CN101547892B - 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备适用作治疗例如肥胖症的血清素-2C(5-HT2C)受体激动剂的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和其盐的方法和中间体。
Description
技术领域
本发明大体上来说涉及制备为适用于治疗例如肥胖症的血清素-2C(5-HT2C)受体激动剂的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和其固体形式的方法和中间体。
背景技术
血清素(5-HT)神经传递在健康和精神障碍的许多生理过程中发挥重要作用。举例来说，5-HT牵涉摄食行为的调控。人们普遍认为5-HT通过诱导吃饱的感觉或饱足感以使进食提前终止且消耗较少的卡路里来起作用。已展示5-HT对5-HT2C受体的刺激作用在控制进食和d-芬氟拉明的抗肥胖效应中发挥重要作用。因为5-HT2C受体在大脑中(特别是在边缘结构、锥体外通路、丘脑和下丘脑(即，PVN和DMH)中且主要在脉络丛中)以高密度表达且在周边组织中以低密度表达或不存在，所以选择性5-HT2C受体激动剂可为更有效且更安全的抗肥胖剂。而且，5-HT2C敲除小鼠超重，同时伴有认知损伤和癫痫发作敏感性。因此，5-HT2C受体被视为用于治疗肥胖症、精神病和其它病症的公认的受体靶点。
盐酸氯卡色林(Lorcaserin hydrochloride)(8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐)是5-HT2C受体的激动剂并且在动物模型和人类中显示减肥功效。与安慰剂组0.7磅的平均体重减轻相比，参加12周IIb期临床试验的患者在10mg、15mg和20mg(每日给药10mg两次)的每日剂量下分别实现4.0、5.7和7.9磅的统计上高度显著的平均体重减轻。与安慰剂组中完成治疗时间后实现超出基线5％或5％以上的体重减轻的患者的比例相比，所述比例在10mg、15mg和20mg的每日剂量下分别是13％、20％和31％。这一数据显示统计上显著的、渐进的且剂量依赖性的体重减轻，其结合药物的有利耐受性分布，使得盐酸氯卡色林成为用于肥胖症的引人关注的新颖疗法，且因此，正在进行III期临床试验。WO 2005/019179、WO 2006/069363和美国专利第6,953,787号中已报导盐酸氯卡色林、其相关盐、对映体、结晶形式和中间体的多种合成路径。
鉴于对治疗与5-HT2C受体相关的病症的化合物的增长的需求，需要合成包括盐酸氯卡色林在内的3-苯并氮杂卓的新颖且更高效的路径。本文中所述的方法和化合物有助于满足这些和其它需要。
发明内容
本发明提供适用于制备治疗或预防诸如肥胖症和中枢神经系统疾病等与5-HT2C相关的病症的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和其固体形式的中间体、制备所述中间体的方法和含有所述中间体的组合物。
本发明提供制备式1-3酰胺化合物和任选地式1-4二氢噁唑化合物或其盐的方法：
本发明进一步提供制备式2-1氨基醇化合物或其盐的方法：
本发明进一步提供式1-3酰胺化合物、式1-4二氢噁唑化合物、其混合物和含有这些化合物的组合物。
本发明进一步提供利用式1-3酰胺化合物、式1-4二氢噁唑化合物或其混合物制备式3-5化合物的方法：
附图说明
具体实施方式
本发明的方法和中间体适用于制备治疗或预防诸如肥胖症和中枢神经系统疾病等与5-HT2C相关的病症的治疗剂。本发明的方法和中间体的实例提供于以下流程1、2和3中。
流程1
流程1描绘合成中间体1-3和任选地1-4的一般路径。因此，本发明提供制备式1-3酰胺化合物的酰胺形成方法：
所述方法包含使式1-1苯乙酸衍生物化合物：
或其盐，其中Lg为离去基，与式1-2胺化合物：
或其盐在存在偶合试剂的情况下反应以得到式1-3酰胺化合物。
在一些实施例中，Lg为OH、卤基或其它离去基。如本文中所使用，术语“离去基”是指在化学反应期间可被另一个部分置换(诸如通过亲核攻击)的部分。离去基在所属领域中众所周知且包括(例如)卤基、羟基、-ORa和-OSi(Rb)3，其中Ra可为C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，且Rb可为C1-C8烷基。在一些实施例中，Lg为OH。在其它实施例中，Lg为诸如氟基、氯基、溴基或碘基等卤基。在又一些实施例中，Lg为氯基。
如本文中所使用的术语“偶合试剂”意指有利于在式1-1苯乙酸衍生物化合物与式1-2胺化合物之间形成酰胺键的试剂或试剂的组合。合适的偶合试剂包括(例如)含硼酸、碳化二亚胺和缩酮。偶合试剂的其它实例包括碱。
合适的含硼酸包括(例如)硼酸(boric acid)(B(OH)3)、硼酸(boronic acid)(例如，至少一个OH基被有机部分置换的硼酸)或其组合。在一些实施例中，硼酸是任选地经取代的芳基硼酸，诸如苯基硼酸或2，5，6-三氟苯基硼酸。在一些实施例中，偶合试剂含有苯基硼酸、硼酸或其混合物。在又一些实施例中，偶合试剂含有经卤基取代的芳基硼酸，诸如2，5，6-三氟苯基硼酸。在一些实施例中，当偶合试剂含有至少一种含硼酸时，Lg为OH。
合适的碳化二亚胺包括任何含有可充当有利于酰胺键形成的羧基活化基团的碳化二亚胺(N＝C＝N)官能团的试剂。碳化二亚胺的实例为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。其它合适的碳化二亚胺包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)、N-环己基-N′-(□-N-甲基吗啉基)乙基碳化二亚胺(CMC)等。在一些实施例中，当偶合试剂含有至少一种碳化二亚胺时，Lg为OH。
合适的缩酮可具有下式：
其中R1、R2、R3和R4是C1-6烷基。在一些实施例中，R1、R2、R3和R4独立地选自甲基和乙基。在又一些实施例中，缩酮包含2，2-二甲氧基丙烷。在一些实施例中，当偶合试剂含有至少一种缩酮时，Lg为OH。
用作偶合试剂的合适的碱包括任何有效有利于酰胺键形成且实质上不干扰酰胺形成反应的碱。碱的实例包括叔胺，诸如三(C1-6)烷基胺。在一些实施例中，碱为三乙胺。在一些实施例中，当偶合试剂含有碱时，Lg为卤基。
以上制备式1-3酰胺的方法可进一步得到式1-4二氢噁唑化合物：
或其盐。式1-4二氢噁唑化合物通过失去一个水分子与式1-3酰胺关联。因此，式1-4二氢噁唑化合物通常在脱水反应条件下形成，诸如当偶合试剂进一步充当脱水剂时。能够具有这双重偶合/脱水活性的偶合试剂的实例包括(例如)碳化二亚胺和缩酮。虽然式1-4二氢噁唑化合物以可变量产生，但通常相对于式1-3酰胺以次要产物观察到。
当偶合试剂相对于式1-1苯乙酸衍生物化合物或式1-2氨基化合物以摩尔过量提供时，可进行如上所述的酰胺形成方法。在一些实施例中，式1-1苯乙酸衍生物化合物与偶合试剂的摩尔比为约1∶1至约20∶1，约1∶1至约10∶1或约1∶1至约5∶1。
以上酰胺形成方法可进一步任选地在存在诸如芳香族溶剂或醇溶剂等溶剂的情况下进行。典型的芳香族溶剂包括(例如)苯、氯苯、1，2-二氯苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、二甲苯、其混合物等。典型的醇溶剂包括(例如)甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇、甘油、其混合物等。在一些实施例中，溶剂包括甲苯。在其它实施例中，溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇。
以上酰胺形成方法可进一步任选地在存在酸催化剂的情况下进行。在一些实施例中，酸催化剂包含诸如任选地经取代的芳基磺酸(例如对甲苯磺酸)等磺酸。其它合适的酸催化剂包括硫酸、苯磺酸、三氟甲烷磺酸、盐酸、其混合物等。在一些实施例中，当偶合试剂包括缩酮时，存在酸催化剂。
