
實施例編號 氯化試劑 *1 是否加壓 反應溫度 濃硫酸催化劑 *2 析晶溫度 化合物II粗品收率 *3 化合物II相對含量 化合物II實際收率 *4
10 30%濃鹽酸(2.0eq) 是 *9 80℃ 0.25eq+ NaCl0.5eq 2℃ *5 39.96% 34.67% 13.85%
11 30%濃鹽酸(2.0eq) 是 *9 90℃ 0.25eq+ NaCl0.5eq 2℃ *5 47.85% 65.36% 31.27%
12 30%濃鹽酸(2.0eq) 是 *9 100℃ 0.25eq+ NaCl0.5eq 2℃ *5 52.12% 83.15% 43.33%
13 30%濃鹽酸(3.0eq) 否 *8 80℃ 0.5eq 5-15℃ *5 36.32% 80.75% 29.33%
14 30%濃鹽酸(3.0eq) 否 *8 90℃ 0.5eq 5-15℃ *5 44.22% 84.03% 37.15%
15 30%濃鹽酸(3.0eq) 否 *8 100℃ 0.5eq 5-15℃ *5 35.22% 90.29% 31.80%
16 36%濃鹽酸(3.5eq) 否 *8 80℃ 0.25eq 油浴自然降溫 *6 27.72% 72.68% 20.15%
17 36%濃鹽酸(3.5eq) 否 *8 90℃ 0.25eq 油浴自然降溫 *6 35.77% 87.9% 31.44%
18 36%濃鹽酸(3.5eq) 否 *8 100℃ 0.25eq 油浴自然降溫 *6 31.90% 92.6% 29.54%
19 36%濃鹽酸(3.5eq) 否 *8 120℃ 0.25eq 油浴自然降溫 *6 25.80% 85.48% 22.05%
20 36%濃鹽酸(3.5eq) 否 *8 130℃ 0.25eq 油浴自然降溫+5℃ *7 22.19% 26.5% 5.88%
21 36%濃鹽酸(3.5eq) 否 *8 140℃ 0.25eq 油浴自然降溫+5℃ *7 25.74% 35.67% 9.18%
22 36%濃鹽酸(3.5eq) 否 *8 150℃ 0.25eq 油浴自然降溫+5℃ *7 44.2% 16.49% 7.29%
*1：氯化試劑的當量(eq)是濃鹽酸(HCl)的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *2：濃硫酸的當量(eq)是濃硫酸的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *3：合成例1中，化合物II粗品收率的計算方法：含有化合物II的乾燥固體混合物的重量除以以化合物I計算得到的化合物II的理論產量。 *4：合成例1中，化合物II實際收率的計算方法：化合物II粗品收率乘以化合物II相對含量。 *5：析晶溫度為具體數值或數值範圍：停止油浴加熱，將反應混合物置於所述溫度的水浴中攪拌降溫。 *6：油浴自然降溫：停止油浴加熱，將反應混合物在油浴環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫。 *7：油浴降溫至5℃：停止油浴加熱，將反應混合物在油浴環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫，析出晶體，將反應混合物進一步置於5℃的水浴中降溫，從而增加析出的晶體的量。 *8：表示常壓下進行反應。 *9：加壓表示反應在不施加外壓的密閉容器(悶罐體系)中進行，並且未測得反應壓力，但是，悶罐類似於加壓。
從表2可以看出，90-120℃的反應溫度，特別是100℃的反應溫度有利於以高純度和高收率得到化合物II。當反應溫度高於120℃時，化合物II的收率和純度開始下降。不期望受到理論的束縛，雖然在130℃的反應溫度時，化合物II的收率和純度低於在140℃的收率和純度，認為其屬於可接受的實驗誤差，不影響化合物II的收率和純度受反應溫度影響的總體趨勢。 表3  反應時間對氯代反應的影響
實施例 編號 36%濃鹽酸 *1 時間 濃硫酸催化劑 *2 析晶溫度 化合物II粗品收率 *3 化合物II相對含量 化合物II實際收率 *4
23 3.5eq 8h 0.25eq 油浴自然降溫 *5 21.56% 79.72% 17.19%
24 3.5eq 12h 0.25eq 油浴自然降溫 *5 25.05% 86.39% 21.64%
25 3.5eq 16h 0.25eq 油浴自然降溫 *5 29.93% 92.95% 27.82%
