CN105085396B - 用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN105085396B CN201410190922.3A CN201410190922A CN105085396B CN 105085396 B CN105085396 B CN 105085396B CN 201410190922 A CN201410190922 A CN 201410190922A CN 105085396 B CN105085396 B CN 105085396B
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Abstract

本发明公开了一种用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法，本发明的优势在于：避免了中间体中的α位氢和烯醇化，减少了副反应的发生，提高了原料的转化率和反应的总收率，适合大规模工业化生产。用于制备贝达喹啉的中间体，其特征在于，为具有式(9)结构式的化合物或其光学异构体：

Description

用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种用于制备治疗耐多药结核病药物贝达喹啉的中间体，及其制备方法和应用。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌引起的一类慢性感染性疾病，可累及全身多器官系统。世界卫生组织统计，全世界每年大约有1/3人口感染结核分枝杆菌且每天约有3800人死于结核病[Curr Opin Immunol,2011,23(4):464-472.]。结核病已成为21世纪严重威胁人类健康的主要疾病之一。
造成结核病在全球范围内蔓延的主要原因是结核分枝杆菌具有强大的生存能力。事实上，结核分枝杆菌作为最具威胁的一种病原体，已经进化出了一系列机制在每一个可能的途径上来对抗宿主的免疫应答反应(Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13(22),2808-2849)。另一个造成结核病迅速蔓延的重要原因则是耐药性的出现。由于人们对现有抗结核药物的不规范使用，加之流动人口的增加，耐多药结核在全球范围内迅速蔓延。耐多药结核病在许多国家已成为重大的公共卫生问题和全球结核病有效控制的障碍。
1992年6月，美国疾病预防控制中心(CDC)发表的有关耐药结核病的文章中，正式提出“耐多药结核病”(MDR-TB)的概念。即耐多药(multidrug resistance)是指结核杆菌至少对异烟肼、利福平在内的一种一线抗结核药物耐药[American Journal of Health-System Pharmacy,2013,70(22),1984-1994.]。
2012年12月28日，美国食品与药物管理局(FDA)通过加速审批程序批准了强生公司旗下的Sirturo(bedaquiline，贝达喹啉)，在无其他替代药物可用时，作为成人耐多药结核(MDR-TB)联合治疗的组成部分。贝达喹啉成为首个被FDA认证通过的抗耐多药结核药物。
贝达喹啉作为FDA首个批准上市的治疗耐多药结核病药物，由于其作用机制与现有抗结核药物的不同，一出现就被寄予厚望。贝达喹啉全新的作用机制在于它瞄准了结 核病的病原体-结核分枝杆菌的一种酶-ATP合成酶[Science,2005,307(5707),223-227.]。此外，还有文献报道了贝达喹啉在细胞内对结核分枝杆菌的作用，显示贝达喹啉是通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链来杀死结核分枝杆菌，这是一种全新的对付结核分枝杆菌的作用途径。这意味着，贝达喹啉与其他抗结核药物不存在交叉耐药性，这将大大降低结核杆菌的抗药性。该文献的研究结果还显示贝达喹啉在巨噬细胞内显示出良好的对抗多药耐药结核病菌的活性，提示它具有缩短治疗时间的作用[Antimicrobial Agents andChemotherapy,2006,50(6),1921-1926.)。
贝达喹啉的合成路线报道较少，主要为原研公司的化合物专利US2005148581和工艺专利CN101180302，主要涉及到两个重要的中间体:6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉(化合物5)和3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(化合物6)。化合物5化合物6经缩合反应得到贝达喹啉的消旋体(化合物10)，再经拆分得到贝达喹啉。
其主要的合成步骤如下：
该路线的主要问题是，化合物5和化合物6在LDA的条件下制备化合物10的反应收率很低(26％)。造成收率低有两个原因，其一是化合物6中羰基的α位氢在反应条件下脱除，生成的碳负离子对羰基进攻，发生分子间的多种副反应，导致反应产物很杂；其二是由于化合物6的烯醇化(如下所示)，导致原料不能转化完全。此外，由此所得的贝达喹啉消旋体的纯度不高，严重影响其拆分的效率。
