CN101448800A - 作为大麻素受体配体的新型化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式(I)化合物，或药物可接受盐，前药，前药的盐，或其组合，其中R1，R2，R3，R4，和L2定义如说明书，包含这些化合物的组合物，和使用这些化合物和组合物治疗症状和病症的方法。

Description

作为大麻素受体配体的新型化合物及其用途
该申请要求2006年5月31日递交的临时申请Ser.No.60/809,615的优先权。
技术领域
本发明涉及作为大麻素受体配体的化合物，包含这些化合物的组合物，和使用这些化合物和组合物治疗症状和病症的方法。
背景技术
(-)-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是大麻的主要精神活性成分，通过其与两种大麻素(CB)受体子型，CB1和CB2的相互作用而产生宽范围的生物作用。CB1受体在中枢神经系统中被高度表达和在较低程度上在心血管和胃肠体系的各种组织的外周被表达。相反，CB2受体最丰富地在多个淋巴器官和免疫体系的细胞，包括脾，胸腺，扁桃体，骨髓，胰腺和肥大细胞中被表达。
Δ9-THC和其它非选择性CB激动剂所引起的治疗精神病作用以CB1受体为媒介。这些CB1受体为媒的作用，如精神愉快，镇静，低体温，倔强症，和焦虑已限制了非选择性CB激动剂的发展和临床应用。最新研究已经表明，CB2调节剂在伤害和神经病疼痛的临床前模型中是止痛药的而没有造成与CB1受体活化有关的不利副作用。因此，选择性地靶向CB2受体的化合物是用于发展新型止痛药的有吸引力的方案。
疼痛是疾病的最普通症状，而且是病人向医师最常提出的抱怨。疼痛通常根据持续时间(急性对慢性)，强度(温和，中度，和苛刻)，和种类(伤害对神经病)而分类。
伤害疼痛是最常见种类的疼痛，和由组织损伤所造成，由损伤位处的伤害感受器检测。在损伤之后，该部位成为持续疼痛和触痛的来源。该疼痛和触痛被认为是＂急性＂伤害疼痛。该疼痛和触痛随着愈合的进行而逐渐降低且在愈合完成时消失。急性伤害疼痛的例子包括外科过程(术后疼痛)和骨折。即使没有持久的神经损害，如果疼痛超过6个月，＂慢性＂伤害疼痛源自某些症状。慢性伤害疼痛的例子包括骨关节炎，内风湿关节炎，和肌骨架症状(如，背痛)，癌疼痛，等。
神经病疼痛被国际疼痛研究协会定义为＂由神经系统中的原始损害或功能障碍所引起或造成的＂。神经病疼痛与伤害刺激无关，但最终被大脑确定为疼痛的神经脉动的通道在伤害和神经病疼痛时是相同的。术语神经病疼痛包括具有不同病原学的宽范围的疼痛综合症。三种最常被诊断的神经病性质的疼痛类型是糖尿病神经病，癌神经病，和HIV疼痛。另外，神经病疼痛在具有各种各样的其它病症的患者中被诊断出，包括三叉神经痛，疱疹后神经痛，创伤神经痛，幻肢，以及许多不清楚的或，未知的来源的其它病症。
对各种疼痛病原学的运用仍是主要公共健康问题且患者和临床医师都在寻求改进的方法以有效地控制疼痛。目前可得的治疗或药物不能有效地治疗所有类型的伤害和神经病疼痛状态。本发明化合物是可用于治疗疼痛，包括伤害和神经病疼痛的新型CB2受体调节剂。
CB2受体在免疫细胞表面上的位置促成了这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究表明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎症性能。因此，与CB2受体相互作用的化合物提供一种独特的用于治疗免疫和炎症病症的药治疗法。
综述
在基本实施方案中，本发明提供结构式(I)化合物，或药物可接受盐，前药，前药的盐，或其组合，
Figure A200780018601D00211
其中
R1是烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，杂芳基烷基，杂芳基氧基烷基，杂环，杂环烷基，杂环氧基烷基，羟基烷基，或RaRbN-亚烷基-；
R2和R3相同或不同，和分别独立地是氢，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，叠氮基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基，氰基，环烷基，环链烯基，卤代，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CRjRk)n-ORp，-C(O)H，RcRdN-，RcRdN-亚烷基-，ReRfNC(O)-，或R8-R7；或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成视需要稠合至苯并或单环杂芳基上的4-，5-，6-，或7-元单环，所述单环包含0，1，或2个其它的双键，0或1个氧原子，和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可视需要通过具有2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥而连接，或视需要通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥而连接，所述单环独立地是未取代的或用1，2，3，4，或5个独立地选自氧代，烷基，烷基磺酰基，卤代，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起视需要形成3-，4-，5-，或6-元单环烷基环，其中单环烷基环视需要用1，2，3，4，5，或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代；
前提是，如果R1是环烷基烷基，和L2是单键，那么R2和R3都不是烷基；
R4是桥接环烷基或桥接杂环；视需要用1，2，3，4，5，或6个选自烷基，-ORp，-NRcRd，氧代，卤代，卤代烷基，羧基和＝CH2的取代基取代；
R7和R8，独立地是芳基，环烷基，环链烯基，杂芳基，或杂环；
Ra和Rb分别独立地是氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，芳基磺酰基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，杂环，杂环烷基，杂环羰基或杂环磺酰基；
Rc和Rd在每种情况下分别独立地是氢，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基或芳基烷基；
Re和Rf在每种情况下分别独立地是氢或烷基；
L2是单键，亚烷基，-NRg-或-NRg-亚烷基-，其中亚烷基部分连接至结构式(I)的R4；
Rg是氢或烷基，
表示为R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，R7，和R8的作为取代基或取代基一部分的芳基，环烷基，环链烯基，杂环，和杂芳基部分分别独立地是未取代的或用1，2，3，4，5，或6个独立地选自链烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基亚硫酰基，烷基亚硫酰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷基硫代，烷基硫代烷基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，氧代，羟基，羟基烷基，-SH，-NO2，-NZ1Z2，和(NZ3Z4)羰基的取代基取代；
Z1和Z2分别独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷基羰基，或甲酰基；
Z3和Z4分别独立地是氢，烷基，或卤代烷基；
Rj和Rk在每种情况下分别独立地是氢，卤代，烷基或卤代烷基；
Rp在每种情况下是独立地氢，烷基，或卤代烷基；和
n是1，2，3，4，或5。
在另一实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量本发明化合物或其药物可接受盐以及药物可接受载体的药物组合物。
在本发明另一实施方案中，公开了一种治疗疼痛，伤害疼痛，和神经病疼痛的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量本发明化合物，或其药物可接受盐以及药物可接受载体。
在另一实施方案中，本发明提供了一种针对需要治疗的哺乳动物治疗选自炎症病症，免疫病症，神经病学病症，免疫体系的癌，呼吸障碍，和心血管病症的病症的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量本发明化合物或其药物可接受盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种针对所需的哺乳动物进行神经保护的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量本发明化合物或其药物可接受盐。
术语的定义
对于在任何取代基中或在本发明化合物或任何其它本文结构式中出现一次以上的变量，其定义在每种情况下独立于其在其它每一情况下的定义。取代基的组合只有当这些组合导致稳定的化合物时才能够被允许。稳定的化合物是可从反应混合物中分离的化合物。
在说明书中引用的所有的专利，专利申请，和文献在此作为参考完全并入本发明。在不一致的情况下，本公开内容，包括定义，优先使用。
在该说明书和所附权利要求书中所用的以下术语具有以下含义：
本文所用的术语＂链烯基＂是指包含2至10个碳和包含至少一个碳-碳双键的直或支链烃。链烯基的代表性例子包括，但不限于，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-葵烯基。
术语＂亚链烯基＂表示衍生自具有2，3，或4个碳原子的二价基团和包含至少一个碳-碳双键的直或支链烃。亚烷基的代表性例子包括，但不限于，-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
本文所用的术语＂烷氧基＂是指通过氧原子附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。烷氧基的代表性例子包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，和己基氧基。
本文所用的术语＂烷氧基烷氧基＂是指通过本文所定义的另一烷氧基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷氧基基团。烷氧基烷氧基的代表性例子包括，但不限于，叔丁氧基甲氧基，2-乙氧基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，和甲氧基甲氧基。
本文所用的术语＂烷氧基烷氧基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷氧基烷氧基基团。烷氧基烷氧基烷基的代表性例子包括，但不限于，叔丁氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，(2-甲氧基乙氧基)甲基，和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文所用的术语＂烷氧基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷氧基基团。烷氧基烷基的代表性实施例包括，但不限于，叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，甲氧基甲基，和3-甲氧基丙基。
本文所用的术语＂烷氧基羰基＂是指通过本文所定义的羰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷氧基基团。烷氧基羰基的代表性实施例包括，但不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，和叔丁氧基羰基。
本文所用的术语＂烷氧基羰基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷氧基羰基基团。烷氧基羰基烷基的代表性例子包括，但不限于，3-甲氧基羰基丙基，4-乙氧基羰基丁基，和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文所用的术语＂烷基＂是指包含1至10个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性例子包括，但不限于，甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，sec-丁基，异丁基，叔丁基，n-戊基，异戊基，4-甲基戊基，新戊基，n-己基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，n-庚基，n-辛基，n-壬基，和n-癸基。
本文所用的术语＂烷基羰基＂是指通过本文所定义的羰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。烷基羰基的代表性例子包括，但不限于，乙酰基，1-氧代丙基，2，2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基，和1-氧代戊基。
本文所用的术语＂烷基羰基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的烷基羰基基团。烷基羰基烷基的代表性例子包括，但不限于，2-氧代丙基，3，3-二甲基-2-氧代丙基，3-氧代丁基，和3-氧代戊基。
本文所用的术语＂烷基羰基氧基＂是指通过氧原子附加至母分子部分上的本文所定义的烷基羰基基团。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但不限于，乙酰基氧基，乙基羰基氧基，和叔丁基羰基氧基。
术语＂亚烷基＂是指衍生自具有1至10个碳原子的直或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性例子包括，但不限于，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用的术语＂-亚烷基-NRg-＂是指通过本文所定义的-NRg-基团附加至母分子部分上的本文所定义的亚烷基基团。
本文所用的术语＂烷基亚硫酰基＂是指通过本文所定义的亚硫酰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。烷基亚硫酰基的代表性例子包括，但不限于，甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基。
本文所用的术语＂烷基亚硫酰基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基亚硫酰基基团。烷基亚硫酰基烷基的代表性例子包括，但不限于，甲基亚硫酰基甲基和乙基亚硫酰基甲基。
本文所用的术语＂烷基磺酰基＂是指通过本文所定义的磺酰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。烷基磺酰基的代表性例子包括，但不限于，甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所定义术语＂烷基磺酰基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基磺酰基基团。烷基磺酰基烷基的代表性例子包括，但不限于，甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。
本文所用的术语＂烷基硫代＂是指通过硫原子附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。烷基硫代的代表性例子包括，但不限于，甲基硫代，乙基硫代，叔丁基硫代，和己基硫代。
本文所用的术语＂烷基硫代烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基硫代基团。烷基硫代烷基的代表性例子包括，但不限于，甲基硫代甲基和2-(乙基硫代)乙基。
本文所用的术语＂炔基＂是指包含2至10个碳原子和包含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。
本文所用的术语＂芳基＂是指苯基，双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至环烷基上的苯基，或稠合至环链烯基上的苯基。双环芳基的代表性例子包括，但不限于，二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基，和四氢萘基。三环芳基例举为稠合至单环烷基上的双环芳基，或稠合至单环链烯基上的双环芳基，或稠合至苯基上的双环芳基。三环芳基环的代表性实施例包括，但不限于，蒽，菲，二氢蒽基，芴基，1，2-二氢苊基，和四氢菲基。苯基，双环和三环芳基分别通过在苯基，双环和三环芳基内所含的任何碳原子被连接到母分子部分上。
本文所用的术语＂芳基烷氧基＂是指通过本文所定义的烷氧基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。芳基烷氧基的代表性例子包括，但不限于，苄基氧基，2-苯基乙氧基，3-萘基-2-基丙氧基，和5-苯基戊基氧基。
本文所用的术语＂芳基烷氧基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基烷氧基基团。芳基烷氧基烷基的代表性例子包括，但不限于，2-(苄基氧基)乙基和3-(苄基氧基)丙基。
本文所用的术语＂芳基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。芳基烷基的代表性例子包括，但不限于，苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-萘基乙基，和1-苯基乙基。
本文所用的术语＂芳基链烯基＂是指通过本文所定义的亚链烯基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。芳基链烯基的一个例子是2-苯基乙烯基。
本文所用的术语＂芳基烷基硫代＂是指通过硫原子附加至母分子部分上的本文所定义的芳基烷基基团。芳基烷基硫代的代表性例子包括，但不限于，2-苯基乙基硫代，3-萘基-2-基丙基硫代，和5-苯基戊基硫代。
本文所用的术语＂芳基羰基＂是指通过本文所定义的羰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。芳基羰基的代表性例子包括，但不限于，苯甲酰基和萘基。
本文所用的术语＂芳基氧基＂是指通过氧原子附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。芳基氧基的代表性例子包括，但不限于，苯氧基，萘基氧基，3-溴苯氧基，4-氯苯氧基，4-甲基苯氧基，和3，5-二甲氧基苯氧基。
本文所用的术语＂芳基氧基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基氧基基团。芳基氧基烷基的代表性例子包括，但不限于，2-苯氧基乙基，3-萘基-2-基氧基丙基和3-溴苯氧基甲基。
本文所用的术语＂芳基磺酰基＂是指通过本文所定义的磺酰基基团附加至母部分上的本文所定义的芳基基团。
本文所用的术语＂叠氮基＂是指-N3基团。
本文所用的术语＂叠氮基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母部分上的本文所定义的叠氮基基团。
本文所用的术语＂羰基＂是指-C(O)-基团。
本文所用的术语＂羧基＂是指-CO2H基团。
本文所用的术语＂羧基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的羧基基团。羧基烷基的代表性例子包括，但不限于，羧基甲基，2-羧基乙基，和3-羧基丙基。
本文所用的术语＂氰基＂是指-CN基团。
本文所用的术语＂氰基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的氰基基团。氰基烷基的代表性例子包括，但不限于，氰基甲基，2-氰基乙基，和3-氰基丙基。
本文所用的术语＂环链烯基＂是指在环中包含零个杂原子的单环或双环环体系。单环链烯基具有3-，4-，5-，6-，7-或8个碳原子和零个杂原子。三或四-元环体系具有一个双键，五-或六-元环体系具有一个或两个双键，和七-或八-元环体系具有一个，两个或三个双键。单环体系的代表性例子包括，但不限于，环己烯基如2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，环己-1-烯-1-基，和类似物，2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。双环环体系例举为稠合至单环烷基环上的单环链烯基环，或稠合至单环链烯基环上的单环链烯基环。双环环体系的代表性例子包括，但不限于，3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基，4，5，6，7-四氢-3aH-茚，和八氢萘基。单环或双环环链烯基环可通过单环或双环环链烯基内可被取代的任何碳原子附加至母分子部分上。
本文所用的术语＂环链烯基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的环链烯基基团。
本文所用的术语＂环烷基＂是指单环，双环，三环，螺环，或桥接环体系。单环烷基是包含3，4，5，6，7，或8个碳原子，零个杂原子和零个双键的碳环环体系。单环体系的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。双环环体系例举为单环烷基环稠合至单环烷基环。双环环体系的代表性例子包括，但不限于，双环[4.1.0]庚烷，双环[6.1.0]壬烷，八氢茚，和十氢萘。三环环烷基例举为稠合单环烷基环上的双环环烷基。三环环烷基的一个例子是十氢环丙[f]茚。螺环环烷基例举为单环烷基环，其中环的同一碳原子上的两个取代基形成3-，4-，5-，或6-元单环烷基。螺环环烷基的一个例子是螺[2.5]辛烷。桥接环烷基例举为单环烷基，双环环烷基或三环环烷基，其中基团的两个非相邻碳原子通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥而连接，或通过具有2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥的而连接。桥接单环烷基也可包含连接该基团的两个非相邻碳原子的具有1，2，3，或4个碳原子的另一亚烷基桥，。双环环体系的代表性例子包括，但不限于，双环[3.1.1]庚烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷，双环[3.2.2]壬烷，双环[3.3.1]壬烷，和双环[4.2.1]壬烷，三周期[2.2.1.02.6]庚烷，三环[3.3.1.03.7]壬烷(降金刚烷或八氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯)，和三环[3.3.1.13.7]癸烷(金刚烷)。本发明的单环，双环，三环，螺环和桥接环烷基基团可通过该基团的任何可取代的碳原子附加至母分子部分上。
本文所用的术语＂环烷基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的环烷基基团。环烷基烷基的代表性例子包括，但不限于，环丁基甲基，2-环己基乙基，环戊基甲基，环己基甲基，环丙基甲基，和1-环丙基乙基。
本文所用的术语＂甲酰基＂是指-C(O)H基团。
本文所用的术语＂甲酰基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的甲酰基基团。甲酰基烷基的代表性例子包括，但不限于，甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文所用的术语＂卤代＂或＂卤素＂是指-Cl，-Br，-I或-F。
本文所用的术语＂卤代烷氧基＂是指本文所定义的烷氧基基团，其中1，2，3，4，5或6个氢原子被替换为卤素。卤代烷氧基的代表性例子包括，但不限于，三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2-氟乙氧基，和五氟乙氧基。
本文所用的术语＂卤代烷氧基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的卤代烷氧基基团。卤代烷氧基烷基的一个例子是2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基。
本文所用的术语＂卤代烷基＂是指本文所定义的烷基基团，其中1，2，3，4，5，6或7个氢原子被替换为卤素。卤代烷基的代表性例子包括，但不限于，氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，和2-氯-3-氟戊基。
本文所用的术语＂杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是包含至少一个独立地选自O，N，和S的杂原子的5或6元环。5-元环包含两个双键和1，2，3，或4个杂原子。6元环包含三个双键和1，2，3，或4个杂原子。单环杂芳基的代表性例子包括，但不限于，呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和三嗪基。双环杂芳基例举为稠合至苯基上的单环杂芳基，或稠合至单环烷基上的单环杂芳基，或稠合至单环链烯基上的单环杂芳基，或稠合至单环杂芳基上的单环杂芳基，或稠合至单环杂环上的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性例子包括，但不限于，苯并呋喃基，苯并噁二唑基，1，3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并二氧戊基，苯并噻吩基，色烯基，肉啉基，呋吡啶，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基，噻吩并吡啶和噻吩并吡啶基。单环和双环杂芳基基团通过该基团内所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子被连接至母分子部分上。
本文所用的术语＂杂芳基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性例子包括，但不限于，呋-3-基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，1-(吡啶-4-基)乙基，吡啶-3-基甲基，6-氯吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基，(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基，(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基，(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基，(2-(氯)吡啶-4-基)甲基，嘧啶-5-基甲基，2-(嘧啶-2-基)丙基，噻吩-2-基甲基，噻吩-3-基甲基，3-噻吩基丙基，吡啶基甲基，和2-(1H-吲哚基)乙基。
本文所用的术语＂杂芳基羰基＂是指通过本文所定义的羰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂芳基基团。杂芳基羰基的代表性实施例包括，但不限于，呋-3-基羰基，1H-咪唑-2-基羰基，1H-咪唑-4-基羰基，吡啶-3-基羰基，6-氯吡啶-3-基羰基，吡啶-4-基羰基，(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)羰基，(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基，(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基，(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基，(2-(氯)吡啶-4-基)羰基，嘧啶-5-基羰基，嘧啶-2-基羰基，噻吩-2-基羰基，和噻吩-3-基羰基。
本文所用的术语＂杂芳基氧基＂是指通过氧原子附加至母分子部分上的本文所定义的杂芳基基团。杂芳基氧基的代表性例子包括，但不限于，呋-3-基氧基，1H-咪唑-2-基氧基，1H-咪唑-4-基氧基，吡啶-3-基氧基，6-氯吡啶-3-基氧基，吡啶-4-基氧基，(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基，(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基，(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基，(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基，(2-(氯)吡啶-4-基)氧基，嘧啶-5-基氧基，嘧啶-2-基氧基，噻吩-2-基氧基，和噻吩-3-基氧基。
本文所用的术语＂杂芳基氧基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂芳基氧基基团。杂芳基氧基烷基的代表性例子包括，但不限于，吡啶-3-基氧基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用的术语＂杂芳基磺酰基＂是指通过本文所定义的磺酰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂芳基基团。
本文所定义术语＂杂环＂或＂杂环的＂是指包含至少一个杂原子的单环，双环，三环，螺环或桥接环体系。单环杂环是包含至少一个独立地选自O，N，和S的杂原子的3，4，5，6，7，或8-元环。3或4元环包含1个选自O，N和S的杂原子，和视需要一个双键。5-元环包含0或1个双键，和1，2或3个选自O，N和S的在环中的杂原子。6，7，或8-元环包含0，1，或2个双键，和1，2或3个选自O，N和S的在环中的杂原子。单环杂环的代表性例子包括，但不限于，氮杂环丁烷基，氮杂庚环基，吖丙啶基，二氮杂庚环基，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷基，1，3-二草脲胺基，1，3-二噻戊环基，1，3-二噻烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，氧杂重氮烷基，噁二噁唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻二唑基，噻二噁唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，硫代吡喃基，和三噻烷基.本发明的双环杂环例举为稠合至苯基基团上的单环杂环，或稠合至单环烷基基团上的单环杂环，或稠合至单环链烯基基团上的单环杂环，或稠合至单环杂环基团上的单环杂环。双环杂环的代表性例子包括，但不限于，1，3-苯并二氧戊基，1，3-苯并二硫醇基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1-苯并噻吩基，2，3-二氢-1H-吲哚基，和1，2，3，4-四氢喹啉基。螺环杂环是指4，5-，6-，7-，或8-元单环杂环环，其中同一碳原子上的两个取代基形成4-，5-，或6-元单环烷基，其中环烷基视需要用1，2，3，4，或5个烷基基团取代。螺杂环的一个例子是5-氧杂螺[3，4]辛烷。三环杂环是稠合至苯基上的双环杂环，或稠合至单环环烷基上的双环杂环，或稠合至单环链烯基上的双环杂环，或稠合至单环杂环上的双环杂环。三环杂环的代表性例子包括，但不限于，2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基，5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基，和5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。桥接杂环例举为单环杂环，双环杂环或三环杂环，其中该基团的两个非相邻碳原子通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥而连接，或通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥而连接。桥接单环杂环也可包含连接该基团的两个非相邻碳原子的具有1，2，3，或4个碳原子的另一亚烷基桥。桥接杂环的代表性例子包括，但不限于，2-氧杂三环[3.3.1.13.7]癸烷，八氢-2，5-环氧并环戊二烯，六氢-2H-2，5-桥亚甲基环戊[b]呋喃，六氢-1H-1，4-桥亚甲基环戊[c]呋喃，氧杂双环[2.2.1]庚烷和2，4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷。单环，双环，三环，螺环和桥接杂环基团通过该基团内所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子被连接至母分子部分上。
本文所用的术语＂杂环烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂环。杂环烷基的代表性例子包括，但不限于，四氢吡喃基甲基，2-吗啉基乙基，和四氢呋喃基甲基。
本文所用的术语＂杂环羰基＂是指通过本文所定义的羰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂环。
本文所用的术语＂杂环羰基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂环羰基。
本文所用的术语＂杂环氧基＂是指通过氧原子附加至母分子部分上的本文所定义的杂环基团。杂环氧基的代表性例子包括，但不限于，2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基氧基，吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。
本文所用的术语＂杂环氧基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂环氧基基团。杂环氧基烷基的一个例子是2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基氧基)乙基。
本文所用的术语＂杂环磺酰基＂是指通过本文所定义的磺酰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂环基团。
本文所用的术语＂羟基＂或＂羟基”是指-OH基团。
本文所用的术语＂羟基烷基＂是指通过本文所定义的亚烷基基团附加至母分子部分上的至少一个本文所定义的羟基基团。羟基烷基的代表性例子包括，但不限于，羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2，3-二羟基戊基，2-乙基-4-羟基庚基和2-甲基-丙醇。
术语＂羟基-保护基团＂或＂O-保护基团＂是指在合成步骤过程中针对非所需反应而保护羟基基团的取代基。羟基-保护基团的例子包括，但不限于，取代的甲基醚，例如，甲氧基甲基，苄基氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，苄基，和三苯基甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙基醚，例如，2，2，2-三氯乙基和t-丁基；甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基，t-丁基二甲基甲硅烷基和t-丁基二苯基甲硅烷基；环缩醛和缩酮，例如，亚甲基缩醛，丙酮化合物和亚苄基缩醛；环邻酯，例如，甲氧基亚甲基；环状碳酸盐；和环硼酸盐。常用的羟基-保护基团公开于T.W.Greene和P.G.M Wuts，有机合成中的保护基团，第三版，John Wiley & Sons，NewYork(1999)。
本文所用的术语＂氮保护基团＂是指在合成步骤过程中针对非所需反应用于保护氨基基团的那些基团。优选的氮保护基团是乙酰基，苯甲酰基，苄基，苄基氧基羰基(Cbz)，甲酰基，苯基磺酰基，叔丁氧基羰基(Boc)，叔丁基乙酰基，三氟乙酰基，和三苯基甲基(三苯甲基)。
本文所用的术语＂硝基＂是指-NO2基团。
本文所用的术语＂氧代＂是指＝O部分。
本文所用的术语＂亚硫酰基＂是指-S(O)-基团。
本文所用的术语＂磺酰基＂是指-SO2-基团。
本文所用的术语＂互变异构体＂是指从化合物的一个原子至同一化合物的另一原子的质子位移，其中两种或多种结构上不同的化合物相互处于平衡。
本文所用的术语＂药物可接受前药＂或＂前药”表示在合理医学判断的范围内适用于与人和低级动物的组织接触而没有过多毒性，刺激，变态反应性响应，和类似影响的本发明化合物的那些前药。本发明前药可例如，通过在血液中的水解而被快速体内转化成本发明化合物。
详细描述
本发明化合物具有如上所述的结构式(I)。
结构式(I)化合物中的可变基团的具体值如下。这些值可根据需要与以上或以下规定的任何其它值，定义，权利要求或实施方案一起使用。
在结构式(I)化合物中，R1是烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，杂芳基烷基，杂芳基氧基烷基，杂环，杂环烷基，杂环氧基烷基，羟基烷基，或RaRbN-亚烷基-；其中Ra，Rb，和芳基，环烷基，杂芳基，和杂环部分的可有可无的取代基如综述所述。在一个实施方案中，R1是烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，羟基烷基，或RaRbN-亚烷基-，其中Ra，Rb，和芳基部分的可有可无的取代基如综述所述。芳基部分的例子包括，但不限于，苯基和萘基，分别视需要如综述所述被取代。结构式(I)化合物的其它例子是这样一些，其中R1是环烷基或环烷基烷基，其中环烷基部分视需要如综述所述被取代。环烷基部分的例子包括，但不限于，环丁基，环戊基，和环己基，分别独立地是未取代的或如综述所述被取代。结构式(I)化合物的其它例子包括这样一些，其中R1是杂芳基烷基，杂芳基氧基烷基，杂环，杂环烷基，或杂环氧基烷基，其中杂芳基和杂环部分独立地是未取代的或如综述所述被取代。本发明的实施方案包括，但不限于，这样一些，其中R1是杂芳基烷基，杂环烷基，或杂环氧基烷基，其中杂芳基和杂环部分独立地是未取代的或如综述所述被取代。杂芳基部分的例子包括，但不限于，吲哚基和吡啶基，分别独立地是未取代的或如综述所述被取代。杂环部分的例子包括，但不限于，四氢呋喃基，四氢吡喃基，1，4-二噁烷基，吗啉基，和1，4-苯并二噁英基，分别独立地是未取代的或如综述所述被取代。芳基，杂芳基，环烷基，和杂环部分的可有可无的取代基是，例如，烷氧基，烷基，氰基，卤代，卤代烷氧基，羟基，和-NZ1Z2，其中Z1和Z2如综述所述。
R2和R3可相同或不同，和如综述所述。在一个实施方案中，R2和R3独立地是氢，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，叠氮基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基，氰基，环烷基，环链烯基，卤代，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CRjRk)n-ORp，-C(O)H，RcRdN-，RcRdN-亚烷基-，ReRfNC(O)-，或R8-R7，前提是，如果R1是环烷基烷基，和L2是单键，那么R2和R3都不是烷基，和其中n，Rj Rk，Rp，Rc，Rd，Re，Rf，和芳基，环烷基，环链烯基，杂芳基，和杂环部分的可有可无的取代基如综述所述。芳基，环烷基，环链烯基，杂芳基，和杂环部分的可有可无的取代基的例子包括，但不限于，烷氧基，烷基，氰基，卤代，卤代烷氧基，羟基，和-NZ1Z2，其中Z1和Z2如综述所述。芳基部分的例子包括，但不限于，苯基和萘基。环烷基部分的例子包括，但不限于，环丙基和环己基。杂芳基部分的例子包括，但不限于，呋喃基，吡啶基，喹啉基，苯并噻吩基，吲哚基，嘧啶基，吡唑基。杂环部分包括，但不限于，1，3-苯并二氧戊基。环链烯基部分是，例如，环己烯基。R7和R8是，例如，苯基。Rj和Rk相同或不同和是，例如，氢，烷基如C1-6烷基(例如，甲基)，或卤代烷基(例如，三氟甲基)，m是，例如，1。
在另一实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成如综述所述的4-，5-，6-，或7-元单环。本发明的实施方案包括结构式(I)化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成如综述所述的在环中包含零个杂原子的单环。这些单环的非限定性例子表示为结构式(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，和(vii)。
Figure A200780018601D00341
本发明的实施方案包括这样一些，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成如综述所述的包含0或1个其它的双键，零个氧原子和零个氮原子作为环原子的单环；和所述单环的两个非相邻原子通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥连接，或通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥连接。例子包括，但不限于，(v)，(vi)和(vii)。
本发明的实施方案包括这样一些，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成如综述所述的包含0或1个其它的双键，和一种氧原子和0或1个氮原子作为环原子的单环。这些单环的例子包括，但不限于，结构式(viii)-(xxii)。
Figure A200780018601D00351
通过由R2，R3，和它们所连接的碳原子形成的每一单环独立地是未取代的或如综述所述被取代，和在同一碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起视需要形成如综述所述的单环烷基。这些环视需要与苯并或单环杂芳基稠合(例如，1，3，4-噁二唑，吡咯，呋喃，和类似物)。
R4是桥接环烷基或桥接杂环，视需要如综述所述被取代。
在一个实施方案中，R4是是桥接环烷基，视需要如综述所述被取代。这些桥接环烷基中的某些的例子包括，但不限于，表示为结构式(xxiii)-(xxxi)的那些：
Figure A200780018601D00352
分别独立地是未取代的或如综述所述被取代。
在另一实施方案中，R4是桥接杂环视需要如综述所述被取代，这些桥接杂环中的某些的例子包括，但不限于，表示为结构式(xxxii)，(xxxiii)，(xxxiv)，(xxxv)，(xxxvi)或(xxxvii)的那些：
分别独立地是未取代的或如综述所述被取代。
L2是单键，亚烷基，-NRg-或-NRg-亚烷基-，其中亚烷基部分连接至结构式(I)的R4上和Rg是氢或烷基。化合物的例子包括这样一些，其中L2是单键。其它例子包括这样一些，其中L2是-NRg-。其它例子包括这样一些，其中L2是-NRg-亚烷基-。其它例子是这样一些，其中L2是亚烷基。本发明化合物的实施方案包括这样一些，其中Rg是氢。
可以理解，本发明包括具有以上实施方案，包括特殊，更特殊和优选的实施方案的组合的结构式(I)化合物。
因此，本发明的一个方面涉及一组结构式(I)化合物，或药物可接受其盐，其中R4是视需要取代的桥接杂环，和R1是烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，羟基烷基，或RaRbN-亚烷基-，其中R2，R3，L2，Ra，Rb，和桥接杂环和芳基部分的可有可无的取代基如综述所公开。芳基部分的例子包括，但不限于，苯基和萘基。
本发明的另一方面涉及一组结构式(I)化合物，或药物可接受其盐，其中R4是视需要取代的桥接杂环，和R1是环烷基或环烷基烷基，其中R2，R3，L2，和桥接杂环和环烷基部分的可有可无的取代基如综述所述。环烷基部分的例子包括，但不限于，环丁基，环戊基，和环己基。
本发明的另一方面涉及一组结构式(I)化合物，或药物可接受其盐，其中R4是视需要取代的桥接杂环，和R1是杂芳基烷基，杂环烷基，或杂环氧基烷基，和R2，R3，L2，桥接杂环的可有可无的取代基，和杂芳基和杂环部分的可有可无的取代基如综述所述。杂芳基的例子包括，但不限于，吲哚基和吡啶基。表示为R1的杂环烷基和杂环氧基烷基的杂环部分的例子包括，但不限于，四氢呋喃基，四氢吡喃基，1，4-二噁烷基，吗啉基，和1，4-苯并二噁英基。
R4的视需要取代的桥接杂环的例子包括，但不限于，结构式(xxxii)，(xxxiii)，(xxxiv)，(xxxv)，(xxxvi)和(xxxvii)，分别视需要如综述所述被取代。
本发明的另一方面涉及一组结构式(I)化合物，或药物可接受其盐，其中R4是视需要取代的桥接环烷基，和R1是烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，羟基烷基，或RaRbN-亚烷基-，其中R2，R3，L2，Ra，Rb，和桥接环烷基和芳基部分的可有可无的取代基如综述所公开。芳基部分的例子包括，但不限于，苯基和萘基。
本发明的另一方面涉及一组结构式(I)化合物，或药物可接受其盐，其中R4是视需要取代的桥接环烷基，和R1是环烷基或环烷基烷基，其中R2，R3，L2，和桥接环烷基和环烷基部分的可有可无的取代基如综述所述R1的环烷基部分的例子包括，但不限于，环丁基，环戊基，和环己基。
本发明另一方面涉及一组结构式(I)化合物，或药物可接受其盐，其中R4是视需要取代的桥接环烷基，和R1是杂芳基烷基，杂环烷基，或杂环氧基烷基，和R2，R3，L2，可有可无的取代基桥接环烷基，和杂芳基和杂环部分的可有可无的取代基如综述所述。杂芳基部分的例子包括，但不限于，吲哚基和吡啶基。杂环部分的例子包括，但不限于，四氢呋喃基，四氢吡喃基，1，4-二噁烷基，吗啉基，和1，4-苯并二噁英基。
R4的视需要取代的桥接环烷基的例子包括，但不限于，结构式(xxiii)-(xxxi)，分别视需要如综述所述被取代。
对于所有的以上实施方案，子组的例子包括这样一些，其中R2和R3相同或不同，和独立地是氢，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，叠氮基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基，氰基，环烷基，环链烯基，卤代，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CRjRk)n-ORp，-C(O)H，RcRdN-，RcRd-亚烷基-，ReRfNC(O)-，或R8-R7，前提是，如果R1是环烷基烷基，和L2是单键，那么R2和R3都不是烷基，和其中n，RjRk，Rp，Rc，Rd，Re，Rf，和芳基，环烷基，环链烯基，杂芳基，和杂环部分的可有可无的取代基如综述所述。
子组的其它例子包括这样一些，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成如综述所述的4-，5-，6-，或7-元单环。单环的例子包括，但不限于结构式(i)-(xxii)，分别视需要如综述所述被取代，和在同一碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，视需要形成如综述所述的单环烷基。每一具有结构式(i)-(xxii)视需要稠合至苯并基团或单环杂芳基上(例如，噁二唑，吡咯，或呋喃)。
子组的其它例子包括这样一些，其中其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成如综述所述的在环中包含零个杂原子的单环。这些单环的非限定性例子表示为结构式(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，和(vii)，分别视需要稠合至苯并或单环杂芳基环如，但不限于，吡咯，呋喃或噁二唑上，和分别独立地是未取代的或如综述所述被取代，和在同一碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，视需要形成如综述所述的单环烷基。
子组的其它例子包括这样一些，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成如综述所述的包含0或1个其它的双键，零个氧原子和零个氮原子作为环原子的单环；和所述单环的两个非相邻原子通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥连接，或通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥连接。例子包括，但不限于，(v)，(vi)和(vii)，分别视需要稠合至苯并或单环杂芳基环如，但不限于，吡咯，呋喃或噁二唑上，和分别独立地是未取代的或如综述所述被取代，和在同一碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，视需要形成如综述所述的单环烷基。
子组的其它例子包括这样一些，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成如综述所述的包含0或1个其它的双键，和一种氧原子和0或1个氮原子作为环原子的单环。这些单环的例子包括，但不限于，结构式(viii)-(xxii)，分别视需要稠合至苯并或单环杂芳基环如，但不限于，吡咯，呋喃或噁二唑上，和分别独立地是未取代的或如综述所述被取代，和在同一碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，视需要形成如综述所述的单环烷基。
对于所有的以上实施方案，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环部分的可有可无的取代基的例子是，例如，烷氧基，烷基，氰基，卤代，卤代烷氧基，羟基，和-NZ1Z2，其中Z1和Z2如综述所述。
对于所有的以上实施方案，例子包括这样一些，其中L2是单键。其它例子是这样一些，其中L2是-NRg-，其中Rg是氢或烷基。其它例子是这样一些，其中L2是-NRg-亚烷基-和Rg是氢或烷基。其它例子是这样一些，其中L2是亚烷基。尤其，Rg是氢。
对于所有的前述实施方案，表示为R2和R3的芳基，杂芳基，杂环，环烷基，和环链烯基部分具有如本文以上所讨论的含义。
本发明化合物可作为立体异构体存在，其中存在非对称或手性中心。这些立体异构体是＂R＂或＂S＂，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本文所用的术语＂R＂和＂S＂是在IUPAC 1974对章节E的建议，基本立体化学，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中规定的构型。本发明包括各种立体异构体及其各种比率的混合物和被包括在本发明的范围内。本发明化合物的各个立体异构体可由包含非对称或手性中心的市售起始原料合成制备，或制备外消旋混合物，随后分辨率，这是本领域普通技术人员熟知的。这些分辨率方法例举为(1)将对映异构体的混合物连接至手性助剂上，通过再结晶或色谱分离所得非对映体混合物和由该助剂释放光学纯产物或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
几何异构体可存在于本化合物中。本发明包括各种几何异构体和其混合物，源自碳-碳双键，碳-氮双键，环烷基基团，或杂环基团周围的取代基的布置。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基被称作Z或E构型和环烷基或杂环周围的取代基被称作顺式或反式构型。
在本发明中内要理解，本文所公开的化合物可具有互变异构现象。
因此，在该说明书内的结构式图可表示仅一种可能互变异构体或立体异构体形式。可以理解，本发明包括任何互变异构体或立体异构体形式，和其混合物，和不仅限于在化合物的命名或结构式图内所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。
简称
在以下方案和实施例的描述中使用的简称是：DME表示二甲氧基乙烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc表示乙酸乙酯，EtOH表示乙醇，HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐，Et2O表示二乙基醚，Et3N表示三乙胺，HPLC表示高压液体色谱，MeOH表示甲醇，min表示分钟，DMSO表示二甲基亚砜；TFA表示三氟乙酸，THF表示四氢呋喃；Ts表示p-CH3PhS(O)2O-；Tf或三氟甲磺酸盐表示CF3S(O)2O-，和HOBt表示1-羟基苯并三唑水合物。
用于制备化合物的方法
本发明意欲包括通过合成工艺或通过代谢工艺制备的本发明化合物。通过代谢工艺进行的本发明化合物的制备包括在人或动物体中(体内)发生的那些或体外发生的过程。
本发明的化合物和工艺结合以下合成方案和实施例将得到更好的理解，其中说明了一种可用于制备本发明化合物的方式。
方案1
Figure A200780018601D00401
如方案1所示，包含胺基团的结构式(1)化合物是市售的或根据在作为参考并入的本文件或出版物范围内描述的方案和步骤制备，当用结构式(2)化合物(其中X是氯或-OH)在本领域熟练技术人员已知的酸偶联条件下处理时，得到结构式(3)化合物。用于结构式(2)化合物(其中X是氯)和结构式(1)化合物的反应的典型条件包括，但不限于，将化合物的等摩尔混合物在溶剂如氯仿，二氯甲烷，或THF中在碱如，但不限于，二异丙基乙胺存在下在0-30摄氏度下搅拌8-24小时。结构式(2)化合物(其中X是-OH)，和结构式(1)化合物的偶联的例子包括将化合物的等摩尔混合物与偶联试剂如但不限于二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物承载的1，3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)以及偶联助剂如但不限于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)一起在存在或不存在碱如但不限于N-甲基吗啉，二异丙基乙胺的情况下在溶剂如，但不限于，THF，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶和氯仿中搅拌。典型反应可在0-65摄氏度下进行或可在微波反应器中进行以促进偶联。
方案2
Figure A200780018601D00402
如方案2所示，结构式(3)化合物可被转化成结构式(4)化合物，后者是代表性本发明化合物。典型条件包括，但不限于，将具有结构式(3)化合物与氢化钠在DMF中在0摄氏度下处理，随后加入试剂如R1-Y，其中R1定义如结构式(I)和Y是氯，溴，碘，甲磺酰基，三氟甲磺酸盐或甲苯磺酰基。另外，其它碱如氢氧化钾或叔丁醇钾在混合物THF和DMF中，随后用R1-Y处理，也提供结构式(4)化合物。
方案3
Figure A200780018601D00411
另外，结构式(4)化合物也可根据在方案3所概述的方法制备。结构式(1)化合物如果用氢化钠在DMF在0摄氏度下处理，随后加入试剂如R1-Y，其中R1定义如结构式(I)和Y是氯，溴，碘，甲苯磺酰基，甲磺酰基或三氟甲磺酸盐，得到结构式(6)化合物。另外，结构式(1)化合物可被纯净地加热或在最小量溶剂的存在下加热以促进与具有结构式R1-Y的化合物混合以得到结构式(6)化合物。结构式(6)化合物可作为盐或游离碱而被分离。将具有结构式(6)化合物用结构式(3)化合物(其中X是氯或-OH)，在偶联条件下根据方案1中所给出的条件进行处理，得到结构式(4)化合物，后者是代表性本发明化合物。
方案4
Figure A200780018601D00412
如方案4所示，根据方案1-3所示的方法制备的结构式(7)化合物(其中R100是卤化物或三氟甲磺酸盐)在用具有结构式R3B(OH)2的硼酸(其中R3是链烯基，芳基，芳基链烯基，环烷基，环链烯基，杂环，或杂芳基)，钯催化剂如二氯二(三苯基)膦)钯(II)和碳酸钠在包括但不限于DME，乙醇，水或其混合物的溶剂中，在加热条件下处理，得到在R3位上包含链烯基，芳基，芳基链烯基，环烷基，环链烯基，杂环，或杂芳基取代基的结构式(4)化合物。
方案5
如方案5所示，可以是制备根据方案1-3所示的方法制备的结构式(9)化合物(其中R100是卤化物或三氟甲磺酸盐)在用具有结构式R2B(OH)2的硼酸(其中R2是链烯基，芳基，芳基链烯基，环烷基，环链烯基，杂环，或杂芳基)和钯催化剂根据方案4所示的方法处理时，得到在R2位上包含链烯基，芳基，芳基链烯基，环烷基，环链烯基，杂环，或杂芳基的结构式(4)化合物。
方案6
Figure A200780018601D00422
方案6描述另一制备具有结构式(4)化合物(其中L2是单键或亚烷基)的方法。结构式(11)化合物在用草酰氯在包含催化量DMF的二氯甲烷中处理时，得到具有结构式(12)的酰氯。具有结构式(12)的酰氯用硫氰酸钾在丙酮中处理，得到结构式(13)化合物。结构式(13)化合物用具有结构式R1-NH2的胺在溶剂如，但不限于，THF中处理，得到结构式(14)化合物。结构式(14)化合物用具有结构式(15)的取代的α-溴-酮在溶剂如但不限于乙醇或乙醇和甲苯的混合物中在加热条件下处理，得到结构式(4)化合物。
方案7
包含L2基团(是-NH-)的结构式(I)化合物可如方案7所示而制备。结构式(16)化合物用具有结构式(17)的胺(其中R4定义如结构式(I))处理，得到结构式(18)化合物。结构式(18)化合物用结构式(6)化合物处理，得到结构式(19)化合物，后者是代表性具有结构式(I)化合物。
方案8
Figure A200780018601D00432
另外，结构式(6)化合物用具有结构式(20)(其中R4定义如结构式(I))的异氰酸酯处理，得到结构式(19)化合物。
方案9
Figure A200780018601D00433
类似地，结构式(6)化合物用羰基二咪唑处理，随后用甲基碘处理，得到具有结构式(21)的N-酰咪唑化合物。结构式(21)化合物用具有结构式(22)(其中R4和Rg定义如结构式(I))的胺处理，得到结构式(2)化合物是代表性具有结构式(I)化合物。
方案10
Figure A200780018601D00441
如方案10所示，结构式(23)化合物(其中R3定义如结构式(I))用吡咯烷和p-甲苯磺酸单水合物在溶剂如但不限于环己烷中在回流下处理，随后用硫和氰酰胺在溶剂如甲醇中处理，得到结构式(1)化合物，其中R2是氢。
可以理解，在实施例章节中所示的合成方案和特定例子是说明性的和无意于限定如所附权利要求所规定的本发明的范围。合成方法和具体例子的所有选项，变型，和等同物被包括在权利要求的范围内。
用于各个步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所用的特定反应物和存在于所用反应物中的取代基而变化。除非另有规定，溶剂，温度和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。特定步骤在实施例章节中提供。反应可按照常规方式而进行，如从残余物中消除溶剂和根据本领域一般已知的方法而进一步纯化如，但不限于，结晶，蒸馏，萃取，研磨和色谱。除非否则描述，起始原料和试剂是市售的或可由本领域熟练技术人员使用描述于化学文献的方法由市售材料制备。