26 3.5eq 24h 0.25eq 油浴自然降溫 *5 30.24% 91.36% 27.62%
*1：濃鹽酸的當量(eq)是濃鹽酸(HCl)的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *2：濃硫酸的當量(eq)是濃硫酸的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *3：合成例1中，化合物II粗品收率的計算方法：含有化合物II的乾燥固體混合物的重量除以以化合物I計算得到的化合物II的理論產量。 *4：合成例1中，化合物II實際收率的計算方法：化合物II粗品收率乘以化合物II相對含量。 *5：油浴自然降溫：停止油浴加熱，將反應混合物在油浴環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫。
從表3可以看出，隨著時間的增加和反應的進行，化合物II的相對含量和收率都有明顯的提高，但是，反應達到平衡後，繼續延長反應時間不再明顯有助於產品相對含量和收率的提高。較佳16h的反應時間。 表4  硫酸當量對氯代反應的影響
實施例編號 36%濃鹽酸 *1 濃硫酸催化劑 *2 析晶溫度 化合物II粗品收率 *3 化合物II相對含量 化合物II實際收率 *4
27 3.5eq 0eq 油浴自然降溫 *5 28.11% 87.75% 24.67%
28 3.5eq 0.1eq 油浴自然降溫 *5 33.01% 89.31% 29.48%
29 3.5eq 0.25eq 油浴自然降溫 *5 31.90% 94.77% 29.91%
30 3.5eq 0.5eq 油浴自然降溫 *5 29.06% 93.16% 26.78%
31 4.0eq 0eq 自然降溫 *6 28.43% 89.16% 25.63%
32 4.0eq 0.25eq 自然降溫 *6 29.22% 94.05% 27.48%
33 4.0eq 0.5eq 自然降溫 *6 27.64% 93.02% 25.71%
34 4.0eq 1.0eq 自然降溫 *6 20.53% 94.03% 19.30%
*1：濃鹽酸的當量(eq)是濃鹽酸(HCl)的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *2：濃硫酸的當量(eq)是濃硫酸的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *3：合成例1中，化合物II粗品收率的計算方法：含有化合物II的乾燥固體混合物的重量除以以化合物I計算得到的化合物II的理論產量。 *4：合成例1中，化合物II實際收率的計算方法：化合物II粗品收率乘以化合物II相對含量。 *5：油浴自然降溫：停止油浴加熱，將反應混合物在油浴環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫。 *6：自然降溫：停止油浴加熱，將反應混合物從油浴環境中移至室溫環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫。
從表4可以看出，不採用硫酸催化劑時，氯化反應的收率和反應物純度均很好。當採用濃硫酸催化劑時，硫酸當量為0.25eq時有利於以最佳相對含量和收率得到化合物II。 表5  不同析晶條件對氯代的影響
實施例編號 36%濃鹽酸 *1 濃硫酸催化劑 *2 析晶溫度 化合物II粗品收率 *3 化合物II相對含量 化合物II實際收率 *4
35 2.5eq 0.25eq 20℃ *5 43.75% 74.56% 32.62%
36 2.5eq 0.25eq 15℃ *5 46.75% 72.27% 33.79%
37 2.5eq 0.25eq 10℃ *5 46.27% 68.52% 31.70%
38 2.5eq 0.25eq 5℃ *5 46.11% 58.58% 27.01%
39 2.5eq 0.25eq 自然降溫 *6 48.64% 71.52% 34.79%
40 2.5eq 0.25eq 油浴自然降溫 *7 34.43% 86.1% 29.64%
41 3.5eq 0.25eq/無水硫酸鈉0.1eq 油浴自然降溫 *7 35.38% 91.21% 32.30%
42 3.5eq 0.25eq/無水硫酸鈉0.2eq 油浴自然降溫 *7 39.96% 92.62% 37.01%
