CN105693610B

CN105693610B - 氯卡色林中间体的制备方法

Info

Publication number: CN105693610B
Application number: CN201410709909.4A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 刘育; 周爱南; 张闯; 丁方; 石兆勇
Original assignee: China Pharmaceutical Group Yibin Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: China Pharmaceutical Group Yibin Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-11-28
Filing date: 2014-11-28
Publication date: 2019-01-11
Anticipated expiration: 2034-11-28
Also published as: CN105693610A

Abstract

本发明公开了一种氯卡色林中间体(R，S)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂卓的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物1和化合物2在硼酸的催化下脱水生成酰胺3；(2)中间体3经硼烷二甲硫醚络合物还原得到化合物4；(3)化合物4在三氯化铝的条件下直接关环，生成氯卡色林中间体(R，S)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂卓化合物6；本发明避免了昂贵试剂3,4,5‑三甲氧基苯硼酸的使用，降低了成本；避免了氯化亚砜的使用，对环境更友好；减少了羟基氯代的步骤，工艺更简洁；提高了原料的转化率和反应的总收率，化合物6的收率从专利的60％提高到了82％，适合大规模工业化生产。反应式如下：

Description

氯卡色林中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法，该中间体经过拆分，游离，成盐可用于减肥药氯卡色林的制备。

背景技术

随着经济的发展和人们生活水平的提高，肥胖发病率呈快速上升趋势，且越来越受到人们的关注。2002年“中国居民营养与健康状况调查”显示，我国成年人超重率和肥胖率分别为22.8％和7.1％，估计目前中国肥胖人数月6000万，超重人数则超过2亿。与1992年的调查相比，成人超重率上升39％，肥胖率上升97％。其中大城市成年人超重率和肥胖率高达30.0％和12.3％，儿童肥胖率已达8.1％。肥胖与心血管疾病，II型糖尿病，高血压，血脂异常，高尿酸血症，某些肿瘤及睡眠呼吸紊乱等多种疾病密切相关，研究显示，肥胖程度也与病死率密切相关。1997年世界卫生组织(WHO)明确宣布肥胖为一种疾病，并前所未有地将其定为世界范围内重要的公共卫生问题。

盐酸氯卡色林片剂于2012年6月27日由Arena(艾瑞纳)制药公司通过FDA申请上市，商品名为Belviq。本品用于成人体质指数(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。氯卡色林的特异性靶点是5-HT_2C，产生抑制食欲和诱导饱腹感效应[Obesity,2009,17(3):494-503.]，而对于5-HT_2A或5-HT_2B受体的作用则很弱，分别是5-HT_2C的1/15和1/100，这两个受体分别与心血管疾病和引起幻觉相关[中国处方药，2009，(11)：17.]。因此，氯卡色林的安全性明显比现有药物要好。

专利报道的氯卡色林合成路线有四条。路线一如专利WO2003086306所报道：该路线为化合物专利路线，以对氯苯乙胺为原料，经氨基保护、碘代、胺化、环合、还原、水解反应，得到环合物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。该路线步骤较长，终产物需要制备分离，不适合大规模工业化生产。

氯卡色林的合成路线之一

路线二如专利WO2005019179所报道：该路线以对氯苯乙胺为原料，先与2-氯丙酰氯反应成酰胺化合物，再通过还原、傅克反应或傅克、还原反应得到环合产物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，最后经拆分，游离，成盐制备氯卡色林。此条路线步骤较少，操作简便，但两个起始原料对氯苯乙胺和2-氯丙酰氯价格稍高，一定程度上增加了生产成本。

氯卡色林的合成路线之二

路线三如专利WO2007120517所报道：该路线以对氯苯乙醇为原料，经溴化、胺化、氯化和傅克反应得到环合物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，最后经拆分，游离，成盐得到氯卡色林。该路线中的起始原料对氯苯乙醇非常昂贵，且中间体的制备过程中需用三溴化磷，产生大量的废酸给环境带来很大污染。