常规实验被包括在本发明范围内，包括对反应条件，试剂和合成路径的顺序的合适操控，对可能与反应条件不相容的任何化学官能度的保护，和在该方法的反应顺序中的合适点上的去保护。合适的保护基团和使用这些合适的保护基团用于保护和去保护不同的取代基的方法是本领域熟练技术人员熟知的；其例子可在T.Greene和P.Wuts，化学合成中的保护基团(第三版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，在此作为参考完全并入本发明。本发明化合物的合成可通过类似于以上和在具体例子中所述的合成方案中的方法而进行。
起始原料，如果不是可购得的，可通过选自以下的步骤而制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的，结构类似化合物的技术，或类似于在合成实施例章节中所述的上述方案或步骤的技术。
如果需要光学活性形式的本发明化合物，它可通过使用光学活性起始原料(例如，通过非对称诱导合适的反应步骤而制备)进行本文所述工艺之一，或通过使用标准步骤(如色谱分离，再结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物而得到。
类似地，如果需要本发明化合物的纯几何异构体，它可通过使用纯几何异构体作为起始原料进行以上工艺之一，或通过使用标准步骤如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物而得到。
实施例
实施例1
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例1A
N-1，3-噻唑-2-基金刚烷-1-甲酰胺
向2-氨噻唑(6.1g，61mmol)在250mL0摄氏度THF中的溶液加入金刚烷-1-羰基氯(11g，55mmol)在25mL THF中的溶液，随后加入三乙胺(17ml，0.12mol)。混合物被暖至65摄氏度，搅拌4小时，并随后冷却至环境温度。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤两次。含水洗涤物被合并和用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到11g(78％)标题化合物，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.68-1.85(m，6H)，1.97(，J＝3.1Hz，6H)，2.12(s，3H)，6.96(，J＝3.7Hz，1H)，7.44(，J＝3.4Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+。
实施例1B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
向实施例1A(0.20g，0.76mmol)在4mL 0摄氏度二甲基甲酰胺中的溶液加入95％氢化钠(20mg，0.84mmol)。混合物在0摄氏度下搅拌10分钟并随后暖至环境温度和搅拌另外30分钟。混合物被冷却至0摄氏度和滴加2-溴乙基甲基醚(70μL，0.68mmol)，(可购自Aldrich)。混合物被暖至80摄氏度和搅拌18小时。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。分层和将有机相用水并随后用盐水洗涤两次。有机提取物在硫酸镁上干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，50-75％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到34mg(14％)标题化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.74(m，6H)，1.96-1.97(m，6H)，2.03(br，3H)，3.34(s，3H)，3.72(，J＝5.0Hz，2H)，4.34(，J＝5.0Hz，2H)，6.52(，J＝4.7Hz，1H)，7.02(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+。分析计算值C17H24N2O2S:C，63.72；H，7.55；N，8.74。结果：C，63.49；H，7.40；N，8.59。
实施例2
2-(1-金刚烷基)-N-[(2E)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺
实施例2A
3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
2-氨噻唑(15g，0.15mol)和2-溴乙基甲基醚(17mL，0.18mol)的混合物在85摄氏度下加热16小时。在冷却至环境温度之后，所得固体用异丙醇研磨两次和通过过滤而收集，得到26g(72％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm3.27(s，3H)，3.63(t，J＝5.1Hz，2H)，4.23(t，J＝4.9Hz，2H)，7.02(，J＝4.7Hz，1H)，7.38(，J＝4.4Hz，1H)，9.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 159(M+H)+。
实施例2B
2-(1-金刚烷基)-N-[(2E)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺
金刚烷-1-基-乙酸(39mg，0.20mmol)，3当量聚合物键接的二环己基碳酰亚胺(PS-DCC)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，22mg，0.16mmol)，N，N-二异丙基乙胺(62mg，0.50mmol)，和实施例2A的产物(39mg，0.16mmol)被合并在二甲基乙酰胺(DMA，2.8mL)中并在微波中在100摄氏度下加热420秒。混合物被滤过Si-碳酸盐(6mL-1g盒，来自SilicycleChemical分部)并随后浓缩至无水)。残余物溶解在1:1 DMSO/MeOH中和通过反相HPLC纯化以提供标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.52-1.71(m，12H)1.87-1.94(m，3H)2.15-2.19(m，2H)3.23-3.25(m，3H)3.66(t，2H)4.28(t，2H)6.87(，1H)7.39(，1H)；MS(ESI)m/z 335(M+H)+。
实施例3
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例3A
3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
2-氨噻唑(1.0g，10mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(1.8g，12mmol，可购自Aldrich)的混合物在85摄氏度下加热16小时。固体被冷却至环境温度，用乙醇研磨，并随后通过过滤而收集，得到1.2g(48％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
实施例3B
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
向实施例3A的产物(0.60g，2.4mmol)和1-金刚烷羧酸(0.43g，2.4mmol)在12mL 0摄氏度THF中的溶液中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.989g，2.6mmol)和二异丙基乙胺(0.836mL，4.8mmol)。混合物被加热至65摄氏度2.5小时，冷却至环境温度并随后用乙酸乙酯稀释。混合物用水，饱和含水碳酸氢钠，和盐水洗涤两次。有机相在硫酸镁上干燥，和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，20-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.57g(71％)标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.74(t，J＝2.9Hz，6H)，1.97(，J＝3.1Hz，6H)，2.02(s，3H)，2.06-2.14(m，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.33(s，3H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，6.56(，J＝4.7Hz，1H)，6.93(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析计算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。结果：C，64.46；H，8.06；N，7.99。
实施例4
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环
戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例2A的产物(0.40g，2.5mmol)和六氢-2，5-甲醇-并环戊二烯-3a-羧酸(0.45g，2.7mmol)如实施例3B所述进行处理。通过柱色谱(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.53g(69％)标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm1.58-1.66(m，4H)，1.81-1.90(m，4H)，2.21(dd，J＝9.5，2.0Hz，2H)，2.31(s，2H)，2.70(t，J＝6.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.68-3.75(m，2H)，4.37(s，2H)，6.56(，J＝4.7Hz，1H)，7.06(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z307(M+H)+。分析计算值C16H22N2O2S.0.2H2O:C，62.27；H，7.34；N 8.64。结果：C，62.47；H，7.54；N，8.48。
实施例5
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例2A的产物(0.40g，2.5mmol)和3-氯-金刚烷-1-羧酸(0.59g，2.8mmol)如实施例3B所述进行处理。通过柱色谱(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.36g(41％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.67(s，2H)，1.91(，J＝2.71Hz，4H)，2.14(，J＝3.05Hz，4H)，2.21-2.31(m，2H)，2.36(s，2H)，3.34(s，3H)，3.69-3.74(m，2H)，4.32-4.39(m，2H)，6.57(，J＝4.75Hz，1H)，7.07(，J＝4.75Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+。分析计算值C17H23ClN2O2S:C，57.53；H，6.53；N，7.89。结果：C，57.43；H，6.40；N，7.81。
实施例6
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例6A
3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
4-甲基噻唑-2-胺(0.75g，6.5mmol)和2-溴乙基甲基醚(73μL，7.8mmol)的混合物在85摄氏度下加热15小时。混合物被冷却至环境温度并将所得固体用异丙醇研磨。从乙醇中重结晶，得到0.56g(34％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm2.25(，J＝1.4Hz，3H)3.25(s，3H)3.57(t，J＝5.1Hz，2H)4.15(t，J＝5.1Hz，2H)6.68(，J＝1.4Hz，1H)9.40(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
实施例6B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例6A的产物(0.25g，0.99mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.20g，1.1mmol)如实施例3B所述进行处理。通过柱色谱(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.23g(69％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.74(t，J＝2.88Hz，6H)，1.98(，J＝2.37Hz，6H)，2.03(s，3H)，2.32(s，3H)，3.30(s，3H)，3.73(t，J＝5.26Hz，2H)，4.34(s，2H)，6.19(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。分析计算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。结果：C，64.48；H，8.05；N，8.53
实施例7
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基)
-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-乙酸乙酯
实施例7A
2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-乙酸乙酯溴化氢
2-氨噻唑-4-羧酸乙基酯(17.2g，100mmol)和2-溴乙基甲基醚(15.3g，110mmol)如实施例2A所述进行处理，得到17.1g(83％)标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(t，J＝7Hz，3H)3.22(s，3H)3.60(t，J＝15Hz，2H)4.32(t，J＝7Hz，2H)4.35-4.61(m，2H)7.84(s，1H)9.76(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
实施例7B
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基)
-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-乙酸乙酯
实施例7A的产物(6.3g27.5mmol)和1-金刚烷羧酸(5.45g，30.0mmol)如实施例3B所述进行处理，得到5.8g(54％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，J＝7Hz，3H)1.58-1.79(m，6H)1.86(，J＝2Hz，6H)1.99(s，3H)3.22(s，3H)3.61(t，J＝6Hz，2H)4.31(q，J＝7Hz，2H)4.74(t，J＝6Hz，2H)7.82(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。分析计算值C20H28N2O4S:C，61.20；H，7.19；N，7.09。结果：C，61.13；H，7.26；N，7.09。
实施例8
N-[(2Z)-4-(羟基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
向实施例7B的产物(3.68g，10.0mmol)在100mL0摄氏度THF中的溶液加入硼氢化锂(10mL 2.0M THF溶液)和所得溶液暖至环境温度和搅拌过夜。混合物用100mL饱和含水Na2CO3淬灭并用乙酸乙酯稀释(200mL)。分层并将水相用50mL乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到2.6g(74％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.60-1.76(m，6H)1.85(，J＝3Hz，6H)1.98(s，3H)3.31(s，3H)3.57-3.72(m，2H)4.32(t，J＝6Hz，2H)4.50(，J＝5Hz，2H)6.73(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。
实施例9
N-[(2Z)-4-(叠氮基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
向Et3N(0.085mL，0.60mmol)在50mL THF中的溶液加入甲烷磺酰氯(0.044ml，0.55mmol)。在10分钟之后，加入实施例8的产物(0.18g，0.51mmol)在10mL THF中的溶液并将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。加入叠氮化钠(0.39g 6.0mmol)和混合物被加热回流2小时。在冷却至环境温度之后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水，和盐水洗涤两次。有机相在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.148g(79％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.61-1.76(m，6H)1.85(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.24(s，3H)3.67(t，J＝5Hz，2H)4.27(t，J＝5Hz，2H)4.59(s，2H)6.99(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
实施例10
N-[(2Z)-4-(氨基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
向实施例9的产物(0.11g，0.30mmol)在5mL THF中的溶液加入三苯基膦(0.21g，0.60mmol)。混合物被搅拌2小时，加入水(0.5mL)，和混合物被加热回流3小时。在冷却至环境温度之后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤两次。有机相在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.079g(76％)标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.76(m，6H)1.85(，J＝2Hz，6H)1.99(s，3H)3.57(s，3H)3.66(t，J＝5Hz，2H)4.12-4.25(m，2H)4.34(t，J＝5Hz，2H)6.94(s，1H)8.42(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析计算值C18H27N3O2S:C，61.86；H，7.79；N，12.02。结果：C，61.66；H，7.94；N，11.68。
实施例11
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基)
-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺
实施例11A
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基)
-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-羧酸
向实施例7的产物(0.39g，10mmol)在20mL乙醇中的溶液加入碳酸钠(0.32g，30mmol)并将混合物在70摄氏度下加热过夜。混合物用水稀释并将pH用2N HCl水溶液调节至2和用乙酸乙酯提取。有机提取物在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，30-100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.320g(88％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.77(m，6H)1.86(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.24(s，3H)3.58-3.65(m，2H)4.77(t，J＝6Hz，2H)7.77(s，1H)13.67-13.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z365(M+H)+。
实施例11B
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基)
-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺
向实施例11A的产物(0.36g，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液加入草酰氯(0.095mL，1.1mmol)和催化量DMF(2滴)。溶液被搅拌3小时，随后在减压下浓缩。残余物用THF(10mL)稀释和加入浓氨水(10mL)。在搅拌1小时之后，挥发性组分在减压下被去除并将混合物EtOAc和水之间分配。相分离和有机提取物用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.123g(34％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.60-1.76(m，6H)1.85(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.22(s，3H)3.60(t，J＝6Hz，2H)4.70(t，J＝6Hz，2H)7.36(s，1H)7.68(s，1H)8.18(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)。
实施例12
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-(3H)-
叉基]金刚烷-1-甲酰胺
向实施例10的产物(0.050g，0.14mmol)在5mL THF和5.0mL三乙胺中的溶液加入甲烷磺酰氯(0.035g，0.28mmol)并将所得混合物搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤两次。有机提取物在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.043g(70％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.59-1.75(m，6H)1.85(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)2.95(s，3H)3.20-3.26(m，3H)3.67(t，J＝5Hz，2H)4.27(，J＝6Hz，2H)4.31(t，J＝5Hz，2H)6.77(s，1H)7.59-7.64(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+。
实施例13
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-
甲酰胺
实施例13A
N-[(2Z)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
4-三氟甲基-噻唑-2-胺(1.0g，6.0mmol)和1-金刚烷羧酸(1.0g，5.5mmol)如实施例3B所述进行处理，得到0.932g(51％)标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.73(m，6H)1.93(，J＝3Hz，6H)2.02(，3H)7.93(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)。
实施例13B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
向实施例13A的产物(0.33g，1.0mmol)在5mL DMF中的溶液加入NaH(在矿物油中的60％分散体，0.085g，2.1mmol)。在10分钟之后，加入2-溴乙基甲基醚(0.15g，11mmol)并将混合物在100摄氏度下加热30分钟。混合物被冷却至环境温度，用醚稀释，和用盐水洗涤(10 x 10mL)。结合的提取物在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，0-60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.061g(16％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.70(s，6H)1.87(，J＝3Hz，6H)2.00(s，3H)3.26(s，3H)3.73(t，J＝6Hz，2H)4.30(t，J＝6Hz，2H)7.83(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+。
实施例14
N-[(2Z)-4-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例14A
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基氯
向市售六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸(10g，0.06mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液加入草酰氯(8.7g，0.066mol)。混合物被搅拌过夜并随后在减压下浓缩，得到标题化合物作为无色油(11g，99％)。MS(DCI/NH3)m/z 184(M+H)+。
实施例14B
1-(六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基)-3-(2-甲氧基乙基)-硫代脲
向实施例14A的产物(2.0g，10.8mmol)在无水丙酮中的溶液加入硫氰酸钾(1.05g，10.8mmol)。混合物在室温下被搅拌过夜，随后过滤，和在减压下浓缩。残余物溶解在THF(50mL)中和加入2-甲氧基乙胺(0.81g，10.8mmol)。混合物在室温下被搅拌8小时并随后浓缩。通过柱色谱(SiO2，25％乙酸乙酯:75％己烷)纯化得到0.60g(20％)标题化合物。MS(ESI+)m/z283(M+H)+。
实施例14C
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸[4-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基乙
基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺
向实施例14B的产物(0.21g，0.75mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(0.18g，0.75mmol)。混合物被加热回流3小时并随后在减压下浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，用1M含水NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到65mg(20％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.47-1.64(m，4H)，1.68-1.84(m，4H)，2.05-2.20(m，J＝11.5Hz，2H)，2.27(s，2H)，2.58(t，J＝6.6Hz，1H)，3.03(s，3H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，6.99(s，1H)，7.18-7.34(m，1H)，7.48(td，J＝9.7，2.5Hz，1H)，7.60(td，J＝8.6，6.6Hz，1H)；MS(ESI+)m/z419(M+H)+；分析计算值C22H24F2N2O2S:C，63.14；H，5.78；N，6.69。结果：C，63.18；H，5.80；N，6.72。
实施例15
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例15A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-叉胺溴化氢
5-甲基-噻唑-2-胺(1.0g，8.8mmol)和2-溴乙基甲基醚(10mL，11mmol)的混合物在85摄氏度下加热16小时。混合物被冷却至环境温度，用乙醇研磨和固体通过过滤而收集，得到0.90g(40％)标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.25(，J＝1.4Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.81(m，2H)，4.36-4.43(m，2H)，6.61(，J＝1.7Hz，1H)，9.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z173(M+H)+。
实施例15B
金刚烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺
实施例15A的产物(0.21g，0.85mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.17g，0.94mmol)如实施例3B所述进行处理。通过柱色谱(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.14g(48％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm1.73(t，J＝3.0Hz，6H)，1.96(，J＝3.0Hz，6H)，1.99-2.08(m，3H)，2.24(，J＝1.36Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.66-3.74(m，2H)，4.24-4.30(m，2H)，6.69(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析计算值C18H26N2O2S.0.3H2O:C，64.64；H，7.83；N，8.38结果：C，63.41；H，7.74；N，8.04。
实施例16
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基]-2，3-二氢-1-，3-噻唑
-5-羧酸甲酯
实施例16A
2-(金刚烷-1-羰基亚氨基)-2，3-二氢-噻唑-5-羧酸甲酯
2-氨基-噻唑-5-羧酸甲酯(1.58g，10.0mmole)和1-金刚烷羧酸(1.98g，11mmol)如实施例3B所述进行处理，得到1.26g(49％)标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.79(m，6H)1.86(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.26(s，3H)3.64-3.81(s，3H)8.30(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)
实施例16B
2-(金刚烷-1-羰基亚氨基)-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-噻唑-5-羧酸甲酯
实施例16A的产物(0.32g，1.0mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.15g，1.1mmol)如实施例1B所述进行处理提供0.097g(26％)标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.79(m，6H)1.86(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.26(s，3H)3.64-3.75(m，2H)3.81(s，3H)4.37(t，J＝5Hz，2H)8.30(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 378(M+H)+。
实施例17
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例17A
金刚烷-1-羧酸(5-溴噻唑-2-基)-酰胺
2-氨基-5-溴噻唑单溴化氢(3.00g，11.5mmol)，1-金刚烷羰基氯(2.74g，13.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(1.10g，0.90mmol)和三乙胺(3.20mL，23.0mmol)在100mL THF中的混合物在80摄氏度下搅拌48小时。混合物被冷却至环境温度，用100ml乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。分层并将水相用2 x 50mL乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，20％乙酸乙酯:80％己烷)纯化得到2.55g标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.72(m，6H)1.92(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.04(m，3H)7.55(s，1H)11.50(brm，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M)+，343(M+2)+。
实施例17B
金刚烷-1-羧酸[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基]酰胺
向实施例17A的产物(2.55g，7.43mmol)在60mL THF/DMF(2/1)在0摄氏度中的溶液加入NaH(在矿物油中的60％分散体，386mg，9.66mmol)。该混合物在0摄氏度下搅拌10分钟，随后暖至环境温度和搅拌30分钟。混合物被冷却至0摄氏度和加入2-溴乙基甲基醚(0.77mL，8.18mmol)。去除冰浴和混合物被加热至65摄氏度12小时。混合物被冷却至环境温度，用100mL乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。分层并将水相用2x50mL乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷)纯化得到2.55g标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.63-1.73(m，6H)1.84(，J＝2.44Hz，6H)1.96-2.01(m，3H)3.26(s，3H)3.69(t，J＝5.34Hz，2H)4.29(t，J＝5.19Hz，2H)7.70(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 399(M)+，401(M+2)+。
实施例17C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
烧瓶中装入在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中的实施例17B的产物(65.0mg，0.16mmol)，苯基硼酸(24.4mg，0.20mmol)，Na2CO3(2M)(0.24mL，0.48mmol)和PdCl2(PPh3)2(5.6mg，0.008mmol)。混合物在85摄氏度下加热16小时。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。将有机提取物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过制备HPLC在WatersSymmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈：乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化，得到28.6mg(45％)标题产物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.85-1.89(m，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.3Hz，2H)4.35(t，J＝5.3Hz，2H)7.30-7.35(m，1H)7.44(t，J＝78Hz，2H)7.53-7.57(m，2H)7.94(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+。
实施例18
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(65.0mg，0.16mmol)，吡啶-3-硼酸(24.6mg，0.20mmol)，Na2CO3(2M)(0.24mL，0.48mmol)和PdCl2(PPh3)2(5.60mg，0.008mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.4Hz，6H)1.98-2.03(m，3H)3.29(s，3H)3.78(t，J＝5.3Hz，2H)4.36(t，J＝5.3Hz，2H)7.47(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)7.93-7.96(m，1H)8.09(s，1H)8.51(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)8.80(，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+。
实施例19
N-[(2Z)-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，反式-β-苯乙烯硼酸(37.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(0.32mL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O)/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.75(m，6H)1.87(，J＝2.45Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.71(t，J＝5.2Hz，2H)4.31(t，J＝5.2Hz，2H)6.73(，J＝16.3Hz，1H)7.19(t，J＝8.9Hz，2H)7.27(，J＝16.3Hz，1H)7.50(s，1H)7.57-7.63(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+。
实施例20
N-[(2Z)-5-(1-苯并噻吩-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，苯并[b]噻吩-2-硼酸(44.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，6H)1.89(，J＝2.5Hz，6H)1.98-2.03(m，3H)3.29(s，3H)3.77(t，J＝5.4Hz，2H)4.37(t，J＝5.4Hz，2H)7.32-742(m，2H)7.55(s，1H)7.84(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)7.91(s，1H)7.96(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+。
实施例21
N-[(2Z)-5-(2-氟-1，1′-联苯-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，2-氟联苯-4-硼酸(54.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.76(m，6H)1.89(，J＝2.5Hz，6H)1.98-2.03(m，3H)3.30(s，3H)3.79(t，J＝5.4Hz，2H)4.36(t，J＝5.4Hz，2H)7.39-7.53(m，4H)7.54-7.64(m，4H)8.10(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 491(M+H)+。
实施例22
N-[(2Z)-5-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(55.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.63-1.76(m，6H)1.87(，J＝2.2Hz，6H)1.96-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.75(t，J＝5.4Hz，2H)4.32(t，＝5.4Hz，2H)6.82(，J＝8.9Hz，2H)7.35(，J＝8.6Hz，2H)7.68(s，1H)9.68(br，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 413(M+H)+。
实施例23
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，3-(三氟甲氧基)苯硼酸(51.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.78(t，J＝5.4Hz，2H)4.35(t，J＝5.4Hz，2H)7.29-7.34(m，1H)7.53-7.60(m，3H)8.11(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+。
实施例24
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，2，4-二氟苯基硼酸(39.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.75(t，J＝5.2Hz，2H)4.38(t，J＝5.4Hz，2H)7.17-7.24(m，1H)7.38-7.46(m，1H)7.63-7.70(m，1H)7.87(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+；分析计算值C23H26F2N2O2S:C，63.87；H，6.06；N，6.48。结果：C，63.82；H，6.03；N，6.48。
实施例25
N-[(2Z)-5-(3-呋喃基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，呋喃-3-硼酸(28.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.86(，J＝2.5Hz，6H)1.96-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.74(t，J＝5.22Hz，2H)4.31(t，J＝5.4Hz，2H)6.83(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)7.68(s，1H)7.76(t，J＝1.7Hz，1H)8.00(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+。
实施例26
N-[(2Z)-5-(3-碘羟苄环己酸基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，3-碘羟苄环己酸基硼酸(34.2mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.75(m，6H)1.87(，J＝2.5Hz，6H)1.96-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.75(t，J＝5.4Hz，2H)4.34(t，J＝5.4Hz，2H)5.23(s，2H)6.50-6.54(m，1H)6.67-6.72(m，2H)7.06(t，J＝8.0Hz，1H)7.72(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 412(M+H)+。
实施例27
N-(2Z)-5-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，2-氟苯基硼酸(39.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.76(t，J＝5.4Hz，2H)4.39(t，J＝5.4Hz，2H)7.27-7.33(m，1H)7.33-7.42(m，2H)7.59-7.65(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
实施例28
N-[(2Z)-5-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，3-氟苯基硼酸(39.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.2Hz，2H)4.34(t，J＝5.4Hz，2H)7.12-7.19(m，1H)7.34-7.38(m，1H)7.41-7.51(m，2H)8.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+；分析计算值C23H27FN2O2S:C，66.64；H，6.56；N，6.76。结果：C，66.71；H，6.71；N，6.82。
实施例29
N-(2Z)-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，4-氟苯基硼酸(39.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.87(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.76(t，J＝5.4Hz，2H)4.34(t，J＝5.4Hz，2H)7.29(t，J＝8.8Hz，2H)7.56-7.62(m，2H)7.90(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
实施例30
N-[(2Z)-5-(3-氰基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，3-氰基苯基硼酸(36.8mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.29(s，3H)3.78(t，J＝5.4Hz，2H)4.35(t，J＝5.4Hz，2H)7.64(t，J＝7.8Hz，1H)7.75-7.78(m，1H)7.82-7.86(m，1H)8.09(t，J＝1.4Hz，1H)8.14(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+。
实施例31
N-[(2Z)-5-(4-氰基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，4-氰基苯基硼酸(36.8mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.76(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.3(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.4Hz，2H)4.36(t，J＝5.4Hz，2H)7.74(，J＝8.6Hz，2H)7.88(，J＝8.6Hz，2H)8.20(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+。
实施例32
N-[(2Z)-5-(1，3-苯并二氧代-5-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，3，4-亚甲基二氧代苯硼酸(41.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.75(m，6H)1.87(，J＝2.5Hz，6H)1.96-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.76(t，J＝5.4Hz，2H)4.32(t，J＝5.4Hz，2H)6.06(s，2H)6.97(，J＝0.9Hz，2H)7.18(s，1H)7.80(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+。
实施例33
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，吡啶-4-硼酸(30.7mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.4Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.78(t，J＝5.3Hz，2H)4.37(t，J＝5.3Hz，3H)7.53(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)8.29(s，1H)8.58(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+。
实施例34
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-喹啉-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，喹啉-4-硼酸(43.3mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.75(m，6H)1.90(，J＝2.4Hz，6H)1.99-2.03(m，3H)3.30(s，3H)3.80(t，J＝5.3Hz，2H)4.39(t，J＝5.3Hz，2H)7.56(dd，J＝8.2，4.3Hz，1H)8.04-8.09(m，3H)8.16(s，1H)8.42(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)8.88(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+。
实施例35
N-[(2Z)-5-(2，3-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，2，3-二氯苯基硼酸(47.7mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.29(s，3H)3.76(t，J＝5.4Hz，2H)4.39(t，J＝5.4Hz，2H)7.45(t，J＝8.0Hz，1H)7.54(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)7.68(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)7.86(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)+。
实施例36
N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，4-氯苯基硼酸39.4mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ1.74-1.83(m，6H)1.98(，J＝2.4Hz，6H)2.01-2.05(m，3H)3.36(s，3H)3.80(t，J＝5.2Hz，2H)4.44(t，J＝5.2Hz，2H)7.42(，J＝8.5Hz，2H)7.53(，J＝8.5Hz，2H)7.67(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+。
实施例37
N-[(2Z)-5-(2-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(1.80mg，0.52mmol)，2-氯苯基硼酸(97.7mg，0.62mmol)，Na2CO3(2M)(780μL，1.56mmol)和PdCl2(PPh3)2(18.0mg，0.03mmol)在10mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.29(s，3H)3.76(t，J＝5.2Hz，2H)4.39(t，J＝5.4Hz，2H)7.37-7.46(m，2H)7.55-7.60(m，2H)7.82(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+。
实施例38
N-[(2Z)-5-(1H-吲哚-3-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，1H-吲哚-3-基-硼酸(Akhavan-Tafti，Hashem；Eickholt，Robert A.；Lauwers，KennethS.；Handley，Richard S.US 2004166539)(40.2mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mLDME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ 1.74-1.84(m，6H)1.99(，J＝2.4Hz，6H)2.01-2.06(m，3H)3.39(s，3H)3.82(t，J＝5.3Hz，2H)4.45(t，J＝5.2Hz，2H)6.48(，J＝3.1Hz，1H)7.27(，J＝3.4Hz，1H)7.31(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)7.42(，J＝8.2Hz，1H)7.49(s，1H)7.71(，J＝1.5Hz，1H)7.73-7.77(在，1H)；MS(DCI/NH3)m/z436(M+H)+。
实施例39
N-[(2Z)-5-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，3-氟吡啶-4-硼酸(35.2mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.76(m，6H)1.88(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.2Hz，2H)4.42(t，J＝5.4Hz，2H)7.66(dd，J＝6.9，5.1Hz，1H)8.22(s，1H)8.45(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)8.65(，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+。
实施例40
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基-5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，嘧啶-5-硼酸(31.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.76(m，6H)1.88(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.2Hz，2H)4.42(t，J＝5.4Hz，2H)7.66(dd，J＝6.9，5.1Hz，1H)8.22(s，1H)8.45(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)8.65(，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+。
实施例41
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，1H-吡唑-3-基硼酸(28.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.72-1.83(m，6H)1.97(，J＝2.8Hz，6H)1.99-2.05(m，3H)3.36(s，3H)3.78(t，J＝5.2Hz，2H)4.40(t，J＝5.2Hz，2H)7.40(s，1H)7.83(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z387(M+H)+。
实施例42
N-[(2Z)-5-(2-氟吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例17B的产物(85.0mg，0.21mmol)，2-氟吡啶-3-硼酸(35.2mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3))(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.74(m，6H)1.88(，J＝2.1Hz，6H)1.98-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.76(t，J＝5.2Hz，2H)4.40(t，J＝5.3Hz，2H)7.44-7.48(m，1H)8.02(s，1H)8.14-8.19(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+。
实施例43
N-[(2Z)-5-(4-氟苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥
亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例43A
5-(4-氟-苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基-胺