以上酰胺形成方法可在约室温下或在高温下进行。在一些实施例中，高温为约80℃至约140℃。在其它实施例中，当偶合试剂包括碳化二亚胺时，温度为室温。
在一些实施例中，本发明提供制备式1-3酰胺化合物的方法，所述方法包含在存在至少一种含硼酸的情况下，在包含甲苯的溶剂中且在高温下，使式1-1苯乙酸衍生物化合物或其盐与式1-2胺化合物或其盐反应。在其它实施例中，反应在存在苯基硼酸、硼酸或其混合物的情况下进行。在又一些实施例中，反应在存在2，5，6-三氟苯基硼酸的情况下进行。
在一些实施例中，本发明提供制备式1-3酰胺化合物和任选地式1-4二氢噁唑化合物或其盐的方法，所述方法包含在存在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)的情况下，在包含异丙醇的溶剂中且在约室温下，使式1-1苯乙酸衍生物化合物或其盐与式1-2胺化合物或其盐反应。
在一些实施例中，本发明进一步提供制备式1-3酰胺化合物和任选地式1-4二氢噁唑化合物或其盐的方法，所述方法包含在存在2，2-二甲氧基丙烷的情况下，在醇溶剂中且任选地在存在酸催化剂的情况下，使式1-1苯乙酸衍生物化合物或其盐与式1-2胺化合物或其盐反应。在一些实施例中，以上方法进一步包含在使式1-1苯乙酸衍生物化合物与式1-2胺化合物或其盐反应之前，合并2，2-二甲氧基丙烷与式1-1苯乙酸衍生物化合物。在一些实施例中，先前合并得到2-(4-氯苯基)乙酸甲酯，然后使2-(4-氯苯基)乙酸甲酯经受与式1-2胺化合物的反应。在一些实施例中，生成2-(4-氯苯基)乙酸甲酯的转化率为约90％或90％以上。先前合并式1-1苯乙酸衍生物化合物与2，2-二甲氧基丙烷可在诸如约60℃至约120℃等高温下进行。
本发明进一步提供式1-3酰胺化合物或式1-4二氢噁唑化合物或其盐。进一步提供含有式1-3酰胺化合物或式1-4二氢噁唑化合物或其盐的组合物。在一些实施例中，组合物含有式1-3酰胺化合物和式1-4二氢噁唑化合物或其盐的混合物。
流程2提供合成式2-1氨基醇或其盐的一般路径。
流程2
因此，本发明提供制备式2-1氨基醇化合物：
或其盐的胺形成方法，所述方法包含使式1-3酰胺化合物且任选地使式1-4二氢噁唑化合物或其盐与还原剂反应。
合适的还原剂包括任何可有效还原酰胺为胺的试剂，诸如硼烷(例如，BH3、BH3加合物、二硼烷、高级硼烷等)、有机硼烷(例如，烷基硼烷、二烷基硼烷等)、碱金属三烷基硼氢化物、碱金属铝氢化物、碱金属硼氢化物、碱金属三烷氧基铝氢化物、二烷基铝氢化物或H2，其中可任选地存在催化剂。在一些实施例中，还原剂包含BH3。在其它实施例中，BH3当场产生。在又一些实施例中，还原剂包含硼烷络合物，诸如硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物。
在一些实施例中，还原剂相对于式1-3酰胺化合物以摩尔过量提供。举例来说，还原剂与式1-3酰胺化合物的摩尔比可为约1∶1至约10∶1，约1∶1至约5∶1或约3.5∶1。
在又一些实施例中，还原剂包含NaBH4且其中存在碘。举例来说，NaBH4与碘与所述式1-3酰胺化合物的摩尔比可为约10∶1∶1，约5∶1∶1或约2.5∶1∶1。
以上胺形成方法可在诸如约30℃至约80℃、约40℃至约70℃或约50℃至约60℃等高温下进行。
以上胺形成方法可使式1-3酰胺化合物生成式2-1氨基醇化合物或其盐的转化率为 约90％或90％以上，约95％或95％以上，或约97％或97％以上。
以上胺形成方法中所采用的式1-3酰胺化合物可根据包括本文中所述的任何方法的任何适当方法制备。
以上胺形成方法中任选地采用的式1-4二氢噁唑化合物可根据包括本文中所述的任何方法的任何适当方法制备。
流程3提供由氨基醇2-1或其盐起始合成式3-2、3-3、3-4和3-5的3-苯并氮杂卓化合物的一般路径。
流程3
本发明提供制备式3-5化合物的方法：
所述方法包含：
a)在存在偶合试剂的情况下使式1-1苯乙酸衍生物化合物或其盐与式1-2胺化合物或其盐反应以得到式1-3酰胺化合物和任选地式1-4二氢噁唑化合物或其盐；
b)使式1-3酰胺化合物和任选地式1-4二氢噁唑化合物或其盐与还原剂反应以得到式2-1氨基醇化合物或其盐；
c)使式2-1氨基醇化合物或其盐与氯化试剂反应以得到式3-1二氯化合物：
或其盐；
d)使式3-1二氯化合物与环化试剂反应以得到式3-2的3-苯并氮杂卓化合物：
e)使式3-2的3-苯并氮杂卓化合物与L-(+)-酒石酸接触以得到式3-3酒石酸盐：
f)使式3-3酒石酸盐与碱反应以得到式3-4光学活性化合物：
及
g)使式3-4光学活性化合物与HCl反应以得到式3-5化合物。
步骤a)和b)的反应可根据本文中陈述的任何程序进行。
如本文中所使用，术语“氯化试剂”是指任何可用于用氯基置换羟基的化学试剂。氯化试剂的实例包括亚硫酰氯(SOCl2)、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3、其混合物等。在一些实施例中，氯化试剂为亚硫酰氯。氯化试剂可相对于式2-1氨基醇化合物以摩尔过量提供。在一些实施例中，氯化试剂与式2-1氨基醇化合物的摩尔比为约20∶1至约2∶1，约10∶1至约2∶1或约5∶1至约2∶1。
步骤c)的氯化反应可在存在诸如芳香族溶剂(例如本文中所揭示的任何芳香族溶剂)或酰胺溶剂等溶剂的情况下进行。在一些实施例中，芳香族溶剂含有甲苯。在一些实施例中，酰胺溶剂含有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施例中，溶剂含有甲苯和DMA的混合物。在一些实施例中，步骤c)的反应在实质上无溶剂的情况下进行。
步骤c)的氯化反应可进一步在高温下执行。合适的温度包括约40℃至约75℃，约50℃至约70℃，或约55℃至约65℃。
如本文中所使用，术语“环化试剂”是指任何可用于使直链或支链分子或分子的一部分环化的反应中的化学试剂。在根据本发明的一些实施例中，可使用(例如)路易斯酸(Lewis acid)进行连接于芳基化合物的直链或支链部分的环化。如所属领域中所已 知，路易斯酸包括可接受孤对电子的分子。路易斯酸的实例包括氢离子(质子)、诸如BH3和BF3等硼衍生物和诸如AlCl3等铝衍生物。路易斯酸的一些实例包括C1-8烷基卤化铝(例如，甲基氯化铝、乙基氯化铝等)、C2-16二烷基卤化铝(例如，二甲基氯化铝、二乙基氯化铝等)和C3-24三烷基铝。在一些实施例中，环化试剂包括氯化铝。
环化试剂可相对于式3-1二氯化合物的量以摩尔过量提供。举例来说，环化试剂与式二氯化合物的摩尔比可为约5∶1至约1∶1，约2.5∶1至约1∶1，或约1.5∶1至约1∶1。
步骤d)的环化反应可在高温下执行。合适的温度包括(例如)约100℃至约150℃，约110℃至约140℃，或约125℃至约130℃。
步骤d)的环化反应可进一步在存在诸如芳香族溶剂等溶剂的情况下执行。在一些实施例中，芳香族溶剂包括1，2-二氯苯。
步骤e)形成酒石酸盐的接触可在存在溶剂的情况下进行。合适的溶剂支持L-(+)-酒石酸和式3-2的3-苯并氮杂卓化合物的溶解。溶剂的一些实例包括醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1-丁醇等)、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮、水和其混合物。在一些实施例中，溶剂含有水和丙酮的混合物。3-苯并氮杂卓∶丙酮∶L-(+)-酒石酸∶水的合适的摩尔比为约1∶9.6∶0.25∶3.6。
步骤e)的接触可进一步在高温下进行。合适的温度包括(例如)约40℃至约60℃，约45℃至约55℃，或约47℃至约52℃。
步骤f)的碱可为任何将使光学活性化合物3-4从酒石酸盐游离出来的合适的碱。碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。在一些实施例中，碱为诸如碳酸钾等碳酸盐。碱与酒石酸盐3-3的反应可在含有(例如)水和诸如乙酸乙酯等有机溶剂的两相系统中进行。碱可以摩尔过量提供，诸如碱与式3-3酒石酸盐的摩尔比为约10∶1至约2∶1，约5∶1至约2∶1，或约3∶1至约2∶1。
