KR20070084574A - 유도가능 산화질소 신타제 이량체화 억제제 - Google Patents

유도가능 산화질소 신타제 이량체화 억제제 Download PDF

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KR20070084574A
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티모씨 씨. 가먼
헨구안 랑
마크 알. 허버트
안젤리나 엠. 사이어
크리스티안 에이. 하시그
스튜어트 에이. 노블
러셀 디. 쿠신스
후이 쭈앙
크리스토퍼 알. 산토스
지아오홍 첸
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칼립시스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 산화질소 신타제의 억제제로서 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다. 본 발명의 다른 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 구조식을 갖는다. 또한, 본원에서는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112007038442721-PCT00395
식 중에서:
T, V, X 및 Y는 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 CR3 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W 및 W'은 CH2, CR7R8, NR9, O, N(O), S(O)q 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n, m 및 p는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
다른 치환체는 명세서에서 정의된 바와 같다.
산화질소 신타제, 유도가능 산화질소 신타제 이량체화 억제제, 산화질소 생성에서의 이상, 신경병증성 동통, 동통

Description

유도가능 산화질소 신타제 이량체화 억제제{INDUCIBLE NITRIC OXIDE SYNTHASE DIMERIZATION INHIBITORS}
본 출원은 2005년 4월 14일에 제출된 미국 가출원 제60/672,001호 및 2004년 12월 1일에 제출된 미국 가출원 제60/631,971호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 산화질소 신타제를 억제하는 화합물, 그의 합성, 질환 치료용 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
산화질소 (NO)는 다수의 생리학적 과정 뿐만 아니라 다수 질환의 병리생리학의 조절에 관련된다. 이는 다수의 조직 및 세포 유형에서 3종의 별개의 이소형태의 효소 NO 신타제 (NOS)에 의해 1-아르기닌으로부터 효소적으로 합성된다. 이들 이소형태 중 2종, 즉 내피세포 NOS (eNOS) 및 신경세포 NOS (nNOS)는 구성적 방식으로 발현되며, 칼슘/칼모듈린 의존성이다. 내피세포 NOS는 내피세포 및 다른 세포 유형에 의해 발현되며, 심혈관 항상성에 관련된다. 신경세포 NOS는 중추 및 말초 신경계 둘다에서 구성적으로 존재하며, 여기서 NO는 신경전달물질로 작용한다. 정상적인 생리 상태하에서, 이러한 NOS의 구성적 형태는 세포내 칼슘 농도의 증가에 반응하여, 낮고 일시적인 수준의 NO를 생성시킨다. 이러한 저수준의 NO는 작용하여 혈압, 혈소판 부착, 위장관 운동성, 기관지 운동 긴장도 및 신경전달을 조절 한다.
반대로, NOS의 제3 이소형태이며 실질적으로 칼슘 비의존성 효소인 유도가능 NOS (iNOS)는 휴지기 세포에는 존재하지 않으나, 실질적으로 모든 유핵 포유동물 세포에서 자극, 예컨대 내독소 및/또는 사이토킨에 반응하여 급속히 발현한다. 유도가능 이소형태는 칼슘에 의해 자극되거나 칼모듈린 길항제에 의해 차단되지 않는다. 이는 FMN, FAD 및 테트라히드로바이오프테린을 비롯한 수가지의 단단히 결합된 보조인자를 함유한다. 산화질소 신타제 (NOS2 또는 iNOS)의 유도가능 이소형태는 실질적으로 모든 유핵 포유동물 세포에서 염증성 사이토킨 또는 리포폴리사카라이드에 노출되어 발현된다.
효소 iNOS 신타제는 130 kDa 서브유닛으로 구성된 동종이량체이다. 각 서브유닛은 옥시게나제 도메인 및 리덕타제 도메인을 포함한다. 중요하게는 iNOS 신타제의 이량체화는 효소 활성에 필요하다. 이량체화 기작이 붕괴되면, 유도가능 NOS 효소를 통한 산화질소 생성은 억제된다.
대식세포 및 폐 상피 세포에서 iNOS의 존재는 중요하다. 이것이 존재하면, iNOS는 구성적 효소가 합성하는 것보다 100 내지 1000배 더 많은 NO를 합성하며, 기간을 연장시킨다. NO 및 생성된 NO-유도 대사산물 (예를 들어 퍼옥시니트라이트)의 과도한 생성은 세포 독성 및 조직 손상을 유발시켜 다수의 질환, 장애 및 상태의 병리생리학에 기여한다.
NOS의 유도가능 형태에 의해 생성된 산화질소는 또한 염증성 질환의 병인론 과 연관된다. 실험 동물에서, 리포폴리사카라이드 또는 종양 괴사 인자에 의해 유도된 저혈압은 NOS 억제제에 의해 역전될 수 있다. 사이토킨-유도 저혈압을 생성시키는 상태는 패혈성 쇼크, 혈액 투석 및 암 환자의 인터루킨 요법을 포함한다. iNOS 억제제는 사이토킨-유도 저혈압, 염증성 장 질환, 대뇌 허혈, 골관절염, 천식 및 신경병증, 예컨대 당뇨병성 신경병증 및 포진후 신경통을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다.
또한, 염증 조직에 많은 양으로 집중된 산화질소는 국소적 동통을 유도하며 중추 및 말초 자극을 증대시키는 것으로 나타났다. 염증성 반응에 의해 생성되는 산화질소가 iNOS에 의해 합성되는 것으로 간주되기 때문에, iNOS 이량체화의 억제는 환자에서 예방적 및 치료적 무통각을 생성시킨다.
이와 같이, 산화질소의 과다생성이 해로운 상황에서, NO의 생성을 감소시키는 iNOS의 특정 억제제를 발견하는 것은 유리할 수 있다. 그러나, 구성적 NOS 이소형태가 담당하는 중요한 생리학적 역할이 제시되어 있기 때문에, iNOS의 억제는 eNOS 및 nNOS의 활성에 가능한 한 가장 적게 영향을 미쳐야 하는 것이 필수적이다.
발명의 개요
유도가능 NOS 신타제 단량체의 이량체화를 억제하는 신규 화합물 및 제약 조성물이, 상기 화합물의 합성 방법, 및 상기 화합물을 투여함으로써 환자에게서 산화질소 수준을 감소시키는 방법을 포함하는 화합물의 사용 방법과 함께 발견되었다.
한 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112007038442721-PCT00001
식 중에서,
T, V, X 및 Y는 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 CR3 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
t는 0 내지 2의 정수이고;
r은 0 내지 5의 정수이고;
L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널(null) 상태일 수 있고;
R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
Figure 112007038442721-PCT00002
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명은 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다:
Figure 112007038442721-PCT00003
식 중에서:
T, V, X 및 Y는 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 CR3 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W 및 W'은 CH2, CR7R8, NR9, O, N(O), S(O)q 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n, m 및 p는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테 로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널 상태일 수 있고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독 립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
t는 0 내지 2의 정수이고;
r은 0 내지 5의 정수이고;
L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
Figure 112007038442721-PCT00004
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명은 화학식 III의 화합물을 추가로 제공한다:
Figure 112007038442721-PCT00005
식 중에서:
V, T, X 및 Y는 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 CR3 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R13]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 함께 형성할 수 있고;
t는 0 내지 2의 정수이고;
r은 0 내지 5의 정수이고;
L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기, 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 , R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널 상태일 수 있고;
R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
Figure 112007038442721-PCT00006
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물(prodrug)을 추가로 제공한다:
Figure 112007038442721-PCT00007
식 중에서:
T, X 및 Y는 CR4, N, NR4, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
U는 CR10 또는 N이고;
V는 CR4 또는 N이고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L- R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
t는 0 내지 2의 정수이고;
r은 0 내지 5의 정수이고;
L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널 상태일 수 있고;
R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
Figure 112007038442721-PCT00008
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명은 화학식 V의 화합물을 추가로 제공한다:
Figure 112007038442721-PCT00009
식 중에서:
T, X 및 Y는 CR4, N, NR4, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
U는 CR10 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W 및 W'은 CH2, CR7R8, NR9, O, N(O), S(0)q 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n, m 및 p는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널 상태일 수 있고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -C(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
t는 0 내지 2의 정수이고;
r은 0 내지 5의 정수이고;
L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
Figure 112007038442721-PCT00010
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
광범위한 국면에서, 본 발명은 신규 화합물, 제약 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 이들 화합물은 활성을 억제하거나 조절시키는 유용한 산화질소 신타제를 포함하며, 산화질소의 합성 또는 과대-합성이 기여 부분을 형성하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 이들 화합물은 산화질소 신타제의 구성적 이소형태보다는 산화질소 신타제의 유도가능 이소형태을 억제하고/하거나 조절할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 iNOS 이량체화 억제제인 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 V가 CR4인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 Z가 CR3이고, Y가 N인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T가 CR4인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X가 N인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X가 CR4인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T가 N인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X가 N인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R5, R6, R7, R8 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12로 이 루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15가 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11, R12 및 R13이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12가
Figure 112007038442721-PCT00011
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다..
특정 실시양태에서, 본 발명은 R7, R8 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12 및 -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되 거나; 또는 R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R7 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12 및 -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 W가 CH2이고, W'이 NR9인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 본 발명은 n, m 및 p가 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 본 발명은 R9가 -C(O)N(R11)R12 및 -[C(R14)R13]r-N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 R9가 -[C(R14)R15]r-N(R11)R12인 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 r이 2인 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R11가 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 본 발명은 R11이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 R11이 수소인 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R12가 구조식
Figure 112007038442721-PCT00012
으로 정의되며, 여기서 u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 본 발명은 u 및 v가 독립적으로 1 또는 2인 화학식 II의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 p 및 m이 1이고, n이 0인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R14 및 R15가 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R4, R5, R6 및 R10이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R3이 메틸인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 u 및 v가 각각 1인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T가 CR4이고 X가 N인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T 및 X가 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Y가 S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T가 S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, X 및 Y가 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 Y가 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X가 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T가 S인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 V가 CR4인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1 및 R2가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15가 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11, R12 및 R13이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12가
Figure 112007038442721-PCT00013
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알콕 시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12, 및 -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, 및 -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R1이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12 및 -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 U가 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이 -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12 및 -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R12가 NH2 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 구조식
Figure 112007038442721-PCT00014
중 하나로 정의되며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X1 및 X2가 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R9가 -[C(R14)R15]r-N(R11)R12인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R12가 구조식
Figure 112007038442721-PCT00015
으로 정의되며, 여기서 u 및 v가 독립적으로 1 또는 2인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R14 및 R15가 둘다 수소인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R2가 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R11이 수소 또는 메틸인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R2가 메틸인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R10, R11 및 R4가 수소이고, u 및 v가 1인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 Y 및 X가 N이고, T가 S이고, V가 CR4인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T 및 X가 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Y가 S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T가 S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, X 및 Y가 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 Y가 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X가 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 T가 S인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 V가 CR4인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 Y가 CR4인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R5, R6, R7, R8 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -C(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15가 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11, R12 및 R13이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12이
Figure 112007038442721-PCT00016
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R7, R8 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, 및 -N(R11)-[C(R14)R15]rR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화학식 V의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R7 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)HR11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12 및 -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 V의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R12가 구조식
Figure 112007038442721-PCT00017
으로 정의되며, 여기서 u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 본 발명은 u 및 v가 독립적으로 1 또는 2인 화학식 V의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R11이 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 본 발명은 R11이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 V의 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 R3이 메틸인 화학식 V의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 U가 N이고, W가 CH2이고, W'이 CR7R8인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 U가 CR4이고, W가 CH2이고, W'이 NR9인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 n, m 및 p가 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R8이 -C(O)N(R11)R12 및 -[C(R14)R15]r-N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 V의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 R14 및 R15가 수소인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 r이 1 내지 3인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R7이 수소인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R5가 수소, -OR11, -S(O)t-R11 및-N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R11이 수소 또는 메틸인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R12가 구조식
Figure 112007038442721-PCT00018
으로 정의되며, 여기서 u 및 v가 독립적으로 1 또는 2인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R4 및 R6이 수소인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 미가공 화학물질로 투여하는 것이 가능하다면, 이들을 제약 조성물로서 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물을 하나 이상의 그의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 함유하는 제약 제제를 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용"되 나 복용자에게 해롭지 않아야 한다. 적당한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 익히-공지된 기술, 담체 및 부형제는 선행 기술, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 적합하고 이해된 것을 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 통상적인 혼합 공정, 용해 공정, 과립화 공정, 당의정화 공정, 동질 혼합물화 공정, 유화 공정, 캡슐화 공정, 포집화(entrapping) 공정 또는 압축 공정의 방법과 같은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
가장 적합한 경로는 예를 들어 복용자의 상태 및 장애에 따라 달라질 수 있지만, 상기 제제는 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복막내, 경점막, 경피, 직장내 및 국소 (피부, 협측, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 통상적으로 단위 투여량 형태로 존재할 수 있으며, 약학 업계에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")을, 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 함께 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액상 담체 또는 미분 고상 담체, 또는 둘다와 균일하며 밀접하게 결합시키고, 이어서 경우에 따라 생성물을 원하는 제형으로 형상화시켜 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한 각각의 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 분리 단위; 산제 또는 과립제; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유형 액상 유제 또는 유중수형 액상 유제로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연 약(electuary) 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
경구용으로 사용할 수 있는 제약 제제는 정제, 젤라틴으로 만든 원터치형 캡술제, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질의 밀봉된 캡슐제를 포함한다. 정제는, 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축하거나 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을 임의로 결합제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 적합한 기계에서 압축시킴으로써 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태로 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액상 희석제로 가습시킨 분말 화합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅하거나 새긴 자국을 낼 수 있으며, 이를 제제화하여 그 속의 활성 성분을 서방형 또는 제어 방출형으로 제공할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다. 원터치 캡슐제는 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방산 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 당과 코어가 적합한 코팅물로 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 진한 당 용액을 사용할 수 있으며, 이는 임의로 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 도료 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별하거나 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합물 특성을 나타내기 위해 염료 또 는 안료를 정제 또는 당의정에 첨가할 수 있다.
화합물은, 예를 들어 볼루스 주사 또는 지속 주입과 같은 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화할 수 있다. 주사용 제제는 첨가되는 보존제와 함께 앰플 또는 다중-투여 용기와 같은 단위 투여량 형태로 제공할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁액제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공할 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예를 들어 염수 또는 발열원-무함유 멸균수의 첨가만을 요구하는 분말 형태 또는 동결-건조 (냉동건조) 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사액제 및 현탁액제는, 이전에 기술된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조할 수 있다.
비경구 투여용 제제는, 항산화제, 완충제, 정균제, 용질 (상기 제제를 예비 복용자의 혈액과 등장성이 되게 함)을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (오일성) 멸균 주사 용액; 및 현탁액제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다. 적합한 친지질성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방산 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사용 현탁액제는 현탁액제의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액제는 또한 적합한 안정화제, 또는 고도로 진한 용액의 제조를 고려하여 화합물의 안정성을 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다.
이전에 기재된 제제 뿐만 아니라, 화합물은 또한 데포(depot) 제제로 제제화할 수 있다. 이러한 장기간 작용 제제는 삽입 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여할 수 있다. 이와 같이, 예를 들어 화합물을 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중 유탁액) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로 제제화할 수 있다.
협측 또는 설하 투여용 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 향정 또는 겔 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 활성 성분을 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 기재 중에 포함할 수 있다.
또한, 조성물은, 예를 들어 통상적인 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드를 함유한 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장내 조성물로 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비-전신성 투여에 의해 국소 투여할 수 있다. 이러한 국소 투여는, 화합물이 충분히 혈류로 들어가지 않게 하기 위해 본 발명의 화합물을 표피 또는 협측강에 외부적으로 적용하고 상기 화합물을 귀, 안구 및 코에 점적 주입하는 것을 포함한다. 반대로, 전신성 투여는 경구, 정맥내, 복막내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제제는 피부를 통과하여 염증 부위로 침투하는 액상 또는 반-액상 제제, 예컨대 겔, 도포제, 로션/크림, 연고 또는 페이스트, 및 안구, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여의 경 우에 제제의 0.001％ 내지 10％ w/w, 예를 들어 1 중량％ 내지 2 중량％를 포함할 수 있다. 그러나, 10％ w/w만큼 많은 양을 포함할 수 있으나, 바람직하게는 제제의 5％ w/w 미만, 보다 바람직하게는 0.1％ 내지 1％ w/w를 포함할 것이다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 겔은 일반적으로 휘발성 용매, 비휘발성 용매 및 물의 혼합물을 함유할 수 있다. 완충 용매 시스템의 휘발성 용매 성분은 바람직하게는 저급 (C1-C6) 알킬 알콜, 저급 알킬 글리콜 및 저급 글리콜 중합체를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 휘발성 용매는 에탄올이다. 상기 휘발성 용매 성분은 침투 증강자로서 작용하는 것 같으며, 한편 또한 용매 성분이 증발할 때 피부 상에 냉각 효과를 생성시킨다. 완충 용매 시스템의 비휘발성 용매 부분은 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 중합체로부터 선택된다. 바람직하게는, 프로필렌 글리콜을 사용한다. 상기 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발 속도를 늦추고, 완충 용매 시스템의 증기압을 감소시킨다. 상기 비휘발성 용매 성분의 양은, 휘발성 용매와 마찬가지로, 사용되는 제약 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 비휘발성 용매의 시스템 중에 거의 없는 경우에, 제약 화합물은 휘발성 용매의 증발 때문에 결정화될 수 있으며, 반면에 과량이 존재하는 경우에는 용매 혼합물로부터 약물의 불량한 방출로 인해 생체이용률의 결핍이 야기된다. 완충 용매 시스템의 완충 성분은 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 완충제로부터 선택할 수 있으며; 바람직하게는 물이 사용된다. 바람직한 성분비는 비휘발성 용매 약 20％, 휘발성 용매 약 40％ 및 물 약 40％이다. 국소용 조성물에 첨가할 수 있는 수 가지의 임의의 성분이 있다. 이들로는 킬레이터 및 겔화제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적절한 겔화제는 반합성 셀룰로스 유도체 (예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로스) 및 합성 중합체,및 미용제를 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 안구에 적용하기에 적합한 것들을 포함한다. 안구 로션은, 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있으며, 점적제의 제조를 위한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부에 적용하기 위한 로션 또는 도포제는 또한 건조를 촉진시키고 피부를 냉각시키는 작용제, 예컨대 알콜 또는 아세톤, 및/또는 보습제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자 오일 또는 아라키스 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외용 활성 성분의 반-고체 제제이다. 이들은 활성 성분을 단독으로 미분 또는 분말 형태로 또는 혼합하거나, 또는 유지성 또는 비-유지성 기재와 함께 적합한 기계의 도움으로 수성 또는 비-수성 유동액의 용액 또는 현탁액으로 혼합하여 제조할 수 있다. 상기 기재는 탄수화물, 예컨대 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 점액; 천연 기원의 오일, 예컨대 아몬드, 옥수수, 아라키스, 피마자 또는 올리브 오일; 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 거대겔 함유 양모지 또는 그의 유도체 또는 지방산, 예컨대 스테르산 또는 올레산을 포함할 수 있다. 제제는 임의의 적합한 표면 활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함할 수 있다. 현탁액제, 예컨대 천연 검, 셀룰로수 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 실리카성 실리카, 및 리놀린과 같은 다른 성분을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 점적제는 멸균 수성 또는 오일성 용액제 또는 현탁액제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 표면 활성제를 비롯한 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 다른 적합한 보존제의 적합한 수용액 중에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 생성된 용액을 여과하여 투명하게 하고, 적합한 용기에 옮겨서 밀봉하여 오토클레이빙하거나 98 내지 100℃에서 1시간 30분 동안 유지함으로써 멸균한다. 별법으로, 상기 용액을 여과하여 멸균시키고 무균 기술에 의해 용기로 옮길 수 있다. 점적제 중의 함유물에 적합한 살균제 및 살진균제의 예로는 질산페닐수은 또는 아세트산페닐수은 (0.002％), 벤잘코늄 클로라이드(0.01％) 및 클로로헥시딘 아세테이트 (0.01％)가 있다. 오일성 용액제에 적합한 용매는 글리세롤, 희석 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
구강, 예를 들어 협측 또는 설하의 국소 투여용 제제는, 향미 기재, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 성분을 함유한 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재 중에 활성 성분을 함유한 향정을 포함한다.
흡입 투여의 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 통상적으로 취입기, 가압 팩 분무기 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 통상적인 수단으로 전달한다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계측량을 전달하기 위한 밸브를 제공 함으로써 결정할 수 있다. 별도로, 흡입 또는 취입 투여의 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 무수 분말 조성물 형태, 예를 들어 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재와의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 산제용 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들어 캡슐제, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공할 수 있으며, 이로부터 산제는 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여할 수 있다.
바람직한 단위 투여량 제제는 본원의 하기에 언급되는 바와 같이 효과적인 투여량 또는 활성 성분의 적절한 분율을 함유한 것들이다.
특히 상기 언급된 성분 뿐만 아니라, 본 발명의 제제는 본원의 제제 유형을 고려하여 당업계에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1일 당 0.1 내지 500 mg/kg의 투여량으로 경구 또는 주사를 통해 투여할 수 있다. 성인의 경우에 투여량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 정제, 또는 분리 단위로 제공되는 다른 제시 형태는 상기 투여량 또는 동일량의 다수회에서 효과적인 본 발명의 화합물의 양, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 약 10 mg 내지 200 mg을 함유한 단위를 통상적으로 함유할 수 있다.
단일 투여량 형태를 생성시키기 위해 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경구, 국소 또는 주사로 투여할 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당의의 수행능력에 따 를 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 체중, 일반적인 건강, 성별, 음식물, 투여 기간, 투여 경로, 배설률, 약물 조합, 치료할 정확한 장애 및 치료할 증상 또는 상태의 중증도를 비롯한 각종 요인에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
특정한 경우, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 (또는 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 용매화물)을 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예시를 위해, 본원의 화합물 중 하나를 복용할 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우에, 따라서 항고혈압제를 개시 치료제와 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 즉, 단지 예시를 위해, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 하나는 보조제의 투여에 의해 증대될 수 있다 (즉, 보조제는 그 자체로는 단지 최소의 치료 이익을 가지나, 다른 치료제와 조합하는 경우에는 환자에 대한 전체 치료 이익이 증대됨). 즉, 단지 예시를 위해, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를, 또한 치료 이익을 갖는 또다른 치료제 (또한 치료법 포함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예시를 위해, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 치료에서, 또한 환자에게 당뇨병을 위한 또다른 치료제를 제공함으로써 치료 이익을 증가시킬 수 있다. 임의의 경우에, 치료할 질환, 장애 또는 상태에 관계없이 환자가 경험하는 전체 이익은 2종의 치료제의 단순 부가일 수 있거나 또는 환자는 상승작용적 이익을 경험할 수 있다.