5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-胺(330mg，1.59mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.50mL，5.34mmol)的混合物被加热至85摄氏度和搅拌12小时。混合物被冷却至环境温度，用20mL乙酸乙酯稀释和用饱和含水NaHCO3洗涤。分层和水相用2 x 20mL乙酸乙酯提取并将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，50％乙酸乙酯在二氯甲烷包含0.5％Et3N)纯化得到342mg标题化合物：MS(LC/MS)m/z 267(M+H)+。
实施例43B
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸[5-(4-氟-苄基)-3-(2-甲氧基乙
基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺
实施例43A(342mg，1.29mmol)，六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸(256mg，1.54mmol)，HATU(737mg，1.24mmol)和三乙胺(1.08mL，7.74mmol)在20mL DMF的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。将有机提取物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过制备HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈：乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d61)δ1.51-1.61(m，4H)1.64-1.75(m，4H)2.06(，J＝9.2Hz，2H)2.22-2.27(m，2H)2.51-253(m，1H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.3Hz，2H)3.95(s，2H)4.23(t，J＝5.2Hz，2H)7.15(t，J＝8.8Hz，2H)7.23(s，1H)7.29(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z415(M+H)+。
实施例44
N-[(2Z)-5-(2-氟苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥
亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例44A
5-(4-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-噻唑-2-叉基-胺
5-(2-氟-苄基)-噻唑-2-胺(330mg，1.59mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.50mL，5.34mmol)的混合物根据实施例43A的方法进行处理，得到标题化合物：MS(LC/MS)m/z 267(M+H)+。
实施例44B
N-[(2Z)-5-(2-氟苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥
亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例44A(342mg，1.29mmol)，六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸(256mg，1.54mmol)，HATU(737mg，1.24mmol)和三乙胺(1.08mL，7.74mmol)在20mL DMF中的混合物根据实施例43B的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.61(m，4H)1.65-1.74(m，4H)2.07(，J＝9.2Hz，2H)2.22-2.26(m，2H)2.51-2.53(m，1H)3.24(s，3H)3.66(t，J＝5.3Hz，2H)3.98(s，2H)4.23(t，J＝5.3Hz，2H)7.16-7.22(m，3H)7.23(s，1H)7.29-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
实施例45
N-[(2Z)-5-(3-氟苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥
亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例45A
5-(3-氟-苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基-胺
5-(3-氟-苄基)-噻唑-2-胺(330mg，1.59mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.50mL，5.34mmol)的混合物根据实施例43A的方法进行处理，得到标题化合物：MS(LC/MS)m/z 267(M+H)+。
实施例45B
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸[5-(3-氟-苄基)-3-(2-甲氧基乙
基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺
实施例45A(342mg，1.29mmol)，六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸(256mg，1.54mmol)，HATU(737mg，1.24mmol)和三乙胺(1.08mL，7.74mmol)在20mL DMF中的混合物根据实施例43B的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.61(m，4H)，1.65-1.76(m，4H)，2.03-2.11(m，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.48-2.55(m，1H)，3.25(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)，7.03-7.13(m，3H)，7.26(s，1H)，7.33-7.41(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
实施例46
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例46A
3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-叉胺溴化氢
4，5-二甲基噻唑-2-胺(9.0g，70mmol)和2-溴乙基甲基醚(7.9mL，84mmol)的混合物在85摄氏度下加热12小时。混合物被冷却至环境温度并随后用异丙醇研磨。固体通过过滤而收集和真空干燥，得到10g(56％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，3.25(s，3H)3.56(t，J＝5.1Hz，2H)4.16(t，J＝5.1Hz，2H)9.41(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 129(M+H)+。
实施例46B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
产物46A(0.5g，1.9mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.67g，3.7mmol)如实施例3B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.74(s，6H)，1.99(s，6H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，3.30(s，3H)，3.72(t，J＝5.3Hz，2H)，4.20-4.53(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析计算值C19H28N2O2S.0.7H2O:C，63.19；H，8.21；N，7.76结果：C，62.92；H，8.01；N，7.52。
实施例47
N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺(20mg，0.16mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.20mmol)的混合物在80摄氏度下加热过夜，得到3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉胺溴化氢，后者没有纯化而使用。烷基化噻唑烷溴化氢(1.25equiv)，1-金刚烷羧酸(1.0equiv)，聚合物键接的二环己基碳二亚胺(PS-DCC，3equiv)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，1equiv)，N，N-二异丙基乙胺(3equiv)被合并在二甲基乙酰胺(DMA，2.8mL)中和在微波中被加热至100摄氏度420秒。混合物被滤过Si-碳酸盐(6mL-1g盒，来自Silicycle Chemical分部，MeOH洗涤)并随后浓缩至无水。通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ ppm 11.68(q，J＝12.27Hz，6H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.02(m，3H)2.16(s，3H)2.22(s，3H)3.19(s，3H)3.39(dd，J＝5.62，3.74Hz，2H)3.51(dd，J＝5.62，3.74Hz，2H)3.73-3.77(m，2H)4.25(t，J＝5.46Hz，2H)；MS(ESI)m/z 393(M＝H)+。
实施例48
N-[(2Z)-3-(2-乙氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-溴-2-乙氧基乙烷和1-金刚烷羧酸如实施例47所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.05(t，J＝7.02Hz，3H)1.61-1.76(m，6H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.95-2.03(m，3H)2.16(s，3H)2.21(s，3H)3.43(q，J＝7.07Hz，2H)3.69(t，J＝5.46Hz，2H)4.24(t，J＝5.46Hz，2H)；MS(ESI)m/z 363(M＝H)+。
实施例49
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
3-羟基金刚烷-1-羧酸(1000mg，5.10mmol)和1，1′-羰基二咪唑(992mg，6.12mmol)在EtOAc(25mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。混合物用水(5mL)和实施例46A的产物(13620mg，5.10mmol)处理，随后加热回流14小时。混合物用水稀释稀释和EtOAc稀释并随后相分离。有机提取物用水洗涤(2x)和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，和浓缩。固体从热EtOAc中重结晶，得到1430mg(77％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。分析计算值C19H26N2O3S:C，62.61；H，7.74；N，7.69。结果：C，62.35；H，8.08；N，7.77。
实施例50
N-[(2Z)-3-[2-(苄基氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，(2-溴乙氧基甲基)-苯和1-金刚烷羧酸如实施例47所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.58-1.73(m，6H)1.79(，J＝2.50Hz，6H)1.91-2.02(m，3H)2.15(s，3H)2.22(s，3H)3.77(t，J＝5.46Hz，2H)4.29(t，J＝5.46Hz，2H)4.47(s，2H)7.19(，J＝6.55Hz，2H)7.22-7.33(m，3H)；MS(ESI)m/z 425(M＝H)+。
实施例51
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例46A的产物(267mg，1.00mmol)和3-氯金刚烷-1-羧酸(215mg，1.00mmol)如实施例49所述进行处理，得到标题化合物(221mg，58％)。MS(DCI/NH3)m/z 383，385(M+H)+。分析计算值C19H27ClN2O2S:C，59.59；H，7.11；N，7.32结果：C，59.37；H，7.26；N，7.37。
实施例53
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧杂双环[2，2，1]庚烷-1-甲酰胺
实施例46A的产物(150mg，0.56mmol)，(+)-(1R，4S)-樟脑酰氯(111mg，0.56mmol)和三乙胺(312μL，2.24mmol)在5mL THF中的混合物根据实施例1A的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.79(s，3H)1.00(s，3H)1.05(s，3H)1.47-1.59(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.90-2.01(m，1H)2.21(s，3H)2.24(s，3H)2.52-2.56(m，1H)3.23(s，3H)3.63(t，J＝5.3Hz，2H)4.24-4.31(m，2H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+。
实施例54
(1S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
实施例46A的产物(150mg，0.56mmol)，(-)-(1S，4R)-樟脑酰氯(111mg，0.56mmol)和三乙胺(312μL，2.24mmol)在5mL THF中的混合物根据实施例1A的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.79(s，3H)1.00(s，3H)1.05(m，3H)1.47-1.58(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.89-2.01(m，1H)2.21(s，3H)2.24(s，3H)2.52-2.57(m，1H)3.23(s，3H)3.63(t，J＝5.3Hz，2H)4.24-4.32(m，2H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+。
实施例55
3-({[2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]氨基}羰基)
金刚烷-1-羧酸
金刚烷-1，3-二羧酸(10g，4.4mmol)是溶解在5mL亚硫酰氯和加热回流1.5小时。混合物被冷却至环境温度并随后在减压下浓缩。向未纯化酰氯和实施例46A的产物(0.82g，4.4mmol)在20ml0摄氏度THF中的溶液加入三乙胺(1.4mL，9.7mmol)。混合物被暖至65摄氏度和搅拌6小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钾，水和盐水洗涤。含水洗涤物被合并和用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ ppm1.62(s，2H)，1.69-1.92(m，10H)，2.08(s，2H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)，12.01(br，1H)；MS(DCI/NH3)m/z393(M+H)+。分析计算值C20H28N2O4S.0.3H2O:C，60.37；H，7.24；N，7.04结果：C，60.21；H，7.15；N，7.11。
实施例56
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环
[3.3.1.13.7]癸烷-1-甲酰胺
实施例56A
2-氧杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸甲酯
标题化合物根据例如描述于Partch，R.；Brewster W.；Stokes，B.CroatiaChemical Acta(1986)，58(4)，661-669的步骤进行处理。MS(ESI+)m/z197(M+H)+。
实施例56B
2-氧杂-三环[3.3.1.13，7癸烷-1-羧酸
向实施例56A(2.5g，12.6mmol)在甲醇/水(1:1，100mL)中的溶液加入5N含水NaOH(3.8mL，19mmol)。混合物在室温下搅拌3小时并随后用二氯甲烷提取以去除未反应的起始原料。水层(pH约2)用6N HCl水溶液酸化并随后用二氯甲烷提取。将合并的酸性提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到1.92g标题化合物。MS(ESI+)m/z 183(M+H)+。
实施例56C
2-氧杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻
唑-2-叉基]-酰胺
向实施例46A的产物(0.22g，0.8mmol)在THF(10mL)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，1.0mmol)，1-羟基苯并三唑(0.14g，1.0mmol)，三乙胺(0.45mL，3.2mmol)，和实施例56B的产物(0.15g，0.8mmol)。混合物在室温下被搅拌过夜并随后用乙酸乙酯稀释，用1M含水NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用梯度10％至100％，乙腈:乙酸铵(10mM)在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到110mg标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.53-1.69(m，2H)，1.80-1.90(m，6H)，1.91-2.02(m，2H)，2.10-2.16(m，2H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，3.24(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.03(s，1H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+；分析计算值C18H26N2O3S:0.03H2O:C，61.58；H，7.64；N，7.98结果：C，61.20；H，7.45；N，8.00
实施例57
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基-噻唑-2-胺(0.20g，1.6mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.28g，1.7mmol)的混合物在85摄氏度下加热14小时。在冷却至环境温度之后，未纯化残余物(0.31g，1.1mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.22g，1.2mmol)如实施例3B所述进行处理。通过柱色谱(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.20g(50％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.69-1.79(m，6H)，1.90-2.00(m，6H)，2.00-2.10(m，5H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，3.33(s，3H)，3.40(t，J＝5.9Hz，2H)，4.22(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+。分析计算值C20H30N2O2S:C，66.26；H，8.34；N，7.73。结果：C，66.00；H，8.60；N，7.37。
实施例58
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金
刚烷-1-甲酰胺
实施例58A
4，5-二甲基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-3H-噻唑-2-叉胺
4，5-二甲基-噻唑-2-胺(0.36g，2.8mmol)和4-溴甲基四氢吡喃(0.75g，4.2mmol)的混合物在85摄氏度下加热16小时。残余物通过制备HPLC纯化，得到80mg(13％)标题化合物
实施例58B
金刚烷-1-羧酸[4，5-二甲基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)
-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺
实施例58A的产物(0.11g，0.49mmol)和金刚烷-1-羧酸(97mg，0.54mmol)如实施例3B所述进行处理。通过柱色谱(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到25mg(13％)标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+。分析计算值C22H32N2O2S:C，68.00；H，8.30；N，7.21。结果：C，67.61；H，8.67；N，7.17。
实施例59
N-[(2Z)-3-[3-(苄基氧基)丙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-
甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，(3-溴-丙氧基甲基)-苯和1-金刚烷羧酸如实施例47所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.57-1.73(m，6H)1.79-1.85(m，6H)1.19-1.96(m，3H)1.96-2.04(m，2H)2.12-2.17(m，3H)2.18-2.22(m，3H)3.51(t，J＝5.93Hz，2H)4.20(t，2H)4.46(s，2H)7.25-7.38(m，5H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
实施例60
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例60A
3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺溴化氢
苯并噻唑-2-胺(10.0g，66.6mmol)和2-溴乙基甲基醚(9.39mL，99.9mmol)被合并和加热在85摄氏度6小时。深色固体用EtOH研磨，随后过滤和真空干燥，得到标题化合物(15.8g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm3.23(s，3H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，4.51(t，J＝5.1Hz，2H)，7.42(dt，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.72(，J＝8.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)，10.16(br，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+。
实施例60B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例60A的产物和金刚烷-1-羧酸如实施例3B所述进行处理。通过柱色谱(SiO2，20-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.76(s，6H)，1.95-2.03(m，6H)，2.05(，J＝3.4Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.55(t，J＝5.8Hz，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.62(，J＝78Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+。分析计算值C21H26N2O2S:C，68.08；H，7.07；N，7.56。结果：C，68.24；H，7.16；N，7.40。
实施例61
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例61A
3-(3-甲氧基-丙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺溴化氢
苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷(1.2g，7.9mmol)如实施例2A所述进行处理。从乙酸乙酯中重结晶，得到1.7g(89％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm1.90-2.02(m，2H)，3.18(s，3H)，3.39(t，J＝5.9Hz，2H)，4.31(t，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.48(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，8.00(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，10.08(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 233(M+H)+。
实施例61B
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例61A的产物(0.40g，1.3mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.24g，1.3mmol)如实施例3B所述进行处理。通过柱色谱(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.13g(26％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.76(t，J＝2.9Hz，6H)，2.01(，J＝2.7Hz，6H)，2.06(s，3H)，2.09-2.19(m，2H)，3.32(s，3H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，4.49(t，J＝6.8Hz，7H)，7.22-7.28(m，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.64(，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 385(M+H)+。分析计算值C22H28N2O2S:C，68.72；H，7.34；N，7.28。结果：C，68.75；H，7.62；N，7.26。
实施例62
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚
烷-1-甲酰胺
实施例62A
金刚烷-1-羧酸(6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
市售6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-胺，三乙胺，和金刚烷-1-羰基氯如实施例17A所述进行处理，得到标题化合物MS(ESI+)m/z391(M+H)+；
实施例62B
金刚烷-1-羧酸[6-甲烷磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑
-2-叉基]-酰胺
实施例62A的产物，氢化钠(在矿物油中的60％溶液)和2-溴乙基甲基醚如实施例17B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.80(m，6H)，1.87-1.94(m，6H)，1.99-2.07(m，3H)，3.24(s，3H)，3.26(s，3H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，4.63(t，J＝5.3Hz，2H)，7.82-7.91(m，1H)，7.93-8.03(m，1H)，8.46(，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+；分析计算值C22H28N2O42:C，58.90；H，6.29；N，6.24。结果：C，58.86；H，6.30；N，6.25。
实施例63
N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚
甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例63A
6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺HBr
市售6-氟-苯并噻唑-2-胺和2-溴乙基甲基醚如实施例2A所述进行处理，得到标题化合物MS(ESI+)m/z 227(M+H)+。
实施例63B
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸[6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并
噻唑-2-叉基]-酰胺
实施例63A的产物和实施例14A的产物如实施例17A所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.50-1.90(m，8H)，2.07-2.21(m，2H)，2.29(s，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.74(t，J＝5.3Hz，2H)，4.55(t，J＝5.4Hz，2H)，7.34(td，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 375(M+H)+；分析计算值C20H23FN2O2S:C，64.15；H，6.19；N，7.48。结果：C，64.03；H，6.24；N，7.40。
实施例64
N-[(2Z)-5，6-二氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥
亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例64A
5，6-二氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺溴化氢
市售5，6-二氟-苯并噻唑-2-胺和2-溴乙基甲基醚如实施例46A所述进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 245(M+H)+。
实施例64B
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸[5，6-二氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-
苯并噻唑-2-叉基]-酰胺
实施例64A的产物和实施例14A的产物如实施例17A所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.47-1.67(m，4H)，1.71-1.87(m，4H)，2.10-2.20(m，J＝17Hz，2H)，2.29(s，2H)，2.61(t，J＝6.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.73(t，J＝53Hz，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，2H)，7.88(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+；分析计算值C20H22F2N202S:C，61.21；H，5.65；N，7.14结果：C，61.24；H，5.60；N，7.10。
实施例65
N-[(2Z)-5-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚
甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例65A
5-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺
市售5-氟-苯并噻唑-2-胺和2-溴乙基甲基醚如实施例46A所述进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 227(M+H)+。
实施例65B
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸[5-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并
噻唑-2-叉基]-酰胺
实施例65A的产物和实施例14A的产物根据实施例17A的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.52-1.68(m，4H)，1.70-1.86(m，4H)，2.09-2.20(m，2H)，2.29(s，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.74(t，J＝5.4Hz，2H)，4.55(t，J＝5.4Hz，2H)，7.34(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.81(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)；MS(ESI+)m/z375(M+H)+；分析计算值C20H23FN2O2S:C，64.15；H，6.19；N，7.48。结果：C，64.08；H，6.11；N，7.47。
实施例66
N-[(2Z)-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例66A
金刚烷-1-羧酸(5-溴-噻唑-2-基)-酰胺
[02512-氨基-5-溴噻唑单溴化氢(3.00g，11.5mmol)，1-金刚烷羰基氯(2.74g，13.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(1.10g，0.90mmol)和三乙胺(3.20mL，23.0mmol)在100mL THF中的混合物在80摄氏度下搅拌48小时。混合物被冷却至环境温度，用100mL乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。分层和水相用50mL乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，20％乙酸乙酯:80％己烷)纯化得到2.55g标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.72(m，6H)1.92(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.04(m，3H)7.55(s，1H)11.50(brm，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M)+，343(M+2)+。
实施例66B
金刚烷-1-羧酸[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺
向实施例66A的产物(2.55g，7.43mmol)在60mL THF/DMF(2/1)在0摄氏度中的溶液加入NaH(在矿物油中的60％分散体，386mg，9.66mmol)。混合物在0摄氏度下搅拌10分钟，随后暖至环境温度下搅拌30分钟。在冷却至0摄氏度，加入2-溴乙基甲基醚(0.77mL，8.18mmol)和混合物被加热至65摄氏度12小时。混合物被冷却至环境温度，用100mL乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。分层和水相用50mL乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷)纯化得到2.55g标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.73(m，6H)1.84(，J＝2.44Hz，6H)1.96-2.01(m，3H)3.26(s，3H)3.69(t，J＝5.34Hz，2H)4.29(t，J＝5.19Hz，2H)7.70(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z399(M)+，401(M+2)+。
实施例67
N-[(2Z)-5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例67A
金刚烷-1-羧酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺
2-氨基-5-氯噻唑(2.00g，14.9mmol)，1-金刚烷羰基氯(3.54g，17.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(1.10g，0.90mmol)和三乙胺(4.15mL，23.0mmol)在80mL THF中的混合物在80摄氏度下搅拌48小时混合物被冷却至环境温度，用100mL乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。分层和水相用50mL乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷)纯化得到2.27g标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z297(M+H)+。
实施例67B
金刚烷-1-羧酸[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺
向实施例67A的产物(2.27g，7.60mmol)在60mL THF/DMF(2/1)在0摄氏度中的溶液加入NaH(在矿物油中的60％分散体，396mg，9.90mmol)。该混合物在0摄氏度下搅拌10分钟，随后暖至环境温度下搅拌30分钟。混合物被冷却至0摄氏度和2-溴乙基甲基醚(0.79mL，8.40mmol)是加入。去除冰浴和混合物被加热至75摄氏度12小时。混合物被冷却至环境温度，用100mL乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。分层和水相用50mL乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷)纯化得到标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.74(m，6H)1.85(，J＝2.5Hz，6H)1.96-2.01(m，3H)3.26(s，3H)3.70(t，J＝5.2Hz，2H)4.29(t，J＝5.4Hz，2H)7.67(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+。
实施例68
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例68A
3-(2-甲氧基-乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-苯并噻唑-2-叉胺溴化氢
4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-胺(300mg，1.94mmol)和2-溴乙基甲基醚(600μL，6.40mmol)的混合物根据实施例2A的方法进行处理，得到标题化合物：MS(LC/MS)m/z 213(M+H)+。
实施例68B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例68A的产物(293mg，1.00mmol)，六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸(199mg，1.20mmol)，HATU(570mg，1.50mmol)和三乙胺(836mL，6.00mmol)在15mL DMF中的混合物根据实施例3B的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.62(m，4H)1.67-1.82(m，8H)2.07-2.12(m，2H)2.23-2.27(m，2H)2.45-2.49(m，3H)2.54-2.59(m，2H)3.23(s，3H)3.63(t，J＝5.3Hz，2H)4.16(t，J＝5.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。
实施例69
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例69A
金刚烷-1-羧酸(5，6-二氢-4H-环戊噻唑-2-基)-酰胺
5，6-二氢-4H-环戊噻唑-2-胺盐酸盐(400mg，2.27mmol)，1-金刚烷羰基氯(540mg，2.72mmol)，4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)和三乙胺(632μL，4.54mmol)在30mL THF中的混合物根据实施例1A的方法进行处理，得到标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
实施例69B
金刚烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基-乙基)-3，4，5，6-四氢-环戊噻唑-2-叉基]-酰胺
实施例69A的产物(535mg，1.77mmol)，NaH(在矿物油中的60％分散体(92.0mg，2.30mmol)和2溴乙基甲基醚(183μL，195mmol)在30mLTHF/DMF(2/1)中的混合物根据实施例1B的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.72(m，6H)1.84(，J＝21Hz，6H)1.95-2.00(m，3H)2.31-2.39(m，2H)2.73(t，J＝7.0Hz，2H)2.78(t，J＝7.0Hz，2H)3.24(s，3H)3.66(t，J＝5.3Hz，2H)4.17(t，J＝5.2Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。
实施例70
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，8-二氢-2H-1-茚并[1，2-d][1，3]噻唑-2-叉基]六
氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
市售2-溴-茚满-1-酮和实施例14B的产物根据实施例14C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.55-1.70(m，4H)，1.70-1.86(m，4H)，2.09-2.20(m，J＝9.0，2.5Hz，2H)，2.24-2.34(m，2H)，2.60(t，J＝6.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.74-3.86(m，4H)，4.69(t，J＝5.4Hz，2H)，7.29(td，J＝7.4，0.8Hz，1H)，7.39(td，1H)，7.58(，J＝7.1Hz，1H)，7.74(，J＝7.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+；分析计算值C23H26N2O2S:C，70.02；H，6.64；N，7.10。结果：C，69.83；H，6.57；N，6.92。
实施例71
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑
-7(4H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例71A
4，5-二氢[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7-胺
至溶液市售5-溴-6，7-二氢-5H-苯并[1，2，5]氧杂二唑-4-酮(1.1g，5.1mmol)在无水乙醇(60mL)中的溶液加入硫代脲。混合物在60摄氏度下搅拌过夜并随后浓缩。残余物在己烷中研磨并随后通过过滤而收集，得到1.3g(90％)标题化合物MS(ESI+)m/z 195(M+H)+。
实施例71B
N-4，5-二氢[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7-基六氢-2，5-桥亚甲基并
环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例71A的产物和实施例14A的产物如实施例17A所述进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 343(M+H)+。
实施例71C
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑
-7(4H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例71B的产物和2-溴乙基甲基醚根据实施例1B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.44-1.70(m，4H)，1.70-1.87(m，4H)，2.14(，J＝11.2Hz，2H)，2.29(s，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，1H)，3.13(t，J＝7.1Hz，2H)，3.21-3.30(m，5H)，3.63-3.85(m，2H)，4.69(t，J＝5.8Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 401(M+H)+；分析计算值C20H24N4O3S:C，59.98；H，6.04；N，13.99。结果：C，59.90；H，6.09；N，13.95。
实施例72
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例72A
4-溴-二氢-呋喃-3-酮
标题化合物根据例如描述于Baker，Tracy J，Wiemer，DavidF，J.Org.Chem.，1998，63(8)，2613-2618的步骤制备。
实施例72B
3a-乙氧基-3a，4，6，6a-四氢-呋[3，4-d]噻唑-2-胺
实施例72A的产物和硫代脲如实施例71A所述进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 189(M+H)+。
实施例72C
金刚烷-1-羧酸(3a-乙氧基-3a，4，6，6a-四氢-呋[3，4-d]噻唑-2-基)-酰胺
实施例72B的产物，三乙胺，和金刚烷-1-羰基氯根据实施例1A的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
实施例72D
N-[(2Z)-3a-乙氧基-3-(2-甲氧基乙基)四氢呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例72C的产物和2-溴乙基甲基醚根据实施例1B的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
实施例72E
金刚烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢-3H-呋[3，4-d]
噻唑-2-叉基]-酰胺
至溶液实施例72D的产物(15mg，0.04mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入p-甲苯磺酸单水合物(2mg)。溶液被加热回流3小时并随后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M含水NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈：乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到4mg(30％)标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.76(m，6H)，1.82-1.88(m，6H)，1.93-2.02(m，3H)，3.24(s，3H)，3.63(t，J＝5.0Hz，2H)，4.18(t，J＝5.0Hz，2H)，4.91(s，4H)；MS(ESI+)m/z363(M+H)+；
实施例73
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基氯(实施例14A)，2-溴乙基甲基醚和4-溴-二氢-呋喃-3-酮(Baker，TracyJ，Wiemer，DavidF，J.Org.Chem.，1998，63(8)，2613-2618)根据实施例72B-E的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.49-1.66(m，4H)，1.67-1.81(m，4H)，2.04-2.15(m，J＝11.5Hz，2H)，2.27(s，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.62(t，J＝4.9Hz，2H)，4.16(t，J＝4.9Hz，2H)，4.91(s，4H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+；分析计算值C18H24N2O3S:C，62.04；H，6.94；N，8.04。结果：C，62.09；H，6.99；N，7.95。
实施例74
N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-叉
基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
3-溴四氢-4H-吡喃-4-酮(如Kolasa，Teodozyj；Patel，MeenaV.WO2001016138所述制备)(200mg，1.12mmol)，2-甲氧基乙胺和六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基氯(实施例14A，316mg，1.12mmol)根据实施例72B-E的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.62(m，4H)1.67-1.80(m，4H)2.06-2.14(m，2H)2.23-2.29(m，2H)2.52-2.58(m，1H)2.66-2.73(m，2H)3.23(s，3H)3.64(t，J＝5.3Hz，2H)3.92(t，J＝5.6Hz，2H)4.18(t，J＝5.3Hz，2H)4.52(t，J＝1.9Hz，2H)；MS(ESI+)m/z363(M+H)+。
实施例75
N-[(2Z)-3-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
向实施例1A的产物(50mg，0.19mmol)在1mL0摄氏度二甲基甲酰胺中的溶液加入95％氢化钠(5.0mg，0.21mmol)。混合物在0摄氏度下搅拌10分钟，环境温度下搅拌1小时，并随后冷却至0摄氏度。加入甲基碘(10μL，0.17mmol)和混合物被暖至80摄氏度14小时。混合物用乙酸乙酯稀释并随后用水和盐水洗涤两次。有机相在硫酸镁上干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到30mg(57％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.74-1.75(m，6H)，1.99-2.00(m，6H)，2.04(br，3H)，3.73(s，3H)，6.58(，J＝4.8Hz，1H)，6.91(，J＝4.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
实施例76
N-[(2Z)-3-丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
向实施例1A的产物(0.25g，0.95mmol)在5mL0摄氏度4：1四氢呋喃：二甲基甲酰胺中的溶液加入叔丁醇钾(0.26g，2.3mmol)。混合物在0摄氏度下搅拌30分钟，环境温度下搅拌30分钟，并随后冷却至0摄氏度。随后加入1-碘丁烷(0.50mL，4.8mmol)并将混合物在65摄氏度下加热5小时。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤两次。有机提取物在硫酸镁上干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.23g(77％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.36(dd，J＝14.9，7.5Hz，2H)，1.70-1.76(m，J＝2.9，2.9Hz，6H)，1.76-1.85(m，2H)，1.95-2.00(m，6H)，2.01-2.06(m，3H)，4.18(t，J＝7.1Hz，2H)，6.56(，J＝4.7Hz，1H)，6.90(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。分析计算值C18H26N2OS.0.5H2O:C，66.02；N，8.31；N，8.55。结果：C，65.96；H，7.93；N，8.40。
实施例77
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯
实施例77A
(2-亚氨基-1，3-噻唑-3(2H)-基)乙酸乙酯溴化氢
2-氨噻唑(27g，0.27mol)和溴-乙酸乙酯(36mL，0.32mol)在540mL丙酮中的溶液在50摄氏度下加热6小时。混合物在减压下浓缩和残余物用乙醇研磨。固体通过过滤而收集以提供58g(80％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，5.00(s，2H)，7.04(，J＝4.7Hz，1H)，7.38(，J＝4.7Hz，1H)，9.62(s，1H)。
实施例77B
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯
向实施例77A的产物(0.75g，2.8mmol)和1-金刚烷羧酸(0.56g，3.1mmol)在14mL0摄氏度THF中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(12g，3.1mmol)和二异丙基乙胺(1.1mL，6.2mmol)。混合物被加热至65摄氏度2.5小时，冷却至环境温度并随后用乙酸乙酯稀释。混合物用水，饱和含水碳酸氢钠，和盐水洗涤两次。有机提取物在硫酸镁上干燥，和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.79g(81％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.69-1.76(m，6H)，1.93-1.94(m，6H)1.92-2.04(m，3H)，4.25(q，J＝7.3Hz，2H)，4.84(s，2H)，6.60(，J＝5.1Hz，1H)，6.93(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析计算值C18H24N2O3S:C，62.04；H，6.94；N，8.04结果：C，62.24；H，7.08；N，8.04。
实施例78
N-[(2Z)-3-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
向实施例77B的产物(0.18g，0.52mmol)在25mL二乙基醚在0摄氏度中的溶液加入硼氢化锂(260μL 2.0M THF溶液)。混合物在0摄氏度下搅拌1小时并随后在环境温度下搅拌3.5小时。混合物用水淬灭并用二乙基醚提取。有机相用水和盐水洗涤。含水洗涤物被合并和用醚提取。将合并的有机提取物在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到0.12g(77％)标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.75(t，J＝31Hz，6H)，1.95-2.02(m，6H)，2.05(，J＝4.1Hz，3H)，3.98-4.11(m，2H)，4.44(s，2H)，6.71(s，1H)，7.01(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+。
实施例79
N-[(2Z)-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例79A
甲磺酸2-[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基酯
向实施例78的产物(0.95g，3.1mmol)在15mL 0摄氏度THF中的溶液加入三乙胺(1.3mL，9.3mmol)和甲烷磺酰氯(310μL，4.0mmol)。混合物在环境温度下搅拌15小时，随后过滤(EtOAc漂洗)。滤液在减压下浓缩和通过柱色谱(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.22g(18％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ ppm1.95(，J＝3.1Hz，6H)，2.00-2.09(m，6H)，2.15(s，3H)，2.92(s，3H)，4.49(，J＝5.4Hz，2H)，4.64(，J＝5.4Hz，2H)，4.64(，J＝5.4Hz，2H)，6.59(，J＝4.7Hz，1H)，7.01(，J＝4.7Hz，1H)