步骤g)的反应可在存在水和诸如乙酸乙酯等有机溶剂的情况下进行。HCl可以溶液或气体形成提供。在一些实施例中，HCl与式3-4光学活性化合物的摩尔比为约1∶1至约10∶1，约1∶1至约5∶1，或约1∶1至约2∶1。步骤g)的反应的合适温度包括(例如)约-5℃至约15℃，约0℃至约10℃，或0℃至约5℃。
如本文中所使用，术语“反应”是如所属领域中所已知而使用且泛指以允许化学试剂在分子水平下相互作用以实现化学或物理转化的方式使化学试剂在一起。
如本文中所使用，术语“接触”是指使物质在一起以使其可在分子水平下相互作用。
本文中所述的方法的反应和接触步骤可在适于制备所鉴别的产物的时间和条件下 执行。
如本文中所使用，“或其盐”是指所揭示的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而加以修饰。合适盐的实例包括(但不限于)诸如胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐；等。可接受的盐包括从(例如)无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。所述盐通常可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质通常是合适的。
如本文中所使用，术语“组合物”是指至少两种不同物质的混合物。在一些实施例中，组合物可含有本文中所述的中间体以及一种或一种以上诸如溶剂、试剂、其它中间体、杂质、反应副产物等其它物质。
如本文中所使用，术语“经取代”是指用非氢部分置换氢部分。经取代基团或分子可在任何开放位置处在高达最大化合价的情况下进行取代。在一些实施例中，经取代基团或分子是经0、1、2或3个取代基取代。取代基的实例包括卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、OH、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基酯、氨基羰基、NO2、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
如本文中所使用，术语“烷基”意指直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可含有1至约20个、2至约20个、1至约10个、1至约8个、1至约6个、1至约4个或1至约3个碳原子。
如本文中所使用，“烯基”是指具有一个或一个以上碳碳双键的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基等。
如本文中所使用，“炔基”是指具有一个或一个以上碳碳三键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。
如本文中所使用，“芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳香族烃，诸如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施例中，芳基具有6至约20个碳原子。
如本文中所使用，“环烷基”是指包括环化烷基、烯基和炔基的非芳香族碳环。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)环系统，包括螺环。在一些实施例中，环烷基可具有3至约20个碳原子，3至约14个碳原子，3至约10个碳原子，或3至7个碳原子。环烷基可进一步具有0、1、2或3个双键和/或0、1或2个三键。 环烷基的定义中还包括具有一个或一个以上与环烷基环稠合(即，具有共同的键)的芳香族环的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并衍生物。具有一个或一个以上稠合芳香族环的环烷基可通过芳香族或非芳香族部分连接。环烷基的一个或一个以上成环碳原子可被氧化而(例如)具有氧代或硫代取代基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金刚烷基等。
如本文中所使用，“杂芳基”是指具有至少一个诸如硫、氧或氮等杂原子环成员的芳香族杂环。杂芳基包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)系统。同样杂芳基中的任何成环氮原子也可被氧化而形成N-氧代部分。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基等。在一些实施例中，杂芳基具有1至约20个碳原子，且在其它实施例中，杂芳基具有约3至约20个碳原子。在一些实施例中，杂芳基含有3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施例中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。
如本文中所使用，“杂环烷基”是指一个或一个以上成环原子为诸如O、N或S原子等杂原子的非芳香族杂环。杂环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)环系统以及螺环。“杂环烷基”的实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的定义中还包括具有一个或一个以上与非芳香族杂环稠合(即，具有共同的键)的芳香族环的部分，例如，诸如吲哚烯(indolene)和异吲哚烯(isoindolene)基团等杂环的酞酰亚胺基(phthalimidyl)、萘酰亚胺基(naphthalimidyl)和苯并衍生物。具有一个或一个以上稠合芳香族环的杂环烷基可通过芳香族或非芳香族部分连接。在一些实施例中，杂环烷基具有1至约20个碳原子，且在其它实施例中，具有约3至约20个碳原子。在一些实施例中，杂环烷基含有3至约20个、3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施例中，杂环烷基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0至2个三键。
如本文中所使用，“卤基”或“卤素”包括氟基、氯基、溴基和碘基。
如本文中所使用，“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如本文中所使用，“羧基”是指COOH。
如本文中所使用，“羧基烷基酯”是指-COO-(烷基)。
如本文中所使用，“氨基”是指NH2-。
如本文中所使用，“烷基氨基”是指经烷基取代的氨基。
如本文中所使用，“二烷基氨基”是指经两个烷基取代的氨基。
如本文中所使用，“氨基羰基”是指-CONH2。
本文中所述的方法可根据所属领域中已知的任何合适方法监测。举例来说，产物的形成可通过诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C核磁共振光谱法)、红外光谱法或分光光度法(例如，紫外-可见分光光度法)等光谱手段或通过诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)等色谱法监测。
在一些实施例中，化合物的制备可包括多种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需要和对适当保护基的选择可容易地由所属领域的技术人员决定。保护基的化学可见于(例如)格林(Greene)和乌兹(Wuts)等人，有机合成中的保护基(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第3版，威利父子出版社(Wiley&Sons)，1999中，所述文献全文以引用的方式并入本文中。