43 3.5eq 0.25eq 補加濃鹽酸1eq 29.85% 95.90% 28.63%
44 3.5eq 0.25eq 補加濃鹽酸1.5eq 29.37% 90.62% 26.62%
45 3.0eq 0.25eq 補加濃鹽酸0.5eq 30.48% 92.20% 28.10%
46 3.0eq 0.25eq 補加濃鹽酸1eq 31.27% 92.30% 28.86%
47 3.5eq 0.25eq+HCl氣體 油浴自然降溫 *7 40.60% 95.20% 38.65%
48 3.5eq 0.25eq 油浴自然降溫 *7+HCl氣體 40.60% 91.50% 37.15%
49 3.5eq 0.25eq 油浴降溫至40℃ *8 27.55% 95.66% 26.35%
50 3.5eq 0.25eq 油浴降溫至50℃ *8 27.11% 95.46% 25.88%
51 3.5eq 0.25eq 油浴降溫+10℃ *9 34.00% 95.80% 32.57%
52 3.5eq 0.25eq 油浴降溫+0℃ *9 51.00% 48.20% 24.58%
53 3.5eq 0.25eq 油浴自然降溫 *7 33.00% 94.30% 31.12%
54 3.5eq 0.25eq 濃縮析晶 29.00% 91.60% 26.56%
54-A 3.5eq 0.25eq 油浴自然降溫 *10 33.33% 98.10% 32.7%
*1：濃鹽酸的當量(eq)是濃鹽酸(HCl)的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *2：濃硫酸的當量(eq)是濃硫酸的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *3：合成例1中，化合物II粗品收率的計算方法：含有化合物II的乾燥固體混合物的重量除以以化合物I計算得到的化合物II的理論產量。 *4：合成例1中，化合物II實際收率的計算方法：化合物II粗品收率乘以化合物II相對含量。 *5：析晶溫度為具體數值或數值範圍：停止油浴加熱，將反應混合物置於所述溫度的水浴中攪拌降溫。 *6：自然降溫：停止油浴加熱，將反應混合物從油浴環境中移至室溫環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫。 *7：油浴自然降溫：停止油浴加熱，將反應混合物在油浴環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫。 *8：油浴降溫至40℃或50℃：停止油浴加熱，將反應混合物在油浴環境中攪拌，並自然緩慢降至40℃或50℃。 *9：油浴降溫+10℃(或0℃)：停止油浴加熱，將反應混合物在油浴環境中攪拌，並自然緩慢降至室溫，析出晶體，將反應混合物進一步置於10℃的水浴或0℃的冰水浴中降溫，從而增加析出晶體的量。 *10：反應完畢後，降溫攪拌析晶，100℃-75℃（降溫速率為約1℃/min），75℃-40℃（降溫速率為約0.5℃/min），40℃-25℃（降溫速率為約0.25℃/min），逐漸析晶。
從表5可以看出，油浴自然降溫有利於以最佳相對含量和收率得到化合物II。氯化反應過程中通入HCl氣體，及/或在析晶過程中通入HCl氣體，均有利於以高的相對含量和收率得到化合物II。如果從100℃快速降溫至20℃甚至更低（例如0℃）時，會出現大量原料隨產品一起析出，降低化合物II的相對含量。 表6  反應壓力對氯代反應的影響
實施例編號 36%濃鹽酸 *1 是否加壓 濃硫酸催化劑 *2 化合物II粗品收率 *3 化合物II相對含量 化合物II實際收率 *4
55 4.0eq 是 *7 0.75eq 63.96% 94.29% 60.31%
56 4.0eq 是 *7 0.35eq 62.38% 98.08% 61.18%
57 4.0eq 是 *7 0.1eq 58.04% 97.52% 56.60%
58 4.0eq 是 *7 0eq 54.88% 96.59% 53.01%
59 4.0eq 否 *5 1.0eq 20.53% 97.7% 20.06%
60 4.0eq 否 *5 0.5eq 27.64% 90.16% 24.92%
61 4.0eq 否 *5 0.25eq 29.22% 71.62% 20.93%