实施例79B
N-[(2Z)-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
向实施例79A的产物(0.22g，0.57mmol)在3mL乙腈中的溶液加入吗啉(50μL，0.63mmol)，碘化钾(0.11g，0.63mmol)，和碳酸钾(0.17g，1.3mmol)。混合物搅拌16小时并随后用二氯甲烷稀释和用水，饱和含水碳酸钾和盐水洗涤。有机相在无水碳酸钾上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化得到60mg(28％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm1.69-1.79(m，6H)，1.96(，J＝2.8Hz，6H)，2.03(s，3H)，2.48-2.58(m，4H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64-3.72(m，4H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，6.55(，J＝4.6Hz，1H)，6.99(，J＝4.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 376(M+H)+。分析计算值C20H29N3O2S:C，63.97；H，7.78；N，11.19。结果：C，63.85；H，7.42；N，10.91。
实施例80
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-苯氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，(2-溴乙氧基)苯和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.57-1.77(m，6H)1.83(，J＝2.50Hz，6H)1.93-2.03(m，3H)2.16(s，3H)2.26(s，3H)4.34(t，J＝5.30Hz，2H)4.46(t，J＝5.30Hz，2H)6.83-7.03(m，3H)7.23-7.36(m，2H)；MS(ESI)m/z 411(M＝H)+。
实施例81
N-[(2Z)-3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例81A
3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基氧基)-乙基]-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-
叉胺溴化氢
5-(2-溴乙氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(1.2g，4.7mmol)和4，5-二甲基-噻唑-2-胺(0.50g，3.9mmol)的混合物在85摄氏度下加热7小时。混合物被冷却至环境温度和残余物从乙醇中重结晶以提供0.18g(13％)标题化合物。
实施例81B
金刚烷-1-羧酸{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基氧基)-乙基]-4，5-二甲
基-3H-噻z-醇-2-叉基}-酰胺
金刚烷-1-羧酸(0.78g，0.12mmol)和实施例8的产物1A(0.15g，0.39mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，0-15％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到0.11g(60％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.68-1.79(m，6H)，1.96(，J＝2.4Hz，6H)，2.04(，J＝5.4Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.29(s，3H)，4.18-4.30(m，4H)，4.36(t，J＝5.3Hz，2H)，4.51(s，2H)，6.44-6.58(m，2H)，6.72(t，J＝8.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+。分析计算值C26H32N2O4S:C，66.64；H，6.88；N，5.98结果：C，66.36；H，6.80；N，5.87。
实施例82
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3(-2H)-基]
乙酸叔丁酯
实施例82A
(2-亚氨基-4，5-二甲基-噻唑-3-基)乙酸叔丁酯溴化氢
溴乙酸叔丁基酯(1.4mL，9.4mmol)和4，5-二甲基-2-氨噻唑(1.0g，7.8mmol)在85摄氏度下加热14小时。混合物被冷却至环境温度并将所得固体用乙酸乙酯研磨以提供标题化合物。
实施例82B
[2-(金刚烷-1-羰基亚氨基)-4，5-二甲基-噻唑-3-基]-乙酸叔丁基酯
金刚烷-1-羧酸(2.2g，12mmol)和实施例8的产物2A(2.9g，10mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.25g(63％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δppm1.47(s，9H)，1.71-1.75(m，6H)，1.96-2.00(m，6H)，2.00-2.04(m，3H)，2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，4.85-5.02(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+。分析计算值C22H32N2O3S:C，65.31；H，7.97；N，6.92结果：C，65.38；H，7.95；N，6.84。
实施例83
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚
甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸(0.30g，1.8mmol)和实施例46A的产物(0.37g，2.0mmol)根据实施例77B的方法进行处理。从己烷中重结晶得到0.25g(70％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.59(，J＝2.7Hz，3H)，1.63(，J＝2.4Hz，3H)，1.80-1.91(m，4H)，2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，2.30(，J＝2.0Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，4.20-4.44(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析计算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。结果：C，64.89；H，7.64；N，8.03。
实施例84
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3，5-二甲基金
刚烷-1-甲酰胺
实施例46A的产物(0.40g，2.2mmol)和3，5-二甲基-金刚烷-1-羧酸(0.54g，2.6mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.27g(33％)标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 0.85(s，6H)，1.16(s，2H)，1.28-1.44(m，4H)，1.51-1.65(m，4H)，1.79(，J＝2.4Hz，2H)，2.08-2.14(m，1H)，2.18(s，3H)，2.21(s，3H)，3.31(s，3H)，3.70(t，J＝5.4Hz，2H)，4.19-4.39(m，2H)。分析计算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。结果：C，64.89；H，7.64；N，8.03。
实施例85
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-]1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例85A
4，5-二甲基-3-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-乙基]-3H-噻唑-2-叉胺溴化氢
4，5-二甲基-噻唑-2-胺和2-(2-溴-乙氧基)-1，1，1，-三氟-乙烷被混合和在65摄氏度下加热4小时。残余物用己烷研磨，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 255(M+H)+。
实施例85B
金刚烷-1-羧酸{4，5-二甲基-3-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-乙基]
-3H-噻唑-2-叉基}-酰胺
向实施例85A的产物(0.20g，0.8mmol)在THF(10mL)中的溶液加入三乙胺(0.4mL)和金刚烷-1-羰基氯(0.2g，1mmol)。混合物被加热回流过夜并随后在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用1M含水NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过制备HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈：乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到10mg标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.75(m，J＝28.8Hz，6H)，1.83(，J＝12.7Hz，6H)，1.93-2.01(m，3H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，3.92(t，J＝5.3Hz，2H)，4.09(q，J＝9.5Hz，2H)，4.28(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 417(M+H)+；分析计算值C20H17F3N2O25:C，57.67；H，6.53；N，6.73。结果：C，57.53；H，6.55；N，6.69。
实施例86
N-[(2Z)-3-(2-羟基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例86A
2-(2-亚氨基-4，5-二甲基-噻唑-3-基)-乙醇溴化氢
4，5-二甲基-噻唑-2-胺(1.0g，7.8mmol)和2-溴乙醇(0.68mL，9.4mmol)的混合物如实施例8A所述进行处理以提供0.92g(47％)标题化合物1HNMR(DMSO-d6，300 MHz)δ ppm 2.19(s，6H)，3.61-3.68(m，2H)，4.03(t，J＝4.9Hz，2H)，5.14(brs，1H)9.27(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
实施例86B
N-[(2Z)-3-(2-羟基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例8的产物6A(0.45g，1.8mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.32g，1.8mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，10-20％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到0.34g(57％)标题化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.73(t，J＝3.1Hz，6H)，1.95(，J＝2.7Hz，6H)，2.04(s，3H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，3.94-4.02(m，2H)，4.27-4.37(m，2H)，5.17(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析计算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。结果：C，64.63；H，7.91；N，8.28。
实施例87
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-
甲酰胺盐酸盐
实施例87A
4，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉胺
4，5-二甲基-噻唑-2-胺(1.0g，7.8mmol)，4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(1.6g，8.6mmol)和三乙胺(2.4mL，17.2mmol)的混合物在80摄氏度下加热。在3小时之后，加入其它的三乙胺(1.1mL，7.9mmol)是加入并将混合物在80摄氏度下搅拌14小时，随后冷却至环境温度和浓缩。残余物用二氯甲烷稀释和用饱和含水碳酸氢钠和水洗涤。有机提取物在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩以提供0.26g(14％)标题化合物与4，5-二甲基-噻唑-2-胺的3:1混合物。MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+。
实施例87B
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-(3H)-叉基]-
金刚烷-1-甲酰胺
实施例8的产物7A(0.19g，0.81mmol，3：1混合物)和金刚烷-1-羧酸(0.16g，0.89mmol)根据实施例77B的方法进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+。
实施例87C
金刚烷-1-羧酸[4，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-3H-噻唑-2-叉基]
-酰胺盐酸盐
向实施例8的产物7B(0.12g，0.30mmol)在10mL乙醇中的溶液加入0.1mL 4M HCl在1，4-二噁烷中的溶液。混合物在环境温度下搅拌16小时。固体通过过滤而收集，得到73mg(55％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300 MHz)δ ppm1.65-1.74(m，6H)，1.85(，J＝2.7Hz，6H)，1.94-2.04(m，3H)，2.17(s，3H)，2.27(s，3H)，3.37-3.54(m，6H)，3.76-3.99(m，4H)，4.48-4.59(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+。分析计算值C22H33N3O2S.HCl:C，60.05；H，7.79；N，9.55。结果：C，60.26；H，7.87；N，9.45。
实施例88
N-[(2Z)-3-环丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，溴环丁烷和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ ppm0.43-0.53(m，3H)1.21-1.29(m，J＝7.18，7.18Hz，1H)1.60-1.74(m，J＝15.60Hz，7H)1.82(，J＝2.81Hz，6H)1.94-2.03(m，3H)2.17(s，3H)2.24(s，3H)4.06(，J＝7.18Hz，2H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+。
实施例89
N-[(2Z)-3-丁-3-烯基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，4-溴-丁-1-基和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.60-1.76(m，6H)1.85(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.04(m，3H)2.15(s，3H)2.20(s，3H)2.46(q，J＝7.18Hz，2H)4.16(t，2H)4.94-5.13(m，2H)5.75-5.90(m，1H)；MS(ESI)m/z345(M+H)+。
实施例90
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-戊-4-烯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，5-溴-戊-1-基和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.68(q，6H)1.74-1.81(m，2H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.02(m，3H)2.10(q，2H)2.15(s，3H)2.20(s，3H)4.11(t，2H)4.95-5.13(m，2H)5.80-5.95(m，1H)；MS(ESI)m/z 359(M+H)+。
实施例91
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，溴甲基环丁烷和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.60-1.75(m，6H)1.75-1.93(m，10H)1.92-2.06(m，5H)2.15(s，3H)2.18(s，3H)2.64-2.74(m，1H)4.22(，J＝7.18Hz，2H)；MS(ESI)m/z 359(M+H)+。
实施例92
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(4-甲基戊基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-溴-4-甲基-戊烷和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm0.87(，J＝6.55Hz，6H)1.18-1.27(m，2H)1.54-1.62(m，1H)1.62-1.76(m，8H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.03(m，3H)2.15(s，3H)2.20(s，3H)3.98-4.11(m，2H)；MS(ESI)m/z 374(M＝H)+。
实施例93
N-[(2Z)-3-乙基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，碘乙烷和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.20-1.29(m，3H)1.68(q，J＝11.96Hz，6H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.03(m，3H)2.16(s，3H)2.21(s，3H)4.14(q，J＝7.18Hz，2H)；MS(ESI)m/z 319(M+H)+。
实施例94
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(1-苯基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，(1-溴-乙基)苯和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.51-1.75(m，12H)1.91(，J＝6.86Hz，6H)2.03-2.11(m，3H)2.14(s，3H)5.98-6.31(m，1H)7.21(，J＝8.11Hz，2H)7.25(t，J＝7.33Hz，1H)7.34(t，J＝7.49Hz，2H)；MS(ESI)m/z 394(M+H)+。
实施例95
N-[(2Z)-3-(4-叔丁基苄基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-溴甲基-4-叔丁基苯和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.24(s，9H)1.54-1.73(m，6H)1.82(，J＝2.50Hz，6H)1.92-2.01(m，3H)2.10(s，3H)2.13(s，3H)5.39(s，2H)7.19(，J＝8.42Hz，2H)7.36(，J＝8.42Hz，2H)；MS(ESI)m/z437(M+H)+。
实施例96
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，3-溴甲基吡啶和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.49-1.71(m，6H)1.74(，J＝2.50Hz，6H)1.85-2.02(m，3H)2.19(，J＝11.54Hz，6H)5.44(s，2H)7.29(t，J＝7.33Hz，2H)7.69-7.85(m，1H)8.49(，J＝4.68Hz，1H)；MS(ESI)m/z 382(M+H)+
实施例97
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-1.3-噻唑-2(3)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例97A
金刚烷-1-羧酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺
向4，5-二甲基-噻唑-2-胺盐酸盐(1.65g，10.0mmol)在THF(100mL)中的溶液加入三乙胺(4.2mL，30mmol)和金刚烷-1-羰基氯(2.2g，11mmol)。混合物被加热回流过夜并随后在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯：90％己烷)纯化得到2.15g(74％)标题化合物。MS(ESI+)m/z291(M+H)+。
实施例97B
金刚烷-1-羧酸(4，5-二甲基-3-吡啶-4-基甲基-3H-噻唑-2-叉基)-酰胺
向实施例97A的产物(145mg，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入叔丁醇钾(120mg，1.10mmol)和4-氯甲基-吡啶的盐酸盐(82mg，0.5mmol)。混合物在SmithSynthesizerTM微波中在250摄氏度下加热15分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3洗涤，和分层。水层用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(70mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54-1.72(m，6H)，1.75(，J＝2.4Hz，6H)，1.91(s，3H)，2.09(，J＝0.7Hz，3H)，2.17(，J＝0.7Hz，3H)，5.44(s，2H)，7.06-7.20(m，2H)，8.50-8.56(m，J＝6.1Hz，2H)；MS(ESI+)m/z382(M+H)+；分析计算值C22H27N3OS.0.2H2O:C，68.61；H，7.17；N，10.91。结果：C，68.56；H，7.12；N，10.76。
实施例98
N-[(2Z)-3-(2-环己基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，(2-溴乙基)-环己烷和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm0.93-1.05(m，2H)1.10-1.26(m，3H)1.29-1.38(m，1H)1.48-1.57(m，2H)1.58-1.75(m，9H)1.75-1.83(m，J＝12.79Hz，2H)1.85(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.02(m，3H)2.15(s，3H)2.20(s，3H)4.07-4.18(m，2H)；MS(ESI)m/z 401(M+H)+。
实施例99
N-[(2Z)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm1.68-1.75(m，6H)1.91(，J＝2.50Hz，6H)1.98-2.04(m，3H)2.13(，J＝4.68Hz，6H)3.04-3.21(m，2H)4.20-4.43(m，2H)6.98(t，J＝7.49Hz，1H)7.09(t，J＝7.64Hz，1H)7.17(，J＝2.18Hz，1H)7.36(，J＝8.11Hz，1H)7.68(，J＝7.80Hz，1H)10.88(s，1H)；MS(ESI)m/z 434(M+H)+。
实施例100
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-戊-2-炔基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-溴-戊-2-炔和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.03(t，J＝7.49Hz，3H)1.64-1.75(m，6H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.02(m，3H)2.16(s，3H)2.16-2.22(m，2H)2.28(s，3H)5.00(t，J＝2.18Hz，2H)；MS(ESI)m/z357(M+H)+。
实施例101
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[2-(1-萘基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-(2-溴-乙基)-萘和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.61-1.80(m，6H)1.82-1.93(m，6H)1.95-2.05(m，3H)2.13(，J＝4.06Hz，6H)3.40-3.56(m，2H)4.26-4.52(m，2H)7.34-7.41(m，1H)7.41-7.46(m，1H)7.51-7.60(m，2H)7.78-7.92(m，1H)7.92-8.02(m，1H)8.27-8.44(m，1H)；MS(ESI)m/z445(M+H)+。
实施例102
N-[(2Z)-3-(2-氯-6-氟苄基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
4，5-二甲基噻唑-2-胺，2-溴甲基-1-氯-3-氟苯和1-金刚烷羧酸根据实施例47的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500 MHz)δppm 1.50-1.70(m，12H)1.80-1.93(m，3H)2.17(s，3H)2.22(s，3H)5.42(s，2H)7.11-7.22(m，1H)7.26-7.41(m，2H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+。
实施例103
N-[(2Z)-3-(3-羟基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例103A
3-(2-亚氨基-4，5-二甲基-噻唑-3-基)-丙烷-1-醇溴化氢
4，5-二甲基-噻唑-2-胺(2.0g，16mmol)和3-溴-丙烷-1-醇(1.6mL，19mmol)根据实施例的方法进行处理46A，得到标题化合物。
实施例103B
N-[(2Z)-3-(3-羟基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例103A的产物(1.0g，5.4mmol)和金刚烷-1-羧酸(1.1g，5.9mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到0.61mg(32％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δppm 1.73(t，J＝2.9Hz，6H)，1.87-1.95(m，2H)，1.97(，J＝2.7Hz，6H)，2.04(s，3H)，2.20(s，3 L)，2.23(s，3H)，3.40-3.48(m，2H)，4.34-4.41(m，2H))；MS(DCI/NH3)m/z349(M+H)+分析计算值C19H28N2O2S.0.5H2O:C，63.83；H，8.18；N，7.84。结果。：C，6379；H，8.15；N，7.87
实施例104
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸
实施例104A
(2-亚氨基-4，5-二甲基-噻唑-3-基)-乙酸叔丁酯溴化氢
4，5-二甲基-噻唑-2-胺(1.0g，7.8mmol)和溴-乙酸叔丁基酯(1.4mL，9.4mmol)的混合物在85摄氏度下加热14小时并随后冷却至环境温度。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到2.9g标题化合物与起始4，5-二甲基-噻唑-2-胺的4:1混合物。
实施例104B
[2-(金刚烷-1-羰基亚氨基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-1，3(2H)-基]
乙酸叔丁基酯
实施例104A的产物(2.9g，10mmol，4:1混合物)和金刚烷-1-羧酸(2.2g，12mmol)根据实施例77B的方法进行处理，得到2.5g(63％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ ppm 1.47(s，9H)，1.70-1.75(m，6H)，1.96(，J＝2.4Hz，6H)，1.99-2.05(m，3H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，4.84(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+。
实施例104C
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸
向实施例104B的产物(2.5g，6.2mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液加入2mL三氟乙酸。溶液搅拌16小时并随后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷稀释和用水和盐水洗涤两次。有机提取物在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到1.8g(83％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.60-1.73(m，6H)，1.80(，J＝2.7Hz，6H)，1.91-2.00(m，3H)，2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，4.86(s，2H)，13.14(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析计算值C18H24N2O3.S.0.1H2O:C，58.99；H，7.15；N，7.64结果：C，58.74；H，7.14；N，7.54。
实施例105
N-[(2Z)-3-丁基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例105A
3-丁基-3H-苯并噻唑-2-叉胺碘化氢
苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)和1-碘丁烷(0.90mL，7.9mmol)如实施例46A所述进行处理。从乙酸乙酯中重结晶，提供1.4g(63％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32-1.46(m，2H)，1.60-1.73(m，2H)，4.19-4.28(m，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.73(，J＝7.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，10.00-10.13(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
实施例105B
N-[(2Z)-3-丁基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例105A的产物(0.35g，1.1mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.19g，1.1mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到95mg(25％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43-1.49(m，2H)，1.76(t，J＝3.1Hz，6H)，1.79-1.87(m，2H)，2.02(，J＝2.7Hz，6H)，2.07(s，3H)，4.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.41-7.49(m，1H)，7.67(，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+。分析计算值C22H28N2OS:C，71.70；H，7.66；N，7.60。结果：C，71.79；H，7.63；N，7.49。
实施例106
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯
实施例106A
(2-亚氨基苯并噻唑-3-基)-乙酸乙酯溴化氢
苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)和溴乙酸乙酯(0.86mL，7.9mmol)在30mL丙酮中的混合物在50摄氏度下加热6小时。混合物被冷却至环境温度和固体用乙醇研磨，通过过滤而收集，和真空干燥以提供1.8g(86％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ ppm1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，5.28(s，2H)，7.44(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.55(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.68(，J＝7.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，103(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 237(M+H)+。
实施例106B
[2-(金刚烷-1-羰基亚氨基)-苯并噻唑-3-基]-乙酸乙酯
实施例106A的产物(1.0g，3.2mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.57g，3.2mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.47g(37％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.74(s，6H)，1.97(，J＝3.1Hz，6H)，2.04(s，3H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，5.08(s，2H)，7.17(，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.65(，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+。分析计算值C22H26N2O3S.0.2H2O:C0 65.71；H，6.62；N，6.97。结果，C，65.77；H，6.62；N，686。
实施例107
N-[(2Z)-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例107A
3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉胺碘化氢
苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)和甲基碘(0.48mL，7.9mmol)如实施例46A所述进行处理以提供1.2g(60％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 3.73(s，3H)，7.39-7.47(m，1H)，7.59dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.99(，J＝8.1Hz，1H)，9.99(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 165(M+H)+。
实施例107B
N-[(2Z)-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例107A的产物(0.4g，1.4mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.25g，1.4mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.14g(31％)标题化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.76(t，J＝3.1Hz，6H)，2.00-2.03(m，6H)，2.04-2.09(m，3H)，3.87(s，3H)，7.24-7.32(m，2H)，7.43(，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H))，7.64(dt，J＝7.9，0.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 327(M+H)+。分析计算值C19H22N2OS:C，69.90；H，6.79；N，8.58。结果：C，69.76；H，7.00；N，8.61。
实施例108
N-[(2Z)-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例108A
3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉胺
苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)，4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(1.2g，6.6mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)在80摄氏度下加热16小时。固体从乙酸乙酯中重结晶，通过过滤而收集，真空干燥以提供0.45g(26％)标题化合物。MS(DCI/N3)m/z 264(M+H)+。
实施例108B
N-[(2Z)-3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例108A的产物(0.20g，0.76mmol)和金刚烷-1-羧酸(0.15g，0.84mmol)根据实施例77B的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，0-30％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到82mg(25％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.67-1.82(m，6H)，1.99(，J＝2.7Hz，6H)，2.06(s，3H)，2.62(s，4H)，2.78(s，2H)，3.70(s，4H)，4.53(s，2H)，7.22-7.37(m，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 426(M+H)+。分析计算值C24H31N3O2S.0.2H2O:C，67.16；H，7.37；N，9.79。结果：C，66.92；H，7.59；N，9.83。
实施例109
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]脲
向金刚烷-2-胺(167mg，1.00mmol)在19mL THF和1mL N，N-二异丙基乙胺中的溶液加入氯甲酸4-硝基苯基酯(403mg，2.00mmol)。溶液在搅拌下在被放在单个节微波中的密封管中在70摄氏度下照射300sec(最大功率300W)。所得溶液被冷却至室温和加入实施例46A的产物(300mg，1.10mmol)。密封管在搅拌下在120摄氏度下照射1800sec。混合物被冷却至环境温度和在减压下去除溶剂。残余物在水和乙酸乙酯之间分配和相分离。有机提取物用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到153mg(39％)标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.46(，J＝14Hz，2H)，1.68(s，2H)，1.73-1.85(m，8H)，2.00(，J＝13Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(s，3H)，3.57(t，J＝6Hz，2H)，3.74(，J＝4Hz，1H)，4.07-4.13(m，2H)，6.59(，J＝7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+。
实施例110
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例2A的产物和金刚烷-2-胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物1H NMR(300 MHz，DMSO)-d6)δ ppm1.54(，J＝13Hz，2H)，1.71(s，2H)，1.82(，J＝12Hz，8H)，1.99(t，J＝7Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.69(t，J＝5Hz，2H)，3.85(s，1H)，4.46(s，2H)，7.19(s，1H)，7.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+。
实施例111
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例60A的产物和金刚烷-2-胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+。
实施例112
1-金刚烷-1-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基
-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例46A的产物和金刚烷-1-胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-(d6)δ ppm1.62(s，6H)，1.93(s，6H)，2.00(s，3H)，2.06(s，3H)，2.12(s，3H)，3.23(s，3H)，3.54(t，J＝5Hz，2H)，4.05(t，J＝5Hz，2H)，6.18(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+。分析计算值C19H29N3O2S:C，63.79；H，8.04；N，11.56。结果：C，62.93；H，8.04；N，11.56。
实施例113
1-(六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a-基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二
甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例46A的产物和六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a-胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43-1.61(m，4H)，1.77(，J＝9Hz，2H)，1.87-1.98(m，3H)，2.03(s，1H)，2.07(s，3H)，2.12(s，3H)，2.19(s，2H)，2.35(t，J＝6Hz，1H)，3.24(s，3H)，3.53-3.59(m，2H)，4.06(t，J＝5Hz，2H)，6.77(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析计算值C18H27N3O2S.0.4CH2Cl2:C，57.63；H，7.31 N，10 96。结果：C，58.02；H，7.20；N，11.18。
实施例114
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例6A的产物和金刚烷-2-胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.46(，J＝12Hz，2H)，1.69(s，2H)，1.73-1.86(m，8H)，2.00(，J＝12Hz，2H)，2.21(s，3H)，3.24(s，3H)，3.59(t，J＝5Hz，2H)，3.75(，J＝7Hz，1H)，4.11(t，J＝5Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.65(，J＝8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析计算值C18H27N3O2S:C，61.86；H，7.79；N，12.02。结果：C，61.49；H，7.65；N，11.90。
实施例115
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例15A的产物和金刚烷-2-胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.45(，J＝12Hz，2H)，1.68(s，2H)，1.79(，J＝13Hz，8H)，1.98(，J＝3Hz，2H)，2.13(，J＝1Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.59(t，J＝5Hz，2H)，3.75(，J＝7Hz，1H)，4.09(t，J＝5Hz，2H)，6.64(，J＝7Hz，1H)，6.85(，。J＝1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析计算值C18H27N3O2S.0.2H2O:C，61.23；H，7.82；N，11.90发现C，60.85；H，7.71；N，11.69。
实施例116
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]脲
实施例116A
4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉胺溴化氢
2-氨基-4，5-二甲基噻唑和2-(溴乙基)四氢-2H-吡喃的混合物如实施例2A所述进行处理，得到标题化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.13-1.31(m，1H)，1.36-1.52(m，3H)，1.64-1.85(m，2H)，2.18(，J＝4Hz，6H)，3.19-3.33(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，3.77-3.89(m，1H)，3.94-4.02(m，2H)，9.34(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+。
实施例116B
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]脲
实施例116A的产物和金刚烷-2-胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.13-1.29(m，1H)，1.39-1.52(m，5H)，1.53-1.64(m，1H)，1.69(s，2H)，1.80(，J＝13Hz，8H)，2.00(，J＝14Hz，3H)，2.07(s，4H)，2.12(s，3H)，3.17(，J＝5Hz，3H)，3.59-3.69(m，1H)，4.09(q，J＝5Hz，1H)，6.34(，J＝7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+。分析计算值C22H33N3O2S.0.7H2O:C，63.49；H，8.33；N，10.10。结果C，63，18；H，8.55；N，9.77。
实施例117
1-金刚烷-1-基甲基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-
苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例60A的产物和金刚烷-1-基甲胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 400(M+H)+。
实施例118
1-金刚烷-1-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例60A的产物和金刚烷-1-胺根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 386(M+H)+。
实施例119
(1S，2R，5S)-1-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基甲基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙
基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲
实施例60A的产物和(-)-顺式-myrantyl胺(可购自Aldrich)根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+。
实施例120
1-金刚烷-1-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]脲
实施例120A
N-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺
烧瓶中装入在200mL2：1THF/DMF中的2-乙酰氨基-5-氯噻唑(Lancaster，19.3g，110mmol)。向该溶液加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，5.44g，142mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟并随后加入2-溴乙基甲基醚(18.3g，131mmol)。混合物被暖至85摄氏度和搅拌过夜。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。将有机提取物干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。残余物通过闪蒸色谱在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯:己烷的梯度纯化以提供10.3g(42％)标题化合物作为更极性区位异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.28(s，3H)3.35(s，3H)3.65-3.71(m，2H)4.28-4.36(m，2H)7.00(s，1H)；MS(ESI+)m/z 235(M+H)+。
实施例120B
N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺
烧瓶中装入在100mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中的实施例120A的产物(10.2g，42.6mmol)，2，4-二氟苯基硼酸(8.08g，51.1mmol)，Na2CO3(64.0mL2M水溶液，128mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.5g，2.13mmol)。混合物被暖至85摄氏度和搅拌过夜。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。将有机提取物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过闪蒸色谱在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯:己烷的梯度纯化以提供11.5g(86％)标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.17(s，3H)3.27(s，3H)3.71(t，J＝5.3Hz，2H)4.37(t，J＝5.4Hz，2H)7.17-7.24(m，1H)7.38-7.48(m，1H)7.64-7.74(m，1H)7.88(s，1H)；MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
实施例120C
N-5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉胺
向实施例120B的产物(11.5g，36.8mmol)在100mL THF中的溶液加入25mL 5N HCl水溶液.混合物被暖至40摄氏度和搅拌过夜。在冷却至室温之后，溶剂在减压下被去除和残余物用乙酸乙酯稀释。混合物用饱和含水NaHCO3中和至pH7并随后用水洗涤。将有机提取物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过闪蒸色谱在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯：己烷的梯度纯化以提供8.5g(85％)标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.27(s，3H)3.57(t，J＝5.3Hz，2H)3.86(t，J＝5.4Hz，2H)7.06-7.14(m，Hz，1H)7.25(s，1H)7.29(dd，J＝9.2，2.7Hz，2H)7.34(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)7.94(s，1H)；MS(ESI+)m/z 271(M+H)+。
实施例120D
1-金刚烷-1-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]脲
实施例120C的产物和金刚烷-1-胺的混合物根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.64(m，6H)1.99(m，9H)3.27(s，3H)3.65(t，J＝5.22Hz，2H)4.19(t，J＝4.91Hz，2H)6.54(s，1H)7.16(td，J＝8.59，2.45Hz，1H)7.38(m，1H)7.57(m，1H)7.61(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 448(M+H)+。
实施例121
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]脲
实施例120C的产物和金刚烷-2-胺的混合物根据实施例109的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.47(m，2H)1.69(m，2H)1.81(m，9H)2.03(m，2H)3.28(s，3H)3.68(t，J＝5.22Hz，2H)4.24(t，J＝5.83Hz，2H)6.93(，J＝7.06Hz，1H)7.18(td，J＝8.29，2.15Hz，1H)7.38(m，1H)7.56(m，1H)7.63(brs，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 448(M+H)+。
实施例122
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例122A
5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑-2(3H)亚胺
5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-胺(基质，1.5g，8.8mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.91mL，9.7mmol)的混合物暖至85摄氏度和搅拌24小时。混合物被冷却至环境温度和材料通过闪蒸柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物，MS(DCI/NH3)m/z229(M+H)+。
实施例122B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