本文中所述的方法的反应可在可由有机合成领域的技术人员所容易选择的合适溶剂中进行。合适的溶剂在进行反应的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下可实质上不与起始物质(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可在一种溶剂中或一种以上溶剂的混合物中进行。可视特定反应步骤而定，为特定反应步骤选择合适的溶剂。在一些实施例中，反应可在不存在溶剂的情况下进行，诸如当至少一种试剂为液体或气体时。
合适的溶剂可包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、三溴甲烷、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、□，□，□-三氟甲苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、1，2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物等。
合适的醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲基醚、其混合物等。
合适的质子溶剂可包括(例如但不限于)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、 2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。
合适的非质子溶剂可包括(例如但不限于)四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
合适的烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷或萘。
也可使用超临界二氧化碳和离子液体作为溶剂。
本文中所述的方法的反应可在可由所属领域的技术人员所容易确定的适当温度下进行。反应温度将取决于(例如)试剂和溶剂(如果存在)的溶点和沸点、反应的热力学(例如，剧烈放热反应可能需要在低温下进行)和反应的动力学(例如，高活化能垒可能需要高温)。“高温”是指高于室温(约22℃)的温度。
本文所述方法的反应可在空气中或在惰性气氛下进行。含有实质上可与空气反应的试剂或产物的反应通常可使用所属领域的技术人员所熟知的空气敏感合成技术进行。
在一些实施例中，化合物的制备可包括加入酸或碱以实现(例如)对期望反应的催化或诸如酸加成盐等盐形式的形成。
酸的实例可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。强碱的一些实例包括(但不限于)氢氧化物、烷醇盐、金属氨化物、金属氢化物、金属二烷基氨化物和芳基胺，其中烷醇盐包括甲基、乙基和叔丁基醇的锂、钠和钾盐；金属氨化物包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；且金属二烷基氨化物包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和环己基取代氨化物的钠盐和钾盐。
本发明还包括本文中所述化合物的盐形式。盐(或盐形式)的实例包括(但不限于)诸如胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐 等。盐形式通常可通过使游离碱或酸与化学计量量或过量的期望成盐无机或有机酸或碱在合适溶剂或若干溶剂的多种组合中反应来制备。适宜盐列举于雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(第17版，马克出版公司(Mack PublishingCompany)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)，1985，第1418页)中，因此其揭示内容全文以引用的方式并入本文中。
根据本文中所述的方法进行化合物的制备后，可使用诸如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等常用分离和纯化操作分离期望的产物。
在一些实施例中，本发明的化合物和其盐实质上经分离。“实质上经分离”意思是化合物至少部分或实质上与其形成或检测环境分离。部分分离可包括(例如)富含本发明化合物的组合物。实质上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法在所属领域中是常规方法。
将通过特定实例更详细地描述本发明。下列实例仅出于说明性目的提供且无论如何不打算限制本发明。所属领域的技术人员将容易地辨别各种可改变或修改而得到基本上相同的结果的非关键参数。
实例
实例1
制备2-(4-氯苯基)-N-(2-羟基丙基)乙酰胺(1-3)
方法A(硼酸)
向配备有迪安-斯达克冷凝器(Dean-Stark condenser)的三颈圆底(500mL)烧瓶中装入甲苯(50mL)。加入4-氯苯基乙酸(51.2g，300mmol)，接着加入2，5，6-三氟苯基硼酸(30mmol，5.28g)和1-氨基丙-2-醇(24.8g，330mmol)。在120℃下加热反应烧瓶23小时。冷却反应混合物至室温，且然后去除溶剂以得到呈白色固体的粗产物。然后向粗产物中加入水(120mL)。过滤所得产物且在真空烘箱中干燥过夜以得到62.5g呈白色固体的纯产物(产率91.5％)。
方法B(缩酮)
向100mL配备有回流冷凝器和磁性搅拌器的圆底烧瓶中装入5g(0.029mol，1.0当量)2-(4-氯苯基)乙酸和0.279g(1.5mmol，0.05当量)对甲苯磺酸(PTSA)。向烧瓶中加入甲醇(25mL)，接着加入3.4mL(0.029mol，1.0当量)2，2-二甲氧基丙烷(DMP)。加热所得混合物至回流且保持(约4小时)直到生成中间体2-(4-氯苯基)乙酸甲酯的转化率大于95％。不分离甲酯中间体。
然后向反应混合物中装入氨基2-丙醇(7.3mL，0.06mol，3.1当量)。在高达90℃的内部温度下维持回流，直到由LC/MS表明生成标题化合物的转化率超过98％。反应在12小时内完成。反应期间蒸馏出甲醇。然后向反应混合物中装入30mL(6.0体积)水，同时维持内部温度约100℃，接着在冰浴中冷却30分钟以沉淀析出呈微细固体的产物。过滤固体且用20mL水洗涤两次，且在真空烘箱中在60℃下干燥湿滤饼以得到5.83g呈白色固体的标题化合物(产率87.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6，δ)：8.06(s，1H)，7.38(d，2H)，7.30(d，2H)，4.71(d，1H)，3.64(m，1H)，3.45(s，2H)，3.02(m，2H)，1.02(d，3H)。
LCMS：455-157(2M+H)，228-230(MH)，210-212(MH-H2O)，125-127。
实例2
制备2-(4-氯苯基)-N-(2-羟基丙基)乙酰胺(1-3)和2-(4-氯苯甲基)-5-甲基-4，5-二氢噁唑(1-4)
向三颈圆底烧瓶(500mL)中装入异丙醇(100mL)，接着装入4-氯苯基乙酸(8.6g，50.41mmol)和1-氨基丙-2-醇(3.78g，50.32mmol)。向这一混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(7.81g，50.41mmol)，且在室温下搅拌所得混合物16小时。冷却且浓缩反应混合物以得到呈黄色油状物的粗产物。然后向粗产物中加入水(100ml)和乙酸乙酯且通过萃取分离产物。用水(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到白色固体(5g，43％)。
化合物1-3(主要)