氯卡色林的合成路线三

路线四如专利WO200807111所报道：该路线以对氯苯乙酸为起始原料，与异丙醇胺反应，后经羰基还原、羟基氯化和傅克反应得到(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)；然后再经L-酒石酸拆分，游离，成盐得到终产物。该路线的起始原料易得，是氯卡色林的优选合成工艺。但是该合成路线需用氯化亚砜，会产生废酸污染环境；傅克反应时间较长，长达16-18小时，后处理复杂。

氯卡色林的合成路线之四

上述四条路线显示，8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)为氯卡色林的消旋体化合物，亦是合成氯卡色林的关键前体，通过对化合物6的分离或拆分，最后制得氯卡色林盐酸盐。而目前该消旋体化合物6的制备方法，存在如下缺陷：

(1)合成过程中需用氯化亚砜，产生的废酸会污染环境；

(2)产生的废酸对设备也会造成腐蚀；

(3)傅克反应时间长，反应结束后的溶液粘稠，会大量吸附产物，造成收率低。

因此，开发一条无需使用氯化亚砜的制备化合物6的合成工艺，克服上述合成方法的缺陷，对氯卡色林的制备非常重要，也更符合日益严格的环保要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种氯卡色林的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明提供的氯卡色林的制备方法，包括如下步骤：

(1)将化合物1和化合物2在硼酸的催化下脱水生成酰胺3；

(2)中间体3经硼烷或硼氢化钠还原得到化合物4；

(3)化合物4在三氯化铝的条件下直接关环，生成氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)；

进一步，可将所述的化合物6经L-酒石酸拆分，得到R构型的异构体化合物7；然后将化合物7经过游离，和HCl成盐，最后得到氯卡色林盐酸盐，反应式如下：

其中：

步骤(1)，化合物3的制备方法，包括如下步骤：

化合物1和化合物2在硼酸的催化下，在甲苯中回流分水，得到酰胺化合物3；

化合物1和化合物2的摩尔比优选1:1.1-1:1.2，硼酸的当量优选0.01-0.05eq，反应温度优选回流，反应时间优选24-48小时；

步骤(2)化合物4的制备方法，包括如下步骤：

化合物3在硼烷二甲硫醚络合物存在的条件下，以四氢呋喃为溶剂，酰胺还原得到化合物4，化合物3：硼烷二甲硫醚络合物的当量优选1:1.5-1:3，反应温度优选25℃至65℃；

(3)氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法，包括如下步骤：

化合物4在三氯化铝存在下，以邻二氯苯或氯苯作为溶剂关环反应，然后从反应产物中收集氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)；

化合物4和三氯化铝的当量优选1:2-1:4，反应温度优选100-125℃，反应溶剂邻二氯苯或氯苯的溶剂量为化合物4的4-8倍体积，反应时间优选5-8小时；

(4)化合物7的的制备方法，包括如下步骤：

化合物6在L酒石酸存在下，在丙酮和水的混合溶剂中拆分，获得化合物7；

化合物6和L-酒石酸的当量优选0.25-0.5eq，反应温度优选25-58℃；

(5)化合物8的制备方法，包括如下步骤：

化合物7在碳酸钾的水溶液和乙酸乙酯的混合溶剂中游离，游离碱在HCl/乙酸乙酯中成盐，获得化合物8；

化合物7和碳酸钾的当量优选2.0-2.5eq；

化合物7和HCl的当量优选1.1-1.5eq。

本发明所用原料和试剂均有市售；

本发明与已公开报道的方法相比，优势在于：

(1)避免了昂贵试剂3,4,5-三甲氧基苯硼酸的使用，降低了成本；

(2)避免了氯化亚砜的使用，减少了酸性气体产生，对环境更友好；

(3)减少了羟基氯代的步骤，工艺更简洁；

(4)提高了原料的转化率和反应的总收率，化合物6的收率从专利的60％提高到了82％，适合大规模工业化生产；

(5)傅克反应时间从原料的18小时缩短到了5-8个小时，后处理更简单，亦节约了能源，提高了产能。

具体实施方式

通过下述实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。所述实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

