CN102448957A

CN102448957A - 作为大麻素受体配体的化合物

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Publication number: CN102448957A
Application number: CN2010800233656A
Authority: CN
Inventors: W.A.卡罗尔; M.J.达特; J.M.弗罗斯特; S.P.拉特肖; 李彤梅; 刘波; S.佩迪; 王学庆; T.科拉萨; D.W.纳尔逊; A.佩雷斯-梅德拉诺
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG; Abbott Laboratories
Priority date: 2009-03-27
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2012-05-09
Also published as: EP2411382A1; EP2851366A1; US20100249129A1; WO2010111572A1; CA2756178A1; US8492371B2; MX2011010157A; JP2012522004A

Abstract

本文中公开了式(I)的化合物

其中环A和R¹是如说明书中定义的。还公开了含这样的化合物的药物组合物，和使用这样的化合物和药物组合物治疗状况和病症的方法。

Description

作为大麻素受体配体的化合物

技术领域

公开了CB₂受体配体，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

背景技术

(-)-Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB₁和CB₂相互作用发挥各种生物作用。CB₁受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB₂受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞。

由Δ⁹-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB₁受体介导。这些CB₁受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，CB₂调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB₁受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB₂受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。

疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。

伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为"急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，"慢性"伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。

国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为"由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛"。尽管最终大脑感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。

控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB₂受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。

免疫细胞表面上的CB₂受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB₂受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB₂受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。

因此，需要进一步研究和开发显示出免疫调节和抗炎性能的CB₂受体配体。这些CB₂受体配体可以提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。

发明内容

在本文中一般地提供了作为CB₂受体配体的化合物，包括这样的化合物的药物组合物，和使用这些化合物和药物组合物治疗病症的方法。

一个实施方案涉及式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合

Figure 2010800233656100002DEST_PATH_IMAGE001

其中

R¹是烷基，卤代烷基，G¹，-(CR^xR^y)_m-G¹，或-N(R^1a)(R^z)；

R^z是烷基，卤代烷基，G²，-(CR^xR^y)_m-G²，-(CR^xR^y)_n-OR^za，-(CR^xR^y)_n-N(R^za)(R^zb)-(CR^xR^y)_m-C(O)O(R^za)，-(CR^xR^y)_m-C(O)R^za，-(CR^xR^y)_m-C(O)N(R^za)(R^zb)，-(CR^xR^y)_m-S(O)₂O(R^za)，-(CR^xR^y)_m-S(O)₂R^za，-(CR^xR^y)_m-S(O)₂N(R^za)(R^zb)，或-(CR^xR^y)_m-CN；

G¹和G²，在每一次出现时，各自独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基；其中每一个环独立地是未被取代的或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，-NO₂，-CN，卤素，氧代，-OR^e，-O-(CR^jR^k)_n-N(R^w)₂，-OC(O)R^e，-SR^e，-SF₅，-S(O)R^f，-S(O)₂R^f，-S(O)₂N(R^e)(R^g)，-N(R^e)(R^g)，-N(R^g)C(O)R^e，-N(R^g)C(O)O(R^f)，-N(R^g)S(O)₂R^f，-N(R^g)C(O)N(R^e)(R^g)，-N(R^g)S(O)₂N(R^e)(R^g)，-C(O)R^e，-C(O)O(R^e)，-C(O)N(R^e)(R^g)，烷氧基烯基，羟基烯基，卤代烷基，-(CR^jR^k)_q-CN，-(CR^jR^k)_q-OR^e，-(CR^jR^k)_q-OC(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-SR^e，-(CR^jR^k)_q-S(O)R^f，-(CR^jR^k)_q-S(O)₂R^f，-(CR^jR^k)_q-N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)C(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)S(O)₂R^f，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)C(O)N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)S(O)₂N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-C(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-C(O)O(R^e)，-(CR^jR^k)_q-C(O)N(R^e)(R^g)，-C(R^w)=N-OR^w，和吗啉基；

环A代表式(a)，(b)，(c)或(d)

R²¹，R²²，R²³，和R²⁴是-亚烷基-G³，其中G³，在每一次出现时，独立地是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，或包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环杂环，其中所述单环杂环的两个非相邻的原子任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；每个G³环任选地稠合以选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环环；和每个G³独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的：氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，-O(卤代烷基)，和卤代烷基；

R^w，在每一次出现时，独立地是氢或烷基；

R³，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹¹，和R¹²各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，-NO₂，-CN，卤素，-OR^a，-N(R^a)(R^b)，-C(O)R^a，-C(O)O(R^a)，卤代烷基，-(CR^cR^d)_p-OR^a，-(CR^cR^d)_p-N(R^a)(R^b)，-(CR^cR^d)_p-C(O)R^a，-(CR^cR^d)_p-C(O)O(R^a)，环烷基，环烯基，或杂环；

R⁴和R⁵，各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，-NO₂，-CN，卤素，-OR^a，-N(R^a)(R^b)，-C(O)R^a，-C(O)O(R^a)，卤代烷基，-(CR^cR^d)_p-OR^a，-(CR^cR^d)_p-N(R^a)(R^b)，-(CR^cR^d)_p-C(O)R^a，-(CR^cR^d)_p-C(O)O(R^a)，环烷基，环烯基，或杂环；或R⁴和R⁵，与它们所连接的碳原子一起，形成单环环烷基环，其任选地进一步被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤素，烷基，卤代烷基，和氧代；

R^a，R^b，R^1a，R^za，和R^zb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；

R^x，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，或苄基；

R^y，R^c，和R^d，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；

X¹和X²独立地是O，S，或N(R¹⁰)，其中R¹⁰是烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，或卤代烷基；

如由R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹¹，和R¹²表示的环烷基，环烯基，和杂环每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，-NO₂，-CN，卤素，氧代，-OR^e，-OC(O)R^e，-SR^e，-S(O)R^f，-S(O)₂R^f，-S(O)₂N(R^e)(R^g)，-N(R^e)(R^g)，-N(R^g)C(O)R^e，-N(R^g)S(O)₂R^f，-N(R^g)C(O)N(R^e)(R^g)，-N(R^g)S(O)₂N(R^e)(R^g)，-C(O)R^e，-C(O)O(R^e)，-C(O)N(R^e)(R^g)，卤代烷基，-(CR^jR^k)_q-CN，-(CR^jR^k)_q-OR^e，-(CR^jR^k)_q-OC(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-SR^e，-(CR^jR^k)_q-S(O)R^f，-(CR^jR^k)_q-S(O)₂R^f，-(CR^jR^k)_q-N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)C(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)S(O)₂R^f，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)C(O)N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)S(O)₂N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-C(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-C(O)O(R^e)，和-(CR^jR^k)_q-C(O)N(R^e)(R^g)；

R^e和R^g，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，芳基，杂芳基，卤代烷氧基烷基，或卤代烷基；其中芳基，杂芳基，环烷基，和杂环部分，本身(by itself)或作为R^e和R^g的取代基的一部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代，=N-O(H)，=N-O(烷基)，和烷氧基；

R^f，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；

R^j和R^k，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；

m，p，和q，在每一次出现时，各自独立地是1、2、3或4；和

n是2，3或4。

另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的本文中所述的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，以及药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型CB₂相关的状况和病症的治疗方案的一部分。更具体地说，该方法可用于治疗与神经性疼痛，伤害性疼痛，手术后疼痛，骨关节炎疼痛，癌痛，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，眼疼痛，炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症相关的状况，或者用于提供神经保护(neuroprotection)。

在本文中进一步提供本发明化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，在制造用于治疗上述疾病状况，单独或与一种或多种药用可接受的载体结合地，特别地用于治疗疼痛如但不限于，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，眼疼痛，和手术后疼痛，或其组合的药物中的用途。

在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物治疗或预防状况和病症的方法。

在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。

具体实施方式

详细说明。

公开了式(I)的化合物

Figure 2010800233656100002DEST_PATH_IMAGE003

其中R¹和A是如以上发明内容中和以下详细说明中所定义的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

在各种实施方案中，可能存在着这样的变量，其在任何取代基中或在化合物或本文中的任何其它式中出现多于一次。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。进一步，只有这样的组合产生稳定的化合物时，变量或取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。

a. 定义

注意的是，如本说明书和意欲的权利要求中使用的，单数形式"a"、"an"和"the"包括多个对象，除非上下文内容明确地指出其它方式。由此，例如，“(一种)化合物”的提及包括单个化合物以及一个或多个相同或不同的化合物，"任选的(一种)药用可接受的载体"的提及是指单个任选的药用可接受的载体以及一个或多个药用可接受的载体，等等。

如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：

如本文中使用的术语"烯基"，是指含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，3-甲基丁-2-烯基，丙-1-烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。

术语"亚烯基(alkenylene)"表示衍生自2、3或4个碳原子的直或支链烃链的二价基团并且包含至少一个碳-碳双键。亚烯基(alkenylene)的代表性实例包括但不局限于-CH=CH-和-CH₂CH=CH-。

如本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。

如本文中使用的术语"烷氧基烯基"是指通过如本文中定义的亚烯基(alkenylene)连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧基烯基的代表性实例包括但不局限于3-甲氧基丙-1-烯基。

如本文中使用的术语"烷氧基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不局限于叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基-3-甲基丁基，2-甲氧基丙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，3-乙氧基丙基，和甲氧基甲基。

如本文中使用的术语"烷基"是指包含1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链。如本文中使用的术语"C₁-C₄烷基"和"C₄-C₈烷基"是指分别含1至4个和4-8个碳原子的饱和的直或支链烃链。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1,2,2-三甲基丙基，2-乙基己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。

术语"亚烷基"是指衍生自1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH₂-，-CH(CH₃)-，-CH(C₂H₅)，-CH(CH(CH₃)(C₂H₅))-，-C(H)(CH₃)CH₂CH₂-，-C(CH₃)₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-，and-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

如本文中使用的术语"炔基"是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃链。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1,1-二甲基丙-2-炔基，1-丙基-戊-3-炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。

如本文中使用的术语"芳基"是指苯基，双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。双环芳基的代表性实例包括但不局限于二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基，和四氢萘基(包括1,2,3,4-四氢萘-1-基)。三环芳基例证为稠合至单环环烷基的双环芳基，或稠合至单环环烯基的双环芳基，或稠合至苯基的双环芳基。三环芳基的代表性实例包括但不局限于蒽，菲，二氢蒽基，芴基，1,2-二氢苊基，和四氢菲基。苯基，双环和三环芳基分别地通过苯基，双环和三环芳基中所含的任何碳原子连接到母体分子部分，并且是任选被取代的。

如本文中使用的术语"环烯基"是指在环中包含零个杂原子的单环或双环环系。单环环烯基具有3、4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子。三或四元环系具有1个双键，五或六元环系具有1或2个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不局限于2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2,4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。双环环烯基例证为稠合至单环环烷基的单环环烯基，或稠合至单环环烯基的单环环烯基。双环环系的代表性实例包括但不局限于3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚基，4,5,6,7-四氢-3aH-茚，和八氢萘基。的环烯基是任选被取代的并且通过基团中任何可取代的碳原子连接到母体分子部分，和可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。

如本文中使用的术语"环烷基"是指单环，或双环环烷基，或螺环环烷基，其每个是任选被取代的。如本文中使用的术语"C₃-C₆环烷基"是指在环中具有3，4，5，或6个碳原子的单环环烷基。单环环烷基是含3、4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子作为环原子的碳环环系，并且具有零个双键。单环环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。双环环烷基例证为稠合至单环环烷基的单环环烷基。双环环烷基的代表性实例包括但不局限于双环[4.1.0]庚烷，双环[6.1.0]壬烷，八氢茚，和十氢萘。单环和双环环烷基可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。这样的桥连的环烷基的实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚基(包括双环[3.1.1]庚-2-基)，双环[2.2.1]庚基，双环[3.1.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，金刚烷基(三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)，和正金刚烷基(noradamantyl)(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene))。螺环环烷基例证为单环或双环环烷基，其中在所述环的相同碳原子上的两个取代基，与所述碳原子一起，形成4-，5-，或6元单环环烷基。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。单环，双环，和螺环环烷基可以通过基团的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。

术语"环烷基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体部分的如本文中定义的环烷基。

如本文中使用的术语“卤”或“卤素”表示-Cl、-Br、-I或-F。

如本文中使用的术语"卤代烷氧基"是指如本文中定义的烷氧基，其中1，2，3，4，5，或6个氢原子被卤素替代。卤代烷氧基的代表性实例包括但不局限于三氟甲氧基，二氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2,2-二氟乙氧基，2-氟乙氧基，和五氟乙氧基。

如本文中使用的术语"卤代烷氧基烷基"是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的卤代烷氧基。

如本文中使用的术语"卤代烷基"是指如本文中定义的烷基，其中1、2、3、4、5，6或7个氢原子被卤素替代。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，2-氟乙基，2-氟丙基，2-氟-1-甲基乙基，2,2-二氟乙基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基，二氟甲基，3-氟-3-甲基丁基，3,3,3-三氟丙基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和2-碘乙基。

如本文中使用的术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元环。5元环包含两个双键和1、2、3或4个杂原子。6元环包含3个双键和1、2、3或4个杂原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和三嗪基。双环杂芳基例证为稠合至苯基的单环杂芳基，或稠合至单环环烷基的单环杂芳基，或稠合至单环环烯基的单环杂芳基，或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合至单环杂环的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并呋喃基，苯并噁二唑基，1,3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻嗯基，苯并吡喃基(chromenyl)，噌啉基，呋喃并吡啶，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基，和噻吩并吡啶基。单环和双环杂芳基基团通过基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环的氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且被预期在本发明的范围内。

如本文中使用的术语"杂环"或"杂环的"是指含至少一个杂原子的单环，双环，或螺环环系。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元单环环。3-或4-元环包含1个选自O、N和S的杂原子，和任选地1个双键。5元环包含零或一个双键、和1、2或3个选自O、N和S的环中的杂原子。6-，7-，或8-元环包含零、一个或两个双键，和1、2或3个选自O、N和S的环中的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)(包括氮杂环丁烷-3-基)，氮杂环庚烷基(azepanyl)，氮杂环丙烷基(aziridinyl)，二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，1,3-二氧杂环己烷基，1,4-二氧杂环己烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，4,5-二氢异噁唑-5-基，3,4-二氢吡喃-6-基，1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基，吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基(包括1,3-噁唑烷-4-基)，氧杂环丁基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基(包括吡咯烷-3-基)，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，噻喃基，和三硫杂环己烷基。双环杂环例证为稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环。双环杂环的代表性实例包括但不局限于1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基，1,3-苯并二硫杂环戊烯基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基，2,3-二氢苯并呋喃基(包括2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)，2,3-二氢-1-苯并噻吩基，2,3-二氢-1H-吲哚基，和1,2,3,4-四氢喹啉基。螺环杂环是指单环或双环杂环环，其中在同一碳原子上的两个取代基，与所述碳原子一起，形成4-，5-，或6元单环环烷基。螺杂环的一个实例是5-氧杂螺[3,4]辛烷。杂环基团通过基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。单环或双环杂环基团可以包含2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥，或一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接该基团中两个非相邻的碳原子。这样的桥接杂环的实例包括但不局限于氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)，八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氧杂二环[2.2.1]庚烷和2,4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮原子可以任选地被季化(quarternized)。

术语"羟基烯基"是指通过如本文中定义的亚烯基(alkenylene)连接到母体分子部分的如本文中定义的羟基。羟基烯基的实例包括但不局限于3-羟基-3-甲基丁-1-烯基。

术语"羟基"是指OH基团。

术语"氧代"是指=O。

"治疗"疼痛包括急性或慢性疼痛并且是指：(1)预防疼痛，即，在受试者中使疼痛不形成或者以较小强度出现，所述受试者可能遭受或易感于疼痛，但尚末经历或显示出疼痛，(2)抑制疼痛，即，阻止形成或逆转疼痛，或(3)减轻疼痛，即，降低受试者所经历的疼痛的量。

术语"受试者"包括动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如人)，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠和类似物。在优选实施方案中，受试者是人。

b. 化合物

CB₂配体具有如上所述的式(I)。

式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。

在式(I)的化合物中，R¹是烷基，卤代烷基，G¹，-(CR^xR^y)_m-G¹，或-N(R^1a)(R^z)，其中G¹，R^x，R^y，R^1a，R^z，和m是如在发明内容中和在下文中的实施方案中公开的。

在某些实施方案中，R¹是G¹或-N(R^1a)(R^z)，其中G¹，R^1a，R^z，和m是如在发明内容中和在下文中的实施方案中公开的。

在某些实施方案中，R¹是G¹，其中G¹是如在发明内容中公开的。例如，G¹是苯基或萘基，其每个是任选被取代的，如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，G¹是任选被取代的苯基。

其它实施方案涉及这样的化合物，其中R¹是G¹，和G¹是任选被取代的环烷基(例如，金刚烷基，双环[2.2.1]庚基，其每个是任选被取代的，如发明内容和本文中的实施方案中所描述的)。

其它实施方案涉及这样的化合物，其中R¹是G¹，和G¹是任选被取代的杂环。所述杂环的实例包括但不局限于任选被取代的2,3-二氢苯并呋喃基(包括但不局限于此，任选被取代的2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)。

其它实施方案涉及这样的化合物，其中R¹是G¹，和G¹是杂芳基，任选被取代的，如发明内容中所描述的。例如，R¹是任选被取代的喹啉基(包括但不局限于此，任选被取代的喹啉-8-基)。

G¹的任选的取代基是如发明内容中所描述的。G¹的任选的取代基的实例包括但不局限于烯基，烷基，-NO₂，-CN，卤素，-OR^e，-O-(CR^jR^k)_n-N(R^w)₂，-SF₅，-SR^e，-S(O)₂R^f，-N(R^e)(R^g)，-N(R^g)C(O)O(R^f)，-N(R^g)S(O)₂R^f，-N(R^g)S(O)₂N(R^e)(R^g)，-C(O)R^e，-C(O)O(R^e)，烷氧基烯基，羟基烯基，卤代烷基，-(CR^jR^k)_q-OR^e，-(CR^jR^k)_q-C(O)O(R^e)，-C(R^w)=N-OR^w；和吗啉基；其中R^e，R^j，R^k，R^f，R^w，n，q，和R^g是如在发明内容中和在本文中的实施方案中公开的。例如，在某些实施方案中，G¹的任选的取代基是烷基(例如C₁-C₄烷基如，但不局限于此，甲基，乙基)；烯基(例如乙烯基、丙-1-烯基)，-NO₂，-CN；卤素(例如Cl，Br，F)，-OR^e(R^e，例如，是氢，烷基如甲基，乙基，叔丁基，和类似物；烷氧基烷基如3-甲氧基3-甲基丁基，2-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，3-乙氧基丙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基，和类似物；烯基如但不限于，3-甲基丁-2-烯基和类似物；卤代烷基如2,2,2-三氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2-氟丙基，2-氟-1-甲基乙基，3-氟-3-甲基丁基，和类似物；环烷基烷基如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环戊基乙基，和类似物，其中环丙基，环丁基和环戊基部分各自是任选被取代的，如发明内容中所描述的；或任选被取代的杂环如四氢呋喃基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，和类似物，其每个是任选被取代的；和任选被取代的苯基)；-O-(CR^jR^k)_n-N(R^w)₂(例如R^j，R^k，和R^w，各自独立地是氢或烷基如但不限于，甲基)；-SF₅；-SR^e(例如R^e是杂芳基如氧化吡啶基)；-S(O)₂R^f(R^f，例如，是C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)；-N(R^e)(R^g)(例如R^e是氢，烷基(例如甲基)，卤代烷基(例如2-氟乙基)，或烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基)，和R^g，例如，是氢，烷基，或烷氧基烷基如但不限于，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基)；-N(R^g)C(O)O(R^f)(R^g，例如，是氢，R^f，例如，是C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，叔丁基)；-N(R^g)S(O)₂R^f(R^g，例如，是氢，R^f，例如，是C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，异丁基)；-N(R^g)S(O)₂N(R^e)(R^g)(R^e和R^g，例如，各自独立地是，氢或C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基)；-C(O)R^e(R^e，例如，是C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基)；-C(O)O(R^e)(R^e，例如，是烷基如但不限于，甲基，乙基，叔丁基)；烷氧基烯基(例如3-甲氧基丙-1-烯基和类似物)；羟基烯基(例如3-羟基-3-甲基丁-1-烯基，和类似物)；卤代烷基(例如三氟甲基和类似物)；-(CR^jR^k)_q-OR^e(R^j，R^k，和R^e每一个，例如，独立地是氢或C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基)；-(CR^jR^k)_q-C(O)O(R^e)(R^j，R^k，和R^e在每一次出现时，例如是，氢或C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，叔丁基)；-C(R^w)=N-OR^w(每一个R^w，例如，独立地是氢或C₁-C₄烷基如甲基，乙基，叔丁基)；和吗啉基(morphilinyl)。

其它实施方案涉及这样的化合物，其中R¹是-N(R^1a)(R^z)，和R^1a和R^z是如发明内容中和在本文中的实施方案中所限定的。例如，R^1a是氢或烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基)。在某些实施方案中，R^1a是氢。R^z的实例包括但不局限于烷基(例如C₄-C₈烷基如但不限于，新戊基，2-乙基己基，叔丁基，1,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，和类似物)；G²如任选被取代的环烷基(例如环戊基，环己基，环庚基，其每个是任选被取代的)，或任选被取代的芳基(例如任选被取代的1,2,3,4-四氢萘基)；-(CR^xR^y)_m-G²(G²,例如，是任选被取代的环烷基如但不限于，环戊基，环己基，金刚烷基或双环[3.1.1]庚基，其每个是任选被取代的；或任选被取代的芳基如但不限于，任选被取代的苯基；R^x和R^y是，例如，氢或烷基如但不限于C₁-C₄烷基)；-(CR^xR^y)_m-C(O)N(R^za)(R^zb)(例如R^za和R^zb，各自独立地是氢或C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，R^x是氢，烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，异丙基，1-甲基丙基，叔丁基，异丁基)，或苄基；R^y，例如，是氢；m，例如，是1或2)；或-(CR^xR^y)_n-OR^za(例如R^za是氢，R^x是氢或烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，异丙基，1-甲基丙基，叔丁基，异丁基)；R^y是，例如，氢，和n，例如，是2)。

式(I)的环A是一般性地在发明内容中和在本文中的实施方案中描述的。

在某些实施方案中，环A是式(a)

其中R³，X¹，和R²¹是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。

化合物的实例包括但不局限于其中X¹是S的那些。

连同任何上下文中的实施方案，R³的实例包括但不局限于烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，异丙基，叔丁基)，烯基，炔基(例如1,1-二甲基丙-2-炔基)，卤代烷基(例如2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的C₃-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R³是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，异丙基，叔丁基，和类似物)或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的C₃-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R³是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，异丙基，叔丁基，和类似物)。在某些实施方案中，R³是任选被取代的环烷基(例如任选被取代的C₃-C₆环烷基)。R³的特别的实例包括但不局限于甲基，异丙基，叔丁基，1,1-二甲基丙-2-炔基，2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基，任选被取代的C₃-C₆环烷基(例如环丙基，和环丁基，其中环丙基和环丁基独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和下文中所描述的)。环烷基的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基)，卤代烷基(例如三氟甲基)，和卤素(例如F，Cl，Br)。

在其它实施方案中，环A是式(b)

Figure 2010800233656100002DEST_PATH_IMAGE005

其中R⁴，R⁵，R²²，和X²是如发明内容中和在本文中的实施方案中所限定的。

连同任何上下文中的实施方案，R⁴的实例包括但不局限于烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，叔丁基)或任选被取代的C₃-C₆环烷基。例如，R⁴是叔丁基或任选被取代的环丙基。在某些实施方案中，R⁴是叔丁基。

R⁵，例如，是氢，烷基，或卤素。在某些实施方案中，R⁵是氢或卤素(例如Br)。在某些实施方案中，R⁵是氢。

某些实施方案包括但不局限于这样的化合物，其中R⁴和R⁵，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被取代的单环环烷基环(例如任选被取代的环戊基)。

在某些实施方案中，X²是O。

在其它实施方案中，X²是N(R¹⁰)，其中R¹⁰是如在发明内容中公开的。例如，R¹⁰是C₁-C₄烷基如但不限于，甲基。

其它实施方案涉及式(I)的化合物，其中环A是式(c)

其中R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R²³是如发明内容和本文中的实施方案中所限定的。

R⁶和R⁹是，例如，氢。

R⁷和R⁸每一个，例如，独立地是氢或C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，叔丁基，和类似物。

其它实施方案提供这样的化合物，其中环A是式(d)

Figure 2010800233656100002DEST_PATH_IMAGE007

其中R¹¹，R¹²，和R²⁴是如发明内容中所限定的。

例如，R¹²是烷基(例如C₁-C₄烷基)。例如，R¹²是叔丁基。

某些化合物包括但不局限于以下的那些，其中R¹¹是氢，烷基，或卤素。在某些实施方案中，R¹¹是氢。

式(a)，(b)，(c)，和(d)中的R²¹，R²²，R²³，和R²⁴是如一般性地在发明内容中和在本文中的实施方案中描述的。例如，R²¹，R²²，R²³，和R²⁴各自独立地是-亚烷基-G³，和G³，在每一次出现时，独立地是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-或6-元单环杂环，和每一个G³是任选被取代的，如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。例如，G³是含零个双键，一或两个氧，和零或一个氮原子作为环原子的4-、5-或6-元单环杂环，和每一个G³是任选被取代的，如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。这样的单环杂环环的实例包括但不局限于氧杂环丁基(包括但不局限于此，氧杂环丁-2-基)，噁唑烷基(包括但不局限于此，1,3-噁唑烷-4-基)，四氢呋喃基(包括但不局限于此，四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括但不局限于此，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)，1,3-二氧杂环戊基(dioxalanyl)(包括但不局限于此，1,3-二氧杂环戊(dioxalan)-2-基和1,4-二氧杂环戊(dioxalan)-2-基)，和1,4-二氧杂环己烷基(包括但不局限于此，1,4-二氧杂环己烷-2-基)。这些示范性的环的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。例如，每一个可以是未被取代的或被1或2个选自以下的基团取代：C₁-C₄烷基(如但不限于，甲基)，卤素(例如F)，卤代烷基，氧代，-OH，-O(烷基)(包括但不限于-OCH₃)，和-O(卤代烷基)。