为了改进文献报道的合成路线的缺陷，减少反应中副产物的生成，提高原料转化率和贝达喹啉消旋体的纯度，需要开发出一条新的合成路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明提供的中间体：1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-)-4-二甲基氨基-2-(萘-1-)-1-苯基-3-丁烯-2-醇，为具有式(9)结构式的化合物或其光学异构体：
所述化合物(9)的制备方法，包括如下步骤：
1、将化合物(7)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应，90-120℃，反应24-48小时，蒸干后得到油状物化合物8；
或者，将化合物(7)在含有DMF-DMA的溶剂中反应，90-120℃，反应24-48小时，蒸干后得到油状物化合物8；
所述的溶剂选自二甲苯或甲苯，溶剂用量为化合物7重量的2-10倍；
DMF-DMA与化合物7的当量为1.2-2eq；
反应式如下：
2、将化合物(8)与化合物(5)在四氢呋喃中反应，然后从反应产物中收集获得一对对异构体(9)；
化合物(5)和化合物(8)的当量优选1:1.05-1:1.2，化合物5与LDA的当量为1.3-1.5eq，四氢呋喃用量优选化合物(5)的2倍-5倍；温度优选-78°～至-20℃，反应时间为1-12小时；反应式如下：
所述的式(9)化合物，可以用于制备贝达喹啉，制备方法包括如下步骤：
将化合物(9)在硼氢化钠，或钯碳，或铁粉/盐酸，铁粉/醋酸，氯化亚锡，氧化铂，锌粉/氯化铵存在的条件下反应，然后从反应产物中收集贝达喹啉的消旋体(化合物10)，化合物(10)再经拆分和游离，得贝达喹啉。反应式如下：
本发明所用原料和试剂均有市售；
本发明与已公开报道的方法相比，优势在于：
以化合物(8)为合成子，避免了中间体中的α位氢和烯醇化反应，减少了副反应的发生，提高了较贵原料5的转化率和反应的总收率，大幅度降低成本。所得产物9的纯度高，适合大规模工业化生产。
化合物9为未见文献报道的新化合物，本发明以化合物(8)经化合物(9)再制备贝达喹啉消旋体的方法，亦未见文献报道，具有新颖性；所得产物收率大幅度提高(大于47％)，显著大于原专利收率(26％)；所得贝达喹啉消旋体的纯度高，质量稳定可控，有利于后续的拆分反应。
综上，本发明公开的方法及应用，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足，具有新颖性，较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
通过下述实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。所述实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
3-二甲氨基-2-(1-萘基)-丙-2-烯-1-酮(化合物8)的制备
1-萘乙酮(170.0g，1.0mol)于室温下加入到DMF-DMA(178.0g，1.5mol)中，加热升温至120℃，24h后，冷却至室温，加入甲苯200ml稀释，然后将溶剂在55℃下减压蒸干，残留物加入甲苯200ml稀释，于55℃下减压蒸干，得到黄色油状物230.1g，粗品收率102％，HPLC纯度98.5％，可直接用于下步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.93-3.14(m,6H)；5.73(d,1H,J＝12.4Hz)；7.38-7.49(m,2H)；7.82(d,1H,J＝12.4Hz)；7.78(m,1H),8.14-3.18(m,2H),8.29(d,2H,J＝8.4Hz),9.45(d,2H,J＝8.8Hz).ESI-MS(m/z)＝226.2[M+H]+
实施例2
3-二甲氨基-2-(1-萘基)-丙-2-烯-1-酮(化合物8)的制备
1-萘乙酮(150.0g，0.88mol)于室温下加入到DMF-DMA(57.5g，1.5mol)中，加热升温至90℃，24h后，冷却至室温，加入甲苯200ml稀释，然后将溶剂在55℃下减压蒸干，残留物加入甲苯200ml稀释，于55℃下减压蒸干，得到黄色油状物202.5g，粗品收率102％，HPLC纯度98.8％。ESI-MS(m/z)＝226.2[M+H]+
实施例3
3-二甲氨基-2-(1-萘基)-丙-2-烯-1-酮(化合物8)的制备
1-萘乙酮(250.0g，1.47mol)于室温下加入到DMF-DMA(262.5g，2.20mol)中，加热升温至90℃，48h后，冷却至室温，加入甲苯200ml稀释，然后将溶剂在55℃下减压蒸干，残留物加入甲苯200ml稀释，于55℃下减压蒸干，得到黄色油状物334.2g，粗品收率101％，HPLC纯度98.2％。ESI-MS(m/z)＝226.2[M+H]+
实施例4