LC/MS API 150 EX LC/MS，PrevailTM色谱柱C18，5μm，4.6mm/250mm，走柱5min： 保留时间：1.68min，梯度：于水中的乙腈(0.01％ TFA)，5-95％；455-457(2M+H)，228-230(MH)，210-212(MH-H2O)，125-127。
化合物1-4(次要)
LCMS API 150 EX LC/MS，PrevailTM色谱柱C18，5μm，4.6mm/250mm，走柱5min：保留时间：1.81min，梯度：于水中的乙腈(0.01％ TFA)，5-95％；210-212(MH)，129，125-127。
实例3
制备1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(2-1)盐酸盐
方法A
向配备有冷凝器的150mL圆底烧瓶中装入10g(0.044mol，1.0当量)2-(4-氯苯基)-N-(2-羟基丙基)乙酰胺，接着装入77mL(0.154摩尔，3.5当量)2.0M BH3/THF。使反应内含物发泡且在回流下保持约6小时直到由LC/MS表明反应完成超过98％。然后向反应混合物中加入10mL甲醇以中止过量硼烷，其中前4mL甲醇产生非常剧烈的放气。蒸馏减少溶剂直到不少于最初体积的约20％，且加入100mL甲醇，接着蒸馏减小体积直到呈油状物。然后向反应容器中装入50mL(5体积)37％ HCl以沉淀析出白色固体，过滤白色固体且在真空烘箱中在70℃下干燥以得到8.25g呈盐酸盐的白色粉状物产物(产率75％)。
方法B
向配备有冷凝器和通向次氯酸钠水溶液洗气器的气体出口的200mL圆底烧瓶中装入10g(0.044mol，1.0当量)2-(4-氯苯基)-N-(2-羟基丙基)乙酰胺，接着装入77mL THF，从而产生澄清溶液。向混合物中逐滴加入15.4mL 10.0M(0.154摩尔，3.5当量)硼烷二甲硫醚络合物，从而引起剧烈发泡。在回流下保持反应直到由LCMS证实反应完成98％(约6小时)。硼烷加入完成后约两小时，白色固体开始沉淀析出。用10mL甲醇中止反应，其中前4mL甲醇产生剧烈的放气。然后回流所得混合物约1小时，然后浓缩到初始体积的约20％。加入甲醇(100ml)，且回流混合物约1小时，然后浓缩成白色 固体残余物。在0℃下向残余物中加入浓HCl(37％，5mL)(放热)。过滤所得混合物，且在70℃下在真空烘箱中干燥所过滤的白色固体至恒重(约5-7小时)，然后在室温下过夜以得到呈白色固体的粗产物11.5g(约104％)。然后将固体部分溶解于浓HCl(20mL)中。过滤所得混合物以在干燥后得到0.87g白色固体。加入约5mL水后，母液再沉淀析出白色固体(干燥后7.87g)以得到8.74g(80％)的合并产量。
1H NMR(400MHz，DMSO d6，δ)：9.21(s，1H)，8.87(s，1H)，7.42(d，2H)，7.32(d，2H)，5.43(d，1H)，4.04(m，1H)，3.15(m，2H)，3.02(m，3H)，2.8(m，1H)，1.13(d，3H)。LCMS：427-429(2M+H)，214-216(MH)，196-198(MH-H2O)，139-141。
实例4
制备1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(2-1)
向50mL配备有冷凝器的圆底烧瓶中装入1g(4.4mmol)实例2中所产生的2-(4-氯苯基)-N-(2-羟基丙基)乙酰胺和2-(4-氯苯甲基)-5-甲基-4，5-二氢噁唑的混合物，接着装入THF(10mL)和15.4mL(15.4mmol，3.5当量)1.0M BH3/THF。在回流下保持反应混合物约16小时直到由LC/MS表明反应完成超过98％。蒸馏减少所得混合物直到呈油状物，在搅拌下向其中加入5mL(5体积)1N NaOH历时1小时。然后加入5mL(5体积)乙酸异丙酯且通过萃取分离产物。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩以得到呈白色固体的产物(630mg，67％)。
LCMS API 150 EX LC/MS，PrevailTM色谱柱C18，5μm，4.6mm/250mm，走柱5min：保留时间：1.81min，梯度：于水中的乙腈(0.01％ TFA)，5-95％；427-429(2M+H)，214-216(MH)，196-198(MH-H2O)，139-141。
实例5
制备2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(3-1)盐酸盐
方法A
在25mL三颈圆底烧瓶中，将1-(4-氯苯乙基氨基)-丙-2-醇盐酸盐(2.088g，8.346mmol)悬浮于3.7mL(1.85体积)甲苯和N，N-二甲基乙酰胺(0.2346mL，2.504mmol)。在油浴中加热所得乳白色浆液至50℃。在氮气层下，经由注射器向容器中装入亚硫酰氯(0.7737mL，10.60mmol)，同时维持搅拌的反应混合物在50℃与60℃之间。加入期间混合物变成黄色，然后加热到60-65℃历时2.5小时，之后冷却到15℃。将所得米色淤泥悬浮于10mL(5体积)甲苯中，抽吸过滤且用20mL(10体积)甲苯洗涤。经2.5天在过滤器上吸干所洗涤的固体。将浅米色固体转移到50mL圆底烧瓶中且悬浮于4mL(2体积)异丙醇(IPA)和0.4mL(0.2体积)水中。在87℃油浴中加热混合物至回流，然后在1小时后使其冷却到室温。然后进一步在冰水浴中冷却混合物至10℃，保持在10℃与15℃之间1.5小时，在盐/冰水浴(0℃与3℃之间)中冷却，且再保持在这一温度下1.5小时。在布氏漏斗(Buchner funnel)中抽吸过滤所得浆液，且用结晶烧瓶的15mL IPA清洗液洗涤所过滤的固体。在过滤板上吸干所得滤饼，然后在60℃下真空干燥过夜以得到1.924g呈白色固体盐酸盐的最终产物(产率85.82％)。
方法B
经由注射器向15mL含有1-(4-氯苯乙基氨基)-丙-2-醇盐酸盐(1.254g，5.013mmol)的三颈圆底烧瓶中加入亚硫酰氯(约0.7mL)(缓慢)以悬浮固体。然后在油浴中加热混合物至50℃。然后再加入亚硫酰氯，以达总量3.659mL(50.13mmol)。在油浴中加热微黄色澄清溶液至62℃且保持在这一温度下2小时，之后在冰水浴中冷却至17℃。通过布氏漏斗抽吸过滤所得浆液，且用IPA洗涤所过滤的固体。在60℃下真空干燥滤饼(0.812g，HPLC纯度为99.87％)。母液具有大量可见固体且在布氏漏斗抽吸过滤。用10mL IPA洗涤滤饼且在60℃下真空干燥以再得到0.124g呈盐酸盐的最终产物，合并的总量为0.936g(产率69.52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6，δ)：9.55(s，1H)，9.15(s，1H)，7.42(d，2H)，7.32(d，2H)，4.58(m，1H)，3.45(m，2H)，3.25(m，2H)，3.02(m，2H)，1.56(d，3H)。LCMS：232-234(MH)，139-141，103。
实例6
替代制备2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(3-1)盐酸盐
步骤1
按指定顺序向20L夹套反应器中装入2-(4-氯苯基)乙酸(1.9kg，11.1mol，1.00当量)、甲苯(1L)、苯基硼酸(67g，549mmol，0.049当量)和硼酸(68g，1.10mol，0.099当量)。在搅拌下加热所得混合物至40℃后，加入1-氨基-2-丙醇(908g，12.09mol，1.085当量)和甲苯(1L)。然后加热反应混合物至回流，同时在迪安-斯达克分水器中去除水副产物。继续回流和去除水直到2-(4-氯苯基)乙酸的转化率超过98％。所述转化通常在回流8-12小时下实现。迪安-斯达克分水器中所去除的水副产物总计265mL(14.72mol)。反应混合物冷却到60-70℃后，缓慢加入5wt％碳酸氢钠水溶液(2L)，同时维持反应混合物在60-70℃下。然后缓慢加入水(10mL)，同时维持搅拌的反应混合物≥50℃。冷却稀反应混合物到30℃且在这一温度下搅拌30分钟。过滤所得固体沉淀且在50℃下真空干燥48小时以提供2-(4-氯苯基)-N-(2-羟基丙基)乙酰胺(2.356kg，未就纯度修正的产率为92.9％，由HPLC峰面积所得的纯度为90.12％)。