其它化合物包括但不局限于以下的那些，其中R²¹，R²²，R²³，和R²⁴各自独立地是-亚烷基-G³，和G³的实例包括但不局限于四氢呋喃基(包括但不局限于此，四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括但不局限于此，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)，和噁唑烷基(包括但不局限于此，1,3-噁唑烷-4-基)，其每个是任选被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。特别地，R²¹，R²²，R²³，和R²⁴各自是四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，或噁唑烷基甲基，其中四氢呋喃基，四氢吡喃基，和噁唑烷基部分中的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。更具体地说，R²¹，R²²，R²³和R²⁴是四氢呋喃-2-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，1,3-噁唑烷-4-基甲基，或四氢吡喃-2-基甲基其中四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，1,3-噁唑烷-4-基，和四氢吡喃-2-基部分各自独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。

其它示范性的化合物包括但不局限于以下的那些，其中R²¹，R²²，R²³，和R²⁴各自是-亚烷基-G³，G³是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基，和每一个G³独立地是未被取代的或被取代的，如本文中所述的。

要理解的是结合上述实施方案，包括特别的、更特别的和优选的实施方案，预期了式(I)的化合物。

因此，一个方面涉及式(I)的化合物，其中环A是式(a)，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合。由此，应当理解这些化合物将具有如由式(Ia)表示的通式

其中X¹，R¹，R³，和R²¹是如发明内容和详细说明部分中对于式(I)所述的。在某些实施方案中，X¹是S。

另一方面涉及式(I)的化合物，其中环A是式(b)，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合。这样的化合物由(Ib)表示

Figure 2010800233656100002DEST_PATH_IMAGE009

其中X²，R¹，R⁴，R⁵，和R²²是如发明内容和详细说明部分中对于式(I)公开的。在某些实施方案中，X²是O。在其它实施方案中，X²是N(R¹⁰)，其中R¹⁰是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基)。

又一个方面涉及式(I)的化合物，其中环A是式(c)，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合。这样的化合物由(Ic)表示

其中R¹，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，和R²³具有发明内容和详细说明部分中对于式(I)所公开的值。

又一个方面预期式(I)的化合物，其中环A是式(d)，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合。这样的化合物由式(Id)表示

Figure 2010800233656100002DEST_PATH_IMAGE011

其中R¹，R¹¹，R¹²，和R²⁴是如发明内容和详细说明部分中对式(I)所描述的。

例如，在前述化合物中的每一个中，一组化合物的实例包括具有式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，或(Id)的那些，其中R²¹，R²²，R²³，和R²⁴独立地是-亚烷基-G³，每一个G³是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-或6-元单环杂环，和每一个G³是任选被取代的，如发明内容中所描述的。例如，G³是含零个双键，一或两个氧，和零或一个氮原子作为环原子的4-、5-或6-元单环杂环，和G³是任选被取代的，如发明内容中所描述的。这样的单环杂环的实例包括但不局限于氧杂环丁基(包括但不局限于此，氧杂环丁-2-基)，噁唑烷基(包括但不局限于此，1,3-噁唑烷-4-基)，四氢呋喃基(包括但不局限于此，四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括但不局限于此，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基，和四氢吡喃-4-基)，1,3-二氧杂环戊基(dioxalanyl)(包括但不局限于此，1,3-二氧杂环戊(dioxalan)-2-基和1,4-二氧杂环戊(dioxalan)-2-基)，和1,4-二氧杂环己烷基(包括但不局限于此，1,4-二氧杂环己烷-2-基)。这些示范性的环的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中所描述的。例如，每一个可以独立地是未被取代的或被1或2个选自以下的取代基取代的：C₁-C₄烷基(如但不限于，甲基)，卤素(例如F)，卤代烷基，氧代，-OH，-O(烷基)(例如OCH₃)，和-O(卤代烷基)。

另一组具有式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，或(Id)的化合物的实例包括但不局限于以下的那些，其中R²¹，R²²，R²³，和R²⁴各自独立地是-亚烷基-G³，和每一个G³是四氢呋喃基(包括但不局限于此，四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括但不局限于此，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基，和四氢吡喃-4-基)，或噁唑烷基(包括但不局限于此，1,3-噁唑烷-4-基)，其每个是任选被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。

又一组具有式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，或(Id)的化合物的实例包括但不局限于以下的那些，其中R²¹，R²²，R²³，和R²⁴是-亚烷基-G³，和-亚烷基-G³独立地是四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，或噁唑烷基甲基，其中四氢呋喃基，四氢吡喃基(tetrahyropyranyl)，和噁唑烷基部分中的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。

一组具有式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，或(Id)的化合物的进一步的实例包括但不局限于以下的那些，其中R²¹，R²²，R²³，和R²⁴各自独立地是四氢呋喃-2-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，1,3-噁唑烷-4-基甲基，四氢吡喃-2-基甲基，其中四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，1,3-噁唑烷-4-基，和四氢吡喃-2-基部分各自独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。

在如本文中所述的每一组的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，或(Id)的化合物中，R¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹¹，R¹²，X¹，和X²具有如在发明内容和详细说明中公开的值。

由此，在如前面若干段中所述的每一组的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，或(Id)的化合物中，子组的实例包括但不局限于以下的那些，其中R¹是G¹或-N(R^1a)(R^z)，其中G¹，R^1a和R^z是如发明内容中和详细说明部分中所限定的。

子组的其它实例包括但不限于以下的那些，其中R¹是G¹，和G¹是如在发明内容和本文中的实施方案中公开的。

子组的其它实例包括但不局限于以下的那些，其中R¹是G¹，和G¹是苯基或萘基，其每个是任选被取代的，如发明内容和详细说明部分中所描述的。例如，G¹是任选被取代的苯基。

子组的又一其它实例包括以下的那些，其中R¹是G¹，和G¹例如，是任选被取代的环烷基(例如，金刚烷基，双环[2.2.1]庚基，其每个是任选被取代的)。

子组的其它实例包括以下的那些，其中R¹是G¹，和G¹是杂环，其任选被取代，如发明内容中和详细说明中所描述的。例如，G¹是任选被取代的2,3-二氢苯并呋喃基(包括任选被取代的2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)。

子组的进一步的实例包括以下的那些，其中R¹是G¹，和G¹是杂芳基，其任选被取代，如发明内容和详细说明中所描述的。例如，G¹是任选被取代的喹啉基(包括但不限于，任选被取代的喹啉-8-基)。

G¹的任选的取代基的实例是如发明内容和上文中的实施方案中所描述的。

子组的又一其它实例包括以下的那些，其中R¹是-N(R^1a)(R^z)，其中R^1a和R^z是如发明内容中和详细说明部分中所限定的。例如，R^1a是氢或烷基。在某些实施方案中，R^1a是氢。R^z的实例包括但不局限于烷基(例如C₄-C₈烷基如但不限于，新戊基，2-乙基己基，叔丁基，1,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，和类似物)；G²如任选被取代的环烷基(例如环戊基，环己基，环庚基，其每个是任选被取代的)，或任选被取代的芳基(例如任选被取代的1,2,3,4-四氢萘基)；-(CR^xR^y)_m-G²(G²，例如，是任选被取代的环烷基如但不限于，环己基，金刚烷基或双环[3.1.1]庚基，其每个是任选被取代的；或任选被取代的芳基如但不限于，任选被取代的苯基；R^x和R^y是，例如，氢或烷基如但不限于C₁-C₄烷基)；-(CR^xR^y)_m-C(O)N(R^za)(R^zb)(例如R^za和R^zb，各自独立地是氢或C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基，R^x是氢，烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，异丙基，1-甲基丙基，叔丁基，异丁基)，或苄基；R^y，例如，是氢；m，例如，是1或2)；或-(CR^xR^y)_n-OR^za(例如R^za是氢，R^x是氢或烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，异丙基，1-甲基丙基，叔丁基，异丁基)；R^y是，例如，氢，和n，例如，是2)。

在如上文中讨论的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，或(Id)的化合物的组和子组的全部实例中，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹¹，R¹²，X¹，X²，和G¹的任选的取代基具有如发明内容和详细说明中限定的值。

例如，对于式(I)和(Ia)的化合物的上述组和子组的每一个来说，X¹的实例是S。对于式(I)或(Ia)的化合物的R³是，例如，烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，异丙基，叔丁基，和类似物)，烯基，炔基(例如1,1-二甲基丙-2-炔基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的C₃-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R³是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，异丙基，叔丁基，和类似物)或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的C₃-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R³是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，异丙基，叔丁基，和类似物)。在某些实施方案中，R³是任选被取代的环烷基(例如任选被取代的C₃-C₆环烷基)。R³的特别的实例包括但不局限于甲基，异丙基，叔丁基，1,1-二甲基丙-2-炔基，2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基，环丙基，和环丁基，其中环丙基和环丁基独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和详细说明部分中所描述的。所述环烷基的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，乙基)，卤代烷基(例如三氟甲基)，和卤素(例如F，Cl，Br)。

对于式(I)和(Ib)的化合物的上述组和子组的每一个来说，R⁴，例如，是烷基(例如C₁-C₄烷基)或任选被取代的环烷基。特别地，R⁴是叔丁基或任选被取代的环丙基。在某些实施方案中，R⁴是叔丁基。R⁵，例如，是氢，烷基，或卤素(例如Br)。在某些实施方案中，R⁵是氢。在某些实施方案中，X²是O。在其它实施方案中，X²是N(R¹⁰)，其中R¹⁰是如在发明内容中公开的。例如，R¹⁰是C₁-C₄烷基如但不限于，甲基。前面若干段中所述的式(I)或(Ib)的化合物的上述组和子组的某些实施方案包括以下的那些，其中R⁴和R⁵，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被取代的单环环烷基环(例如任选被取代的环戊基)。

对于式(I)和(Ic)的化合物的上述组和子组的每一个来说，R⁶和R⁹是，例如，氢。R⁷和R⁸每一个，例如，独立地是氢或C₁-C₄烷基如但不限于，甲基，叔丁基，和类似物。

对于式(I)和(Id)的化合物的上述组和子组的每一个来说，R¹²，例如，是烷基(例如C₁-C₄烷基如但不限于，叔丁基等等)。R¹¹，例如，是氢，烷基，或卤素。在某些实施方案中，R¹¹是氢。

式(I)的示范性的化合物包括但不局限于以下的那些，其中环A是式(A)，R¹是G¹，和G¹是苯基或萘基，其每个独立地是未被取代的或被取代的，X¹是S，R³是烷基或任选被取代的环烷基，R²¹是-亚烷基-G³和-亚烷基-G³独立地是四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，或噁唑烷基甲基，其中四氢呋喃基，四氢吡喃基(tetrahyropyranyl)，和噁唑烷基部分的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。

式(I)的示范性的化合物还包括，但是不局限于，以下的那些，其中环A是式(b)，R¹是G¹，和G¹是苯基或萘基，其每个独立地是未被取代的或被取代的，X²是N(R¹⁰)，R¹⁰是C₁-C₄烷基，R⁴是叔丁基或任选被取代的环丙基，R⁵是氢，R²²是-亚烷基-G³和-亚烷基-G³独立地是四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，或噁唑烷基甲基，其中四氢呋喃基，四氢吡喃基(tetrahyropyranyl)，和噁唑烷基部分的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。

式(I)的示范性的化合物还包括，但是不局限于，以下的那些，其中环A是式(c)，R¹是G¹，和G¹是苯基或萘基，其每个独立地是未被取代的或被取代的，R⁶和R⁹是氢，R⁷和R⁸各自独立地是氢或C₁-C₄烷基，R²³是-亚烷基-G³和-亚烷基-G³独立地是四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，或噁唑烷基甲基，其中四氢呋喃基，四氢吡喃基(tetrahyropyranyl)，和噁唑烷基部分的每一个独立地是未被取代的或被取代的，如发明内容中和在前段中所描述的。

式(I)的示范性的化合物包括但不局限于：

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

5-氯-N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

5-氯-N-[(2Z)-5-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(2,2,3,3-四氟-1-甲基环丁基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；

5-氯-2-甲氧基-N-[(2E)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-亚基]苯甲酰胺；

N-[(3E)-5-叔丁基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(五氟-λ⁶-硫基(sulfanyl))苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(顺-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-氧代环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(顺-3-甲氧基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-叔丁氧基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-乙氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-甲氧基-N-[(3E)-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-甲氧基-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

(E)-N-(5-叔丁基-2-(((2R,3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2-氟乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟-1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-氟-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-氟苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2,3,5-三氟苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺；

N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(4-甲基环己基)脲；

N-(1-金刚烷基甲基)-N'-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-[1-(羟甲基)-3-甲基丁基]脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(1,2-二甲基丙基)脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(1-乙基丙基)脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-1,2,3,4-四氢萘-1-基脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-[(1S)-1-环己基乙基]脲；

N-(叔丁基)-N'-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-[(1S)-1-(羟甲基)-2,2-二甲丙基]脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-环庚基脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(2-乙基己基)脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(1-甲基-3-苯基丙基)脲；

N-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-苯基丙氨酰胺；

N²-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-异亮氨酰胺；

N²-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-N¹,3-二甲基-L-缬氨酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-新戊基脲；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]脲；

N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-4-溴-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-甲基丁-2-烯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(1-羟基环戊基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

3-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

3-氨基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[(Z)-(叔丁氧基亚氨基)甲基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

[2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯；

2-氨基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(甲磺酰)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氰基-2-氟苯甲酰胺；

3-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-氟苯甲酰胺；

4-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯；

3-({[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]氨基}羰基)金刚烷-1-甲酸甲酯；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[3-(羟基亚氨基)环丁基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2-[双(2-乙氧基乙基)氨基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(异丁基磺酰基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

3-乙酰-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(甲磺酰)苯甲酰胺；

[2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-5-硝基苯甲酰胺；

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氰基苯甲酰胺；

3-[2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯；

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟苯甲酰胺；

和N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-苯氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。预期的式(I)的化合物的其它实例包括但不局限于N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-4-氯-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-6-氯喹啉-8-甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯烟酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2,3-二氯苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-甲基苯甲酰胺；

3-溴-N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基苯甲酰胺；

2-溴-N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-甲基苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[5-叔丁基-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(3-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-(5-叔丁基-2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-(5-叔丁基-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-(5-叔丁基-1-甲基-2-{[(2R)-5-氧代四氢呋喃-2-基]甲基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-(5-叔丁基-1-甲基-2-{[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基]甲基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；和

N-[5-叔丁基-2-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。

本文中所述的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文中使用的术语"R"和"S"是如以下文献中定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。

例如，式(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)的化合物，其中R²¹，R²²，R²³，和R²⁴各自是四氢呋喃-2-基甲基，可以具有立体异构体，包括但不限于，如下所示的那些：

其中s是1、2、3、4、5或6，X³是氧代，烷基，卤素，OH，O(烷基)，O(卤代烷基)，或卤代烷基，和R¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹¹，R¹²，X¹，和X²是如在发明内容和详细说明部分中公开的。应当理解的是对于R¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹¹，R¹²，X¹，和X²的实施方案，和实施方案的组合，包括如对于式(Ia)，(Ib)，(Ic)，和(Id)所描述的特别的，和更特别的实施方案，也对于式(Iaa)，(Iab)，(Iba)，(Ibb)，(Ica)，(Icb)，(Ida)，和(Idb)的化合物进行预期。

可以理解的是两个或更多个不对称中心可以存在于本发明化合物，因此所例证的结构的若干非对映体和对映体可能常常是可能的，并且纯的非对映体和对映体代表优选的实施方案。意图纯的非对映体、纯的对映体和其混合物在本发明的范围中。

预期了各种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物(包括外消旋物)。本发明化合物的单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后使用本领域技术人员众所周知的方法拆分单独的立体异构体来制备。拆分的实例为例如：(i)使对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对映体的混合物分离，随后释放光学纯产物；或(ii)在手性色谱柱上使对映体或非对映体的混合物分离。

几何异构体可以存在于本发明化合物中。由此，由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物属于本发明。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。

在本申请中，应将理解的是，本文中公开的化合物可显示互变异构现象。

因此，本说明书中的所画结构式可能代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的仅仅一种。应将理解的是，本发明包括任何互变异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。

本发明化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素-标记的或-富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素包括但不局限于²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，³²P，³⁵S，¹⁸F，³⁶Cl，和¹²⁵I。含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。

在另一实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(²H)，氚(³H)或¹⁴C同位素。本发明的同位素-标记的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制备。这样的同位素-标记的化合物可以便利地通过用容易可得的同位素-标记的试剂代替非标记的试剂进行实施例和方案部分中所公开的程序来制备。在有些情况下，化合物可以用同位素-标记的试剂处理从而用其同位素交换常态原子，例如通过含氘酸如D₂SO₄/D₂O的作用，可以交换氘所用的氢。除上述外，例如，在以下文献中公开了相关的程序和中间体：Lizondo，J et al.，Drugs Fut，21(11)，1116 (1996)；Brickner，S J et al.，J Med Chem，39(3)，673 (1996)；Mallesham，B et al.，Org Lett，5(7)，963 (2003)；PCT公开 WO1997010223，WO2005099353，WO1995007271，WO2006008754；US专利 Nos. 7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和 US专利申请公开 Nos. 20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，所述方法在此并入作为参考。

本发明的同位素-标记的化合物可以用作标准物以便在结合分析中确定CB2配体的效果。含同位素的化合物已经用于药学研究以便通过评估非同位素-标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢历程(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。在设计安全、有效的治疗药物方面，这样的代谢研究是重要的，因为被给予患者的体内活性化合物或者由母体化合物产生的代谢产物证明是有毒的或致癌的(Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。

另外，含非放射性的同位素的药物，如氘化药物，被称为"重药"，可以用于治疗与CB2活性相关的疾病和状况。将化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然丰度被称为富集。富集的量的实例包括从约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96，至约100mol%。用重同位素替换至多约15%的常态原子已经在包括啮齿动物和狗在内的哺乳动物中被实施并且保持达数天至数周的时间，而观察到极小的副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。用氘急性替换人体液中的高达15%-23%发现没有引起毒性(Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。

药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和脂质溶解性。如果同位素替换影响了配体-受体相互作用中所涉及的区域，这些作用和改变可影响药物分子的药效响应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性能中的一些不同于未标记的分子的那些，但是化学和生物性质是相同的，一个例外是：由于重同位素的提高的质量，任何涉及重同位素和另一原子的键会强于轻同位素和该原子之间的相同的键。因此，在代谢或酶促转化位置处引入同位素会使得所述反应变慢，这相对于非同位素化合物来说，可能地改变药动性能或效力。

c. 生物学数据

(i) 体外方法—人CB₂和CB₁放射性配体结合分析：

用本文中所述的CB₁和CB₂放射性配体结合分析来测定相对于CB₁受体，本发明化合物与CB₂结合的选择性。

让稳定表达人CB₂受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简短地，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂和1 mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2×10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM EDTA和10%蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过在分析缓冲液(50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂和0.5 mg/mL不含脂肪酸的BSA, pH 7.4)中将膜制剂(蛋白质浓度为5ug/孔，对于人CB₂来说)添加到深孔板的各孔(含[³H]CP-55,940(120 Ci/mmol, 由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂))，来引发饱和结合反应。在30℃90分钟培养后，通过添加300 ul/孔的冷分析缓冲液使结合反应终止，随后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1 mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01 - 8 nM的12种浓度的[³H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5nM [³H]CP-55,940和选自0.01nM-10uM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10uM未标记的CP-55,940(Tocris, Ellisville, MO)，用于评价非特异性结合。

让稳定表达大鼠CB₂受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。简短地，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl₂和1mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2×10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgCl₂，1mM EDTA和10%蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过在分析缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl₂和0.5 mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)中将膜制剂(蛋白质浓度为20ug/孔，对于大鼠CB₂来说)添加到深孔板的各孔(含[³H]CP-55,940(120 Ci/mmol，由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂))，来引发饱和结合反应。在30℃45分钟培养后，通过添加300 ul/孔的冷分析缓冲液使结合反应终止，随后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1 mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01-8nM的12种浓度的[³H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5nM [³H]CP-55,940和选自0.01nM-10uM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10uM未标记的CP-55,940(Tocris, Ellisville, MO)，用于评价非特异性结合。

所测试的某些化合物以小于约1,000nM，例如，小于400nM，或者少于200nM和，或低于100nM的K_i与CB₂受体结合。

HEK293人CB₁膜购自Perkin Elmer。通过将膜(8-12ug/孔)加入含[³H] CP-55,940(120 Ci/mmol，Perkin Elmer，Boston，MA)和足够体积的分析缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl₂和0.5mg/mL不含脂肪酸的BSA，pH 7.4)的各孔(Scienceware 96-孔深孔板，VWR，West Chester，PA)至总体积250uL，引发结合。在培养(在30℃90分钟)后，通过下述方式使结合终止：添加300uL/孔的冷分析缓冲液和通过UniFilter-96 GF/C滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(在0.3% PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester，Perkin Elmer，Boston，MA)，然后用冷分析缓冲液洗涤5次。在TopCount中，用Microscint-20(均出自Perkin Elmer，Boston，MA)进行结合活性计数。用1nM [³H]CP-55,940和5个浓度(1 nM至10 uM)的置换配体进行竞争实验。加入10uM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)，用于评价非特异性结合。所测试的某些化合物，以与CB₂受体的约10倍-约500倍的K_i与CB₁受体结合。这些结果表明，这些化合物优先与CB₂受体结合，因此为CB₂受体的选择性配体。

Figure 2010800233656100002DEST_PATH_IMAGE015

Figure 2010800233656100002DEST_PATH_IMAGE017

(ii)体内数据：

动物

使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles River Laboratories, Portage, MI)。由Abbott Laboratories的Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)批准动物处理和实验方案。对于所有手术操作，将动物维持在异氟烷麻醉下(4-5%诱导，1-3%维持)，手术前后，将切口部位用10%聚维酮-碘溶液消毒。

手术后疼痛的切口模型

用Brennan等, 1996, Pain, 64, 493中所述程序，产生手术后疼痛的皮肤切口模型。通过鼻锥(nose cone)递送异氟烷将所有大鼠麻醉。消毒操作后，将右后爪切开。将左后爪的趾面通过孔放入无菌塑料铺巾。制备通过后爪趾面的皮肤和筋膜的1-cm纵向切口，该切口从距离脚后跟的近边0.5 cm开始，向脚趾延伸，将跖肌抬起，沿纵向切开，保留肌肉起端和保持插入点完整。然后用两条床垫线(5-0尼龙)将皮肤缝合。手术后，然后让动物恢复2小时，此时，按下述评价触觉异常性疼痛。为评价抗感受伤害的效果，皮肤切开后90分钟，通过i.p.给予动物赋形剂或测试化合物，给予化合物后30分钟评价触觉异常性疼痛。

如Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Porgrel, J.M. Chung和T.L. Yaksh, 1994, 在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价, J. Neurosci. Methods, 53, 55中所述的，使用校准的von Frey长丝(Stoelting, Wood Dale, IL)，测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独塑料笼(20×12.5×20cm)中，该塑料笼位于悬线网格的顶部，让大鼠适应试验箱20分钟。将von Frey长丝从笼的下部通过线网板的开口直接垂直到达切口1-3mm(直接相邻)内的区域，然后在该位置保持约8秒，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。阳性响应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用上下(up-down)方法(Dixon, W.J., 1980, 试验观察结果的效力分析, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441)测定50%缩回阀值。在小于约300微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，所测试的某些化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。在小于约50微摩尔/kg，所测量的某些化合物显示出效力。

辣椒素诱发的继发性的机械超敏性：

让大鼠适应研究室环境1小时。然后将它们简短地束缚，通过足跖内(intraplantar)注射至右后爪中心，将辣椒素以10ug/10uL赋形剂(10%乙醇和2-羟丙基环糊精)给予。给予辣椒素180分钟后，在远离注射部位的足跟部测量继发性机械痛觉过敏(Joshi等2006，Neuroscience 143，587-596)。在测试前30分钟(给予辣椒素后150分钟)，注射(i.p.)化合物。

如上所述测量触觉异常性疼痛。

在小于约300微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，所测试的某些化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。所测量的某些化合物显示出小于约50微摩尔/kg的效力。

MIA-诱发的膝关节骨关节炎疼痛模型

使用26G针在轻微异氟烷麻醉下通过将单碘乙酸钠(MIA，3mg/0.05mL无菌的等渗盐水)单关节内(i.a.)注射到右膝关节腔中在大鼠中引发单侧膝关节骨关节炎。基于初步研究中获得的结果选择MIA的剂量(3mg/i.a.注射)，其中在该剂量下观察到最佳的疼痛行为。在市售可得的夹紧力测量系统(Columbus Instruments, Columbus, OH)中通过记录施加于后肢应变仪装置上的最大压缩力进行后肢夹紧力的疼痛行为评价。对每一个动物，将夹紧力数据转化为最大后肢累计压缩力(CFmax)(克力)/kg体重。在i.a.注射MIA后20天，测定测试化合物的止痛作用。对于所测试的每一个化合物的赋形剂对照组被指定为0%，然而年龄匹配的首次用作实验的组被指定为100%(正常)。然后，以相比于首次用作实验的组返回到常态的%来表示每一剂量组的效果%。化合物通过口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给予。通常，在口服后约1小时至约5小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。通常，在i.p.给予后约0.5小时至约2小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。用于测量测试化合物的止痛效果的优选的时点的选择基于测试化合物在大鼠中单独的药物动力学特性的考虑。已知的或被期待提供测试化合物的较高的血浆浓度的时点优选于已知的或被期待提供较低的浓度的那些。在单个剂量后或者在重复定量给予测试化合物后，其中定量给予的频率是每日1至2次，可以进行测试化合物的止痛效果的评价。这样的重复每日定量给予的持续时间可以持续大于或等于1天的任何时间。重复的每日定量给予的典型的持续时间是约5天-约12天。