가능한 조합 치료제의 특정하나 비제한적인 예로는 본 발명의 화합물과 a) 베타메타손 디프로피오네이트 (증강 및 비증강), 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 암시노니드, 덱소시메타손, 플루오시놀론 아세토노니드, 플루오시노니드, 할로시노니드, 클로코르탈론 피발레이트, 덱소시메타손 및 플루란드레날리드를 비롯한 코르티코스테로이드; b) 디클로페낙, 케토프로펜 및 피록시캄을 비롯한 비-스테로이드성 항염증성 약물; c) 시클로벤자프린, 바클로펜, 시클로벤자프린/리도카인, 바클로펜/시클로벤자프린 및 시클로벤자프린/리도카인/케토프로펜을 비롯한 근육 이완제 및 이의 다른 작용제와의 조합; d) 리도카인, 리도카인/데옥시-D-글루코스 (항바이러스제), 프릴로카인 및 EMLA 크림 [국소 마취 공융 혼합물(Eutectic Mixture of Local Anesthetics) (리도카인 2.5％ 및 프릴로카인 2.5％; 오일 상이 중량 기준으로 1:1 비율의 리토카인과 프릴로카인의 공융 혼합물인 유탁액임. 상기 공융 혼합물은 실온 미만의 융점을 가지며, 따라서 상기 2종의 국소 마취제는 오히려 액상 오일로 이어서 결정으로 존재함)]을 비롯한 마취제 및 이의 다른 작용제와의 조합; e) 구아이페네신 및 구아이페네신/케토프로펜/시클로벤자프린을 비롯한 거담제 및 이의 다른 작용제와의 조합; f) 트리시클릭 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 아목사핀, 클로미프라민, 노르트립틸린 및 프로트립틸린)을 비롯한 항우울제, 및 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 니속세틴, 마프로틸린 및 리복세틴), 선택적 세로토인 재흡수 억제제 (예를 들어, 플루옥세틴 및 플루복사민)를 비롯한 선택적 세로토인/노르에피네프린 재흡수 억제 제 (예를 들어, 둘록세틴 및 미르타제핀); g) 가바펜틴, 카르바마제핀, 펠바메이트, 라모트리긴, 토피라메이트, 티아가빈, 옥사카르바제핀, 카르바메지핀, 조니사미드, 멕실레틴, 가바펜틴/클로니딘, 가바펜틴/카르바마제핀 및 카르바마제핀/시클로벤자프린을 비롯한 항경련제 및 이들의 조합; h) 클로니딘을 비롯한 항고혈압제; i) 로페라미드, 트라마돌, 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 레보르파놀 및 부토르파놀을 비롯한 아편유사제; j) 멘톨, 동록유, 캄포르, 유칼립투스 오일 및 투르펜틴 오일을 비롯한 국소 반대-자극제; k) 선택적 및 비-선택적 CB1/CB2 리간드를 비롯한 국소 카나비노이드; 및 다른 작용제, 예컨대 캅사이신과의 사용을 포함한다.
임의의 경우에, 다중 치료제 (본원에 기재된 임의의 화학식 I 내지 화학식 V의 화합물 중 1종 이상)를 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여할 수 있다. 동시 투여하는 경우, 다중 치료제는 단일 균일 형태, 또는 다중 형태 (단지 예시를 위해, 단일 환제 또는 2종의 분리 환제로서)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나는 다중 투여로 제공될 수 있거나, 둘다가 다중 투여로 제공될 수 있다. 동시 투여가 아닌 경우, 다중 투여 간의 시간은 수분 내지 4주 범위의 시간 중 임의의 기간일 수 있다.
본 발명의 화합물은 산화질소 신타제-매개 질환, 장애 및 상태를 치료하는데 유용하며, 산화질소 신타제 이량체화의 억제제로서 특히 적합하다. 본 발명의 화합물은 신경병증성 또는 염증성 동통, 예컨대 반사 교감신경 이영양증/작열통 (신경 손상), 말초 신경병증 (당뇨병성 신경병증), 난치암 동통, 복합 국소 동통 증후군, 및 포착 신경병증 (수근관 증후군)을 갖는 환자를 치료하는데 유용하다. 화합 물은 또한 급성 띠헤르페스 (대상 포진), 포진후 신경통 (PHN) 및 관련 동통 증후군, 예컨대 안구 동통과 관련된 동통 관련의 치료에 유용하다. 화합물은 추가로 동통, 예컨대 수술 진통의 치료에 있어서 진통제로, 또는 열 치료를 위한 해열제로 유용하다. 동통 증상은 심장 수술후를 비롯한 각종 수술 절차 동안의 수술후 동통, 치아 동통/치아 발치, 암에 의한 동통, 근육통, 동통, 유방통, 피부 손상에 의한 동통, 요통, 편두통을 비롯한 각종 병인의 두통 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 화합물은 또한 동통-관련 장애, 예컨대 촉각 이질통 및 통각과민의 치료에 유용하다. 동통은 체인성 (침해 수용성 또는 신경병증성), 급성 및/또는 만성일 수 있다. 본 발명의 산화질소 이량체화 억제제는 또한 NSAID, 모르핀 또는 펜타닐 아편제 및/또는 다른 아편유사 진통제를 전통적으로 투여할 수 있는 상태에 유용하다.
더욱이, 본 발명의 화합물은, 지연성 아편 진통제를 필요로 하는 환자에서 아편제 내성, 및 벤조디아제핀 및 다른 추가 작용제를 섭취하는 환자에서 벤조디아제핀 내성, 예를 들어 니코틴 중독, 알콜중독 및 섭식 장애의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 방법은 약물 금단 증상의 치료 또는 예방, 예를 들어 아편, 알콜 또는 담배 중독의 금단 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 인슐린 내성 및 다른 대사 장애, 예컨대 과대 염증성 신호전달과 전형적으로 관련된 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 알레르기항원-유도 천식, 운동-유도 천식, 오염-유도 천식, 냉각-유도 천식, 및 바이러스-유도-천식을 비롯한 천식성 상태; 정상 공기흐름을 갖는 만성 기관지염, 기도 폐쇄를 갖는 만성 기관지염 (만성 폐쇄성 기관지염), 폐공기증, 천식성 기관지염 및 수포성 질환을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환; 및 세기관지확장증 낭성 섬유증, 비둘기 사육가 질환, 농부 폐, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 흡인 또는 흡입 손상, 폐에서의 지방 색전증, 폐의 산증 염증, 급성 폐 부종, 급성 고산병, 급성 폐 고혈압증, 신생아의 지속성 폐 고혈압증, 출생전후 흡인 증후군, 유리 질막 질환, 급성 폐 혈전색전증, 헤파린-프로타민 반응, 패혈증, 천식지속상태 및 저산소증을 비롯한 염증 관련 다른 폐 질환을 비롯한 호흡 질환 또는 상태의 예방 및 치료용 의약을 사용하는 치료 방법을 포함하는, 호흡 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 신규 선택적 iNOS 억제제를 사용하는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 유리하게 치료될 수 있는 다른 장애 또는 상태는 염증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분히 덜 해로운 부작용을 가지면서 부가 이익을 갖는 항염증제로서 유용하다. 화합물은 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루프스, 연소성 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장병성 관절염, 신경병증성 관절염, 건선성 관절염 및 화농성 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 관절염을 치료하는데 유용하다. 화합물은 또한 골다공증 및 다른 관련 골 장애를 치료하는데 유용하다. 이들 화합물은 또한 위장관 상태, 예컨대 역류성 식도염, 설사, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증 후군 및 궤양성 결장염을 치료하는데 사용할 수 있다. 화합물은 또한, 예컨대 바이러스성 염증 및 낭성 섬유증과 관련된 폐 염증의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 또는 통상의 면역 조절 물질과 함께 장기 이식 환자에게서 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 소양증 및 백반증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 질환, 편두통, 결정성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호킨스병, 경화부종, 류마티스성 열, 제I형 당뇨병, 중증 근무력증을 비롯한 신경근 접합부 질환, 다발성 경화증을 비롯한 백색질 질환, 사르코이드증, 신장염, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성근염, 치은염, 치주병, 과민증, 손상 후 발생 부종, 심근 허혈, 심혈관 허혈 및 심정지에 대한 속발성 허혈을 비롯한 허혈 등과 같은 질환에서 조직 손상을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 신경계의 특정 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 산화질소 억제가 유용한 중추 신경계 장애는 알츠하이머병을 비롯한 피질성 치매, 뇌졸중으로 인한 중추 신경계 손상, 대뇌 허혈 (둘다 초점성 허혈, 혈전성 뇌졸중 및 전허혈 (예를 들어, 심정지에 대한 속발성)을 비롯한 허혈, 및 외상을 포함한다. 산화질소 억제가 유용한 신경변성 장애는 저산소증, 저혈당증, 간질, 및 중추 신경계 (CNS) 외상의 경우 (예컨대, 척수 및 두부 손상), 고압 산소 경련 및 독성, 치매, 예를 들어 초로성 치매, 및 AIDS-관련 치매, 악액질, 시덴함 무도병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 코르사코프 질환, 대뇌 혈관 장애와 관련된 치우, 수면 장애, 정신분열증, 우울증, 월경전 증후군 (PMS)과 관련된 우울증 또는 다른 증상, 및 불안과 같은 장애에서의 신경 변성 또는 신경 괴사를 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 또한 매우 다양한 작용제에 의해 유도되는 패혈성 및/또는 독성 출혈성 쇼크와 관련된 전신성 저혈압을 비롯한 1-아르기닌으로부터의 NO 생성 억제에 있어서; 사이토킨, 예컨대 TNF, IL-I 및 IL-2로의 치료에 있어서; 및 이식술에서 단기간의 면역억제에 대한 아쥬반트로서 유용하다. 이들 화합물은 또한 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 유리하게 치료되는 다른 장애 또는 상태는 암, 예컨대 결장직장암, 및 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암 및 피부암의 예방 또는 치료를 포함한다. 본 발명의 화합물은 뇌암, 골수암, 백혈병, 림프종, 상피 세포-유도 신생물 (상피세포 암종), 예컨대 기저 세포 암종, 선암종, 위장관암, 예컨대 구순암, 구강암, 식도암, 소장암 및 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암, 예컨대 편평 세포암 및 기저 세포암, 전립선암, 신세포 암종, 및 전신의 상피 세포에 영향을 끼치는 다른 공지된 암을 포함하나 이에 한정되지는 않는 신생물의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 상기 신생물은 위장관암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암, 예컨대 편평 세포암 및 기저 세포암으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 또한 방사선 조사에 의해 발생하는 섬유증을 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 가족성 선종성 용종증 (FAP)을 갖는 것들을 비롯한 선종성 용종을 갖는 대상체를 치료하는데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 방법은 FAP의 위험이 있는 환자에서 용종의 형성을 예방하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 안질환, 예컨대 녹내장, 망막 신경절 변성, 안구 허혈, 망막염, 망막병증, 포도막염, 안구 수명, 및 안구 조직에 대한 급성 손상에 관련된 염증 및 동통의 치료에 사용할 수 있다. 구체적으로, 화합물은 녹내장성 망막병증 및/또는 당뇨병성 망막병증을 치료하는데 사용할 수 있다. 화합물은 또한 안구 수술, 예컨대 백내장 수술 및 굴절교정 수술로 인한 수술 후 염증 또는 동통을 치료하는데 사용할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 월경성 경련, 월경통, 조숙분만 진통, 건염, 윤활낭염, 피부-관련 상태, 예컨대 건선, 습진, 화상, 일광화상, 피부염, 췌장염, 간염 등의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산화질소 억제를 억제하는데 있어 이점을 제공하는 다른 상태는 당뇨병 (제I형 또는 제II형), 울혈성 심부전, 심근염, 아테롬성 동맥경화증 및 대동맥류를 포함한다
본 발명의 화합물은 또한 다른 통상적인 항염증성 치료제를 부분 또는 완전히 대신하여, 예컨대 스테로이드, NSAID, COX-2 선택적 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, LTB4 길항제 및 LTA4 히드롤라제 억제제와 함께 공동-치료제로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 항균제 또는 항바이러스제와 치료학적으로 결합하는 경우에 조직 손상을 예방하는데 사용할 수 있다.
인간 치료에 유용한 것에 더하여, 이들 화합물은 또한 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 이색 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용하다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
용어 "아실"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 잔기에 부착된 카르보닐을 의미하며, 카르보닐에 부착된 원자는 탄소이다. "아실"기는 -C(O)CH3 기를 의미한다. 아실기의 예로는 포르밀, 알카노일 및 아로일 라디칼을 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실기로 치환된 아미노 라디칼을 포함한다. "아실아미노" 라디칼의 예로는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-)가 있다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 탄소 원자수 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 6의 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐렌은 둘 이상의 위치에서 부착된 탄소-탄소 이중 결합 시스템, 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)]을 의미한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬 에테르 라디칼을 의미하며, 여기서 용어 알킬은 하기에 정의되는 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부 톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알콕시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 또다른 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하나 이상의 알콕시기를 의미한다. 예로는 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시에톡시, 에톡시펜톡시에톡시에톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알콕시기를 의미한다. 또한, 용어 "알콕시알킬"은, 모노알콕시알킬기 및 디알콕시알킬기를 형성하는 알킬기에 부착된 하나 이상의 알콕시기를 갖는 알콕시알킬기를 포함한다.
용어 "알콕시카르보닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알콕시기를 의미한다. 이러한 "알콕시카르보닐"기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
용어 "알콕시카르보닐알킬"은 알킬 라디칼에 치환된, 상기 정의된 바와 같은 "알콕시카르보닐"을 갖는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알콕시카르보닐알킬 라디칼은, 6개의 탄소 원자 중 하나에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시카르보닐 라디칼을 갖는 "저급 알콕시카르보닐알킬"이다. 이러한 저급 알콕시카르보닐알킬 라디칼의 예로는 메톡시카르보닐메틸을 포함한다.
용어 "알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 탄소 원자수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 또 는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 알킬기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노일 등을 포함한다. 용어 "알킬렌"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 둘 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족 기, 예컨대 메틸렌 (-CH2-)를 의미한다.
용어 "알킬아미노"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아미노기를 의미한다.
용어 "알킬아미노카르보닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬아미노기를 의미한다. 이러한 라디칼의 예로는 N-메틸아미노카르보닐 및 N,N-디메틸 카르보닐을 포함한다.
용어 "알킬카르보닐" 및 "알카노일"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 메틸카르보닐 및 에틸 카르보닐을 포함한다.
용어 "알킬리덴"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 탄소-탄소 이중 결합 중 하나의 탄소 원자가 알케닐기가 부착된 잔기에 속하는 것인 알케닐기를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬술피닐"은 단독으로 또는 조합하여 술피닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 의미한다. 알킬술피닐기의 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐 및 헥실술피닐을 포함한다.
용어 "알킬술포닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 술포닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 의미한다. 알킬술포닐의 예로는 메탄술포닐, 에탄술포닐, tert-부탄술포닐 등을 포함한다.
용어 "알킬티오"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 의미하며, 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 에톡시에틸티오, 메톡시프로폭시에틸티오, 에톡시펜톡시에톡시 에틸티오 등을 포함한다.
용어 "알킬티오알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 알킬티오 라디칼을 포함한다. 알킬티오알킬 라디칼은 6개의 탄소 원자 중 하나의 알킬 라디칼 및 상기 정의된 바와 같은 알킬티오 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오알킬" 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸티오메틸을 포함한다.
용어 "알키닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 탄소 원자수 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4의 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. "알키닐렌"은 두 위치에서 부착된 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-)을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 4-메톡시펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1- 일, 헥신-1-일, 헥신-2-일, 헥신-3-일, 3,3-디메틸부틴-1-일 등을 포함한다.
용어 "아미도"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 하기에 기재되는 바와 같은 아미노기를 의미한다. 용어 "C-아미도"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 -C(=O)-NR2를 의미한다. 용어 "N-아미도"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 R을 함유한 RC(=O)NH- 기를 의미한다.
용어 "아미노"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -NRR'을 의미하며, 여기서 R 및 R'은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴, 아릴알케닐의 아릴부, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴부, 헤테로사이클, 및 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알킬의 헤테로사이클부는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시 -알킬, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아미노기를 의미한다. 예로는 아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노부틸을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노를 나타낸다. 적합한 "알킬아미노" 기는 모노- 또는 디알킬화되어, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 기를 형성할 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 및 "카르바모일"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 아미노-치환된 카르보닐기를 의미하며, 여기서 아미노기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선택된 치환체를 함유한 1차 또는 2차 아미노기일 수 있다.
용어 "아미노카르보닐알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 상기 기재된 바와 같은 알킬 라디칼에 부착된 아미노카르보닐 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예로는 아미노카르보닐메틸이 있다. 용어 "아미디노"는 -C(NH)NH2 라디칼을 나타낸다. 용어 "시아노아미디노"는 -C(N-CN)NH2 라디칼을 나타낸다.
용어 "아르알케닐" 또는 "아릴알케닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용 하는 경우에, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아르알킬아미노" 또는 "아릴알킬아미노"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴알킬기를 의미하며, 여기서 질소 원자는 수소로 치환된다.
용어 "아르알킬리덴" 또는 "아릴알킬리덴"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬리덴기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아르알킬티오" 또는 "아릴알킬티오"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴알킬기를 의미한다.
용어 "아르알키닐" 또는 "아릴알키닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알키닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아르알콕시카르보닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 화학식 아르알킬-O-C(O)-의 라디칼의 의미하며, 여기서 용어 "아르알킬"은 상기에서 주어진 의미를 갖는다. 아르알콕시카르보닐 라디칼의 예로는 벤질옥시카르보닐 (Z 또는 Cbz) 및 4-메톡시페닐메톡시카르보닐 (MOS)이 있다.
용어 "아르알카노일"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 아릴-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼, 예컨대 벤조일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로시나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로시나모일, 4-아미노히드로시나모일, 4-메톡시히드로시나모일 등을 의미 한다. 용어 "아로일"은 아릴카르복실산 (여기서 아릴은 하기에서 주어진 의미를 가짐)으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 이러한 아로일 라디칼의 예로는 치환된 및 비치환된 벤조일 또는 나프토일, 예컨대 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일 등을 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유한 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있다.
용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 벤질, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 아눌레닐, 아줄레닐, 테트라히드로나프틸 및 비페닐을 포함한다.
용어 "아릴아미노"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 아미노기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기, 예컨대 메틸아미노, N-페닐아미노 등을 의미한다.
용어 "아릴카르보닐" 및 "아로일"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴옥시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴술포닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 술포닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴티오"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 또는 다른 용어, 예컨대 "카르복시알킬"과 함께 사용하는 경우에 -CO2H를 나타낸다.
용어 "벤조" 및 "벤즈"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 벤젠으로부터 유도된 2가 라디칼 C6H4=를 의미한다. 예로는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
용어 "O-카르바밀"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -OC(O)NR 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의하는 바와 같다.
용어 "N-카르바밀"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, ROC(O)NH- 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의하는 바와 같다.
용어 "카르보닐"은, 본원에서 단독으로 사용하는 경우에, 포르밀 [-C(O)H]을 포함하며, 조합하는 경우에 -C(O)- 기이다.
용어 "카르복시"는, 본원에서 사용하는 경우에, -C(O)OH 또는 상응하는 "카르복실레이트" 음이온을 의미하며, 예컨대 카르복실산 염으로 존재한다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기를 의미하며, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기를 의미하며, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "시아노"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -CN을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 각각의 시클릭 잔기는 3개 내지 12개, 바람직하게는 5개 내지 7개의 탄소 원자 고리원을 함유하고, 이는 임의로 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 벤조 융합 고리 시스템일 수 있다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. "비시클릭" 및 "트리시클릭"은, 본원에서 사용하는 경우에, 둘다 융합 고리 시스템, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌, 뿐만 아니라 다중시클릭 (다중심) 포화 또는 부분 불포화 유형을 포함하는 것으로 의도된다. 이성질체의 후자의 유형은 일반적으로 비시클로[2,2,2]옥탄, 비시클로[2,2,2]옥탄, 비시클로[1,1,1]펜탄, 캄포르 및 비시클로[3,2,l]옥탄에 의해 예시된다. 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 라디칼, 예컨대 시클로프로필 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
용어 "에스테르"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 카르보닐 원자에서 연결된 2개의 잔기를 가교결합한 카르보닐기를 의미한다.
용어 "에테르"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 카르보닐 원자에서 연결된 2개의 잔기를 가교결합한 옥시기를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알콕시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 할로알킬기를 의미한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 구체적으로는 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 일례로, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼을 조합하여 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"은 둘 이상의 위치에서 부착된 할로히드로카르빌기를 의미한다. 예로는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다. 이러한 할로알킬 라디칼의 예로는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 퍼플루오로데실 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 명시된 수의 탄소 원자, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자 (여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4원화될 수 있음)로 이루어진, 완전 포화 또는 1 내지 3 정도의 불포화 함유 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있으며, 예로는 -CH2-NH-OCH3이 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 1개 이상의 원자가 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 7원의 불포화 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테로아릴기는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유한 불포화 3원 내지 7원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등] 테트라졸릴 [예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등] 등; 1개 내지 5개의 질소 원자를 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 [예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등] 등; 산소 원자를 함유한 불포화 3원 내지 6원의 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 피라닐, 푸릴 등; 황 원자를 함유한 불포화 3원 내지 6원의 헤테로모노 시클릭기, 예를 들어 티에닐 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화 3원 내지 6원의 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등] 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭기 [예를 들어. 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등]; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화 3원 내지 6원의 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등] 및 이소티아졸릴; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭기 [예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등] 등에 의해 예시된다. 상기 용어는, 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 이러한 융합 비시클릭 라디칼의 예로는 벤조푸릴, 벤조티에닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아르알케닐" 또는 "헤테로아릴알케닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아르알콕시" 또는 "헤테로아릴알콕시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합 하여 사용하는 경우에, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아르알킬리덴" 또는 "헤테로아릴알킬리덴"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬리덴을 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴술포닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 술포닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 및 상호교환가능하게 "헤테로사이클"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개 및 보다 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 고리원으로 함유하는, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 라디칼을 의미하며, 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어지진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 바람직하게는 각 고리 중 3개 내지 8개의 고리원, 보다 바람직하게는 각 고리 중 3개 내지 7개의 고리원, 가장 바람직하게는 각 고리 중 5개 내지 6개의 고리원이 존재할 수 있다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 3급 질소 고리원, 및 카르보시클릭 융합 및 벤조 융합 고리 시스템의 술폰, 술폭시드, N-옥시드를 포함하는 것으로 의도되며; 또한 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 상기 정의된 바와 같은 아릴기, 또는 부가 헤테로사이클 기에 융합된 시스템을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클기는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로시놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등으로 예시된다. 헤테로사이클기는 특별히 금지하지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알케닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로알콕시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 헤테로사이클기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로 라디칼로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예컨대 피롤리디닐메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 피리딜메틸 등을 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬리덴"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬리덴기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로사이클기를 의미한다.
용어 "히드라지닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 단일 결합에 의해 결합된 2개의 아미노기, 즉 -N-N-을 의미한다.
용어 "히드록시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -OH 를 의미한다.
용어 "히드록시알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지며, 이들 중 임의의 1개가 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는, 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 이러한 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 히드록시기를 의미한다.