62 4.0eq 否 *5 0eq 28.43% 94.10% 26.75%
63 2.0eq 是 *7 0.25eq 53.69% 94.58% 50.58%
64 2.0eq 是 *7 0.25eq+NaCl 1eq 61.40% 97.01% 59.56%
65 2.0eq 否 *5 0.25eq 39.48% 65.89% 26.01%
66 2.0eq 否 *5 0.25eq+NaCl0.25eq 49.19% 67.71% 33.31%
67 2.0eq 0.18MPa *6 0.25eq 61.40% 94.90% 58.27%
68 2.5eq 0.22MPa *6 0.25eq 50.90% 88.75% 45.17%
*1：濃鹽酸的當量(eq)是濃鹽酸(HCl)的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *2：濃硫酸的當量(eq)是濃硫酸的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *3：合成例1中，化合物II粗品收率的計算方法：含有化合物II的乾燥固體混合物的重量除以以化合物I計算得到的化合物II的理論產量。 *4：合成例1中，化合物II實際收率的計算方法：化合物II粗品收率乘以化合物II相對含量。 *5：表示常壓下進行反應。 *6：0.18MPa或0.22MPa表示在壓力瓶中反應，反應壓力可測得。 *7：加壓表示反應在不施加外壓的密閉容器(悶罐體系)中進行，並且未測得反應壓力，但是，悶罐類似於加壓。
從表6可以看出，加壓比常壓更有利於以高的相對含量和收率得到化合物II。 表1-A  化合物I的循環反應及氯化反應收率
序號 化合物I 36%濃鹽酸 *1 化合物I的重複利用次數 氯化反應的單次絕對收率 氯化反應的總收率 *2 化合物II相對含量 *4
1-a 1000g 3.5eq 0次 33.60% 33.60% 98.20%
1-b 664g *3 3eq 1次 31.60% 54.60% 98.03%
1-c 454g *3 3eq 2次 32.10% 69.20% 97.41%
1-d 308g *3 3eq 3次 31.20% 78.80% 97.56%
1-e 212g *3 3eq 4次 30.90% 85.30% 97.12%
1-f 147g *3 3eq 5次 29.30% 89.60% 96.24%
1-g 104g *3 3eq 6次 26.50% 92.30% 95.37%
*1：濃鹽酸的當量(eq)是濃鹽酸的莫耳量與化合物I的莫耳量的比值。 *2：氯化反應的總收率是按照化合物I總的消耗量來計算每次循環後的總收率。例如，1-c的總收率計算如下：[化合物（1-a）的質量-（1-d）的質量]/化合物（1-a）的質量，即（1000-308）/1000*100%=69.2%。 *3：化合物I的量是回收得到的未反應的化合物I的量，其用於循環反應。 *4：單次氯化反應中化合物II的純度。
從表I-A可以看出，雖然受實驗條件限制，本文所列的大部分實施例中的原料化合物I並未反應完全，但是，在將未反應的原料化合物I回收並循環進行氯化反應時，化合物II的總收率能達到90%以上，經高效液相色譜(HPLC)測量的化合物II的相對含量均能達到90%以上。 表7  不同種類的催化劑對酯化反應的影響
實施例編號 催化劑 催化劑當量 *1 無水乙醇溶劑用量 *2 反應時間 化合物III相對含量
69 a 對甲苯磺酸 0.2eq 4mL/g 15h 68.58%
70 a Dowex 50WX8陽離子交換樹脂 *3 0.2eq 4mL/g 15h 47.80%
71 b 硫酸氫鈉 0.2eq 4mL/g 15h 64.13%
72 b 濃硫酸 0.2eq 4mL/g 15h 92.34%
73 b 對甲苯磺酸 0.2eq 4mL/g 15h 90.40%
74 b Amberlite IR120陽離子交換樹脂鈉型 *3 0.2eq 4mL/g 15h 76.82%
75 c 濃硫酸 0.2eq 4mL/g 15h 97.48%
75-A 濃硫酸 0.17eq 3mL/g 6h 91.17% *4
76 c 無    4mL/g 15h 82.80%
77 c HCl氣    4mL/g 2h 96.88%
77-A HCl氣    3mL/g 2h 95.70% *5
78 c HCl氣    4mL/g 6h 95.17%