在单个剂量后在骨关节炎疼痛的MIA模型中在小于约300微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，所测试的某些化合物显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。在单个剂量后在骨关节炎疼痛的MIA模型中在小于约50微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，所测试的某些化合物显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。

d. 使用化合物的方法

本发明的一种实施方案提供了在需要这样的治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如，炎性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛，手术后疼痛，癌痛，下腰痛，眼疼痛)的方法。该方法包括，单独地或者与药用可接受的载体相结合地，给予哺乳动物治疗有效量的如本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物。该方法进一步包括以单个剂量的形式给予本发明化合物。该方法还包括在数天、数周、数月或更长时间内重复或长期给予本发明化合物。本文中所述的化合物可以单独地，或者与一种或多种其它本文中所述的化合物结合地给予，或者以与一种或多种另外的药用药剂结合地给予(联合给予)。例如，一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，可以与镇痛药(例如对乙酰氨基酚或阿片样物质)或与一种或多种非甾类抗炎药(NSAID)如但不限于，阿司匹林，双氯芬酸，diflusinal，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬(ketoprofen)，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美洛昔康(meloxicam)，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，nitroflurbiprofen，奥沙拉秦，奥沙普秦，保泰松，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸结合地给予；或者与对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID的组合一起给予。在某些实施方案中，非甾类抗炎药(NSAID)是布洛芬。

另一实施方案提供了在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管病症的病症的方法。该方法包括，单独地或者与药用可接受的载体相结合地，给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物。

又一个实施方案涉及在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护(neuroprotection)的方法。该方法包括，单独地或者与药用可接受的载体相结合地，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物。

另一实施方案提供了通过在数天、数周或数月内重复或长期的给予来提高本文中所述的化合物的疗效或效力的方法。

除本文中所含的数据外，若干系列证据支持CB₂受体在痛觉丧失中起作用的观点。HU-308是首次鉴定的高选择性CB₂激动剂中的一个，它在大鼠福尔马林持续疼痛模型中引起抗感受伤害反应(Hanus, L.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233)。CB₂选择性大麻素配体AM-1241在急性灼伤疼痛动物模型(Malan, T. P等., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098)、持续疼痛动物模型(Hohmann, A. G.等, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453)、炎性疼痛动物模型(Nackley, A. G.等, Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A.等, Anesthesiology, 2003, 99, 955-60)和神经性疼痛动物模型(Ibrahim, M. M.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533)中显示强的镇痛效力。CB₂选择性部分激动剂GW405833又称为L768242，它在神经病性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中有效(Valenzano, K. J.等, Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672和Clayton, N.等, Pain, 2002, 96, 253-260)。

CB₂调节剂存在具有阿片样缺乏(sparing)作用的潜力。已有吗啡和非选择性CB激动剂Δ⁹-THC之间的协同镇痛作用的记录(Cichewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324)。因此，当与低剂量吗啡或其它阿片样物质联用时，CB₂配体具有加性或协同镇痛作用，提供减少有害类阿片事件例如耐受性、便秘和呼吸抑制但不丧失镇痛效力的策略。

CB₂受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型，CB₂受体mRNA通过人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、中性白细胞和T细胞表达(Galiegue等, Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61)。对剔除CB₂的小鼠的研究提示，CB₂受体具有调节免疫系统的作用(Buckley, N. E.等, Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149)。尽管在剔除的动物中免疫细胞的发育和分化与野生型动物的相似，但在剔除CB₂受体的小鼠中不存在Δ⁹-THC的免疫抑制作用，从而提供CB₂受体涉及免疫调节的证据。同样，选择性CB₂调节剂可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、过敏性肠综合征、银屑病、银屑病关节炎和肝炎；和免疫相关疾病，包括但不限于器官移植中组织排斥、非热带性口炎性过敏性腹泻(腹腔疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。

据认为，小神经胶质细胞为中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，其中它们控制免疫反应的起动和进行。在小神经胶质细胞上表达的CB₂受体取决于炎性状态，发现，在接触过抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中的CB₂水平比休眠或完全激活的小神经胶质细胞的高(Carlisle, S. J.等, Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69)。神经发炎引起小神经胶质细胞形态多种改变，存在CB₂受体和内源性大麻素系统的其它元件的上调—在几种神经变性疾病中发生神经发炎，且观察到诱发出小神经胶质细胞CB₂受体(Carrier, E. J.等, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665)。因此，CB₂配体可用于临床上治疗神经发炎。

多发性硬化是常见的免疫介导的CNS疾病，其中神经元传导冲动的能力通过脱髓鞘作用和轴索损害受损。作为慢性炎症的结果发生脱髓鞘作用，最终导致无法预知变化的且通常随年龄增长恶化的多种临床症状。这些包括痛苦的肌肉痉挛、震颤、运动失调、运动原虚弱、括约肌功能障碍和语言表达困难(Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间，CB₂受体在激活的小神经胶质细胞上被上调(Maresz, K.等, J. Neurochem. 2005, 95, 437-445)。CB₂受体激活阻止炎性细胞例如白细胞募集到CNS中(Ni, X.等, Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164)，在实验性进行性脱髓鞘作用中起保护作用(Arevalo-Martin, A.;等, J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516)，该作用是多发性硬化发展中的关键特征。因此，CB₂受体调节剂可提供用于脱髓鞘病的独特治疗。

早老性痴呆是慢性神经变性疾病，该疾病是最常见的老年痴呆形式。最新研究发现，CB₂受体表达在早老性痴呆患者脑中的与小神经胶质细胞有关的神经炎蚀斑中被上调(Benito, C.等, J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141)。在体外，用CB₂激动剂JWH-133处理，可使β-淀粉样蛋白-诱发的小神经胶质细胞激活和神经毒性失效，此类作用可被CB₂拮抗剂SR144528阻断(Ramirez, B. G.等, J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913)。CB₂调节剂可具有抗炎和神经保护双重作用，因此具有治疗与早老性痴呆发展有关的神经发炎和提供神经保护的临床用途。

在人炎性肠病组织中观察到增加的上皮CB₂受体表达水平(Wright, K.等, Gastroenterology, 2005, 129, 437-453)。当在大鼠中诱发内源性毒性发炎后，CB₂受体激活再建立正常肠胃转运(Mathison, R.等, Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254)。在人结肠上皮细胞系中CB₂受体激活可抑制TNF-α诱导的白介素-8 (IL-8)释放(Ihenetu, K.等, Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215)。在炎性肠病中，由上皮细胞释放的趋化因子例如嗜中性趋化细胞因子IL-8被上调(Warhurst, A. C.等, Gut, 1998, 42, 208-213)。因此，给予CB₂受体调节剂可能代表治疗炎症和肠胃道疾病的新方法，肠胃道疾病包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃食管反流病(GERD)。

作为对慢性肝损伤的反应，发生肝纤维变性，最终导致肝硬化，由于严重的门静脉高血压、肝脏衰竭和肝细胞癌的伴随并发症，该硬化是重大的世界性健康问题(Lotersztajn, S.等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628)。尽管在正常人肝脏中检测不出CB₂受体，但CB₂受体在硬化患者的肝活组织切片样品中表达。在培养的肝成肌纤维细胞中激活的CB₂受体产生有效抗纤维发生作用(Julien, B.等, Gastroenterology, 2005, 128, 742-755)。另外，长期给予四氯化碳后，相对于野生型小鼠，剔除CB₂的小鼠发生恶化的肝纤维化。给予CB₂受体调节剂可代表治疗肝纤维化的独特方法。

咳嗽是多种炎性肺病的主要的和持续症状，此类肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、病毒感染和肺纤维化(Patel, H. J.等, Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268)。最新研究提供了神经原性CB₂受体存在于气道的证据，证明CB₂受体激活在咳嗽抑制中的作用(Patel, H. J.等, Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268和Yoshihara, S.等, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946)。外源性和内源性大麻素配体通过CB₂受体抑制C-纤维激活，在气道组织中减少神经原性炎性反应(Yoshihara, S.等, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S.等, Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87)。因此，CB₂选择性调节剂可具有作为镇咳药治疗肺部炎症、慢性咳嗽和各种气道炎性疾病的用途，气道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺纤维化。

遗传因素对骨质密度有重要影响，CB₂受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak, M.等, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过称为重建的过程主要负责维持骨结构和功能，该重建涉及骨的再吸收和合成(Boyle, W. J.等, Nature, 2003, 423, 337-342)。破骨细胞和成骨前体细胞上检测到CB₂受体表达，给予小鼠CB₂激动剂后，造成剂量依赖性骨形成增加(Grotenhermen, F. and Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371)。包括CB₂选择性反向激动剂SR144528在内的大麻素反向激动剂在小鼠中显示抑制破骨细胞活性和翻转卵巢切除诱发的骨流失，该小鼠是绝经期后骨质疏松症模型(Ralston, S. H.等, Nature Medicine, 2005, 11, 774-779)。因此，CB₂调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病。

动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和中风的主要原因。在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB₂受体。给予剔除载脂蛋白E的小鼠低剂量THC后，显示动脉粥样硬化损害发展，而这些作用被CB₂选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens, S.等, Nature, 2005, 434, 782-786)。因此，对CB₂受体有活性的化合物可在临床上用于治疗动脉粥样硬化。

CB₂受体在免疫系统的癌细胞上表达，靶向CB₂受体以诱导调亡可建立治疗免疫系统癌的新方法。选择性CB₂激动剂诱导恶性神经胶质瘤消退(Sanchez, C.等, Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789)、皮肤癌(Casanova, M. L.等, J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50)和淋巴瘤(McKallip, R. J.等, Blood, 2002, 15(2), 637-634)。因此，CB₂调节剂可具有作为抗免疫源肿瘤的抗癌药的用途。

CB₂受体激活证明可保护心脏防止缺血和再灌注有害作用(Lepicier, P.等, Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F.等, Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D.等, J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459)。因此，CB₂调节剂可具有治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞发展的用途。

可改变在药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效达到特定患者期望的治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平可以取决于特定化合物的活性、给药途径、治疗时间、所治疗的状况的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。然而，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。在某些医学状况的治疗中，可能需要化合物的重复或长期的给予以便实现期望的治疗响应。"重复或长期的给予"是指在数天、数周、数月或更长的时间内每日(即，每一天)或者时断时续地(即，不是每一天)给予化合物。特别地，预期长期疼痛状况的治疗需要这样的重复或长期的给予化合物。当重复或长期的给予时本文中所述的化合物可以变得更有效，使得重复或长期的给予时治疗有效剂量可以低于来自单次给予的治疗有效剂量。

联合治疗包括给予包含一种或多种本文中所述的化合物和一种或多种另外的药用药剂的单个药用剂量制剂，以及以其自己单独的药用剂量制剂形式给予(本文中所述的)化合物和每一个另外的药剂。例如，本文中所述的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以以具有固定比率的每一活性成分的单个口服剂量组合物，如片剂或胶囊的形式一起给予患者；或者每一药剂可以以单独的口服剂量制剂的形式给予。

在使用单独的剂量制剂的情况下，本发明化合物和一种或多种另外的药用药剂可以在基本上相同时间(例如同时)或者在分开地参差时间(例如顺序地)给予。

本文中所述的化合物还可以以药物组合物的形式给予，其包括感兴趣的化合物以及一种或多种药用可接受的载体。短语“治疗有效量”的本发明化合物是指用于以适用于任何医学治疗的合理的益处/危险比治疗病症的足够数量的化合物。然而，能够理解的是化合物和组合物的总每日用法可以在可靠的医学论断的范围内由主治医师来决定。对于任何特定的患者，特定的治疗有效的剂量水平可以取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的组合物；患者的年龄，体重，一般健康状态，性别和饮食；给药时间/次数，给药途径，和所使用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定的化合物组合或同时使用的药品；和医学领域众所周知的相似因素。例如，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。

给予人或其它动物的化合物的总日剂量的范围为约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。更优选的剂量的范围可以为约0.03mg/kg体重至约30mg/kg体重。如果期望的话，对于给药来说，有效的日剂量可以被分成多剂量。因此，单次剂量组合物可包含这样的量或者其约数以便构成日剂量。应当理解的是有效的日剂量可以随治疗的持续时间而变化。

e. 药物组合物

还描述了包括本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。包括本文中所述的化合物的药物组合物可以与一种或多种无毒性的药用可接受的载体一起来配制。

另一方面涉及药物组合物，其包括，单独地或者与一种或多种非甾类抗炎药(NSAID)，或其它镇痛药(例如，对乙酰氨基酚)，或其组合相结合地，本发明化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体。

可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服或口腔或鼻喷雾剂给予人和其它哺乳动物药物组合物。如本文中使用的术语"肠胃外"是指给药模式，该模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

如本文中使用的术语"药用可接受的载体"表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊化材料或任何类型的制剂辅料。可用作药用可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；及其它无毒配伍润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，也可根据制剂师的判断，将着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。

用于肠胃外注射的药物组合物含药用可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂；在分散体的情况中通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。

这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌素和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌素和抗真菌剂为例如尼伯金酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，得到延长吸收的注射药物形式。

在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶出速度，而溶出速度又可取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中，完成肠胃外给药形式延缓吸收。

通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊骨架，制备注射储库制剂形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库注射制剂。

例如可通过细菌截留滤器过滤，或通过临用前将杀菌剂掺入无菌固体组合物形式，可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中，将注射制剂灭菌。

用于经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药用可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。

也可用此类载体如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。

可用包衣剂和壳例如肠溶衣和制剂领域中熟知的其它包衣剂，制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。

用于经口给药的液体剂型包括药用可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除活性化合物外，混悬液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将化合物与合适的无刺激性的一种或多种载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，制备该栓剂，此类载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，释放活性化合物。

也可以脂质体形式给予化合物。如本领域中已知的那样，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到。通过分散在水介质中的单室或多室水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除本文中所述的化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (l976), 第33页以及下列等等。

用于局部给予本文中所述的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药用可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂混合。还考虑眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂在范围内。

化合物可以由无机或有机酸衍生的药用可接受的盐的形式使用。短语"药用可接受的盐"表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。

本领域中熟知药用可接受的盐。例如，S. M. Berge等在(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1以及下列等等)中详细描述了药用可接受的盐。可在化合物的最后分离和提纯期间原位制备盐，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用此类试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和此类有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在化合物的最后分离和提纯期间，原位制备碱加成盐。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子盐等，和无毒季氨和胺阳离子盐，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

如本文中使用的术语"药用可接受的前药"或"前药"代表在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触，无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称并在它们的预定用途中有效的化合物的那些前药。

还考虑的是通过合成方法或通过前药在体内生物转化形成的化合物。

本文中所述的化合物可存在非溶剂化和溶剂化形式，包括水合形式例如半水合物。一般而言，含药用可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

f. 通用合成

本文中包括通过合成过程或通过代谢过程制备的化合物。通过代谢过程的化合物的制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的过程。

本文中所述的化合物可以通过各种制备这类化合物的众所周知的方法制备。例如，本文中所述的化合物，其中基团R¹，R²¹，R²²，R²⁴，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R^1a，R^z，环A，X¹，和X²具有如发明内容部分中所述的含义，除非另作说明，可以通过一般程序如但不限于方案1-11中所概括的那些来制备。

如使用于方案和实施例的描述中的，某些缩写意图具有以下含义：DAST表示二乙基氨基三氟化硫，DMAP表示4-(二甲基氨基)吡啶，DME表示二甲氧基乙烷，DMSO表示二甲基磺酰胺，EtOAc表示乙酸乙酯，Et₃N表示三乙胺，MeOH表示甲醇，dppf表示1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁，OMs或mesylate表示甲磺酸酯/盐，t-Bu表示叔丁醇盐，THF表示四氢呋喃，和OTs或tosylate表示对-甲苯磺酸盐。

可以根据方案1中举例说明的两步法，可以制备式(Ia)的化合物。式(i)的氨基化合物可以首先与式R²¹-X¹⁰¹的化合物反应，其中X¹⁰¹是Cl，Br，I，OTs，或OMs，而形成中间体(ii)。本反应可以不在(neat)或在溶剂如但不限于四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，或二氧杂环己烷中，在约室温或至多150℃，和任选地在催化剂如但不限于碘化四丁铵，或者碘化钠的存在下进行。在某些情况下，可能有益的是在碱如但不限于，三乙胺，碳酸钾，叔丁醇钾，或氢化钠存在下进行本反应。在合适的条件下通过与酰基氯(R¹COCl)或羧酸(R¹CO₂H)反应中间体(ii)可以转化为产物(Ia)。例如，在溶剂如但不限于四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在约25℃至约50℃的温度在碱如但不限于，三乙胺，二异丙基乙胺或碳酸钾存在下，和任选地在催化剂如4-二甲基氨基吡啶的存在下，中间体(ii)可以与R¹COCl反应。备选地，在溶剂（如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中，在偶联试剂如1,1'-羰二咪唑(CDI)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物担载的1,3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)的存在下，在存在或不存在偶联助剂如但不限于，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的情况下，中间体(ii)可以与R¹CO₂H反应。反应通常在存在或不存在碱如但不限于，N-甲基吗啉，三乙胺，或二异丙基乙胺的情况下进行。

备选地，根据如方案2中概括的一般程序可以制备式(Ia)的化合物。

使用如方案1中所述的反应条件通过与R¹COCl或R¹CO₂H反应式(i)的化合物可以转化为中间体(iii)。使用如(i)转化为(ii)的方案1中所述的反应条件通过与R²¹-X¹⁰¹反应，其中X¹⁰¹是Cl，Br，I，OTs，或OMs，中间体(iii)可以转化为(Ia)。

类似地，使用如方案1或2中举例说明的一般程序可以由合适的杂芳基胺制备通式(I)的化合物，其中环A表示式(b)或(c)。

用于制备式(I)的化合物的杂芳基胺可以获自商业来源或可以使用本领域技术人员众所周知的方法制备。例如，可以使用如方案3中举例说明的一般程序制备式(i)的杂芳基胺，其中X¹是硫。

式(iv)的羧酸可以在约90℃的温度下，在溶剂如但不限于二氧杂环己烷中用氨基硫脲和磷酰氯处理而得到式(v)的化合物。

例如，如方案4中举例说明的，可以制备通式(I)的化合物，其中R¹是-N(R^1a)(R^z)。

在溶剂如但不限于二氯甲烷，甲苯，二氧杂环己烷，或二甲基甲酰胺中，在约25℃至约150℃的温度，式(vi)的化合物与式(vii)的异氰酸酯的反应提供式(viii)的化合物，其中R^1a是氢。备选地，在溶剂如但不限于二氯甲烷，甲苯，二氧杂环己烷，或二甲基甲酰胺中，在约25℃至约150℃的温度，用式ClCONR^1aR^z的氨基甲酰氯处理式(vii)的化合物提供式(viii)的化合物，其中R^1a不是氢。

备选地，可以使用如方案5所示的一般程序制备式(viii)的化合物。

在溶剂如但不限于四氢呋喃中在碱如但不限于，二异丙基乙胺存在下，在约室温，式(vi)的化合物与4-硝基苯基氯甲酸酯(4-nitrophenylcarbonochloridate)的反应提供中间体(ix)。在溶剂（如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中，在约25℃至约150℃的温度，通过与式HNR^1aR^z的胺反应，中间体(ix)可以转化为(viii)。

用于制备脲的许多其它方法是本领域已知的并且例如可以见于以下参考文献中：Chem. Rev., 1972, 72, 457-496; J. Org. Chem., 1994, 59, 1937-38; Synthesis, 1996, 553-76; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1987, 26, 894-95; J. Org. Chem., 2003, 68, 7289-97; J. Org. Chem., 1997, 62, 4155-58; Tet. Lett., 1995, 36, 2583-86; Tet. Lett., 1994, 35, 4055-58; Tet. Lett., 1997, 38, 5335-38; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2497-2500; Synlett., 1996, 507-08; Synlett., 1996, 502-03; Tet. Lett., 1983, 24, 4569-72; Synthesis, 1989, 423-425; J. Org. Chem., 1996, 61, 4175-79; Tet. Lett., 1998, 39, 7811-14; J. Org. Chem., 1998, 63, 4802-07; and J. Comb. Chem., 1999, 1, 163-172。

例如，使用如方案6中概括的一般程序，可以是合成通式(I)的化合物，其中X²是N(R¹⁰)。

在溶剂如但不限于乙醇中，在约0℃至约80℃的温度下，式(xi)的肼可以与酮腈(ketonitrile)(x)反应而得到式(xii)的中间体。根据方案1，2，和4中概括的方法，这些中间体氨基吡唑(xii)可以用式R¹COOH的羧酸，式R¹COCl的酰基氯，或式R¹NCO的异氰酸酯处理而得到吡唑(xiii)。不在(neat)或在溶剂如但不限于四氢呋喃，甲苯，乙腈，或者二氧杂环己烷中，通过与合适的烷基化剂如但不限于，卤化物，甲磺酸盐/酯，甲苯磺酸盐/酯，硫酸盐/酯，或二苯基甲基锍四氟硼酸盐(diphenylmethylsulfonium tetrafluoroborate)反应，(xiii)可以转化为(xiv)。本反应可以约0℃至约150℃进行。在某些情况下，添加碱可能是有益的。可以使用的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，氢化钠，氢氧化钠和二异丙基氨基化锂。

方案7概括用于合成通式(Id)的化合物的一般程序。

式(xv)的化合物，当在碳酸钾或碳酸钠的存在下和在溶剂如但不限于甲基乙基酮中，在约25℃至约100℃的温度，用式(xvi)的化合物处理时，提供式(xvii)的中间体。使用如方案1中所述的反应条件，通过与R¹COCl或R¹CO₂H反应，式(xvii)的中间体可以转化为式(Id)的化合物。

在碳酸钠或碳酸钾的存在下在溶剂如但不限于醚中，和在约-25℃至约0℃的温度，从式R²⁴NH₂的胺与溴化氰的反应可以获得式(xvi)的化合物。

合成式(xiv)的化合物的备选方法示于方案8中。

使用(xiii)转化为(xiv)的方案6的烷基化条件，式(xix)的化合物(在溶剂如但不限于二氯甲烷中和在碱如但不限于吡啶，或三乙胺的存在下通过与三氟乙酸酐反应由(xii)制备的)可以转化为式(xx)的化合物。通过与氢氧化钾或钠水溶液反应，借助于作为助溶剂的甲醇或乙醇，在约室温至约70℃的温度，式(xx)的化合物可以转化为(xxi)。根据方案1中概括的方法，化合物(xxi)，又，可以用式R¹COOH的羧酸或式R¹COCl的酰基氯处理而得到式(xiv)的化合物。

使用方案中9所示的方法，还可以制备式(xii)的化合物。

通过在二甲基甲酰胺缩二甲醇(dimethylformamide dimethylacetal)中回流或用2-至3-倍过量的二甲基甲酰胺缩二甲醇(dimethylformamide dimethylacetal)/二氧杂环己烷或其它无质子溶剂回流，氨基吡唑(xxii)可以转化为脒中间体(xxiii)。化合物(xxiii)，又，可以在相转移条件下（如但不限于，用相转移剂如四丁基硫酸氢铵或碘化四丁铵，在约50℃至约110℃的温度，用作为碱的碳酸钾，在甲苯/水混合物中进行反应），用试剂R²²-X²⁰²，其中X²⁰²是Cl，Br，I，OTs，或OMs烷基化，而得到中间体(xxiv)。通过与水合肼反应和在乙酸的存在下在溶剂如但不限于二氧杂环己烷中在约50℃至约100℃的温度，中间体(xxiv)可以转化为中间体(xii)。安装R²²基团的上述顺序还可以通过下述方式实现：首先将三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)置于(xxii)的环外的氮(exocyclic nitrogen)而不是脒上，随后烷基化。在三苯甲基的存在下进行类似的烷基化的典型条件包括但不局限于在碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中与烷基化剂R²²-X²⁰²反应。使用本领域技术人员众所周知的方法，例如用酸如但不限于盐酸处理化合物，可以除去三苯甲基保护基。

某些化合物，其中G¹是苯基和所述苯基被基团-OR^e取代，可以使用方案10中所述的方法制备。

式(xxvi)的化合物，其中所述环A是如式(I)中限定的，T表示如式(I)中限定的G¹的任选的取代基，和z是0、1、2、3或4，可以在碱（如但不限于叔丁醇钾或叔丁醇钠）存在下在溶剂（如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中在约0℃至约50℃的温度通过与醇HOR^e反应由式(xxv)的化合物制备。在某些情况中，保护基可以连接到R^e中存在的官能团。这样的保护基可以使用本领域技术人员众所周知的方法来除去。使用本领域技术人员众所周知的标准化学技术如烷基化，酰化，磺酰化，氧化随后还原胺化等，基团R^e还可以进一步转化而得到本发明的其他的化合物。