2-(4-氯苯基)N-(2-羟基丙基)乙酰胺(化合物3)的制备方法之一

化合物1(100.0g，0.59mol)，硼酸(3.7g，0.06mol，0.1eq)和300ml的甲苯依次加入到1L的三口瓶中，加热到40℃，然后缓慢加入油状物化合物2(47.87g，0.64mol，1.1eq)和200ml甲苯的混合溶液，加热至135℃回流，24h后分水器中的水量不再增加，反应温度降至60℃。将反应液缓慢倾入到重量浓度5％的碳酸钠水溶液中，搅拌，析出大量白色固体，冷却至室温后过滤，滤饼鼓风干燥箱中干燥3h，得到白色颗粒状固体122.8g，收率92.0％，HPLC纯度95.5％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.06(s,1H)；7.38(d,2H,J＝8.7Hz)；7.30(m,2H)；7.82(d,2H,J＝8.7Hz)；4.71(d,1H,J＝1.8Hz),3.64(m,1H),3.45(s,2H),3.02(m,2H),1.02(d,3H,J＝1.8Hz).ESI-MS(m/z)＝228.1[M+H]⁺

实施例2

2-(4-氯苯基)N-(2-羟基丙基)乙酰胺(化合物3)的制备方法之二

化合物1(60.0g，0.35mol)，硼酸(1.1g，0.06mol，0.05eq)和180ml的甲苯依次加入到500mL的三口瓶中，加热到40℃，然后缓慢加入油状物化合物2(29.12g，0.39mol，1.1eq)和120ml甲苯的混合溶液，加热至135℃回流，24h后分水器中的水量不再增加，反应温度降至60℃。将反应液缓慢倾入到5％的碳酸钠水溶液中，搅拌，析出大量白色固体，冷却至室温后过滤，滤饼鼓风干燥箱中干燥3h，得到白色颗粒状固体75.5g，收率95.0％，HPLC纯度96.5％。

实施例3

2-(4-氯苯基)N-(2-羟基丙基)乙酰胺(化合物3)的制备方法之三

化合物1(100.0g，0.59mol)，硼酸(3.7g，0.06mol，0.1eq)和300ml的甲苯依次加入到1L的三口瓶中，加热到40℃，然后缓慢加入油状物化合物2(47.87g，0.64mol，1.1eq)和200ml甲苯的混合溶液，加热至135℃回流，48h后分水器中的水量不再增加，反应温度降至60℃。将反应液缓慢倾入到5％的碳酸钠水溶液中，搅拌，析出大量白色固体，冷却至室温后过滤，滤饼鼓风干燥箱中干燥3h，得到白色颗粒状固体123.6g，收率92.3％，HPLC纯度96.0％。

实施例4

2-(4-氯苯基)N-(2-羟基丙基)乙酰胺(化合物3)的制备方法之四

化合物1(80.0g，0.47mol)，硼酸(1.45g，0.02mol，0.05eq)和240ml的甲苯依次加入到1L的三口瓶中，加热到40℃，然后缓慢加入油状物化合物2(47.87g，0.64mol，1.1eq)和160ml甲苯的混合溶液，加热至135℃回流，48h后分水器中的水量不再增加，反应温度降至60℃。将反应液缓慢倾入到5％的碳酸钠水溶液中，搅拌，析出大量白色固体，冷却至室温后过滤，滤饼鼓风干燥箱中干燥3h，得到白色颗粒状固体99.3g，收率93.0％，HPLC纯度95.0％。

实施例5

1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物4)的制备方法之一

将化合物3(150.0g，0.66mol)悬浮于450mlTHF中，冰水浴冷却至8℃，滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(500ml，1.0mol，1.5eq)，控制滴加速度使温度<10℃，1h后滴加完毕，升温至65℃回流1h。将反应液冷却至10℃后滴加50ml甲醇淬灭，蒸干，得到白色泡沫状固体147.8g，收率105％，HPLC纯度95.6％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.85(s,1H)；7.46(d,2H,J＝8.7Hz)；7.35(d,2H,J＝8.7Hz)；5.43(d,1H,J＝1.9Hz)；4.10(m,1H),3.26(m,2H),2.7(m,3H),3.02(m,2H),1.15(d,3H,J＝1.9Hz).ESI-MS(m/z)＝214.1[M+H]⁺