용어 "이미노"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, =N-을 의미한다.
용어 "이미노히드록시"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, =N(OH) 및 =N-O-를 의미한다.
어구 "주쇄에서"는 본 발명의 화합물에 기가 부착된 지점에서 개시하는 탄소 원자의 가장 긴 연속 또는 인접 쇄를 의미한다.
용어 "이소시아네이토"는 -NCO 기를 의미한다.
용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 기를 의미한다.
어구 "원자의 선형 쇄"은 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자의 가장 긴 직쇄를 의미한다.
용어 "저급"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 1개 내지 6개의 탄소을 함유하는 것을 의미한다.
용어 "메르캅토알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, R'SR- 기를 의미하며, 여기서 R 및 R'은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "메르캅토메르캅틸"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, RSR'S- 기를 의미하며, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "메르캅틸"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, RS- 기를 의미하며, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "널(null)"은 고립 전자 쌍을 의미한다.
용어 "니트로"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -NO2를 의미한다.
용어 "옥시" 또는 "옥사"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -O-를 의미한다.
용어 "옥소"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, =O를 의미한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시기를 의미한다.
용어 "퍼할로알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 의미한다.
용어 "옥소"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 이중 결합된 산소를 의미한다.
용어 "술포네이트" "술폰산"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -SO3H 기, 및 술폰산이 염 구조로 사용되는 경우의 음이온을 의미한다.
용어 "술파닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -S 및 -S-를 의미한다.
용어 "술피닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -S(O)-를 의미한다.
용어 "술포닐"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -SO2-를 의미한다.
용어 "N-술폰아미도"는 RS(=O)2NH- 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의하는 바와 같다.
용어 "S-술폰아미도"는 -S(=O)2NR2 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의하는 바와 같다.
용어 "티아" 및 "티오"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -S- 기 또는 산소가 황으로 대체된 에테르를 의미한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의 내에 포함된다.
용어 "티오에테르"는, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 탄소 원자에 연결된 2개의 잔기를 가교 결합시킨 티오기를 의미한다.
용어 "티올"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, -SH 기를 의미한다.
용어 "티오카르보닐"은, 단독으로 사용하는 경우에 티오포르밀 -C(S)H를 포함하고, 조합하여 사용하는 경우에 -C(S)- 기이다.
용어 "N-티오카르바밀"은 ROC(S)NH- 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의하는 바와 같다.
용어 "O-티오카르바밀"은 -OC(S)NR 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의하는 바와 같다.
용어 "티오시아네이토"는 -CNS 기를 의미한다.
용어 "트리할로메탄술폰아미도"는 X3CS(O)2NR- 기를 의미하며, 여기서 X는 할로겐이고, R은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "트리할로메탄술포닐"은 X3CS(O)2- 기를 의미하며, 여기서 X는 할로겐이다.
용어 "트리할로메톡시"는 X3CO- 기를 의미하며, 여기서 X는 할로겐이다.
용어 "트리치환된 실릴"은, 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 경우에, 치환된 아미노의 정의하에서 본원에 나타낸 기로 규소의 3개의 자유 원자가에서 치환된 규소 기를 의미한다. 예로는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등을 포함한다.
비대칭 중심이 본 발명의 화합물 내에 존재한다. 이 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 나타낸다. 본 발명은, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는, 상업적으로 입수가능하며 키랄 중심을 함유한 출발 물질로부터 합성하거나, 거울상이성질체 생성물의 혼합물을 제조한 다음 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로 전환한 다음 분리하거나 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조할 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판되거나 당업계에 공지된 기술에 의해 제조하여 분해할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(entgegen; E) 및 추잠멘(zusammen; Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있으며; 모든 호변 이성질체는 본 발명에서 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물은 비용매화물 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화물 형태와 등가물인 것으로 고려된다.
용어 "임의로 치환된"는 치환되거나 비치환될 수 있는 상기 기들을 의미한다. 치환된 경우에, "임의로 치환된"의 치환체는 비제한적으로 하기 군 또는 이들의 나타낸 부분 군으로부터 단독으로 또는 조합하여 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 아릴티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 트리치환된 실릴, N3, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, C(O)NH2, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트, 및 저급 우레아. 2개의 치환체는 함께 결합하여 0개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다. 임의로 치환된 기는 비치환 (예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환 (예를 들어, -CF2CF3), 모노치환 (예를 들어, -CH2CH2F) 또는 완전 치환과 모노치환 (예를 들어, -CH2CF3) 사이에서 어떤 수준에서든 치환될 수 있다. 치환체가 치환에 대해 조건없이 언급된 경우에는 치환 및 비치환 형태 둘다를 포함한다. 치환체가 "치환된"으로 한정된 경우에는 치환된 형태를 구체적으로 나타낸다.
그 자체로 명백하며 숫자를 명시하지 않았다면 용어 R 또는 용어 R'은 달리 정의되지 않는 한 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 잔기를 의미한다. 이러한 R 및 R' 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것으로 이해해야 한다. R 기 가 숫자를 명시했거나 하지 않았거나 R, R' 및 Rn (여기서, n=(l, 2, 3, ...n))을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환체 및 모든 용어는 군으로부터 선택될 때 서로 독립적인 것으로 이해해야 한다. 임의의 변수, 치환체 또는 용어 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 일반 구조식에서 1회 이상 사용해야 하는 경우, 각각의 경우 그의 정의는 각 경우의 정의와 독립적이다.
용어 "결합"은, 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주되는 경우에 2개의 원자 사이의 공유 결합을 의미한다. 결합은 달리 명시하지 않는 한 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 보다 활성적으로 되는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 또한 전구약물로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 상기 화합물을 제공하는 생리 조건하에서 용이하게 화학 변화를 겪는 화합물의 구조적 변형 형태이다. 또한, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학 또는 생화학 방법에 의해 상기 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은, 적합한 효소 또는 화학 시약을 함유한 경피 패치 저장소에 위치한 경우에 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물은, 특정 상황에서 이들이 화합물 또는 모 약물보다 더 용이하게 투여될 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 생체이용가능하지만, 반면 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 매우 다양한 전구약물 유도체, 예컨대 전구약물의 가수분해성 분해 또는 산화적 활성화에 따라 달라지는 전구 약물 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 전구약물의 비제한적인 예는 에스테르 ("전구약물")로서 투여하나 대사적으로 활성 실재인 카르복실산으로 가수분해되는 화합물일 수 있다. 추가의 예로는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다. 용어 "치료상 허용되는 전구약물"은 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 균형이 잡혀야 하며, 의도된 용도에 효과적인 전구약물 또는 양쪽성 이온을 의미한다.
용어 "병용 요법"은 본 출원에 개시되는 치료 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제 투여를 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시에, 예컨대 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐제 또는 각 활성 성분에 대해 다중 분리 캡슐제로 이들 치료제를 동시-투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 또한 순차적 방식으로 각 형태의 치료제 사용을 포함한다. 각 경우에, 치료 요법은 본원에 기재된 상태 또는 장애를 치료하는데 약물 조합의 이로운 효과를 제공할 것이다.
어구 "치료적으로 유효한"는 병용 요법에서 활성 성분의 합한 양을 한정하려는 의도이다. 이러한 합한 양은 고질혈 상태를 감소시키거나 제거하기 위한 목표를 달성할 것이다.
본원에서 사용하는 경우에, 환자의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "환자"는 인간을 포함하는 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예로는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함한다. 바람직하게는 환자는 인간이다.
용어 "치료상 허용되는 염"은, 본원에서 사용하는 경우에, 수용성 또는 지용성 또는 분산성이며; 과도한 독성, 자극 및 알레르기없이 질환의 치료에 적합하고; 합리적인 이익/위험 비율로 균형 잡혀야 하며; 의도하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염 또는 양쪽성 이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 또는 개별적으로 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 1-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 디클루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타르레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르타레이트, 1-타르타레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4원화될 수 있다. 치료상 허용되는 부가 염을 형성하기 위해 사용할 수 있는 산의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 카르복시기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 치료상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료상 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기에 나타낸 화합물을 염 형태, 특히 산 부가 염으로 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 둘다와 형성된 것들을 포함한다. 그러나, 비-제약상 허용되는 염의 염은 본원의 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수 있다.
하기 실시예에서 열거되는 본 발명의 수가지 화합물은 다양한 염으로 제조되 었으며, 본 발명은 이들 염을 제공한다. 염을 제조하기 위한 당업계에 익히 공지된 다양한 기술이 존재하며, 본 발명은 제한없이 이들 방법을 고려한다. 염의 제조에서 이들의 안정성을 위해 약 24개의 산의 초기 스크리닝에 있어서 하기에 기재되는 2가지 프로토콜을 사용하였다.
제1 프로토콜에서, 실험을 96-웰 폴리프로필렌-바닥 마이크로플레이트에서 수행하였다. 메탄올 중 N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-프로판-1,3-디아민의 약 40 mg/mL 원액의 50 μL 분취액을 마이크로플레이트 웰에 첨가하고, 이를 약 2분 동안 원심진공농축함으로써 초과량의 메탄올을 제거하여 화합물 유리 염기 약 2 mg을 수득하였다. 메탄올 15 μL에 이어 메탄올 중 주어진 카르복실산 0.1 M 용액의 55.9 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밤새 증발시켰다. 이어서, 메탄올, 95:5/에탄올:H20, 이소프로판올 및 메틸렌 클로라이드를 50 μL씩 첨가하였다. 마이크로플레이트를 밀봉하고, 약 55 ℃에서 약 3시간 동안 유지하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 후속적으로, 용매를 흄드 후드에서 증발시켰다. 이어서, 샘플을 회수하고, 당업계에 공지된 표준 기술을 이용하여 조사하였다. N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민으로 수행한 스크린은 유사한 결과를 얻는 것이 예상되었다.
또다른 프로토콜에서, 미시규모 실험을 개별적으로 수행하였으며, 일반적으로 적합한 용매 (메탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 톨루엔 및 이들의 혼합물) 중 등분자량의 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-아민 (메탄올 중 125 mg/mL 원액, 또는 그의 오일성 잔사)과 산을 함유한 용액의 제조를 수반하고, 이어서 적합한 제2 용매 또는 반용매(antisolvent)를 첨가하여 침전 및/또는 증발 (완만, 급속 또는 쾌속)을 촉진시키고, 임의로 초음파처리하였다. 완만 및 급속 증발 방식의 경우, 각 1개의 작은 또는 큰 구멍을 뚫은 알루미늄 호일로 샘플 바이알을 덮고, 주변 온도에서 서서히 증발시켰으며; 쾌속 증발 방식의 경우, 1개의 대 구멍을 뚫은 알루미늄 호일로 바이알을 덮고 주변 온도에서 급속히 증발시키고, 이어서 회전증발시켰다. 침전 및/또는 증발 후 즉시 내지 3일 동안 다양한 시간 후에 고체를 회수하고, 당업계에 공지된 기술로 특징규명하였다. N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민으로 수행한 스크린은 유사한 결과를 얻는 것이 예상되었다.
두가지의 스크린에 대한 일반적인 다수의 산은 본 발명의 화합물에 적합한 염으로서 특히 흥미로운 샘플을 나타냈다. 따라서, 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, 아디페이트, p-톨루엔술포네이트, 글리콜레이트, 옥살레이트, 푸마레이트 및 포스페이트 염을 포함한다. 본 발명은 N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드, N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 히드로브로마이드, N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 아세테이트, N'- (3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 아디페이트, N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드, N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 p-톨루엔술포네이트, N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 글리콜레이트, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-아민 히드로클로라이드, N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 옥살레이트, N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 푸마레이트, 및 N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N'-티아졸-2-일메틸-프로판-1,3-디아민 포스페이트 염을 제공한다.
출원에 인용된 모든 US 또는 외국 참조 문헌, 특허 또는 출원은 본원에 나타낸 경우 본원에 참고로 포함한다.
하기 반응식을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다.
화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법
반응식 I에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 2, 6 내지 12, 15 내지 22, 30 내지 36, 46 내지 63, 79 내지 88, 101 내지 106, 127, 128, 및 145를 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00019
반응식 II에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 1, 38, 43 내지 45, 64, 65, 68, 97 내지 100, 121, 130 및 131을 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00020
반응식 III에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 3 내지 5, 37, 39, 90 내지 93, 124, 125, 132 내지 134 및 137 내지 142를 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00021
반응식 IV에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 23 내지 29, 94 내지 96, 120, 122, 123, 126 및 129를 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00022
반응식 V에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 135 및 136을 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00023
반응식 VI에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 41 및 42를 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00024
반응식 VII에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 78, 143 및 144를 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00025
반응식 VIII에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 74 및 75를 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00026
반응식 IX에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 76을 합 성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00027
반응식 X에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 77을 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00028
반응식 XI에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 40, 67 및 73을 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00029
반응식 XII에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 13, 14 및 69 내지 71을 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00030
반응식 XIII에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 107 내지 119를 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00031
반응식 XIV에 나타낸 하기의 일반적인 합성 절차를 사용하여 실시예 89를 합성할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00032
상기 반응식 I 내지 XIV에서의 R 기는 단지 편리를 위한 것이고, 일반적인 합성 반응식에 관련하여 상이한 위치에서 변화성을 나타내고자 하지만, 화학식 I 내지 V에 정의된 것에 상응하는 것을 의미하진 않는다. 마찬가지로, 상기 반응식에서 R11 및 R12로 치환된 벤질 기로 나타낸 잔기는 당업자가 이러한 위치에서 적합하게 예상할 수 있는 임의의 일반적인 환형 또는 비환형, 이종원자 함유 또는 비함유 잔기를 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 이는 상기 반응식에서 단지 편의를 위해 일관된다. 본 발명에 의해 제공된 구조식 및 다양한 위치에서의 허용된 기의 포괄적인 기술에 대해, 상기 발명의 개요 및 발명의 상세한 설명을 참조하길 바란다.
본 발명은 하기 실시예로 추가 예시한다.
실시예 1
Figure 112007038442721-PCT00033
단계 1
화합물 1b의 제조: {2-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-에틸}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르.
무수 디옥산 (70 mL) 및 AcOH (10 mL) 중 피페로날 (5.00 g, 33.3 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-아미노에틸카르바메이트) (5.00 g, 31.2 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음 무수 THF (50 mL), MeOH (20 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (15.8 g, 74.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에서 제거하였다. NaOH 용액 (20％ 수용액, w/w)을 첨가하여 상기 용액을 염기성 (pH 9)으로 만들고, 상기 용액을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하자 깔때기에 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고, 건조시켜 {2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.50 g (82％)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
화합물 1c의 제조: [2-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - 메틸 -아미노)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
MeOH (80 mL) 중 1b (10.0 g, 34.0 mmol)의 혼합물에 H2O (9 mL), 빙초산 (14 mL) 및 NaBH3CN (5.00 g, 79.6 mmol) 중 37 중량％ 포름알데히드를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. NaOH 용액 (20％ 수용액, w/w)을 첨가하여 상기 용액을 염기성 (pH 9)으로 만들었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 [2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-메틸-아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 8.00 g (76％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00034
단계 3
화합물 1d의 제조: N-1- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-1- 메틸 -에탄-1,2- 디아민 .
TFA/DCM (50％, 40 mL) 중 1c (8.00 g, 25.9 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, NaOH 용액 (1M, 30 mL)을 첨가하여 상기 혼합물을 염기성 (pH 9)으로 만들었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 N-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N-1-메틸-에탄-1,2-디아민 5.05 g (94％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00035
단계 4
화합물 1f의 제조: 2- 클로로 -6- 메틸 -피리미딘-4- 카르복실산 .
물 (70 mL) 및 THF (5 mL) 중 NaOH (960 mg, 24 mmol)의 용액에 에스테르 1e (3.7 g, 20 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반하고, 진한 염산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 3.4 g (99％)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
화합물 1g의 제조: 2- 클로로 -6- 메틸피리미딘 -4- 카르복실산 -0,N-디메틸아미드.
트리에틸아민 (42 mL, 0.30 mol)을 질소하에서 26℃ 미만의 내부 온도를 유 지하기 위한 충분한 냉각 (빙수조)과 함께 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산 (33 g, 0.19 mol), 3-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (28 g, 0.21 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (40 g, 0.21 mol), O,N-디메틸아민 히드로클로라이드 (20 g, 0.21 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가를 완결하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 (400 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 400 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산에서 1:2 헥산/EtOAc으로)로 정제하여 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산-O,N-디메틸아미드 23 g (56％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00036
단계 6
화합물 1h의 제조: 2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 카르복실산 메톡시 - 메틸-아미드.
2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실산-O,N-디메틸아미드 (1.70 g, 7.88 mmol)을 질소 분위기하에서 실온에서 이미다졸 (1.70 g, 18.9 mmol) 및 DMSO (15 mL)의 용액에 모두 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 물 (40 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-이미다졸-1-일-6- 메틸-피리미딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 1.40 g (72％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00037
단계 7
화합물 1i의 제조: 1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 에타논 .
0℃에서 THF (10 mL) 중 2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (162 mg, 0.800 mmol)의 용액에 MeMgBr (0.8 mL, Et20 중 3 M, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에타논 143 mg (88％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00038
단계 8
화합물 1의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - N' -[l-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-에틸]-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민 .
무수 디옥산 (20 mL) 중 1d (1.85 g, 8.90 mmol) 및 1i (1.09 g, 5.40 mmol)의 용액을 촉매량의 TsOH (110 mg)와 함께 질소하에서 4시간 동안 65 내지 70℃에서 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 무수 THF (25 mL) 및 NaBH3CN (2.50 g, 25.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반 한 다음 물을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc에서 1:3 EtOAc:MeOH로)로 정제하여 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N'-[l-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-N-메틸-프로판-1,3-디아민 580 mg (27％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00039
실시예 2
Figure 112007038442721-PCT00040
단계 1
화합물 2b의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -(3- 브로모 -프로필)-아민.
3-브로모프로필-1-아민 히드로브로마이드 (65.6 g, 300 mmol)를 질소 분위기하에서 CHCl3 (1.50 L)으로 슬러리화시켰다. 트리에틸아민 (44.0 mL, 315 mmol)을 충분히 교반된 현탁액에 모두 한 번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 피페로날 (45.0 g, 300 mmol) 및 MgSO4 (75 g)를 순차적으로 첨가하고, 현탁액을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 백색 현탁액으로 농축하였다. 현탁액을 Et2O (1 L)로 적정하고, 여과를 통해 TEA·HBr 염을 제거하고, 투명한 여액을 농축하여 이민 (80.7 g, 정량)을 투명한 오일로서 수득하였다. 이민 (80.7 g, 300 mmol)을 무수 에탄올 (600 mL) 및 아세트산 (50 mL) 중에 희석하여, 0℃로 냉각시킨 투명한 황색 용액을 수득하였다. NaHB(OAc)3 (191 g, 900 mmol)를 탈기시킨 반응 혼합물에 나누어 첨가하였다 (1 시간에 걸쳐 10 g씩). 빙욕조를 제거하고, 상기 용액을 1시간 기간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 백색 슬러리로 농축하고, 빙수 (1 L)로 희석하여 투명한 용액을 수득하고, 이를 0℃로 냉각시키고, K2CO3의 용액 (1 L 중 150 g)으로 켄칭시켰다. 이어서 염수 (1 L)를 부분적인 백색 현탁액에 첨가하여 생성물을 대량 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 물 (1 L) 및 Et2O (1 L)로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켜 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-브로모-프로필)-아민 67.8 g (84％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00041
단계 2
화합물 2c의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -(3- 브로모 -프로필)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르.
THF (80 mL) 및 MeOH (80 mL) 중 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-브로모-프로필)-아민 (10.0 g, 36.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.00 g, 41.2 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (15 mL)을 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과하여 버렸다. 여액을 건조시키고, 크로마토그래프 (1:10 EtOAc:헥산)하여 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-브로모-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 11.5 g (84％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 3
화합물 2d의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -(3- 메틸아미노 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-브로모-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (23.0 g, 61.8 mmol)를 질소 분위기하에서 실온에서 메틸아민 (THF 중 2.00 M, 300 mL, 600 mmol) 중에 희석하고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증 발시키고, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-메틸아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 18.2 g (91％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00042
단계 4
화합물 2e의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{3-[(3- 클로로 -[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 메틸 -아미노]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-메틸아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 46 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (7.1 g, 46 mmol), DMSO (20 mL) 및 TEA (20 mL)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 14 g (69％)을 투명한 검으로서 수득하였다. 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112007038442721-PCT00043
단계 5
화합물 2f의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{3-[(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸-5-일)- 메틸 -아미노]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
DMSO (50 mL) 중 이미다졸 (10.0 g, 111 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 4.00 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액은 직접 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (15.8 g, 33.3 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 10.6 g (67％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00044
단계 6
화합물 2의 제조: N' - 벤조[l,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민 .
TFA/DCM (50％, 70 mL) 중 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.6 g, 22.4 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키 고, 탄산칼륨의 포화 용액 (50 mL)을 첨가하여 염기성 (pH 9)으로 만들었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-프로판-1,3-디아민 8.30 g (99％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00045
실시예 3
Figure 112007038442721-PCT00046
단계 1
화합물 3a의 제조: 2- 클로로카르보닐 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
옥살일 클로라이드 (1.21 mL, 14.0 mmol)를 질소 분위기하에서 N-카르보벤질옥시-D,L-프롤린 (2.50 g, 10.0 mmol), 디메틸포름아미드 (1 방울, 촉매) 및 메틸렌 클로라이드 (무수, 25 mL)의 0℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 빙욕조로부터 제거하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-클로 로카르보닐-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 2.63 g (98％)을 주황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 직접 추후 단계에서 사용하였다.
단계 2
화합물 3b의 제조: 2-(2- tert - 부톡시카르보닐 -3-옥소- 부티릴 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
무수 THF (50 mL) 중 tert-부틸아세토아세테이트 (7.90 g, 50.0 mmol)의 용액을 4℃ (빙수조)로 냉각한 다음 메틸 마그네슘 클로라이드 (THF 중 3.00 M 용액 16.3 mL, 50.0 mmol)를 온도가 10℃를 초과하지 않을 만큼의 속도로 적가하였다. 첨가를 완결하고, 이어서 냉각조를 제거하였다. 온도가 15℃에 도달하였을 때, 2-클로로카르보닐 피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (6.60 g, 25.0 mmol)를 1 시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭시켰다. 유기 층을 고체 잔사로부터 분리하고, 진공하에서 농축하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐-3-옥소-부티릴)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 9.74 g (정량)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 직접 추후 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
화합물 3c의 제조: 2-(3-옥소- 부티릴 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
2-(2-tert-부톡시카르보닐-3-옥소-부티릴)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스 테르 (9.74 g, 25.0 mmol)를 톨루엔 (40 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl (2 x 50 mL)로 세척하였다. 생성된 용액에 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트 (1.00 g, 5.00 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 질소하에서 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 어두운 혼합물을 냉각시키고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축하여 2-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 6.87 g (95％)을 호박색 오일로서 수득하였다. 생성물은 직접 추후 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007038442721-PCT00047
단계 4
화합물 3d의 제조: 2-(2-아미노-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실 산 벤질 에스테르.