某些化合物，其中G¹是苯基和所述苯基被基团R^GA取代，其中通过R^GA的碳原子R^GA连接到所述苯基，可以根据方案11中所述的形成碳-碳键反应制备。

式(xxviii)的化合物，其中环A是如式(I)中所述的，T是如式(I)中限定的G¹的任选的取代基，z是0、1、2、3或4，和R^GA选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烯基，羟基烯基，卤代烷基，-(CR^jR^k)_q-CN，-(CR^jR^k)_q-OR^e，-(CR^jR^k)_q-OC(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-SR^e，-(CR^jR^k)_q-S(O)R^f，-(CR^jR^k)_q-S(O)₂R^f，-(CR^jR^k)_q-N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)C(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)S(O)₂R^f，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)C(O)N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-N(R^g)S(O)₂N(R^e)(R^g)，-(CR^jR^k)_q-C(O)R^e，-(CR^jR^k)_q-C(O)O(R^e)，-(CR^jR^k)_q-C(O)N(R^e)(R^g)，和-C(R^w)=N-OR^w，可以由式(xxvii)的化合物制备。进行这些转化的化学文献中众所周知的反应包括Suzuki、Heck、Stille、Sonogashira和Negishi反应。典型的反应条件可见于以下参考文献中：Negishi, E. A. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2002; Miyaura, N. Cross-Coupling R^eactions: A Practical Guide; Springer: New York, 2002。更具体地说，在R^GA是烷氧基烯基或烯基的情况下，用相应的硼酸(boronic acid)或硼酸酯(boronic ester)，在微波条件下在约100℃至约140℃的温度，可以使用四(三苯膦)钯(作为催化剂)，氟化铯(作为碱)制备化合物。在(xxvii)转化为(xxviii)中，(xxvii)的-Br还可以是三氟甲基磺酸根，-I，-Cl，硼酸(boronic acid)(或衍生物)，甲锡烷基(stannyl)或类似物。

式(Ib)的化合物，其中X²是O和式(Ic)的化合物，可以使用类似于方案1、2、4、和5中的那些的合成方法分别地由异噁唑-3-胺和吡啶-2-胺制备。起始异噁唑-3-胺和吡啶-2-胺是市售可得的或者可以通过化学文献中所述的已知的合成方法制备。

可以理解的是合成方案以及如实施例部分中举例说明的特定的实施例是说明性的并且不应理解为限制范围，因为其是在所述权利要求中限定的。合成方法以及特定的实施例的全部备选方案，变体和等同方案被包括在权利要求的范围内。

对于每一个单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定的反应物和所使用的反应物中存在的取代基。除非另作说明，溶剂，温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员进行选择。特定的程序在实施例部分中提供。反应可以以常规方式后处理，例如，通过从残余物中除去溶剂和根据通常本领域已知的方法进一步提纯，如但不限于，结晶，蒸馏，萃取，研磨和色谱分离。除非另外说明，原材料和试剂是市售可得的或者可以使用化学文献中所述的方法由市售可得的材料由本领域技术人员来制备。

本领域技术人员还可以理解不是所有的式(I)的化合物中的取代基可以允许用于合成化合物的某些反应条件。常规实验，包括合适的操控反应条件，试剂和合成路线的顺序，保护不能和反应条件相适合的任何化学官能度，和在方法的反应顺序中的合适点处的去保护，随后使用本领域技术人员熟知的标准化学技术如烷基化，酰化，还原胺化，磺酰化，氧化，还原等，进一步转化分子，包括在范围之中。

合适的保护基以及使用这样的合适的保护基用于保护和去保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其的实例可见于：T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3^rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全盘引入本文作为参考。

此外，本领域技术人员可以理解在许多情况中，其中引入各部分的顺序可能不是关键的。产生式(I)的化合物所要求的步骤的特别的顺序取决于被合成的特别的化合物，原料化合物和被取代的部分的相对不稳定性。由此，通过类似于上文中所述的合成方案中和特定的实施例中所述的那些的方法，可以实现本发明化合物的合成，并且常规实验，包括合适的操控反应条件，试剂和合成路线的顺序在该范围之内。

原材料，如果不是市售可得的话，可以通过选自以下的程序制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术，或类似于上述方案或描述于合成实施例部分中的程序的技术。

当需要化合物的旋光体时，其可以通过下述方式获得：使用旋光原材料(例如通过合适的反应步骤的非对称性诱导来制备的)进行本文中所述的程序中的一种，或者使用标准程序(如色谱分离，重结晶或酶促拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物。

同样，当需要化合物的纯几何异构体时，其可以通过下述方式获得：使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一，或者使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物。

以下实施例可用于说明性的目的并且不应该被认为缩小范围。

g. 实施例

实施例1

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺

实施例1A

5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噻二唑-2-胺

加热1-(三氟甲基)环丙烷羧酸(1g，6.5mmol)和氨基硫脲(0.6g，6.5mmol)/二氧杂环己烷(8ml)的混合物至90℃。向热反应混合物中添加磷酰氯(0.6ml，6.5mmol)。在90℃搅拌反应混合物16小时。然后冷却反应混合物，用乙酸乙酯(10ml)稀释和用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并的有机萃取物用水(15mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。残余物在热己烷中研磨，得到0.5g(37%)的标题化合物。LC/MS (ESI⁺) m/z 210 (M+H)⁺。

实施例1B

(2R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-2-基甲酯

根据如以下文献中所述的程序，由市售可得的(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(Fluka)制备标题化合物：Ebata, T.; Kawakami, H.; Koseki, K.; Matsushita, H. Agricultural and Biological Chemistry, 1991, 55(6), 1685-6。MS (ESI⁺) m/z 257 (M+H)⁺。

实施例1C

3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚胺

在95℃加热实施例1A(0.15g，0.7mmol)，实施例1B(0.20g，0.8mmol)和碘化四丁铵(0.13g，0.36mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(0.2ml)的混合物16小时，冷却至室温和用1M NaHCO₃(10ml)猝灭。用二氯甲烷(3×10mL)萃取水层。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，得到0.2g(粗制)的标题化合物。LC/MS (ESI⁺) m/z 294 (M+H)⁺。

实施例1D

向实施例1C(粗制的，0.2g，0.7mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加三乙胺(0.3ml)，4-二甲基氨基吡啶(2mg)和实施例11C的步骤A的产物(0.15g，0.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用乙酸乙酯(10ml)稀释，用1M NaHCO₃(10ml)洗涤，和分离各层。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取水层。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到16mg(5%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.53 - 1.59 (m, 2 H), 1.59 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.21 - 4.42 (m, 2 H), 4.45 - 4.57 (m, 1 H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 462 (M+H)⁺。

实施例2

5-氯-N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例2A

5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚胺

使用描述于实施例1C中的方法处理5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(ASD)和2-(溴甲基)四氢呋喃(Acros)，得到标题化合物。

实施例2B

来自实施例2A的化合物(70mg，0.31mmol)，5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(64mg，0.34mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(185mg，0.46mmol)和三乙胺(130uL, 0.93mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在室温下搅拌12小时。混合物用水稀释，和用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱法提纯残余物(硅胶，用乙酸乙酯/己烷洗脱2:3)，而得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 2 H) 1.14 - 1.21 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 2.30 - 2.39 (m, 1 H) 3.65 (dd, J=13.81, 7.06 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=13.50, 6.75 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.21 (dd, J=13.20, 4.60 Hz, 1 H) 4.31 - 4.38 (m, 1 H) 4.43 (dd, J=12.89, 7.36 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.90, 2.76 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.76 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 394 (M+H)⁺。

实施例3

N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺

使用描述于实施例2B中的方法处理实施例2A的产物和2-乙氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.13 - 1.19 (m, 2 H) 1.32 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=13.73, 7.63 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=14.34, 7.32 Hz, 1 H) 4.07 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 4.21 (dd, J=13.12, 4.58 Hz, 1 H) 4.32 - 4.39 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=13.43, 7.63 Hz, 1 H) 6.98 (td, J=7.63, 0.92 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.77 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 374 (M+H)⁺。

实施例4

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例4A

N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

向2-氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑(Aldrich)(2.5g，16.3mmol)/四氢呋喃(30ml)溶液中添加5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)(3.65g，19.6mmol)，三乙胺(5.5ml，39.5mmol)，和1-丙烷膦酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride)50%在乙酸乙酯中的溶液(Aldrich)(11.6ml，19.6mmol)。在约室温搅拌反应混合物14小时，用外部冰浴冷却同时用饱和NaHCO₃水溶液(20ml)猝灭。用乙酸乙酯(2×40ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到4.65g的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 3.88 (s, 3 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 12.41 (s, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 326 (M+H)⁺。

实施例4B

向实施例4A(200mg，0.62mmol)/N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1:4，10ml)溶液中添加叔丁醇钾(Aldrich, 103mg，0.92mmol)和实施例1B(189mg，0.74mmol)的溶液。在80℃搅拌反应混合物16小时，冷却至室温，用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-1%甲醇/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.69 - 2.04 (m, 4 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.24 (dd, J=4.7, 15.0 Hz, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 4.49 (dd, J= 15.0, 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 410 (M+H)⁺。

实施例5

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺

实施例5A

5-(1-甲基环丙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺

如实施例1A所述处理市售可得的1-甲基-环丙烷-1-甲酸(Aldrich)，氨基硫脲(Aldrich)和磷酰氯(Aldrich)，获得标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.84 - 0.93 (m, 2 H), 0.93 - 1.03 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 6.94 (s, 2 H); MS (ESI⁺) m/z 156 (M+H)⁺。

实施例5B

5-氯-2-甲氧基-N-[5-(1-甲基环丙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺

如实施例4A所述处理实施例5A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，获得标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 - 1.06 (m, 2 H), 1.15 - 1.22 (m, 2 H), 1.54 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 12.39 (s, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 324 (M+H)⁺。

实施例5C

如实施例4B所述处理实施例5B和实施例1B，获得标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.03 - 1.10 (m, 2 H), 1.12 - 1.19 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.68 - 2.01 (m, 4 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.72 - 3.78 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.22 (dd, J=12.9, 4.4 Hz, 1 H), 4.30 - 4.41 (m, 1 H), 4.45 (dd, J=12.0, 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1 H): MS (ESI⁺) m/z 408 (M+H)⁺。

实施例6

5-氯-N-[(2Z)-5-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例6A

5-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-胺

如实施例1A所述处理市售可得的2,2-二甲基丁-3-炔酸(Betapharma)，氨基硫脲(Aldrich)和磷酰氯(Aldrich)，获得标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 168 (M+H)⁺。

实施例6B

5-氯-N-[5-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺

向实施例6A(0.46g，2.8mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加实施例11C的步骤A的产物(0.62g，3.0mmol)，三乙胺(1.1ml，8.2mmol)，和4-二甲基氨基吡啶(3mg)。在60℃搅拌反应混合物14小时，冷却，和用饱和NaHCO₃水溶液(20ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到0.85g(44%)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 336 (M+H)⁺。

实施例6C

向实施例6B(250mg，0.75mmol)/N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1:4，10ml)溶液中添加叔丁醇钾(Aldrich, 125mg，1.1mmol)和实施例1B(285mg，1.1mmol)的溶液。在80℃搅拌反应混合物16小时，冷却至室温，用饱和NaHCO₃水溶液(10ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-1%甲醇/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到90mg(29%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.65 (s, 6 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.44 - 4.58 (m, 1 H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 420 (M+H)⁺。

实施例7

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(2,2,3,3-四氟-1-甲基环丁基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺

实施例7A

5-(2,2,3,3-四氟-1-甲基环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-胺

在90℃加热2,2,3,3-四氟-1-甲基环丁烷碳酰氯(ABCR)(2g，9.78mmol)和氨基硫脲(Aldrich)(0.891g，9.78mmol)/10mL的二氧杂环己烷的混合物12小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中并且用饱和NaHCO₃洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥并且浓缩。在SiO₂(2%甲醇/二氯甲烷)上通过快速色谱法提纯残余物而得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 242 (M+H)⁺。

实施例7B

5-氯-2-甲氧基-N-[5-(2,2,3,3-四氟-1-甲基环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺

如实施例6B所述处理实施例7A和实施例11C的步骤A的产物，获得标题化合物。LC/MS (ESI⁺) m/z 410 (M+H)⁺。

实施例7C

如实施例6C所述处理实施例7B和实施例1B，获得标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.71 (s, 3 H), 1.73 - 1.99 (m, 4 H), 2.91 - 3.15 (m, 1 H), 3.38 - 3.59 (m, 1 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.26 - 4.45 (m, 2 H), 4.48 - 4.64 (m, 1 H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=3.4 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 494 (M+H)⁺。

实施例8

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺

实施例8A

5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1,3,4-噻二唑-2-胺

如实施例1A所述处理市售可得的1-(三氟甲基)环丁烷甲酸(Oakwood)，氨基硫脲(Aldrich)和磷酰氯(Aldrich)，获得标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 224 (M+H)⁺。

实施例8B

3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚胺

如实施例1C所述处理实施例8A和实施例1B，获得标题化合物。LC/MS (ESI⁺) m/z 308 (M+H)⁺。

实施例8C

如实施例1D所述处理实施例8B和实施例11C的步骤A的产物，获得标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.68 - 2.17 (m, 6 H), 2.70 (t, J=8.1 Hz, 4 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.27 - 4.48 (m, 2 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 476 (M+H)⁺。

实施例9

5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺

实施例9A

5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺

如实施例1A所述处理市售可得的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(Matrix)，氨基硫脲(Aldrich)和磷酰氯(Aldrich)，获得标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 212 (M+H)⁺。

实施例9B

3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚胺

如实施例1C所述处理实施例9A和实施例1B，获得标题化合物。LC/MS (ESI⁺) m/z 296 (M+H)⁺。

实施例9C

如实施例1D所述处理实施例9B和实施例11C的步骤A的产物，获得标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 (s, 6 H), 1.69 - 2.03 (m, 4 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.23 - 4.43 (m, 2 H), 4.56 (d, 1 H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 464 (M+H)⁺。

实施例10

5-氯-2-甲氧基-N-[(2E)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-亚基]苯甲酰胺

实施例10A

5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-亚胺

向含磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中添加固体5-甲基吡啶-2-胺(1.08g，10.0mmol)和液体(±)-2-(溴甲基)四氢呋喃(Acros)(2.46g，15.0mmol)。连接具有N₂-入口的回流冷凝器并且应用加热套。加热混合物至60℃并且搅拌过夜。加热同时反应混合物变为褐色浆液。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(20ml)使产物沉淀。棕褐色固体在玻璃料上通过真空过滤收集和在真空条件下干燥而得到2.68g的标题化合物的氢溴酸盐。粗产物用于下一步而无需进一步提纯。

实施例10B

将实施例10A的产物(273mg，1.00mmol)，固体5-氯-2-甲氧基苯甲酸(224mg，1.20mmol)，和固体2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(385mg，1.20mmol)添加到20mL闪烁管。经由注射器添加无水乙睛(8ml)。经由注射器添加纯的三乙胺(486mg，669ml，4.80mmol)和在室温搅拌该混合物24小时。溶剂/挥发物由旋转蒸发器除去。粗产物被溶解在二氯甲烷(10ml)中并且用饱和NaHCO₃溶液(10ml)洗涤。通过快速色谱法提纯产物(硅胶，30%乙酸乙酯/己烷)而得到37.9mg(10%)的标题化合物，白色粉末。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.59-1.68 (m, 1H), 1.78-1.96 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。(MS (ESI⁺) m/z 362.1 (M+H)⁺。C₁₉H₂₁ClN₂O₃的分析计算值：C, 63.24; H, 5.87; N, 7.76。实测值：C, 63.19; H, 5.83; N, 7.82。

实施例11

N-[(3E)-5-叔丁基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例11A

(2R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-2-基甲酯

在5分钟内向在环境温度的(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(1.0g，9.8mmol)/CH₂Cl₂(3ml)和吡啶(3ml)中按份地添加4-甲苯-1-磺酰氯(2.0g，10.3mmol)。在环境温度搅拌该混合物16小时，然后用10mL的5%HCl水溶液猝灭并且用3×5mL CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法提纯粗制材料(SiO₂，75%己烷/乙酸乙酯)而得到标题化合物(1.7g，6.8mmol，69%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 257 (M+H)⁺ 和 274 (M+NH₄)⁺。

实施例11B

5-叔丁基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]异噁唑-3(2H)-亚胺

5-叔丁基异噁唑-3-胺(1g，7.1mmol)和实施例11A的产物(1.7g，6.8mmol)/1.5mLN,N-二甲基甲酰胺的混合物被升温至85℃并且使其搅拌70小时。将混合物冷却至周围温度，在减压下浓缩和通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%己烷/乙酸乙酯，然后10%CH₃OH/乙酸乙酯)，而得到标题化合物的对-甲苯磺酸盐(0.48g，1.2mmol，17%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 225 (M+H)⁺。

实施例11C

步骤A：5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯

5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.24g，1.3mmol)和亚硫酰氯(5ml)的混合物被升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至周围温度，在减压下浓缩和用10mL甲苯稀释。再次在减压下浓缩反应混合物并且再用10mL甲苯稀释。重复这种浓缩和稀释并且使用粗产物而无需进一步提纯。

步骤B

向实施例11B的产物(0.48g，1.2mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中通过套管添加三乙胺(0.68ml，4.8mmol)随后步骤A的产物(1.3mmol)/四氢呋喃(5ml)溶液。将该混合物升温至50℃并且使其搅拌3小时。将混合物冷却至周围温度，用饱和NH₄Cl水溶液(5ml)猝灭并且用乙酸乙酯(5ml)稀释。分离各层并且用乙酸乙酯(3×5ml)萃取水层。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，60%己烷/乙酸乙酯)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.34g，0.87mmol，72%收率)。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 1.74 - 1.97 (m, 3 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 3.85 - 3.96 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 4.27 - 4.43 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 393 (M+H)⁺; (C₂₀H₂₅ClN₂O₄)的分析计算值：C, 61.14; H, 6.41; N, 7.13。实测值：C, 60.97; H, 6.57; N, 7.13。

实施例12

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

\

实施例12A

(2S)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-2-基甲酯

向在约0℃的(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(2.0g，20mmol)/CH₂Cl₂(10ml)中添加对甲苯磺酰氯(4.2g，22.00mmol)，随后滴加三乙胺(5.6ml，40.0mmol)。将所得的溶液保持在0℃2小时，并且然后在室温下另外2小时。反应混合物被浓缩至干燥并且添加二乙醚(200mL)和水(100ml)。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到标题化合物(2.3g，13.00mmol，64%)，无色的油，其被用于下一步而没有提纯。

实施例12B

[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]肼

向实施例12A的产物(720mg，4.0mmol)/乙醇(2ml)中逐渐添加冰冷的液体肼(2560mg，80mmol)。使温度升高到室温，其中将其保持2小时，然后升温至40℃并且保持在该温度2小时。使反应溶液在室温下静置过夜并且浓缩。残余物用二乙醚(3×60ml)萃取。合并的醚层用MgSO₄干燥，过滤，并且浓缩，得到标题化合物，无色的油(385mg，83%)。

实施例12C

3-叔丁基-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-胺

向实施例12B的产物(232mg，2.0mmol)/乙醇(4ml)的搅拌溶液添加4,4-二甲基-3-氧代戊腈(250mg，2.0mmol)。使混合物回流2小时。在减压下通过蒸发除去乙醇并且粗产物被溶解在CH₂Cl₂(10ml)中，其被直接用于下一步。

实施例12D

N-{3-叔丁基-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

向在约0℃的实施例12C的产物(447mg，2.0mmol)和实施例11C的步骤A的产物(410mg，2.0mmol)/CH₂Cl₂(8ml)的混合物中滴加三乙胺(0.34ml，2.4mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加水(10ml)来猝灭反应，并且添加CH₂Cl₂(20ml)。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和浓缩。使用Analogix^® IT280^TM用0-50%梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱通过色谱法提纯残余物，得到标题化合物(330mg，42%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.26 (s, 1 H), 7.81 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.98, 2.88 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.05 - 4.23 (m, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.54 - 3.72 (m, 2 H), 1.83 - 2.01 (m, 1 H), 1.62 - 1.82 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 1 H), 1.24 (s, 9 H)。MS (ESI) m/z 392 (M+H)⁺。

实施例12E

向实施例12D的产物(298mg，0.76mmol)/甲苯(6ml)中添加硫酸二甲酯(0.145ml，1.52mmol)。在110℃加热混合物48小时并且在减压下浓缩。将残余物溶解在1:1二甲亚砜/甲醇中并且在Waters Nova-Pak^® HR C18 6um60埃Prep-Pak^®筒柱(40mm×100mm)上使用0%至70%乙腈:10mM乙酸铵的梯度在8分钟内(10分钟运行时间)以70ml/min的流速通过反相制备HPLC提纯，得到标题化合物(150mg，48.6%)。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.36 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.77, 2.82 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 2 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.73 - 3.78 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.92 (m, 4 H), 1.37 (m, 9 H)。MS (ESI) m/z 406 (M+H)⁺。

实施例13

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例13A

(R)-四氢呋喃-2-基甲基-氨腈

在10分钟内向在约-20至约-10℃的溴化氰(2.2g，20.8mmol)和无水Na₂CO₃(4.2g，39.6mmol)/干醚(30ml)的搅拌混合物中添加(R)-(四氢-呋喃-2-基)-甲胺(Aldrich)(2.0g，9.8mmol)。在约-20至约-10℃继续搅拌另外的1.5小时。然后，过滤混合物并且浓缩而得到2.21g的标题产物。MS (DCI/NH₃) m/z 127 (M+H)⁺。

实施例13B

(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噁唑-2(3H)-亚胺

在80℃搅拌实施例13A(2.35g，18.63mmol)，1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(Aldrich)(2.52ml，18.63mmol)和碳酸钾(2.57g，18.63mmol)/2-丁酮(75ml)的混合物过夜。混合物被冷却，倒入水中，并且用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到标题化合物。LC/MS (ESI⁺) m/z 224 (M+H)⁺。

实施例13C

向实施例13B(1.24g，5.53mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.06g，5.53mmol)，1-羟基苯并三唑(0.85g，5.55mmol)，三乙胺(0.45ml，3.2mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)(1.03g，5.55mmol)。在80℃搅拌该混合物过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，而得到标题产物。MS (ESI⁺) m/z 393 (M+H)⁺；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.20 (s, 9 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 1.83 - 1.97 (m, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=14.2, 7.5 Hz, 1 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 4.07 (dd, J=14.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.7 Hz, 1 H)。

实施例14

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例14A

(R)-N-(3-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,2,2-三氟乙酰胺

在20分钟内向在0℃的实施例45B的产物(4.15g，18.6mmol)和三乙胺(7.8ml，55.8mmol)/CH₂Cl₂(30ml)溶液中经由注射泵滴加2,2,2-三氟乙酸酐(2.6ml，18.6mmol)。在添加完成后移去冰浴和在环境温度搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩混合物，并且通过柱色谱法提纯(SiO₂，40%己烷/EtOAc)，而得到标题化合物(5.3g，16.6mmol，89%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 320 (M+H)⁺。

实施例14B

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2,2,2-三氟乙酰胺

实施例14A的产物(5.3g，16.6mmol)和硫酸二甲酯(4.8ml，49.8mmol)/甲苯(7ml)的混合物被升温至90℃并且使其搅拌72小时，然后冷却至环境温度并且在减压下浓缩。混合物通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc:MeOH:Et₃N)而得到标题化合物(2.8g，8.4mmol，51%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 334 (M+H)⁺。

实施例14C

5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚胺

向实施例14B的产物(2.3g，6.8mmol)/MeOH(12ml)溶液中添加氢氧化钠(1.4g，34.0mmol)/水(2.5ml)。将该混合物升温至50℃并且使其搅拌16小时，然后冷却至环境温度。在减压下浓缩混合物，然后用10mL CH₂Cl₂和5mL H₂O稀释。分离各层并且用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。从甲醇和乙酸乙酯中再结晶粗制材料而得到标题化合物(1.6g，6.7mmol，99%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 238 (M+H)⁺。

实施例14D

2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.20g，0.84mmol)和SOCl₂(5ml)的混合物被升温至90℃2小时并且然后被冷却至环境温度并且在减压下浓缩。粗制材料用10mL甲苯稀释并且再次浓缩。重复该稀释/浓缩另外两次而得到2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，以下直接使用。

向在环境温度的实施例14C的产物(0.20g，0.84mmol)/THF(10ml)溶液中添加Et₃N(0.47ml，3.4mmol)随后2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.84mmol)。将该混合物升温至50℃并且使其搅拌2小时，然后冷却至环境温度并且用5mL饱和NaHCO₃水溶液猝灭。添加EtOAc(10ml)，分离各层并且用EtOAc(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法提纯(SiO₂，100%CH₂Cl₂至9:1:0.1 CH₂Cl₂:CH₃OH:NH₄OH)而得到标题化合物(0.11g，0.24mmol，29%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 - 1.44 (m, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.69 - 1.90 (m, 3 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.11 - 4.26 (m, 3 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 454 (M+H)⁺; C₂₃H₃₀F₃N₃O₃的分析计算值：C, 60.91; H, 6.67; N, 9.27；实测值：C, 60.75; H, 6.75; N, 9.13。

实施例15

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(五氟-λ⁶-硫基(sulfanyl))苯甲酰胺

3-(五氟硫基(pentafluorothio))苯甲酸(Apollo Scientific, 0.42g，1.7mmol)和SOCl₂(1.2ml，16.9mmol)的混合物被升温至回流并且使其搅拌2小时。将混合物冷却至周围温度并且在减压浓缩。将残余物溶解在甲苯(5ml)中并且在减压下浓缩。这种用甲苯稀释和浓缩被重复另外两次，从而除去剩余的亚硫酰氯和得到3-(五氟-λ⁶-硫基)苯甲酰氯，以下直接使用。