3-二甲氨基-2-(1-萘基)-丙-2-烯-1-酮(化合物8)的制备
1-萘乙酮(340.0g，2.0mol)于室温下加入到DMF-DMA(286.0g，2.4mol)中，加热升温至90℃，24h后，冷却至室温，加入甲苯200ml稀释，然后将溶剂在55℃下减压蒸干，残留物加入甲苯200ml稀释，于55℃下减压蒸干，得到黄色油状物459.2g，粗品收率102％，HPLC纯度98.5％。ESI-MS(m/z)＝226.2[M+H]+
实施例5
3-二甲氨基-2-(1-萘基)-丙-2-烯-1-酮(化合物8)的制备
1-萘乙酮(400.0g，2.35mol)于室温下加入到DMF-DMA(560.0g，4.70mol)中，加热升温至90℃，24h后，冷却至室温，加入甲苯200ml稀释，然后将溶剂在55℃下减压蒸干，残留物加入甲苯200ml稀释，于55℃下减压蒸干，得到黄色油状物545.3g，粗品收率103％，HPLC纯度98.4％。ESI-MS(m/z)＝226.2[M+H]+
实施例6
3-二甲氨基-2-(1-萘基)-丙-2-烯-1-酮(化合物8)的制备
1-萘乙酮(280.0g，1.65mol)于室温下加入到DMF-DMA(294.0g，2.47mol)的甲苯溶液(5.6L)中，加热升温至100℃，24h后，冷却至室温，然后将溶剂在55℃下减压蒸干，残留物加入甲苯1.0L稀释，于55℃下减压蒸干，得到黄色油状物235.2g，粗品收率104％，HPLC纯度98.0％，可直接用于下步反应。ESI-MS(m/z)＝226.2[M+H]+
实施例7
3-二甲氨基-2-(1-萘基)-丙-2-烯-1-酮(化合物8)的制备
1-萘乙酮(170.0g，1.0mol)于室温下加入到DMF-DMA(178.0g，15mol)的二甲苯溶液(56L)中，加热升温至110℃，24h后，冷却至室温，然后将溶剂在55℃下减压蒸干，残留物加入邻二甲苯1.0ml稀释，于65℃下减压蒸干，得到黄色油状物228.0g，粗品收率101％，HPLC纯度98.8％。ESI-MS(m/z)＝226.2[M+H]+
实施例8
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-3-烯-2-醇(化合物9)的制备
于四口瓶中加入四氢呋喃90ml，冷却至-78℃，加入LDA90ml(2M的环己烷溶液，1.3eq)，然后缓慢滴加化合物5(45.0g溶解于25ml的THF中)，滴加完毕后继续在-78℃下搅拌1h。滴加化合物8(29.4g溶解于20ml的THF溶液中，1.05eq)，滴加完毕后反应6h。将反应液升至-20℃，用2N的冰醋酸THF溶液50ml淬灭反应。反应淬灭后升至室 温，加水150ml，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(100*2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机相蒸干，得深色油状物。将深色油状物转移至500ml的单口瓶中，加入200ml无水乙醇，回流打浆，趁热过滤。滤液冷却至室温析晶，过滤得到的固体用100ml无水乙醇重结晶，得类白色固体42.3g，HPLC纯度92.3％，收率55.8％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.28(m,6H)；4.21(s,3H),5.73(d,1H,J＝12.4Hz),5.89(s,3H),6.88-6.89(m,3H),7.12-7.15(m,3H),7.26-7.30(m,1H),7.49-7.50(m,1H),7.55-7.86(m,3H),7.88-7.90(m,2H),7.96(s,1H),8.59(d,2H,J＝8.8Hz),8.89(s,1H).ESI-MS(m/z)＝553.2[M+H]+
实施例9
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-3-烯-2-醇(化合物9)的制备
于四口瓶中加入四氢呋喃450ml，冷却至-20℃，加入LDA180ml(2M的环己烷溶液，1.3eq)，然后缓慢滴加化合物5(90.0g溶解于55ml的THF中)，滴加完毕后继续在-20℃下搅拌1h。滴加化合物8(51.5g溶解于50ml的THF溶液中，1.2eq)，滴加完毕后反应1h。按照实施例7的后处理方法得到类白色固体86.2g，HPLC纯度93.5％，收率56.8％。
实施例10
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-3-烯-2-醇(化合物9)的制备
于四口瓶中加入四氢呋喃300ml，冷却至-20℃，加入LDA297ml(2M的环己烷溶液，1.3eq)，然后缓慢滴加化合物5(150.0g溶解于140ml的THF中)，滴加完毕后继续在-20℃下搅拌1h。滴加化合物8(123.5g溶解于110ml的THF溶液中，1.2eq)，滴加完毕后反应12h。按照实施例7的后处理方法得到类白色固体236.5g，HPLC纯度94.6％，收率56.8％。
