RU2274639C2 - Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения - Google Patents

Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2274639C2
RU2274639C2 RU2003118448/04A RU2003118448A RU2274639C2 RU 2274639 C2 RU2274639 C2 RU 2274639C2 RU 2003118448/04 A RU2003118448/04 A RU 2003118448/04A RU 2003118448 A RU2003118448 A RU 2003118448A RU 2274639 C2 RU2274639 C2 RU 2274639C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
amino
thienyl
Prior art date
Application number
RU2003118448/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003118448A (ru
Inventor
Ронгхьюи ЛИН (US)
Ронгхьюи ЛИН
Питер Дж. КОННОЛИ (US)
Питер Дж. КОННОЛИ
Стивен УЭТТЕР (US)
Стивен УЭТТЕР
Шенлин ХУАНГ (US)
Шенлин ХУАНГ
Стюарт ЭМАНЬЮЭЛ (US)
Стюарт ЭМАНЬЮЭЛ
Роберт ГАНИНГЕР (US)
Роберт ГАНИНГЕР
Стив МИДДЛТОН (US)
Стив МИДДЛТОН
Original Assignee
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. filed Critical Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Publication of RU2003118448A publication Critical patent/RU2003118448A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2274639C2 publication Critical patent/RU2274639C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описываются производные замещенного триазолдиамина формулы (I):
Figure 00000001
где: R1 - С1-4алкил, фенил, возможно замещенный галогеном, замещенной -SO2-(С1-4)алкилом аминогруппой, имидазолилом, 1,2,4-триазолилом, имидазолидиноном, диоксидоизотиазолидинилом, C1-4алкилпиперазинилом, остатком -SO2-, замещенным, аминогруппой, С1-4алкиламиногруппой, С1-4диалкиламиногруппой, пиридиниламиногруппой, пиперидинилом, гидроксилом или С1-4диалкиламино-С1-3алкиламиногруппой, a R2 - Н, или
R1 - Н, a R2 - фенил, возможно замещенный галоидом или -SO2-NH2;
Х - -С(O)-, -C(S)- или -SO2-; и
R3 - фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, включающими галоген и нитро, или 1-2 заместителями, включающими C1-4алкокси, гидрокси-C1-4-алкил, амино или C1-4алкил, возможно замещенный 1-3 галоидом при концевом атоме углерода;
C3-7циклоалкил, возможно 1-2 замещенный C1-4алкилом;
тиенил, возможно замещенный галоидом, C1-4алкилом (который, возможно, замещен -CO2(C1-4)алкилом), С2-4алкенилом (который, возможно, замещен -СО2(C1-4)алкилом, C1-4-алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, замещенным -С(O)(C1-4)алкилом;
C1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, замещенным галогеном;
С2-8алкинил, замещенный фенилом;
амино, замещенный галоидзамещенным фенилом;
фурил, изоксазолил, пиридинил, дегидробензотиенил, тиазолил или тиадиазолил, причем тиазолил и тиадиазолил, возможно, замещены C1-4алкилом;
их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения. Новые соединения обладают селективной ингибирующей активностью в отношении циклинзависимых киназ и могут быть использованы при лечении опухолевых болезней. 3 и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к производным замещенного триазолдиамина и их применению в качестве селективных ингибиторов одной или двух разновидностей киназ. В частности, настоящее изобретение относится к производным замещенного 1,2,4-триазол-3,5-диамина и их применению в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ, а также к способу лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.
Предпосылки изобретения
В заявке на патент WO 99/21845 описаны (i) производные 4-аминотиазола нижеследующей формулы, предназначенные для применения в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ:
Figure 00000003
где:
R1 означает замещенную или незамещенную группу, представляющую C1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил); C1-6 алкенил; C1-6 алкинил; C1-6 алкоксил; C1-6 спирт; карбоциклический или гетероциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический, конденсированный или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); карбонил (например, карбоксил, сложный эфир, альдегид или кетон); простой эфир; (C1-6 алкил)карбонил; (C1-6 алкил)арил; (C1-6 алкил)циклоалкил; (C1-6 алкил)(C1-6 алкоксил); арил(C1-6 алкоксил); простой тиоэфир (например, арил-S-арил, циклоалкил-S-арил, циклоалкил-S-циклоалкил или диалкилсульфид); тиол и сульфонил; и R2 означает замещенную или незамещенную, карбоциклическую или гетероциклическую, моноциклическую, конденсированную или неконденсированную полициклическую кольцевую структуру; где каждый необязательный заместитель для R1 и R2 независимо представляет галоген (например, хлор, йод, бром или фтор); кислород (=О); галогеналкил (например, трифторметил); C1-6 алкил; C1-6 алкенил; C1-6 алкинил; гидроксил; C1-6 алкоксил; карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический, конденсированный или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); аминогруппу (первичную, вторичную или третичную); нитро; тиол; простой тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил, тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; кетон; альдегид или сложный эфир; (ii) фармацевтически приемлемые соли соединений вышеуказанной формулы и (iii) пролекарства и фармацевтически активные метаболиты соединений вышеуказанной формулы или их фармацевтически приемлемые соли; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
В заявке на патент WO 01/09106 описаны диамино-1,2,4-триазолкарбоновая кислота и ее производные формулы (I), предназначенные для применения в качестве ингибиторов GSK-3 (протеинкиназы):
Figure 00000004
где:
R3CZ-часть может быть присоединена к атому азота в положении 1 или в положении 2;