나트륨 (550 mg, 25.0 mmol)을 질소하에서 실온에서 무수 에탄올 (30 mL)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 모든 나트륨을 용해시켰을 때, 상기 용액에 에탄올 (20 mL) 중 구아니딘 히드로클로라이드 (2.28 g, 25.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 침전된 염화나트륨을 여과하여 제거하고, 투명한 여액에 2-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (6.87 g, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서 플라스크에 딘-스타크 튜브 (Dean-Stark Tube)를 설비하고, 상기 용액을 가열하여 질소하에서 12시간 동안 환류하면서 20 mL의 증류액을 제거하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 점차 -5℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 대기 건조시켜 2-(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 3.37 g (46％)을 크 림색의 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00048
단계 5
화합물 3e의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-카르복실산 벤질 에스테르.
2-(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.65 g, 8.48 mmol)를 주변 온도에서 디옥산 (31.2 mL) 및 물 (4.24 mL) 중에 희석하였다. H3PO4 (470 μL)로 pH를 2로 조정하여 황색 현탁액을 생성하였다. 글리옥살 (물 중 40 중량％, 1.23 g, 8.48 mmol), 파라포름알데히드 (254 mg, 8.48 mmol) 및 물 (8.48 mL)을 첨가하고, 상기 현탁액을 80℃로 가열하였다. 포화 NH4Cl (453 mg, 물 2.4 mL 중 8.48 mmol)을 80℃에서 투명한 황색 용액에 적가한 다음 2시간의 기간 동안 100℃에서 가열하였다. 투명한 어두운 적색 용액을 실온으로 냉각시키고, 4M NaOH로 pH 12로 만들고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 잔사를 SiO2 마개로 통과시키고, 5:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 1.98 g (64％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00049
단계 6
화합물 3f의 제조: 2- 이미다졸 -1-일-4- 메틸 -6- 피롤리딘 -2-일-피리미딘.
10 ％ Pd/C (12 mg)를 실온에서 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (112 mg, 0.308 mmol) 및 에탄올 (3 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소로 진공 정화하고, 이어서 H2 풍선하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (10g, DCM에서 20％ MeOH/DCM로)하여 2-이미다졸-1-일-4-메틸-6-피롤리딘-2-일-피리미딘 63 mg (89％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00050
단계 7
화합물 3g의 제조: 2-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - 메틸 -아미노)-에탄올.
2-(메틸아미노)에탄올 (22.0 g, 290 mmol)을 -78℃에서 질소하에서 DCM (45 mL) 중 3,4-메틸렌디옥시벤질 클로라이드 (25.0 g, 147 mmol)의 교반 용액에 모두 한 번에 첨가하였다. 용액을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 밤새 (16 시간) 실온으로 가온시켰다. 반응물을 1.2 M NaOH (100 mL)로 켄칭시키고, 물로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에서 농축하여 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-메틸-아미노)-에탄올 25.3 g (83％)을 다음 단계에 사용하기에 적합한 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 8
화합물 3h의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -(2- 클로로 -에틸)- 메틸 -아민 히 드로클로라이드 염.
티오닐 클로라이드 (60 mL)를 질소하에서 30분에 걸쳐 DCM (250 mL) 중 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-메틸-아미노)-에탄올 (22.2 g, 110 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 빙욕조를 제거하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 (16h) 교반하였다. 백색 슬러리를 감압하에서 농축하고, 염수 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 침전물을 진공 여과를 통해 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켜 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(2-클로로-에틸)-메틸-아민 히드로클로라이드 26.5 g (91％)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 9
화합물 3의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}-아민.
DMF (15 mL) 중 2-이미다졸-1-일-4-메틸-6-피롤리딘-2-일-피리미딘 (2.1 g, 9.2 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소하에서 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(2-클로로-에틸)-메틸-아민 히드로클로라이드 염 (2.2 g, 8.1 mmol), DMF (10 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (2.5 mL)의 교반 혼합물에 모두 한 번에 첨가하였다. 이어서 촉매량의 요오드화칼륨 (340 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N 이염기 인산 칼륨 용액 (pH 9) 200 mL로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 적색 잔사로 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 4:1 DCM/MeOH로)를 통해 정제하여 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-아민 2.0 g (52％)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00051
실시예 4
Figure 112007038442721-PCT00052
화합물 4의 제조: 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드.
무수 THF (1.5 mL) 중 2-이미다졸-1-일-4-메틸-6-피롤리딘-2-일-피리미딘 (21.8 mg, 0.095 mmol), 3,4-메틸렌디옥시펜에틸 이소시아네이트 (29 mg, 0.151 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 mL)의 용액을 10분 동안 반응시켰다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, TLC 판으로 정제하여 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드 36 mg (90％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00053
실시예 5
Figure 112007038442721-PCT00054
단계 1
화합물 3f의 제조: 2- 이미다졸 -1-일-4- 메틸 -6- 피롤리딘 -2-일-피리미딘을 실시예 3의 화합물 3f의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2
화합물 5의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 ( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미드.
무수 DMF (1.5 mL) 중 4b (21.0 mg, 0.092 mmol), N-Boc-[(벤조[1,3]디옥사올-5-일메틸)아미노]아세트산 (39 mg, 0.126 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (28 mg, 0.146 mmol) 및 1-히드록시벤조트리 아졸 (20 mg, 0.148 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, TLC 판으로 정제하여 목적하는 생성물 5a (48 mg)를 수득하였다. TFA (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중 5a의 용액을 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 5 (25 mg)를 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00055
실시예 6
Figure 112007038442721-PCT00056
단계 1
화합물 6a의 제조 : (3- 메틸아미노 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
(3-브로모-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11.2 g, 47.0 mmol)를 THF (100 mL, 200 mmol) 중 2.0 M 메틸아민과 합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용액 중에 침전물이 형성되었다. 상기 용액을 여과하고, 감압하에서 농축하여 (3-메틸아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.58 g (86％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00057
단계 2
화합물 6b의 제조: {3-[(3- 클로로 -[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 메틸 -아미노]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
(3-메틸아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.00 g, 36.8 mmol) 및 3,5-디클로로-[1,2,4]티아디아졸 (4.75 g, 30.7 mmol)을 DMSO (150 mL) 중에 용해시켰다. 최종적으로, 트리에틸아민 (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후에, 염수 (100 mL)를 반응 용기에 넣고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 생성된 층을 DCM (3 x 300 mL)로 추출하였다. 이어서 DCM 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로)를 사용하여 정제하여 {3-[(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 6.5 g (69％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00058
단계 3
화합물 6c의 제조: {3-[(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 메틸 -아미노]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
{3-[(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.50 g, 21.2 mmol)를 이미다졸 (7.20 g, 105 mmol)과 합하고, DMSO (100 mL) 중에 용해시켰다. 그 다음에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 ％ 분산액 833 mg, 57.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 분리 깔때기로 옮겼다. 상기 생성물을 풍부한 DCM으로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (헥산에서 1:4 헥산/EtOAc로) 정제하여 {3-[(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 6.78 g (94％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00059
단계 4
화합물 6의 제조: N-1-(3- 이미다졸 -일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N-1- 메틸 -프로판-1,3- 디아민 .
{3-[(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 1.33 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시킨 다음 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 질소 기체하에서 건조시켰다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 1M NaOH (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분배시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 상기 잔사를 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로)로 정제하여 N-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-1-메틸-프로판-1,3-디아민 303 mg (96％)을 백색 고체로서 수득하 였다.
Figure 112007038442721-PCT00060
실시예 7
Figure 112007038442721-PCT00061
화합물 7의 제조: N' -(4- 클로로 -벤질)-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민 .
N-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-1-메틸-프로판-1,3-디아민 (150 mg, 0.64 mmol) 및 4-클로로-벤즈알데히드 (90 mg, 0.64 mmol)를 무수 에탄올 (2 mL) 및 빙초산 (150 μL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 에탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (270 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 상기 용액을 진공하에서 농축하고, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (DCM에서 1:19 MeOH/DCM로)로 정제하여 7 37 mg (16％)을 투명한 유리질의 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00062
실시예 8
Figure 112007038442721-PCT00063
화합물 8의 제조: N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- N' -(4- 메톡시 -벤질)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 4-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00064
실시예 9
Figure 112007038442721-PCT00065
화합물 9의 제조: N-(3,4- 디플루오로 -벤질)-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 3,4-디플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00066
실시예 10
Figure 112007038442721-PCT00067
화합물 10의 제조: N' -(2,6- 디클로로 -벤질)-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 2,6-디클로로-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00068
실시예 11
Figure 112007038442721-PCT00069
화합물 11의 제조: N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 - N'-(4-트 리플루오 로메틸-벤질)-프로판-1,3- 디아민을 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00070
실시예 12
Figure 112007038442721-PCT00071
화합물 12의 제조: N' -벤질-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N-메틸-프로판-1,3- 디아민을 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00072
실시예 13
Figure 112007038442721-PCT00073
단계 1
화합물 13b의 제조: C-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-메틸아민.
디클로로메탄 (40 mL) 중 13a (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (15 mL, 톨루엔 중 1 M, 15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, 염수를 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키 고, 컬럼 크로마토그래피 (10:1 EtOAc/MeOH에서 MeOH로)로 정제하여 13b 0.12 g (11％)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00074
단계 2
화합물 13의 제조: 1-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-3-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4- 일메틸 )- 우레아 .
무수 THF (1.5 mL) 중 13b (46 mg, 0.24 mmol), 3,4-메틸렌디옥시펜에틸 이소시아네이트 (46 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 용액을 10분 동안 실온에서 반응시켰다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 예비 TLC로 정제하여 13 42 mg (46％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00075
실시예 14
Figure 112007038442721-PCT00076
단계 1
화합물 14a의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{[(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )- 카르바모일 ]- 메틸 }- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
무수 DMF (1.5 mL) 중 13b (55 mg, 0.29 mmol), N-Boc-[(벤조[1,3]디옥사올-5-일메틸)아미노]아세트산 (84 mg, 0.27 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (80 mg, 0.42 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (40 mg, 0.30 mmol)의 용액을 20분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 예비 TLC로 정제하여 14a 70 mg (54％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00077
단계 2
화합물 14의 제조: 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -3-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )- 우레아 .
TFA/DCM (1 mL, 50％) 중 14a (70 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 14 56 mg (98％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00078
실시예 15
Figure 112007038442721-PCT00079
화합물 15의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민 .
N-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-1-메틸-프로판-1,3-디아민 (150 mg, 0.63 mmol)을 DCE (4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 피페로닐로일 클로라이드 (140 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 최종적으로, DIEA (130 μL, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응물을 N2 기체하에서 건조시켰다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 충분한 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 수성상으로부터 분배시키고, MgSO4로 건조시켰다. 조 물질을 진공하에서 농축하고, 예비 HPLC로 정제하여 15 102.1 mg (42％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00080
실시예 16
Figure 112007038442721-PCT00081
화합물 16의 제조: N' -(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00082
실시예 17
Figure 112007038442721-PCT00083
화합물 17의 제조: N' -(2,4- 디메톡시 -벤질)-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 2,4-디메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00084
실시예 18
Figure 112007038442721-PCT00085
화합물 18의 제조: N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일]- N' -(1H-인돌-5- 일메틸 )-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 1H-인돌-5-카르브알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00086
실시예 19
Figure 112007038442721-PCT00087
화합물 19의 제조: N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N-메틸- N' -(1- 메틸 -1H-인돌-2- 일메틸 )-프로판-1,3- 디아민을 1-메틸-1H-인돌-2-카르브알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00088
실시예 20
Figure 112007038442721-PCT00089
화합물 20의 제조: N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 - N' -티오펜-2- 일메틸 -프로판-1,3- 디아민을 티오펜-2-카르브알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00090
실시예 21
Figure 112007038442721-PCT00091
화합물 21의 제조: N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 - N' -피리딘-4- 일메틸 -프로판-1,3- 디아민을 피리딘-4-카르브알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00092
실시예 22
Figure 112007038442721-PCT00093
화합물 22의 제조: N' -(3,4- 디메톡시 -벤질)-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아 디아졸-5-일)-N-메틸-프로판-1,3-디아민을 3,4-디메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 7의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00094
실시예 23
Figure 112007038442721-PCT00095
단계 1
화합물 23a의 제조: 5- 클로로 -[1,2,4] 티아디아졸 -3- 일아민 .
트리클로로메탄설포닐 클로라이드 (20.0 g, 107 mmol) 및 구아니딘 히드로클로라이드를 DCM (200 mL)의 -10℃ 용액에 첨가하였다. 그 다음에, -10℃ 내지 -20℃의 온도를 유지하면서 물 (43 mL) 중 NaOH (43 g, 1.08 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 주황색 침전물이 NaOH 용액의 첨가시에 형성되었다. 반응물을 3시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 실온으로 평형시켰다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수성 층으로부터 분배시켰다. 수성 층을 DCM (100 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로)로 정제하여 2.15 g (4％)의 5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일아민을 수득하였다.
단계 2
화합물 23b의 제조: 5- 클로로 -3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 .
5-클로로-[1,2,4]티아디아졸-3-일아민 (1.00 g, 7.40 mmol) 및 글리옥살 40 중량％ (5.35 g, 92.0 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 (1.97 g, 37.0 mmol), 포름알데히드 (2.97 g, 37.0 mmol) 및 인산 (2.97 g, 30.0 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, 물 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1M NaOH로 중화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 200 mg (20％)의 5-클로로-3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00096
단계 3
화합물 23c의 제조: (S)-[1-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 에틸카르바모일 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
Boc-Ala-OH (222 mg, 1.20 mmol)를 DCE (4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 CDI (209 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 히드로클로라이드 (240 mg, 1.20 mmol) 및 TEA (2.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 질소하에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 포화 NaHCO3 (수용액)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로) 정제하여 (S)-[1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 350 mg (88％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00097
단계 4
화합물 23d의 제조: (S)-2-아미노-N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)- 프로피 온아미드 .
[1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 1.04 mmol)를 TFA:DCM (1:1, 4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 상기 용액을 N2 기체하에서 농축하고, DCM 중에 용해시켰다. 상기 용액을 1M NaOH (수용액)로 여러 번 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 질소하에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로) 정제하여 (S)-2-아미노-N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-프로피온아미드 189 mg (77％ 수득률)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00098
단계 5
화합물 23의 제조: (S)-N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5- 일아미노 )- 프로피온아미드 .
2-아미노-N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-프로피온아미드 (190 mg, 0.80 mmol)를 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 실시예 23b (74 mg, 0.40 mmol) 및 TEA (0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응을 멈추고, 분리 깔때기로 옮겼다. 염수를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이어서 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로)로 정제하여 77 mg (50％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00099
실시예 24
Figure 112007038442721-PCT00100
화합물 24의 제조: (S)-N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5- 일아미노 )-3- 메틸 - 부틸아미드를 Boc-Val-OH를 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00101
실시예 25
Figure 112007038442721-PCT00102
화합물 25의 제조: (S)-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드를 Boc-Pro-OH를 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00103
실시예 26
Figure 112007038442721-PCT00104
화합물 26의 제조: (R)-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-피페리딘-2- 카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드를 (R)-(+)-N-Boc-2-피페리딘 카르복실산을 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00105
실시예 27
Figure 112007038442721-PCT00106
화합물 27의 제조: (2S, 4R)-4-히드록시-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드를 트랜스-N-t-Boc-4-히드록시-D-프롤린을 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따 라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00107
실시예 28
Figure 112007038442721-PCT00108
화합물 28의 제조: (2R, 4R)-4-히드록시-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디 아졸-5-일)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드를 N-t-Boc-4-히드록시-D-프롤린을 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00109
실시예 29
Figure 112007038442721-PCT00110
화합물 29의 제조: (R)-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리 딘 -2- 카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드를 Boc-D-pro-OH를 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00111
실시예 30
Figure 112007038442721-PCT00112
단계 1
화합물 30a의 제조: N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-2- 클로로 - 아세트아미드 .
3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 히드로클로라이드 (101 mg, 0.5 mmol)를 DCE (2 mL) 및 TEA (70 μL) 중에 용해시켰다. 그 다음에, 클로로아세틸 클로라이드 (48 μL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 상기 용액을 N2하에서 농축하였다. 잔사를 DCM 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (수용액)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 잔사를 예비-LCMS로 정제하여 N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-2-클로로-아세트아미드 32 mg (27％)을 수 득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00113
단계 2
화합물 30b의 제조: N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-2- 메틸아미노 - 아세트아미드 .
N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-2-클로로-아세트아미드 (32 mg, 0.13 mmol)를 무수 에탄올 (33 중량％, 5 mL) 중 메틸아민 중에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 상기 용액을 N2 기체하에서 농축하였다. 조 물질을 예비-LCMS로 정제하여 N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드 21 mg (68％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00114
단계 3
화합물 30의 제조: N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-2-[(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)- 메틸 -아미노]- 아세트아미드를 실시예 23의 단계 3의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00115
실시예 31
Figure 112007038442721-PCT00116
단계 1
화합물 31a의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{3-[(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-프로필-아미노]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-프로필아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 30의 단계 3의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2
화합물 31의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-프로필-프로판-1,3- 디아민을 실시예 3의 단계 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00117
실시예 32
Figure 112007038442721-PCT00118
화합물 32의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N- 시클로프로필 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-시클로프로필아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 31의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00119
실시예 33
Figure 112007038442721-PCT00120
화합물 33의 제조: 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -4-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진을 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진을 사용하여 실시예 23의 단계 1의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00121
실시예 34
Figure 112007038442721-PCT00122
화합물 34의 제조: N-{3-[(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 메틸 -아미노]-프로필}-4- 트리플루오로메톡시 - 벤젠설폰아미드 .
N-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-1-메틸-프로판-1,3-디아민 (100 mg, 0.43 mmol)을 DCE (1 mL) 중에 용해시켰다. 그 다음에, 4-(트리플루오로메톡시)-벤젠설포닐 클로라이드 (146 μL, 0.86 mmol) 및 DIEA (150 μL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 상기 용액을 N2하에서 농축하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (수용액)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 감압하에서 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 예비 LCMS로 정제하여 N-{3-[(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드 34 mg (32％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00123
실시예 35
Figure 112007038442721-PCT00124
화합물 35의 제조: 아세트산 4-[((4- 아세톡시 -벤질)-{3-[(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)- 메틸 -아미노]-프로필}-아미노)- 메틸 ]- 페닐 에스테르.
4-아세톡시벤즈알데히드 (80 mg, 0.49 mmol) 및 6 (120 mg, 0.50 mmol)을 THF (2 mL) 중에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산 (15 mg, 0.09 mmol)과 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙초산 (0.3 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (800 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하에서 증발시키고, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 상기 용액을 염기성 (pH 9)으로 만들었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 컬럼으로 분리하여 아세트산 4-[((4-아세톡시-벤질)-{3-[(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-프로필}-아미노)-메틸]-페닐 에스테르 26 mg (10％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00125
실시예 36
Figure 112007038442721-PCT00126
화합물 36의 제조: N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- N' , N' -비스-(4-히드록시-벤질)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 실시예 35의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00127
실시예 37
Figure 112007038442721-PCT00128
화합물 37의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]- 아세트아미드 .
DMF (0.5 mL) 및 TEA (0.2 mL) 중 3f (4 mg, 0.02 mmol) 및 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-클로로-아세트아미드 (4 mg, 0.02 mmol)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 TLC 판으로 정제하여 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-아세트아미드 5 mg (60％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00129
실시예 38
Figure 112007038442721-PCT00130
단계 1
화합물 38a의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 에틸아미노 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
무수 벤젠 (6 mL) 및 THF (3 mL) 중 1i (0.25 g, 1.4 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 1.4 mmol)의 용액을 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 65 내지 70℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 질소하에서 12시간 동안 교반하였다. MeOH (3 mL) 및 NaHB(OAc)3 (1.8 g, 8.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml x 2)로 추출하고, 염수로 세척하 고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 155 mg (23％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00131
단계 2
화합물 38의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - N' -[1-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-에탄-1,2- 디아민 .
DCM/TFA (50％, 5 mL) 중 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (155 mg, 0.320 mmol)의 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 K2CO3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N'-[1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-에탄-1,2-디아민 110 mg (90％)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00132
실시예 39
Figure 112007038442721-PCT00133
단계 1
화합물 39a의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 3f를 사용하여 실시예 3의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2
화합물 39의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 아민을 실시예 38의 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00134
실시예 40
Figure 112007038442721-PCT00135
단계 1
화합물 40a의 제조: 5-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 펜탄산 에틸 에스테르.
DMSO (2 mL) 중 (3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 (240 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액 70 mg, 1.8 mmol) 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-브로모-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 1.0 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (4 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-펜탄산 에틸 에스테르 370 mg (70％)을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 2
화합물 40b의 제조: 5-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노)-2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 펜탄산 에틸 에스테르.
메틸아민/에탄올 (33 중량％, 10 mL) 중 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.28 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 90분 동안 95℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 예비 TLC로 정제하여 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-펜탄산 에틸 에스테르 86mg (60％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00136
단계 3
화합물 40의 제조: 5-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 펜탄산 메틸아미드를 실시예 38의 단계 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00137
실시예 41
Figure 112007038442721-PCT00138
단계 1
화합물 41a의 제조: ( 벤즈히드릴리덴 -아미노)-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 - 피리미딜 -4-일)-아세트산 에틸 에스테르.
DMSO (50 mL) 중 (벤즈히드릴리덴-아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (2.67 g, 10.0 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액 600 mg, 15.0 mmol)를 실온에서 질소하에서 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서 DMSO (15 mL) 중 4-클로로-2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘 (1.95 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (벤즈히드릴리덴-아미노)-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 1.30 g (31％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00139
단계 2
화합물 41b의 제조: 아미노-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르.
THF (4 mL), 물 (3 mL) 및 염산 (1 mL, 37 ％) 중 (벤즈히드릴리덴-아미노)-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (460 mg, 1.10 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 K2CO3 용액을 첨가하여 상기 용액을 염기성 (pH 9)으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아미노-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 200 mg (70％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00140
단계 3
화합물 41c의 제조: [2-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노)- 아세틸아미노 ]-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 실시예 14a의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 4
화합물 41의 제조: {2-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-아세틸아미노}-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 - 피리미딜 -4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 실시예 38의 단계 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00141
실시예 42
Figure 112007038442721-PCT00142
단계 1
화합물 42a의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -({[(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 메틸카르바모일 - 메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 실시예 40의 단계 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2
화합물 42의 제조: 2-{2-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 아세틸아미노 }-2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-N- 메틸 - 아세트아미드를 실시예 38의 단계 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00143
실시예 43
Figure 112007038442721-PCT00144
화합물 43의 제조: [2-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메톡시 )-에틸]-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-에틸]- 아민을 1i 및 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-에틸아민을 사용하여 실시예 38의 단계 1의 제조에서 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00145
실시예 44
Figure 112007038442721-PCT00146
화합물 44의 제조: N-(1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)- N' -[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-에틸]-에탄-1,2- 디아민 .