实施例11
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-3-烯-2-醇(化合物9)的制备
于四口瓶中加入四氢呋喃600ml，冷却至-78℃，加入LDA594ml(2M的环己烷溶液，1.3eq)，然后缓慢滴加化合物5(300g溶解于280ml的THF中)，滴加完毕后继续在-20℃下搅拌1h。滴加化合物8(257.0g溶解于250ml的THF溶液中，1.2eq)，滴加完毕后 反应6h。按照实施例7的后处理方法得到类白色固体473.0g，HPLC纯度93.5％，收率56.3％。
实施例12
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-3-烯-2-醇(化合物9)的制备
于四口瓶中加入四氢呋喃600ml，冷却至-78℃，加入LDA594ml(2M的环己烷溶液，
1.5eq)，然后缓慢滴加化合物5(500g溶解于490ml的THF中)，滴加完毕后继续在-20℃下搅拌1h。滴加化合物8(411.6g溶解于400ml的THF溶液中，1.2eq)，滴加完毕后反应6h。按照实施例7的后处理方法得到类白色固体474.6g，HPLC纯度92.8％，收率56.0％。
实施例13
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(化合物10，贝达喹啉的消旋体)的制备
将化合物9(300.0g，0.54mol)溶解于1.5L的THF中，室温下依次加入单质碘69.0g，硼氢化钠40.0g，升温至65℃回流，2h后TLC显示原料反应完全，冷却至室温，滴加甲醇500ml淬灭反应。溶剂蒸干后所得白色固体用二氯甲烷600ml悬浮，10％的氢氧化钠100ml洗涤有机相，分层后分出有机相，水相用二氯甲烷200ml再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干有机相后所得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体240.0g，纯度95.6％，收率85％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.28-1.30(m,6H),1.85-1.89(m,2H),2.43-2.46(m,2H),4.26(s,3H),5.74(d,1H,J＝12.4Hz),5.93(s,3H),6.89-90(m,3H),7.13-7.17(m,3H),7.26-7.30(m,1H),7.49-7.50(m,1H),7.55-7.86(m,3H),7.89-7.91(m,3H),7.96(s,1H),8.59(d,2H,J＝8.8Hz),8.89(s,1H).ESI-MS(m/z)＝553.2[M+H]+
实施例14
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(化合物10)的制备
将化合物9(500.0g，0.9mol)溶解于1.5L的THF中，室温下加入10％Pd/C30.0g，空气置换后室温催化氢化，12小时后反应完全，将钯碳滤除后，蒸干有机相，所得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体40.0g，纯度96.3％，收率88％。
实施例15
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(化合物10)的制备
将化合物9(400.0g，0.72mol)溶解于1.2L的乙醇中，室温下加入还原铁粉200.0g，浓盐酸100ml，加热至回流，2小时后反应完全，将铁粉趁热滤除后，蒸干有机相，所得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体340.2g，纯度98.4％，收率85％。
实施例16
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(化合物10)的制备
将化合物9(800.0g，0.14mol)溶解于2.4L的乙醇中，室温下加入还原铁粉400.0g，冰醋酸3.0ml，加热至回流，2小时后反应完全，将铁粉趁热滤除后，蒸干有机相，所得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体6.9g，纯度96.5％，收率86％。
实施例17
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇(化合物10)的制备
将化合物9(650.0g，0.12mol)溶解于2.4L的乙醇中，室温下加入氯化亚锡447.0g，浓盐酸100ml，加热至回流，2小时后反应完全，将反应中生成的固体滤除后，蒸干有机相，所得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体559.0g，纯度97.3％，收率86％。
实施例18