R1 означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу; R2 означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу, либо R1 и R2 с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть не замещено или замещено; R3 означает алкил, арил, аралкил, арил(Q)алкил, где Q означает О или S, аралкенил, алициклическую группу, гетероарил, гетероаралкил, арилкарбонилалкил, алициклилалкил, диарилалкил или NR6R7; R4 означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу; R5 означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу, либо R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть не замещено или замещено; R6 означает водород, арил или алициклическую группу; R7 означает водород, арил или алициклическую группу, и Z означает кислород или серу. R1 может представлять водород, незамещенный или замещенный фенил, причем заместители для фенильной группы независимо выбирают из одной-трех групп, включающих C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6)алкил, арил, арилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано и нитро. R1 предпочтительно означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, такими как метил, метокси или хлор. R2 может представлять водород, незамещенный или замещенный фенил, причем заместители для фенильной группы независимо выбирают из одной-трех групп, включающих C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6)алкил, арил, арилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано и нитро. R2 предпочтительно означает водород. R3 может представлять незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный нафтил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный тиенилметил, незамещенный или замещенный фенилтиометил, незамещенный или замещенный нафтилметил, незамещенный или замещенный фурилэтенил, незамещенный или замещенный циклогексил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный индолилметил, незамещенный или замещенный фенилкарбонилэтил, незамещенный или замещенный циклопентенилметил, незамещенный или замещенный фенилпропил, незамещенный или замещенный дифенилэтил, причем заместители для арильных групп R3 выбирают из -О(СН2)nО-, где n равно 1-3, или из одной-трех групп, включающих галоген, арил, перфтор(C1-C6)алкил, нитро, арилкарбонил, арилокси, C1-C6 ацил; или R3 представляет NR6R7, где R6 и R7 независимо означают водород, незамещенный или замещенный арил, незамещенную или замещенную C1-C6 алициклическую группу, причем заместители для групп R6 и R7 независимо выбирают из одной-трех групп, включающих галоген, арил, арилокси, алкил, нитро и алкокси. R3 предпочтительно означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, бром, фенил, трифторметил, нитро, бензоил, фенокси, ацетил или 3,4-ОСН2O-; нафтил; бензил, который может быть не замещен иили замещен одной-тремя группами, включающими фенил или фтор; 2-тиенилметил; фенилтиометил 2-нафтил-метил; циклогексил; 3-пиридил; 3-индолилметил; фенилкарбонилэтил; циклопент-2-енилметил; фенилпропил; 2,2-дифенилэтил; 2-фурилэтенил; или NR6R7, где R6 и R7 независимо означают водород, фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, фенил, фенокси, метил, бром, нитро или метокси; циклогексил или 1-нафтил. В удобном случае R4 может представлять водород. В удобном случае R5 может представлять водород. В удобном случае R6 может представлять незамещенный или замещенный арил, незамещенную или замещенную алициклическую группу. R6 предпочтительно означает циклогексил, нафтил или фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, бром, фенил, метил, фенокси, нитро или метокси. R7 может представлять водород.
В патенте США № 5750545 описаны производные триазола формулы (I) и формулы (III), предназначенные для применения в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения иммунных заболеваний:
Figure 00000005
где:
Х означает атом кислорода или атом серы; W означает -NR4R5 или -SR6; R1 означает атом водорода, низший алкил, -NR10R11, -N=R13, или группу формулы (II)
Figure 00000006
где:
Y означает атом водорода, низший алкил, низший алкокси, галоген, циано, нитро, низший алкил, замещенный галогеном, -NR14R15, тетразолил, необязательно замещенный фенил, гидрокси или карбоксил, L означает прямую (непосредственную) связь, атом кислорода, атом серы, алкилен, винилен или этинилен и n является целым числом от 1 до 3 при условии, что, когда n равно 2 или 3, Y может иметь одинаковые или разные значения; R2 и R3 имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода или низший алкил; R4 и R5 имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, циклоалкил, фенил или -(СН2)mCOOR16, где R16 означает атом водорода или низший алкил, m является целым числом от 1 до 6, R6 означает низший алкил, R10 и R11 имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный фенил, низший алкилкарбонил или -COCOOR17, где R17 означает низший алкил, R13 означает необязательно замещенный метилен, R14 и R15 имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, низший алкил, -COCOOR17 или -CSNHR18, где R18 означает низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.
Объектом настоящего изобретения являются производные замещенного триазолдиамина и их применение в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ. В частности, объектом настоящего изобретения являются производные замещенного 1,2,4-триазол-3,5-диамина, их применение в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ и способ лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
Figure 00000007
где:
R1 выбирают из группы, включающей C1-8 алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил {причем гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей:
C1-8 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -CO2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил);
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -SO2-(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил) и гетероарил)},
циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей C1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро), C1-8 алкокси и амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил)}};
R2 выбирают из группы, включающей водород, C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил и гидрокси(C1-8)алкил;
Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO2-; и
R3 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2H, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)},
циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-8 алкил, C2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),
-СН(ОН)(C1-8)алкил, C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -С(О)(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил))},
-NH-SO2-(C1-8)алкил,
циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)};
и его фармацевтически приемлемым солям.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений по данному изобретению, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов.