3,4-(메틸렌디옥시)아세토페논 (95.0 mg, 577 μmol) 및 (2-아미노-에틸)-[1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 577 μmol)를 질소하에서 1,4-디옥산 (4 mL) 중에서 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaHB(OAc)3 (367 mg, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 잔사를 수득하고, 이를 TFA/DCM (1:1, 5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 주황색 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1M NaOH (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2/MeOH로)를 사용하여 정제를 달성하여 N-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-N'-[1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-에탄-1,2-디아민 198 mg (87％)을 투명한 유리로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00147
실시예 45
Figure 112007038442721-PCT00148
화합물 45의 제조: N-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )- N' -[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-에틸]-에탄-1,2- 디아민을 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드를 사용하여 실시예 44의 제조에서 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00149
실시예 46
Figure 112007038442721-PCT00150
화합물 46의 제조: (1- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - 피롤리딘 -3- 일메틸 )-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 메틸 - 아민을 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피롤리딘-3-일메틸)-메틸-아민 및 5-클로로-3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸을 사용하여 실시예 23의 단계 3의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00151
실시예 47
Figure 112007038442721-PCT00152
화합물 47의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N- 메틸 -에탄-1,2- 디아민 .
DMSO (6 mL) 중 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(2-메틸아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 649 μmol), 5-클로로-3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸 (121 mg, 649 μmol) 및 TEA (181 μL, 1.30 mmol)의 용액을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 투명한 오일로 농축하였다. 조 잔사를 TFA/DCM (1:1, 4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 주황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1M NaOH (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2/MeOH로)를 사용하여 정제를 달성하여 N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-에탄-1,2-디아민 21.3 mg (9％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00153
실시예 48
Figure 112007038442721-PCT00154
화합물 48의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N- 메틸 -부탄-1,4- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(4-메틸아미노-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00155
실시예 49
Figure 112007038442721-PCT00156
화합물 49의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N-티아졸-2- 일메틸 -프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00157
실시예 50
Figure 112007038442721-PCT00158
화합물 50의 제조: N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-티오펜-2-일메틸-프로판-1,3-디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00159
실시예 51
Figure 112007038442721-PCT00160
화합물 51의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-푸란-2- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메 틸-{3-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00161
실시예 52
Figure 112007038442721-PCT00162
화합물 52의 제조: N' -(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- N' -티아졸-2-일메틸-프로판-1,3- 디아민을 {3-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00163
실시예 53
Figure 112007038442721-PCT00164
화합물 53의 제조: [{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3- 이 미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 [3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00165
실시예 54
Figure 112007038442721-PCT00166
화합물 54의 제조: 2-[{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]- 아세트아미드 .
단계 1로부터의 [[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필]-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 및 MeOH (10 mL) 중 2.0 M NH3 용액의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황색 오일로 농축하였다. 조 잔사를 TFA/DCM (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 주황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1M NaOH (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2/Me0H로)를 사용하여 정제를 달성하여 2-[{3- [(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트아미드 53 mg (60％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00167
실시예 55
Figure 112007038442721-PCT00168
단계 1
화합물 55a의 제조: [[3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노-프로필]-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]-아세트산.
[[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필]-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (489 mg, 898 μmol), 1.0 M 수성 LiOH (1.35 mL, 1.35 mmol) 및 THF (10 mL)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 1.0M 수성 HCl (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 백색 고체로 농축 하였다. [[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필]-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트산 452 mg (97％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00169
단계 2
화합물 55의 제조: [{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]-아세트산.
[[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필]-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트산 (70 mg, 140 μmol)을 TFA/DCM (1:1, 2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. SiO2 (3g)를 첨가하고, 용매를 증발시켜 백색 슬러리를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2/Me0H로)를 사용하여 정제를 달성하여 [{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트산 58 mg (99％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00170
실시예 56
Figure 112007038442721-PCT00171
화합물 56의 제조: 2-[{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]-N- 메틸 - 아세트아미드 .
BOP-Cl (170 mg, 686 μmol)를 용액 [[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert- 부톡시카르보닐-아미노)-프로필]-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트산 (177 mg, 343 μmol) 및 DCM (3 mL)에 모두 한번에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음 THF (686 μL, 1.37 mmol) 중 MeNH2의 2.0M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 20시간 동안 교반한 다음 직접 SiO2 컬럼 (EtOAc에서 9:1 EtOAc/MeOH로)에 적재하여 백색 고체 (120 mg)를 수득하였다. 백색 고체를 TFA/DCM (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 주황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1M NaOH (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2CI2에서 4:1 CH2Cl2/MeOH로)를 사용하여 정제를 달성하여 2-[{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-N-메틸-아세트아미드 89 mg (60％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00172
실시예 57
Figure 112007038442721-PCT00173
화합물 57의 제조: 2-[{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]-N,N-디메틸- 아세트아미드를 [[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필]-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트산 및 Me2NH를 사용하여 실시예 56의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00174
실시예 58
Figure 112007038442721-PCT00175
화합물 58의 제조: [[3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - 메틸 -아미노)-프로필]-(3-이 미다 졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 [3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-메틸-아미노)-프로필아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 54의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00176
실시예 59
Figure 112007038442721-PCT00177
화합물 59의 제조: 2-[[3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - 메틸 -아미노)-프로필]-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]- 아세트아미드를 [[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-메틸-아미노)-프로필]-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 및 NH3를 사용하여 실시예 56의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00178
실시예 60
Figure 112007038442721-PCT00179
화합물 60의 제조: [{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]- 아세토니트릴을 벤조[1,3]디옥솔-5- 일메틸-[3-(시아노메틸-아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00180
실시예 61
Figure 112007038442721-PCT00181
화합물 61의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-(1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-프로판-1,3- 디아민 .
2:1 H2O/PrOH (1 mL) 중 [{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세토니트릴 (37 mg, 91 μmol), 나트륨 아지드 (12 mg, 184 μmol) 및 아연 (II) 브로마이드 (10 mg, 46 μmol)의 용액을 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 SiO2 컬럼 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2:MeOH로)에 적재하여 N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-프로판-1,3-디아민 14 mg (35％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00182
실시예 62
Figure 112007038442721-PCT00183
화합물 62의 제조: 2-[{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]- 아세트아미딘 N' - 메틸 - 히드라지드 .
메틸히드라진 (37 μL, 700 μmol)을 실온에서 EtOH (500 μL) 중 [{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세토니트릴 (27 mg, 70 μmol)의 용액에 모두 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음 백색 고체로 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2/Me0H로)를 사용하여 정제하여 2-[{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세트아미딘 N'-메틸-히드라지드 14 mg (45％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00184
실시예 63
Figure 112007038442721-PCT00185
화합물 63의 제조: 2-[{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]-N-히드록시- 아세트아미딘 .
히드록실아민 (H2O 중 50 중량％ 1.0 mL, 15 mmol)를 실온에서 MeOH (1.0 mL) 중 [{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-아세토니트릴 (30 mg, 75 μmol)의 용액에 모두 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반한 다음 백색 고체로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2/MeOH로)를 사용하여 잔사를 정제하여 2-[{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-프로필}-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아미노]-N-히드록시-아세트아미딘 7.0 mg (22％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00186
실시예 64
Figure 112007038442721-PCT00187
단계 1
화합물 64a의 제조: 1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 에타논 .
촉매량의 디클로로팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀) (189 mg, 268 μmol)을 질소 분위기하에서 실온에서 DMF (10 mL) 중 5-클로로-3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸 (500 mg, 2.68 mmol) 및 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난 (904 μL, 2.68 mmol)의 용액에 첨가한 다음 65 내지 70℃에서 21시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (70 mL)를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 황색 잔사로 농축하였다. 황색 잔사를 5N HC1/THF (48 mL)의 5:1 혼합물로 희석하고, 실온에서 2시간의 기간 동안 교반한 다음 백색 잔사로 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1M NaOH (75 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 백색 고체로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 9:1 CH2Cl2/Me0H로)를 사용하여 정제를 달성하여 1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-에타논 398 mg (77％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00188
단계 2
화합물 64의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - N' -[1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-에틸]-에탄-1,2- 디아민 .
촉매량의 TsOH (20 mg)를 질소 분위기하에서 실온에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 단계 1로부터 얻은 1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-에타논 (233 mg, 1.20 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (565 mg, 1.92 mmol)의 용액에 첨가한 다음 65 내지 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaHB(OAc)3 (763 mg, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 70 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 잔사 수득하고, 이를 TFA/DCM (1:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1M NaOH (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 주황색 고체로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2/MeOH로)를 사용하여 정제를 달성하여 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N'-[1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-에틸]-에탄-1,2-디아민 31 mg (7％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00189
실시예 65
Figure 112007038442721-PCT00190
화합물 65의 제조: [2-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메톡시 )-에틸]-[1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-에틸]- 아민을 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-에틸아민을 사용하여 실시예 64의 단계 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00191
실시예 66
Figure 112007038442721-PCT00192
화합물 66의 제조: N-{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-에틸}-2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-이소부틸아미드를 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-프로피온산 및 (2-아미노-에틸)-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 56의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00193
실시예 67
Figure 112007038442721-PCT00194
단계 1
화합물 67a의 제조: 2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 석신산 1-에틸 에스테르.
LiHMDS (THF 중 1.0M 용액 4.62 mL, 4.62 mmol)를 질소 분위기하에서 (3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.00g, 4.20 mmol) 및 THF (42 mL)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 -40℃로 가온시키고, t-부틸브로모아세테이트 (620 μL, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 천천히 실온으로 가온시키고, 추가 6시간 동안 교반하였다. 포화 NH4CI (100 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 황색 고체로 농축하였다. 상기 황색 고체를 TFA/DCM (1:1, 10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-석신산 1-에틸 에스테르 583 mg (47％)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 추후 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2
화합물 67의 제조: N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)- 석시남산 에틸 에스테르.
BOP-Cl (784 mg, 3.08 mmol)를 2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-석신산 1-에틸 에스테르 (389 mg, 1.54 mmol) 및 DCM (10 mL)의 용액에 모두 한 번에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸아민 (620 mg, 3.08 mmol) 및 TEA (859 μL, 6.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 슬러리 오일을 수득하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 백색 고체로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 4:1 CH2Cl2/Me0H로)를 사용하여 정제를 달성하여 N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-석시남산 에틸 에스테르 17 mg (3％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00195
실시예 68
Figure 112007038442721-PCT00196
단계 1
화합물 68a의 제조: 2- 이미다졸 -1-일-티아졸-4- 카르복실산 메톡시 - 메틸 -아미드.
세슘(II)카르보네이트 (1.36 g, 4.18 mmol)를 질소 분위기하에서 실온에서 DMF (5 mL) 중 2-브로모-티아졸-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (500 mg, 1.99 mmol) 및 이미다졸 (135 mg, 1.99 mmol)의 용액에 첨가한 다음 마이크로파 반응기에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1M NaOH (75 mL), 염수(75 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 백색 고체로 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 9:1 CH2Cl2/MeOH로)를 사용하여 정제를 달성하여 2-이미다졸-1-일-티아졸-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 435 mg (92％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00197
단계 2
화합물 68b의 제조: 1-(2- 이미다졸 -1-일-티아졸-4-일)- 에타논 .
메틸 마그네슘(II)클로라이드 (THF 중 3.0 M 용액 1.12 mL, 3.36 mmol)를 질소 분위기하에서 THF (5 mL) 중 단계 1로부터 얻은 2-이미다졸-1-일-티아졸-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (400 mg, 1.68 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 이어서 2 시간에 걸쳐 반응물을 실온으로 가온시키고, 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 메틸렌 클로라이드 (2 x 70 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 1-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-에타논 319 mg (98％)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추후 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007038442721-PCT00198
단계 3
화합물 68의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - N' -[1-(2- 이미다졸 -1-일-티아졸-4-일)-에틸]-에탄-1,2- 디아민을 1-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-에타논 및 (2-아미노-에틸)-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 64의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00199
실시예 69
Figure 112007038442721-PCT00200
단계 1
화합물 69a의 제조: [(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미노]-아세트산 에틸 에스테르.
25 mL 회수 플라스크를 NaH (12 mg, 0.29 mmol, 미네랄 오일 중 60％ 분산액) 및 THF:DMF의 5:1 혼합물로 충전하여 약 0.05M 용액을 수득하였다. 플라스크를 빙욕조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서 13b (50 mg, 0.26 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 15 내지 20분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 브로모아세테이트 (31 mL, 0.29 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 천천히 물을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (5 x 25 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 4:1 DCM/MeOH로)로 정제하여 40 mg (55％)의 [(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
화합물 69의 제조: [3-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-1-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4- 일메틸 )- 우레이도 ]-아세트산 에틸 에스테르.
자석 교반 막대, 격막이 있는 N2 투입구가 장착된 오븐 건조한 10 mL 회수 플라스크를 [(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (0.20 g, 0.72 mmol)로 채우고, CH2Cl2에 용해시켜 약 0.2 M 용액을 수득하였다. 상기 용액에 상응하는 이소시아니드 (0.15 g, 0.79 mmol)를 실온에서 주사기를 통해 첨가하고, 이 온도에서 약 4시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 천천히 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, EtOAc (5 x 25 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 진공에서 농축하여 조 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 [3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르 260 mg (77％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00201
실시예 70
Figure 112007038442721-PCT00202
화합물 70의 제조: (2-[3-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )- 우레이도 ]- 아세트아미드 ).
자석 교반 막대, 격막이 있는 N2 투입구가 장착된 오븐 건조된 10 mL 회수 플라스크를 에스테르 69 (30 mg, 0.064 mmol)로 채우고, MeOH 중에 용해시켜 약 0.05 M 용액을 수득하였다. 여기에, MeOH (0.16 mL, 0.32 mmol) 중 2M NH3 용액을 실온에서 주사기를 통해 첨가하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (5 x 25 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 진공에서 농축하여 조 오일을 수득하고, 이를 100％ EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-우레이도]-아세트아미드) 28 mg (정량)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00203
실시예 71
Figure 112007038442721-PCT00204
화합물 71의 제조: (2-[3-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )- 설파미드 ).
13b (100 mg, 0.530 mmol) 및 3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 히드로클로라이드 (106 mg, 0.530 mmol)를 CH2Cl2 (2.65 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, 설퍼릴 클로라이드 (530 μL, 0.530 mmol)의 1M 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 수분 동안 유지시켜 교반을 손쉽게 하였다. 이어서 반응물을 5 시간 동안 실온으로 되돌렸다. 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (5 x 25 mL)로 추출하고, 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 진공에서 농축하여 조 오일을 수득하고, 이를 예비 TLC로 정제하여 (2-[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-설파미드) 2 mg (1％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00205
실시예 72
Figure 112007038442721-PCT00206
단계 1
화합물 72a의 제조: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-아크릴산 에틸 에스테르.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 10.0 g, 250 mmol)을 N2하에서 THF (100 ml) 중에 현탁시켰다. 내부 온도를 4O℃로 유지하면서, 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (56.0 g, 219 mmol)를 적가하였다. 이어서 피페로닐아민 (37.5 g, 248 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 이어서 THF로 적정하였다. 여액을 반응 혼합물로부터 기울여 따르고, 진공하에서 농축하여 화합물 72a 43.0 g (57％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
화합물 72b의 제조: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-프로피온산 에틸 에스테르.
Pd/C (725 mg, 6.81 mmol) 및 72a (15.0 g, 68.1 mmol)를 메탄올 (100 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 H2하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하여 화합물 72b 14.3 g (95％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
화합물 72c의 제조: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-프로피온산.
72b (14.3 g, 66.3 mmol) 및 NaOH (10％ w/w, 10 mL)를 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하고, 유기 층을 수성 층으로부터 분배시켰다. 수성 층을 pH 5로 산성화하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 진공하에서 농축 하여 화합물 72c 13.2 g (100％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
화합물 72d의 제조: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 프로피온아미드 .
교반기가 설비된 250 mL 일구 플라스크 안에서, 화합물 72c (1.4 g)를 20 mL SOCl2에 용해시키고, 이어서 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킬 때, 상기 용액을 진공하에서 제거하고, 잔사를 메탄올 (200 mL) 중 2.0 M NH3로 처리하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축하여 72d 1.20 g을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 생성물을 추후 단계에서 직접 사용하였다,
단계 5
화합물 72e의 제조: 3-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)프로판-1-아민.
-5℃로 냉각하면서, LiAIH4 (THF 중 1M, 1.80 g, 47.4 mmol)을 THF (100 mL)의 플라스크에 나누어 첨가하였다. -5℃ 미만의 온도를 유지하면서, THF (10 mL) 중 72d (4.60 g, 23.8 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 물 (100 mL) 중에 용해시키고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 72e 3.7 g (88％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00207
단계 6
화합물 72g의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-2- 메틸 -프로피온산.
72f (1.2 g, 4.4 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (200 mg, 5.0 mmol)을 반응 용기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 버리고, 물 층을 진한 HCl로 pH 5로 산성화하였다. 생성물은 백색 고체로서 침전되었다. 이를 여과하여 수집하고, 진공하에서 건조시켜 72g 800 mg (74％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007038442721-PCT00208
단계 7
화합물 72의 제조: 2-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-N-(3-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)프로필)-2- 메틸프로판아미드 .
72g (300 mg, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민 (180 mg, 1.78 mmol)를 THF (40 mL) 중에 용해시켰다. 용해시, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트 (200 mg, 1.84 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로판-1-아민 (330 mg, 1.84 mmol)을 첨가하는 동안, 상기 용액을 -10℃로 유지하였다. 상기 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래 쉬 크로마토그래피 (헥산에서 1:1 헥산/EtOAc로)로 정제하여 72 320 mg (66％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00209
실시예 73
Figure 112007038442721-PCT00210
화합물 73의 제조: 2-(3-1H- 이미다졸 -1-일-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-N-(3-( 벤조[δ][1,3]디옥솔 -4-일)프로필) 아세트아미드 .
에틸 2-(3-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아세테이트 (320 ㎎, 1.30 mmol) 및 72e (300 ㎎, 1.60 mmol)를 p-크실렌/1,4-디옥산 (v/v 1:1, 30 mL) 중에 용해시키고, 24시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에서 1:19 MeOH/DCM으로)로 정제하여 화합물 73 80 ㎎ (13％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00211
실시예 74
Figure 112007038442721-PCT00212
단계 1
화합물 74b의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-2- 메틸 -프로판-1-올.
N2 하에서 리튬 알루미늄 히드라이드 (100 ㎎, 2.64 mmol)를 무수 THF (25 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 THF (5 mL) 중 74a (1.0 g, 3.65 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc (25 mL)로 추출하고, 수성 층으로부터 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에서 4:1 EtOAc/헥산으로)로 정제하여 화합물 74b 370 ㎎을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00213
단계 2
화합물 74c의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-2- 메틸 - 프로피온알데히드 .
옥살릴 디클로라이드 0.63 g (630 ㎎, 4.96 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 -50℃로 냉각시키고, 무수 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 디메틸술폭시드 (790 ㎎, 10.11 mmol)를 반응물에 적가하였다. 상기 반응물을 5분 동안 교반하였다. 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 74b (370 ㎎, 1.59 mmol)의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 지속시켰다. 트리에틸아민 (665 μL, 4.77 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 이어서 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 메틸렌 클로라이드 층을 수성 층으로부터 분배시키고, 상기 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 역추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공으로 농축하여 화합물 74c (280 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00214
화합물 74d의 제조: 4-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-4- 메틸 - 펜트 -2-엔산 에틸 에스테르.
수소화나트륨 (240 ㎎, 6.0 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (1.68 g, 6.56 mmol)를 적가하였다. 더 이상 가스가 발생하지 않을 때, 온도를 약 0℃로 유지하면서 THF (20 mL) 중 74c (1.38 g, 5.99 mmol)의 용액을 상기 반응물에 첨가하 였다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여 상기 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 33％로의 헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 화합물 74d 1.45 g (81％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00215
화합물 74e의 제조: 4-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-4- 메틸 - 펜트 -2-엔산.
74d (1.00 g, 3.33 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (150 ㎎, 3.75 mmol)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 배출시키고, 수성 층을 진한 HCl로 pH 5가 되도록 산성화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에서 건조시켜 화합물 74e 800 ㎎ (88％)을 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 74의 제조: (E)-4-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-N-(벤 조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-4- 메틸펜트 -2- 엔아미드 .
74e (70 ㎎, 0.26 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (45 ㎎, 0.41 mmol)를 반응 용기에 첨가하고, 이를 10 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (60 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃로 유지하고, 이에 피페로닐아민 (50 ㎎, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물 (20 mL) 중에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 33％로의 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 화합물 74 55 ㎎ (55％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00216
실시예 75
Figure 112007038442721-PCT00217
화합물 75의 제조: 4-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-N-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-4- 메틸펜탄아미드 .
74 (100 ㎎, 0.25 mmol)를 빙초산 (10 mL) 중에 용해시켰다. N2 분위기하에서, 10％ Pd/C (10 ㎎, 0.025 mmol)를 반응 용기에 첨가하였다. 이어서 상기 반응물을 H2 분위기하에 두고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 상기 반응 용기에 첨가하고, 용액을 여과하였다. 여액을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 20％ 수산화나트륨 (10 mL)으로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 화합물 75 80 ㎎ (80％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00218
실시예 76
Figure 112007038442721-PCT00219
화합물 76의 제조: 4-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-N-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-4- 메틸펜탄 -1-아민.
75 (100 ㎎, 0.30 mmol)를 무수 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (1.4 g, 36 mmol)를 상기 반응물에 첨가하였다. 빙초산 (3 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하자, 가스가 발생하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물이 실온으로 돌아왔을 때, 수산화칼륨 (H2O 중 20％ w/w, 50 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 5％로의 MeOH/DCM 구배)로 정제하여 화합물 76 30 ㎎ (31％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00220
실시예 77
Figure 112007038442721-PCT00221
단계 1
화합물 77a의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -(2-옥소-에틸)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르.
옥살릴 디클로라이드 (3.80 g, 29.9 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, -50℃로 냉각시켰다. DMSO (2.50 g, 32.0 mmol)를 상기 반응물에 적가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.50 g, 11.9 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고, 온도를 -50℃ 미만으로 유지하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (5.10 g, 50.4 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 온도를 -15℃로 올렸다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 유기 층을 수성 층으로부터 분배시키고, 황산나트륨으로 건조시켜 화합물 77a 3.1 g (81％)을 수득하였으며, 직접 추후 단계에서 사용하였다.
단계 2
화합물 77b의 제조: 1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-1- 메틸 - 에틸아민 .
Br2 (1.60 g, 10.0 mmol)를 물 (10 mL) 중 수산화나트륨 (2.40 g, 60.0 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 스톡 용액 1 mL를 반응 용기에 첨가하였다. 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드 (250 ㎎, 1.02 mmol)를 상기 반응 용기에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 상기 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열 및 교반하였다. 상기 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 10％로의 메탄올/DCM 구배)로 정제하여 화합물 77b 80 ㎎ (38％)을 수득하였다.
단계 3
화합물 77c의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-1- 메틸 - 에틸아미노 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
77b (80 ㎎, 0.37 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 77a (300 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH4 (240 ㎎, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 조 잔사를 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 10％로의 MeOH/DCM 구배)로 정제하여 화합물 77c 50 ㎎ (31％)을 수득하였다.
