CN109574856A - 一种新的金刚乙胺类似物及其合成方法 - Google Patents

一种新的金刚乙胺类似物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了本发明提供了一种新的金刚乙胺类似物，其结构如式(Ⅰ)所示：

Description

一种新的金刚乙胺类似物及其合成方法
技术领域
本发明为药物化学领域，涉及一系列新的金刚乙胺类似物及其合成方法。
背景技术
金刚乙胺为金刚烷胺的衍生物，属离子通道M2阻滞剂，作用与金刚烷胺类似，抗甲型流感病毒的作用比金刚烷胺强4～10倍，且抗病毒谱广，毒性低。半寿期为24～36h。当血浓度达1mg/L时，多数甲型流感病毒被抑制。可用于成人甲型流感的防治以及儿童甲型流感的预防。
金刚乙胺是一种具有笼形结构的胺类广谱抗病毒药，口服吸收良好，能影响细胞及溶媒体膜，使病毒核酸不能脱壳，此外，还可以阻止病毒进入细胞，其特点是干扰病毒的早期复制。
对金刚乙胺等金刚烷胺类药物进行结构修饰仍然是药物开发的热点，目前需要活性更好的化合物，能应用于临床治疗或有助于进一步开发研究。
发明内容
本发明的目的在于公开一种新的金刚乙胺类似物及其合成方法，其活性更好，更有利于药物的临床使用和进一步开发研究。
为实现上述目的，本发明提供了一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐；
其中，式(Ⅰ)中：
R选自H,CH3或者CH2CH3；
R1及R2同时或者分别选自H、取代及未取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6元环烷基或者C3-6元杂环烷基；
R、R1与R2为相同取代基或者不同取代基。
在一些实施方式中，药学上可接受的盐是式(Ⅰ)所示化合物通过与相应的酸作用得到，所述式(Ⅰ)中的药学上可接受的盐可为盐酸盐、草酸盐或酒石酸盐。
本发明还提供了一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，该合成方法经7步反应合成式(Ⅰ)所示的化合物，其合成路线所涉及的反应方程式如下所示：
在一些实施方式中，7步反应中的步骤1为：在反应瓶中,依次加入金刚烷、NBS及二氯甲烷,室温反应24h，过滤,滤饼水洗至中性,干燥,乙醇重结晶,得浅黄色结晶，即中间体1。
步骤2为：在反应瓶中,加入浓硫酸,开动搅拌,温度在5～10℃时,加入中间体1、正己烷,快速搅拌,滴加45mL甲酸,1h滴完,保持温度在5～10℃下,反应3h；将反应液倒入冰水中,得到冰水混合液,静置,过滤白色固体物,干燥,溶于乙醚,用氢氧化钠提取；再用稀盐酸酸化,干燥,得到白色的金刚烷甲酸沉淀，即中间体2。
步骤3为：在反应瓶中,加入中间体2和二氯亚砜,加热至80℃,回流反应1h,真空蒸馏回收二氯亚砜,用苯提取残渣,得中间体3。
步骤4为：在三反应瓶中,加入中间体3，滴加二甲胺的二氯甲烷饱和溶液l，室温反应过夜，反应液倒入2倍于反应液体积的水中静置,状物，水层用二氯甲烷提取,合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得中间体4。
步骤5为：在反应瓶中,加入中间体4和无水四氢呋喃,冰浴，滴加氢化锂铝的四氢呋喃溶液，滴加完毕，自然升至室温，反应4h，冰浴，滴加冰水萃灭，过滤，滤液浓缩；残渣用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，得中间体5。
步骤6为：在反应瓶中,加入中间体5和无水四氢呋喃,冰浴，加入硼氢化钠及碘甲烷，室温反应30min，滴加冰水萃灭，过滤，滤液浓缩；残渣用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，得中间体6。
步骤7为：在反应瓶中,加入四氢呋喃、中间体6和S-樟脑磺酸，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到反应瓶，乙酸乙酯溶解,氢氧化钠调至PH7.5；抽滤，滤液用去离子水洗涤后浓缩，残渣用四氢呋喃溶解后加入到反应瓶，继续S-樟脑磺酸，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到反应瓶，乙酸乙酯溶解后,用氢氧化钠解盐至PH7.5，抽滤，滤液用去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液通入HCl的乙酸乙酯溶液，有白色固体生成，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后乙醇重结晶，得白色晶体，即式(Ⅰ)所示目标化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所述揭示的金刚乙胺类似物，其活性更好，更有利于药物的临床使用和进一步开发研究。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