实施例6

1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物4)的制备方法之二

将化合物3(100.0g，0.44mol)悬浮于300mlTHF中，冰水浴冷却至8℃，滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(660ml，1.32mol，3.0eq)，控制滴加速度使温度<10℃，2h后滴加完毕，升温至65℃回流1h。将反应液冷却至10℃后滴加50ml甲醇淬灭，蒸干，得到白色泡沫状固体107.8g，收率115％，HPLC纯度96.5％。

实施例7

1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物4)的制备方法之三

将化合物3(80.0g，0.35mol)悬浮于240mlTHF中，冰水浴冷却至5℃，滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(528ml，1.06mol，3.0eq)，控制滴加速度使温度<10℃，1.5h后滴加完毕，室温25℃搅拌5h。将反应液冷却至10℃后滴加50ml甲醇淬灭，蒸干，得到白色泡沫状固体82.0g，收率110％，HPLC纯度95.8％。

实施例8

1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物4)的制备方法之四

将化合物3(100.0g，0.44mol)悬浮于300mlTHF中，冰水浴冷却至8℃，滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(330ml，0.66mol，1.5eq)，控制滴加速度使温度<10℃，45min后滴加完毕，室温25℃反应5h。将反应液冷却至10℃后滴加50ml甲醇淬灭，然后蒸干，得到白色泡沫状固体101.2g，收率108％，HPLC纯度95.3％。

实施例9

1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物4)的制备方法之五

将化合物3(40.0g，0.28mol)悬浮于120mlTHF中，冰水浴冷却至8℃，滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(264ml，0.53mol，3.0eq)，控制滴加速度使温度<10℃，45min后滴加完毕，加热至45℃搅拌2h。将反应液冷却至10℃后滴加50ml甲醇淬灭，然后蒸干，得到白色泡沫状固体41.0g，收率110％，HPLC纯度96.8％。

实施例10

(R,S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法之一

将化合物4(116.3g，0.55mol)加入到464ml的邻二氯苯中，加热至60℃溶清，然后冰水浴冷却至8℃，缓慢加入粉末状三氯化铝(145.0g，1.10mol，2.0eq.)，加料完毕，升温至60℃，搅拌1h，升温至125℃，反应5.5h后自然冷却至室温。冰水淬灭反应，然后升温至60℃，在该温度下搅拌1h后静置分层，上层用30％氢氧化钠水溶液调pH值至12，然后加入300ml甲苯萃取，分出甲苯层后水洗至pH8，所得有机相直接蒸干，得到深色油状物82.84g，粗品收率77.2％，HPLC纯度95.8％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.8(br s,1H),7.14(dd,1H,J＝2,8Hz),7.11(d,1H,J＝2Hz),7.03(d,1H,J＝8Hz),3.6(m,2H),3.5(m,2H),2.8-3.0(m,3H),1.5(d,3H,J＝7Hz).ESI-MS(m/z)＝196.2[M+H]⁺

实施例11

(R,S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法之二

将化合物4(50.0g，0.24mol)加入到200ml的邻二氯苯中，加热至60℃溶清，然后冰水浴冷却至8℃，缓慢加入粉末状三氯化铝(77.4g，0.59mol，2.5eq.)，加料完毕，升温至60℃，搅拌1h，升温至125℃，反应8.0h后自然冷却至室温。冰水淬灭反应，然后升温至60℃，在该温度下搅拌1h后静置分层，上层用30％氢氧化钠水溶液调pH值至12，然后加入160ml甲苯萃取，分出甲苯层后水洗至pH8，所得有机相不经过干燥直接蒸干，得到深色油状物37.44g，粗品收率80.0％，HPLC纯度96.3％。

实施例12

(R,S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法之三

将化合物4(30.0g，0.14mol)加入到240ml的邻二氯苯中，加热至60℃溶清，然后冰水浴冷却至5℃，缓慢加入粉末状三氯化铝(73.86g，0.56mol，4.0eq.)，加料完毕，升温至60℃，搅拌1h，升温至125℃，反应7h后自然冷却至室温。冰水淬灭反应，然后升温至60℃，在该温度下搅拌1h后静置分层，上层用30％氢氧化钠水溶液调pH值至12，然后加入100ml甲苯萃取，分出甲苯层后水洗至pH8，所得有机相不经过干燥直接蒸干，得到深色油状物22.7g，粗品收率83.0％，HPLC纯度96.7％。