단계 4
화합물 77의 제조: N-1-(2-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)프로판-2-일)-N-2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )에탄-1,2- 디아민 히드로클로라이드 .
빙욕조에서 0℃로 냉각시키면서 에틸 에테르 (15 mL) 중 3N 히드로클로라이드를 77c (50 ㎎, 0.10 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수득하고, 이를 무수 에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축하여 화합물 77 26 ㎎을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00222
실시예 78
Figure 112007038442721-PCT00223
단계 1
화합물 78a의 제조: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-프로판-1-올.
3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로판산 (3.61 g, 18.6 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시키고, LiAlH4 (710 ㎎, 18.6 mmol) 및 무수 THF (100 mL)의 0℃ 용액에 적가하였다. 첨가 완료시, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이어서 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 반응물에 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 화합물 78a 3.20 g (96％)을 수득하였다.
단계 2
화합물 78b의 제조: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 프로피온알데히드 .
디클로로메탄 (15 mL)을 -50℃로 냉각시켰다. 이어서 디클로로메탄 (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (18.4 g, 14.5 mmol)를 상기 반응물에 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄 (5 mL) 중 DMSO (2.27 g, 29.0 mmol)를 -50℃에서 적가하였다. 5분 후, 디클로로메탄 (10 mL) 중 78a (870 ㎎, 4.83 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -50℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 (5 방울)을 적가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 상기 반응물에 첨가하고, 상기 용액을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 25％로의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 78b 700 ㎎ (81.4％)을 수득하였다.
단계 3
화합물 78의 제조: (3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-프로필)-{2-[2-(2H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸 -피리미딘-4-일]-2- 메틸 -프로필}-아민 히드로클로라이드 .
2-[2-(2H-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일]-2-메틸-프로필아민 (0.15 g, 0.65 mmol) 및 78b (0.12 g, 0.65 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 빙초산 (2 방울)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃ 빙욕조에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (50 ㎎, 0.78 mmol)을 회분식으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에서 농축하고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 10％로의 MeOH/DCM 구배)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 이어서 생성된 오일을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. pH 2가 되도록 1M HCl 용 액을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 화합물 78 30 ㎎ (11％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00224
실시예 79
Figure 112007038442721-PCT00225
화합물 79의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - N' -(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N, N' -디메틸-프로판-1,3- 디아민을 N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-프로판-1,3-디아민을 사용하여 실시예 1c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00226
실시예 80
Figure 112007038442721-PCT00227
화합물 80의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -(3-{[3-(4- 요오도 - 이미다졸 -1-일)-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일]- 메틸 -아미노}-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 를 4-요오도-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 2e의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00228
실시예 81
Figure 112007038442721-PCT00229
화합물 81의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-[3-(4- 요오도 -이미다졸-1-일)-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일]-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-{[3-(4-요오도-이미다졸-1-일)-[1,2,4]티아디아졸-5-일]-메틸-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00230
실시예 82
Figure 112007038442721-PCT00231
화합물 82의 제조: N-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )- N' -(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N, N' -디메틸-프로판-1,3- 디아민을 N'-(2,3-디 히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-프로판-1,3-디아민을 사용하여 실시예 1c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00232
실시예 83
Figure 112007038442721-PCT00233
단계 1
화합물 83a의 제조: {2-[(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 메틸 -아미노]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 (2-메틸아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00234
단계 2
화합물 83b의 제조: N-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N-1- 메 틸 -에탄-1,2- 디아민을 {2-[(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-메틸-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00235
단계 3
화합물 83의 제조: N' -[2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 -에탄-1,2- 디아민을 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트알데히드를 사용하여 실시예 127의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00236
실시예 84
Figure 112007038442721-PCT00237
화합물 84의 제조: N-[2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]- N' -(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N, N' -디메틸-에탄-1,2- 디아민을 N'-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-에탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 1c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00238
실시예 85
Figure 112007038442721-PCT00239
화합물 85의 제조: N' -[2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 화합물 6 및 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트알데히드를 사용하여 실시예 127의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00240
실시예 86
Figure 112007038442721-PCT00241
화합물 86의 제조: N-[2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]- N' -(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N, N' -디메틸-프로판-1,3- 디아민을 N'-[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아 졸-5-일)-N-메틸-프로판-1,3-디아민을 사용하여 실시예 1c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00242
실시예 87
Figure 112007038442721-PCT00243
화합물 87의 제조: N' -(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-N- 메틸 -프로판-1,3- 디아민을 화합물 6 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세트알데히드를 사용하여 실시예 127의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00244
실시예 88
Figure 112007038442721-PCT00245
화합물 88의 제조: N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)- N' -(3- 이미다졸 -1-일- [1,2,4]티아디아졸-5-일)-N, N' -디메틸-프로판-1,3- 디아민을 N'-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-프로판-1,3-디아민을 사용하여 실시예 1c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00246
실시예 89
Figure 112007038442721-PCT00247
단계 1
화합물 89a의 제조: 피롤리딘 -1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르.
벤질 클로로포르메이트 (29.7 g, 174 mmol)를 1N NaOH (350 mL) 중에 용해시 킨 피롤리딘-2-카르복실산 (20.0 g, 174 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 밤새 교반하면서 상기 용액을 실온으로 평형화시켰다. 1M HCl를 첨가하여 pH 3이 되도록 상기 용액을 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조 생성물인 피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 40.4 g (89％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
화합물 89b의 제조: 2- 카르바모일 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (30.0 g, 121 mmol)를 DCM (180 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, N-메틸-모르폴린 (12.8 g, 127 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 -15℃로 냉각시키고, DCM (30 mL) 중 에틸 클로로포르메이트 (13.7 g, 126 mmol)를 적가하였다. 이어서 상기 용액을 -25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 상기 용액을 NH3 (g)하에 두었다. 이어서 온도를 0℃로 되돌리면서 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 H2O (120 mL) 중에 붓고, 유기 층을 수성 층으로부터 분배시켰다. 이어서 상기 유기 층을 1N HCl (2 x 50 mL), 1N NaHCO3 (2 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 27.8 g (88％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
화합물 89c의 제조: 2- 시아노 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
N2 분위기하에서 카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (25.0 g, 101 mmol)를 피리딘 (125 mL) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 인 옥시클로라이드 (12.6 mL, 135 mmol)를 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 상기 피리딘 용액에 40분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 -10℃에서 유지하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 물/얼음 (100 g)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 분리 깔대기로 옮겼다. 상기 용액을 디에틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 황산구리 (200 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 20.0 g (82％)을 녹색 오일로서 수득하였다.
단계 4
화합물 89d의 제조: 1- 에톡시카르본이미도일 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (17.0 g, 73.9 mmol)를 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 -20℃에서 유지하면서 에탄올 (20.4 g, 444 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 통해 가스상 HCl을 버블링시켰다. 교반하면서 상기 온도를 12시간 동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 2-에톡시카르본이미도일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 22.0 g (95％)을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 5
화합물 89e의 제조: 2- 에톡시티오카르보닐 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
2-에톡시카르본이미도일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (42.8 g, 146.0 mmol)를 THF (150 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 피리딘 (80 mL)을 상기 반응물에 첨가하고, 상기 반응물을 통해 H2S를 60분 동안 버블링시켰다. 교반하면서 상기 반응물의 온도를 -20℃에서 2시간 동안 유지하였다. 5M HCl를 첨가하여 pH 4가 되도록 pH를 조절하였다. 생성된 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-에톡시티오카르보닐-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 20.0 g (47％)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6
화합물 89f의 제조: 2-( N' -아세틸- 구아니디노카르보티오일 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
1-아세틸구아니딘 (7.20 g, 71.0 mmol)을 THF (100 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (1.90 g, 80.0 mmol)을 상기 반응물에 소회분식으로 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 온도를 0 내지 5℃ 사이에서 유지하면서 THF (50 mL) 중 2-에톡시티오카르보닐-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (19.6 g, 66.9 mmol)를 상기 반응물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 추가 12시간 동안 교반하면서, 상기 반응물을 실온으로 되돌렸다. 페트롤륨 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 유기 층을 기울여 따라내어 고체를 보류시키고, 물 (300 mL) 중에 재용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH 3이 되도록 pH를 조절하였다. 생성된 용액을 분리 깔때기로 옮기고, DCM (3 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-(N'-아세틸-구아니디노카르보티오일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 13.0 g (56％)을 수득하였다.
단계 7
화합물 89g의 제조: 2-(3- 아세틸아미노 -[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-피롤리딘-1- 카르복실산 벤질 에스테르 히드로브로마이드 .
2-(N'-아세틸-구아니디노카르보티오일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (13.0 g, 37.4 mmol)를 에탄올 (80 mL) 중에 용해시켰다. 상기 에탄올 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로포름 (30 mL) 중 브롬 (6.50 g, 40.6 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 3시간 동안 교반하면서 생성된 용액을 실온으로 되돌렸다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 2-(3-아세틸아미노-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 히드로브로마이드 14.0 g (88％)을 수득하였다.
단계 8
화합물 89h의 제조: 2-(3-아미노-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르.
2-(3-아세틸아미노-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 히드로브로마이드 (14.0 g, 37.8 mmol)를 에탄올 (80 mL) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O (40 mL) 중 K2CO3 (15.0 g, 108.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반하면서 상기 용액을 실온으로 되돌렸다. 상기 용액을 농축하고, 물 (100 mL) 중에 재용해시키고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 수성 층으로부터 분배시키고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-(3-아미노-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 9.4 g (94％)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 9
화합물 89i의 제조: 2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-피롤리딘-1- 카르복실산 벤질 에스테르.
2-(3-아미노-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (9.40 g, 30.9 mmol)를 에탄올 (80 mL) 중에 용해시키고, 글리옥살 (40 중량％) (19.6 g, 101.4 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 암모늄 클로라이드 (7.80 g, 146 mmol) 및 인산칼슘 (11.0 g, 110 mmol)을 첨가한 다음, 상기 반응물을 16시간 동안 환류하에 유지하면서 포르말린 (40％ 수용액 11.0 g, 147 mmol)을 추후 첨가하였다. 상기 용액을 진공하에서 농축하였다. 조 잔사를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 세척하였다. pH 9가 되도록 수성 층을 1N NaOH로 염기성화시켰다. 이어서 상기 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공하에서 농축하여 2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 7.2 g (66％)을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 10
화합물 89j의 제조: 3- 이미다졸 -1-일-5- 피롤리딘 -2-일-[1,2,4] 티아디아졸 .
2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (359 ㎎, 1.01 mmol)를 디옥산 (2 mL) 및 6M HCl (수성) (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 밀폐시키고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 밤새 두면서 상기 반응물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 1M NaOH (30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM (50 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 3-이미다졸-1-일-5-피롤리딘-2-일-[1,2,4]티아디아졸 179 ㎎ (80.4％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00248
단계 11
화합물 89의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 메틸 -아민.
DMF (1.8 mL) 중 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(2-클로로-에틸)-메틸-암모늄 히 드로클로라이드 (130 ㎎, 492 μmol), 3-이미다졸-1-일-5-피롤리딘-2-일-[1,2,4]티아디아졸 (110 ㎎, 497 μmol), 요오드화칼륨 (20 ㎎, 120 μmol), 및 TEA (200 μL, 1.44 mmol)의 용액을 140℃에서 7분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N K2HPO4(수성)/EtOAc (1:1) 10 mL 중에 부었다. 유기 층을 단리하고, 조 잔사로 농축하였다. 역상 HPLC (5％에서 100％로의 아세토니트릴/H2O, 0.1％ TFA)를 사용하여 정제를 달성하여 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-메틸-아민 10 ㎎ (4％)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00249
실시예 90
Figure 112007038442721-PCT00250
단계 1
화합물 90a의 제조: [2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-{2-[2- (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}-아민을 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 화합물 3f를 사용하여 실시예 3의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00251
단계 2
화합물 90b의 제조: 2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]- 에틸아민을 {2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00252
단계 3
화합물 90의 제조: [2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-{2-[2-(2-이 미다 졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 아민을 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아세트알데히드 및 2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸아민을 사용하여 실시예 127의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00253
실시예 91
Figure 112007038442721-PCT00254
화합물 91의 제조: (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세트알데히드 및 2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸아민을 사용하여 실시예 127의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00255
실시예 92
Figure 112007038442721-PCT00256
화합물 92의 제조: (2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}-아민.
디옥산 (3 mL) 중 2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸아민 (78 ㎎, 286 μmol), 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드 (47 ㎎, 286 μmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (5 ㎎, 26 μmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (180 ㎎, 860 μmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 EtOAc (25 mL) 및 1N NaOH (25 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 단리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0％에서 10％로의 MeOH/DCM)로 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-아민 69 ㎎ (57％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00257
실시예 93
Figure 112007038442721-PCT00258
화합물 93의 제조: (2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 메틸 -아민.
MeOH (1 mL) 중 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-아민 (65 ㎎, 156 μmol), 포르말린 (63 μL, 780 μmol), 및 아세트산 (170 μL, 2.83 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (99 ㎎, 470 μmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 잔사로 농축하였다. EtOAc (5 mL) 및 1N NaOH (5 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 단리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0％에서 10％로의 MeOH/DCM)로 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-메틸-아민 60 ㎎ (89％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00259
실시예 94
Figure 112007038442721-PCT00260
화합물 94의 제조: 5-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 에틸카르바모일 )-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르를 5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 회전이성질체의 라세미 3.14:1.00 혼합물로서 단리됨;
Figure 112007038442721-PCT00261
실시예 95
Figure 112007038442721-PCT00262
화합물 95의 제조: 1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리딘 -2,5-디카르복실산 2-아미드 5-[(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드를 5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸카르바모일)-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 54의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00263
실시예 96
Figure 112007038442721-PCT00264
화합물 96의 제조: 1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리딘 -2,5-디카르복실산 2-[(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드]-5- 메틸아미드를 5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸카르바모일)-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 메틸아민을 사용하여 실시예 54의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00265
실시예 97
Figure 112007038442721-PCT00266
화합물 97의 제조: N-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-에틸]- N' -(4-피롤-1-일-벤질)-에탄-1,2- 디아민을 4-피롤-1-일-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 44의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00267
실시예 98
Figure 112007038442721-PCT00268
N-(3- 플루오로 -4- 메톡시 -벤질)- N' -[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-에틸]-에탄-1,2- 디아민을 3-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 44의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00269
실시예 99
Figure 112007038442721-PCT00270
화합물 99의 제조: N-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-에틸]- N' - (4-이 소프로폭 시-벤질)-에탄-1,2- 디아민을 4-이소프로폭시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 44의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00271
실시예 100
Figure 112007038442721-PCT00272
화합물 100의 제조: 5-({2-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 에틸아미노 ]- 에틸아미노 }- 메틸 )-2- 메톡시 -페놀을 3-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 44의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00273
실시예 101
Figure 112007038442721-PCT00274
화합물 101의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N- 벤조푸란 -5- 일메틸 -N-(3-이 미다 졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00275
실시예 102
Figure 112007038442721-PCT00276
화합물 102의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-피리딘-3- 일메틸 -프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00277
실시예 103
Figure 112007038442721-PCT00278
화합물 103의 제조: 4-{[{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-프로필}-(3-이 미다 졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-아미노]- 메틸 }-페놀을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-[3-(4-히드록시-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00279
실시예 104
Figure 112007038442721-PCT00280
화합물 104의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-(4- 메틸술파닐 -벤질)-프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-[3-(4-메틸술파닐-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00281
실시예 105
Figure 112007038442721-PCT00282
화합물 105의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - N' -(4-디메틸아미노-벤질)-N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-[3-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00283
실시예 106
Figure 112007038442721-PCT00284
화합물 106의 제조 : N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-프로판-1,3- 디아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{3-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 47의 제조에 기재된 절차에 따라 제 조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00285
실시예 107
Figure 112007038442721-PCT00286
단계 1
화합물 107a의 제조: 2-[(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )- 카르 바모일]- 피롤리딘 -1- 카르복실산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스테르.
디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 13b (23 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 Fmoc-프롤린-OH (40 ㎎, 0.12 mmol), 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (30 ㎎, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 및 농축으로 2-[(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 44 ㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00287
단계 2
화합물 107b의 제조: 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드.
디메틸포름아미드 (3.2 mL) 중 2-[(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (435 ㎎, 0.855 mmol)의 용액에 피페리딘 (800 μL, 8.09 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 20분 동안 교반한 다음, 진공하에서 농축하여 피롤리딘-2-카르복실산 (2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-아미드 244 ㎎을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00288
단계 3
화합물 107의 제조: 1-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2-이 미다 졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드.
디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 피롤리딘-2-카르복실산 (2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-아미드 (43 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (22 μL, 0.16 mmol) 및 아세트산 (.075 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (107 ㎎, 0.50 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 16시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DCM으로 희석하고, NaOH (1N, 30 mL) 및 물 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 상기 생성물을 질량-작동 LCMS를 사용하여 정제하여 1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피롤 리딘-2-카르복실산 (2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-아미드 5 ㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00289
실시예 108
Figure 112007038442721-PCT00290
화합물 108의 제조: 1-(3- 트리플루오로메틸 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2-이 미다 졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00291
실시예 109
Figure 112007038442721-PCT00292
화합물 109의 제조: 1-피리딘-2- 일메틸 - 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 피리딘-2-카르브알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00293
실시예 110
Figure 112007038442721-PCT00294
화합물 110의 제조: 1-(3,5- 디메톡시 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 3,5-디메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00295
실시예 111
Figure 112007038442721-PCT00296
화합물 111의 제조: 1-(4- 플루오로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00297
실시예 112
Figure 112007038442721-PCT00298
화합물 112의 제조: 1-(3,4- 디플루오로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이 미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 3,4-디플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00299
실시예 113
Figure 112007038442721-PCT00300
화합물 113의 제조: 1-(4- 클로로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00301
실시예 114
Figure 112007038442721-PCT00302
화합물 114의 제조: 1-(3-히드록시-4- 메톡시 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2-이 미다 졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 3-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00303
실시예 115
Figure 112007038442721-PCT00304
화합물 115의 제조: 1-(4- 이소프로폭시 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 4-이소프로폭시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00305
실시예 116
Figure 112007038442721-PCT00306
화합물 116의 제조: 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2-이미다졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 피페로날을 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00307
실시예 117
Figure 112007038442721-PCT00308
화합물 117의 제조: 1-[4-(2-히드록시- 에톡시 )-벤질]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2-이 미다 졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 4-(2-히드록시-에톡시)-벤 즈알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00309
실시예 118
Figure 112007038442721-PCT00310
화합물 118의 제조: 1-푸란-2- 일메틸 - 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 푸란-2-카르브알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00311
실시예 119
Figure 112007038442721-PCT00312
화합물 119의 제조: 1-티오펜-3- 일메틸 - 피롤리딘 -2- 카르복실산 (2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4- 일메틸 )-아미드를 티오펜-3-카르브알데히드를 사용하여 실시예 107의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00313
실시예 120
Figure 112007038442721-PCT00314
화합물 120의 제조: 1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리딘 -2-카 르복실 산 [2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-아미드를 Boc-D-Pro-OH 및 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸아민을 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00315
실시예 121
단계 1
화합물 121a의 제조: 2-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )- 카르바모일 ]-피롤리딘-1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르.
Boc-D-Pro-OH (209 ㎎, 0.970 mmol)를 DMF (4 mL) 중에 용해시킨 다음, HBTU (552 ㎎, 1.46 mmol) 및 트리에틸아민 (270 μL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온 에서 30분 동안 교반한 다음, 피페로닐아민 (121 μL, 0.970 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 용액을 DCM (50 mL)을 함유한 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 NaHCO3 (2 x 50 mL, 포화 수성)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 농축하고, 예비 LCMS로 정제하여 2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 278.0 ㎎ (82.5％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00317
단계 2
화합물 121b의 제조: 피롤리딘 -2- 카르복실산 ( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미드.
2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (278 ㎎, 0.80 mmol)를 DCM:TFA (1:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 상기 용액을 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 DCM (50 mL) 중에 희석하고, 1M NaOH (수성) (50 mL)로 세척하여 조 잔사를 수득하였다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 10％로의 메탄올/DCM 구배)로 정제하여 피롤리딘-2-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드 85.1 ㎎ (43％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00318
단계 3
화합물 121의 제조: 1-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-에틸]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 ( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미드.
피롤리딘-2-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드 (85 ㎎, 0.34 mmol)를 디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, TsOH 모노히드레이트 (30 ㎎) 및 1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에타논 (69 ㎎, 0.34 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 130℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 가열 완료시, 상기 용액을 실온으로 되돌리고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (145 ㎎, 0.68 mmol)를 상기 반응 용기에 첨가하고, 이를 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 용액을 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 희석하고, 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 1M NaOH (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공으로 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 40％로의 ACN/DCM 구배)로 정제하여 1-[1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드 12 ㎎ (8％)을 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리된 생성물;
Figure 112007038442721-PCT00319
실시예 122
Figure 112007038442721-PCT00320
단계 1
화합물 122a의 제조: (R)-[1-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 에틸카르바모일 )-2- 메틸 -프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
Boc-D-Val-OH (282 ㎎, 1.30 mmol)를 DCE (5 mL) 중에 용해시킨 다음, CDI (253 ㎎, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 30분 동안 교반하여 산을 활성화시켰다. 상기 시간 후, 3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 HCl (263 ㎎, 1.30 mmol) 및 트리에틸아민 (363 μL)을 반응 용기에 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 DCM (50 mL) 중에 재용해시키고, 분리 깔대기로 옮기고, 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 조물질로 수득된 조 생성물인 [1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 447.1 ㎎ (94.6％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00321
단계 2
화합물 122b의 제조: (R)-2-아미노-N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-3- 메틸 -부 티르아미드 .
[1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (447.1 ㎎, 1.23 mmol)를 1:1 TFA:DCM (6 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 용매를 진공으로 제거하였다. 조 물질을 DCM (75 mL) 중에 용해시키고, 1M NaOH (수성) (75 mL)로 세척하여 조 생성물을 유리염기로서 수득하였다. 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 10％로의 메탄올/DCM 구배)로 정제하여 순수 생성물인 2-아미노-N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-3-메틸-부티르아미드 270.7 ㎎ (83.5％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00322
단계 3
화합물 122의 제조: (R)-N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5- 일아미노 )-3- 메틸 - 부티르아미드 .
2-아미노-N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-3-메틸-부티르아미드 (135 ㎎, 0.51 mmol)를 DMSO (2 mL) 및 트리에틸아민 (150 μL) 중에 용해시켰다. 그 후, 5-클로로-3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸 (95.1 ㎎, 0.51 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 약간의 염수 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50％로의 ACN/DCM 구배)로 정제하여 순수 생성물인 N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-2-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일아미노)-3-메틸-부티르아미드 20.4 ㎎을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00323
실시예 123
Figure 112007038442721-PCT00324
화합물 123의 제조: (2R,4R)-4-히드록시-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디 아졸-5-일)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 [2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-아미드.