步骤2
向100mL圆底烧瓶中装入2-(4-氯苯基)-N-(2-羟基丙基)乙酰胺(5.0g，21.96mmol，1.00当量)、四氢呋喃(THF，7.5mL)和硼氢化钠(1.662g，43.9mmol，2.00当量)。冷却所得搅拌的白色悬浮液到-10℃，且经30分钟逐滴加入碘(5.574g，21.96mmol， 1.00当量)于THF(10mL)中的溶液，同时继续冷却反应悬浮液。加入期间氢气放出。加入后，加热深棕色反应悬浮液且在70℃下搅拌直到实质上完成2-(4-氯苯基)-N-(2-羟基丙基)乙酰胺的转化。所述转化在70℃下在3.5小时内实现。冷却反应混合物到0℃，且足够缓慢地加入甲醇(15mL)以在外部冷却下维持搅拌的反应混合物在约0℃下。最初甲醇加入伴有非常剧烈的气体放出。在65℃下加热所得混合物0.5小时后，在真空下蒸发溶剂。向残余白色浆液中加入50wt％NaOH水溶液(15mL，286mmol，13当量)，同时维持搅拌的产物混合物在0℃下。在搅拌下在80℃下加热所得混合物1.5小时。0.5小时的所述加热后，温和的发泡终止，且获得具有两个透明均质层的混合物。加入甲苯(20mL)，且加热所得混合物并在50℃下搅拌以萃取产物于甲苯中。排出下水层，且用水(两份15mL)洗涤上有机层。在真空下在60℃下蒸干洗涤的有机层。在60℃下继续真空干燥蒸发残余物2小时以得到呈灰白色固体的中间体1-(4-氯苯乙基氨基)-丙-2-醇(4.23g，产率90.1％，由HPLC峰面积所得的纯度为96.17％)。在圆底烧瓶中向中间体1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇中加入甲苯(20mL)。(所属领域的技术人员可通过共沸去除水而不蒸发大部分甲苯来实现中间体1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇于甲苯中的实质上相同无水混合物。)
在氮气下在40-45℃下在搅拌下向中间体1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇于甲苯中的实质上无水的混合物中加入N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(0.614mL，6.60mmol，0.301当量)。然后加入亚硫酰氯(2.04mL，28.0mmol，1.274当量)，同时维持搅拌的混合物在50-60℃下。然后在62℃下加热搅拌的反应混合物3小时。粗反应混合物的LC/MS分析表明两小时后，中间体1-(4-氯苯乙基-氨基)丙-2-醇的转化实质上完成。冷却反应混合物至0-5℃后，加入异丙醇(5mL)，同时维持搅拌的产物混合物在0-5℃下。继续在这一温度下搅拌2-3小时，然后向悬浮液中加入甲苯(5mL)。加热所得混合物至60℃历时30分钟后，通过过滤回收固体产物，用异丙醇(2×5mL)洗涤，且在72℃下真空干燥过夜以提供灰白色固体2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(4.38g，产率74.3％，由HPLC峰面积所得的纯度为99.60％)。
实例7
制备(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(3-2)
按指定顺序向配备有顶置式搅拌器、夹套温度控制、氮气入口和碱洗气器排气口的反应器中装入2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(1.00Kg，3.72mol，1.00当量)、氯化铝(0.745Kg，5.58mol，1.50当量)和1，2-二氯苯(2.88Kg)。加热搅拌的反应器内含物至125-130℃，且在这一温度下继续搅拌14-18小时。在60-70℃下，获得深色溶液。证实反应完成后(由HPLC峰面积表明起始物质＜1.0％)，冷却搅拌的反应器内含物至30-35℃。
向通向碱洗气器的第二反应器中装入纯水(1.60L)和硅胶(0.160Kg)。足够缓慢地将费瑞德-克来福特(Friedel Crafts)反应混合物从第一反应器转移到第二反应器以维持第二反应器中的搅拌的内含物在＜60℃下。在55-60℃下在中等至粗过滤器元件上过滤硅胶，且接着用预加热到50-60℃的纯水(800mL)洗涤过滤的固体。在剧烈搅动下冷却合并的母液和洗涤液滤液至20-25℃。然后停止搅拌，且在20-25℃下使各相分离。(此时处理体积为最大值5.68L)。静置1-2小时后，分离出三相。最下层排至废物处理。这一深色层在pH 3-4下，主要由1，2-二氯苯(1.64Kg，1.33L)组成。随这一层损失约1％的产物。在不搅拌下使余留的两相再静置2-4小时。排出下层并保存(A层)。这一浅色相(2.64Kg，2.00L，pH 2-3)含有约90％8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。上层(在pH 0-1下为2.24Kg浑水相)含有约1-4％8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓且余留在反应器中以进行反萃取。
向反应器中装入环己烷(1.10Kg)，然后装入30％NaOH水溶液(2.44Kg，18.3mol，4.91当量)。在室温下剧烈搅拌所得混合物(5.60L)30分钟。停止搅拌，使各相分离25-40分钟。如果下层相(水相)的pH值≥13，那么将这一相排至废物处理。否则，再加入30％NaOH水溶液，且重复这一萃取。pH值为14时，水相含有＜0.1％ 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓游离碱。从反应器中排出余留的上层相(有机相)并保存(B层)。用纯水清洗反应器且接着用合适的有机溶剂清洗反应器以去除残余盐。使下层浅色产物相(初始三相的中间相，A层)和上层相(有机相，B层)返回到反应器中。向搅拌的反应器内含物中加入30％NaOH水溶液(1.60Kg，12.0mol，3.23当量)。剧烈搅拌反应器内含物0.5小时。中止搅拌且经15-30分钟使各相分离。将下层(水层) 排至废物处理。向余留在反应器中的上层相(有机相)中加入纯水(2.40Kg)。在60-65℃下剧烈搅拌反应器内含物0.5小时。中止搅拌，且经1.5-2小时在60-65℃下使各相分离。将下层(水层)排至废物处理。在55-60℃的反应器夹套温度下，在从115-152托开始并降到40托的压力下通过真空蒸馏去除上层(有机层)中的溶剂。获得呈黄色至棕色油性蒸馏残余物的呈游离碱的粗产物8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。
实例8
制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的L-(+)-酒石酸盐(3-3)