如无特殊说明，本说明书各实施例中的术语“室温”具体为23℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“min”具体为时间计量单位：分钟；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“g”为重量单位，即克。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐。
其中，式(Ⅰ)中：
R选自H,CH3或者CH2CH3；
R1及R2同时或者分别选自H、取代及未取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6元环烷基或者C3-6元杂环烷基；
R、R1与R2为相同取代基或者不同取代基。
药学上可接受的盐是式(Ⅰ)所示化合物通过与相应的酸作用得到，所述式(Ⅰ)中的药学上可接受的盐可为盐酸盐、草酸盐或酒石酸盐。
本发明还提供了一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，该合成方法经7步反应合成式(Ⅰ)所示的化合物，其合成路线所涉及的反应方程式如下所示：
式(Ⅰ)所示化合物主要包括以下结构：
实施例1
化合物A6盐酸盐的制备
步骤1：中间体1的合成
在5L反应瓶中,依次加入136g金刚烷、200gNBS及二氯甲烷2L,室温反应24h，过滤,滤饼水洗至中性,干燥,乙醇重结晶,得浅黄色结晶106g。
步骤2：中间体2的合成
在1L烧瓶中,加入浓硫酸50mL,开动搅拌,在5～10℃左右,加入21.6g 1、50mL正己烷,快速搅拌,滴加45mL甲酸,1h滴完,保持温度在5～10℃下,反应3h。将反应液倒入冰水中,得到冰水混合液500mL,静置,过滤白色固体物,干燥,溶于乙醚,用0.1M氢氧化钠(100mL×3)提取。再用稀盐酸酸化,干燥,得到白色的金刚烷甲酸沉淀,重16.7g。
步骤3：中间体3的合成
在三口烧瓶中,加入16.7g 2和36mL二氯亚砜,加热至80℃,回流反应1h,真空蒸馏回收二氯亚砜,用苯(25mL×2)提取残渣,提取液直接用于下一步反应。
步骤4中间体4的合成
在三口烧瓶中,加入上一步反应所得3溶液，滴加二甲胺的二氯甲烷饱和溶液10ml，室温反应过夜，反应液倒入2倍于反应液体积的水中静置,状物，水层用二氯甲烷(50ml×4)提取,合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，产品直接用于下一步反应。
步骤5：中间体5的合成
在三口烧瓶中,加入上一步反应所得4和150mL无水四氢呋喃,冰浴，滴加0.1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液60ml，滴加完毕，自然升至室温，反应4h，冰浴，滴加20ml冰水萃灭，过滤，滤液浓缩。残渣用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，产品直接用于下一步反应。
1.6)中间体6的合成
在三口烧瓶中,加入上一步反应所得5和150mL无水四氢呋喃,冰浴，加入硼氢化钠3.3g及碘甲烷3.1g，室温反应30min，滴加20ml冰水萃灭，过滤，滤液浓缩。残渣用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，产品直接用于下一步反应。
步骤6：A6盐酸盐的制备
在三口烧瓶中,加入四氢呋喃100ml，上一步反应所得6和S-樟脑磺酸8g，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到三口烧瓶，乙酸乙酯50ml溶解,0.1M氢氧化钠调至PH7.5。抽滤，滤液用去离子水洗涤后浓缩，残渣用四氢呋喃50ml溶解后加入到三口烧瓶，继续S-樟脑磺酸4g，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到三口烧瓶，乙酸乙酯50ml溶解后,用0.1M氢氧化钠解盐至PH7.5，抽滤，滤液用去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液通入HCl的乙酸乙酯溶液，有白色固体生成，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后10ml乙醇重结晶，得白色晶体3.2g。
实施例2
化合物A17盐酸盐的制备
步骤：中间体1的合成
在反应瓶中,依次加入164g1,3-二甲基-金刚烷、200gNBS和二氯甲烷2L,室温反应24h，过滤,滤饼水洗至中性,干燥,乙醇重结晶,得浅黄色结晶125g。
步骤2：中间体2的合成
在1L烧瓶中,加入浓硫酸50mL,开动搅拌,在5～10℃左右,加入24.4g1、50mL正己烷,快速搅拌,滴加45mL甲酸,1h滴完,保持温度在5～10℃下,反应3h。将反应液倒入冰水中,得到冰水混合液500mL,静置,过滤白色固体物,干燥,溶于乙醚,用0.1M氢氧化钠(100mL×3)提取。再用稀盐酸酸化,干燥,得白色沉淀19.1g。