向实施例14C的产物(0.20g，0.84mmol)/THF(5ml)的混合物中添加Et₃N(0.47ml，3.4mmol)随后3-(五氟-λ⁶-硫基)苯甲酰氯(1.7mmol)。在环境温度搅拌这种混合物16小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液(5ml)猝灭混合物和用EtOAc(10ml)稀释。分离各层并且用EtOAc(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%hex/EtOAc至100%EtOAc至15%MeOH/EtOAc)，而得到标题化合物(0.22g，0.47mmol，56%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.74 - 1.92 (m, 3 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.20 - 4.30 (m, 1 H), 4.37 (dd, J=15.3, 5.8 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=2.2, 1.5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 468 (M+H)⁺。C₂₀H₂₆F₅N₃O₂S的分析计算值：C, 51.38; H, 5.61; N, 8.99；实测值：C, 51.35; H, 5.58; N, 8.82。

实施例16

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(顺-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例16A

N-{3-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在10分钟内向在环境温度的实施例45B的产物(7.8g，35.0mmol)和三乙胺(14.6ml，105mmol)/THF(60ml)溶液中滴加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.3ml，35.0mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时。用饱和NaHCO₃水溶液(20ml)猝灭混合物和用EtOAc(20ml)稀释。分离各层并且用EtOAc(3×10ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO₂，40%己烷/EtOAc)得到标题化合物(11.0g，26.6mmol，76%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 414 (M+H)⁺。

实施例16B

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例16A的产物(14.2g，34.3mmol)和硫酸二甲酯(9.9ml，103mmol)/甲苯(40ml)的混合物被升温至90℃并且使其搅拌18小时，然后冷却至环境温度。在减压下浓缩混合物，并且通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc:MeOH:Et₃N)而得到标题化合物(10.0g，23.4mmol，68%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 428 (M+H)⁺。

实施例16C

(顺-3-(苄氧基甲基)环丁氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(dimethylsilane)

向顺-3-(苄氧基甲基)环丁醇(Albany Molecular，1.0g，5.2mmol)/CH₂Cl₂(20ml)溶液中添加咪唑(0.71g，10.4mmol)，DMAP(64mg，0.52mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(1.6g，10.4mmol)。在环境温度搅拌这种混合物16小时，用饱和NH₄Cl水溶液(5ml)猝灭和用EtOAc(10ml)稀释。分离各层并且用EtOAc(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法(SiO₂，50%己烷/EtOAc)提纯而得到标题化合物(1.15g，3.8mmol，72%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 307 (M+H)⁺。

实施例16D

(顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲醇

使实施例16C的产物(1.15g，3.8mmol)/乙醇(20ml)溶液脱气三次，其中每次N₂反冲。添加钯/碳(0.080g，0.75mmol)和使混合物脱气三次，其中每次N₂反冲。将该体系置于1大气压的H₂(气球)下并且使其在环境温度搅拌72小时，此时使混合物脱气三次，其中每次N₂反冲。使混合物滤过硅藻土(Celite)，在减压下浓缩和通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%己烷/EtOAc)而得到标题产物(0.75g，3.5mmol，92%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 217 (M+H)⁺。

实施例16E

2-[(顺-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丁基)甲氧基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例16D的产物(0.16g，0.75mmol)/THF(5ml)溶液中添加KOt-Bu(0.13g，1.1mmol)。在环境温度搅拌这种混合物20分钟，然后通过套管添加实施例16B的产物(0.16g，0.37mmol)/THF(5ml)。在环境温度搅拌该混合物6小时。用饱和NaHCO₃水溶液(5ml)猝灭混合物和用EtOAc(5ml)稀释。分离各层并且用EtOAc(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法(SiO₂，100%EtOAc至10%MeOH/EtOAc)提纯，而得到标题化合物(0.12g，0.19mmol，51%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 624 (M+H)⁺。

实施例16F

向实施例16E的产物(0.12g，0.19mmol)/THF(5ml)溶液中添加氟化四丁铵(TBAF)(1M, 在THF中, 0.39ml，0.39mmol)。在环境温度搅拌这种混合物3小时，然后在减压下浓缩混合物，并且通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%hex/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc，MeOH:Et₃N)而得到标题化合物(40mg，0.078mmol，41%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.70 - 1.94 (m, 3 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 2.22 - 2.43 (m, 3 H), 2.48 - 2.63 (m, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.00 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 4.18 - 4.26 (m, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.53 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 510 (M+H)⁺；C₂₆H₃₄F₃N₃O₄的分析计算值：C, 61.28; H, 6.73; N, 8.25；实测值：C, 61.34; H, 6.80; N, 8.21。

实施例17

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-氧代环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向在环境温度的实施例16F的产物(0.38g，0.75mmol)/CH₂Cl₂(10ml)溶液中添加N-甲基吗啉N-氧化物(0.44g，3.7mmol)和少量的4埃粉末分子筛(约200mg)。搅拌该混合物10分钟，然后冷却至0℃。按份地添加四丙基高钌酸铵(TPAP，0.039g，0.11mmol)并且在0℃搅拌该混合物30分钟，然后使其升温至环境温度和搅拌2小时。使混合物滤过硅藻土(Celite)并且在减压浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc/MeOH/Et₃N)提纯粗制材料而得到标题化合物(0.19g，0.37mmol，50%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.66 - 1.90 (m, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.82 - 2.99 (m, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 4 H), 3.65 - 3.79 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.13 - 4.20 (m, 1 H), 4.24 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.26 - 4.33 (m, 1 H), 4.47 (dd, J=15.3, 3.4 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 508 (M+H)⁺。C₂₆H₃₂F₃N₃O₄·0.5H₂O的分析计算值：C, 60.45; H, 6.44; N, 8.13；实测值：C, 60.22; H, 6.28; N, 8.06。

实施例18

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(顺-3-甲氧基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例18A

(((顺-3-甲氧基环丁基)甲氧基)甲基)苯

向在0℃的顺-3-(苄氧基甲基)环丁醇(Albany Molecular，0.76g，4.0mmol)/THF(10ml)溶液中添加氢化钠(0.47g，11.9mmol)。在0℃搅拌该混合物15分钟，然后添加碘甲烷(0.37ml，5.9mmol)。搅拌该混合物5分钟，然后移去冰浴并且在环境温度搅拌该混合物16小时。用5mL饱和NaHCO₃水溶液猝灭混合物并且用5mLEtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法提纯(SiO₂，75%己烷/EtOAc)，而得到标题化合物(0.69g，3.3mmol，85%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 207 (M+H)⁺。

实施例18B

(顺-3-甲氧基环丁基)甲醇

使实施例18A的产物(0.69g，3.3mmol)/乙酸乙酯(10ml)溶液脱气三次，其中每次N₂反洗。添加钯/碳(0.071g，0.067mmol)并且再次使混合物脱气三次，其中每次氮气反冲。将反应混合物置于1大气压的氢气(气球)下并且使其搅拌70小时。使混合物脱气三次，其中每次氮气反冲，然后滤过硅藻土并且在减压浓缩滤液而得到标题化合物(0.38g，3.3mmol，98%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 117 (M+H)⁺。

实施例18C

向实施例18B的产物(0.2g，1.7mmol)/THF(10ml)溶液中添加KOt-Bu(1M，在THF中，2.6ml，2.6mmol)。在环境温度搅拌这种混合物20分钟，然后通过套管添加实施例16B的产物(0.37g，0.86mmol)/THF(5ml)。在环境温度搅拌该混合物6小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液(5ml)猝灭和用EtOAc(5ml)稀释。分离各层并且用EtOAc(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc/MeOH/Et₃N)，而得到标题化合物(0.39g，0.75mmol，87%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.70 - 1.80 (m, 4 H), 1.82 - 1.89 (m, 1 H), 1.95 - 2.09 (m, 1 H), 2.30 - 2.45 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.67 - 3.80 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.07 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.30 (dd, J=15.3, 5.8 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.46 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 524 (M+H)⁺；C₂₇H₃₆F₃N₃O₄·0.2H₂O的分析计算值：C, 61.51; H, 6.96; N, 7.97；实测值：C, 61.33; H, 7.19; N, 8.10。

实施例19

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例19A

(3,3-二氟环丁基)甲醇

向在-10℃的3,3-二氟环丁烷甲酸(Parkway Scientific，1.0g，7.4mmol)/THF(20ml)溶液中添加N-甲基吗啉(0.81ml，7.4mmol)。搅拌该混合物1分钟，然后滴加氯甲酸乙酯(0.70ml，7.4mmol)。在-10℃搅拌该混合物15分钟，然后滤过硅藻土并且在5℃将滤液经由注射器滴加到NaBH₄(0.63g，16.5mmol)/水(10ml)的混合物中。在添加完成后移去冰浴和在环境温度搅拌该混合物2小时。用饱和NH₄Cl水溶液(10ml)猝灭混合物和用EtOAc(10ml)稀释。分离各层并且用EtOAc(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩而得到标题化合物(1.0g，8.2mmol，111%收率)，使用其而无需进一步提纯。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 2.26 - 2.43 (m, 2 H), 2.57 - 2.70 (m, 2 H), 3.70 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 1 H)。

实施例19B

向实施例19A的产物(0.21g，1.8mmol)/THF(5ml)溶液中添加KOt-Bu(0.33g，2.9mmol)。在环境温度搅拌这种混合物20分钟，然后通过套管添加实施例16B的产物(0.25g，0.59mmol)/THF(5ml)。在环境温度搅拌该混合物1小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液(5ml)猝灭和用EtOAc(5ml)稀释。分离各层并且用EtOAc(3×5ml)萃取水层。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压浓缩并且通过柱色谱法(SiO₂，100%EtOAc至10%MeOH/EtOAc)提纯，而得到标题化合物(0.20g，0.34mmol，65%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 2.49 - 2.72 (m, 5 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.08 - 4.14 (m, 2 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 4.29 (dd, J=15.3, 5.4 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH₃) m/z 530 (M+H)⁺；C₂₆H₃₂F₅N₃O₃的分析计算值：C, 58.97; H, 6.09; N, 7.94；实测值：C, 58.78; H, 6.16; N, 7.86。

实施例20

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将叔丁醇钾(0.47ml，1M，在THF中)添加到3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(58mg，0.49mmol)/0.25 mL的THF并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.1g，0.23mmol)/0.6mL的THF并且搅拌混合物3小时。混合物用二氯甲烷稀释，添加15uL的冰乙酸并且过滤所得的混合物，装载到二氧化硅上并且色谱分离(0-25%MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(0.05g，0.1mmol，41%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.21 (s, 6 H), 1.42 (s, 9 H), 1.70 - 1.93 (m, 3 H), 1.96 - 2.11 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.63 - 3.81 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.13 - 4.24 (m, 3 H), 4.26 - 4.37 (m, 1 H), 4.44 - 4.56 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.49 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 526.3 (M+H)⁺。C₂₇H₃₈F₃N₃O₄的分析计算值：C, 61.70; H, 7.29; N, 7.99；实测值：C, 61.43; H, 7.38; N, 7.84。

实施例21

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将叔丁醇钾(0.47ml，1M，在THF中)添加到2,2,2-三氟乙醇(35uL, 0.49mmol)/0.25 mLTHF并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.1g，0.23mmol)/0.25 mL的THF并且搅拌所得的混合物3小时。混合物用二氯甲烷稀释，添加25uL冰乙酸，过滤混合物，装载到二氧化硅上并且色谱分离(0-25%MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(0.05g，0.1mmol，42%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.61 - 1.81 (m, 2 H), 1.81 - 1.94 (m, 1 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 3.63 - 3.84 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.12 - 4.24 (m, 1 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 4.46 - 4.57 (m, 2 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 508.2 (M+H)⁺。C₂₃H₂₇F₆N₃O₃的分析计算值：C, 54.44; H, 5.36; N, 8.28。实测值：C, 54.05; H, 5.35; N, 7.86。

实施例22

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向叔丁醇钾(0.47ml，1M，在THF中)中添加2-氟乙醇(30uL, 0.49mmol)并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.1g，0.23mmol)/0.6mL的THF并且在环境温度搅拌混合物2小时。混合物用二氯甲烷稀释，添加15uL的冰乙酸，过滤溶液，装载到二氧化硅上并且色谱分离(0-20%MeOH/EtOAc(0.1% NH₄OH))，得到标题化合物(0.04g，0.09mmol，36%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.68 - 1.79 (m, 2 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 1.94 - 2.09 (m, 1 H), 3.66 - 3.82 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 2 H), 4.37 - 4.43 (m, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H), 4.78 - 4.90 (m, 1 H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 472.3 (M+H)⁺。C₂₃H₂₉F₄N₃O₃的分析计算值：C, 58.59; H, 6.20; N, 8.91。实测值：C, 58.48; H, 6.25; N, 8.79。

实施例23

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将叔丁醇钾(0.47ml，1M，在THF中)添加到2-甲氧基乙醇(39ul，0.49mmol)并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.1g，0.23mmol)/0.6mL的THF并且搅拌混合物2小时。混合物用二氯甲烷稀释，添加15uL的冰乙酸并且过滤所得的混合物，装载到二氧化硅上并且色谱分离(0-20%MeOH/CH₂Cl₂(0.1% NH₄OH))，得到标题化合物(0.04g，0.08mmol，35%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 1.81 - 1.94 (m, 1 H), 1.95 - 2.09 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.66 - 3.75 (m, 2 H), 3.78 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.23 - 4.28 (m, 2 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 484.3 (M+H)⁺。C₂₄H₃₂F₃N₃O₄的分析计算值：C, 59.62; H, 6.67; N, 8.69。实测值：C, 59.50; H, 6.73; N, 8.52。

实施例24

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用实施例23的方法在3-(羟甲基)环丁酮与实施例16B的反应中获得标题化合物，出乎意料的产物。粗产物经色谱分离(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺(5:15:1)；溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(4:12:4:1)；溶剂A:溶剂B(100:0至0:100梯度)(240mL)然后以溶剂B等浓度(300ml))，得到标题化合物。(0.05g，0.12mmol，71%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 1.60 - 1.74 (m, 1 H), 1.78 - 2.01 (m, 2 H), 2.14 - 2.30 (m, 1 H), 3.69 - 3.84 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.09 - 4.32 (m, 2 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 426.2 (M+H)⁺。

实施例25

2-叔丁氧基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用实施例23的一般方法在(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(0.02g，0.17mmol)与实施例16B的反应中获得标题化合物，出乎意料的产物。反应用二氯甲烷稀释，装载到硅胶上并且色谱分离。(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺(5:15:1)；溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(4:12:4:1)；溶剂A至溶剂B（240mL）然后等浓度(300mL))，得到标题化合物。(15mg，0.03mmol，38%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 1.53 (s, 9 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.23 (ddd, J=13.5, 6.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J=15.3, 6.4 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.60 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 482.3 (M+H)⁺。

实施例26

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将叔丁醇钾(1.2ml，1M，在THF中)添加到2-(二甲基氨基)乙醇(0.12ml，1.2mmol)并且搅拌溶液10分钟。添加实施例16B(0.25g，0.59mmol)/1ml的THF并且在环境温度搅拌混合物1小时。添加饱和NH₄Cl(0.5ml)并且混合物用EtOAc稀释，用2N NaOH，水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥和除去溶剂。色谱分离残余物(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.1)溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.1)；100%溶剂A至100%溶剂B(240mL)，然后等浓度(300mL))，得到标题化合物(0.13g，0.26mmol，45%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 1.94 - 2.13 (m, 1 H), 2.31 (s, 6 H), 2.79 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.65 - 3.82 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.13 - 4.24 (m, 3 H), 4.25 - 4.35 (m, 1 H), 4.42 - 4.56 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.49 (ddd, J=8.6, 2.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 497.3 (M+H)⁺。C₂₅H₃₅F₃N₄O₃的分析计算值：C, 60.47; H, 7.10; N, 11.28。实测值：C, 60.46; H, 7.17; N, 11.02。

实施例27

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将氢化钠(0.09g，2.3mmol，60%，在矿物油中)添加到(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(0.14g，1.2mmol)/0.75ml的二甲基甲酰胺并且在环境温度搅拌10分钟。添加实施例16B(0.25g，0.59mmol)/0.3ml的DMF并且在50℃搅拌混合物4小时。用EtOAc稀释混合物，用2N NaOH，水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且在减压除去溶剂。色谱分离残余物(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.1)溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.1)；100%溶剂A至100%溶剂B(240mL)，然后等浓度(300mL))，得到标题化合物，出乎意料的副产物。(20mg，0.04mmol，8%收率)¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.72 - 1.83 (m, 2 H), 1.84 - 1.93 (m, 1 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 4.49 - 4.56 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.38 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 453.3 (M+H)⁺。

实施例28

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将叔丁醇钾(1.2ml，1M，在THF中)添加到(S)-2-甲氧基丙-1-醇(0.11g，1.2mmol)/0.5mL的THF并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.25g，0.6mmol)/1ml的THF并且搅拌混合物1小时。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，过滤，并且色谱分离。(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.1)；溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.1)100%溶剂A至100%溶剂B(450mL)，然后等浓度(300mL))，得到标题化合物。(0.16g，0.32mmol，55%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.78 (ddd, J=19.4, 7.0, 6.9 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.55 - 3.61 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.80 - 3.84 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=9.9, 5.0 Hz, 1 H), 4.21 - 4.28 (m, 2 H), 4.37 (dd, J=15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 498.3 (M+H)⁺。C₂₅H₃₄F₃N₃O₄的分析计算值：C, 60.35; H, 6.89; N, 8.45。实测值：C, 60.16; H, 7.04; N, 8.48。

实施例29

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-乙氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将叔丁醇钾(1.2ml，1M，在THF中)添加到3-乙氧基丙-1-醇(0.13g，1.2mmol)/0.5mL的THF并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.25g，0.6mmol)/1ml的THF并且搅拌混合物1小时。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，过滤，并且色谱分离(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.1)；溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.1)；100%溶剂A至100%溶剂B(450mL)，然后等浓度(300mL))，得到标题化合物(0.13g，0.25mmol，43%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.10 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.17 (s, 9 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 2 H), 3.36 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.55 - 3.60 (m, 1 H), 3.65 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.21 - 4.28 (m, 3 H), 4.37 (dd, J=15.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 512.3 (M+H)⁺。C₂₆H₃₆F₃N₃O₄的分析计算值：C, 61.04; H, 7.09; N, 8.21。实测值：C, 60.97; H, 7.19; N, 8.31。

实施例30

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将叔丁醇钾(0.64ml，1M，在THF中)添加到3-甲氧基丙-1-醇(0.063g，0.7mmol)/0.25 mL的THF并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.25g，0.59mmol)/1.0mL的THF并且在环境温度搅拌混合物3小时。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，过滤并且色谱分离(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.1)；溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.1)；100%溶剂A至100%溶剂B(450mL)，然后等浓度(300mL))，得到标题化合物(0.12g，0.24mmol，41%收率)。

¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H), 2.07 - 2.13 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.55 - 3.61 (m, 3 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.21 - 4.26 (m, 3 H), 4.37 (dd, J=15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 498.3 (M+H)⁺。C₂₆H₃₆F₃N₃O₄的分析计算值：C, 61.04; H, 7.09; N, 8.21。实测值：C, 60.97; H, 7.19; N, 8.31。

实施例31

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

将叔丁醇钾(09.4ml，1M，在THF中)添加到2-二乙氧基乙醇(0.09g，0.98mmol)/0.5mL的THF并且搅拌混合物10分钟。添加实施例16B(0.2g，0.47mmol)/0.8mL的THF并且在环境温度搅拌混合物1小时。混合物用10mL的二氯甲烷稀释，添加50uL的冰乙酸，所得的溶液被过滤并且色谱分离(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.1)；溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.1)；100%溶剂A至溶剂A:溶剂B(25:75)（450mL）然后等浓度180ml)，得到标题化合物(0.13g，0.26mmol，56%收率)。

¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.18 (s, 9 H), 1.52 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 3.48 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.80 - 3.85 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 3 H), 4.59 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 498.3 (M+H)⁺。C₂₅H₃₄F₃N₃O₄的分析计算值：C, 60.35; H, 6.89; N, 8.45。实测值：C, 60.07; H, 7.00; N, 8.39。

实施例32

2-甲氧基-N-[(3E)-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例32A

(S)-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-胺

使用如实施例45B所述的程序用2-氧代环戊腈代替4,4-二甲基-3-氧代戊腈由实施例45A制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 208 (M+H)⁺。

实施例32B

2-甲氧基-N-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例32A的产物(340mg，1.64mmol)和吡啶(535ul，6.56mmol)/CH₂Cl₂(20ml)溶液中滴加2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(470mg，1.97mmol)。在环境温度搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩混合物，并且通过柱色谱法提纯(SiO₂，40%己烷/EtOAc)，而得到标题化合物550mg(82%)。MS (DCI/NH₃) m/z 410 (M+H)⁺。

实施例32C

实施例32B的产物(550mg，1.34mmol)和硫酸二甲酯(512uL, 5.37mmol)/甲苯(5ml)的混合物被升温至90℃并且使其搅拌12小时，然后冷却至环境温度并且在减压下浓缩。混合物通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc:MeOH:Et₃N)而得到标题化合物73mg(13%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.66 - 1.78 (m, 1 H) 1.80 - 1.93 (m, 2 H) 2.03 (m, 1 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 2.73 (t, J=7.36 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.36, 6.75 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09 (dd, J=14.73, 6.14 Hz, 1 H) 4.13 - 4.19 (m, 1 H) 4.45 (dd, J=15.04, 2.76 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=10.13, 1.53 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.15 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 424 (M+H)⁺。

实施例33

2-甲氧基-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例33A

3-(1-甲基环丙基)-3-氧代丙腈

在-78℃向二异丙胺(7.43ml，52.6mmol)/60mL的THF溶液中添加n-BuLi(2.5M)(21.03ml，52.6mmol)。在-78℃搅拌反应30分钟，然后在-78℃添加乙腈（acetononitrile）(2.76ml，52.6mmol)和搅拌反应30分钟，然后在-78℃添加1-甲基环丙烷甲酸甲酯(3g，52.6mmol)。在-78℃搅拌反应1小时并且然后在室温下使其升温过夜。蒸发溶剂，并且固体溶于水中。水层用醚洗涤并随后用6N HCl酸化至pH 2-3。用醚萃取水层。有机层用MgSO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物(2.89g，89%)。MS (DCI/NH₃) m/z 124 (M+H)⁺。

实施例33B

(R)-3-(1-甲基环丙基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺

使用如实施例45B所述的程序用实施例33A代替4,4-二甲基-3-氧代戊腈由实施例45A制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 222 (M+H)⁺。

实施例33C

2-甲氧基-N-{3-(1-甲基环丙基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例33B代替实施例32A使用如实施例32B所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 424 (M+H)⁺。

实施例33D

用实施例33C代替实施例32B使用如实施例32C所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.78 - 0.85 (m, 2 H) 0.91 - 1.00 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.16 - 4.32 (m, 2 H) 4.50 (d, J=12.58 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.90, 1.84 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 438 (M+H)⁺。

实施例34

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用微波辐射(Discover，CEM)在120℃加热实施例16B的产物(100mg，0.234mmol)，2-甲氧基乙胺(52.7mg，0.702mmol)和三乙胺(71mg，0.702mmol)/THF(1ml)的混合物60分钟。用H₂O稀释反应混合物和用EtOAc(2×)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc:MeOH:Et₃N)通过柱色谱法提纯残余物，得到79mg(70%)的标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.45 (q, J=5.52 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 3.68 - 3.82 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.33 (dd, J=15.65, 5.83 Hz, 1 H) 4.55 (dd, J=15.65, 3.38 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.84 Hz, 1 H) 9.54 (brs, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 483 (M+H)⁺。

实施例35

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在40℃加热实施例16B的产物(100mg，0.234mmol)，2,2-二氟乙醇(38.4mg，0.468mmol)和叔丁醇钠(45mg，0.468mmol)/THF(2ml)的混合物12小时。用H₂O稀释反应混合物和用EtOAc(2×)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc:MeOH:Et₃N)通过柱色谱法提纯残余物，得到89mg(80%)的标题化合物。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (m, 9 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.15 - 4.21 (m, 1 H) 4.32 (td, J=13.12, 4.27 Hz, 3 H) 4.51 (dd, J=15.26, 3.05 Hz, 1 H) 6.15 (tt, J=55.23, 4.27 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.14 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 490 (M+H)⁺。

实施例36

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(R)-四氢呋喃-2-醇代替2,2-二氟乙醇使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.96 - 2.04 (m, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 3.67 - 3.80 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 3.92 - 4.01 (m, 1 H) 4.00 - 4.04 (m, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 4.31 (dd, J=15.34, 5.52 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J=15.04, 3.07 Hz, 1 H) 4.99 - 5.07 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.48 (dd, J=8.59, 2.46 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.46 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 496 (M+H)⁺。

实施例37

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(S)-四氢呋喃-2-醇代替2,2-二氟乙醇使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 1.80 - 1.89 (m, 1 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 3.92 - 4.01 (m, 1 H) 4.00 - 4.04 (m, 2 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H) 4.31 (dd, J=15.34, 5.52 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J=15.04, 3.07 Hz, 1 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 6.90 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.47 (dd, J=8.59, 2.46 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.46 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 496 (M+H)⁺。

实施例38

(E)-N-(5-叔丁基-2-(((2R,3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例38A

(2R,3S)-戊烷-1,2,3,5-四醇

将水(50ml)和Ra-Ni，水润湿(5.03g，38.6mmol)添加到(3S,4R)-3,4,5-三羟基戊醛(25.19g，188mmol)/300mLSS反应器。在70℃在800psi的氢气下搅拌该混合物1.5小时。使混合物滤过尼龙膜，反应器用水冲洗，和浓缩滤液并且得到25.8g的标题化合物。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 (dd, J=11.66, 6.14 Hz, 1 H) 3.38 - 3.59 (m, 4 H) 4.25 - 4.33 (m, 3 H) 4.40 (d, J=5.22 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 137 (M+H)⁺。