79 d 濃硫酸+無水硫酸鈉 0.2eq+0.2eq 3mL/g 15h 84.15%
80 d 濃硫酸+無水硫酸鎂 0.2eq+0.2eq 3mL/g 15h 94.16%
81 d 濃硫酸 0.2eq 3mL/g 15h 96.94%
*1：催化劑當量(eq)是催化劑的莫耳量與化合物II的莫耳量的比值。 *2：無水乙醇用量(mL/g)是無水乙醇體積與化合物II質量的比值。 *3：Dowex 50WX8離子交換樹脂和Amberlite IR120陽離子交換樹脂鈉型均購自麥克林。 *4：化合物III的實際收率（絕對收率）為89.42%。 *5：化合物III的實際收率（絕對收率）為91.89%。 --上標a、b、c、d分別代表某一批次的原料；例如，上標均為a表示同一批次的原料。
從表7可以看出，對於製備化合物III的酯化反應，硫酸具有最好的催化活性。其中，有機酸催化劑在反應混合物中存在較強的催化劑殘留，不易徹底清除；HCl氣體催化效果較好，但操作複雜。在催化劑中加入乾燥劑(無水硫酸鈉或無水硫酸鎂)對反應效果沒有明顯影響。 表8  無水乙醇用量對酯化反應的影響
實施例編號 催化劑 催化劑當量 *1 無水乙醇溶劑用量 *2 反應時間 化合物III相對含量
82 濃硫酸 0.2eq 2.5mL/g 15h 87.43%
83 濃硫酸 0.2eq 3mL/g 15h 88.50%
84 濃硫酸 0.2eq 3.5mL/g 15h 89.10%
85 濃硫酸 0.2eq 4mL/g 15h 87.92%
*1：催化劑當量(eq)是催化劑的莫耳量與化合物II的莫耳量的比值。 *2：無水乙醇用量(mL/g)是無水乙醇體積與化合物II質量的比值。
從表8可以看出，當溶劑體積與化合物II質量的比值在2.5-4mL/g的範圍內變化時，對反應的影響不大。考慮到成本經濟和操作簡便，較佳採用用量較少的2.5mL/g的無水乙醇。 表9  反應時間對酯化反應的影響
實施例編號 催化劑 催化劑當量 *1 無水乙醇溶劑用量 *2 反應時間 化合物III相對含量
86 濃硫酸 0.2eq 3mL/g 4h 90.67%
87 濃硫酸 0.2eq 3mL/g 6h 92.30%
88 濃硫酸 0.2eq 3mL/g 8h 92.77%
89 濃硫酸 0.2eq 3mL/g 20h 92.56%
*1：催化劑當量(eq)是催化劑的莫耳量與化合物II的莫耳量的比值。 *2：無水乙醇用量(mL/g)是無水乙醇體積與化合物II質量的比值。
從表9可以看出，隨著時間的增加和反應的進行，化合物III的相對含量和收率都有明顯的提高，但是，反應達到平衡後，繼續延長反應時間不再明顯有助於產品相對含量和收率的提高。較佳6h的反應時間。 表10  催化劑用量對酯化反應的影響
實施例編號 催化劑 催化劑當量 *1 無水乙醇溶劑用量 *2 反應時間 化合物III相對含量
90 a 濃硫酸 0eq 4mL/g 15h 61.40%
91 a 濃硫酸 0.05eq 4mL/g 15h 88.70%
92 a 濃硫酸 0.1eq 4mL/g 15h 93.20%
93 a 濃硫酸 0.2eq 4mL/g 15h 91.80%
94 a 濃硫酸 0.3eq 4mL/g 15h 92.90%
95 a 濃硫酸 0.4eq 4mL/g 15h 93.10%
96 b 濃硫酸 0.075eq 4mL/g 15h 84.09%
97 b 濃硫酸 0.1eq 4mL/g 15h 86.59%
98 b 濃硫酸 0.15eq 4mL/g 15h 87.56%
99 b 濃硫酸 0.2eq 4mL/g 15h 87.92%
*1：催化劑當量(eq)是催化劑的莫耳量與化合物II的莫耳量的比值。 *2：無水乙醇用量(mL/g)是無水乙醇體積與化合物II質量的比值。 --上標a、b分別代表為某一批次的原料；例如，上標均為a表示同一批次的原料。
從表10可以看出，隨著催化劑用量的增加，化合物III的相對含量和收率都有明顯的提高，但是，當催化劑用量超過0.1當量時，繼續增加催化劑不再明顯有助於產品相對含量和收率的提高。較佳採用0.1當量的催化劑。 表11  後處理方式(中和去保護基和萃取)對化合物IV含量和收率的影響
實施例編號 鹼 萃取劑 萃取劑用量 *1 化合物IV絕對含量 *2 化合物IV絕對收率 *3 反應規模
100 a 氫氧化鈉/碳酸氫鈉 二氯乙烷(DCE) 3V 82.28% 63.75% 10g