步骤3：中间体3的合成
在三口烧瓶中,加入19.1g2和36mL二氯亚砜,加热至80℃,回流反应1h,真空蒸馏回收二氯亚砜,用苯(25mL×2)提取,提取液直接用于下一步反应。
步骤4：中间体4的合成
在三口烧瓶中,加入上步反应所得3和120ml二氯甲烷,滴加二甲胺的二氯甲烷饱和溶液50ml，室温反应过夜，反应液倒入2倍反应液体积的水中静置,水层用二氯甲烷(50ml×4)提取,合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，产品直接用于下一步反应。
步骤5：中间体5的合成
在三口烧瓶中,加入上步反应所得4和150mL无水四氢呋喃,冰浴，滴加0.1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液50ml，滴加完毕，自然升至室温，反应4h，冰浴，滴加20ml冰水萃灭，过滤，滤液浓缩，残渣用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，产品直接用于下一步反应。
步骤6：中间体6的合成
在三口烧瓶中,加入上步反应所得5和150mL无水四氢呋喃,冰浴，加入硼氢化钠3.3g和滴加碘甲烷3.1g，室温反应30min，滴加20ml冰水萃灭，过滤，滤液浓缩，残渣用乙酸乙酯溶解，过滤。
步骤7：A17盐酸盐的制备
在三口烧瓶中,加入四氢呋喃100ml，上步反应所得上步反应所得6和S-樟脑磺酸8g，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到三口烧瓶，乙酸乙酯50ml溶解后,用0.1M氢氧化钠解盐至PH7.5，抽滤，滤液用去离子水洗涤后浓缩，残渣用四氢呋喃50ml溶解后加入到三口烧瓶，继续S-樟脑磺酸4g，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到三口烧瓶，乙酸乙酯50ml,0.1M氢氧化钠解盐至PH7.5，抽滤，滤液用去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液通入HCl的乙酸乙酯溶液，有白色固体生成，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后10ml乙醇重结晶，得白色晶体3.6g。
实施例3
化合物A27盐酸盐的制备
步骤1：中间体1的合成
在反应瓶中,依次加入192g1,3-二乙基-金刚烷、200gNBS和二氯甲烷2L,室温反应24h，过滤,滤饼水洗至中性,干燥,乙醇重结晶,得浅黄色结晶176g。
步骤2：中间体2的合成
在1L烧瓶中,加入浓硫酸50mL,开动搅拌,在5～10℃左右,加入25.2g1、50mL正己烷,快速搅拌,滴加45mL甲酸,1h滴完,保持温度在5～10℃下,反应3h。将反应液倒入冰水中,得到冰水混合液500mL,静置,过滤白色固体物,干燥,溶于乙醚,用0.1M氢氧化钠(100mL×3)提取。再用稀盐酸酸化,干燥,得到白色的1,3-二甲基-5-溴代金刚烷甲酸沉淀,重22.0g。
步骤3：中间体3的合成
在三口烧瓶中,加入17.9g2和36mL二氯亚砜,加热至80℃,回流反应1h,真空蒸馏回收二氯亚砜,用苯(25mL×2)提取,提取液直接用于下一步反应。
步骤4：中间体4的合成
在三口烧瓶中,加入上步反应所得3和120ml二氯甲烷,滴加二甲胺的二氯甲烷饱和溶液50ml，室温反应过夜，反应液倒入2倍反应液体积的水中静置,水层用二氯甲烷(50ml×4)提取,合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，产品直接用于下一步反应。
步骤5：中间体5的合成
在三口烧瓶中,加入上步反应所得4和150mL无水四氢呋喃,冰浴，滴加0.1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液50ml，滴加完毕，自然升至室温，反应4h，冰浴，滴加20ml冰水萃灭，过滤，滤液浓缩，残渣用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，产品直接用于下一步反应。
步骤6：中间体6的合成
在三口烧瓶中,加入上步反应所得5和150mL无水四氢呋喃,冰浴，加入硼氢化钠3.3g和滴加碘甲烷3.1g，室温反应30min，滴加20ml冰水萃灭，过滤，滤液浓缩，残渣用乙酸乙酯溶解，过滤。
步骤7：A27盐酸盐的制备