实施例38B

(2R,3S)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇

使实施例38A的产物(25.8g，190mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(710mg，3.73mmol)的混合物回流并且通过使用Dean-Stark装置作为与甲苯的共沸混合物除去水。在4小时的回流后，冷却反应混合物并且用固体NaHCO₃(3.9mmol)处理来中和酸催化剂，随后通过过滤除去固体材料。滤液被蒸馏并且收集在0.6Torr的压力下在95-98℃的级分，无色的油(15.3g，68%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.63 - 1.74 (m, 1 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.57 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=3.99 Hz, 1 H)。

实施例38C

(2R,3S)-2-((双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-醇

在室温用4,4'-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(5.05g，14.9mmol)处理38B的产物(1.6g，13.54mmol)/吡啶(20ml)12小时。在真空中除去溶剂。残余物用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤。有机物用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到4.25g(75%)的标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.73 (d, J=3.99 Hz, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.08 (dd, J=9.51, 6.14 Hz, 1 H) 3.25 (dd, J=9.51, 4.60 Hz, 1 H) 3.78 (s, 6 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 3.97 (dd, J=8.29, 5.52 Hz, 2 H) 4.26 - 4.32 (m, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 4 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 6 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H)。

实施例38D

(2R,3R)-3-氟-2-(((3-甲氧苯基)(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)甲基)四氢呋喃

在-78℃用二乙基氨基三氟化硫(DAST)(508mg，3.14mmol)滴加处理实施例38C的产物(1.1g，2.62mmol)/CH₂Cl₂(10ml)。使反应升温至室温12小时。用饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应混合物和用CH₂Cl₂萃取。有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.05 - 2.27 (m, 2 H) 3.32 (dd, J=9.21, 6.14 Hz, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 1 H) 3.79 (s, 6 H) 3.84 - 3.95 (m, 2 H) 4.03 (dd, J=15.96, 8.59 Hz, 1 H) 5.20 (d, J=55.54 Hz, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 4 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 4 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H)。

实施例38E

((2R,3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲醇

用4-甲苯磺酸一水合物(135mg，0.71mmol)处理实施例38D的产物(600mg，1.42mmol)/CH₂Cl₂(10ml)和MeOH(10mL)。在室温搅拌该混合物1小时。混合物用过量的Et₃N中和。除去溶剂和使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-50%MeOH/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到35mg(21%)的标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.02 - 2.42 (m, 2 H) 3.51 - 3.79 (m, 1 H) 3.81 - 3.94 (m, 3 H) 4.03 - 4.15 (m, 1 H) 5.24 (d, J=59.84 Hz, 1 H)。

实施例38F

(((2R,3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)肼

使用如实施例45A中所述的2步程序用实施例38E代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 135 (M+H)⁺。

实施例38G

3-叔丁基-1-(((2R,3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺

用实施例38F代替实施例45A使用如实施例45B所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 241 (M+H)⁺。

实施例38H

N-(3-叔丁基-1-(((2R,3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例38G代替实施例32A并且用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯使用如实施例32B所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 432 (M+H)⁺。

实施例38I

(E)-N-(5-叔丁基-2-(((2R,3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例38H代替实施例32B使用如实施例32C所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 446 (M+H)⁺。

实施例38J

用实施例38I代替实施例16B并且用甲醇代替2,2-二氟乙醇使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.05 - 4.28 (m, 3 H) 4.96 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=53.70 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.52 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 458 (M+H)⁺。

实施例39

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2-氟乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-氟乙胺代替2-甲氧基乙胺使用如实施例34所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.68 - 1.91 (m, 3 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=24.86, 8.29 Hz, 2 H) 3.66 - 3.84 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.16 - 4.27 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=21.17, 5.83 Hz, 1 H) 4.50 - 4.58 (m, 1 H) 4.58 (t, J=5.22 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.22 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.41 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.71 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 471 (M+H)⁺。

实施例40

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-氟丙-1-醇代替2,2-二氟乙醇使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.39 - 1.49 (m, 3 H) 1.42 - 1.45 (m, 9 H) 1.68 - 1.79 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 2.02 - 2.09 (m, 3 H) 3.67 - 3.81 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.08 - 4.27 (m, 3 H) 4.34 (ddd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=15.56, 2.75 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=7.15 Hz 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 486 (M+H)⁺。

实施例41

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用(R)-2-氟丙-1-醇代替2,2-二氟乙醇使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.37 - 1.49 (m, 3 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 - 2.07 (m, 1 H) 3.64 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.06 - 4.27 (m, 3 H) 4.33 (dd, J=17.80, 5.83 Hz, 1 H) 4.57 (dd, J=15.34, 3.07 Hz, 1 H) 4.94 - 5.15 (m, 1 H) 6.98 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=7.67, 1.23 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.84 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 486 (M+H)⁺。

实施例42

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟-1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用1-氟丙-2-醇代替2,2-二氟乙醇使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.39 (d, J=7.63 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 3.66 - 3.80 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.14 - 4.22 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 4.44 - 4.68 (m, 3 H) 4.67 - 4.78 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.04 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 486 (M+H)⁺。

实施例43

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-氟-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例43A

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用3-甲基丁烷-1,3-二醇代替2,2-二氟乙醇使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 512 (M+H)⁺。

实施例43B

在-78℃用DAST(66uL, 0.504mmol)滴加处理实施例43A的产物(215mg，0.42mmol)/CH₂Cl₂(10ml)。使反应混合物升温至室温4小时。用饱和NaHCO₃猝灭混合物并且用EtOAc(2×)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc:MeOH:Et₃N)通过柱色谱法提纯残余物，得到48mg(22%)的标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (d, J=21.48 Hz, 6 H) 1.50 (s, 9 H) 1.82 - 1.99 (m, 3 H) 2.19 - 2.37 (m, 3 H) 3.67 - 3.83 (m, 2 H) 4.14 - 4.23 (m, 1 H) 4.24 (s, 3 H) 4.48 (t, J=7.36 Hz, 2 H) 4.80 - 4.97 (m, 1 H) 5.48 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=7.98, 1.84 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.15 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 514 (M+H)⁺。

实施例44

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例44A

1-(羟甲基)环丁醇

用氧化锇(VIII)(467mg，1.835mmol)处理亚甲基环丁烷(2.5g，36.7mmol)/丙酮(150mL)和水(25mL)。在室温搅拌该混合物20分钟。向上述混合物中按份地添加4-甲基吗啉N-氧化物(12.9g，110mmol)。在室温下搅拌反应12小时。用饱和Na₂S₂O₃猝灭混合物，用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。通过蒸馏提纯残余物(65-68℃，在0.6托下)，而得到标题化合物(760mg，20%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 - 1.48 (m, 1 H) 1.55 - 1.66 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 4.41 (s, 1 H) 4.70 (s, 1 H)。

实施例44B

用实施例44A代替2,2-二氟乙醇使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H) 1.65 - 1.91 (m, 4 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 2.05 - 2.21 (m, 3 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.13 - 4.20 (m, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 4.28 (dd, J=15.34, 5.83 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=15.34, 3.07 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.29, 2.45 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.15 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 510 (M+H)⁺。

实施例45

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例45A

(R)-((四氢呋喃-2-基)甲基)肼二盐酸盐

向(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(4.0g，39.2mmol)，肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(3.64g，15.67mmol)和三苯膦(15.41g，58.7mmol)/THF(100ml)中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(13.5g，5.87mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时，然后用水稀释和用EtOAc(100mL×2)萃取。有机萃取物用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，5-30%EtOAc/己烷)得到10.2g(82%)的(R)-1-((四氢呋喃-2-基)-甲基)-肼-1,2-二甲酸二叔丁酯，将其溶解在4M HCl/二氧己环(40ml)溶液中和在环境温度搅拌过夜。在减压下除去溶剂和在搅拌下添加乙酸乙酯(20ml)。过滤固体沉淀物，用醚(10ml)洗涤和在真空条件下干燥，得到7.8g(97%)的标题化合物，白色固体。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 - 1.63 (m, 1 H), 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.84 - 3.01 (m, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 5.76 (br, 5 H); MS (ESI) m/z 117 (M+H)⁺。

实施例45B

(R)-3-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐

在90℃使实施例45A(7.8g，41.3mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(5.68g，45.4mmol)/乙醇(50ml)的混合物回流6小时，然后在减压下除去溶剂和在搅拌下添加乙酸乙酯(10ml)。收集沉淀的白色固体，用醚洗涤并且干燥，得到10.4g(97%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (s, 9 H), 1.60 - 1.97 (m, 4 H), 3.50 - 3.66 (m, 1 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 3.83 (d, J=5.16 Hz, 2 H), 3.99 - 4.16 (m, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 5.15 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 224 (M+H)⁺, 222 (M-H)^-。

实施例45C

N-{3-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

向用冰浴冷却的实施例45B(1.25g，5.6mmol)/CH₂Cl₂(50ml)的混合物中滴加三乙胺(2.3ml，16.8mmol)，和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(实施例11C的步骤A的产物)(1.15g，5.6mmol)。在环境温度搅拌该混合物2小时，然后用水(50ml)和CH₂Cl₂(50ml)处理。将有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，Et₃N/MeOH/EtOAc(1:10:90)/己烷，10-40%梯度)得到1.75g(80%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.24 (s, 9 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 3.54 - 3.76 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.01 - 4.23 (m, 3 H), 6.31 (s, 1 H), 7.28 (d, J=8.72 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H)); MS (ESI) m/z 392 [M+H]⁺, 390 [M-H]。

实施例45D

在微波中在130℃加热实施例45C(392mg，1.0mmol)和硫酸二甲酯(0.38ml，4.0mmol)/甲苯(2ml)的混合物1小时。在减压下除去溶剂和通过快速色谱法提纯残余物(硅胶，MeOH/Et₃N(90:10)/EtOAc，10-60%梯度)，得到223mg(55%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.51 - 1.68 (m, 1 H), 1.79 - 1.97 (m, 2 H), 2.01 - 2.18 (m, 1 H), 3.62 - 3.84 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.07 - 4.12 (s, 3 H), 4.14 - 4.26 (m, 1 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 4.65 - 4.79 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 406 [M+H]⁺, 404 [M-H]。

实施例46

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.51 - 1.67 (m, 1 H), 1.75 - 1.95 (m, 2 H), 2.01 - 2.14 (m, 1 H), 3.71 - 3.87 (m, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 4.13 - 4.27 (m, 1 H), 4.56 - 4.76 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.63 (t, J=7.73 Hz, 1 H), 8.01 - 8.11 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 428 [M+H]⁺。

实施例47

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.65 - 1.93 (m, 4 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 4.31 (dd, J=4.96, 2.58 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.72 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.92, 2.18 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=2.38 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 440 [M+H]⁺, 438 [M-H]。

实施例48

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用2-甲氧基-5-氰基苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.62 - 1.86 (m, 4 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.27 - 4.35 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.68 - 7.78 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 397 [M+H]⁺, 395 [M-H]。

实施例49

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用2-甲氧基-5-溴苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 1.63 - 1.94 (m, 4 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 4.31 (dd, J=5.09, 2.71 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.93 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.71 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 452 [M+H]。

实施例50

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-氟苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用2-氯-5-氟苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.63 - 1.94 (m, 4 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 4.27 - 4.44 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.10 - 7.19 (m, 1 H), 7.30 - 7.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 394 [M+H]⁺。

实施例51

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2,3,5-三氟苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用2,3,5-三氟苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.11 - 4.25 (m, 1 H), 4.30 - 4.46 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.34 - 7.53 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 396 [M+H]⁺, 394 [M-H]。

实施例52

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.64 - 1.95 (m, 4 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 4.39 (t, J=5.16 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 8.01 - 8.14 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 462 [M+H]⁺, 460 [M-H]。

实施例53

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向甲醇(48.1mg，1.5mmol)/THF(4ml)中添加叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)。在环境温度搅拌反应混合物10分钟，然后添加实施例52(231mg，0.500mmol)。搅拌该混合物2小时并且通过LC/MS监控。添加饱和NaHCO₃水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)并且分离各层。将有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(Et₃N/MeOH/EtOAc(1:10:90)/己烷，10-60%梯度)得到标题化合物，白色固体(194mg，82%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.62 - 1.94 (m, 4 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.08 - 4.23 (m, 1 H), 4.35 (dd, J=5.16, 3.17 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 474 [M+H]⁺。

实施例54

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.63 - 1.95 (m, 4 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 444 [M+H]⁺, 442 [M-H]。

实施例55

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺

根据描述于实施例53中的程序由实施例51和甲醇制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.59 - 1.94 (m, 4 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.73 (t, J=7.14 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 4.28 - 4.45 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H) 7.10 (dd, J=9.12, 1.98 Hz, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 408 [M+H]⁺, 406 [M-H]。

实施例56

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据描述于实施例53中的程序由实施例52和2-甲氧基乙醇制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.62 - 1.86 (m, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 3.54 - 3.68 (m, 3 H) 3.73 (t, J=7.14 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.16 (d, J=5.55 Hz, 1 H), 4.19 - 4.26 (m, 2 H), 4.37 - 4.39 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.72 - 7.85 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 518 [M+H]⁺, 516 [M-H]。

实施例57

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据描述于实施例53中的程序由实施例52和2-氟乙醇制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.63 - 1.93 (m, 4 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.73 (t, J=7.14 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 3 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 4.58 - 4.63 (m, 1 H), 4.73 - 4.79 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.82 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺, 504 [M-H]。

实施例58

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺

实施例58A

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟苯甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.65 - 1.96 (m, 4 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.74 (t, J=7.14 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 4.32 - 4.44 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=10.31, 8.72 Hz, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.92 (dd, J=6.74, 2.78 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 438 [M+H]⁺。

实施例58B

根据描述于实施例53中的程序由实施例58A和2-甲氧基乙醇制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 1.65 - 1.92 (m, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 3.57 - 3.67 (m, 3 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), .87 (s, 3 H), 4.07 (dd, J=5.43, 4.07 Hz, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.29 - 4.36 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.94 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 496 [M+H]⁺, 494 [M-H]。

实施例59

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺

根据描述于实施例53中的程序由实施例58A和2-氟乙醇制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.11 - 4.18 (m, 2 H), 4.23 - 4.36 (m, 3 H), 4.56 - 4.62 (m, 1 H), 4.72 - 4.78 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.96 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.48, 2.71 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.71 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺, 482 [M-H]。

实施例60

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺

根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序用5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-碳酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯由实施例45B制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 1.73 - 1.97 (m, 4 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.22 (dd, J=5.35, 3.77 Hz, 1 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 4.52 (t, J=8.72 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.34 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.98 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 464 [M+H]。

实施例61

N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例61A

(R)-4-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-亚胺

在95℃加热4-叔丁基吡啶-2-胺(1.0g，6.7mmol，LeadGen Labs)，实施例11A(2.0g，8.0mmol)，和碘化四丁铵(1.2g，3.3mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1.3ml)的混合物16小时。如通过LC/MS监控，反应是未完成的。添加一再当量的(one more equivalent of)实施例11A和碘化四丁铵两者。在95℃搅拌16小时后，冷却反应混合物并且用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭。用二氯甲烷(3×30ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 235 (M+H)⁺。

实施例61B

向实施例61A的粗产物(0.8g，1.7mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液中添加5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(0.4g，1.9mmol)和三乙基胺(0.7ml，5.1mmol)。在60℃搅拌14小时后，冷却反应混合物和用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-5%甲醇/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物而得到60mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 1.50 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 2.09 (m, 3 H), 3.57 - 3.70 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=12.9, 8.5 Hz, 1 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.57 (dd, J=12.7, 3.2 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (ESI⁺) m/z 403 (M+H)⁺。

实施例62

N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

如实施例61B所述处理实施例61A，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(JRD Fluorochemicals)和三乙胺，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.52 - 1.69 (m, 1 H), 1.71 - 2.01 (m, 3 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.93 - 4.12 (m, 1 H), 4.24 - 4.43 (m, 1 H), 4.60 (dd, J=12.7, 3.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H)；MS (ESI⁺) m/z 437 (M+H)⁺。

实施例63

N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例63A

(E)-N'-(3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基亚胺基甲胺(dimethylformimidamide)

使3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(5g，36mmol，Alfa-aesar)和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(N,N-dimethylformamide dimethylacetal)(153ml，1078mmol，Aldrich)的混合物回流过夜。然后冷却反应混合物，在减压下浓缩和使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-5%甲醇/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物而得到6.9g(99%)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 195 (M+H)⁺。

实施例63B

(E)-N'-(3-叔丁基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基亚胺基甲胺(dimethylformimidamide)

向实施例63A(1.0g，5.2mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加氢化钠(0.52g，12.9mmol，60%在矿物油中，Aldrich)，2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.8ml，6.2mmol)和碘化钠(0.23g，1.5mmol)。在65℃搅拌16小时后，冷却反应混合物和用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-10%甲醇/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物而得到0.82g(55%)的标题化合物。¹H NMR (501 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.34 - 1.49 (m, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.72 - 1.83 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=13.4, 5.8 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H)。MS (ESI⁺) m/z 293 (M+H)⁺。

实施例63C

3-叔丁基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺

向实施例63B(0.9g，3.1mmol)/二氧杂环己烷(10ml)溶液中添加肼(0.12ml，3.7mmol，Aldrich)和乙酸(0.35ml，6.2mmol)。在85℃搅拌16小时后，冷却反应混合物和用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩，得到标题化合物。MS (APCI⁺) m/z 238 (M+H)⁺。

实施例63D

N-(3-叔丁基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例63C(0.73g，3.1mmol)/四氢呋喃(20ml)溶液中添加2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.68g，3.1mmol，JRD Fluorochemicals)，1-羟基苯并三唑(0.47g，3.1mmol，Aldrich)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐(0.59g，3.1mmol)和三乙胺(1.3ml，9.2mmol)。在60℃搅拌16小时后，冷却反应混合物和用饱和NaHCO₃(20ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物而得到0.2g的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 440 (M+H)⁺。

实施例63E

向实施例63D(0.2g，0.455mmol)/甲苯(2.0ml)溶液中添加硫酸二甲酯(0.130ml，1.365mmol)。在150℃用微波辐射加热反应混合物60分钟。然后使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%的7N甲醇/二氯甲烷(1:10)/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯反应混合物，而得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 - 3.90 (m, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 4.17 - 4.23 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 454 (M+H)⁺。

实施例64

N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例64A

((5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇

向(R)-己-5-烯-2-醇(5.0g，50.0mmol，Aldrich)/氯仿(100ml)溶液中添加甲基三氧化铼(VII)(0.37g，1.5mmol，Aldrich)和过氧化氢(5.7g，50.0mmol，30%, 在水中, Aldrich)。在室温下搅拌16小时后，用碳酸钾猝灭反应混合物，和用二乙醚(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物用无水MgSO₄干燥，过滤并且在减压浓缩而得到7.7g(75%)的标题化合物。MS (DCI⁺) m/z 134 (M+NH₄)⁺。

实施例64B

4-甲基苯磺酸((5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯

向实施例64A(4.0g，25.8mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液中添加三乙胺(10.8ml，77.0mmol)和对甲苯磺酰氯(4.9g，25.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-25%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物而得到3.5g(50%)的标题化合物。MS (DCI⁺) m/z 288 (M+NH₄)⁺。

实施例64C

(E)-N'-(3-叔丁基-1-(((5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基亚胺基甲胺(dimethylformimidamide)

向实施例63A(1.6g，8.2mmol)/甲苯(100ml)溶液中添加碳酸钾(2.3g，16.5mmol)，实施例64B(2.7g，9.9mmol)，碘化四丁铵(70mg)，碘化四乙铵(70mg)和四丁基硫酸氢铵(70mg)。使反应混合物回流16小时，冷却，过滤并且在减压浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-10%甲醇/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物而得到0.6g(25%)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 293 (M+H)⁺。

实施例64D

3-叔丁基-1-(((5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺

如实施例63C所述处理实施例64C，肼和乙酸，而得到标题化合物。 LCMS (APCI⁺) m/z 237 (M+H)⁺。

实施例64E

N-(3-叔丁基-1-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

如实施例63D所述处理实施例64D，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸，1-羟基苯并三唑，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐和三乙胺，而得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 440 (M+H)⁺。

实施例64F

如实施例63E所述处理实施例64E和硫酸二甲酯，而得到标题化合物，非对映体的混合物(NMR谱具有一些质子的重叠信号)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09 (d, J=5.9 Hz, 3 H), 1.09 (d, J=5.9 Hz, 3 H), 1.19 - 1.27 (m, 1 H), 1.29 - 1.37 (m, 2 H), 1.38 (s, 18 H), 1.67 - 1.81 (m, 1 H), 1.82 - 1.97 (m, 4 H), 3.80 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H), 4.10 - 4.19 (m, 1 H), 4.25 - 4.38 (m, 5 H), 6.81 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 2 H)；MS (ESI⁺) m/z 454 (M+H)⁺。

实施例65

N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例65A

((5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇

如实施例64A所述处理市售可得的(S)-己-5-烯-2-醇(Aldrich)，甲基三氧化铼(VII)(Aldrich)和过氧化氢(Aldrich)，而得到标题化合物。MS (DCI⁺) m/z 134 (M+NH₄)⁺。

实施例65B

4-甲基苯磺酸((5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯

如实施例64B所述处理实施例65A，三乙胺和对甲苯磺酰氯，得到标题化合物。MS (DCI⁺) m/z 288 (M+NH₄)⁺。

实施例65C

(E)-N'-(3-叔丁基-1-(((5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基亚胺基甲胺(dimethylformimidamide)

如实施例64C所述处理实施例63A，实施例65B和碳酸钾，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 293 (M+H)⁺。

实施例65D

3-叔丁基-1-(((5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺

如实施例63C所述处理实施例65C，肼和乙酸，而得到标题化合物。LCMS (APCI⁺) m/z 237 (M+H)⁺。

实施例65E

N-(3-叔丁基-1-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

如实施例63D所述处理实施例65D，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸，1-羟基苯并三唑，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐和三乙胺，而得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 440 (M+H)⁺。

实施例65F

如实施例63E所述处理实施例65E和硫酸二甲酯，而得到标题化合物，非对映体(diasteriomeric)混合物(对一些质子类型，NMR谱具有重叠信号)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.09 (d, J=5.8 Hz, 3 H), 1.19 - 1.26 (m, 1 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 1.38 (s, 18 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.81 - 1.98 (m, 5 H), 3.80 (s, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 - 4.39 (m, 5 H), 6.81 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=2.1 Hz, 2 H); MS (ESI⁺) m/z 454 (M+H)⁺。

实施例66

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例66A

(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噁唑-2(3H)-亚胺

在60℃搅拌实施例13A(500mg，3.96mmol)，1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(Aldrich)(535ul，3.96mmol)和碳酸铯(2.58g，7.93mmol)/1,2-二甲氧基乙烷(8ml)的混合物4小时。混合物被冷却，倒入水中，并且用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩，得到标题化合物。LC/MS (ESI⁺) m/z 225 (M+H)⁺。

实施例66B

向实施例66A(100mg，0.45mmol)/四氢呋喃(4ml)溶液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(85.0mg，0.45mmol)，1-羟基苯并三唑(68.3mg，0.45mmol)，三乙胺(93ul，0.67mmol)和2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(Alfa)(98.0mg，0.45mmol)。在60℃搅拌该混合物过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，而得到标题产物。MS (ESI⁺) m/z 428 (M+H)⁺；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.15 - 1.19 (m, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=14.3, 7.1 Hz, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。

实施例67

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(4-甲基环己基)脲

实施例67A

5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸叔丁酯

向5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-胺(Aldrich)(20.0g，127mmol)和N¹,N¹,N²,N²-四甲基乙烷-1,2-二胺(0.19ml，1.27mmol)/二氯甲烷的混合物添加重碳酸二叔丁基酯(di-tertbutyl dicarbonate)(30.5g，140mmol)。在室温下搅拌反应12小时。将混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-15%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物而得到标题产物。MS (ESI⁺) m/z 258 (M+H)⁺。

实施例67B

[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基甲酸叔丁基酯

向实施例67A(1.88g，7.31mmol)和实施例11A(2.25g，8.77mmol)/THF/DMF(4/1)的混合物中添加叔丁醇钾(1.12g，9.50mmol)。在75℃加热反应16小时。将混合物冷却至室温和用醚稀释，用NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥并且在减压下浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 342 (M+H)⁺。

实施例67C

(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚胺

在22℃搅拌实施例67B(619mg，1.81mmol)和三氟乙酸(1.12ml，14.5mmol)8小时。将三氟乙酸蒸发和将残余物溶解在二氯甲烷中并且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥并且浓缩至干燥，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 242 (M+H)⁺。

实施例67D

向实施例67C(33mg，0.14mmol)/四氢呋喃(0.3ml)溶液中添加三乙胺(28mg，0.27mmol)。在摇晃后，添加对硝基苯基氨基甲酰氯(28mg，0.14mmol)/四氢呋喃(0.3ml)溶液。形成沉淀物并且在摇晃30分钟后，添加4-甲基环己胺(21mg，0.19mmol)/四氢呋喃(0.6ml)溶液。加热混合物至50℃过夜。将混合物冷却至周围温度，并且滤过Si-Carbonate筒，用甲醇洗涤由LC/MS检查并且浓缩至干燥。将残余物溶解在1:1 DMSO/甲醇中并且在Phenomenex Luna C8 (2) 5um 100埃 AXIA 柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100% A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.83 - 0.93 (m, 3 H), 0.93 - 1.01 (m, 1 H), 1.15 - 1.25 (m, 1 H), 1.26 - 1.35 (m, 10 H), 1.41 - 1.99 (m, 10 H), 3.59 - 3.67 (m, 2 H), 3.75 - 3.80 (m, 1 H), 3.96 - 4.08 (m, 1 H), 4.19 - 4.32 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)⁺。