101 a 碳酸氫鈉 乙酸乙酯 3V 86.30% 58.74% 10g
102 a 碳酸氫鈉 DCE 3V 91.20% 69.65% 10g
103 a 無水碳酸鈉 乙酸乙酯 3V 92.15% 60.18% 10g
104 a 無水碳酸鈉 甲基叔丁基醚 3V 97.90% 51.53% 10g
105 a 無水碳酸鈉 DCE 3V 92.24% 70.88% 10g
106 a 無水碳酸鈉 氯苯 3V 12.70% 58.15% 10g
107 a 無水碳酸鈉 乙酸乙酯 3V 93.99% 57.38% 10g
108 a 無水碳酸鈉 二氯甲烷(DCM) 3V 94.21% 72.71% 10g
109 氨氣 DCE 5V 94.14% 71.36% 50g
110 氨水 DCE 5V 96.55% 76.18% 50g
111 氨水 DCE 5V 94.40% 77.37% 1000g
112 氨水 DCE 5V 86.50% 75.32% 1000g
113 氨水 DCE 5V 92.88% 79.65% 1000g
114 氨水 DCE 5V 92.98% 82.58% 1000g
115 氨水 甲基叔丁基醚 5V 97.70% 85.03% 1000g
*1：萃取劑用量(V)是萃取劑體積與酯化反應所用溶劑體積的比值。 *2：合成例2中，化合物IV絕對含量：通過內標法，採用標準品標定得到的化合物IV樣品實際含量。 *3：合成例2中，化合物IV絕對收率：(化合物IV產品質量*化合物IV絕對含量)/理論收率*100%。 --上標a、b分別代表為某一批次的原料；例如，上標均為a表示同一批次的原料。
從表11可以看出，在採用鹼進行中和反應以脫去化合物III中胺基上的HCl保護基時，從減少三廢（廢水、廢氣、固體廢棄物）、提高反應原料利用率、以及操作便利性的角度來看，較佳採用氨水在中和反應中用作鹼。
在對化合物IV進行萃取提純時，二氯甲烷和甲基叔丁基醚有利於以高萃取率得到純化的目標產物化合物IV。
當萃取劑的體積在酯化反應溶劑體積的3-5倍的範圍內變化時，5倍於酯化反應溶劑體積的萃取劑體積有利於以高萃取率得到純化的目標產物化合物IV。
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的各種修改對本領域技術人員而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。
圖1是(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的核磁共振氫譜。 圖2是(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的核磁共振碳譜。 圖3是(S)-4-氯-2-胺基丁酸乙酯的核磁共振氫譜。 圖4是(S)-4-氯-2-胺基丁酸乙酯的核磁共振碳譜。

Claims (25)

  1. 一種(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽之製備方法，其包括以下步驟：使式(I)的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽與氯化氫發生開環氯化反應，生成式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽
    Figure 111137328-A0305-02-0030-1
  2. 如請求項1之方法，其中，以鹽酸的形式提供氯化氫。
  3. 如請求項1或2之方法，其中，氯化氫與L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽的莫耳比為1-5：1。
  4. 如請求項3之方法，其中，氯化氫與L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽的莫耳比為3-4：1。
  5. 如請求項1或2之方法，其中，所述開環氯化反應在常壓或加壓下進行。
  6. 如請求項1或2之方法，其中，所述開環氯化反應在加熱下進行，反應溫度為80-130℃。
  7. 如請求項6之方法，其中，所述開環氯化反應在加熱下進行，反應溫度為90-120℃。
  8. 如請求項1或2之方法，其中，所述開環氯化反應的反應時間為8-24小時。