通过插管向实施例122A的产物(0.2g，0.88mmol)在15mL四氢呋喃中的溶液在环境温度下加入三乙胺(0.48mL，3.4mmol)，随后加入实施例14A的产物(1.1mmol)在5mL四氢呋喃中的溶液。该混合物在环境温度下搅拌18小时，随后用10ml NH4Cl和5mL H2O淬灭。分层和水相用三份5mL CH2Cl2提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过闪蒸柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的70％己烷)纯化得到标题化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.38(s，9H)，1.53-1.65(m，4H)，1.73-1.90(m，4H)，2.17-2.25(m，2H)，2.26-2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，2.67(t，J＝6.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，4.17-4.36(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。分析计算值C21H32N2O2S:C，66.98；H，8.57；N，7.44结果：C，67.00；H，8.88；N，7.40。
实施例123
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
-金刚烷-1-甲酰胺
实施例123A
5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.7mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(1.1mL，10mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌24小时。混合物被冷却至环境温度和通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
实施例123B
1-金刚烷羰基氯
1-金刚烷羧酸(0.27g，1.5mmol)在5mL亚硫酰氯中的溶液被暖至回流和搅拌2小时。混合物被冷却至环境温度和在减压下浓缩。残余物用5mL甲苯稀释和在减压下浓缩三次，得到标题化合物，后者无需另外纯化或表征而使用。
实施例123C
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
-金刚烷-1-甲酰胺
通过插管向实施例123A的产物(0.15g，0.76mmol)在20mL四氢呋喃中的溶液加入三乙胺(0.32mL，2.3mmol)，随后加入实施例123B的产物(1.5mmol)在5mL四氢呋喃中的溶液。该混合物被暖至50摄氏度和搅拌4小时。混合物被随后冷却至环境温度，用10ml NH4Cl淬灭和用10mL乙酸乙酯稀释。分层和水层用三份5mL乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥，过滤，在减压下浓缩和通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的50％己烷)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.59-1.71(m，2H)，1.71-1.76(m，6H)，1.77-1.90(m，2H)，1.94-2.00(m，6H)，2.00-2.06(m，3H)，2.25(，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.90(m，2H)，4.11-4.37(m，3H)，6.76(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。
实施例124
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例124A
5-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-5-甲基噻唑(1.2g，11mmol)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.5mL，12mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌18小时。混合物被冷却至环境温度和通过闪蒸柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。
实施例124B
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例124A的产物(0.15g，0.71mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)和实施例14A的产物(0.92mmol)在10mL四氢呋喃中如实施例122B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.47-1.54(m，3H)，1.59-1.67(m，4H)，1.76-1.90(m，6H)，2.16-2.33(m，8H)，2.61-2.71(m，1H)，3.30-3.43(m，1H)，3.62-3.74(m，1H)，3.90-4.00(m，2H)，4.20-4.34(m，1H)，6.67-6.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。分析计算值C20H28N2O2S.0.1H2O:C，66.30；H，7.84；N，7.73。结果：C，66.12；H，7.69；N，7.65。
实施例125
N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二
烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例125A
3-丁基-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-5-甲基噻唑(18g，16mmol)和1-溴丁烷(1.9mL，17mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌8小时。混合物被冷却至环境温度和通过闪蒸柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 171(M+H)+。
实施例125B
N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二
烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例125A的产物(0.20g，1.2mmol)，三乙胺(0.49mL，3.5mmol)和实施例14A的产物(1.5mmol)在10mL四氢呋喃中如实施例122B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ ppm0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.41(m，2H)，1.61-1.64(m，4H)，1.69-1.90(m，6H)，2.19-2.26(m，2H)，2.25(，J＝1.4Hz，3H)，2.27-2.32(m，2H)，2.68(t，J＝66Hz，1H)，4.07(t，J＝7.1Hz，2H)，6.53-6.58(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。分析计算值C18H26N2OS:C，67.88；H，8.23；N，8.80。结果：C，67.72；H，8.17；N，8.80。
实施例126
N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-m乙酮ntalene-3a(1H)-甲酰胺
实施例126A
3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-5-甲基噻唑(1.5g，13.0mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2.0mL，14.5mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌5小时。混合物被冷却至环境温度和残余物通过闪蒸柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:01 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
实施例126B
N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例126A的产物(0.22g，1.0mmol)，三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和实施例14A的产物(1.3mmol)在10mL四氢呋喃中如实施例122B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.57-1.72(m，4H)，1.76-1.91(m，4H)，2.14-2.23(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，2.28-2.33(m，2H)，2.60-2.68(m，1H)，3.31(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，3.57-3.62(m，2H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，4.31(t，J＝5.3Hz，2H)，7.02(q，J＝1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。分析计算值C19H28N2O3S:C，62.61；H，7.74；N，7.69。结果：C，62.48；H，7.72；N，7.59。
实施例127
N-[(2Z)-4-甲酰基-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2.5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例14B的产物和实施例72A的产物使用实施例14C所述的方法进行处理以得到实施例73和标题化合物的混合物，通过柱色谱进行分离。1H NMR(300 MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.48-1.65(m，4H)，1.67-1.85(m，4H)，2.04-2.11(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.56(t，J＝6.6Hz，1H)，2.62(s，3H)，3.23(s，3H)，3.60(t，J＝5.8Hz，2H)，4.70(t，J＝5.8Hz，2H)，9.90(s，1H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+。
实施例128
N-[(2Z)-4-(羟基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六
氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
向实施例127(47.0mg，0.14mmol)在甲醇(3mL)中的0摄氏度溶液加入加入硼氢化钠(6.0mg，0.15mmol)在甲醇(3mL)中的溶液。反应混合物在0摄氏度下搅拌30分钟并随后加热回流1小时。反应混合物被随后冷却，用含水1M HCl水溶液，用饱和含水NaHCO3和用乙酸乙酯提取。将有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到标题化合物。1HNMR(300 MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.48-1.65(m，4H)，1.66-1.82(m，4H)，2.08(s，1H)，2.12(s，1H)，2.23(s，3H)，2.26(s，2H)，2.52-2.59(m，1H)，3.24(s，3H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，4.34(t，J＝5.8Hz，2H)，4.46(，J＝4.4Hz，2H)，5.29(t，1H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
实施例129
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
向实施例128(32.0mg，0.09mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入氢化钠(Aldrich，3.7mg，0.15mmol)和甲基碘(Aldrich，15.6mg，0.11mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜随后用饱和含水NaHCO3淬灭和用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm 1.47-1.64(m，4H)，1.62-1.84(m，4H)，2.03-2.18(m，2H)，2.27(s，2H)，2.27(s，3H)，2.50-2.62(m，1H)，3.24(，J＝1.4Hz，3H)，324(s，3H)，3.64(t，J＝5.8Hz，2H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，4.45(s，2H)；MS(ESI+)m/z365(M+H)+；分析计算值C19H28N2O3S:C，62.61；H，7.74；N，7.69。结果：C，62.62；H，7.73；N，7.85。
实施例130
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例130A
N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
2-氨基-5-溴噻唑单溴化氢(14.3g，55.1mmol)，实施例14A(11.20g，60.65mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.34g，2.8mmol)和三乙胺(20.0ml，1.38mmol)在200mL四氢呋喃中的混合物在22摄氏度下搅拌48小时。混合物被冷却至环境温度，用200mL乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。分层和水相用50mL乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，20％乙酸乙酯：80％己烷)纯化得到标题化合物，MS(DCI/NH3)m/z 327(M)+，329(M+2)+。
实施例130B
N-[(2Z)-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基
并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例130A(5.0g，14.7mmol)和2-溴乙基甲基醚(2.2g，16.1mmol)根据实施例的方法进行处理17B，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z385(M)+，387(M+2)+。
实施例130C
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例130B(150mg，0.39mmol)，2，4-二氟苯基硼酸(74.0mg，0.47mmol)，Na2CO3(2M)(584μL，1.17mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(14.0mg，0.02mmol)在10mL二甲氧基乙烷/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.53-1.65(m，4H)，1.70-1.82(m，4H)，2.09-2.17(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.58(t，J＝6.6Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.74(t，J＝5.4Hz，2H)，4.36(t，J＝5.4Hz，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.62-7.72(m，1H，)，7.88(s，1H)；MS(ESI+)m/z419(M+H)+。分析计算值C22H24F2N2O2S:C，63.14；H，5.78；N，6.69。结果：C，62.90；H，5.75；N，6.65。
实施例131
N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例131A
N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)金刚烷-1-甲酰胺
5-溴噻唑-2-胺(3.0g，11.5mmol)，金刚烷-1-羰基氯(2.74g，13.8mmol)，三乙胺(3.2mL，23mmol)和4-二(甲基氨基)吡啶(1.1g)在四氢呋喃(100mL)中的混合物在80摄氏度下加热48小时。混合物被冷却至环境温度，浓缩，用水稀释稀释和用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过闪蒸色谱(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物，MS(ESI)m/z 342(M+H)+
实施例131B
N-[(2Z)-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻zol-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例131A(2.55g，7.43mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(0.77mL，8.15mmol)和氢化钠(60％)(386mg，9.66mmol)在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(2:1)(60mL)中的溶液在75摄氏度下加热12小时。混合物被冷却至环境温度，用水稀释，和用二氯甲烷提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过色谱(硅胶，100％二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ESI)m/z399(M+H)+。
实施例131C
N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
10mL微波小瓶中装入在二甲氧基乙烷/H2O/乙醇(7:3:2)(4mL)中的实施例131B(85mg，0.21mmol)，4-氯苯基硼酸(48mg，0.31mmol)和2M含水Na2CO3(0.5mL)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(7mg，0.01mmol)并将混合物在85摄氏度下加热12小时。在冷却至环境温度之后，混合物被滤过Celite和用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ ppm1.73-1.84(m，6H)196-1.99(m，6H)2.01-2.05(m，3H)3.36(s，3H)3.80(t，J＝5.19Hz，2H)4.44(t，J＝5.19Hz，2H)7.42(，J＝8.54Hz，2H)7.53(，J＝6.71Hz，2H)7.67-7.68(m，1H)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+。
实施例132
N-[(2Z)-5环丙基-3-2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲
基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
烧瓶中装入实施例130B的产物(150.0mg，0.39mmol)，环丙基硼酸(Aldrich)(86mg，0.51mmol)，K3PO4(212mg，1.36mmol)和二氯二(三氯己基膦)钯(II)(29mg，0.04mmol)在5mL H2O/甲苯(1:1)。混合物被暖至100摄氏度和搅拌过夜。在冷却至室温之后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。将有机提取物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过闪蒸色谱在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯:己烷的梯度纯化，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ 0.59-0.65(m，2H)，0.86-0.95(m，2H)，1.53-1.61(m，4H)，1.65-1.79(m，4H)，1.86-1.97(m，1H)，2.04-2.13(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.51-2.56(m，1H)，3.24(s，3H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，7.15(，J＝1.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 347(M+H)+。
实施例133
3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基etyl)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
向实施例49(200mg，0.55mmol)在10mL 0摄氏度四氢呋喃中的溶液加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，28mg，0.71mmol)。该混合物在0摄氏度下搅拌10分钟，随后暖至环境温度。加入硫酸二甲酯(104μL，1.10mmol)。混合物被加热至80摄氏度36小时。混合物被冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。分层和水相用15mL乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤，和浓缩。通过柱色谱(SiO2)使用0％至100％乙酸乙酯:己烷的梯度纯化提供标题化合物。1HNMR(300 MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.52-1.57(m，2H)，1.61-166(m，4H)，1.70-1.78(m，6H)，2.15(s，3H)，2.18-2.23(m，5H)，3.12(s，3H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。Anal，计算用于C20H30N2O3S.0.25H2O:C，62.71；H，8.03；N，7.31结果：C，6245；H，7.96，N，7.03。
实施例134
3-乙基-5-羟基-N[(2Z)-3-(2-甲基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-基茚]
金刚烷-1-甲酰胺
向实施例46A(230mg，0.86mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(166mg，0.86mmol)，1-羟基苯并三唑(117mg，0.86mmol)，三乙胺(300μL，2.15mmol)，和3-乙基-5-羟基-金刚烷-1-羧酸(Chembridge)(194mg，0.86mmol)。混合物在80摄氏度下搅拌过夜并随后用乙酸乙酯稀释，用1M含水碳酸钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mm x100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ 0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，1.17(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24-1.30(m，4H)，1.40-1.44(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.62-6.67(m，4H)，2.15(s，3H)，2.16-2.19(m，1H)2.20(s，3H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，4.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
实施例135
3-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例49(200mg，0.55mmol)和硫酸二乙酯(144μL，110mmol)如实施例133所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.05(t，J＝7.0Hz，3H)，1.51-1.56(m，2H)，1.62-1.67(m，4H)，1.70-1.74(m，4H)，1.75-1.79(m，2H)，2.15(，J＝0.7Hz，3H)，2.16-2.19(m，2H)，2.20(s，3H)，3.24(s，3H)，3.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.64(t，J＝5.3Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)ml/z393(M+H)+。分析计算值C20H30N2O3S:C，64.25；H，8.22；N，7.14结果：C，64.23；H，8.37；N，7.09。
实施例136
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚
甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例136A
5-叔丁基噻唑-2-胺
3，3-二甲基丁醛(Aldrich，5.0g，50mmol)，吡咯烷(Aldrich，4.4mL，52mmol)和p-甲苯磺酸单水合物(10mg)在环己烷(70mL)中的混合物在Dean-Stark汽水分离器下被加热回流3小时。反应混合物被倾倒和在减压下浓缩。残余物溶解在甲醇(20mL)中并随后冷却至0摄氏度。向该溶液加入硫(Aldrich，1.6g，50mmol)和氰酰胺(Aldrich，21g，50mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌12小时和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(SiO2，在二氯甲烷中的2％甲醇)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
实施例136B
5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例136A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用实施例46A所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 215(M+H)+。
实施例136C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚
甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
市售六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸和实施例136B使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.27(s，9H)，1.52-1.62(m，4H)，1.65-1.80(m，4H)，2.03-2.14(m，2H)，2.26(s，2H)，2.53-2.56(m，1H)，3.25(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)，7.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+。
实施例137
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧
杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例137A
2-氧杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸[3a-乙氧基-3a，4，6，6a-四氢-呋(3，4-d)噻
唑-2-基]-酰胺
产物实施例72B和实施例56B的产物如实施例56C所述进行处理以得到标题化合物MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实施例137B
2-氧杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸[4，6-二氢-3H-呋(3，4-d)
噻唑-2-基]-酰胺
实施例137A和p-甲苯磺酸单水合物如实施例72E所述进行处理以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 307(M+H)+。
实施例137C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧
杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例137B和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)使用实施例76所述的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.47-1.69(m，2H)，1.79-1.91(m，6H)，1.93-2.03(m，2H)，2.15(s，2H)，3.24(s，3H)，3.61(t，J＝5.1Hz，2H)，4.05(s，1H)，4.19(t，J＝5.1Hz，2H)，4.92(s，4H)；MS(ESI+)m/z365(M+H)+；分析计算值C18H24N2O4S:C，59.32；H，6.64；N，7.69。结果：C，59.25；H，6.65；N，7.68。
实施例138
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六
氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例138A
5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-胺
(四氢-吡喃-4-基)-乙醛(Pharmacore)，吡咯烷，p-甲苯磺酸单水合物，硫和氰酰胺的混合物使用实施例136A所述的方法进行处理以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+。
实施例138B
3-(2-甲氧基乙基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例138A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用实施例46A所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 24.3(M+H)+。
实施例138C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六
氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
市售六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸和实施例138B使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ 1.44-1.66(m，6H)，1.64-1.88(m，6H)，2.03-2.14(m，2H)，226(s，2H)2.52-2.58(m，1H)，2.78-2.99(m，1H)，3.25(s，3H)，3.41(td，J＝11.6，1.9Hz，2H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.82-3.96(m，2H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，7.17(，J＝1.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；分析计算值C21H30N2O3S:C，64.58；H，7.74；N，7.17。结果C，64.11；H，7.79；N，7.38。
实施例139
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例139A
5-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-胺
4，4，4-三氟缩丁醛(基质)，吡咯烷，p-甲苯磺酸单水合物，硫和氰酰胺的混合物使用实施例136A所述的方法进行处理以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 183(M+H)+。
实施例139B
3-(2-甲氧基乙基)-5-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例139A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用实施例46A所述的方法进行处理，得到标题化合物MS(ESI+)m/z 241(M+H)+。
实施例139C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
市售六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸和实施例139B使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.58-1.66(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，2.15-2.25(m，2H)，2.30(s，2H)，2.67(t，J＝6.8Hz，1H)，3.29-3.46(m，5H)，3.66-3.73(m，2H)，4.24-4.34(m，2H)，6.97(s，1H)；MS(ESI+)m/z 389(M+H)+；Anal，计算用于C21H30N2O3S:C，64.58；H，7.74；N，7.17。结果：C，64.11；H，7.79；N，7.38。
实施例140
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-
桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例140A
2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢噻唑-5-羧酸乙酯溴化氢
市售乙基2-氨噻唑-5-羧酸盐(ABCR)和2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用实施例46A所述的方法进行处理，得到标题化合物，MS(ESI+)m/z 231(M+H)+。
实施例140B
2-(六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基亚氨基)-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-
二氢-噻唑-5-羧酸乙基酯
市售六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羧酸和实施例140A使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z379(M+H)+。
实施例140C
2-(六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯-3a-羰基亚氨基)-3-(1-羟基甲基)
-2，3-二氢-噻唑
实施例140B和硼氢化锂(Aldrich，在四氢呋喃中的2M)使用实施例8所述的方法进行处理，得到标题化合物MS(ESI+)m/z 337(M+H)+。
实施例140D
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-
桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
向实施例140C(120mg，0.34mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入叔丁醇钾(83mg，0.75mmol)和硫酸二甲酯(95mg0.75mmol)。反应混合物在75摄氏度下搅拌16小时，随后冷却，用饱和含水NaHCO3淬灭(5mL)和用乙酸乙酯提取(2 x 10mL)。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
Intelliflash280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。1HNMR(300 MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.54-1.70(m，4H)，1.73-1.92(m，4H)，2.13-2.24(m，2H)，2.30(s，1H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.36(s，3H)，3.64-3.73(m，2H)，4.22-4.30(m，2H)，4.42(s，2H)，6.95(s，1H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+；分析计算值C18H26N2O3S:C，61.69；H，7.48；N，7.99。结果：C，61.93；H，7.62；N，7.68。
实施例141
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
实施例141A
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸
标题化合物由市售2-金刚酮(Aldrich)根据例如描述于Rezoni，G.E.；Borden，W.T.，J.Org.Chem.(1983)，48，5231-5236的步骤制备。MS(ESI+)m/z 184(M+NH4-H2O)+。
实施例141B
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
实施例141A和实施例46A使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm0.98-1.24(m，3H)，1.39-1.61(m，3H)，1.65-1.76(m，2H)，1.92-2.11(m，5H)，2.14(s，3H)，2.20(s，3H)，3.24(s，3H)，3.63(t，J＝5.3Hz，2H)，3.69-3.82(m，1H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，4.36(，J＝4.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实施例142
(1R，3s，5S，7s)-7-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
实施例141B，叔丁醇钾和硫酸二甲酯使用实施例140D所述的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.54-1.70(m，4H)，1.73-1.92(m，4H)，2.13-2.24(m，2H)，2.30(s，1H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.36(s，3H)，3.64-3.73(m，2H)，4.22-4.30(m，2H)，4.42(s，2H)，6.95(s，1H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+；分析计算值C19H30N2O3S:C，62.26；H，8.25；N，7.64。结果：C，62.18；H，8.38；N，7.50。
实施例143
1-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双
环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺
实施例46A(150.0mg，0.56mmol)和1-甲氧基-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸(Alfaro，I.；等人Tetrahedron 1970，26，201-218)(103.2mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物，。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.24-1.43(m，2H)，1.52-1.71(m，4H)，1.74-1.89(m，3H)，1.89-1.99(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.98-3.06(m，1H)，3.12(s，3H)，3.23(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实施例144
3-(乙酰基氨基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例46A(150.0mg，0.56mmol)和3-乙酰基氨基-金刚烷-1-羧酸(Iflab)(133mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.53-1.60(m，2H)，1.71-1.78(m，6H)，1.80-1.96(m，5H)，1.97-2.01(m，2H)，2.06-2.13(m，2H)，2.15(s，3H)，2.18-2.21(m，3H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
实施例145
N-[(2Z)-5-环己-1-烯-1-基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例130B(150.0mg，0.39mmol)，1-环己烯基硼酸(Combi-Blocks)(59.2mg，0.47mmol)，Na2CO3(2M)(584μL，1.17mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(14.0mg，0.02mmol)在10mL二甲氧基乙烷/H2O/乙醇(7:3:2)中根据实施例17C的方法进行处理，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ 1.55-1.63(m，6H)，1.64-1.79(m，6H)，2.07-2.20(m，4H)，2.22-2.30(m，4H)，2.53-2.58(m，1H)，3.25(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)，5.89(t，J＝4.1Hz，1H)，7.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z387(M+H)+。
实施例146
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1，4-二甲基
-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
1，4-二甲基-7-氧杂双环[2.2.1][庚-5-基-2-羧酸甲基酯(Dauben，W.G.；Krabbenhoft，H.O.J.Am.Chem.Soc.(1976)，98(7)，1992-1993)通过烯烃的标准氢化随后酯的碱性水解而转化成1，4-二甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸。1，4-二甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸和实施例46A的产物的混合物如实施例56C进行处理，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm 1.18-1.33(m，1H)1.35(s，3H)1.39-1.51(m，1H)1.53(s，3H)1.58-1.72(m，3H)2.16(s，3H)2.21(s，3H)2.24(dd，J＝11.66，4.91Hz，1H)2.83(，J＝4.60，2.15Hz，1H)3.22(s，3H)3.62(t，J＝5.52Hz，2H)4.25(t，J＝5.52Hz，2H)；MS(ESI)m/z 339(M+H)+。
实施例147
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-
氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例147A
5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺
1，1，1-三氟丁烷-2-酮(Aldrich)如实施例139进行处理，得到标题化合物，MS(ESI)m/z 183(M+H)+。
实施例147B
3(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例147A如实施例46A进行处理，得到标题化合物。MS(ESI)m/z241(M+H)+。
实施例147C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-
氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例147B和实施例56B的混合物如实施例56C进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.59-1.66(n，2H)1.83-1.90(m，6H)1.96-2.03(m，2H)2.13-2.19(m，2H)2.41(q，J＝3.38Hz，3H)3.27(s，3H)3.68(t，J＝6.14Hz，2H)4.04-4.09(m，1H)4.31(t，J＝6.44Hz，2H)；MS(ESI)m/z 405(M+H)+。
实施例148
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂
三环[3.3.1.13，7]癸烷-]-甲酰胺
实施例120C(151mg，0.56mmol)和实施例56B的产物(102mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.59-1.67(m，2H)，1.83-1.93(m，6H)，1.95-2.05(m，2H)，2.13-2.21(m，2H)，3.28(s，3H)，3.74(t，J＝5.3Hz，2H)，4.03-4.10(m，1H)，4.39(t，J＝5.3Hz，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.39-7.49(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.91-7.92(m，1H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
实施例149
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环
[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
实施例120C(151.4mg，0.56mmol)和双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸(Alfa)(78.5mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亚砜-d6)δ 1.01-1.34(m，4H)，1.37-1.53(m，2H)，1.55-1.66(m，1H)，1.69-1.78(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.87-2.98(m，1H)，3.27(s，3H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.4Hz，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.39-7.48(m，1H)，7.61-7.74(m，1H)，7.87(s，1H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H)+。
实施例150
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3a，6a-二甲基
六氢-1H-1，4-桥亚甲基环戊[c]呋喃-1-甲酰胺
实施例46A(150mg，0.56mmol)和6，7-二甲基-4-氧杂三环[4.3.0.03，7]壬烷-3-羧酸(Iflab)(110mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ0.74(s，3H)，0.85(s，3H)，1.19-1.35(m，2H)，1.62-1.82(m，3H)，2.17(s，3H)，2.21(s，2H)，2.22-2.28(m，1H)，3.23(s，3H)，3.41(，J＝7.8Hz，1H)，3.62(，J＝7.8Hz，1H)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。分析计算值C19H28N2O3S:C，62.61；H，7.74；N，7.69发现；C，62.34；H，7.80；N，7.92。
实施例151
2-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-2-甲酰胺
实施例46A(150mg，0.56mmol)和2-羟基-金刚烷-2-羧酸(MicroChemistry Ltd.)(110mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.41-1.51(m，2H)，1.58-1.76(m，8H)，2.17(s，3H)，2.19-2.21(m，1H)，2.21(s，3H)，2.23-2.29(m，2H)，3.22(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)，4.63(s，1H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
实施例152
2-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-2-甲酰胺
实施例15A(150mg，0.59mmol)和2-羟基金刚烷-2-羧酸(MicroChemistry Ltd.)(116mg，0.59mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.41-1.51(m，2H)，1.57-1.76(m，8H)，2.15-2.20(m，1H)，2.23(s，3H)，2.24-2.30(m，2H)，3.24(s，3H)，3.65(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)，4.65(s，1H)，7.14(s，1H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
实施例153
N-[(2Z)-3-丁基-5-氯-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例153A
3-羟基-金刚烷-1-羧酸[5-氯-3H-噻唑-(2Z)-叉基]-酰胺
向2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(Aldrich)(1.00g，5.84mmol)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.12g，5.84mmol)，1-羟基苯并噻唑(0.79g，5.84mmol)，三乙胺(2.04mL，14.6mmol)，和3-羟基金刚烷-1-羧酸(Acros)(1.15g，5.84mmol)。混合物在室温下被搅拌过夜和用乙酸乙酯稀释，用1M含水碳酸钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过柱色谱(SiO2)使用0％至100％乙酸乙酯∶己烷的梯度纯化提供标题化合物。MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
实施例153B
N-[(2Z)-3-丁基-5-氯-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例153A(312.8mg，1.0mmol)，氢化钠(在矿物油中的60％分散体，49.8mg，1.3mmol)和1-溴丁烷(118.1μL，1.1mmol)根据实施例的方法进行处理66B.通过柱色谱(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亚砜-d6)δ0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19-1.31(m，2H)，1.47-1.60(m，6H)，1.67-1.78(m，8H)，2.11-2.20(m，2H)，4.13(t，J＝7.0Hz，2H)，4.42(s，1H)，7.76(s，1H)；MS(ESI+)m/z369(M+H)+。
实施例154
N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金
刚烷-1-甲酰胺
实施例153A(313mg，1.0mmol)，氢化钠(在矿物油中的60％分散体，50mg，1.3mmol)和4-溴甲基四氢吡喃(Combi-Blocks)(197mg，1.1mmol)根据实施例的方法进行处理66B.通过柱色谱(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.19-1.36(m，2H)，1.37-1.48(m，2H)，1.48-1.60(m，6H)11.66-1.74(m，6H)，2.04-2.22(m，3H)，3.18-3.28(m，2H)，3.80-3.88(m，2H)，4.05(，J＝7.1Hz，2H)，4.43(s，1H)，7.76(s，1H)；MS(ESI+)m/z 411(M+H)+。
实施例155
(1R，2S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-4，7，7-三甲基-3-氧代双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
实施例46A(150mg，0.56mmol)和(+)-樟脑羧酸(Pfaltz-Bauer)(110mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ 0.80-0.83(m，6H)，0.94-0.97(m，3H)，1.34-1.50(m，2H)，1.57-1.75(m，2H)，2.17(s，3H)，2.21(s，3H)，2.34(t，J＝4.1Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.38(，J＝6.1Hz，1H)，3.58(t，J＝3.4Hz，2H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z365(M+H)+。
实施例156
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基
-3-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
实施例46A(150mg，0.56mmol)和4，7，7-三甲基-3-氧代双环[2，2，1]庚烷-1-羧酸(基质)(110mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ0.75(s，3H)，0.83(s，3H)，0.94(s，3H)，1.26-1.37(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，2.07(，J＝18.3Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，2.40-2.48(m，1H)，2.87(dd，J＝18.5，3.2Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.25(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
实施例157
(1S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)叉基]-7，7-
二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
实施例46A(150mg，0.56mmol)和(S)-(+)-酮蒎酸(Aldrich)(102mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物，1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ 0.97(s，3H)，1.16(s，3H)，1.30-1.41(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.83-1.98(m，2H)，2.05(t，J＝4.4Hz，1H)，2.17(s，3H)，221(s，3H)，2.31-2.46(m，2H)，3.21(s，3H)，3.60(t，J＝5.4Hz，2H)，4.19(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