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)(化合物10)的制备
将化合物9(500.0g，0.9mol)溶解于2.5L的乙醇中，室温下加入锌粉294.0g，氯化铵95.0g，加热至回流，2小时后反应完全，将锌粉趁热滤除后，蒸干有机相，所得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体559.0g，纯度97.3％，收率86％。
实施例19
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇)(化合物10)的制备
将化合物9(750.0g，1.125mol)溶解于2.5L的甲醇中，室温下加入氧化铂2.55g，室温催化氢化，2小时后反应完全，将氧化铂滤除后，蒸干有机相，所得固体用甲醇重结晶一次，得白色固体838.5g，纯度98.2％，收率85.6％。
实施例20
(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇(贝达喹啉)的制备
第一步：成盐，拆分。将化合物10(91.3g，0.15mol)于室温下悬浮于240ml丙酮中，滴加拆分剂(R)-(-)-联萘酚磷酸酯(52.8g，0.15mol)的DMSO溶液35ml。滴加完毕后，溶液变澄清，反应液在室温搅拌1h后升温回流1h，然后缓慢冷却至室温，搅拌2h后过滤，所得白色固体用丙酮洗涤2次。将抽滤所得的固体用220ml丙酮回流打浆2h，然后缓慢冷却至室温后抽滤，所得固体用丙酮50ml洗涤一次，干燥后得白色块状固体165.0g。
第二步：游离。将第一步得到的白色固体悬浮于150ml甲苯中，然后加入10％碳酸钾溶液40ml，然后将混合物加热至回流，冷却至室温后分层，分出有机相后用水50ml在80℃洗涤2次，分出的甲苯层不经干燥直接在56℃下减压浓缩至干。蒸干后的白色固体用150ml乙醇回流打浆1h，然后缓慢冷却至0℃，并在低温下搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙醇洗涤，然后70℃真空干燥得白色固体35.6g，收率39％，HPLC纯度99.6％，ee值99.8％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.89(s,1H),8.61d,J＝8.6Hz,1H,),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.68–7.56(m,3H,H7,H16),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),6.93–6.83(m,3H),5.89(s,1H),4.21(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.18–2.02(m,2H),1.99(s,6H),1.95–1.85(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C32H32BrN2O2[M+H]+55.1642；found555.1671。

Claims (8)

1.用于制备贝达喹啉的中间体，其特征在于，为具有式(9)结构式的化合物或其光学异构体：
2.权利要求1所述的化合物(9)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物(7)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，然后从反应产物中收集化合物(8)；
或者，将化合物(7)在含有DMF-DMA的溶剂中反应，然后从反应产物中收集化合物(8)；反应式如下：
(2)将化合物(8)与化合物(5)在四氢呋喃中反应，然后从反应产物中收集获得所述的化合物(9)，反应式如下：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自二甲苯或甲苯。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，DMF-DMA与化合物7的当量为1.2-2eq。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物(5)和化合物(8)的当量为1:1.05-1:1.2。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，四氢呋喃用量为化合物(5)的5倍-10倍；反应温度为-78℃～-20℃，反应时间为1-12小时。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为90-120℃，反应时间为24-48小时。
8.权利要求1所述的式(9)化合物的应用，其特征在于，用于制备消旋的贝达喹啉。
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