  9. 如請求項1或2之方法，其中，所述開環氯化反應在不存在催化劑的條件下進行。
  10. 如請求項1或2之方法，其中，所述開環氯化反應在催化劑的存在下進行。
  11. 如請求項10之方法，其中，所述催化劑為硫酸。
  12. 如請求項11之方法，其中，硫酸與L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽的莫耳比為0.1-0.5：1。
  13. 如請求項1或2之方法，其中，在所述開環氯化反應結束後，停止加熱，並且將反應混合物降溫，以便析出(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽晶體。
  14. 一種(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯之製備方法，其包括以下步驟：步驟a)：根據如請求項1至13中任一項之方法，使式(I)的L-高絲胺酸內酯鹽酸鹽與氯化氫發生開環氯化反應，生成式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁 酸鹽酸鹽
    Figure 111137328-A0305-02-0032-2
     步驟b)：在酸性催化劑和溶劑的存在下，使式(II)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽與醇ROH發生酯化反應，生成式(III)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯鹽酸鹽
    Figure 111137328-A0305-02-0032-3
     ，及步驟c)：使式(III)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯鹽酸鹽與鹼發生中和反應，生成式(IV)的(S)-4-氯-2-胺基丁酸酯
    Figure 111137328-A0305-02-0032-4
     其中，在式(III)和式(IV)中，R選自C1-C6烷基、C3-10環烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、5-14員雜芳基和3-10員雜環基。
  15. 如請求項14之方法，其中，在式(III)和式(IV)中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊 基、新戊基、以及正己基及其同分異構體。
  16. 如請求項14之方法，其中，在步驟b)中，所述酸性催化劑選自無機酸、無機酸的酸式鹽和有機酸。
  17. 如請求項16之方法，其中，在步驟b)中，所述酸性催化劑選自硫酸、HC1、鹼金屬的硫酸氫鹽、對甲苯磺酸和酸性陽離子交換樹脂。
  18. 如請求項17之方法，其中，在步驟b)中，所述酸性催化劑是濃度為95-98.5重量%的濃硫酸，濃硫酸與(S)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽的莫耳比為0.05-0.4：1。
  19. 如請求項14或15之方法，其中，在步驟b)中，所述溶劑選自C1-C6醇。
  20. 如請求項19之方法，其中，在步驟b)中，所述溶劑是無水乙醇，將無水乙醇加熱回流，加熱至78-85℃。
  21. 如請求項14或15之方法，其中，在步驟b)中，反應時間為3-20小時。
  22. 如請求項14或15之方法，其中，在步驟c)中，所述鹼選自氨水、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸氫鹽、鹼 金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物或它們的組合。
  23. 如請求項14或15之方法，其中，在步驟c)後，用萃取劑對反應混合物進行萃取，所述萃取劑選自醚類、酯類、烷基苯和鹵代烴類。
  24. 如請求項23之方法，其中，所述萃取劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷和二氯乙烷。
  25. 如請求項23之方法，其中，所述萃取劑與步驟b)中溶劑的體積比為3-5：1。
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