实施例158
(1R，3R，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-5-氧代三环[2.2.1.03，7]庚烷-3-甲酰胺
实施例46A(150mg，0.56mmol)和抗3-氧代三环[2.2.1.03，7]酸(Aldrich)(85.2mg，0.56mmol)如实施例134所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.43-1.48(m，1H)，1.66-1.72(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，2.09(brs，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.18(s，3H)，2.21(s，3H)，2.22-2.28(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，3.02-3.04(m，J＝1.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 321(M+H)+。
实施例159
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环[2.2.1]
庚烷-7-甲酰胺
制备实施例46A(267mg，1.00mmol)，双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸(通过Schultz，等人J.Org.Chem.1998，63，9462-9469的方法制备，168mg，1.20mmol)，和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(Alltech，385mg，1.20mmol)在无水乙腈(5mL)中的混合物。加入三乙胺(Aldrich，669μL，486mg，4.80mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。挥发性组分通过旋转蒸发而去除和残余物通过闪蒸色谱(硅胶：35％乙酸乙酯/65％己烷)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ1.13-1.21(m，4H)，1.59-1.66(m，4H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.39(br，2H)，2.47(br，1H)，3.23(s，3H)，3.62(t，J＝5.4Hz，2H)，4.22(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z 309(M+H)+。
实施例160
N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂
三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例160A
4-甲基苯磺酸(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基酯
在15分钟内向(R)-四氢糠醇(Lancaster，1.0g，9.8mmol)在5mLCH2Cl2和5mL吡啶中的溶液分批加入p-甲苯磺酰氯(2.8g，15mmol)。混合物在室温下搅拌3小时和用10mL饱和，含水NaHCO3淬灭。分层和水相用三份5mL CH2Cl2提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z257(M+H)+，274(M+NH4)+。
实施例160B
(R)-5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
实施例160A(15g，59mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.68g，5.9mmol)和四丁基碘化铵(1.1g，3.0mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物被暖至85摄氏度和搅拌48小时。混合物用10mL CH2Cl2稀释，用10mL10％含水NaHCO3洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。
实施例160C
2-氧杂金刚烷-1-羰基氯
实施例56B(0.1g，0.55mmol)在5mL亚硫酰氯中的溶液被暖至回流和搅拌2小时。混合物被冷却至环境温度和在减压下浓缩。残余物用5mL甲苯稀释和在减压下浓缩三次，得到标题化合物，后者无需另外纯化或表征而使用。
实施例160D
N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂
三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例160B(0.11g，0.55mmol)，三乙胺(0.23mL，1.6mmol)和实施例160C(0.55mmol)如实施例123C所述进行处理，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.77(m，3H)，1.81-2.07(m，9H)，2.08-2.22(m，4H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.79(m，1H)，3.82-3.91(m，1H)，4.15-4.36(m，4H)，7.05(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+。分析计算值C19H26N2O3S.0.2H2O:C，62.34；H，7.27；N，7.65。结果：C，62.25；H，7.32；N，7.67。
实施例161
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基
-金刚烷-1-甲酰胺
实施例161A
3-(环丁基甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.8mmol)和(溴甲基)环丁烷(0.98mL，8.8mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌18小时。混合物被冷却至环境温度和残余物通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z183(M+H)+。
实施例161B
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基-
金刚烷-1-甲酰胺
3-羟基金刚烷-1-羧酸(Acros，0.22g，1.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.21g，1.3mmol)在10mL乙酸乙酯中的混合物在环境温度下搅拌3.5小时。加入在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的实施例161A(0.2g，1.1mmol)并将混合物暖至75摄氏度和搅拌16小时。混合物被冷却至环境温度随后用5mL饱和含水NH4Cl和10mL乙酸乙酯稀释。分层和水相用5mL乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的5％甲醇)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.61-1.67(m，2H)，1.71(，J＝3.1Hz，4H)，1.81-1.95(m，9H)，1.96-2.09(m，3H)，2.21-2.26(m，J＝3.4Hz，2H)，2.27(，J＝1.4Hz，3H)，2.74-2.92(m，1H)，4.21(，J＝7.5Hz，2H)，6.97-7.01(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z361(M+H)+。分析计算值C20H28N2O2S:C，66.63；H，7.83；N，7.77。结果：C，66.60；H，8.04；N，7.72。
实施例162
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环
[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例161A(0.20g，1.1mmol)，三乙胺(0.46mL，3.3mmol)和实施例160C(1.1mmol)如实施例123C所述进行处理，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.67-1.77(m，2H)，180-2.10(m，12H)，2.11-2.22(m，4H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，2.73-2.91(m，1H)，4.13-4.21(m，1H)，4.22(，J＝7.5Hz，2H)，7.01(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+)分析计算值C19H26N2O2S:C，65.86；H，7.56；N，8.08。结果：C，65.89；H，7.70；N，8.05。
实施例163
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基
金刚烷-1-甲酰胺
实施例163A
3-(环丁基甲基)-4，5-二甲基噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-4，5-二甲基噻唑(1.0g，7.8mmol)和(溴甲基)环丁烷(0.88mL，7.8mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌18小时。混合物被冷却至环境温度和残余物通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2C:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z197(M+H)+。
实施例163B
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷
-1-甲酰胺
实施例163A(0.20g，1.0mmol)，3-羟基金刚烷-1-羧酸(Acros，0.20g，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.2g，1.2mmol)在10mL乙酸乙酯和5mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例161B进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.64(t，J＝2.9Hz，2H)，1.71(，J＝3.1Hz，4H)，1.82-2.08(m，12H)，2.19-2.28(m，8H)，2.73-2.84(m，1H)，4.30(，J＝7.1Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+。分析计算值C21H30N2O2S:C，67.34；H，8.07；N，7.48。结果：C，67.12；H，7.87；N，7.40。
实施例164
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例164A
3-(环丁基甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨噻唑(1.0g，10mmol)和(溴甲基)环丁烷(1.1mL，10mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌18小时。混合物被冷却至环境温度和残余物通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2C:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物，MS(DCI/NH3)m/z 169(M+H)+。
实施例164B
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例164A(0.20g，1.2mmol)，3-羟基金刚烷-1-羧酸(Acros，0.23g，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.23g，1.4mmol)在7mL乙酸乙酯和5mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例161B进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61-1.67(m，2H)，1.72(，J＝3.1Hz，4H)，1.78-2.10(m，12H)，2.21-2.29(m，2H)，2.80-2.93(m，1H)，4.28(，J＝7.5Hz，2H)，6.84(，J＝4.7Hz，1H)，7.31(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+。分析计算值C19H26N2O2S:C，65.86；H，7.56；N，8.08。结果：C，66.00；H，7.61；N，8.07。
实施例165
3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例160B(0.23g，1.2mmol)，3-羟基金刚烷-1-羧酸(Acros，0.23g，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.23g，1.4mmol)在10mL乙酸乙酯和5mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例161B进行处理，得到标题化合物1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.66(m，2H)，1.66-1.73(m，5H)，1.80-1.93(m，8H)，1.97-2.10(m，1H)，2.21-2.25(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.79(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.16-4.35(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。分析计算值C20H28N2O3S.0.5H2O:C，62.31；H，7.58；N，7.27。结果：C，62.29；H，7.81；N，7.17。
实施例166
N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金
刚烷-1-甲酰胺
实施例166A
3-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-5-甲基噻唑(0.77g，8.8mmol)和2-碘-甲基-1，4-二噁烷(Synchem-OHG，1.5g，6.7mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌16小时。混合物被冷却至环境温度和残余物通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+。
实施例166B
N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金
刚烷-1-甲酰胺
实施例166A(0.2g，0.93mmol)，3-羟基金刚烷-1-羧酸(Acros，0.18g，0.93mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.18g，1.1mmol)在7mL乙酸乙酯和7mLN，N-二甲基甲酰胺中如实施例161B进行处理，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61-1.79(m，7H)，1.81-1.91(m，6H)，2.21-2.26(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，3.55(dd，J＝11.9，3.1Hz，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.76-3.84(m，2H)，3.91-4.01(m，1H)，4.19-4.23(m，2H)，6.98(q，J＝1.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。分析计算值C20H28N2O4S.0.1H2O:C，60.92；H，7.21；N，7.10结果：C，60.69；H，7.16；N，7.03。
实施例167
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺式)-(3-甲氧基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例167A
顺式-3-苄基氧基甲基环丁醇甲基醚
向顺式-3-苄基氧基甲基环丁醇(Albany分子研究所，1.0g，5.2mmol)在10mL0摄氏度四氢呋喃中的溶液加入NaH(0.62g，15.6mmol)。混合物搅拌15分钟，随后加入碘甲烷(0.49mL，7.8mmol)并将混合物暖至环境温度和搅拌16小时。一些起始原料剩余(TLC)，因此加入另外的NaH(0.21，5.2mmol)和碘甲烷(0.32mL，5.2mmol)并将混合物搅拌另外2小时。混合物用10mL NH4Cl淬灭和用10mL乙酸乙酯稀释。分层和水层用2 x 5mL乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的75％己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
实施例167B
(顺式-3-甲氧基环丁基)甲醇
实施例167A(1.05g，5.2mmol)在10mL乙醇中的溶液被脱气并将烧瓶充以N2。如此再重复两次。加入Pd/C(0.1g，10wt％)并将混合物再次脱气和充以N2。如此再重复两次，随后烧瓶被放置在1大气压的H2下和在室温下搅拌72小时。混合物被脱气并将烧瓶充以N2，随后过滤。滤液在减压下浓缩和通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的25％己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 134(M+NH4)+。
实施例167C
4-甲基苯磺酸(顺式-3-甲氧基环丁基)甲基酯
实施例167B(0.49g，4.2mmol)和p-甲苯磺酰氯(0.80g，4.2mmol)在5mL CH2Cl2和5mL吡啶中如实施例160A进行处理，得到标题化合物MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+。
实施例167D
5-叔丁基-3-((顺式-3-甲氧基环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
实施例136A(0.25g，1.6mmol)，实施例167C(0.44g，1.6mmol)和四丁基碘化铵(0.30g，0.81mmol)在0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例160B进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+。
实施例167E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺式)-(3-甲氧基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例167D(0.14g，0.55mmol)，三乙胺(0.23mL，1.6mmol)和实施例160C(0.55mmol)如实施例123C所述进行处理，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.34(s，9H)，1.68-1.79(m，3H)，1.88-2.06(m，6H)，2.12-2.24(m，4H)，2.26-2.41(m，3H)，3.17-3.26(m，1H)，3.21(s，3H)，3.69-3.81(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.23(，J＝6.1Hz，2H)，7.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z419(M+H)+。分析计算值C19H26N2O2S.0.3H2O.0.3C6H14:C，66.21；H，8.69；N，6.23。结果：C，66.53；H，8.87；N，5.85。
实施例168
3-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例168A
3-氯金刚烷-1-羰基氯
3-羟基金刚烷-1-羧酸(0.20g，1.0mmol)在8mL亚硫酰氯中的溶液被暖至回流和搅拌2小时。混合物被冷却至环境温度和在减压下浓缩。残余物用5mL甲苯稀释和在减压下浓缩三次，得到标题化合物，后者无需另外纯化或表征而使用。
实施例168B
3-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例123A(0.20g，1.0mmol)，三乙胺(0.23ml，1.6mmol)和实施例168A(1.0mmol)如实施例123C所述进行处理，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.62-1.76(m，3H)，1.82-1.96(m，6H)，1.99-2.17(m，5H)，2.21-2.30(m，4H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.79(m，1H)，3.81-3.91(m，1H)，4.18-4.36(m，3H)，7.04(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+。分析计算值C20H27N2O2S.0.2H2O:C，60.27；H，6.93；N，7.03。结果：C，60.23；H，6.80；N，6.71。
实施例169
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例169A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-5-甲基噻唑(10g，88mmol)和2-溴乙基甲基醚(9.1mL，96mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌4.5小时。混合物被冷却至环境温度和残余物通过闪蒸柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z173(M+H)+。
实施例169B
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例169A(0.17g，1.0mmol)，3-羟基金刚烷-1-羧酸(Acros，0.20g，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.20g，1.2mmol)在15mL乙酸乙酯和1mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例161B进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61-1.65(m，2H)，1.70(，J＝3.1Hz，4H)，1.77-1.85(m，4H)，1.87(s，2H)，2.20-2.25(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，3.33(s，3H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，2H)，6.99(q，J＝1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。分析计算值C18H26N2O3S.0.2H2O:C，61.06；H，7.52；N，7.91。结果：C，61.01；H，7.37；N，7.80。
实施例170
3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例123A(0.2g，1.0mmol)，3-羟基金刚烷-1-羧酸(Acros，0.20g，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.20g，1.2mmol)在10mL乙酸乙酯和1mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例161B进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.63(t，J＝2.7Hz，2H)，1.66-1.75(m，5H)，1.79-1.93(m，8H)，1.96-2.10(m，1H)，2.21-2.25(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.79(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，4.16-4.34(m，3H)，7.02(q，J＝1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。分析计算值C20H28N2O3S:C，63.80；H，7.50；N，7.44。结果C，63.56；H，7.56；N，7.43。
实施例171
N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.1.3，7]癸烷
-1-甲酰胺
实施例125A(0.10g，0.59mmol)，实施例160C(0.11mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.11g，0.71mmol)在10mL乙酸乙酯和2mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例161B进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm0.92-1.02(m，3H)，1.27-1.42(m，2H)，1.67-1.85(m，4H)，1.88-2.07(m，6H)，2.10-2.22(m，4H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，4.19(t，J＝7.1Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，7.03(q，J＝1.4Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析计算值C18H26N2O2S.0.2H2O:C，63.95；H，7.87；N，8.29结果：C，64.07；H，7.74；N，8.40。
实施例172
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂
三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例124A(0.10g，0.47mmol)，三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和实施例160C(0.47mmol)在5mL四氢呋喃中如实施例122B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.17-1.34(m，1H)，1.45-1.59(m，3H)，1.61-1.77(m，3H)，1.82-2.05(m，7H)，2.09-2.22(m，4H)，2.28(，J＝14Hz，3H)，3.33-3.43(m，1H)，3.65-3.76(m，1H)，3.88-3.99(m，1H)，4.06-4.15(m，1H)，4.15-4.21(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，7.00(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。分析计算值C20H28N2O3S:C，63.80；H，7.50；N，7.44。结果：C，63.12；H，7.37；N，7.16。
实施例173
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂
三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例173A
4-甲基苯磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酯
四氢-2-H-吡喃-4-基甲醇(Combi-Blocks，2.0g，17mmol)和p-甲苯磺酰氯(3.5g，18mmol)在10mL CH2Cl2和10mL吡啶中如实施例160A进行处理，得到标题化合物MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+。
实施例173B
5-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
实施例173A(1.9g，7.0mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.80g，7.0mmol)和四丁基碘化铵(1.3g，3.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例160B进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
实施例173C
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂
三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例173B(0.15g，0.71mmol)，三乙胺(0.3mL，2.1mmol)和实施例160C(0.71mmol)在15mL四氢呋喃和2mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例122C所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.31-1.56(m，4H)，1.72(dd，J＝13.7，1.5Hz，2H)，1.87-2.08(m，6H)，2.10-2.24(m，5H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，3.37(dt，J＝11.5，2.4Hz，2H)，3.93(，J＝11.6，4.2，2.2Hz，2H)，4.10(，J＝7.5Hz，2H)，4.15-4.20(m，1H)，7.04(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。分析计算值C20H28N2O3S:C，63.80；H，7.50；N，7.44结果：C，63.43；H，7.38；N，7.33。
实施例174
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环
[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例174A
3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
2-氨基-5-甲基噻唑(0.87g，7.6mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(基质，1.3g，8.5mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌5小时。混合物被冷却至环境温度和残余物通过闪蒸柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z187(M+H)+。
实施例174B
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环
[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例174A(0.11g，0.60mmol)，三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和实施例160C(0.60mmol)在12mL四氢呋喃和2mL N，N-二甲基甲酰胺中如实施例122B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.66-1.78(m，2H)，1.87-2.11(m，8H)，2.11-2.22(m，4H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.38(t，J＝5.9Hz，2H)，4.16-4.20(m，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，2H)，7.00(q，J＝1.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。分析计算值C18H26N2O3S:C，61.69；H，7.48；N，7.99。结果：C，61.46；H，7.24；N，7.91。
实施例175
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸
烷-1-甲酰胺
实施例175A
5-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亚胺
实施例136A(0.6g，3.8mmol)和1-溴丁烷(0.45mL，4.2mmol)的混合物被暖至85摄氏度和搅拌18小时。混合物被冷却至环境温度和残余物通过闪蒸柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
实施例175B
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸
烷-1-甲酰胺
实施例175A(0.21g，1.0mmol)，三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和实施例160C(1.0mmol)在12mL四氢呋喃中如实施例122B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23-1.43(m，2H)，1.34(s，9H)，1.66-1.85(m，4H)，1.89-2.06(m，7H)，2.09-2.28(m，4H)，4.19(t，J＝7.1Hz，2H)，7.05(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z376(M+H)+。分析计算值C21H32N2O2S:C，66.98；H，8.57；N，7.44。结果：C，66.76；H，8.64；N，7.37。
实施例176
(1R，4S)-4，7，7-三甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻
唑-2(3H)-叉基]-3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
实施例160B和(1R)-(+)-樟脑酸(Aldrich)如实施例2B进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NF3)m/z 379(M+H)+。
实施例177
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-氧
代-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
实施例125A和(1R)-(+)-樟脑酸(Aldrich)如实施例2B进行处理，得到标题化合物，MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。
实施例178
N-[(2Z)-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例178A
4-乙基噻唑-2-胺
1-溴-丁烷-2-酮和硫代脲(0.25g，3.3mmol)在乙醇中的混合物如实施例71A进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 129(M+H)+。
实施例1781B
4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例178A和1-溴-2-甲氧基乙烷如实施例2A进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 187(M+H)+。
实施例178C
N-[(2Z)-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例178B和金刚烷-1-羧酸如实施例17A进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ ppm1.29(t，J＝7.48Hz，3H)，1.69-1.77(m，6H)，1.96(，J＝2.44Hz，6H)，2.03(s，3H)，2.59-2.70(m，2H)，3.30(s，3H)，3.73(t，J＝5.34Hz，2H)，4.28(t，J＝5.34Hz，2H)，6.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析计算值C19H28N2O2S:C，65.48；H，8.10；N，8.04。结果：C，65.40；H，7.98；N，7.90。
实施例179
N-[(2Z)-4-环丙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例179A
4-环丙基噻唑-2-胺
2-溴-1-环丙基-乙酮(0.50g，3.0mmol，Waterstone Technology)和硫代脲(0.23g，3.1mmol)的混合物如实施例71A进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 141(M+H)+。
实施例179B
金刚烷-1-羧酸(4-环丙基三唑-2-基)-酰胺
实施例179A的产物和金刚烷-1-羧酸如实施例17A进行处理，得到标题化合物，MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
实施例179C
N-[(2Z)-4-环丙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例179B和1-溴-2-甲氧基乙烷的混合物如实施例17B进行处理，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm0.63-0.72(m，2H)，0.89-0.99(m，2H)，1.56(s，1H)，1.74(s，6H)，1.89-1.98(m，6H)，2.03(s，3H)，3.33(s，3H)，3.78(t，J＝5.49Hz，2H)，4.48(t，J＝5.49Hz，2H)，6.08(s，21H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。分析计算值C20H28N2O2S:C，66.63；H，7.83；N，7.77结果：C，66.08；H，7.81；N，7.58。
实施例181
N-[(2Z)-4-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚
甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例14B(57mg，0.20mmol)和1-溴-3，3-二甲基-丁烷-2-酮(36mg，0.027mL，0.20mmol，Aldrich)的混合物根据实施例14C所述的方法进行处理。通过柱色谱(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到标题化合物。1H NMR(二甲基亚砜-d6 300 MHz)δ1.37(s，9H)，1.56-1.63(m，4H)，1.69-1.79(m，4H)，2.07-2.18(m，2H)，2.24-2.30(m，2H)，2.53-2.60(m，1H)，3.26(s，3H)，3.75(t，J＝6.78Hz，2H)，4.40(t，J＝6.95Hz，2H)，6.57(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+。
实施例182
N-[(2Z)-5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环
[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例182A
2-环己基乙醛
标题化合物由2-环己基乙醇根据TetrahedronLetters(1995)，36(17)，3019-22所述的工艺制备。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.87-1.08(m，2H)，1.13-1.41(m，3H)，1.61-1.80(m，5H)，1.81-1.99(m，1H)，2.29(dd，J＝6.8，2.4Hz，2H)，9.76(t，J＝2.4Hz，1H)。
实施例182B
5-环己基噻唑-2-胺
实施例182A，吡咯烷，p-甲苯磺酸单水合物，硫和氰酰胺使用实施例136A所述的方法进行处理以得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 183(M+H)+。
实施例182C
5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例182B和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用实施例46A所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 241(M+H)+。
实施例182D
N-[(2Z)-5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环
[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺
实施例56B和实施例182C使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.16-1.32(m，1H)，1.31-1.46(m，3H)，1.50-1.88(m，8H)，1.87-2.15(m，10H)，2.15-2.27(m，2H)，2.49-2.72(m，1H)，3.34(s，3H)，3.64-3.77(m，J＝4.4Hz，2H)，4.13-4.44(m，2H)，5.34(无，1H)，6.59-6.82(m，J＝7.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
实施例183
N-[(2Z)-5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例183A
2-氨噻唑-5-甲腈
标题化合物由溴醛在例如描述于U.S.Pat.No.4,324,899的3个步骤中制备。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm 7.83(s，1H)，8.13(s，2H)。
实施例183B
金刚烷-1-羧酸(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)-酰胺
实施例183A和市售金刚烷-1-羰基氯使用描述于实施例1A的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.61-1.75(m，6H)，1.91-1.97(m，6H)，1.96-2.12(m，3H)，8.38(s，1H)，12.60(s，1H)。
实施例183C
N-[(2Z)-5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
向实施例183B(240mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1:4，10mL)中的溶液加入叔丁醇钾(Aldrich，133mg，1.2mmol)和市售，2-溴乙基甲基醚(Aldrich，104μL，1.2mmol)的溶液。反应混合物在80摄氏度下搅拌16小时，冷却至室温，用饱和含水NaHCO3(10mL)淬灭和用乙酸乙酯提取(3 x 10mL)。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩残余物通过柱色谱使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
Intelliflash 280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.59-1.77(m，6H)，1.84-1.91(m，6H)，1.95-2.04(m，3H)，3.26(s，3H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，8.54(s，1H)；MS(ESI+)m/z346(M+H)+；分析计算值C18H23N3O2S:C，62.58；H，6.71；N，12.16。结果：C，62.15；H，6.89；N，11.95。
实施例184
N-[(2Z)-5-(4，4-二氟环己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例184A
(4，4-二氟环己基)甲醇
向铝氢化锂(2.6g，69mmol)在二乙基醚(160mL)中的悬浮液慢慢加入市售4，4-二氟环己烷羧酸乙基酯(基质，11.0g，57mmol)在二乙基醚(20mL)中的溶液。反应混合物回流4小时，随后在冰浴中冷却，小心地用顺序加入的水(2.6mL)，15％NaOH(2.6mL)和水(7.8mL)淬灭和用乙酸乙酯提取(3 x 100mL)。将混合物过滤和浓缩，得到标题化合物。
实施例184B
4-甲基苯磺酸(4，4-二氟环己基)甲酯
向实施例184A(8.5g，57mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入三乙胺(Aldrich，25mL，180mmol)和甲苯磺酰氯(Aldrich，11.4g，60mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时和用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层干燥在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
Intelliflash 280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯在己烷)纯化得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm1.17-1.42(m，2H)1.57-1.69(m，1H)，1.70-1.91(m，4H)，1.93-2.18(m，2H)，2.46(s，3H)，3.86(，J＝6.4Hz，2H)，7.35(，J＝8.5Hz，2H)，7.78(，J＝8.1Hz，2H)。
实施例184C
2-(4，4-二氟环己基)乙腈
向实施例184B(4.5g，15mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的溶液加入氰化钠(Aldrich，2.2g，45mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌14小时，冷却至室温，用饱和含水NaHCO3(50mL)淬灭并用二乙基醚提取(3 x 50mL)。将合并的有机提取物干燥在无水MgSO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
Intelliflash 280TM(SiO2，在醚中的50％戊烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 177(M+NH4)+。
实施例184D
2-(4，4-二氟环己基)乙醛
向实施例184C(3.8g，24mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加二异丁基铝氢化物(在环己烷中的1.6M，22.5mL，36mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用1M酒石酸(40mL)淬灭，搅拌1小时和分层。水层用二氯甲烷提取(3 x 50mL)。将合并的有机提取物干燥在无水MgSO4上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到标题化合物MS(ESI+)m/z162(M+NH4-H2O)+。
实施例184E
5-(4，4-二氟环己基)-2，3-二氢噻唑-2-胺
实施例184D，吡咯烷，p-甲苯磺酸单水合物，硫和氰酰胺使用实施例136A所述的方法进行处理以得到标题化合物，MS(ESI+)m/z 219(M+H)+。
实施例184F
5-(4，4-二氟环己基)-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例184E和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用实施例46A所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 277(M+H)+。
实施例184G
N-[(2Z)-5-(4，4-二氟环己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例184F和金刚烷-1-羰基氯使用描述于实施例1A的方法进行处理，得到标题化合物：1H NMR(300 MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.45-1.77(m，8H)，1.75-1.92(m，6H)，1.91-2.16(m，9H)，2.69-2.94(m，1H)，3.25(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)，7.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z439(M+H)+；分析计算值C23H32F2N2O2S:C，62.99；H，7.35；N，6.39。结果：C，62.98；H，7.36；N，6.21。
实施例185
N-[(2Z)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例185A
5-甲氧基噻唑-2-胺
市售的5-溴噻唑-2-胺的HBr盐(Aldrich，5.0g，19mmol)被转化成其游离碱。向5-溴噻唑-2-胺在甲醇(100mL)中的溶液加入甲醇钠(在甲醇中的0.5M，36mL，18mmol)。反应混合物在50摄氏度下搅拌14小时，冷却和浓缩。残余物通过柱色谱使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
Intelliflash 280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z131(M+H)+。
实施例185B
5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例185A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用实施例46A所述的方法进行处理，得到标题化合物MS(ESI+)m/z189(M+H)+。
实施例185C
N-[(2Z)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例185B和金刚烷-1-羰基氯使用描述于实施例1A的方法进行处理，得到标题化合物，1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.55-1.75(m，6H)，1.78-1.91(m，6H)，1.93-2.05(m，3H)，3.27(s，3H)，3.70(t，J＝5.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，6.90(s，1H)；MS(ESI+)m/z351(M+H)+；分析计算值C18H26N2O3S:C，61.69；H，7.48；N，7.99。结果：C，61.63；H，7.60；N，7.99。
实施例186
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻
唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例186A
2-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇
标题化合物由市售4-甲基噻唑-2-胺(Aldrich)和三水合六氟丙酮(Aldrich)根据描述于欧洲有机化学杂志，(21)，4286-4291；2003的工艺制备。MS(ESI+)m/z 281(M+H)+。
实施例186B
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢噻唑-5-基)
丙烷-2-醇溴化氢
实施例186A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用实施例46A所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+。
实施例186C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻
唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例186B和市售金刚烷-1-羰基氯使用描述于实施例1A的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.53-1.79(m，6H)，1.82-1.91(m，6H)，1.95-2.06(m，3H)，3.25(s，3H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.3Hz，2H)，7.74(s，1H)，9.25(s，1H)；MS(ESI+)m/z487(M+H)+；分析计算值C20H24F6N2O3S:C，49.38；H，4.97；N，5.76。结果：C，49.42；H，4.76；N，5.87。
实施例187
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-
羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例187A
N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例136A和3-羟基金刚烷-1-羧酸使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 335(M+H)+。
实施例187B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-
羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例187A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.27(s，9H)，1.46-1.59(m，6H)，1.69(s，6H)，2.07-2.18(m，2H)，3.26(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J5.4Hz，2H)，4.40(s，1H)，7.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+；分析计算值C21H32N2O3S:C，64.25；H，8.22；N，7.14。结果:C，64.50；H，8.39；N，6.93。
实施例188
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟
基金刚烷-1-甲酰胺
实施例188A
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸盐
市售(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(Maybridge)，甲苯磺酰氯和三乙胺使用描述于实施例184B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm 1.05-1.25(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.73-1.94(m，1H)，2.43(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.71-3.84(m，2H)，3.88(，J＝6.4Hz，2H)，7.48(，J＝8.5Hz，2H)，7.79(，J＝8.5Hz，2H)。
实施例188B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4y1甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟
基金刚烷-1-甲酰胺
实施例187A和实施例188A使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.27(s，9H)，1.30-1.59(m，8H)，1.65-1.73(m，6H)，2.06-2.22(m，3H)，3.18-3.28(m，4H)，3.76-3.89(m，2H)，4.00(，J＝7.1Hz，2H)，4.39(s，1H)，7.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+；分析计算值C24H36N2O3S:C，66.63；H，8.39；N，6.48。结果，C，66.19；H，8.55；N，6.38。