(2R,4R)-4-히드록시-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-아미드를 시스-D-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 및 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸아민을 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차로부터 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00325
실시예 124
Figure 112007038442721-PCT00326
단계 1
화합물 124a의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르.
2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 ㎎, 0.996 mmol), H2O (500 μL) 중 37 중량％ 포름알데히드, 메탄올 (8 mL) 및 아세트산 (550 μL)을 반응 용기에서 모두 합하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (530 ㎎, 2.49 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (75 mL) 중에 용해시키고, 얼음 (25 mL) 중에 부었다. pH 8이 되도록 1M NaOH로 pH를 조절하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분배시키고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 10％로의 메탄올/DCM 구배)로 정제하여 2- (2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 130 ㎎ (42％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00327
단계 2
화합물 124b의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 .
2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (130 ㎎, 0.41 mmol)를 20 mL 신틸레이션 바이알로 옮기고, THF (550 μL) 및 메탄올 (550 μL) 중에 용해시켰다. 그 후, LiOH 1M 용액 (620 μL)을 상기 바이알에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에 반응이 완료되지 않으므로, 이를 밤새 계속 교반하였다. 상기 시간 후, 반응물을 농축하여 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산의 리튬 염 97 ㎎을 수득하였으며, 직접 추후 단계에서 사용하였다.
Figure 112007038442721-PCT00328
단계 3
화합물 124의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 [2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-아미드.
2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (27.0 ㎎, 0.094 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, HBTU (54.0 ㎎, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸아민 (17.0 ㎎, 0.094 mmol) 및 트리에 틸아민 (50 μL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)가 있는 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL) 및 H2O (30 mL) 각각으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 모든 유기 부분을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (10 g, 0에서 10％로의 메탄올/DCM 구배)로 정제하여 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 [2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-아미드 3.3 ㎎을 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리된 생성물;
Figure 112007038442721-PCT00329
실시예 125
Figure 112007038442721-PCT00330
화합물 125의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드.
2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (31.9 ㎎, 0.111 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, HBTU (64.0 ㎎, 0.167 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3,4-메틸렌디옥시펜에틸 아민 히드로클로라이드 (22.4 ㎎, 0.111 mmol) 및 트리에틸아 민 (50 μL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)가 있는 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL) 및 H2O (30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 역추출하고, 모든 유기 부분을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (10 g, 0에서 10％로의 메탄올/DCM 구배)로 정제하여 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드를 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리된 생성물;
Figure 112007038442721-PCT00331
실시예 126
Figure 112007038442721-PCT00332
화합물 126의 제조: (2R,4S)-4-히드록시-1-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 [2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-에틸]-아미드.
(2R,4S)-4-히드록시-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카르복실산 [2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-아미드를 실시예 23 의 제조에 기재된 절차로부터 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00333
실시예 127
Figure 112007038442721-PCT00334
화합물 127의 제조: N' -(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-N-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N- 메틸 -에탄-1,2- 디아민 .
N-1-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-1-메틸-에탄-1,2-디아민 (1.94 g, 8.64 mmol)을 DCM (36 mL) 및 미량의 메탄올 중에 용해시켰다. 이어서 벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세트알데히드 (709 ㎎, 0.930 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.75 g, 12.9 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM (75 mL) 중에 용해시키고, 분리 깔대기로 옮겼다. 이어서 유기 층을 1M NaOH (수성) (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올/에틸 아세테이트에서 0 내지 10％ 메탄올/DCM으로의 구배)로 정제하여 생성물인 N'-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-N-(3-이미다졸-1-일 -[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-에탄-1,2-디아민 875 ㎎ (55％)을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00335
실시예 128
Figure 112007038442721-PCT00336
화합물 128의 제조: N-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)- N' -(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N, N' -디메틸-에탄-1,2- 디아민 .
N'-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-N-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N-메틸-에탄-1,2-디아민 (438 ㎎, 1.20 mmol)을 메탄올 (8 mL) 및 아세트산 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (750 ㎎, 3.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 예비 LCMS로 정제하고, 분획을 농축하였다. 이어서 상기 물질을 1M NaOH로 중성화시키고, DCM으로 추출하여 N-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-N'-(3-이미다졸-1-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 303 ㎎을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00337
실시예 129
Figure 112007038442721-PCT00338
단계 1
화합물 129a의 제조: (R)-3-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 에틸카르바모일 )-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르.
DMF (3 mL) 중 Boc-[3R]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (277 ㎎, 1.00 mmol), 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸아민 히드로클로라이드 (202 ㎎, 1.00 mmol), HBTU (450 ㎎, 1.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 증발 및 컬럼 크로마토그래피로의 정제로 목적하는 생성물인 화합물 129a (520 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00339
단계 2
화합물 129b의 제조: (R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2-벤 조[1,3]디옥 솔-5- 일에틸 )-아미드.
TFA/DCM (50％, 5 mL) 중 129a의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-아미드 289 ㎎을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00340
단계 3
화합물 129의 제조: (R)-2-(3- 이미다졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-1,2,3,4-테 트 라히드로-이소퀴놀린-3- 카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)-아미드를 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-아미드를 사용하여 실시예 23의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00341
실시예 130
화합물 130의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - N' -[1-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-N- 메틸 -에탄-1,2- 디아민을 실시예 1의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 키랄 HPLC (키랄셀 ODH, 4.6 x 150 ㎜, Hex/IPA 96:4 (v/v), 유량 1.0 mL/분) 분리에 의해 실시예 1의 단일 거울상이성질체를 수득하였다. 분석 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 131
화합물 131의 제조: N- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - N' -[1-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-에틸]-N- 메틸 -에탄-1,2- 디아민을 실시예 1의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 키랄 HPLC (키랄셀 ODH, 4.6 x 150 ㎜, Hex/IPA 96:4 (v/v), 유량 1.0 mL/분) 분리에 의해 실시예 1의 단일 거울상이성질체를 수득하였다. 분석 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 132
화합물 132의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 아민을 실시예 3의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 키랄 HPLC (키랄팩 ADRH, 4.6 x 150 ㎜, 10 mM NH4OAc/EtOH 4:6 (v/v), 유량 0.5 mL/분) 분리에 의해 실시예 3의 단일 거울상이성질체를 수득하였다. 분석 데이터는 실시예 3과 동일하였다.
실시예 133
화합물 133의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 아민을 실시예 3의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 키랄 HPLC (키랄팩 ADRH, 4.6 x 150 ㎜, 10 mM NH4OAc/EtOH 4:6 (v/v), 유량 0.5 mL/분) 분리에 의해 실시예 3의 단일 거울상이성질체를 수득하였다. 분석 데이터는 실시예 3과 동일하였다.
실시예 134
Figure 112007038442721-PCT00342
단계 1
화합물 134a의 제조: 벤즈히드릴리덴 -(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일메틸)-아민.
디클로로메탄 (300 mL) 중 (2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드 (20.4 g, 90.3 mmol) 및 트리에틸아민 (60.0 mL, 452 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔 (500 mL) 중에 용해시키고, 이어서 벤조페논 (57.5 g, 316 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (4.50 g, 23.7 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (1:10 EtOAc/헥산에서 EtOAc로)를 사용하여 정제하여 벤즈히드릴리덴-(2-이미 다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일메틸)-아민 (14.0 g, 42.6％)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
화합물 134b의 제조: 2- 이미다졸 -1-일-4- 메틸 -6-피페리딘-2-일-피리미딘.
질소하 0℃에서 n-부틸리튬 (시클로헥산 중 2.82 M 용액 7.00 mL, 19.8 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (2.8 mL, 19.8 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 질소하에서 상기 용액을 134a (5.00 g, 14.2 mmol) 및 무수 THF (200 mL)의 -78℃ 혼합물로 옮겼다. 이어서 상기 혼합물을 -45℃로 30분 동안 가온시킨 다음, 1,4-디요오도부탄 (6.60 g, 21.3 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (10％ v/v 용액 200 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 수성 층의 pH가 10이 되도록 NaOH (2N 수성)로 조절하였다. 상기 용액을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축 및 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제로 2-이미다졸-1-일-4-메틸-6-피페리딘-2-일-피리미딘 1.38 g을 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00343
단계 3
화합물 134의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-아민.
DCM (15 mL) 및 피리딘 (3 mL) 중 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-메틸-아미 노)-에탄올 (720 ㎎, 3.4 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (470 ㎎, 4.10 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음 수조를 제거하고, 상기 용액을 실온에서 20분 동안 반응시켰다. 상기 반응물을 진공하에서 농축하고, 아세토니트릴 (30 mL), 트리에틸아민 (2 mL) 및 134b (830 ㎎, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 65℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 컬럼 크로마토그래피로의 정제로 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-아민 293 ㎎을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00344
실시예 135
Figure 112007038442721-PCT00345
단계 1
화합물 135a의 제조: 에틸 3-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3-옥 소프로파노에이 트.
메탄술폰산 (200 μL, 3.08 mmol)을 무수 THF (228 mL) 중 아연 분말 (70.4 g, 1.08 mol)의 현탁액에 적가하고, 상기 혼합물을 67℃로 가열하였다. 1시간 후, THF (120 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-카르보니트릴 (20.0 g, 108 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (90.8 g, 540 mmol)를 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 67℃에서 추가 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 무기 고체를 진공 여과로 제거하고, THF (200 mL)로 세척하고, 여액을 3M 염산 (200 mL)으로 pH 1이 되도록 만들었다. 상기 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 진공하에서 용매를 제거하였다. 에틸 3-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-옥소프로파노에이트 (14.3 g)을 황색 고체로서 수득하였으며, 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
화합물 135b의 제조: (Z)-에틸 3-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3-(2-( tert - 부톡시카르보닐 ) 에틸이미노 ) 프로파노에이트 .
tert-부틸 2-아미노에틸(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바메이트 (2.17 g, 7.37 mmol)를 에틸 3-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-옥소프로파노에이트 (2.00 g, 7.29 mmol), 에탄올 (50 mL), 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 4Å 분자체 형 (5 g)의 혼합물에 한번에 모두 첨가하였다. 아세트산 (417 μL, 7.29 mmol)을 첨가한 다음, 58℃로 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 제거하고, 여액을 진공하에서 농축하여 (Z)-에틸 3-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-(2-(tert-부톡시카르보닐)에틸이미노)프로파노에이트 (1.00 g)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
화합물 135c의 제조: 3-[2-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 - tert - 부톡시카르보닐 -아미노)- 에틸아미노 ]-3-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르.
10％ Pd/C (80 ㎎)를 (Z)-에틸 3-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-(2-(tert-부톡시카르보닐)에틸이미노)프로파노에이트 (0.79 g, 1.4 mmol) 및 에탄올 (15 mL)의 진공 퍼지된 용액에 한번에 모두 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로)를 사용하여 정제하여 3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-에틸아미노]-3-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 350 ㎎ (44％)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
화합물 135의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2- 에톡시카르보닐 -1-(2-이미다졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 에틸아미노 ]-에틸}-암모늄 트리플루오로아세테이트를 3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-에틸아미노]-3-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용 하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00346
실시예 136
Figure 112007038442721-PCT00347
단계 1
화합물 136a의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-2- 메틸카르바모일 - 에틸아미노 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
메틸아민 (800 μL, 40 중량％ 수성)을 THF (0.8 mL) 중 3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-에틸아미노]-3-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (15 ㎎, 0.027 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로)를 사용하여 정제하여 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸카르바모일-에틸아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 14 ㎎ (96％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2
화합물 136의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[1-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-2- 메틸카르바모일 - 에틸아미노 ]-에틸}-암모늄 트리플루오로아세 테이트를 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸카르바모일-에틸아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00348
실시예 137
Figure 112007038442721-PCT00349
단계 1
화합물 137a의 제조: tert -부틸 2-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3-( 메틸카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 .
메틸아민 (THF 중 25 중량％ 용액 35 mL)을 THF (30 mL) 중 1-tert-부틸 3-에틸 2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (650 ㎎, 1.6 mmol)의 용액에 한번에 모두 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하 고, 생성된 용액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 tert-부틸 2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (620 ㎎)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
화합물 137b의 제조: 2-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-N- 메틸피롤리딘 -3- 카르복스아미드 .
2,2,2-트리플루오로아세트산 (20.0 mL, 269 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (720 ㎎, 1.86 mmol)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온시키고, 이어서 Na2CO3 (400 mL, 포화 수용액)으로 pH 8이 되도록 만들었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (5 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드 (230 ㎎, 43％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
화합물 137c의 제조: tert -부틸 2-(2-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3-( 메틸카르바모일 ) 피롤리딘 -1-일)에틸( 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 일메틸 )카르 바메이트.
NaBH3CN (76 ㎎, 1.2 mmol)을 2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드 (230 ㎎, 0.80 mmol), tert-부틸 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸(2-옥소에틸)카르바메이트 (280 ㎎, 0.95 mmol), 아세트산 (100 μL, 1.59 μmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (20 mL)의 교반 용액에 한번에 모두 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (20:1 CHCl3/MeOH)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 2-(2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-일)에틸(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바메이트 100 ㎎ (22％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4
화합물 137의 제조: 2-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)-6- 메틸피리미딘 -4-일)-1-(2-(벤 조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸아미노 )에틸)-N- 메틸피롤리딘 -3- 카르복스아미드 .
2,2,2-트리플루오로아세트산 (5.00 mL, 67.3 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-일)에틸(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바메이트 (100 ㎎, 0.18 mmol)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온시키고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 수산화암모늄 (100 mL)으로 pH 9가 되도록 만들고, CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)에틸)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드 50 ㎎ (61％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00350
실시예 138
Figure 112007038442721-PCT00351
단계 1
화합물 138a의 제조: 아미노-4-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-부티르산 에틸 에스테르.
N2 분위기하 0℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.82M 용액 1.50 mL, 4.23 mmol)을 디이소프로필아민(370 ㎎, 3.66 mmol) 및 무수 THF (10 mL)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 N2 분위기하에서 (2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-N-(디페닐메틸렌)메탄아민 (1.00 g, 2.83 mmol) 및 무수 THF (10 mL)의 -45℃ 용액 중으로 캐뉼러로 옮겼다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아크릴레이트 (341 ㎎, 3.41 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 HCl (50 mL, 10％ v/v 수성)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 에틸 에테르 (3 x 30 mL)로 추출하고, 수성 층을 고체 K2CO3으로 pH 8.5가 되도록 조절하였다. 생성된 용액을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 아미노-4-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 1.10 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2
화합물 138b의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-5-옥소- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 아미노-4-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 및 화합물 77a를 사용하여 실시예 77c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00352
단계 3
화합물 138의 제조: 1-{2-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-에틸}-5-(2-이미다졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드를 벤 조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00353
실시예 139
Figure 112007038442721-PCT00354
단계 1
화합물 139a의 제조: (2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-5-옥소- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 4-아미노-4-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 및 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 77c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2
화합물 139의 제조: 1-{2-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-에틸}-5-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -2-온 히드로클로라 이드를 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00355
실시예 140
Figure 112007038442721-PCT00356
단계 1
화합물 140a의 제조: 3- 카르바모일 -2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르를 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리 미딘-4-일)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 사용하여 실시예 54의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2
화합물 140b의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 티오카르바모일 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르.
N2 분위기하 실온에서 P2S5 (60 ㎎, 0.27 mmol)를 디메톡시에탄 (10 mL) 중 3-카르바모일-2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (110 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 DCM (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-3-티오카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 100 ㎎ (86％)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
화합물 140c의 제조: 2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3-티아졸-2-일- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르.
N2 분위기하 실온에서 탄산칼륨 (700 ㎎, 5.20 mmol) 및 2-클로로아세트알데히드 (400 ㎎, 5.20 mmol)를 DME (10 mL) 중 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-3-티오카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 ㎎, 1.04 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 DME (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (655 ㎎, 3.12 mmol) 및 피리딘 (575 ㎎, 7.28 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔사를 DCM (20 mL) 중에 희석하였다. 상기 용액을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로)를 사용하여 정제하여 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-3-티아졸-2-일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 ㎎, 50％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
화합물 140d의 제조: 2- 이미다졸 -1-일-4- 메틸 -6-(3-티아졸-2-일- 피롤리딘 -2-일)-피리미딘을 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-3-티아졸-2-일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 5
화합물 140e의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-3-티아졸-2-일- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 2-이미다졸-1-일-4-메틸-6-(3-티아졸-2-일-피롤리딘-2-일)-피리미딘 및 화합물 77a를 사용하여 실시예 77c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 6
화합물 140의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3-티아졸-2-일- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-3-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00357
실시예 141
Figure 112007038442721-PCT00358
화합물 141a의 제조: 2-[1- tert - 부톡시카르보닐 -2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -3-일]-티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르.
N2 분위기하 실온에서 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (350 ㎎, 1.79 mmol)를 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 ㎎, 1.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 탄산수소나트륨 (20 mL, 포화 수성)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이어서 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 9:1 DCM/MeOH로)를 사용하여 정제하여 2-[1-tert-부톡시카르보닐-2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 500 ㎎ (80％)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
화합물 141b의 제조: 2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리 딘-3-일]-티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르를 2-[1-tert-부톡시카르보닐-2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 3
화합물 141c의 제조: 2-[1-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아 미노)-에틸]-2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 화합물 77a를 사용하여 실시예 77c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 4
화합물 141의 제조: 2-[1-{2-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-에틸}-2-(2-이 미다 졸-1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 피롤리딘 -3-일]-티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르를 2-[1-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-tert-부톡시카르보닐-아미노)-에틸]-2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00359
실시예 142
Figure 112007038442721-PCT00360
단계 1
화합물 142a의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르를 2-이미다졸-1-일-4-메틸-6-피페리딘-2-일-피리미딘 및 화합물 77a를 사용하여 실시예 77c의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2
화합물 142의 제조: 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -{2-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메 틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 아민을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-{2-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00361
실시예 143
Figure 112007038442721-PCT00362
화합물 143의 제조: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-N-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6- 메틸 -피리미딘-4-일)-2- 메틸 -프로필]- 프로피온아미드 .
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로피온산 (2.50 g, 12.9 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (20 mL, 274 mmol)를 79℃로 4시간 동안 가열하고, 이어서 농축하여 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)프로파노일 클로라이드를 갈색 오일로서 수득하였다. 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-프로필아민 (100 ㎎, 0.432 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 K2CO3 (100 mL, 포화 수성)으로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과, 농축 및 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제로 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-[2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-프로필]-프로피온아미드 40 ㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007038442721-PCT00363
실시예 144
Figure 112007038442721-PCT00364
화합물 144의 제조: 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -3-[2-(2- 이미다졸 -1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-2- 메틸 -프로필]- 우레아를 2-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-프로필아민을 사용하여 실시예 13의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00365
실시예 145
Figure 112007038442721-PCT00366
화합물 145의 제조: N' - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -N- 메틸 -N-(3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)-프로판-1,3- 디아민을 나트륨 1,2,4-트리아졸을 사용하여 실시예 2의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007038442721-PCT00367
하기 화합물은 일반적으로 상기 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 제조시 이러한 화합물은 상기 실시예에서 제조된 화합물과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.
Figure 112007038442721-PCT00368
Figure 112007038442721-PCT00369
Figure 112007038442721-PCT00370
Figure 112007038442721-PCT00371
Figure 112007038442721-PCT00372
Figure 112007038442721-PCT00373
Figure 112007038442721-PCT00374
실시예 1 내지 145의 NO 신타제 억제제로서 화합물의 활성을 하기 분석법으로 나타냈다. 아직 제조되지 않은 하기의 다른 화합물도 이러한 분석법으로 활성을 갖는 것을 예측한다.
생물학적 활성 분석
효소 공급원
산화질소 신타제 (NOS) 효소 공급원은 당업계에 공지된 다양한 세포 유형에서 사이토킨 및/또는 리포폴리사카라이드 (LPS)를 이용하여 내인성 iNOS의 유도를 포함하는 수가지 방식으로 생성시킬 수 있다. 또한, 상기 효소를 코딩하는 유전자를 클로닝할 수 있으며, 상기 효소를 단백질 발현에 적합한 특질을 갖는 일시적 또 는 안정한 발현 플라스미드로부터 이종 발현을 통해 세포에서 생성시킬 수 있다. 효소 활성 (산화질소 생성)은 iNOS에 독립적인 칼슘인 한편, 구성적 NOS 이소형태, nNOS 및 eNOS는 당업계에 익히 공지된 바와 같이 다양한 보조인자를 세포내 매질 또는 추출물에 첨가하여 활성적으로 된다. 표 1에 나타내는 효소는 명시된 NOS 이소형태로 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에서 발현시켰다.
DNA 분석
산화질소에 대한 주 대사 경로는 니트레이트 및 니트라이트에 대한 것이며, 이들은 조직 배양, 조직, 혈장, 및 뇨에서 안정한 대사산물이다 (문헌 [S Moncada, A Higgs, N Eng J Med 329, 2002 (1993)]). 인간에서 추적자 연구는, 아마도 니트레이트/니트라이트 총량의 50％는 NO 합성에 대한 기질, 1-아르기닌으로부터 발생함을 입증하였다 (문헌 [PM Rhodes, AM Leone, PL Francis, AD Struthers, S Moncada, Biomed Biophys Res. Commun. 209, 590 (1995); L. Castillo et al, Proc Natl Acad Sci USA 90, 193 (1993)]). 단식의 적합한 기간 후에, 및 임의로 조절식 (적은 니트레이트/적은 아르기닌)의 투여 후에 수득한 니트레이트 및 니트라이트는 생물학적 활성 NO, 혈장 및 뇨 샘플을 측정하지 않았다 할지라도, 니트레이트 및 니트라이트의 사용을 NO 활성의 인덱스로서 허용한다 (문헌 [C Baylis, P Vallance, Curr Opin Nephrol Hypertens 7, 59 (1998)]).
표본의 니트레이트 또는 니트라이트의 수준은, 적당한 민감성 및 재현성을 제공하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 정량화할 수 있다. 다수의 프로토콜이 또한 이온 크로마토그래피 (예를 들어, 문헌 [SA Everett et al., J. Chromatogr. 706, 437 (1995)]; [JM Monaghan et al., J. Chromatogr. 770, 143 (1997)]), 고성능 액체 크로마토그래피 (예를 들어, 문헌 [M KeIm et al., Cardiovasc. Res. 41, 765 (1999)]), 및 모세관 전기이동 (문헌 [MA Friedberg et al., J. Chromatogr. 781, 491 (1997)])에 의해 생물 체액에서 니트라이트 및 니트레이트 수준을 검출하고 정량화하기 위해 기재되었다. 예를 들어, 2,3-디아미노나프탈렌은 NO로부터 자발적으로 형성하는 니트로나트륨 양이온과 반응하여 형광 생성물 1H-나프토트리아졸을 형성한다. 2,3-디아미노나프탈렌 ("DAN")을 이용하여 연구자들은 10 nM 내지 10 μM 니트라이트를 검출할 수 있고 다중-웰 마이크로플레이트 판형과 상용성인 신속 정량 형광 분석법을 개발하였다. DAN은 Se 및 니트라이트 이온에 대한 고도로 선택적인 광학 및 형광 시약과 반응한다. DAN 니트라이트 이온과 반응하여, 형광 나프토트리아졸을 수득한다 (문헌 [MC Carre et al., Analusis 27, 835-838 (1999)]). 표 1은 DAN 분석법을 이용하여 본 발명의 다양한 조합의 시험 결과를 제공한다.