将蒸馏残余物(来自实例7的呈游离碱的粗产物8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓)溶解于丙酮(0.400kg)中。排出所得溶液且称重以由HPLC测定8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的含量。使用测定结果计算丙酮、L-酒石酸和水的装料量。以下所指示的数量是在加入晶种之前获得摩尔比为1.00∶9.6∶0.25∶3.6的靶8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓∶丙酮∶L-酒石酸∶水的，典型量。再向反应器中加入丙酮(1.415Kg)，且将搅拌的反应器内含物加热至47-52℃。经5-15分钟以稳定速率向所得溶液中加入L-酒石酸(0.1223kg，0.815mol，0.219当量)于纯水(0.211kg)中的溶液。加入期间形成稀悬浮液，但当混合物温度恢复到50℃时重新溶解。向50℃溶液中加入半酒石酸盐(hemitartrate)晶种(0.80g)以引发成核作用。在47-52℃下搅拌使成核作用继续2-3小时。向反应器中加入丙酮(0.473kg)，同时将搅拌的反应器内含物维持在50℃下。经3-5小时将所得悬浮液缓慢冷却至0-5℃。在0℃下再继续搅拌1-3小时。通过中等至细过滤器元件收集所得的白色沉淀，然后用丙酮(0.900kg)和纯水(0.054kg)的混合物洗涤。测定湿滤饼的对映异构过量(enantiomeric excess，ee)。
如果ee＜98％，那么将湿滤饼转移回反应器中且使其在55-60℃下在丙酮(1.90kg)和纯水(0.400kg)的混合物中重新成浆0.5-1小时。如果1小时后尚未实现溶解，那么加入水(约0.160kg)直到实现澄清溶液。然后经2-3小时将所得混合物缓慢冷却至0-5℃。在0℃下再继续搅拌3-5小时。通过中等至细过滤器元件收集所得的白色沉淀，然后在0℃下用丙酮(0.400kg)洗涤。
在60-65℃下干燥洗涤的固体产物(湿重296g)15-20小时。半酒石酸8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(约99.7％ee且水含量为7.5wt.％)的产量为295g(基于外消旋2-氯-N-4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐且针对产物水含量修正后为27.1％)。
实例9
制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的盐酸盐(3-5)
按指定顺序向配备有顶置式搅拌器和氮气入口的反应器中装入半酒石酸8-氯-1-甲 基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.00kg，含有7.5wt％水，1.71mol，0.500当量)、碳酸钾(0.508kg，3.68mol，1.076当量)、乙酸乙酯(2.68kg)和纯水(2.68kg)。在20-25℃下搅拌所得混合物30-40分钟，然后经0.5-1小时使各相分离。下层相(水相)排至废物处理。向反应器中加入纯水(2.68kg)，且剧烈搅拌所得混合物10-20分钟。经1-1.5小时使各相分离。下层相(水相)排至废物处理。在反应器内含物的温度为40-45℃下，在从153托降到46托的压力下通过真空蒸馏去除溶剂。冷却残余物至20-25℃。向反应器中装入乙酸乙酯(3.81kg)，且在搅拌下溶解蒸馏残余物。由卡费雪(Karl Fischer)分析证实所得溶液的水含量＜0.8wt.％。经精滤器过滤溶液。用先前通过卡费雪分析证实水含量＜0.05wt.％的乙酸乙酯(2.33kg)经过过滤器清洗反应器。将溶液和清洗滤液重新装入反应器中。向反应器中加入纯水(39.9g)。冷却搅拌的反应器内含物至0-5℃，然后加入HCl气体(19.0g，0.521mol，0.153当量)，同时维持搅拌的反应器内含物在0-5℃下。在0-5℃下向搅拌的反应器内含物中加入(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合物晶种(1.33g)以引发成核作用。经至少1.5-2小时以稳定速率向反应器中装入HCl气体(107.6g，2.95mol，0.864当量)，同时维持搅拌的反应器内含物在0-5℃下。在0-5℃下搅拌所得悬浮液2小时。在中等至细过滤器元件上收集所得的白色沉淀。用乙酸乙酯(1.33kg)洗涤反应器，然后洗涤过滤的固体产物。在减压下且在33-37℃下干燥湿滤饼(约867g)20小时或直到滤饼温度稳定4小时，以先发生的一种为准。以约741g(89.9％)的产量获得所得的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合物盐酸盐(水含量为3.7wt.％，氯化物含量为14.7％，ROI＜0.01％，ee＞99.6％，HPLC纯度＞99％且错误异构体含量＜0.1％)。
由上文描述，除本文所述的实例外，本发明的多种修改对所属领域的技术人员来说将显而易见。这些修改同样打算属于附加权利要求书的范围内。本申请案中所引用的包括所有专利、专利申请案和公开案在内的参考文献各自全文以引用的方式并入本文中。
Claims (59)
1.一种制备式1-3酰胺化合物的方法：
所述方法包含使式1-1苯乙酸衍生物化合物：
或其盐，
与式1-2胺化合物：
或其盐在存在偶合试剂的情况下反应以得到所述式1-3酰胺化合物；
其中：
Lg为OH且所述偶合试剂为含硼酸、碳化二亚胺或缩酮；
或者，
Lg为卤基且所述偶合试剂为碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中Lg为OH。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述偶合试剂为苯基硼酸、硼酸或其混合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述偶合试剂为2，5，6-三氟苯基硼酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述反应是在80℃至140℃的温度下进行。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述碳化二亚胺为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述反应是在室温下进行。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述缩酮具有下式：
其中R1、R2、R3和R4为C1-6烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中R1、R2、R3和R4独立地选自甲基和乙基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述缩酮包含2，2-二甲氧基丙烷。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述反应是在存在酸催化剂的情况下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述催化剂包含磺酸。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述催化剂包含任选地经取代的芳基磺酸。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述催化剂包含对甲苯磺酸。
15.根据权利要求2所述的方法，其中所述缩酮包含2，2-二甲氧基丙烷；且所述反应是在存在酸催化剂的情况下在80℃至140℃的温度下进行，其中所述催化剂包含对甲苯磺酸。
16.根据权利要求1所述的方法，其中Lg为卤基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述偶合试剂为叔胺碱。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱包含三(C1-6)烷基胺。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述碱为三乙胺。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应是在室温下进行。
21.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的方法，其中所述偶合试剂相对于式1-1苯乙酸衍生物化合物或式1-2胺化合物以摩尔过量提供。