实施例68

N-(1-金刚烷基甲基)-N'-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和金刚烷甲胺(31mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 9 H), 1.40 - 2.03 (m, 19 H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.22 - 4.36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)⁺。

实施例69

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和((1S,2R,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲胺(29mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 1.00 - 1.35 (m, 15 H), 1.38 - 2.37 (m, 13 H), 2.88 - 3.20 (m, 2 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.76 - 3.80 (m, 1 H), 3.94 - 4.08 (m, 1 H), 4.20 - 4.34 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)⁺。

实施例70

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-[1-(羟甲基)-3-甲基丁基]脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇(22mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.80 - 0.93 (m, 6 H), 1.26 - 1.35 (m, 11 H), 1.49 - 1.72 (m, 2 H), 1.76 - 2.01 (m, 3 H), 3.21 - 3.38 (m, 2 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 1 H), 3.97 - 4.13 (m, 1 H), 4.18 - 4.34 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)⁺。

实施例71

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(1,2-二甲基丙基)脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和3-甲基丁-2-胺(16mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.79 - 0.88 (m, 6 H), 0.98 - 1.06 (m, 3 H), 1.27 - 1.36 (m, 9 H), 1.60 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 2.02 (m, 3 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.77 - 3.80 (m, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 1 H), 4.19 - 4.32 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 355 (M+H)⁺。

实施例72

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(1-乙基丙基)脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和戊-3-胺(16mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.72 - 0.87 (m, 6 H), 1.24 - 1.33 (m, 9 H), 1.33 - 1.57 (m, 4 H), 1.58 - 1.76 (m, 1 H), 1.74 - 2.05 (m, 3 H), 3.36 - 3.48 (m, 1 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.77 - 3.82 (m, 1 H), 3.93 - 4.11 (m, 1 H), 4.20 - 4.31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 355 (M+H)⁺。

实施例73

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-1,2,3,4-四氢萘-1-基脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-胺(28mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 9 H), 1.58 - 2.06 (m, 8 H), 2.63 - 2.83 (m, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.74 - 3.78 (m, 1 H), 3.96 - 4.09 (m, 1 H), 4.17 - 4.39 (m, 2 H), 4.81 - 4.97 (m, 1 H), 7.00 - 7.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)⁺。

实施例74

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-[(1S)-1-环己基乙基]脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-1-环己基乙胺(ethanamine)(24mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.85 - 0.97 (m, 2 H), 0.99 - 1.04 (m, 3 H), 1.05 - 1.25 (m, 3 H), 1.27 - 1.34 (m, 9 H), 1.55 - 1.74 (m, 6 H), 1.77 - 2.00 (m, 3 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.18 - 4.33 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)⁺。

实施例75

N-(叔丁基)-N'-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和2-甲基丙-2-胺(14mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ ppm 1.25 - 1.34 (m, 18 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 1.77 - 2.03 (m, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 1 H), 4.21 - 4.30 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 341 (M+H)⁺。

实施例76

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-[(1S)-1-(羟甲基)-2,2-二甲丙基]脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(22mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.85 - 0.93 (m, 9 H), 1.28 - 1.35 (m, 9 H), 1.63 - 1.75 (m, 1 H), 1.79 - 2.05 (m, 3 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.50 - 3.55 (m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 3.77 - 3.80 (m, 1 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.24 - 4.33 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)⁺。

实施例77

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-环庚基脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和环庚胺(21mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 1.27 - 1.33 (m, 9 H), 1.33 - 2.02 (m, 16 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.75 - 3.80 (m, 1 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 4.20 - 4.31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)⁺。

实施例78

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(2-乙基己基)脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和2-乙基己-1-胺(25mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 1.12 - 1.36 (m, 23 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.59 - 1.73 (m, 1 H), 1.76 - 2.00 (m, 3 H), 2.88 - 3.04 (m, 3 H), 3.58 - 3.72 (m, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 4.20 - 4.34 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)⁺。

实施例79

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-(1-甲基-3-苯基丙基)脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和4-苯基丁-2-胺(28mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 1.07 - 1.12 (m, 3 H), 1.29 - 1.35 (m, 9 H), 1.58 - 2.14 (m, 6 H), 2.56 - 2.67 (m, 2 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.77 - 3.82 (m, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 4.20 - 4.34 (m, 2 H), 7.09 - 7.33 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)⁺。

实施例80

N-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-苯基丙氨酰胺

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(31mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 1.26 - 1.41 (m, 9 H), 1.60 - 1.73 (m, 1 H), 1.79 - 2.03 (m, 3 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)⁺。

实施例81

N²-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-异亮氨酰胺

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰胺(32mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.77 - 0.91 (m, 6 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 1.28 - 1.34 (m, 9 H), 1.40 - 1.47 (m, 1 H), 1.59 - 2.05 (m, 5 H), 3.57 - 3.70 (m, 1 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.95 - 4.10 (m, 2 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 398 (M+H)⁺。

实施例82

N²-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-N¹,3-二甲基-L-缬氨酰胺

处理实施例67C(30mg，0.12mmol)和(S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺(24mg，0.17mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.90 - 0.95 (m, 9 H), 1.29 - 1.33 (m, 9 H), 1.61 - 1.76 (m, 1 H), 1.78 - 2.02 (m, 3 H), 2.58 - 2.61 (m, 3 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.74 - 3.77 (m, 1 H), 4.03 - 4.05 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)⁺。

实施例83

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-新戊基脲

处理实施例67C(30mg，0.12mmol)和2,2-二甲基丙-1-胺(15mg，0.17mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.75 - 0.93 (m, 9 H), 1.28 - 1.33 (m, 9 H), 1.61 - 1.75 (m, 1 H), 1.74 - 2.06 (m, 3 H), 2.84 - 3.00 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.97 - 4.09 (m, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 355 (M+H)⁺。

实施例84

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N'-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]脲

处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(19mg，0.19mmol)并且提纯产物，根据实施例67D的方法，得到标题化合物。¹H NMR (500 MHz, DMSO/D₂O) δ ppm 0.81 - 0.90 (m, 6 H), 1.28 - 1.34 (m, 9 H), 1.61 - 1.74 (m, 1 H), 1.78 - 2.00 (m, 4 H), 3.40 - 3.45 (m, 2 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.61 - 3.66 (m, 1 H), 3.77 - 3.79 (m, 1 H), 4.00 - 4.09 (m, 1 H), 4.23 - 4.33 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 371 (M+H)⁺。

实施例85

N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例85A

3-叔丁基-N-三苯甲基-1H-吡唑-5-胺

在20mL小瓶中，向3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(150mg，1.078mmol)/二氯甲烷(2ml)和三乙胺(0.180ml，1.293mmol)溶液中添加(氯甲烷三基)三苯( (chloromethanetriyl)tribenzene ) (300mg，1.078mmol)。在20℃搅拌反应10小时，然后添加甲苯(5ml)和乙酸乙酯(10ml)。过滤固体和浓缩滤液，而得到粗制的标题化合物(320mg)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 9 H) 4.82 (s, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 7.15 - 7.37 (m, 15 H) 11.13 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 382 (M+H)⁺。

实施例85B

4-甲基苯磺酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯

向(四氢呋喃-3-基)甲醇(5.15g，50.4mmol)/二氯甲烷(200mL)溶液中添加三乙胺(21.08ml，151mmol)和对甲苯磺酰氯(9.61g，50.4mmol)和在室温下搅拌该混合物过夜。用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤反应混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-40%乙酸乙酯/己烷)，通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(12.5g，97%)，无色的粘性液体。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 - 1.51 (m, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 3.28 - 3.31 (m, 1 H) 3.31 - 3.37 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 3 H) 3.90 - 4.00 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 274 (M+NH₄)⁺。

实施例85C

(3-叔丁基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-N-三苯甲基-1H-吡唑-5-胺

在200mL圆底烧瓶中，向实施例85A(5g，13.11mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中添加碘化钠(0.786g，5.24mmol)，实施例85B(4.03g，15.73mmol)，随后添加氢化钠(1.310g，32.8mmol)和在60℃搅拌该混合物6小时。LC-MS, m/z 466 (M+H)⁺表明几乎完全反应。添加水(150mL)并且混合物用乙酸乙酯萃取(3×40ml)。合并有机层，干燥和在真空中浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，10-70%乙酸乙酯/己烷)，通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(5.9g，97%)，将其带入下一步而没有进一步光谱表征。

实施例85D

3-叔丁基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺

在200mL圆底烧瓶中，向实施例85C(6.24g，13.4mmol)/乙酸乙酯(20ml)溶液中添加氯化氢(4N，在二氧杂环己烷中，20ml)并且在20℃搅拌2小时。将反应浓缩和用乙酸乙酯研磨。收集固体并且干燥，而得到标题化合物，盐酸盐(2.12g，61%)。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (s, 9 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 3.45 (dd, J=8.85, 5.80 Hz, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 3 H) 3.78 - 3.84 (m, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 2 H) 5.53 (s, 1 H) 7.07 (s, 2 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺。

实施例85E

N-(3-叔丁基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在40mL小瓶中，混合实施例85D(757mg，2.91mmol)/四氢呋喃(3.2ml)和氢氧化钠(256mg，6.4mmol)/水(3.20ml)并且用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(695mg，2.91mmol)处理和在25℃搅拌反应12小时。将反应浓缩，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩并且使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(450mg，36.3%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 1.56 - 1.67 (m, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 3.47 - 3.53 (m, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 3.90 - 4.04 (m, 5 H) 6.21 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 2 H) 10.15 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 440 (M+H)⁺。

实施例85F

在微波小瓶中，在140℃加热实施例85E(100mg，0.24mmol)和硫酸二甲酯(104mg，0.823mmol)/甲苯(0.8ml)溶液1小时。将反应浓缩，溶于二氯甲烷，和使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-10%溶剂A/二氯甲烷；溶剂A:10% 7M氨/MeOH)通过柱色谱法提纯来收集含期望的分子的级分。合并级分并且进一步通过制备HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7um颗粒尺寸)上，使用10%至100%乙腈:10mM乙酸铵的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速提纯，而得到标题化合物(25mg，25%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 2.63 - 2.73 (m, 1 H) 3.51 - 3.66 (m, 3 H) 3.73 - 3.79 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.65, 1.86 Hz, 1 H) 7.68 - 7.69 (m, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 440 (M+H)⁺。

实施例86

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例14C(237mg，1mmol)/四氢呋喃(1.5ml)和氢氧化钠(120mg，3.00mmol)/水(1.5ml)溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(445mg，2.0mmol)和在环境温度搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，浓缩，和使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-10%溶剂A/二氯甲烷；溶剂A:10% 7M氨/甲醇)，通过柱色谱法提纯残余物，而得到标题化合物(205mg，0.484mmol，48.4%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 1.67 - 1.83 (m, 3 H) 1.86 - 1.94 (m, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 4.29 - 4.44 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.37 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.97, 1.86 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.03 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 424 (M+H)⁺。C₂₂H₂₈F₃N₃O₂·0.4H₂O的分析计算值：C, 61.35; H, 6.74; N, 9.76；实测值：61.65; H, 6.89; N, 9.76。

实施例87

N-{(3E)-4-溴-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在5mL小瓶中，在80℃加热实施例86(34mg，0.080mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(14.29mg，0.080mmol)和-2,2’-偶氮二异丁腈(0.659mg，4.01umol)/四氯化碳(0.3ml)溶液4小时。浓缩反应混合物和在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7um颗粒尺寸)上，使用10%至100%乙腈:10mM乙酸铵的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速由制备HPLC提纯，而得到标题化合物(19mg，0.038mmol，47.1%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 (s, 9 H) 1.61 - 1.67 (m, 1 H) 1.71 - 1.87 (m, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.13 (t, J=6.27 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=5.43 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.97, 1.86 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=1.70 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 502 (M+H)⁺。

实施例88

2-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-溴-5-三氟甲基苯甲酰氯代替2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰氯，如实施例86中所述，制备并且分离标题化合物，收率62%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 1.65 - 1.81 (m, 3 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.13 - 4.21 (m, 1 H) 4.27 - 4.43 (m, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.55 (dd, J=8.33, 2.38 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 2 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 488 (M+H)⁺。C₂₁H₂₅BrF₃N₃O₂的分析计算值：C, 51.65; H, 5.16; N, 8.60；实测值：C, 51.37; H, 5.30; N, 8.54。

实施例89

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例88(146mg，0.299mmol)和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane) (148mg，0.747mmol)/二甲氧基乙烷(1ml)和甲醇(0.5ml)溶液中添加四(三苯膦)钯(86mg，0.075mmol)和氟化铯(159mg，1.05mmol)。在100℃微波处理该混合物10分钟。向反应中添加乙酸乙酯和使混合物滤过硅藻土(Celite)和使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%溶剂A/己烷，溶剂A:10% MeOH/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯，得到标题化合物(74mg，52%)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.71 - 1.85 (m, 3 H) 1.98 - 2.07 (m, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.11 - 4.13 (m, 2 H) 4.18 - 4.32 (m, 2 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.22 (dt, J=15.96, 6.30 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 480 (M+H)⁺。

实施例90

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在环境温度在用氢气填充的气球下将实施例89(245mg，0.51mmol)和氧化铂(IV)(40mg)/乙酸乙酯(1ml)和甲醇(0.5ml)的混合物加氢5小时。反应混合物滤过硅藻土，浓缩和使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%溶剂A/己烷，溶剂A:10% MeOH/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(178mg，72%)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.70 - 1.89 (m, 3 H) 1.91 - 2.07 (m, 3 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.40 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 3.68 - 3.82 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.15 - 4.31 (m, 2 H) 4.54 (dd, J=14.92, 2.71 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.46 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 482 (M+H)⁺。

实施例91

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

使实施例4A(195mg，0.6mmol)，(S)-4-甲基苯磺酸(2-噁唑烷-4-基)甲基酯(190mg，0.7mmol)，碳酸钾(170mg，1.23mmol)，碘化四丁铵(10mg，0.03mmol)，四丁铵硫酸氢盐(10mg，0.03mmol)和碘化四乙铵(10mg，0.04mmol)/甲苯(25ml)的混合物回流12小时。将混合物用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法提纯残余物，用CH₂Cl₂:EtOAc(4:1)洗脱，得到115mg的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 4.34 - 4.42 (m, 3 H), 4.53 - 4.76 (m, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.7 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 425 (M+H)⁺。

实施例92

2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

叔丁醇钾(1.2ml，1M，在THF中)被添加到2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.11g，1.2mmol)/0.5mL的THF并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.25g，0.59mmol)/1.0mL的THF并且搅拌混合物1小时。添加EtOAc(15ml)并且有机相用饱和NaHCO₃、水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥和除去溶剂。色谱分离残余物，得到标题化合物。(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺1:3:0.2；溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺1:3:1:0.2；按梯度100%溶剂A至100%溶剂B（600mL），然后等浓度180ml)。(0.2g，0.4mmol，69%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.15 (s, 9 H), 1.32 (s, 6 H), 1.54 - 1.61 (m, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 1 H), 1.76 - 1.82 (m, 1 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 4.23 (qd, J=6.7, 3.4 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 497.2 (M+H)⁺。

实施例93

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-甲基丁-2-烯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

叔丁醇钾(1.2ml，1M，在THF中)被添加到3-甲基丁-2-烯-1-醇(0.11g，1.2mmol)/0.5mL的THF并且搅拌10分钟。添加实施例16B(0.25g，0.59mmol)/1.0mL的THF并且搅拌混合物1小时。添加EtOAc(15ml)并且有机相用饱和NaHCO₃、水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥和除去溶剂。色谱分离残余物，得到标题化合物。(溶剂A-己烷:EtOAc:三乙胺1:3:0.2；溶剂B-己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺1:3:1:0.2；溶剂A至溶剂B（600mL），然后等浓度180ml)。(0.16g，0.32mmol，55%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.69 - 1.74 (m, 8 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.82 - 1.89 (m, 1 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 4.31 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 5.34 - 5.40 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 494.2 (M+H)⁺。C₂₆H₃₄F₃N₃O₃的分析计算值：C, 63.27; H, 6.94; N, 8.51。实测值：C, 63.22; H, 7.10; N, 8.47。

实施例94

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(1-羟基环戊基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例94A

1-(2-羟乙基)环戊醇

用镁(2.81g，116mmol)和I₂(100mg)(作为引发剂)处理1,4-二溴丁烷(10g，46.3mmol)/THF(100ml)。在室温搅拌该混合物3小时。向该混合物中滴加氧杂环丁烷-2-酮(3.34g，46.3mmol)/THF(25ml)。在室温下搅拌反应12小时，用饱和NH₄Cl猝灭，并且混合物用异丙醇/CH₂Cl₂(1:3)(2×100mL)萃取。合并有机层并且用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。在95-100℃(0.6托)通过蒸馏提纯残余物，而得到标题化合物(1.1g，18%)。MS (DCI/NH₃) m/z 148 (M+NH₄)⁺。

实施例94B

用实施例94A代替2,2-二氟乙醇，使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.50 - 1.61 (m, 5 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 6 H) 2.13 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 3.67 - 3.81 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.12 - 4.21 (m, 1 H) 4.32 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 4.37 (d, J=6.14 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J=15.65, 3.07 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.59, 2.76 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.46 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 538 (M+H)⁺。

实施例95

2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例95A

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸代替2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸，使用如实施例13C所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 415 (M+H)⁺。

实施例95B

3-[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(167mg，0.965mmol)/THF(2ml)溶液中添加叔丁醇钠(93mg，0.965mmol)。在室温下搅拌反应20分钟。将反应冷却至0℃并且添加实施例95A(200mg，0.483mmol)/THF(1ml)溶液。在0-5℃搅拌反应2小时。用H₂O稀释反应混合物和用EtOAc(2×)萃取。合并有机层并且用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物260mg(93%)。MS (DCI/NH₃) m/z 568 (M+H)⁺。

实施例95C

用三氟乙酸(1.5ml)处理实施例95B的产物(260mg，0.458mmol)/CH₂Cl₂(6ml)。在室温搅拌该混合物30分钟。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在饱和NaHCO₃中。用EtOAc萃取水层。有机层用MgSO₄干燥并且浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂至9:1:0.1CH₂Cl₂:MeOH:Et₃N)提纯残余物而得到标题化合物(54mg，13%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 (s, 9 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 3 H) 2.06 - 2.14 (m, 1 H) 3.70 (dd, J=14.12, 7.36 Hz, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.93 - 4.03 (m, 2 H) 4.06 (dd, J=14.12, 2.76 Hz, 1 H) 4.11 - 4.22 (m, 3 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.71 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) MS (DCI/NH₃) m/z 468 (M+H)⁺。

实施例96

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用3-氟-5-三氟苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，根据描述于实施例45C和实施例45D中的程序制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.65 - 2.20 (m, 4 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.24 (dd, J=5.43, 3.05 Hz, 1 H), 4.33 - 4.45 (m, 1 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=10.17 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H); MS (DCI) m/z 428 [M+H]。

实施例97

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例97A

(S)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苄腈

向2-氟-5-(三氟甲基)苄腈(8.0g，42.3mmol，Aldrich)/四氢呋喃(50ml)溶液中添加氢化钠(1.9g，46.5mmol，60%，在矿物油中)和(S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(4.7ml，46.5mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3小时后，用饱和NaHCO₃(30ml)猝灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水层。合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩，得到10.9g的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 271 (M+H)⁺。

实施例97B

(S)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸

向在40℃的实施例97A(10.9g，40.5mmol)/乙醇(50ml)和水(15ml)溶液中添加氢氧化钠(7.5ml，142mmol，50%水溶液)，随后过氧化氢(7.0ml，122mmol，50%水溶液)，将其分4部分添加，每一部分相隔1小时。在40℃再搅拌反应4小时。通过LC/MS监控反应。在几乎全部的腈转化为酰胺后，添加氢氧化钠(6.4ml，122mmol，50%水溶液)，随后10mL的水。然后在80℃搅拌反应混合物，冷却，浓缩并且溶于100ml的水。所得的溶液用二乙醚(2×25ml)洗涤。用6N HCl中和水溶液至pH 7。并且然后浓缩至干燥。将沉淀物悬浮在乙醇/二氯甲烷(100ml，1:1)中，加热到60℃并且过滤。重复该过程3次。浓缩合并的滤液和与甲苯共沸，获得8.5g(80%)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 290 (M+H)⁺。

实施例97C

如实施例63D所述处理实施例67C，实施例97B，1-羟基苯并三唑，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐和三乙胺，获得标题化合物。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.68 - 1.91 (m, 4 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.28 - 2.43 (m, 2 H), 2.57 - 2.71 (m, 2 H), 2.75 - 2.87 (m, 1 H), 3.57 - 3.70 (m, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 4.24 (dd, J=13.2, 4.7 Hz, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.44 - 4.59 (m, 1 H), 4.90 - 5.14 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 513 (M+H)⁺。

实施例98

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

如实施例63D所述处理实施例66A，实施例97B，1-羟基苯并三唑，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐和三乙胺，获得标题化合物。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04 - 1.09 (m, 9 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.65 - 1.75 (m, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.28 - 2.34 (m, 1 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 2.52 - 2.59 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.80 (dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.89 - 4.97 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.5 Hz, 1 H); MS (ESI⁺) m/z 496 (M+H)⁺。

实施例99

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用反-1-丙烯-1-基硼酸代替(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，如实施例89中所述，制备并且分离标题化合物，收率62%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.65 - 1.88 (m, 3 H) 1.88 - 1.92 (m, 3 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.18 - 4.33 (m, 2 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.14 - 6.26 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.92 - 7.33 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.55 - 7.58 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 450 (M+H)⁺。

实施例100

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例100A

(E)-三甲基(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-3-烯-2-基氧基)甲硅烷

向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)甲硅烷(silane)(1.5g，9.60mmol)/四氢呋喃(15ml)溶液中添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.79ml，19.19mmol)，随后添加9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)二聚物(0.117g，0.480mmol)。在60℃加热该混合物24小时。反应被冷却并且小心地用饱和氯化铵溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取反应混合物(2×15ml)。合并有机层，干燥，浓缩和使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-60%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(600mg，22%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.06 - 0.08 (m, 9 H) 1.19 (s, 12 H) 1.25 (s, 6 H) 5.41 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=17.85 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 285 (M+H)⁺。

实施例100B

用实施例100A代替(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，如实施例89中所述，制备并且分离标题化合物，收率79%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 1.73 - 1.88 (m, 3 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.17 - 4.28 (m, 2 H) 4.49 - 4.56 (m, 1 H) 6.29 (d, J=16.28 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 3 H) 8.17 (d, J=2.03 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 494 (M+H)⁺。

实施例101

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例100B代替实施例89，如实施例90中所述，制备并且分离标题化合物，收率68%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 2 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.18 - 4.24 (ddd, J=9.52, 6.54, 2.97 Hz, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=15.07, 2.78 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=7.93, 1.59 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=1.59 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 496 (M+H)⁺。

实施例102

2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例102A

(R)-2-氟-N-(3-(1-甲基环丙基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例33B代替实施例32A和用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，使用如实施例32B所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 412 (M+H)⁺。

实施例102B

用实施例44A代替2,2-二氟乙醇和用实施例102A代替实施例16B，使用如实施例35所述的程序制备标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.80 - 0.85 (m, 2 H) 0.91 - 0.98 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.68 - 1.92 (m, 5 H) 1.99 - 2.22 (m, 6 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.22 (s, 2 H) 4.23 (s, 2 H) 4.52 (dd, J=14.73, 2.45 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.08 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.59, 1.84 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 508 (M+H)⁺。

实施例103

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例14C(0.7g，2.56mmol/THF(10ml)和水(5ml)的混合物中添加氢氧化钠(0.409g，10.23mmol)，随后在0℃滴加3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.689g，3.07mmol；由市售可得的3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸制备)/THF(5ml)溶液。在室温搅拌该混合物1小时，然后用水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)稀释。有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和浓缩。通过色谱法提纯(SiO₂，1:10:90Et₃N/MeOH/EtOAc/己烷的10-50%梯度)得到0.67g(62%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.67 - 2.02 (m, 4 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 4.35 - 4.51 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 426 [M+H]⁺, 424[M-H]^-。

实施例104

3-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，如实施例103所述制备标题化合物，收率64%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.72 - 2.01 (m, 4 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.42 - 4.53 (m, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 490 [M+H]⁺, 488[M-H]^-。

实施例105

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在室温下，向实施例103(90mg，0.21mmol)，2-氟乙醇(27mg，0.42mmol)和三苯膦(110mg，0.42mmol)/THF(3ml)的混合物中添加偶氮二甲酸二叔丁基酯(97mg，0.42mmol)。在室温搅拌该混合物1小时，然后添加水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。有机萃取物用盐水洗涤并且浓缩。通过快速色谱法提纯(Et₃N/MeOH/EtOAc(1:10:90)/己烷的10-40%梯度)得到92mg(92%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.72 - 2.01 (m, 4 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.19 - 4.27 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 3 H), 4.67 - 4.73 (m, 1 H), 4.82 - 4.90 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 472 [M+H]⁺, 470 [M-H]^-。

实施例106

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在90℃加热3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g，8.51mmol)/亚硫酰氯(12.4ml，170mmol)溶液2小时。溶液被冷却至室温，浓缩，和与甲苯共沸而得到3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，液体。

用3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰氯(benzoic chloride)，如实施例86中所述，制备并且分离标题化合物，收率84%。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.77 - 1.87 (m, 3 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.19 - 4.31 (m, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 8.50 - 8.52 (m, 1 H) 8.72 - 8.76 (m, 1 H) 9.06 - 9.08 (m, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 455 (M+H)⁺。 C₂₁H₂₅F₃N₄O₄的分析计算值：C, 55.5; H, 5.54; N, 12.33；实测值：C, 55.08; H,5.46; N, 12.00。