在三口烧瓶中,加入四氢呋喃100ml，上步反应所得上步反应所得6和S-樟脑磺酸8g，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到三口烧瓶，乙酸乙酯50ml溶解后,用0.1M氢氧化钠解盐至PH7.5，抽滤，滤液用去离子水洗涤后浓缩，残渣用四氢呋喃50ml溶解后加入到三口烧瓶，继续S-樟脑磺酸4g，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到三口烧瓶，乙酸乙酯50ml,0.1M氢氧化钠解盐至PH7.5，抽滤，滤液用去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液通入HCl的乙酸乙酯溶液，有白色固体生成，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后10ml乙醇重结晶，得白色晶体3.4g。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种新的金刚乙胺类似物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：
其中，式(Ⅰ)中：
R选自H,CH3或者CH2CH3；
R1及R2同时或者分别选自H、取代及未取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6元环烷基或者C3-6元杂环烷基；
R、R1与R2为相同取代基或者不同取代基。
2.一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于，该合成方法经7步反应合成式(Ⅰ)所示的化合物，其合成路线所涉及的反应方程式如下所示：
3.根据权利要求2所述一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于，所述7步反应中的步骤1为：在反应瓶中,依次加入金刚烷、NBS及二氯甲烷,室温反应24h，过滤,滤饼水洗至中性,干燥,乙醇重结晶,得浅黄色结晶，即中间体1。
4.根据权利要求3所述一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于，所述7步反应中的步骤2为：在反应瓶中,加入浓硫酸,开动搅拌,温度在5～10℃时,加入中间体1、正己烷,快速搅拌,滴加45mL甲酸,1h滴完,保持温度在5～10℃下,反应3h；将反应液倒入冰水中,得到冰水混合液,静置,过滤白色固体物,干燥,溶于乙醚,用氢氧化钠提取；再用稀盐酸酸化,干燥,得到白色的金刚烷甲酸沉淀，即中间体2。
5.根据权利要求4所述一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于，所述7步反应中的步骤3为：在反应瓶中,加入中间体2和二氯亚砜,加热至80℃,回流反应1h,真空蒸馏回收二氯亚砜,用苯提取残渣,得中间体3。
6.根据权利要求5所述一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于，所述7步反应中的步骤4为：在三反应瓶中,加入中间体3，滴加二甲胺的二氯甲烷饱和溶液l，室温反应过夜，反应液倒入2倍于反应液体积的水中静置,状物，水层用二氯甲烷提取,合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得中间体4。
7.根据权利要求6所述一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于，所述7步反应中的步骤5为：在反应瓶中,加入中间体4和无水四氢呋喃,冰浴，滴加氢化锂铝的四氢呋喃溶液，滴加完毕，自然升至室温，反应4h，冰浴，滴加冰水萃灭，过滤，滤液浓缩；残渣用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，得中间体5。
8.根据权利要求7所述一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于，所述7步反应中的步骤6为：在反应瓶中,加入中间体5和无水四氢呋喃,冰浴，加入硼氢化钠及碘甲烷，室温反应30min，滴加冰水萃灭，过滤，滤液浓缩；残渣用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，得中间体6。
9.根据权利要求8所述一种式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于，所述7步反应中的步骤7为：在反应瓶中,加入四氢呋喃、中间体6和S-樟脑磺酸，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到反应瓶，乙酸乙酯溶解,氢氧化钠调至PH7.5；抽滤，滤液用去离子水洗涤后浓缩，残渣用四氢呋喃溶解后加入到反应瓶，继续S-樟脑磺酸，30℃反应2h，抽滤，滤饼继续加入到反应瓶，乙酸乙酯溶解后,用氢氧化钠解盐至PH7.5，抽滤，滤液用去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液通入HCl的乙酸乙酯溶液，有白色固体生成，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后乙醇重结晶，得白色晶体，即式(Ⅰ)所示目标化合物。
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