实施例13

(R,S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法之四

将化合物4(50.0g，0.24mol)加入到200ml的邻二氯苯中，加热至60℃溶清，然后冰水浴冷却至8℃，缓慢加入粉末状三氯化铝(77.4g，0.59mol，2.5eq.)，加料完毕，升温至60℃，搅拌1h，升温至100℃，反应8h后自然冷却至室温。冰水淬灭反应，然后升温至60℃，在该温度下搅拌1h后静置分层，上层用30％氢氧化钠水溶液调pH值至12，然后加入160ml甲苯萃取，分出甲苯层后水洗至pH8，所得有机相不经过干燥直接蒸干，得到深色油状物37.0g，粗品收率79.0％，HPLC纯度96.5％。

实施例14

(R,S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法之五

将化合物4(227.0g，1.0mol)加入到900ml的氯苯中，加热至60℃溶清，然后冰水浴冷却至8℃，缓慢加入粉末状三氯化铝(329.7g，2.5mol，2.5eq.)，加料完毕，升温至60℃，搅拌1h，升温至100℃，反应7h后自然冷却至室温。冰水淬灭反应，然后升温至60℃，在该温度下搅拌1h后静置分层，上层用30％氢氧化钠水溶液调pH值至12，然后加入500ml甲苯萃取，分出甲苯层后水洗至pH8，所得有机相不经过干燥直接蒸干，得到深色油状物156.3g，粗品收率80.0％，HPLC纯度96.5％。

实施例15

(R,S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法之六

将化合物4(75.7g，0.33mol)加入到605.6ml的氯苯中，加热至60℃溶清，然后冰水浴冷却至8℃，缓慢加入粉末状三氯化铝(109.5g，0.83mol，2.5eq.)，加料完毕，升温至60℃，搅拌1h，升温至125℃，反应5.5h后自然冷却至室温。冰水淬灭反应，升温至60℃，在该温度下搅拌1h后静置分层，上层用30％氢氧化钠水溶液调pH值至12，然后加入180ml甲苯萃取，分出甲苯层后水洗至pH8，所得有机相不经过干燥直接蒸干，得到深色油状物53.41g，粗品收率83.0％，HPLC纯度95.8％。

实施例16

(R,S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法之七

将化合物4(89.0g，0.42mol)加入到360ml的氯苯中，加热至60℃溶清，然后冰水浴冷却至8℃，缓慢加入粉末状三氯化铝(221.6g，1.68mol，4.0eq.)，加料完毕，升温至60℃，搅拌1h，升温至125℃，反应8.0h后自然冷却至室温。冰水淬灭反应，然后升温至60℃，在该温度下搅拌1h后静置分层，上层用30％氢氧化钠水溶液调pH值至12，然后加入180ml甲苯萃取，分出甲苯层后水洗至pH8，所得有机相不经过干燥直接蒸干，得到深色油状物66.3g，粗品收率81.0％，HPLC纯度96.2％。

实施例17

R-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓L-酒石酸盐(化合物7)的制备方法之一

室温下将酒石酸(3.75g，0.025mol，0.25eq)加入到化合物6(19.5g，0.1mol)的丙酮和水的混合溶剂(187.2g丙酮，70.2g水)中，溶液浑浊，然后升温至58℃回流。1h后撤掉加热，自然恢复至室温，析出白色固体，冰水浴0-8℃搅拌3h后过滤，得到白色固体。所得白色固体在60-65℃鼓风干燥15h后，称重，8.1g，收率30.2％，HPLC纯度98.9％，ee：98.6％。

将所得白色固体悬浮于丙酮和水的混合溶剂(丙酮52.3g，水10.5g)中，加热至58℃回流溶清，1h后自然冷却至室温，冰水浴0-8℃搅拌3h后过滤，得到白色固体。所得白色固体在60-65℃鼓风干燥15h后，称重，7.3g，收率37.1％，HPLC纯度99.6％，ee：99.7％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.8(br s,1H),7.14(dd,1H,J＝2,8Hz),7.11(d,1H,J＝2Hz),7.03(d,1H,J＝8Hz),3.6(m,2H),3.5(m,2H),2.8-3.0(m,3H),1.5(d,3H,J＝7Hz).ESI-MS(m/z)＝196.2[M+H]⁺