实施例189
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例187A和1-溴丁烷使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.18-1.33(m，11H)，1.47-1.60(m，6H)，1.63-1.79(m，8H)，2.05-2.20(m，2H)，4.08(t，J＝7.1Hz，2H)，4.38(s，1H)，7.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z391(M+H)+；分析计算值C22H34N2O2S:C，67.65；H，8.77；N，7.17。结果：C，67.62；H，9.07；N，7.13。
实施例190
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金
刚烷-1-甲酰胺
实施例187A和市售四氢糠基溴(Maybridge)使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm1.27(s，9H)，1.45-1.53(m，2H)，1.52-1.59(m，J＝2.7Hz，4H)，1.58-1.66(m，1H)，1.66-1.72(m，6H)，1.73-1.84(m，2H)，1.84-1.95(m，1H)2.08-2.20(m，2H)，3.58-3.69(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)4.09-4.17(m，2H)，4.19-4.31(m，1H)，4.40(s，1H)，7.11(s，1H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+；分析计算值C23H34N2O3S:C，65.99；H，8.19；N，6.69。结果:C，65.71；H，8.18；N，6.54。
实施例191
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例191A
N-(3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-
羟基金刚烷-1-甲酰胺
4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺(Aldrich)和3-羟基金刚烷-1-羧酸的混合物使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 333(M+H)+。
实施例191B
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例191A和2-溴乙基甲基醚(Aldrich)使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.44-1.60(m，6H)，1.66-1.71(m，6H)，1.71-1.84(m，4H)，2.07-2.20(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)，4.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；分析计算值C21H30N2O3S:C，64.58；H，7.74；N，7.17。结果：C，64.29；H，8.00；N，6.99。
实施例192
3-羟基-N-[(2Z-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑
-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例191A和实施例188A使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.27-1.45(m，4H)，1.47-1.59(m，6H)，1.66-1.71(m，6H)，1.72-1.85(m，5H)，2.09-2.20(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.53-2.59(m，2H)，3.17-3.27(m，2H)，3.76-3.88(m，2H)，3.97(，J＝7.5Hz，2H)4.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 431(M+H)+；分析计算值C24H34N2O3S:C，66.94；H，7.96；N，6.51结果：C，66.87；H，8.12；N，6.35。
实施例193
N-[(2Z)-3-丁基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]-3-
羟基金刚烷-1-甲酰胺
实施例191A和1-溴丁烷(Aldrich)使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm0.93(，J＝14.6Hz，3H)，1.24-1.40(m，2H)，1.46-1.59(m，6H)，1.58-1.73(m，8H)，1.72-1.86(m，4H)，2.14(s，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.53-2.60(m，J＝5.3，5.3Hz，2H)，3.95-4.11(m，2H)，4.37(s，1H)；MS(ESI+)m/z 389(M+H)+；分析计算值C22H32N2O2S:C，68.00；H，8.30；N，7.21结果：C，68.05；H，8.23；N，7.20。
实施例194
3-羟基-N-[(2Z-)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑
-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例191A和市售四氢糠基溴(Maybridge)使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1 NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.47-1.53(m，2H)，1.53-1.59(m，4H)，1.62-1.73(m，7H)，1.71-2.01(m，7H)，2.04-2.26(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，2.54-2.65(m，2H)，3.56-3.67(m，1H)，3.71-3.83(m，1H)，3.87-4.05(m，1H)，4.12-4.31(m，2H)，4.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z417(M+H)+；分析计算值C23H32N2O3S.0.2H2O:C，65.75；H，7.77；N，6.67。结果：C，65.56；H，7.98；N，6.51。
实施例195
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
实施例195A
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-(5-甲基噻唑-2-基)双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
实施例141A和市售5-甲基噻唑-2-胺(Aldrich)使用实施例56C所述的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 281(M+H)+。
实施例195B
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
实施例195A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)使用描述于实施例183C的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm0.97-1.29(m，3H)，1.39-1.61(m，3H)，1.64-1.79(m，2H)，1.92-2.15(m，4H)，2.21(s，3H)，3.06-3.21(m，1H)，3.25(s，3H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，3.70-3.82(m，1H)，4.23(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(，J＝4.7Hz，1H)，7.10(s，1H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)+；分析计算值C17H26N2O3S:C，60.33；H，7.74；N，8.28。结果：C，60.02；H，7.91；N，8.27。
实施例196
(1R，3s，5S，7r)-7-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
在0摄氏度下向实施例195B(100mg，0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入(二乙基氨基)硫三氟化物(95mg，0.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。反应混合物在0摄氏度下搅拌2小时并随后在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和含水NaHCO3淬灭(5mL)和用二氯甲烷提取(3 x 5mL)。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
Intelliflash 280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.20-1.76(m，6H)，1.75-1.89(m，2H)，2.02-2.18(m，4H)，2.21(s，3H)，3.25(s，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)，4.89-5.50(m，1H)，7.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 340(M+H)+。
实施例197
(1R，3s，5S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-7-氧
代双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
在-78摄氏度下向草酰氯(0.28g，2.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液慢慢加入二甲基亚砜(0.31g，4.0mmol)。在5分钟之后，加入实施例195B(0.68g，2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌30分钟，随后加入三乙胺(1.1mL，8mmol)。反应混合物暖至环境温度，随后加入水(10mL)。分层和水相用乙酸乙酯提取(3 x 10mL)。将合并的有机提取物顺序用1％HCl水溶液(5mL)，水(5mL)，5％含水NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
Intelliflash 280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.60-1.75(m，3H)，1.76-1.97(m，3H)，2.18-2.24(m，3H)，2.23-2.29(m，2H)，2.31-2.43(m，3H)，2.52-2.64(m，2H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H)，4.22(t，J＝5.3Hz，2H)，7.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z337(M+H)+；分析计算值C17H24N2O3S:C，60.69；H，7.19；N，8.33。结果:C，60.51；H，7.37；N，8.33。
实施例198
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
在-78摄氏度下向甲基锂(Aldrich，1.6M在二乙基醚，0.47mL，0.75mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液慢慢加入实施例197(0.10g，0.30mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。反应混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后暖至室温和搅拌过夜。反应混合物用水(5ml)淬灭和用乙酸乙酯提取(2x10mL)。将合并的有机提取物在无水Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
Intelliflash 280TM(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm1.49-1.66(m，4H)，1.69(s，3H)，1.73-1.95(m，4H)，2.12-2.23(m，2H)，2.22-2.29(m，4H)，2.31-2.47(m，1H)，2.59-2.83(m，1H)，3.34(s，3H)，3.68(t，J＝4.9Hz，2H)，4.16-4.36(m，2H)，5.48(，J＝6.4Hz，1H)，6.69(s，1H)；MS(ESI+)m/z 335(M-OH)+
实施例199
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
在-78摄氏度下将在CH2Cl2(40mL)中的实施例24(1.3g，3.0mmol)用BBr3在CH2Cl2(18mL，18mmol)中的1M溶液进行处理。反应混合物暖至室温和搅拌5小时。混合物用水quenc手用乙酸乙酯提取将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈：乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.64-1.76(m，6H)1.85-1.9(m，6H)1.96-2.03(m，3H)3.80(q，J＝5.52Hz，2H)4.26(t，J＝5.22Hz，2H)4.97(t，J＝5.22Hz，1H)7.20(td，J＝8.90，2.76，0.92Hz，1H)7.38-7.46(m，1H)7.66(td，J＝8.59，6.14Hz，1H)7.84-7.85(m，1H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)+。
实施例200
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金
刚烷-1-甲酰胺
实施例200A
N-[(2Z)-5-溴-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例131A和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯使用描述于实施例131B的方法进行处理，得到标题化合物MS(ESI)m/z 472(M+H)+。
实施例200B
金刚烷-1-羧酸[5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-噻
唑-(2Z)-叉基]-酰胺
实施例200A和2，4-二氟苯基硼酸使用描述于实施例131C的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 505(M+H)+。
实施例200C
N-[5-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例200B在三氟乙酸中的溶液在50摄氏度下加热3小时，随后浓缩。残余物用饱和含水NaHCO3稀释，和用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到标题化合物MS(ESI)m/z 375(M+H)+。
实施例200D
N-[(2Z)-5-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例200C和2-(溴甲基)四氢呋喃使用描述于实施例131B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.63-1.75(m，7H)1.80-1.85(m，2)1.85-1.89(m，6H)1.19-1.98(m，1H)1.98-2.03(m，3H)3.66(q，J＝14.95，7.02Hz，1H)3.79(q，J＝6.71Hz，1H)4.22-4.34(m，3H)7.21(td，J16.78，8.24，2.44Hz，1H)7.40-7.46(m，1H)7.67(td，J＝8.85，6.41Hz，1H)7.86-7.87(m，1H)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+。
实施例201
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(H-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例200C(120mg，0.32mmol)，2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(62mg，0.35mmol)和氢化钠(60％分散体在油)(16mg，0.38mmol)在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(2:1)(1mL)中的混合物在150摄氏度下在微波(Emrys个人化学)中加热30分钟。混合物用水稀释，和用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备高压液体色谱在WatersSymmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用梯度10％至100％乙腈：乙酸铵(10mM)在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.17-1.30(m，1H)1.40-1.51(m，3H)1.60(，J＝13.50Hz，1H)1.64-1.76(m，7H)1.76-1.83(m，1H)1.85-1.89(m，6H)1.96-2.03(m，3H)3.74-3.83(m，1H)3.88(，J＝11.66Hz，1H)4.18-4.28(m，2H)7.20(td，J＝7.98，2.76，2.15Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)7.66(td，J＝6.14Hz，1H)7.80(s，1H)；MS(ESI)m/z 473(M+H)+。
实施例202
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-乙基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-甲酰胺
实施例200C和碘甲烷使用描述于实施例201的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.36(t，J＝7.06Hz，3H)1.64-1.76(m，6H)1.85-1.91(m，6H)1.96-2.04(m，3H)4.23(q，J＝7.06Hz，2H)7.21(td，J＝8.29，3.07，1.84Hz，1H)7.37-7.46(m，1H)7.68(td，J＝8.90，6.44Hz，1H)7.95(s，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
实施例203
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例200C和碘甲烷使用描述于实施例201的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.64-1.77(m，6H)1.86-1.92(m，6H)2.00(brs，3H)3.72(s，3H)7.21(td，J＝7.67，2.76，1.84Hz，1H)7.38-7.47(m，1H)7.66(td，J＝15.04，6.44Hz，1H)7.89-7.93(m，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H)+。
实施例204
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例204A
3-羟基-金刚烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-(2Z)-
叉基]-酰胺
实施例46A(268mg，1.00mmol)，3-羟基-金刚烷-1-羧酸(189mg，1.05mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.50mmol)和三乙胺(417μl，3.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。混合物用水稀释，和用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过色谱(硅胶，100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。MS(ESI)m/z 365。
实施例204B
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
刚烷-1-甲酰胺
实施例204A(200mg，0.55mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液在室温下用(二乙基氨基)硫三氟化物(177mg，1.10mmol)处理。反应混合物被加热回流2小时。在冷却至环境温度之后，混合物用水淬灭和用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用梯度10％至100％乙腈:乙酸铵(10mM)在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.56(，J＝2.44Hz，2H)1.67-1.81(m，4H)1.81(t，J＝4.88，3.36Hz，3H)1.95(，J＝5.80Hz，2H)2.15(s，3H)2.21(s，3H)2.26-2.31(m，2H)3.24(s，3H)3.65(t，J＝5.49Hz，2H)4.25(t，J＝5.49Hz，2H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实施例205
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
3-氯-金刚烷-1-羧酸和实施例15A混合物的如实施例3B所述进行处理，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.61(q，J＝32.34，14.04，12.51Hz，2H)1.78(dd，J＝13.12，11.90Hz，4H)2.01-2.12(m，4H)2.17-2.26(m，7H)3.26(s，3H)3.68(t，J＝5.49Hz，2H)4.26(t，J＝5.49Hz，2H)7.15(s，1H)；MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
实施例206
3，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(1H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例206A
3，5-二氯-金刚烷-1-羧酸
向金刚烷-1-羧酸(2.0g，15mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液加入钌氯化物(100mg)和H2O(2.5g)，随后加入12％次氯酸钠(20.6g，57.5mmol)。混合物在80摄氏度下加热12小时，冷却至环境温度，随后通过加入饱和硫代硫酸钠而淬灭。pH用1N HCl水溶液调节至稍低于7，和用2-丙醇/CH2Cl2(1:3)提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到标题化合物。
实施例206B
3，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例206A的产物和实施例15A的产物的混合物使用描述于实施例3B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.71-1.76(m，2H)1.95-2.10(m，4H)2.18(s，3H)2.21-2.25(m，4H)2.34-2.40(m，1H)2.42-2.45(m，2H)3.26(s，3H)3.68(t，J＝5.52Hz，2H)4.26(t，J＝5.22Hz，2H)7.18(s，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
实施例207
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例205的产物(50mg，0.14mmol)在CH2Cl2/醚(3:2)(5mL)中用银四氟硼酸盐(272mg，1.4mmol)处理48小时。通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.53-1.58(m，2H)1.64-1.79(m，4H)1.79-1.83(m，4H)1.95(，J＝5.83Hz，2H)2.21(s，3H)2.25-2.32(brs，2H)3.25(s，3H)3.68(t，J＝5.22Hz，2H)4.25(t，J＝4.91Hz，2H)7.14(s，1H)；MS(ESI)m/z 353(M+H)+。
实施例208
3，5-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
产物206B的产物使用描述于实施例207的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1 .76-1.81(m，2H)1.83-1.88(m，4H)2.09(t，J＝3.99Hz，4H)2.11-2.16(m，2H)2.30(，J＝1.23Hz，3H)2.50-2.58(m，1H)3.35(s，3H)3.70(t，J＝5.22，4.60Hz，2H)4.35(t，J＝4.91Hz，2H)6.84(s，1H)；MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
实施例209
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉
基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例209A
5，6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-2-胺盐酸盐
2-氯环戊酮(5.00g，39.5mmol)和硫代脲(3.00g，39.5mmol)的混合物在80摄氏度下加热3-4分钟。在冷却至室温之后，混合物用乙醇研磨和固体通过过滤而收集，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 141(M+H)+。
实施例209B
3-羟基-金刚烷-1-羧酸(5，6-二氢-4H-环戊噻唑-2-基)-酰胺
实施例209A(921mg，5.19mmol)，3-羟基-金刚烷-1-羧酸(1.22g，6.2mmol)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(2.0g，10.4mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(846mg，10.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(196mg，1.04mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。溶剂被去除和残余物用水稀释稀释和用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过闪蒸色谱(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。MS(ESI)m/z 319(M+H)+。
实施例209C
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉
基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例209B的产物和1-溴-2-甲氧基乙烷使用描述于实施例131B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.50(brs，2H)1.56(brs，4H)1.69(brs，6H)2.14(brs，2H)2.29-2.40(m，2H)2.68-2.84(m，4H)3.24(s，3H)3.66(t，J＝5.22Hz，2H)4.17(t，J＝5.22Hz，2H)4.37(s，1H)；MS(ESI)m/z 377(M+H)+。
实施例210
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]-3-羟基金刚烷
-1-甲酰胺
实施例209B的产物和1-溴丁烷使用描述于实施例131B的方法进行处理，得到标题化合物1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm0.91(t，J＝7.06Hz，3H)1.22-1.35(m，2H)1.48-1.53(m，2H)1.53-1.59(m，4H)1.63-1.75(m，8H)2.09-2.19(m，2H)2.32-2.42(m，2H)2.70-2.76(m，2H)2.76-2.83(m，2H)4.04(t，J＝7.06Hz，2H)4.37(s，1H)；MS(ESI)m/z 375(M+H)+。
实施例211
3-羟基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑
-2-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例209B的产物和2-(溴甲基)四氢呋喃使用描述于实施例131B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.48-1.53(m，2H)1.56(，J＝2.76Hz，4H)1.60-1.69(m，1H)1.67-1.72(m，6H)1.77-1.88(m，2H)1.88-1.99(m，1H)2.15(t，J＝2.45Hz，2H)2.30-2.41(m，2H)2.68-2.88(m，4H)3.63(dd，J＝14.73，7.06Hz，1H)3.76(dd，J＝13.20，7.06Hz，1H)3.97(dd，J＝13.50，7.36Hz，1H)4.14(dd，J＝13.81，3.99Hz，1H)4.19-4.27(m，1H)4.37(s，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
实施例212
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-亚甲基-7-氧代
双环[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺
实施例212A
3.5-二羟基-金刚烷-1-羧酸
在50摄氏度下向氢氧化钾(130mg，2.0mmol)和高锰酸钾(350mg，2.2mmol)在H2O(10mL)中的混合物加入3-溴-金刚烷-1-羧酸(512mg，2.0mmol)。反应混合物在98摄氏度下加热18小时。在冷却至环境温度之后，混合物通过加入6N HCl水溶液而酸化，随后加入饱和含水亚硫酸氢钠。混合物用2-丙醇/CH2Cl2(1:3)提取。有机提取物浓缩得到标题化合物。
实施例212B
3，5-二羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例15A和实施例212A的混合物使用描述于实施例3B的方法进行处理，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实施例212C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-亚甲基-7-氧代
双环[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺
实施例212B(390mg，1.06mmol)在CHCl3中用(二乙基氨基)硫三氟化物(256mg，1.59mmol)处理和混合物被加热回流2小时。通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.97-2.22(m，5H)2.24(，J＝1.53Hz，3H)2.26-2.35(m，3H)2.41-2.49(m，2H)2.70(dd，J＝16.57，1.84Hz，1H)3.25(s，3H)3.68(t，J＝5.22Hz，2H)4.27(t，J＝5.22Hz，2H)4.73(t，J＝1.84Hz，2H)7.17(s，1H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例213
3-羟基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]
噻唑-2-叉基]金刚烷-1-甲酰胺
实施例209B和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃使用描述于实施例131B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.25-1.36(m，2H)1.43(dd，J＝12.51，1.83Hz，2H)1.49-1.53(m，2H)1.53-1.60(m，4H)1.70(，J＝3.05Hz，6H)2.12-2.17(m，3H)2.32-2.42(mi，2H)2.77(dt，J＝26.55，6.71Hz，4H)3.23(td，J＝11 60，1.83Hz，2H)3.84(dd，J＝11.60，2.44Hz，2H3.94(，J＝7.32Hz，2H)4.42(s，1H)；MS(ESI)m/z 417(M+H)+。
实施例214
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4-
氧代金刚烷-1-甲酰胺
4-氧代-金刚烷-1-羧酸(Apin化学品)和实施例15A的混合物使用描述于实施例3B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.89(，J＝12.21Hz，2H)1.97-2.17(m，8H)2.22(，J＝1.22Hz，3H)2.41-2.47(m，2H)2.47-2.53(m，1H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.19Hz，2H)4.25(t，J＝5.19Hz，2H)7.15(，J＝1.22Hz，1H)MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例215
3-氟-5-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
3-氟-5-羟基-金刚烷-1-羧酸(如Jasys，V.J.；等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，466-473所述制备)和实施例15A的产物使用描述于实施例204A的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 1.49-1.65(m，5H)1.65-1.77(m，6H)1.85-1.90(m，2H)2.21(，J＝1.53Hz，3H)2.29-2.38(m，1H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.52Hz，2H)4.25(t，J＝5.22Hz，2H)7.15(，J＝1.53Hz，1H)；MS(ESI)m/z 3.69(M+H)+。
实施例216
4，4-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
实施例214的产物使用描述于实施例204B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.70-1.94(m，8H)1.94-2.07(m，3H)2.18-2.24(m，2H)2.22(，J＝1.36Hz，3H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.43Hz，2H)4.25(t，J＝5.09Hz，2H)7.15(，J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
实施例217
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1-甲基-2-氧杂三
环[3.3，1.13，7]癸烷-5-甲酰胺
实施例212C(50mg，0.14mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用LiBH4(430ul，0.86mmol)在四氢呋喃中的2.0M溶液处理。向该混合物滴加甲醇(0.10mL，2.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌48小时。混合物用甲醇和1N HCl水溶液稀释，随后用2-丙醇/CH2Cl2(1:3)提取。将有机提取物干燥和浓缩。通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mmx 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈：乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物和化合物实施例218.1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.04(s，3H)1.47-1.63(m，3H)1.64-1.79(m，4H)1.81-1.92(m，3H)2.14-2.19(m，1H)2.21(s，3H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.52Hz，2H)4.01-4.07(m，1H)4.25(t，J＝5.22Hz，2H)7.12(s，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
实施例218
(1S，3R，5R)-3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺
实施例217描述制备和色谱。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.43(td，J＝12.89，4.41Hz，2H)1.55-1.67(m，2H)1.82-1.88(m，2H)1.91-1.99(m，1H)2.19(dd，J＝12.55，5.76Hz，1H)2.28(，J＝1.36Hz，3H)2.34-2.40(m，2H)2.49-2.65(m，2H)3.34(s，3H)3.73(t，J＝5.43Hz，2H)4.34(t，J5.09Hz，2H)4.54-4.68(m，1H)4.73(brs，2H)7.00(s，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
实施例219
3，5，7-三氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]
金刚烷-1-甲酰胺
3，5，7-三氟-金刚烷-1-羧酸(如Jasys，V.J.；等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，466-473所述制备)和实施例15A使用描述于实施例3B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.81-1.96(m，4H)2.12-2.24(m，6H)2.27(，J＝1.36Hz，3H)2.40-2.53(m，2H)3.34(s，3H)3.68(t，J＝5.42，4.75Hz，2H)4.26(t，J＝5.09Hz，2H)6.73(，J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H)+。
实施例220
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1-氧代六氢-2，5-
桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例15A和1-氧代-六氢-2，5-甲醇-并环戊二烯-3a-羧酸(如欧洲专利申请EP619316(A1)所述制备)使用描述于实施例3B的方法进行处理，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δ ppm1.75-1.83(m，2H)1.84-2.05(m，4H)2.23(s，3H)2.28-2.34(m，4H)2.59-2.64(m，2H)3.26(s，3H)3.68(t，J＝5.19Hz，2H)4.26(t，J＝5.19Hz，2H)7.16(s，1H)；MS(ESI)m/z 335(M+H)+。
实施例221
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基环丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
实施例221A
5-溴-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
2-氨基-5-溴噻唑(Aldrich)和2-溴乙基甲基醚如实施例2A所述进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+。
实施例221B
六氢-2，5-甲醇-并环戊二烯-3a-羧酸[5-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-噻唑
-(2Z)-叉基]-酰胺
实施例221A的产物和实施例14A的产物如实施例122B所述进行处理，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+。
实施例221C
六氢-2，5-甲醇-并环戊二烯-3a-羧酸[5-异丙烯基-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-噻
唑-(2Z)-叉基]-酰胺
实施例221B的产物和丙-1-烯-2-基硼酸使用描述于实施例131C的方法进行处理，得到标题化合物MS(ESI)m/z 347(M+H)+。
实施例221D
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基环丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢
-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺
20mL小瓶中装入1mL CH2Cl2和二甲氧基乙烷(78μL，0.75mmol)。溶液被冷却至-10摄氏度和加入二乙基锌(89mg，0.72mmol)。向该溶液滴加二碘甲烷(402mg，1.5mmol)。在加入完成之后，所得透明溶液被在-10摄氏度下搅拌10分钟，随后加入实施例221C(65mg，0.19mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。反应混合物在室温下被搅拌过夜随后用水淬灭，和用CH2Cl2。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过制备高压液体色谱在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸铵(10mM)的梯度在15分钟内在流速70mL/分钟下纯化得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm0.82(t，J＝6.71，4.58Hz，2H)0.91(t，J＝5.80，5.19Hz，2H)1.41(s，3H)1.60-1.67(m，4H)1.81-1.88(m，2H)1.90(dd，J＝10.68，2.75Hz，2H)2.16(dd，J＝10.37，0.92Hz，2H)2.29-2.36(m，2H)2.72(t，J＝6.71Hz，1H)3.36(s，3H)3.74(t，J＝4.88Hz，2H)4.41(t，J＝4.88Hz，2H)6.88(s，1H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
实施例222
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-4，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
实施例222A
(1R)-1-羟基-3-(羟基甲基)-2，2，3-三甲基环戊烷羧酸
在0摄氏度在N2下向(R)-(+)-樟脑酸(1.019g，5.14mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液慢慢加入1.0M三乙基硼氢化锂/四氢呋喃(25mL)，随后反应暖至室温和搅拌4.5小时。反应被冷却至0摄氏度和通过慢慢加入H2O(0.5mL)而淬灭。加入6N HCl(5mL)并将反应在旋转蒸发器上浓缩。加入乙腈和重复蒸发直至过量水被去除。加入甲醇和蒸发(5x)以去除硼酸酯。白色残余物用甲苯和乙腈研磨和过滤以去除不可溶固体。滤液被浓缩，溶解在乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物用醚处理，滤过短棉塞以去除固体和溶剂蒸发，得到标题化合物。1H NMR(二甲基亚砜-d6，300MHz)δ ppm0.74(s，3H)，0.82(s，3H)，0.87(s，3H)，1.26-1.35(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，3.07(，1H)，3.3(br，1H)，3.58(，1H)。
实施例222B
(1R)-4，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
在0摄氏度下向实施例222A(125mg)和三苯基膦(366mg)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加偶氮二甲酸异丙基酯(0.27mL)。反应混合物暖至室温和搅拌过夜。混合物在1N含水NaOH(10mL)和醚(20mL)之间分批和层分离。水相用醚提取两次以去除非极性有机提取物，随后用1N HCl水溶液酸化和用醚提取(3x)。有机提取物干燥(MgSO4)，过滤和溶剂蒸发，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ ppm0.93(s，3H)，0.95(s，3H)，1.04(s，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.73-1.85(m1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.24-2.35(m，1H)，3.60(，1H)，3.76(dd，1H)。
实施例222C
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-4，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
实施例46A(84mg)，实施例222B(50mg)，1-羟基苯并三唑水合物(38mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(55mg)和三乙胺(75μL)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在密闭容器中在搅拌下被加热至70摄氏度24小时，随后在水中淬灭和用乙酸乙酯提取(2x)。有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和溶剂蒸发。粗品使用Analogix
Figure A200780018601D0118155742QIETU
IT280TM从0％至100％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱而色谱处理。在色谱之后，产物溶解在醚中和用0.2N NaOH洗涤以去除极性共洗脱副产物。有机层干燥(Na2SO4)，过滤和溶剂蒸发，得到标题化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm0.90(s，3H)，0.92(s，3H)，1.06(s，3H)，1.47-1.57(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，3.29(s，3H)，3.57(，1H)，3.69-3.77(m，3H)，4.33(br，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+，
实施例223
(1R，6S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-6，9，9-三甲基-2，4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷-1-甲酰胺
实施例223A
(1R)-6，9，9-三乙基-2，4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷-1-羧酸
实施例222A(131.6mg)，二甲氧基乙烷(0.575mL)和对甲苯磺酸单水合物(催化)在苯(15mL)中的混合物被搅拌和使用Dean-Stark汽水分离器加热回流过夜。加入另外0.5mL二甲氧基甲烷和继续加热24小时。反应混合物被蒸发至无水和在硅胶上使用10％甲醇/CH2Cl2洗脱而闪蒸色谱处理，得到标题化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm0.88(s，3H)，0.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.88-2.05(m，3H)，2.7-2.85(m，1H)，3.59(s，2H)，5.00(AB q，J＝26.3，7.9Hz，2H)。
实施例223B
(1R，6S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉
基]-6，9，9-三甲基-2，4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷-1-甲酰胺
实施例223A(55mg)，实施例46A(70mg)，1-羟基苯并三唑水合物(35mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(51mg)，三乙胺(0.08mL)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在振荡器上被加热至70摄氏度24小时，冷却，倒入饱和含水NaHCO3中，用乙酸乙酯提取(2x)，有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和溶剂蒸发。残余物通过反相制备高压液体色谱在WatersSymmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm颗粒尺寸)上使用10％至100％乙腈：0.1％含水三氟乙酸的梯度在8分钟(10分钟运行时间)内在流速40mL/min下纯化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm0.76(s，3H)，0.83(s，3H)，1.32(s，3H)，1.8-2.0(m，3H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，3.0-3.17(m，1H)，3.30(s，3H)，3.58(ABqu，J＝10.1，11.9Hz，2H)，3.70(t，2H)，4.18(dt，1H)，4.43(dt，1H)，5.00(AB qu，J＝17.8，7.8Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
实施例224
(1aR，2R，2aS，5aR，6S，6aS)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑
-2(3H)-叉基]十氢-2，6-桥亚甲基环丙[f]茚-1-甲酰胺
向四环[5.3.1.02，6.08，10]十一烷-9-羧酸(0.43g，2.2mmol，Bennani，Y.L.，等人，U2004077617)在二氯甲烷(11mL)中的溶液加入草酰氯0.21mL，2.4mmol)和催化量二甲基甲酰胺(2滴)。混合物被搅拌2小时并随后在减压下浓缩，得到四环[5.3.1.02，6.08，10]十一烷-9-羰基氯。向实施例46A的产物(0.30g，1.1mmol)和三乙胺(0.46mL，3.3mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液加入四环[5.3.1.02，6.08，10]十一烷-9-羰基氯(0.23g，1.2mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。混合物被加热回流14小时，随后冷却至室温和用水和CH2Cl2稀释。分层和标题有机提取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩。通过柱色谱(SiO2，10-35％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.94(，J＝10.5Hz，1H)，1.22(，J＝11.9Hz，1H)，1.45-1.76(m，6H)，1.87-1.98(m，2H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，2.32(s，2H)，2.35-2.43(m，3H)，3.30(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，4.20-4.33(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。分析计算值C20H28N2O2S:C，66.63；H，7.83；N，7.77。结果C，66.49；H，7.91；N，7.53。
体外方法
本文所述的CB1和CB2放射性配体结合分析可用于确认本发明化合物用于结合至CB2(相对CB1)受体上的选择性。
人CB1放射性配体结合分析：
稳定地表达人CB2受体的HEK293细胞被生长出直至形成融合单层。简要地，细胞在TE缓冲剂(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，和1mM EDTA)中在蛋白酶抑制剂的存在下使用Polytron进行2 x 10秒的爆裂而收获和匀化，随后在45,000xg下离心20分钟。最终膜粒料在储存缓冲剂(50mMTris-HCl，1mM MgCl2，和1mM EDTA和10％蔗糖)中再匀化和在-78摄氏度下冷冻直至使用。饱和结合反应通过将膜制剂(蛋白质浓度5μg/井，用于人CB2)加入在分析缓冲剂(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，和0.5mg/mL无脂肪酸的BSA，pH7.4)中包含[3H]CP-55，940(120Ci/mmol，非选择性CB激动剂，可购自Tocris)的深井板的井中而开始。在30摄氏度下培养90分钟之后，结合反应通过加入300μl/井冷却分析缓冲剂而终止，随后快速真空过滤通过UniFilter-96 GF/C过滤器板(在1mg/mL BSA中预浸渍2小时)。结合活性在TopCount中使用Microscint-20计数。饱和实验使用0.01至8nM的12种浓度[3H]CP-55，940而进行。竞争实验使用0.5nM[3H]CP-55，940和5种浓度(1nM至10μM)的置换配体而进行。加入10μM未标记CP-55，940(Tocris，Ellisville，MO)用于评估非特定结合。
大多数本发明化合物以低于约10,000nM的Ki键接(Ki)至CB2受体上。在更优选的实施方案中，本发明化合物以低于约200nM的Ki键接至CB2受体上。
人CB1放射性配体结合分析：
HEK293人CB1膜购自Perkin Elmer。结合通过将膜(8-12μg/井)加入包含[3H]CP-55，940(120 Ci/mmol，Perkin Elmer；Boston，Mass.)和足够体积的分析缓冲剂(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，和0.5mg/mL无脂肪酸的BSA，pH7.4)以达到总体积250μL的井(Scienceware 96-井深井板，VWR，West Chester，Pa.)而开始。在培养(30摄氏度90分钟)之后，结合通过加入300μL/井的冷却分析缓冲剂和快速真空过滤(FilterMate CellHavester，Perkin Elmer，Boston，Mass.)通过UniFilter-96 GF/C过滤器板(Perkin Elmer，Boston，Mass.)(在0.3％ PEI中预浸渍至少3小时)而终止，随后用冷却分析缓冲剂洗涤5次。结合活性在TopCount中使用Microscint-20(都来自Perkin Elmer，Boston，Mass.)计数。竞争实验使用1nM[3H]CP-55，940和5种浓度(1nM至10μM)的置换配体而进行。加入10μM未标记CP-55，940(Tocris，Ellisville，Mo.)用于评估非特定结合。大多数本申请测试用于CB1结合的化合物以高于CB2的Ki 10x-1000x的Ki键接至CB1受体上。这些结果表明，本申请的化合物优选结合至CB2受体上，因此是用于CB2受体的选择性配体。