实施例107

3-氨基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在氢气气氛(气球)下在室温下搅拌实施例106(740mg，1.63mmol)和氢氧化钯(50mg)/乙醇(10ml)的混合物4小时。反应混合物被过滤并且浓缩滤液。在Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，溶剂A/己烷的15-100%梯度，溶剂A=10:1:0.5乙酸乙酯:甲醇:三乙胺)上提纯残余物，而得到标题化合物(540mg，78%)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 1.73 - 1.83 (m, 3 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 4.35 - 4.48 (m, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 6.83 - 6.86 (m, 2 H) 7.56 (d, J=1.70 Hz, 2 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 425 (M+H)⁺。 C₂₁H₂₇F₃N₄O₂·0.5 H₂O的分析计算值：C, 58.19; H, 6.51; N, 12.33；实测值：C, 57.88; H, 6.56; N, 12.63。

实施例108

N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-(二甲基氨基)乙醇代替3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，如实施例95B所述制备标题化合物。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.58 - 1.67 (m, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 2.30 (s, 6 H) 2.75 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.65 (dd, J=14.04, 7.32 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J=13.73, 6.71 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J=15.26, 7.02 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=14.34, 2.75 Hz, 1 H) 4.12 - 4.21 (m, 3 H) 6.53 (s, 1 H) 6.97 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 484 (M+H)⁺。

实施例109

2-[(Z)-(叔丁氧基亚氨基)甲基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例109A

2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酸

在0.5小时内向在-78℃的正丁基锂(56.0ml, 140mmol)/四氢呋喃(100ml)溶液中添加2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(17.9g，66.7mmol)/四氢呋喃(100ml)溶液，在此时溶液变成暗红色。在搅拌1小时后，滴加N,N-二甲基甲酰胺(50ml，646mmol)和在6小时内使反应混合物升温至室温。将混合物冷却至0℃并且然后添加2N氢氧化钠溶液(120ml)。用醚萃取混合物(2×50ml)。分离水层并且浓缩，向其中添加盐酸直到pH为酸性。混合物用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。有机萃取物被合并，用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。在Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，7-100%溶剂A/己烷，溶剂A=3:1:0.1己烷:乙酸乙酯:乙酸)上在1小时内提纯残余物，获得标题化合物(4.5g，20.6mmol，31%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.78 (br, 1 H) 7.93 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 8.38 (br, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 236 (M+NH₄)⁺。

实施例109B

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例109A(0.6g)和亚硫酰氯(3.27g，27.5mmol)溶液被升温而回流2小时。浓缩反应溶液并随后残余物与甲苯共沸而得到2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，使用其而无需进一步提纯。

用2-甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰氯(benzoic chloride)，如实施例86中所述，制备并且分离标题化合物。MS (APCI) m/z 438 (M+H)⁺。

实施例109C

在4mL小瓶中，实施例109C(65mg，0.15mmol)被溶解在乙醇(2ml)中。添加O-叔丁基羟基胺盐酸盐(37mg，0.30mmol)、随后H₂O(0.1ml)。在室温搅拌该混合物2小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，过滤，并且浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7um颗粒尺寸)上使用10%至100%乙腈:10mM乙酸铵的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速通过制备HPLC提纯，得到标题化合物(19mg，0.038mmol，25%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.44 (s, 9 H) 1.67 - 1.87 (m, 3 H) 2.05 - 2.17 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.31, 1.86 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 509 (M+H)⁺。

实施例110

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例110A

6-(三氟甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮

在250mL不锈钢耐压瓶中，2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯(5.00g，21.4mmol)/MeOH(50ml)被添加到Pd-dppf(Heraeus)(0.312g，0.427mmol)和三乙胺(5.95ml，42.7mmol)。用一氧化碳(60psi)加压混合物，和在95℃搅拌6小时。使混合物滤过硅藻土(Celite)，和浓缩滤液。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，0-100%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(2.5g，63%)。

MS (DCI/NH₃) m/z 203 (M+H)⁺。

实施例110B

2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸

用10%NaOH(36ml)和硫酸二甲酯(4.29ml，45.2mmol)处理实施例110A(1.00g，4.95mmol)/水(10ml)。在100℃加热反应混合物16小时。在冷却至环境温度后，混合物用Et₂O(50ml)萃取，然后用2N HCl水溶液酸化。收集白色沉淀物，用水洗涤和干燥，得到标题化合物。MS (DCI/NH₃) m/z 235 (M+H)⁺。

实施例110C

在室温下搅拌实施例14C(200mg，0.73mmol)，实施例110B(205mg，0.88mmol)，三乙胺(612ul，4.38mmol)和丙基膦酸酐(512ul，0.88mmol)/THF(15ml)的混合物12小时。用饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应混合物并且用EtOAc(2×)萃取。有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，和浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，50%己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1:0.1EtOAc:MeOH:Et₃N)通过柱色谱法提纯残余物，得到228mg(69%)的标题化合物。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 3.74 (dd, J=13.73, 6.10 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J=14.65, 7.02 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.22 (ddd, J=17.09, 7.02, 2.75 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=15.26, 6.10 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=14.95, 2.44 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.60 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 454 (M+H)⁺。

实施例111

[2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯

(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)(2.13ml，1.07mmol)/醚(3ml)溶液被添加到实施例88(260mg，0.532mmol)，乙酸钯(12.0mg，0.053mmol)，和双环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(82mg，0.20mmol)的混合物。在50℃搅拌该混合物过夜，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭和用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并有机萃取物，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，15-100%溶剂A/己烷，溶剂A=10:1:0.5乙酸乙酯:甲醇:三乙基胺)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(0.19g，0.363mmol，68.2%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.42 (s, 9 H) 1.72 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 3.62 (q, J=7.27 Hz, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.19 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 4.53 - 4.61 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.13, 1.39 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 524 (M+H)⁺。

实施例112

2-氨基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

三氟乙酸(1.8ml，23mmol)被添加到实施例120(0.60g，1.1mmol)/5mL的二氯甲烷溶液。在室温下搅拌3小时后，在减压下除去挥发物。残余物用二氯甲烷稀释并且然后在减压下浓缩两次。通过色谱法(溶剂A=己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.2)；溶剂B=己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.2)；从100%溶剂A至50%溶剂B的梯度(600mL))提纯残余物得到标题化合物(0.32g，0.75mmol，66%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.19 (s, 9 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.90 - 1.97 (m, 1 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.30 (qd, J=6.9, 3.1 Hz, 1 H), 4.35 - 4.41 (m, 1 H), 4.61 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 9.28 (d, J=2.1 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 425.3 (M+H)⁺。

实施例113

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(甲磺酰)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

甲磺酰氯(0.025ml，0.28mmol)被添加到实施例112(0.10g，0.24mmol)/3.0mL的THF、随后三乙胺(0.10ml，0.71mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃、水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并且在减压下除去溶剂。通过色谱法提纯(SiO₂；溶剂A=己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.2)；溶剂B=己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.2)；从100%溶剂A至100%溶剂B的梯度(500ml))得到标题化合物。(0.05g，0.10mmol，42%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H), 2.17 (dq, J=13.0, 6.6 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.34 - 4.40 (m, 1 H), 4.65 (dd, J=16.2, 7.6 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J=16.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.75 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.15 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 16.36 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 503.3 (M+H)⁺。C₂₂H₂₉F₃N₄O₄S的分析计算值：C, 52.58; H, 5.82; N, 11.15。实测值：C, 52.74; H, 5.83; N, 11.09。

实施例114

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氰基-2-氟苯甲酰胺

草酰氯(5.1ml的在CH₂Cl₂中的2M溶液)被添加到悬浮在2mL的CH₂Cl₂中的5-氰基-2-氟苯甲酸(0.56g，3.4mmol)。向其中添加催化量的二甲基甲酰胺(10uL)和在室温搅拌该混合物1小时，然后在减压下浓缩。残余物用甲苯稀释并随后在减压下除去挥发物(2×)。将残余物悬浮在5mL的THF中并随后添加实施例14C(0.80g，3.4mmol)、随后三乙胺(2.8ml，20mmol)。在环境温度搅拌该混合物3小时，用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO₃，水，和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和浓缩。通过色谱法提纯(SiO₂，己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.2))得到标题化合物(0.6g，1.6mmol，46%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 4.32 - 4.47 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.38 (dd, J=10.3, 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=8.4, 4.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 1 H) MS (DCI/NH₃) m/z 385.3 (M+H)⁺。

实施例115

3-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯

在室温下搅拌实施例14C(1.2g，4.4mmol)，三乙胺(5.00ml，35.8mmol)，1-丙烷膦酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride)(50%在乙酸乙酯中的溶液，3.91ml，6.57mmol)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.18g，6.57mmol)/四氢呋喃(10ml)的混合物过夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯(20ml)并且将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机萃取物被干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，15-100%溶剂A/己烷，溶剂A=10:1:0.5乙酸乙酯:甲醇:三乙基胺)通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(920mg，2.30mmol，53%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.76 - 1.91 (m, 3 H) 2.08 - 2.11 (m, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.25 - 4.29 (m, 1 H) 4.37 - 4.47 (m, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.45 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 400 (M+H)⁺。C₂₂H₂₉N₃O₄·0.2 C₂H₅OH·0.5 H₂O的分析计算值：C, 64.41; H, 7.53; N, 10.06；实测值：C, 64.75; H, 7.32; N, 9.72。

实施例116

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-氟苯甲酰胺

三乙胺(1.2ml，8.8mmol)被添加到5-氯-2-氟苯甲酰氯(0.57g，2.95mmol)和实施例14C(0.7g，2.95mmol)/6mL的THF的混合物。在室温搅拌该混合物3小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃、水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和浓缩。通过色谱法提纯(SiO₂，溶剂A=己烷:EtOAc:三乙胺(1:3:0.2)；溶剂B=己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(1:3:1:0.2)；从100%溶剂A至20%溶剂B的梯度（300mL），然后等浓度180ml)得到标题化合物(0.6g，1.5mmol，52%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.5, 3.6, 3.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=6.3, 3.2 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 394.2 (M+H)⁺。

实施例117

4-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯

实施例117A

双环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯

如US 2007/0155738中所述的，由市售可得的降冰片烯(Aldrich)在三个步骤中制备标题化合物。

实施例117B

双环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸

在大约60℃加热实施例117A(3.18g，15.0mmol)，固体氢氧化钾(8.4g，150mmol)，和乙醇(75ml)和水(15ml)的混合物的混合物过夜。冷却后，通过添加1N盐酸水溶液将混合物的pH值调节到约1。混合物用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩而得到棕褐色粉末。从乙酸乙酯/己烷中再结晶粗产物而得到标题化合物，白色固体，将其用于下一步而无需进一步提纯。

实施例117C

在室温下搅拌实施例117B(800mg，4.34mmol)和己烷(50ml)并且按份地添加固体五氯化磷(Aldrich, 1.81g，8.69mmol)。连接具有N₂入口的冷凝器并且在室温下搅拌该混合物过夜。浆液变为黄色溶液。由旋转蒸发器除去溶剂/挥发物而得到双环[2.2.1]庚烷-1,4-二羰基氯，黄色油。

用双环[2.2.1]庚烷-1,4-二羰基氯(332mg，1.50mmol)/几滴的无水四氢呋喃溶液处理实施例14C的盐酸盐(274mg，1.00mmol)，无水四氢呋喃(10ml)，和三乙胺(0.836ml，6.00mmol)的浆液。在室温下搅拌所得的棕色混合物4小时。添加甲醇(10ml)，在室温搅拌该混合物另外的1小时。添加水(15ml)，和混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩而得到棕色油。快速色谱法(硅胶，20-50%乙酸乙酯(其中添加10%甲醇)/己烷)得到粘性油。当在室温下静置时油固化而得到103mg(25%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9H), 1.47-1.98 (m, 14H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.26-4.28 (m, 2H), 6.67 (s, 1H). LC-MS (ESI⁺) m/z 418 (M+H)⁺。

实施例118

3-({[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-((2R)-四氢呋喃-2-基甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]氨基}羰基)金刚烷-1-甲酸甲基酯

用金刚烷-1,3-二甲酸(Aldrich)代替实施例117B，如实施例117C所述制备标题化合物。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.33 (s, 9H), 1.59-1.87 (m, 16 H), 2.04 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 2H), 6.65 (s, 1H)。MS (ESI⁺) m/z 458 (M+H)⁺。

实施例119

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[3-(羟基亚氨基)环丁基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

在吡啶(5ml)中合并实施例17(0.25g，0.49mmol)和羟胺盐酸盐(41mg，0.59mmol)的混合物并且在环境温度搅拌该混合物16小时。用饱和NaHCO₃水溶液(5ml)猝灭混合物，用EtOAc(5ml)稀释，和分离各层。用EtOAc萃取水层(3×5ml)和合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，和在减压下浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO₂，50%己烷/EtOAc，然后100%EtOAc，然后9:1:0.1EtOAc:MeOH:Et₃N)得到标题化合物(0.21g，0.40mmol，82%收率)。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 2.79 - 2.91 (m, 3 H) 2.97 - 3.12 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.14 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.15 - 4.20 (m, 1 H) 4.29 (dq, J=15.2, 3.1, 2.8 Hz, 1 H) 4.49 (dd, J=15.1, 1.9 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.48 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 523 (M+H)⁺；C₂₆H₃₃F₃N₄O₄的分析计算值：C. 59.76; H, 6.37; N, 10.72；实测值：C, 59.73; H, 6.41; N, 10.56。

实施例120

2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯

实施例14C(0.45g，1.9mmol)，2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.87g，2.8mmol)，2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(1.4g，3.8mmol)和二异丙基乙胺(1.3ml，7.6mmol)在4mL的THF中混合并且在室温下搅拌18小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO₃、水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和浓缩。通过色谱法提纯(溶剂A=己烷:EtOAc:三乙胺(2:2:0.2)，溶剂B=己烷:EtOAc:MeOH:三乙胺(2:2:1:0.2)，从100%溶剂A至30%溶剂B的梯度(500ml))得到标题化合物(0.6g，1.1mmol，60%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.19 (s, 9 H), 1.57 (s, 9 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 3.59 - 3.65 (m, 1 H), 3.73 - 3.78 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.31 - 4.37 (m, 1 H), 4.53 (dd, J=15.6, 6.4 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J=15.4, 3.2 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.78 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.99 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 13.96 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 525.4 (M+H)⁺。C₂₆H₃₅F₃N₄O₄的分析计算值：C, 59.53; H, 6.73; N, 10.68。实测值：C, 59.58; H, 6.82; N, 10.66。

实施例121

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

氢化钠(60%，在矿物油中，11mg，0.28mmol)被添加到实施例112(0.10g，0.24mmol)/0.5mL的THF的0℃溶液并且搅拌15分钟。添加二甲基氨磺酰氯(38ul，0.35mmol)并且在环境温度搅拌混合物20小时。浓缩混合物并且通过色谱法提纯残余物(溶剂A=二氯甲烷，溶剂B=10%MeOH/二氯甲烷；100%溶剂A至50%溶剂B的梯度(600mL))，得到标题化合物(0.09g，0.17mmol，72%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.22 (s, 9 H), 1.62 - 1.68 (m, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 2.17 (dq, J=12.9, 6.6 Hz, 1 H), 2.89 (s, 6 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.38 (qd, J=7.2, 2.6 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=15.9, 7.3 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J=15.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.77 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 9.18 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 16.09 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 523.3 (M+H)⁺。C₂₃H₃₂F₃N₅O₄S的分析计算值：C, 51.97; H, 6.07; N, 13.17。实测值：C, 52.33; H, 6.12; N, 12.91。

实施例122

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺

向实施例88，四(三苯膦)钯(0.231g，0.200mmol)，乙烯基硼酸二丁基酯(dibutyl vinylboronate)(0.863ml，4.00mmol)和氟化铯(1.82g，12.0mmol)/MeOH(1ml)和DME(2ml)的混合物中添加四(三苯膦)钯(0.231g，0.200mmol)。在130℃在密封管中加热混合物20分钟。在冷却至环境温度后，在减压下除去溶剂和残余物用EtOAc和水稀释。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤并且然后浓缩。通过柱色谱法提纯(硅胶，9:1MeOH/Et₃N//EtOAc的5-30%梯度)，得到标题化合物1.5g(86%收率)。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 1.62 - 1.95 (m, 4 H) 3.59 - 3.68 (m, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, J=7.14, 7.14 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.11 - 4.22 (m, J=6.15, 4.16 Hz, 1 H) 4.26 - 4.46 (m, 2 H) 5.31 (d, J=12.29 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.54 - 7.68 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.59 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)⁺, 434 (M-H)^-。

实施例123

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向20-mL小瓶中添加实施例16B(325mg，0.600mmol)，固体碳酸钾(Aldrich，105mg，1.20mmol)，和无水吡啶(6ml)。添加吗啉(Aldrich, 166mg，1.20mmol)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却后，添加水(10ml)和混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩。快速色谱法(硅胶，5-25%甲醇/二氯甲烷)得到210mg(71%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.38 (s, 9H), 1.66-1.91 (m, 4H), 3.09-3.12 (m, 4H), 3.59-3.65 (m, 5H), 3.71-3.78 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.32-4.34 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。MS (ESI⁺) m/z 495 (M+H)⁺。

实施例124

2-[双(2-乙氧基乙基)氨基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

如实施例123所述处理市售可得的双(2-乙氧基乙基)胺(TCI)和实施例16B，得到标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.63-1.91 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.32-3.48 (m, 11H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J - 8.5 Hz 1H), 7.48 (s, 1H)。MS (ESI⁺) m/z 569 (M+H)⁺。

实施例125

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(异丁基磺酰基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

氢化钠(20mg，0.47mmol)被添加到实施例112(0.1g，0.24mmol)/THF(0.5ml)的0℃溶液和搅拌该混合物10分钟。然后添加2-甲基丙烷-1-磺酰氯(0.30ml，2.4mmol)。在0℃搅拌该混合物30分钟，然后移走冰浴和在环境温度继续搅拌18小时。浓缩混合物和残余物通过色谱法提纯(SiO₂，溶剂A=CH₂Cl₂，溶剂B=10% MeOH/CH₂Cl₂，0-50%溶剂A:溶剂B的梯度)，得到标题化合物。(25mg，0.05mmol，20%收率)。¹H NMR (500 MHz, 吡啶-d₅) δ ppm 1.09 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 1.21 (s, 9 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.48 - 2.56 (m, 1 H), 3.34 (dd, J=6.6, 1.1 Hz, 2 H), 3.57 - 3.62 (m, 1 H), 3.72 - 3.77 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.39 (qd, J=7.1, 2.4 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=15.9, 7.3 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=16.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 9.21 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 16.13 (s, 1 H)。MS (DCI/NH₃) m/z 545.4 (M+H)⁺。C₂₅H₃₅F₃N₄O₄S的分析计算值：C, 55.13; H, 6.48; N, 10.29。实测值：C, 55.39; H, 6.64; N, 9.92。

实施例126

3-乙酰-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}苯甲酰胺

用3-乙酰基苯甲酸代替3-(甲氧基羰基)苯甲酸，如实施例115所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.77 - 1.90 (m, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 3.73 - 3.84 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.24 - 4.28 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 4.64 - 4.68 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.49 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 384 (M+H)⁺。C₂₂H₂₉N₃O₃•0.5 EtOAc的分析计算值：C, 67.42; H, 7.78; N, 9.83；实测值：C, 67.03; H, 7.96; N, 9.99。

实施例127

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(甲磺酰)苯甲酰胺

用3-(甲磺酰)苯甲酸代替3-(甲氧基羰基)苯甲酸，如实施例115所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.75 - 1.91 (m, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.69 - 3.83 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.24 - 4.28 (m, 1 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 4.54 - 4.66 (m, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.58 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 420 (M+H)⁺。C₂₁H₂₉N₃O₄S•0.5 EtOAc•0.1 H₂O的分析计算值：C, 59.45; H, 7.15; N, 9.20；实测值：C, 59.18; H, 6.77; N, 9.31。

实施例128

[2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯

实施例128A

[2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸

向实施例111(450mg，0.859mmol)/CH₂Cl₂(3ml)溶液中添加三氟乙酸(980mg，8.59mmol)。在20℃搅拌该混合物过夜，然后在减压下浓缩，而得到标题化合物。MS (APCI) m/z 468 (M+H)⁺。

实施例128B

向实施例128A(400mg，0.856mmol)/MeOH(3ml)溶液中添加(重氮甲基)三甲基甲硅烷((diazomethyl) trimethylsilane) (4.28ml，8.56mmol)。在20℃搅拌该混合物过夜，然后浓缩。使用Analogix^® Intelliflash280^TM(SiO₂，梯度20-100%溶剂A/己烷；溶剂A=10:1:0.5乙酸乙酯:甲醇:三乙胺)，通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(250mg，0.519mmol，60.7%收率)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.71 - 1.85 (m, 3 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.70 - 3.82 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.17 - 4.23 (m, 1 H) 4.25 - 4.33 (m, 3 H) 4.52 - 4.59 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.31 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=7.97, 1.53 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.70 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 482 (M+H)⁺。

实施例129

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-5-硝基苯甲酰胺

用2-氟-5-硝基苯甲酸代替3-(甲氧基羰基)苯甲酸，如实施例115所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.76 - 1.90 (m, 3 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H) 3.70 - 3.82 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.22 - 4.26 (m, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.55 - 4.62 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 (t, J=9.32 Hz, 1 H) 8.19 (ddd, J=8.72, 3.97, 3.57 Hz, 1 H) 8.95 (dd, J=6.35, 3.17 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 405 (M+H)⁺。C₂₀H₂₅FN₄O₄•0.4 H₂O的分析计算值：C, 58.36; H, 6.32; N, 13.61；实测值：C, 58.59; H, 6.32; N, 13.47。

实施例130

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氰基苯甲酰胺

用3-氰基苯甲酰氯代替2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，如实施例14D所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.72 - 1.85 (m, 3 H) 2.02 - 2.08 (m, 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.22 - 4.27 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 4.54 - 4.62 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.48 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 367 (M+H)⁺。

实施例131

3-[2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯

用(3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II)代替(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)，如实施例111所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.17 - 1.29 (m, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.82 - 1.90 (m, 3 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.74 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.10 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.16 - 4.31 (m, 2 H) 4.52 - 4.60 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=7.97, 1.53 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 510 (M+H)⁺。

实施例132

用5-溴-2-氟苯甲酸代替3-(甲氧基羰基)苯甲酸，如实施例115所述制备标题化合物。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.72 - 1.90 (m, 3 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 3.68 - 3.81 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=10.17, 8.82 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.38 (ddd, J=8.65, 4.24, 2.71 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=6.44, 2.71 Hz, 1 H)；MS (DCI/NH₃) m/z 438 (M+H)⁺。

实施例133

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-苯氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向20-mL小瓶中添加实施例16B(325mg，0.600mmol)，固体叔丁醇钾(potassium t-butodixide)(Aldrich, 86mg，0.90mmol)，和无水四氢呋喃(6ml)。添加苯酚(Aldrich, 113mg，1.20mmol)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却后，添加水(10ml)和混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩。快速色谱法(硅胶，5-35%甲醇/二氯甲烷)得到74mg(25%)的标题化合物。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (s, 9H), 1.49-1.73 (m, 4H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.91-4.04 (m, 1H), 4.09-4.23 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.95-7.03 (m, 3H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。MS (ESI⁺) m/z 502 (M+H)⁺。

应当理解上述详细说明和所附实施例仅仅是说明性的并且不被认为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同物限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。

Claims

1. 根据式(I)的化合物，

或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中

R¹是烷基，卤代烷基，G¹，-(CR^xR^y)_m-G¹，或-N(R^1a)(R^z)；

环A代表式(a)，(b)，(c)或(d)

R^w，在每一次出现时，独立地是氢或烷基；

R^e和R^g，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，芳基，杂芳基，卤代烷氧基烷基，或卤代烷基；其中芳基，杂芳基，环烷基，和杂环部分，本身或作为R^e和R^g的取代基的一部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代，=N-O(H)，=N-O(烷基)，和烷氧基；

R^f，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；

m，p，和q，在每一次出现时，各自独立地是1、2、3或4；和

n是2，3或4。

2. 权利要求1的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R²¹，R²²，R²³，和R²⁴是-亚烷基-G³，

G³，在每一次出现时，独立地是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-或6-元单环杂环，和每个G³独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的：氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，-O(卤代烷基)，和卤代烷基。

3. 权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中G³，在每一次出现时，独立地是氧杂环丁基，噁唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，1,3-二氧杂环戊基(dioxalanyl)，或1,4-二氧杂环己烷基，其每个独立地是未被取代的或被取代的。

4. 权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R¹是G¹或N(R^1a)(R^z)。

5. 权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中环A是式(a)。

6. 权利要求5的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中X¹是S。

7. 权利要求6的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R¹是G¹，和G¹是苯基或萘基，其每个是任选被取代的。

8. 权利要求6的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R¹是-N(R^1a)(R^z)。

9. 权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中环A是式(b)。

10.权利要求9的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中X²是O。

11.权利要求9的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中X²是N(R¹⁰)和R¹⁰是C₁-C₄烷基。

12.权利要求9的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R¹是G¹，和G¹是苯基或萘基，其每个是任选被取代的。

13.权利要求9的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R¹是G¹，和G¹是任选被取代的环烷基。

14.权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中环A是式(c)。

15.权利要求14的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R¹是G¹，和G¹是苯基或萘基，其每个是任选被取代的。

16.权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中环A是式(d)。

17.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，选自：

5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟苯甲酰胺；和

N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-苯氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。

18.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体。

19.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物。

20.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管病症的病症或障碍的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。

21.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护(neuroprotection)的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物。