实施例18

R-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓L-酒石酸盐(化合物7)的制备方法之二

室温下将酒石酸(9.75g，0.065mol,0.5eq)加入到化合物6(25.0g，0.13mol)的丙酮和水的混合溶剂(240.0g丙酮，90.0g水)中，溶液浑浊，然后升温至58℃回流。1h后撤掉加热，自然恢复至室温，析出白色固体，冰水浴0-8℃搅拌3h后过滤，得到白色固体。所得白色固体在60-65℃鼓风干燥15h后，称重，11.0g，收率31.5％，HPLC纯度98.8％，ee：98.7％。

将所得白色固体悬浮于丙酮和水的混合溶剂(丙酮71.5g，水14.3g)中，加热至58℃回流溶清，1h后自然冷却至室温，冰水浴0-8℃搅拌3h后过滤，得到白色固体。所得白色固体在60-65℃鼓风干燥15h后，称重，9.48g，收率27.0％，HPLC纯度99.7％，ee：99.8％。

实施例19

R-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(化合物8)的制备方法之一

将化合物8(27.0g，0.1mol)溶于乙酸乙酯(72.6g)中，滴加碳酸钾的水溶液(27.6g碳酸钾溶于145ml水中)，室温搅拌1h后静置分层，有机相水洗至中性，蒸干后得无色油状物19.8g，收率102％，HPLC纯度99.8％，ee：99.8％。

将所得油状物溶于75.24g的乙酸乙酯中，冰水浴冷却至0-8℃，缓慢滴加18％的盐酸20.2g(1.1eq)，析出白色固体，滴加完毕后继续在该温度下搅拌2h，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，得到白色固体。所得白色固体38℃下真空干燥至恒重，称重，20.84g，收率90.0％，HPLC纯度99.8％，ee：99.8％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.8(br s,1H),7.14(dd,1H,J＝2,8Hz),7.11(d,1H,J＝2Hz),7.03(d,1H,J＝8Hz),3.6(m,2H),3.5(m,2H),2.8-3.0(m,3H),1.5(d,3H,J＝7Hz).ESI-MS(m/z)＝196.2[M+H]⁺

实施例20

R-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(化合物8)的制备方法之二

将化合物8(54.0g，0.2mol)溶于乙酸乙酯(146.2g)中，滴加碳酸钾的水溶液(69.0g碳酸钾溶于362ml水中，2.5eq)，室温搅拌1h后静置分层，有机相水洗至中性，蒸干后得无色油状物40.0g，收率102％，HPLC纯度99.8％，ee：99.8％。

将所得油状物溶于93.2g的乙酸乙酯中，冰水浴冷却至0-8℃，缓慢滴加18％的盐酸62.4g(1.5eq)，析出白色固体，滴加完毕后继续在该温度下搅拌2h，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，得到白色固体。所得白色固体38℃下真空干燥至恒重，称重，40.3g，收率90.5％，HPLC纯度99.8％，ee：99.8％。

Claims

1.氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将化合物1和化合物2在硼酸的催化下脱水生成酰胺3；

(2)中间体3经硼烷二甲硫醚络合物还原得到化合物4；

(3)化合物4在三氯化铝存在下，以邻二氯苯或氯苯作为溶剂关环反应，然后从反应产物中收集化合物6；

化合物4和三氯化铝的当量为1:2-1:4，反应温度为100-125℃，反应溶剂邻二氯苯或氯苯的溶剂量为化合物4的4-8倍体积，反应时间为5-8小时；反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)，化合物3的制备方法，包括如下步骤：

化合物1和化合物2的摩尔比为1:1.1-1:1.2，硼酸的当量为0.01-0.05eq，反应温度为回流温度，反应时间为24-48小时。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)，化合物4的制备方法，包括如下步骤：

化合物3在硼烷二甲硫醚络合物存在的条件下，以四氢呋喃为溶剂，酰胺还原得到化合物4，化合物3：硼烷二甲硫醚络合物的当量＝1:1.5-1:3，反应温度为25℃至65℃。