体内方法：
动物
使用成年雄性Sprague-Dawley鼠(250-300g体重，Charles RiverLaboratories，Portage，Mich.)。动物使用和实验程序受到AbbottLaboratories的公共动物护理和使用委员会(IACUC)的批准。对于所有的外科步骤，动物保持在氟烷麻醉(4％用于诱导，2％用于保持)下，和切口位在手术前后使用10％聚维酮-碘溶液消毒。
手术后疼痛的切口模型
手术后疼痛的皮肤切口模型使用以前描述的步骤(Brennan等人，1996，Pain，64，493)制成。所有鼠使用通过鼻锥传输的异荧烷麻醉。在灭菌步骤之后进行右后爪切口。左后爪的平面方面被放置通过无菌塑料布帘中的一个孔。1-cm纵向切口通过后爪的平面方面的皮肤和筋膜而进行，从后跟的邻近边缘0.5cm处开始和延伸至脚趾，平面肌肉被升高并被纵向切割，留下肌肉起点和插入点不动。皮肤随后用两个垫缝合线(5-0尼龙)包封。在手术之后，动物随后恢复2小时，此时如下所述评估触觉异常性疼痛。为了评估抗伤害作用，动物在皮肤切口之后90分钟时用载体或试验化合物进行i.p.给药和在化合物给药之后30分钟时评估触觉异常性疼痛。
触觉异常性疼痛使用校正的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，Ill.)测定，如前所述(Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，对鼠爪的触觉异常性疼痛的定量评估，J.Neurosci.Methods，53，55)。鼠被放入悬空丝网网格上方的倒置单个塑料笼(20 x 12.5 x 20cm)中，和适应试验腔20分钟。von Frey长丝从笼的下方垂直通过丝网地板中的开口直接到达离切口1-3mm(直接相邻)内的区域，并随后在该位上保持约8秒，使用足够的力以使得长丝轻微弯曲。阳性响应包括后爪因为激发物而突然收回，或在去除激发物之后立即出现的退缩行为。50％收爪阈值使用上下步骤(Dixon，W.J.，1980，对实验观察的有效分析，Ann.Rev.Parmocol.Toxicol.20，441)测定。
本申请的代表性化合物在低于约300微摩尔/kg下在手术后疼痛的切口模型中表现出相对盐水载体的收爪潜伏期的明显统计变化。在更优选的实施方案中，本申请的化合物在低于约50微摩尔/kg下在手术后疼痛的切口模型中具有效力。
炎症疼痛的完全Freund′s助剂(CPA)模型
慢性炎症热感觉过敏通过将150μl CFA在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的50％溶液注入鼠的右后爪的平面表面而诱导；对照动物仅进行PBS处理。热感觉过敏在CFA注射48小时之后评估。热感觉过敏使用Hargreaves等人所述(Hargreaves，等人，1988，Pain 32，77)的市售热爪刺激器(UniversityAnesthesiology Research and Development Group(UARDG)，UniversityCalifornia，San Diego，Calif.)测定。鼠被放入安装在保持在30摄氏度下的玻璃表面上的各个塑料隔室中，和进行20分钟适应。从聚焦投影灯泡发出的辐射热形式的热激发物随后被施加到每一后爪的平面表面上。激发物电流保持在4.50±0.05amp下，和最大曝光时间被设定为20.48sec以限制可能的组织损害。后爪从热激发物快速收回时经过的时间使用光二极管运动传感器自动记录。每一鼠的右和左后爪在三个顺序试验中在约5分钟间隔下被测试。收爪潜伏期(PWL)被计算为两个最短潜伏期的平均值。
本发明代表性化合物在低于约300微摩尔/kg下在炎症疼痛的完全Feund′s助剂(CFA)模型中相对盐水载体表现出收爪潜伏期的明显统计变化。在更优选的实施方案中，本发明化合物在低于约50微摩尔/kg下在炎症疼痛的完全Freund′s助剂(CPA)模型中具有效力。
神经病疼痛的脊柱神经结扎模型
脊柱神经结扎诱导的(SNL模型)神经病疼痛的模型使用由Kim和Chung(Kim，S.H.和J.M Chung，1992，通过鼠的截断脊柱神经结扎而产生的周围神经病所用的实验模型，Pain50，355)原始描述的步骤而制成。鼠的左L-5和L6脊柱神经邻近脊柱被分离并在DRG的末端用5-0丝缝合线紧密包扎，并小心避免损害L4脊柱神经。假鼠进行相同的步骤，但没有神经结扎。所有的动物进行恢复至少一周和不超过3周，然后评估触觉异常性疼痛。
触觉异常性疼痛使用校正的von Frey长丝(Stoelting，Wood Dale，Ill.)测定，如前所述(Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，对鼠爪的触觉异常性疼痛的定量评估，J.Neurosci.Methods，53，55)。鼠被放入悬空丝网网格上方的倒置单个塑料笼(20 x 12.5 x 20cm)中，和适应试验腔20分钟。von Frey长丝被放置垂直于所选后爪的平面表面，并随后在该位上保持约8秒，使用足够的力以使得长丝轻微弯曲。阳性响应包括后爪因为激发物而突然收回，或在去除激发物之后立即出现的退缩行为。50％收爪阈值使用上下步骤(Dixon，W.J.，1980，对实验观察的有效分析，Ann.Rev.Parmocol.Toxicol.20，441)测定。只有基线阈值核低于4.25g的鼠被用于该研究，和排除表现出运动缺陷的动物。触觉异常性疼痛阈值还在几个对照组中评估，包括幼稚，假手术，和盐水灌注动物井作为神经受伤的鼠的对后爪。
本发明代表性化合物在神经病疼痛的脊柱神经结扎模型中在低于约300微摩尔/kg时表现出效力。在更优选的实施方案中，本发明化合物在神经病疼痛的脊柱神经结扎模型中在低于约100微摩尔/kg下表现出效力。
本文所含的数据表明，本发明化合物结合至CB2受体上。某些本发明化合物表现出在涉及神经病和伤害疼痛的两种类型的动物疼痛模型中具有止痛药作用。
除了本文所含的数据，几个证据系列证实了CB2受体在止痛中起作用的判断。例如，Zimmer等人已经报道，非选择性大麻素激动剂Δ9-THC在CB1受体昏迷鼠中保持一些止痛药效力(Zimmer，A.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.1999，96，5780-5785)。HU-308是第一高度选择性CB2激动剂之一，被确认在持续疼痛的鼠福尔马林模型中引起抗伤害响应(Hanes，L.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB2选择性大麻类配体AM-1241在急性热疼痛(Malan，T.P，等人，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)，持续疼痛(Hohmann，A.G，等人，J.Parmocol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)，炎症疼痛(Nackley，A.，G.，等人，神经科学，2003，119，747-757；Quartilho，A.等人，Anesthesiology，2003，99，955-60)，和神经病疼痛(Ibrahim，M.M，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)的动物模型中具有强劲的止痛药效力。CB2-选择性部分激动剂GW405833，还称作L768242，在神经病，切口，和慢性和急性炎症疼痛的啮齿动物模型中是有效力的(Valenzano，K，J.，等人，神经药理学，2005，48，658-672和Clayton，N.，等人，Pain，2002，96，253-260)。这些CB2选择性配体所引起的止痛药作用被CB2而不是被CB1受体拮抗剂阻断。另外，在完全有效的剂量下，AM-1241和GW405833全无典型CB1受体为媒介的CNS副作用，证明CB2受体的调节可产生具有降低的副作用倾向性的广谱疼痛减轻。
CB2调节剂有可能具有类阿片节省作用。吗啡和非选择性CB激动剂Δ9-THC的止痛药作用之间的协同作用已被证实(Cichewicz，D.L.，LifeSci.2004，74，1317-1324)。因此，CB2配体在与较低剂量吗啡或其它类阿片结合使用时具有附加的或协同的止痛药作用，提供了一种用于减少不利类阿片事件，如耐量，便秘，和呼吸抑郁，而不损害止痛药效力的方法。
CR2受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型中和CB2受体mRNA由人B细胞，天然致死细胞，单核细胞，嗜中性粒细胞，和T细胞表达(Galiegue等人，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。对CB昏迷鼠的研究已经表明CB2受体在调节免疫体系中的作用(Buckley，N.E.，等人，Eur.J.Parmocol.2000，396，141-149)。尽管免疫细胞发育和变异在昏迷和野生型动物中是类似的，Δ9-THC的免疫抑制作用在CB2受体昏迷鼠中不存在，证实CB2受体涉及免疫调节。因此，选择性CB2调节剂可用于治疗自身免疫疾病，包括但不限于多发性硬化，内风湿关节炎，体系狼疮，假麻痹性重症肌无力，I型糖尿病，过敏性肠综合征，牛皮癣，牛皮癣关节炎，和肝炎；和免疫相关的病症，包括但不限于器官移植中的组织排异，麸质敏感性病肠(Celiac疾病)，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，支气管炎，急性呼吸二压迫综合症，变应性，变应性鼻炎，皮炎，和Sjogren′s综合症。
小神经胶质细胞被认为是中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，其中它们调节免疫响应的起始和进行。只要CNS是健康的，它们是静止的和休止的，具有分支的形态。小神经胶质表达各种受体，使得它们检视CNS和响应病理事件。对CNS的发作或损伤导致小神经胶质细胞活化，其特征在于使得响应损害的各种形态变化。分支被收回和小神经胶质被转换成具有食菌细胞功能的变形虫状细胞。它们可繁殖，快速迁移至损伤位，和产生和释放细胞活素，化学活素和补充组分(Watkins L.R.，等人，神经科学趋势，2001，24(8)，450；Kreutzberg，G.W.，Trends Neurosci，1996，19，312-318)。在小神经胶质上的CB2受体表达取决于炎症态，CB2在原始的，繁殖的，和迁移的小神经胶质中相对休止或完全活化小神经胶质以较高水平存在(Carlisle，S.J.，等人Int.Immunopharmocol.，2002，2，69)。神经炎症导致小神经胶质细胞形态的许多变化和提升CB2受体和内大麻素体系的其它组分。可以想见，CB2受体在神经炎症过程中可能更容易受药理作用的影响(Walter，L.，Stella，N.，Br.J.Parmocol.2004，141，775-785)。神经炎症存在于几种神经退化性疾病，和已经观察到小神经胶质CB2受体的诱导(载体，E.J.，等人，目前的药物目标-CNS &神经病学病症，2005，4，657-665)。因此，CB2配体在临床上可能可用于治疗神经炎症。
CB2受体表达已在正常，健康人小脑内的血管周围小神经胶质细胞中被检测出(Nunez，E.，等人，Synapse，2004，58，208-213)。血管周围细胞是位于CNS血管附近和，与实质小神经胶质和星形胶质在一起的免疫调节细胞，它们在保持CNS内环境稳定和血液-大脑闸功能性中起着关键作用(Williams，K，等人，Glia，2001，36，156-164)。CB2受体表达还已在表示血液-大脑闸的主要组分的脑微血管内皮细胞上检测出(Golech，S.A.，等人，MolBrain Res.，2004，132，87-92)。最新报告表明，CB2受体表达在具有类人猿免疫缺陷病毒诱导的脑炎的猕猴大脑中被提升(Benito，C.，等人，J.Neurosci.2005，25(10)，2530-2536)。因此，影响CB2发信的化合物可保护血液-大脑闸和在临床上可用于治疗神经炎症和各种神经炎症病症，包括与CNS中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染一起发生的病毒后脑炎。
多发性硬化是CNS的一种常见的免疫为媒的疾病，其中神经原进行脉动的能力通过脱髓鞘和轴索损害而受损。脱髓鞘因为慢性炎症而发生和最终导致各种不可预测地波动和一般随着年龄而变差的临床症状。这些包括疼痛额肌肉痉挛，震颤，协调不能，运动减弱，刮约肌功能障碍，和说话困难(Pertwee，R.G.，Parmocol.Ther.2002，95，165-174)。CB2受体在实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)过程中在活化小神经胶质细胞上被提升(Maresz，K.，等人，J.Neurocehem 2005，95，437-445)。CB2受体活化防止炎症细胞如白血球聚集到CNS中(Ni，X.，等人，多发性硬化，2004，10，158-164)和在实验的渐进性脱髓鞘中起着保护作用(Arevalo-Martin，A.；等人，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，这些是多发性硬化发展的关键特点。因此，CB2受体调节剂提供一种独特的用于脱髓鞘病理学的治疗方法。
阿耳茨海默氏疾病是一种慢性神经退化性病症，是老年痴呆的最常见形式。最新研究显示，CB2受体表达来自阿耳茨海默氏疾病患者大脑的神经炎血小板-相关的小神经胶质中被提升(Benito，C.，等人，J.Neurosci.，2003，23(35)，11136-11141)。体外，使用CB2激动剂JWH-133的治疗消除了β-淀粉诱导的小神经胶质活化和神经毒性，作用可被CB2拮抗剂SR144528阻断(Ramirez，B.G.，等人，J.Neurosci.2005，25(8)，1904-1913)。CB2调节剂同时具有抗炎症和神经保护作用和因此在临床上可用于治疗神经炎症和提供与阿耳茨海默氏疾病的发展有关的神经保护。
增加水平的上皮CB2受体表达在人炎症肠疾病组织中被观察到(Wright，K.，等人，胃肠病学，2005，129，437-453)。在鼠的内毒性炎症被诱导之后，CB2受体的活化再确立正常的胃肠传输(Mathison，R.，等人，Br.J.Parmocol.2004，142，1247-1254)。人结肠上皮细胞系中的CB2受体活化抑制TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等人，Eur.J.Parmocol，2003，458，207-215)。由上皮，如嗜中性粒细胞化学引诱物IL-8释放的化学活素在炎症肠疾病中被提升(Warhurst，A.C.，等人，Gut，1998，42，208-213)。因此，CB2受体调节剂的给药表示一种用于治疗胃肠道的炎症和病症，包括但不限于炎症肠疾病，过敏性肠综合征，分泌腹泻，溃疡性结肠炎，克罗恩氏疾病和胃食管回流疾病(GERD)的新型方案。
肝纤维化作为对慢性肝损伤的响应而发生和最终导致肝硬化，这由于门静脉高血压，肝失败，和肝蜂窝癌而伴随的苛刻并发症而成为世界健康问题(Lotersztajn，S.，等人，Annu.Rev.Parmocol.Toxicol.，2005，45，605-628)。尽管CB2受体在正常人肝中不可检测到，CB2受体是来自患有肝硬化的病人的表达的肝活组织检查物质。CB2受体在培养物的肝肌成纤细胞中的活化产生有效的抗纤维发生作用(Julien，B.，等人，胃肠病学，2005，128，742-755)。另外，CB2昏迷鼠在慢性供给四氯化碳之后相对野型鼠产生增强的肝纤维化。CB2受体调节剂的供给表示一种用于治疗肝纤维化的独特的方案。
CB2受体涉及白介素-1受体拮抗剂(IL-lra)所引起的神经保护和抗炎症机理(Molina-Holgado，F.，等人，J.Neutrosci.，2003，23(16)，6470-6474)。IL-1ra是一种针对缺血性，兴奋毒性，和创伤大脑发作进行保护的重要的抗炎症细胞活素。CB2受体在参与这些神经保护作用中起作用，表明CB2配体可用于治疗创伤脑损伤，中风，和在缓和大脑损害。
咳嗽是许多炎症肺疾病的一种主要的和持续的症状，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病，病毒感染，和肺纤维化(Patel，H.J.，等人，Brit.J.Parmocol.，2003，140，261-268)。最新研究已经提供了神经元CB2受体存在于气管中的证据，并已经说明了CB2受体活化在咳嗽抑制中的作用(Patel，H.J.，等人，Brit.J.Parmocol.，2003，140，261-268和Yoshihara，S.，等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2004，170，941-946)。外生和内原性大麻素配体都通过CB2受体抑制C-纤维的活化和减少器官组织的神经原炎症反应(Yoshihara，S.，等人，J.Parmocol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.，等人，变态反应和免疫logy，2005，138，80-87)。因此，CB2-选择性调节剂可作为镇咳药剂用于治疗肺炎症，慢性咳嗽，和各种气管炎症疾病，包括但不限于哮喘，慢性阻塞性肺疾病，和肺纤维化。
最新研究表明大麻素CB1和CB2受体免疫反应性在鼠胰腺β-和非β-细胞中的存在，将内分泌胰腺加入脂肪组织和肝作为用于葡萄糖内环境稳定的内大麻素调节的可能部位，这表明CB2-选择性调节剂可用于治疗糖尿病和肥胖(Bermudez-Silva等人，欧洲药理学杂志，2007)。
骨质疏松症是一种其特征在于减少的骨质量的疾病，导致骨微结构的变质和增加的易骨折性。年龄与骨损失有关和50％所有的高加索妇女据估计到80岁时具有骨质疏松症(Ralston，S.H.，Curr.Opin.Parmocol.，2003，3，286-290)。基因对骨质量密度有主要贡献和CB2受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak，M.，等人，人分子遗传学，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过一种称作再模型的过程而主要用于保持骨结构和功能，包括骨的回吸和合成(Boyle，W.J.等人，Nature，2003，423，337-342)。CB2受体表达已经在破骨细胞和成骨细胞前体细胞上被检测出，和CB2激动剂的鼠给药造成骨形成的一种剂量依赖性增加(Grotenhermen，F.和Muller-Vahl，K.，ExpertOpin.Pharmacother.，2003，4(12)，2367-2371)。大麻素反激动剂，包括CB2-选择性反激动剂SR144528已经表现出能够抑制作为绝经后骨质疏松症模型的鼠的破骨细胞活性和反卵巢切除术诱导的骨损失(Ralston，S.H.，等人，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB2调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症，骨关节炎，和骨病症。
动脉硬化症是一种慢性炎症疾病和是心疾病和中风的主要成因。CB2受体已经在人和鼠动脉粥样硬化血小板中被检测出。低剂量THC在载脂蛋白质E昏迷鼠中的给药减慢了动脉粥样硬化损害的进程，和这些作用受到CB2-选择性拮抗剂SR144528的抑制(Steffens，S.，等人，Nature，2005，434，782-786)。因此，在CB2受体上具有活性的化合物可临床用于治疗动脉粥样硬化。
CB2受体在免疫体系的恶性细胞上表达和用于诱导编程性细胞死亡的靶向CB2受体可形成一种治疗免疫体系的恶性肿瘤的新型方案。选择性CB2激动剂诱导恶性胶质瘤(Sanchez，C.，等人，CancerRes.，2001，61，5784-5789)，皮肤癌(Casanova，M.L.，等人，J.Clin.Invest.，2003，111，43-50)，和淋巴瘤(McKallip，R.J.，等人，血液，2002，15(2)，637-634)的退化。因此，CB2调节剂可作为抗癌剂作用于免疫起点肿瘤。
CB2受体的活化已经显示出能够针对局部缺血和再灌注的有害的作用而保护心(Lepicier，P.，等人，Brit.J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J.-F.，等人，LifeSci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D.，等人，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2调节剂可用于治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞的发展。
本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物。药物组合物包含与一种或多种非毒性药物可接受载体一起配制的本发明化合物。
本发明药物组合物可口服，直肠，不经肠道，胸骨内，阴道内，局部(作为通过粉末，软膏或液滴)，口腔或作为口服或鼻喷剂而向人和其它哺乳动物给药。本文所用的术语＂不经肠道是指给药模式，包括静脉内，肌内，腹膜内，胸内，皮下和关节间注射和浸泡。
术语＂药物可接受载体”是指任何种类的非毒性，惰性固体，半固体或液体填料，稀释剂，包封材料或配方助剂。可用作药物可接受载体的材料的某些例子是糖如，但不限于，乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如，但不限于，谷类淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物如，但不限于，钠羧基甲基纤维素，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如，但不限于，可可脂和栓剂蜡；油如，但不限于，花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯如，但不限于，油酸乙基酯和月桂酸乙基酯；琼脂；缓冲剂如，但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer′s溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲剂溶液，以及其它非毒性相容的润滑剂如，但不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，增甜，香味和增香剂。防腐剂和抗氧化剂也可根据配制者的判断而存在于组合物中。
用于不经肠道注射的本发明药物组合物包含药物可接受无菌含水或非水溶液，分散体，悬浮液或乳液以及就在使用之前用于再造成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的含水和非水载体，稀释剂，溶剂或载体的例子包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇和类似物)，植物油(如橄榄油)，可注射有机酯(如油酸乙基酯)和其合适的混合物。合适的流动性可，例如，通过使用涂料如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂而保持。
这些组合物也可包含助剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。微有机体作用的预防可通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸，三氯叔丁醇，苯酚山梨酸和类似物而确保。也可理想地包括等渗剂如糖，氯化钠和类似物。可注射药物形式的延长吸收可通过加入延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶而产生。
在某些情况下，为了延长从药物的作用，最好减慢皮下或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用具有差水溶解度的结晶或无定形材料的液体悬浮液而实现。药物的吸收速率因此取决于起溶解速率，后者又可取决于晶体尺寸和晶型。另外，不经肠道给药药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油载体中而实现。
可注射储剂形式可通过形成药物在可生物降解的聚合物如聚环二酯-聚乙交酯中的微胶囊基质而制成。根据药物对聚合物的比率以及所用的特殊聚合物的性质，药物释放速率可被控制。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(邻酯)和聚(酸酐)。储剂可注射配方还通过将药物束缚在与体组织相容的脂质体或微乳液中而制备。
可注射配方可，例如，通过滤过保留细菌的过滤器或通过引入无菌固体组合物形式的消毒剂而消毒，消毒剂可就在使用之前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性，药物可接受载体或赋形剂，如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；b)粘结剂如羧甲纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)润湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如白陶土和膨润土粘土和i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠和其混合物混合。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
类似形式的固体组合物也可作为填料用于使用载体如乳糖以及高分子量聚乙二醇和类似物的软和硬填充的明胶胶囊。
片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和粒剂的固体剂型可制成具有涂层和壳如进入涂层和药物配制领域熟知的其它涂层。它们可视需要包含不透明化剂和也可具有组成使得它们仅，或优先，在肠道的某个部分，视需要，以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质和蜡。
活性化合物也可以是微-包封形式，如果合适，与一种或多种上述载体一起使用。
用于口服给药的液体剂型包括药物可接受乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙基酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-亚丁基二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是，棉籽，野豆，谷物，芽孢，橄榄，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物也可包括助剂如润湿剂，乳化和悬浮剂，增甜，香味和增香剂。
除了活性化合物，悬浮液可包含悬浮剂例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧基亚乙基山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂-琼脂，黄芪胶和其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将本发明化合物与合适的非刺激性载体或载体如可可脂；聚乙二醇或在室温下是固体但在体温下是液体和因此在直肠或阴道腔中熔化和释放活性化合物的栓剂蜡混合而制备。
本发明化合物也可以脂质体的形式给药。正如本领域所知，脂质体一般得自磷脂类或其它脂类物质。脂质体由分散在水介质中的单-或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何非毒性，生理可接受和可代谢脂类。除了本发明化合物，脂质体形式的本组合物可包含稳定剂，防腐剂，赋形剂和类似物。优选的脂类是单独或一起使用的天然和合成磷脂类和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
用于形成脂质体的方法是本领域已知的，参见，例如，Prescott，Ed.，细胞生物学中的方法，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 etseq。
用于局部给药本发明化合物的剂型包括粉末，喷雾，软膏和吸入剂。活性化合物可在无菌条件与药物可接受载体和任何需要的防腐剂，可能需要的缓冲剂或推进剂混合。眼科配方，眼软膏，粉末和溶液也在本发明的范围内。
活性成分在本发明药物组合物中的实际的剂量水平可以改变以得到针对特殊患者，组合物和模式给药有效地实现所需治疗响应的量的活性化合物。所选的剂量水平取决于特殊化合物的活性，给药路径，正在治疗的症状的严重性和正在治疗的病人的症状和以往医学历史。
如果用于以上或其它治疗，治疗有效量一种本发明化合物可以纯形式或，以药物可接受盐，酯或前药形式(如果这些形式存在)而使用。词语本发明化合物的＂治疗有效量＂是指在可应用于任何医学治疗的合理益处/风险比率下用于至治疗病症的足够量的化合物。但可以理解，本发明化合物和组合物的总每日用量由主治医师在合理的医学判断范围内进行确定。用于任何特殊患者的特定治疗有效的剂量水平取决于各种因素，包括正在治疗的病症和该病症的严重性；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；病人的年龄，体重，一般健康，性别和饮食；所用的特定化合物的给药时间，给药路径，和分泌速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合或一起使用的药物；和医药领域熟知的类似因素。
术语＂药物可接受盐”是指酸加成或碱性加成盐。盐可现场在最终分离和纯化本发明化合物过程中或单独通过将本发明化合物的游离碱与无机或有机酸反应而制成。代表性酸加成盐的例子包括，但不限于，乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡萄糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，溴化氢，碘化氢，2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，(L)酒石酸盐，(D)酒石酸盐，(DL)酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，p-甲苯磺酸盐，和十一酸盐。
本发明包括本发明化合物通过合成方式而形成或通过体内生物转化而形成。
本发明化合物可存在为未溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式，如半水合物。一般来说，与药物可接受溶剂如水和乙醇的溶剂化形式就本发明而言等同于未溶剂化形式。
向人或更低动物给药的本发明化合物的总每日剂量可以是约0.003至约30mg/kg/天。就口服给药而言，更优选的剂量可以是约0.01至约10mg/kg/天。如果需要，有效的每日剂量可被分成多个剂量用于给药；因此，单剂量组合物可包含这些量或用于补足每日剂量的其多个约数。

Claims (20)

1.根据结构式(I)的化合物，
或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中
R1是烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，杂芳基烷基，杂芳基氧基烷基，杂环，杂环烷基，杂环氧基烷基，羟基烷基，或RaRbN-亚烷基-；
R2和R3相同或不同，和分别独立地是氢，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，叠氮基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基，氰基，环烷基，环链烯基，卤代，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CRjRk)n-ORp，-C(O)H，RcRdN-，RcRdN-亚烷基-，ReRfNC(O)-，或R8-R7；或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成视需要稠合至苯并或单环杂芳基上的4-，5-，6-，或7-元单环，所述单环包含0，1，或2个其它的双键，0或1个氧原子，和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可视需要通过具有2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥而连接，或视需要通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥而连接，所述单环独立地是未取代的或用1，2，3，4，或5个独立地选自氧代，烷基，烷基磺酰基，卤代，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起视需要形成3-，4-，5-，或6-元单环烷基环，其中单环烷基环视需要用1，2，3，4，5，或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代；
前提是，如果R1是环烷基烷基，和L2是单键，那么R2和R3都不是烷基；
R4是桥接环烷基或桥接杂环；视需要用1，2，3，4，5，或6个选自烷基，-ORp，-NRcRd，氧代，卤代，卤代烷基，羧基和＝CH2的取代基取代；
R7和R8，独立地是芳基，环烷基，环链烯基，杂芳基，或杂环；
Ra和Rb分别独立地是氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，芳基磺酰基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，杂环，杂环烷基，杂环羰基或杂环磺酰基；
Rc和Rd在每种情况下分别独立地是氢，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基或芳基烷基；
Re和Rf在每种情况下分别独立地是氢或烷基；
L2是单键，亚烷基，-NRg-或-NRg-亚烷基-，其中亚烷基部分连接至结构式(I)的R4；
Rg是氢或烷基，
表示为R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，R7，和R8的作为取代基或取代基一部分的芳基，环烷基，环链烯基，杂环，和杂芳基部分分别独立地是未取代的或用1，2，3，4，5，或6个独立地选自链烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基亚硫酰基，烷基亚硫酰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷基硫代，烷基硫代烷基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，氧代，羟基，羟基烷基，-SH，-NO2，-NZ1Z2，和(NZ3Z4)羰基；
Z1和Z2分别独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷基羰基，或甲酰基；
Z3和Z4分别独立地是氢，烷基，或卤代烷基；
Rj和Rk在每种情况下分别独立地是氢，卤代，烷基或卤代烷基；
Rp在每种情况下是独立地氢，烷基，或卤代烷基；和
n是1，2，3，4，或5。
2.权利要求1的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成视需要稠合至苯并或单环杂芳基上的4-，5-，6-，或7-元单环，所述单环包含0，1，或2个其它的双键，零个氧原子和零个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可视需要通过具有2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥而连接，或视需要通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥而连接，所述单环独立地是未取代的或用1，2，3，4，或5个独立地选自氧代，烷基，烷基磺酰基，卤代，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起视需要形成3-，4-，5-，或6-元单环烷基环，其中单环烷基环视需要用1，2，3，4，5，或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成视需要稠合至苯并或单环杂芳基上的4-，5-，6-，或7-元单环，所述单环包含0或1个其它的双键，一种氧原子，和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可视需要通过具有2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥而连接，或视需要通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥而连接，所述单环独立地是未取代的或用1，2，3，4，或5个独立地选自氧代，烷基，烷基磺酰基，卤代，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起视需要形成3-，4-，5-，或6-元单环烷基环，其中单环烷基环视需要用1，2，3，4，5，或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代。
4.权利要求1的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合；其中R4是桥接杂环。
5.权利要求4的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R4是结构式(xxxii)，(xi)，(xxxiii)，(xxxiv)，(xxxv)，或(xxxvii)
Figure A200780018601C00041
6.权利要求4的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合；其中R1是烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，羟基烷基，或RaRbN-亚烷基-。
7.权利要求4的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R1是环烷基或环烷基烷基，前提是，如果R1是环烷基烷基，和L2是单键，那么R2和R3都不是烷基。
8.权利要求4的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R1是杂芳基烷基，杂环烷基，或杂环氧基烷基。
9.权利要求1的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R4是桥接环烷基。
10.权利要求9的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中：R4是结构式(xxiii)，(xxiv)，(xxv)，(xxvi)，(xxvii)，(xxviii)，(xxix)，(xxx)，或(xxxi)
Figure A200780018601C00051
11.权利要求9的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R1是烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，羟基烷基，或RaRbN-亚烷基-。
12.权利要求11的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成4-，5-，6-，或7-元单环包含0或1个其它的双键，零个氧原子和零个氮原子作为环原子，和所述单环的两个非相邻原子是键接通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥，或键接通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥，所述单环独立地是未取代的或用1，2，3，4，或5个独立地选自氧代，烷基，烷基磺酰基，卤代，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起视需要形成3-，4-，5-，或6-元单环烷基环，其中单环烷基环视需要用1，2，3，4，5，或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代。
13.权利要求9的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R1是杂芳基烷基，杂环烷基，或杂环氧基烷基。
14.权利要求9的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R1是环烷基或环烷基烷基，前提是，如果R1是环烷基烷基，L2是单键，那么R2和R3都不是烷基。
15.权利要求9的化合物或其药物可接受盐，前药，前药的盐，或组合，其中R1是环烷基或环烷基烷基，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成视需要稠合至苯并或单环杂芳基上的4-，5-，6-，或7-元单环，所述单环包含0，1，或2个其它的双键，0或1个氧原子，和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可视需要通过具有2，3，或4个碳原子的亚链烯基桥而连接，或视需要通过具有1，2，3，或4个碳原子的亚烷基桥而连接，所述单环独立地是未取代的或用1，2，3，4，或5个独立地选自氧代，烷基，烷基磺酰基，卤代，-OH，-O(烷基)，和卤代烷基的取代基取代；所述单环的同一碳原子上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起视需要形成3-，4-，5-，或6-元单环烷基环，其中单环烷基环视需要用1，2，3，4，5，或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代。
16.权利要求1的化合物，选自
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
2-(1-金刚烷基)-N-[(2E)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯；
N-[(2Z)-4-(羟基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-(叠氮基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-(氨基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2(31H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(1-苯并噻吩-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氟-1，1′-联苯-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-呋喃基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-碘羟苄环己酸基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-氰基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氰基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(1，3-苯并二氧代1e-5-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-喹啉-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，3-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(1H-吲哚-3-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氟吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氟苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氟苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-氟苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-乙氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(苄基氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
(1S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
3-({[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]氨基-}羰基)金刚烷-1-羧酸；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂双环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-(苄基氧基)丙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5，6-二氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，8-二氢-2H-茚并[1，2-d][1，3]噻唑-2-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并二唑-7(4H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯；
N-[(2Z)-3-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-苯氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3-(2H)-基]乙酸叔丁酯；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3，5-二甲基金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-羟基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐；
N-[(2Z)-3-环丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁-3-烯基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-戊-4-烯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(4-甲基戊基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-乙基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(1-苯基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-叔丁基苄基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4，5-二甲基1-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-戊-2-炔基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[2-(1-萘基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氯-6-氟苄基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-羟基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸；
N-[(2Z)-3-丁基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
[(2Z)-2-[(1-金刚烷基羰基)亚氨基]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯；
N-[(2Z)-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-吗啉-4-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(31H)-叉基]脲；
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-1-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-(六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a-基)-3-[(2Z)-3-[(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-1-基甲基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-1-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲；
(1S，2R，5S)-1-(6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基甲基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-1-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金刚烷-2-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲，N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-甲酰基-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-(羟基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-环丙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(31H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-乙基-5-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂双环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1-H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-1，3噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7s)-7-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
1-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环[2，22]辛烷-2-甲酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-环己基-1-烯-1-基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1，4-二甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂双环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂双环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3a，6a-二甲基六氢-1H-1，4-桥亚甲基环戊[c]呋喃-1-甲酰胺；
2-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-2-甲酰胺；
2-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-2-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-氯-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
(1R，2S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-氧代双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-；
(1S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
(1R，3R，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-5-氧代三环[2.2.1.03，7]庚烷-3-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-三唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺式)-(3-甲氧基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
3-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
(1R，4S)-4，7，7-三甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三-甲基-3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-环丙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-环己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧杂三环[3.3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4，4-二氟环己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[2，2，2-三氟-1-1羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7r)-7-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]双环[3，3，1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]7-氧代双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7s)-7-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-7-甲基双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3-)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-乙基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3，5-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]-3-羟基金刚烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-亚甲基-7-氧代双环[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺；
3-羟基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基)-4-氧代金刚烷-1-甲酰胺；
3-氟-5-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
4，4-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1-甲基-2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-5-甲酰胺；
(1S，3R，5R)-3-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺；
3，5，7-三氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金刚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1-氧代六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基环丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
(1R，6S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-6，9，9-三甲基-2，4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷-1-甲酰胺；和
(1aR，2R，2aS，5aR，6S，6aS)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]十氢-2，6-桥亚甲基环丙[f]茚-1-甲酰胺；
或其药物可接受盐。
17.一种药物组合物，包含治疗有效量具有结构式(I)的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，以及相结合的药物可接受载体。
18.一种针对需要治疗的哺乳动物治疗神经病疼痛，伤害疼痛，和炎症疼痛的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量具有结构式(I)的权利要求1的化合物或其药物可接受盐。
19.一种针对需要治疗的哺乳动物治疗选自炎症病症，免疫病症，神经病学病症，免疫体系的癌，呼吸障碍，和心血管病症的病症的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量具有结构式(I)的权利要求1的化合物，或其药物可接受盐。
20.一种针对需要治疗的哺乳动物提供神经保护的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量具有结构式(I)的权利要求1的化合物或其药物可接受盐。
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