정량 방법에 요구되는 니트레이트 또는 니트라이트의 측정하기 전에, 또는 결과를 개선시키기 위해, 또는 조사자의 편리를 위해 표본을 가공하였다. 예를 들어, 가공은 샘플을 원심분리하거나, 여과하거나 또는 균질화시키는 것을 포함할 수 있다. 샘플이 전혈인 경우에, 혈액을 원심분리하여 세포를 제거하여 혈장 또는 혈청 분획물에 대해 니트레이트 또는 니트라이트 분석을 수행한다. 샘플이 조직인 경우, 조직을 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 분산시키거나 균질화시킨 다음 니트레이트 또는 니트라이트를 측정한다. 세포 및 다른 조직 파편을 원심분리 또 는 또다른 방법에 의해 제거하고 샘플의 체액 부분 또는 샘플의 세포외 체액 분획물만을 사용하여 니트레이트 또는 니트라이트를 측정하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 샘플은 추후 측정을 위해, 예를 들어 뇨 또는 혈장 샘플을 냉동시킴으로써 저장할 수 있다. 경우에 따라, 첨가제를 표본에 넣어 니트레이트 또는 니트라이트 분석에서 사용하기 위해 그의 특징을 보존하거나 개선시킬 수 있다.
니트레이트, 니트라이트, 또는 다른 NO-관련 생성물의 "수준"은 통상적으로 표본 또는 표본의 체액 부분의 니트레이트 또는 니트라이트의 농도 (리터 당 몰, 리터당 마이크로몰, 또는 다른 적합한 단위로)를 의미한다. 그러나, 다른 측정 단위를 또한 니트레이트 또는 니트라이트의 수준을 표현하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 특히 양이 고려 중인 표본의 일정량 (예를 들어, 그램, 킬로그램, 밀리미터, 리터, 또는 다른 적합한 단위)으로 재조회하는 경우에 양은 절대량 (마이크로그램, 밀리그램, 나노몰, 몰 또는 다른 적합한 단위로)을 사용할 수 있다. 다수의 시판되는 키트를 사용할 수 있다.
Figure 112007038442721-PCT00375
Figure 112007038442721-PCT00376
Figure 112007038442721-PCT00377
Figure 112007038442721-PCT00378
Figure 112007038442721-PCT00379
카라게닌 시험
래트의 뒷발 (발)에 카라게닌을 피하 주사하여 강한 염증 및 동통을 유발시켰다. 카라게닌 주사 후 1 내지 2시간째에 염증 반응이 개시되었으며 접종을 수행하여 5시간 이상 동안 지속하였다. 또한, 래트의 염증성 뒷발은 반대쪽에 위치한 뒷발에 비해 유해 (통각과민) 또는 무해 (이질통) 자극에 민감하였다. 화합물은 항-통각과민성 및 항-염증성에 대한 상기 모델에서 평가할 수 있다. 약물 투여 후에 반응하여 역치 또는 시간의 일반적인 증가는 진통제 효능을 제시한다. 약물 투여 후에 부풀어 오른 발의 일반적인 감소는 항-염증성을 제시한다. 특정 화합물이 염증성 뒷발에 영향을 미치고 반대쪽에 위치한 발의 반응에 영향을 미치지 않는 것이 가능하다.
카라게닌 발 부종 시험의 실시양태는 문헌 [Winter, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)]에 본질적으로 기재된 바와 같은 물질, 시약 및 절차를 사용하여 수행하였다. 수컷 스프라그-돌레이(Sprague-Dawley) 래트를 각 군에서 선택하여 평균 체중을 가능한한 동일하게 하였다 (175-200 g). 유해 (발 꼬집기, 발바닥 시험) 또는 무해 (냉각 판, 폰 프레이 필라멘츠(von Frey filaments)) 자극에 대한 래트의 반응성에 대해 래트를 평가하였다.
예방적 실시양태에서, "예비-카라게닌" 반응을 측정한 다음 시험 화합물 또는 플라시보를 발바닥아래 주사로 투여하였다. "예비-카라게닌" 반응을 측정한 다음, 래트의 왼쪽 뒷발을 타올로 감싸서 오른쪽 뒷발을 내밀게 하였다. 한 시간 뒤에, 1％ 용액의 카라게닌/멸균 염수 100 μL의 발바닥아래 주사를 유사하게 오른쪽 뒷발 발바닥에 피하 주사하였다. 카라게닌 주사 후 3시간째 (및 임의로 5시간째), 유해 또는 무해 자극에 대한 래트의 반응성에 대해 래트를 평가하고, 발 부피를 다시 측정하였다. 약물-처리 동물군의 발 회피 역치 및 평균 발 부기를 플라시보-처리 동물군의 것과 비교하여 동통 및/또는 부종의 백분율 억제율을 측정하였다 (문헌 [Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, J. Lombardino, ed. 1985)])
치료적 실시양태에서, "예비-카라게닌" 반응을 측정한 다음 1％ 용액의 카라게닌/멸균 염수 100 μL의 발바닥아래 주사를 투여하였다. 카라게닌 주사 후 2시간째, 유해 또는 무해 자극에 대한 래트의 반응성에 대해 래트를 평가하고, 발 부피를 다시 측정하였다. 즉시 상기 시험을 수행한 다음, 시험 화합물 또는 플라시보를 발바닥 주사로 투여하였다. 카라게닌 주사 후 3시간 및 5시간째 (화합물/플라시보 주사 후 1시간 및 3시간째), 유해 또는 무해 자극에 대한 래트의 반응성에 대해 래트를 평가하고, 발 부피를 다시 측정하였다. 약물-처리 동물군의 발 회피 역치 및 평균 발 부기를 플라시보-처리 동물군의 것과 비교하여 동통 및/또는 부종의 백분율 억제율을 측정하였다
포르말린 시험
묽은 포르말린을 래트의 뒷발에 피하 주사하여 만성 동통을 유발시켰다. 예방제 및 치료제 효능을 시험하기 위해, 이들을 도입시킨 후 일정 기간에 걸쳐 동통-관련 행동을 관찰하였다. 뒷발의 물기, 할퀴기 및 움찔하기를 측정하여 시험 화합물에 대한 반응을 측정하였다. 전형적으로, 포르말린 주사 후 ("급성기"), 이어서 비-활성 기간 (10 내지 15분, "간기"), 이어서 남은 시험 동안 동통 행동의 재출현 (15 내지 60분, "만성기") 동안 수많은 물기 및 움찔하기 행동을 관찰하였다. 염수-처리 래트와 비교하여, 전형적인 진통제, 예컨대 모르핀을 처리한 래트는 이러한 동통 관련 행동이 거의 나타나지 않았다.
실험 실시 전에 래트를 250 내지 30O g 사이로 체중을 맞춘다. 래트를 적어도 5일째에 회수하는 경우에 스크랩(Scrap) 래트를 사용할 수 있고, 이전 절차로부터의 어떠한 잔류 효과도 없으며, 상기 체중 범위 내에 존재했다. 시험에서 수행되는 시간을 최소화하기 위해 8:00-2:00 사이에 시험을 수행하였다.
예방적 실시양태에서, 시험 화합물 또는 플라시보를 발바닥아래 주사로 투여하였다. 1시간 후에, 5％ 포르말린/멸균 염수의 50 μL를 피하 주사로 투여하였다. 이어서, 동통 관련 행동을 상기 기재하는 바와 같이 평가하였다.
치료적 실시양태에서, 5％ 포르말린/멸균 염수의 50 μL를 피하 주사로 투여하였다. 15분 후에 (즉, "간기" 동안), 시험 화합물 또는 플라시보를 발바닥아래 주사로 투여하였다. 이어서, 동통 관련 행동을 상기 기재하는 바와 같이 평가하였다.
캅사이신 시험
묽은 캅사이신을 래트 뒷발에 피하 주사하여 일시적이나 단언되는 통각과민, 이질통 및 동통을 생성시켰다. 이러한 효과를 적합한 작용제, 예컨대 국소 마취제 또는 진통제로 전처리하여 경감시킬 수 있고, 이러한 경감의 정도를 상기 기재한 바와 같이 유해 또는 무해 자극에 대한 반응에서 동통-관련 행동의 평가에 의해 정량화하고; 공지된 진통제로 전처리한 래트는 대조군보다 동통 및 이질통 관련 행동이 더 적게 나타났다. 또한, 이러한 방식으로 화합물을 잠재성 진통제로서의 이들의 효능에 대해 평가할 수 있다.
체중이 180 내지 250 g인 수컷 루이스 래트를 사용하였다. 오른쪽 뒷발을 비히클 (100％ 아세톤) 또는 비히클 중 화합물에 30초 동안 담그고, 이어서 30초 동안 공기-건조시켰다. 동물이 발에서 화합물을 핥는 것을 방지하기 위해, 발을 젖은 종이 타올로 2회 감쌌다. 비히클 또는 화합물의 적용 후 15분째에, 캅사이신 1OμL 중 0.1 mg을 오른쪽 뒷발에 주사하였다. 캅사이신 주사 후 0.5 내지 1 시간째에 이질통 측정을 수행하였다.
이질통을 정량화하기 위한 한 절차는 직경이 증가하는 폰 프레이 필라멘츠의 제시에 대한 래트 행동 반응을 측정하였다. 각각의 래트를 상승 스크린 상에 작고 투명한 케이지 내에 위치시켰다. 오른쪽 뒷발의 중간 발바닥에 충분한 힘이 가해지면 조금 구부러질 수 있도록 4.31로 시작한 폰 프레이 헤어를 수직으로 6 내지 8초 동안 제시하였다. 이러한 제시가 뒷발을 들어올리게 하는 경우 이것이 자극의 특성을 변하게 한다면 이는 무시하였다. 발이 자극의 작동시 또는 개시시에 급격하게 회피시키는 경우에 양성 반응을 나타냈다. 보행은 모호한 반응으로 간주하고, 자극 제공을 반복하였다. 연속적인 방식으로 자극을 주었다. 양성 반응을 나타내면 다음에는 즉시 더 약한 중량의 필라멘트를 제시하였으며; 마찬가지로 반응이 없다면 즉시 더 강한 것을 제시하였다. 제1 변화로부터 일련의 6번의 연속적인 반응을 기록할 때까지 제시를 지속하였다. 이어서, 다음 래트를 시험하였다. 이러한 절차는 이질통 측정을 위한 당업계의 표준 방법이나, 적당한 민감성 및 재현성을 제공하는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법으로 치환할 수 있다.
척수 신경 결찰 수술
등쪽 척수 신경 뿌리의 신경병증 L5 및 L6을 래트에서 유발시킬 수 있다. 문헌 [Kim S.H., 및 Chung J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50: 355-363 (1992)]. 이들 신경 뿌리의 단단한 결찰은 이질통 및 통각과민으로 특징되는 만성 신경병증성 동통 증상을 생성시킨다. 이질통 및 통각과민에 대한 잠재적 진통제의 효능을 문헌 [T. Yaksh. Yaksh T. et al., Physiology and Pharmacology of Neurophathic Pain, Anesthesiology Clinics of North America, Vol. 14, Number 2 (1997) at pages 334 through 352]에 기재되어 채택된 프로토콜 및 절차로 래트에서 평가하였다.
발 부피 측정 (부종)
자극제, 예컨대 CFA i.pl의 주사에 의해 주사하지 않은 발에 비해 발 부피가 증가하기 때문에 염증 또는 부종은 발 부피 (단위 ml)를 측정하여 정량화할 수 있다. 따라서, 발 부피의 측정은 염증제 투여 후에 래트에서 처리가 염증을 감소시킬 수 있는지를 정량화하는데 유용한 방법이 된다.
유지오 바질 플레티스모미터(UGO Basile Plethysmometer)를 이용하여 이러한 절차를 수행하였으며, 이는 발 부피를 ml로 측정하였다. 용액으로 장치를 충전시킴으로써 준비하고, 이어서 기구를 보정하였다. 용액은 매 2 내지 3일마다 교체해야하고, 보정은 수행하는 시험 개시 때마다 확인해야 한다. 기구의 작동에 대한 상세 지시는 소책자에 포함되어 있어서 본원에 기재하지 않을 것이다.
발 부피 측정의 절차는 단순하다. 각 동물에 대해 먼저 기구를 제로화하였다. 이어서, 동물의 자극된 발을 측정 용기에 두어 발목까지의 전체 발을 침지시켰다. 발을 직접적으로 침지하여 움직이지 못하게 하는 경우에, 발 페달을 눌렀다. 이러한 페달은 그 순간 측정 챔버에서 부피의 (및 따라서 발 부피) 변화를 측정하는 기구의 신호로서 작용한다. 상기 동물을 홈 케이지에 되돌리고, 다음 동물을 시험하였다.
때때로, 동물의 반복 시험이 동물 발 앞에 있는 용기 내 용액으로 인한 기구내 용액의 양을 고갈시키기 때문에 측정 용기는 상부 공급관으로 재보충해야 한다. 기구를 바로 제로화시킬 수 있으며 많이 사용하도록 준비되어 있다. 발 부피 기구는 점차적으로 염증 도입 (기저) 전에 및 염증 후 수시간 지점에서 수득한다. 작용제, 예컨대 CFA, 카라게닌, 및 캅사이신을 사용할 수 있다. 그러나, 이들 작용제에 의한 염증은 상이한 시간에 발생하였다.
LPS 챌린지
iNOS의 유도 억제는 LPS 챌린지를 통해 정량화할 수 있었다. 염증 부종 및 패혈증 발병은, 그람-음성 세균에 의해 생성되는 물질인 리포폴리사카라이드 (LPS)를 주사하여 관찰할 수 있었다. LPS의 주사는 iNOS 전사를 유도하여 iNOS 및 NO 둘다가 측정가능하게 증가시키는 것을 나타냈다. (문헌 [Iuvone T et al, Evidence that inducible nitric oxide synthase is involved in LPS-mediated plasma leakage in rat skin through the activation of nuclear factor-κB, Br J Pharm 1998:123 1325-1330.]). 상기한 바와 같이, 표본에서 산화질소의 수준은 화학발광, 형광, 분광 분석법을 통해, 또는 상기 기재한 것을 비롯한 적당한 민감성 및 재현성을 제공하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의한 혈장 니트레이트 또는 니트라이트의 관계에 의해 정량화할 수 있다.
체중이 150 내지 250 g인 수컷 루이스 래트를 연구에 사용하였다. 래트를 16시간 이하 동안 단식시킨 다음 LPS를 투여할 수 있었다. 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 시험 화합물을 LPS와 함께 또는 단독으로 투여하였다. 화합물을 경구 투여를 위해 0.5％ 메티셀/0.025％ 트윈 20 또는 20％ 엔캅신의 비히클 중에 용해시켰다. 정맥내 투여를 위해, 화합물을 염수 또는 0.5 내지 3％DMSO/20％ 엔캅신 중에 용해시켰다. 투여 용량은 경구 투여의 경우 1 내지 2 ml, 정맥내 투여의 경우 0.3 내지 1 ml이다.
멸균 염수 중에 1 ml을 넘지 않는 부피로 0.1 내지 10 mg/kg 투여량으로 LPS를 정맥내 (마취 하에) 또는 복막내 주사하였다. 바늘은 26 내지 30 게이지였다. LPS 주사 후에, 통상적으로 래트는 주로 활기 부족 및 설사를 수반하는 독감-유사 증상을 나타냈다. 통상적인 스크리닝 실험에서, 래트는 LPS 주사 후 1.5 내지 6시간째에 희생시키고, 마취하에서 최종 출혈을 수행하여 혈액 샘플 1 내지 3 ml를 수집하고, 이어서 동물을 CO2로 안락사시켰다.
하기 표 2는 상기 언급된 분석법에 따라 시험한 본 발명의 화합물을 나타냈다.
Figure 112007038442721-PCT00380
상기로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 규명할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는다면 본 발명을 다양한 용도 및 조건으로 변형시키기 위해 이를 다양하게 변화시키고 변형시킬 수 있다.

Claims (57)

  1. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물:
    <화학식 II>
    Figure 112007038442721-PCT00381
    식 중에서:
    T, V, X 및 Y는 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 CR3 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W 및 W'은 CH2, CR7R8, NR9, O, N(O), S(O)q 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n, m 및 p는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알 켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널 상태일 수 있고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)- [C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    t는 0 내지 2의 정수이고;
    r은 0 내지 5의 정수이고;
    L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
    Figure 112007038442721-PCT00382
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있 으며, 여기서
    u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있되;
    단, Z가 CR3이고, T 및 Y가 각각 CR4인 경우에, X는 N이 아니고;
    Z, T, Y 또는 X 중 적어도 하나는 N이고;
    잔기
    Figure 112007038442721-PCT00383
    에 의해 형성된 6원의 고리 치환체는 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘의 일부가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, V가 CR4인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z가 CR3이고 Y가 N인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, T가 CR4인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 N인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, X가 CR4인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, T가 N인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X가 N인 화합물.
  9. 제5항에 있어서,
    R5, R6, R7, R8 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15가 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R11, R12 및 R13이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12가
    Figure 112007038442721-PCT00384
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
    u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R7, R8 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12 및 -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되 거나; 또는 R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R7 및 R9가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12 및 -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, W가 CH2이고, W'이 NR9이고, n, m 및 p가 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R9가 -C(O)N(R11)R12 및 -[C(R14)R13]r-N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R9가 -[C(R14)R15]r-N(R11)R12인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, r이 2인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R11이 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R12가 구조식
    Figure 112007038442721-PCT00385
    으로 정의되며, 여기서 u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, u 및 v가 독립적으로 1 또는 2인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R11이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R11이 수소인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, p 및 m이 1이고, n이 0인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R14 및 R15가 수소인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R4, R5, R6 및 R10이 수소인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, u 및 v가 각각 1인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, T가 CR4이고 X가 N인 화합물.
  27. 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물:
    <화학식 IV>
    Figure 112007038442721-PCT00386
    식 중에서:
    T, X 및 Y는 CR4, N, NR4, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    U는 CR10 또는 N이고;
    V는 CR4 또는 N이고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)- [C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    t는 0 내지 2의 정수이고;
    r은 0 내지 5의 정수이고;
    L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널 상태일 수 있고;
    R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
    Figure 112007038442721-PCT00387
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
    u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있되;
    단, T가 NR4인 경우에, T에 결합된 R4 치환체는 메틸, n-부틸, 또는 CH(O-에 틸)2가 아니고;
    T 및 Y가 각각 CR4인 경우에, X는 NR4가 아니고;
    T가 N이고, X가 S이고, Y가 N이고, U가 N이고, R1이 수소인 경우에, R2는 수소, 메틸, 페닐, -C(O)R, 또는 -C(S)R이 아니고;
    T가 CR4이고, X가 S이고, Y가 CR4이고, U가 CR10이고, R1이 수소이고, R2이 수소인 경우에, R10 치환체는 -C(O)H, 알케닐 또는 -CH2C(O)CH3이 아니고;
    U가 CR10인 경우에, R1, R2, NOR4 중 어떤 것도 OH가 아니고;
    X가 NR4인 경우에, X에 결합된 R4 치환체는 수소 또는 치환된 페닐이 아니고;
    Y가 NR4인 경우에, Y에 결합된 R4 치환체는 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐이 아니고;
    Y가 CR4인 경우에, R4는 페닐 또는 치환된 페닐이 아니고;
    Z, T, Y, 또는 X 중 적어도 하나는 S, O, 또는 NR4이다.
  28. 제27항에 있어서,
    T 및 X가 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y가 S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  29. 제27항에 있어서,
    T가 S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Y가 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, X가 N인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, T가 S인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, V가 CR4인 화합물.
  34. 제29항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15가 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R11, R12 및 R13이 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄 및 저급 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12가
    Figure 112007038442721-PCT00388
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
    u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12, 및 -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 할로, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, 및 -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알켄, 저급 알킨, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -N(R11)- [C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12 및 -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, U가 N인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R1이 -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12 및 -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, R12가 NH2 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 구조식
    Figure 112007038442721-PCT00389
    중 하나로 정의되며, 여기서
    u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, X1 및 X2가 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  41. 제39항에 있어서, R9가 -[C(R14)R15]r-N(R11)R12인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, R12가 구조식
    Figure 112007038442721-PCT00390
    로 정의되며, 여기서 u 및 v는 독립적으로 1 또는 2인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R14 및 R15가 둘다 수소인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R2가 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  45. 제45항에 있어서, R11이 수소 또는 메틸인 화합물.
  46. 제46항에 있어서 R2가 메틸인 화합물.
  47. 제47항에 있어서, R10, R11, 및 R4가 수소이고, u 및 v가 1인 화합물.
  48. 제48항에 있어서, Y 및 X가 N이고, T가 S이고, V가 CR4인 화합물.
  49. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, iNOS 이량체화의 억제 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112007038442721-PCT00391
    식 중에서:
    T, V, X 및 Y는 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 CR3 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W 및 W'은 CH2, CR7R8, NR9, O, N(O), S(O)q 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널 상태일 수 있고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    t는 0 내지 2의 정수이고;
    r은 0 내지 5의 정수이고;
    L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
    Figure 112007038442721-PCT00392
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
    u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
  50. 화학식 IV의 화합물. 또는 그의 염, 에스테르.또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, iNOS 이량체화의 억제 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112007038442721-PCT00393
    식 중에서:
    T, X 및 Y는 CR4, N, NR4, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    U는 CR10 또는 N이고;
    V는 CR4 또는 N이고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12, -[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15]r-OR11, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12, -C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12 및 -L-C(O)N(R11)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    t는 0 내지 2의 정수이고;
    r은 0 내지 5의 정수이고;
    L은 임의로 치환된 3원 내지 7원의 카르보시클릭기, 임의로 치환된 3원 내지 7원의 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 6원의 아릴기 및 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R10, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄 및 임의로 치환된 알킨으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 함께 카르보닐, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R14 및 R15는 함께 추가의 결합을 형성하는 널 상태일 수 있고;
    R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, -OR17, -S(O)tR17, -[C(R14)R15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15]r-N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18, -[C(R14)R15]r-R17 및 -[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 또는 R12는
    Figure 112007038442721-PCT00394
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식으로 정의될 수 있으며, 여기서
    u 및 v는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    X1 및 X2는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 아실옥시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 및 저급 퍼할로 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
  51. 제1항 또는 제27항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 국소 투여를 위해 제제화된 제약 조성물.
  53. 산화질소 생성에서의 이상으로 인한 증상을 갖는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 또는 제27항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 산화질소 생성에서의 이상으로 인한 상태의 치료 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 상태가 신경병증성 동통, 포진후 신경통 및 류마티스성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 동통의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항 또는 제27항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 동통의 치료 방법.
  56. iNOS의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 의약을 제조하는데 사용하기 위한 제1항 또는 제27항에 따른 화합물 또는 조성물.
  57. 실시예 1 내지 145로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
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