22.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在存在溶剂的情况下进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述溶剂包含甲苯。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述溶剂包含甲醇、乙醇或异丙醇。
25.一种制备式1-3酰胺化合物的方法：
所述方法包含在包含甲苯的溶剂中且在80℃至140℃的温度下，使式1-1苯乙酸衍生物化合物：
或其盐，其中Lg为OH，与式1-2胺化合物：
或其盐在存在至少一种含硼酸的情况下反应以得到所述式1-3酰胺化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述反应是在存在苯基硼酸、硼酸或其混合物的情况下进行。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述反应是在存在2，5，6-三氟苯基硼酸的情况下进行。
28.一种制备式1-3酰胺化合物的方法：
所述方法包含在包含异丙醇的溶剂中且在室温下，使式1-1苯乙酸衍生物化合物：
或其盐，其中Lg为OH，与式1-2胺化合物：
或其盐在存在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐的情况下反应以得到所述式1-3酰胺化合物。
29.一种制备式1-3酰胺化合物的方法：
所述方法包含在醇溶剂中且任选地在存在酸催化剂的情况下，使式1-1苯乙酸衍生物化合物：
或其盐，其中Lg为OH，与式1-2胺化合物：
或其盐在存在2，2-二甲氧基丙烷的情况下反应以得到所述式1-3酰胺化合物。
30.一种制备式1-3酰胺化合物的方法：
所述方法包含结合2，2-二甲氧基丙烷与式1-1苯乙酸衍生物化合物：
其中Lg为OH，以进一步得到2-(4-氯苯基)乙酸甲酯，且然后使所述2-(4-氯苯基)乙酸甲酯与式1-2胺化合物：
或其盐反应，以进一步得到所述式1-3酰胺化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述结合是在60℃至120℃的温度下进行。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述式1-1苯乙酸衍生物化合物生成所述2-(4-氯苯基)乙酸甲酯的转化率为90％或更高。
33.一种制备式2-1氨基醇化合物：
或其盐的方法，所述方法包含使式1-3酰胺化合物：
与还原剂反应以得到所述式2-1氨基醇化合物或其盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂包含硼烷、二烷基硼烷、碱金属三烷基硼氢化物、碱金属铝氢化物、碱金属硼氢化物、碱金属三烷氧基铝氢化物、二烷基铝氢化物或H2，其中可任选地存在催化剂。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂包含BH3。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述BH3当场产生。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂包含硼烷四氢呋喃络合物。
38.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂包含硼烷二甲硫醚络合物。
39.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂相对于所述式1-3酰胺化合物的量以摩尔过量提供。
40.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂与所述式1-3酰胺化合物的摩尔比为1∶1至10∶1。
41.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂与所述式1-3酰胺化合物的摩尔比为1∶1至5∶1。
42.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂与所述式1-3酰胺化合物的摩尔比为3.5∶1。
43.根据权利要求33所述的方法，其中所述还原剂包含NaBH4且其中存在碘。
44.根据权利要求43所述的方法，其中NaBH4与碘与所述式1-3酰胺化合物的摩尔比为10∶1∶1。
45.根据权利要求43所述的方法，其中NaBH4与碘与所述式1-3酰胺化合物的摩尔比为5∶1∶1。
46.根据权利要求43所述的方法，其中NaBH4与碘与所述式1-3酰胺化合物的摩尔比为2.5∶1∶1。
47.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在30℃至80℃的温度下进行。
48.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在40℃至70℃的温度下进行。
49.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在50℃至60℃的温度下进行。
50.根据权利要求33所述的方法，其中所述式1-3酰胺化合物生成所述式2-1氨基醇化合物或其盐的转化率为90％或更高。
51.根据权利要求33所述的方法，其中所述式1-3酰胺化合物是通过根据权利要求21所述的方法制备。
52.根据权利要求33所述的方法，其中所述式1-3酰胺化合物是通过根据权利要求24所述的方法制备。
53.一种制备式2-1氨基醇化合物：
或其盐的方法，所述方法包含：
a)使式1-1苯乙酸衍生物化合物：
或其盐，与式1-2胺化合物：
或其盐在存在偶合试剂的情况下反应以得到式1-3酰胺化合物和任选地式1-4二氢噁唑化合物或其盐：
其中：
Lg为OH且所述偶合试剂为含硼酸、碳化二亚胺或缩酮；
或者，
Lg为卤基且所述偶合试剂为碱；
和
b)使所述式1-3酰胺化合物和任选地所述式1-4二氢噁唑化合物或其盐与还原
剂反应以得到所述式2-1氨基醇化合物或其盐。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述还原剂包含硼烷、二烷基硼烷、碱金属三烷基硼氢化物、碱金属铝氢化物、碱金属硼氢化物、碱金属三烷氧基铝氢化物、二烷基铝氢化物或H2，其中可任选地存在催化剂。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述还原剂包含NaBH4且其中存在碘。
56.一种化合物，其具有式1-3：
57.一种化合物，其具有式1-4：
或其盐。
58.一种组合物，其包含式1-3化合物和式1-4化合物或其盐：
59.一种制备式3-5化合物的方法：
所述方法包含：
a)使式1-1苯乙酸衍生物化合物：
或其盐，与式1-2胺化合物：
或其盐在存在偶合试剂的情况下反应以得到式1-3酰胺化合物和任选地式1-4二氢噁唑化合物或其盐：
其中：
Lg为OH且所述偶合试剂为含硼酸、碳化二亚胺或缩酮；
或者，
Lg为卤基且所述偶合试剂为碱；
b)使所述式1-3酰胺化合物和任选地所述式1-4二氢噁唑化合物或其盐与还原剂反应以得到式2-1氨基醇化合物：
或其盐；
c)使所述式2-1氨基醇化合物或其盐与氯化试剂反应以得到式3-1二氯化合物：
或其盐；
d)使所述式3-1二氯化合物与环化试剂反应以得到式3-2的3-苯并氮杂卓化合物：
e)使所述式3-2的3-苯并氮杂卓化合物与L-(+)-酒石酸接触以得到式3-3酒石酸盐：
f)使所述式3-3酒石酸盐与碱反应以得到式3-4光学活性化合物：
和
g)使所述式3-4光学活性化合物与HCl反应以得到所述式3-5化合物。
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