Подробное описание изобретения
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R1 предпочтительно выбирают из группы, включающей C1-4 алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей:
C1-4 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-4)алкил, -СО2H, -СО2(C1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил);
C1-4 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-4)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-4)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -SO2-(C1-4)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил, -C1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил) и гетероарил)},
циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей C1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро), C1-4 алкокси и амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил)}}.
Более предпочтительно R1 выбирают из группы, включающей C1-4 алкил и арил {причем арил замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей:
C1-4 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано,
(галоген)1-3, гидрокси и нитро),
C1-4 алкокси,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -SO2-(C1-4)алкил);
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил, -C1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил) и гетероарил)},
гетероциклил (причем гетероциклил необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4 алкил и оксо) и гетероарил}.
Наиболее предпочтительно R1 выбирают из группы, включающей C1-4 алкил и фенил (причем фенил замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей:
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -SO2-(C1-4)алкил);
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей пиперидинил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил, -C1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил) и пиридинил)}, и
пиперазинил (необязательно замещенный 1-2 заместителями, представляющими C1-4 алкил), имидазолидинил, изотиазолидинил (причем имидазолидинил и изотиазолидинил необязательно замещены 1-2 оксозаместителями), имидазолил и триазолил}.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R2 предпочтительно выбирают из группы, включающей водород,
C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил и гидрокси(C1-4)алкил.
Более предпочтительно R2 выбирают из группы, включающей водород и C1-4 алкил.
Наиболее предпочтительно R2 представляет водород.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой Х предпочтительно выбирают из группы, включающей -С(О)-, -C(S)- и -SO2-.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R3 предпочтительно выбирают из группы, включающей:
C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-4)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-4)алкил, (галоген)1-3 (C1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-4)алкил, гидрокси(C1-4)алкокси и нитро)},
циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-4 алкил, C2-4 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-4)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),
-СН(ОН)(C1-4)алкил,
C1-4 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-4)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-4)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -С(О)(C1-4)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -C1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил))},
-NH-SO2-(C1-4)алкил,
циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-4)алкил, (галоген)1-3(C1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-4)алкил, гидрокси(C1-4)алкокси и нитро)}.
Более предпочтительно R3 выбирают из группы, включающей:
C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-4)алкил, (галоген)1-3(C1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-4)алкил, гидрокси(C1-4)алкокси и нитро)},
циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-4 алкил, C2-4 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -СО2Н, -СО2(C1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),
-СН(ОН)(C1-4)алкил,
C1-4 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-4)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -С(О)-(C1-4)алкил),
арил и гетероарил} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и арил (причем арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-4)алкил, (галоген)1-3(C1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-4)алкил, гидрокси(C1-4)алкокси и нитро)}.
Наиболее предпочтительно R3 выбирают из группы, включающей:
C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, фенил и тиенил (причем фенил и тиенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4 алкил, циано, галоген, гидрокси и нитро)},
циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензо[b]тиенил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил {причем циклогексил и фенил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклогексил и фенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро),
-СН(ОН)(C1-4)алкил,
C1-4 алкокси,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил),
тиенил и тиазолил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, тиенил и тиазолил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -СО2Н, -СО2(C1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро),
C1-4 алкокси,
-С(О)(C1-4)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -С(О)(C1-4)алкил),
пирролил и пиридинил;
и тиадиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей C1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей:
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро), C1-4 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил),
циано, галоген, гидрокси и нитро} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и фенил (причем фенил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4 алкил, циано, галоген, гидрокси и нитро)}.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ia):
Figure 00000008
где:
R4 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -SO2-(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил) и гетероарил)},
циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро), C1-8 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, галоген, гидрокси и нитро; и гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями)};
R2 выбирают из группы, включающей водород, C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил и гидрокси(C1-8)алкил;
Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO2-; и
R3 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)},
циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-8 алкил, C2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),
-СН(ОН)(C1-8)алкил,
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -С(О)(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил))},
-NH-SO2-(C1-8)алкил,
циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)};
и его фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ib):
Figure 00000009
где:
R4 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -SO2- (C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил) и гетероарил)},
циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро), C1-8 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, галоген, гидрокси и нитро; и гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями};
R2 выбирают из группы, включающей водород, C1-8 алкил, С2-8 алкенил, С2-8 алкинил и гидрокси(C1-8)алкил;
Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO2-; и
R3 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил, С2-8 алкенил, С2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)},
циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-8 алкил, С2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),
-СН(ОН)(C1-8)алкил,
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -С(О)(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), -SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил))},
-NH-SO2-(C1-8)алкил,
циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)};
и его фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ic):
Figure 00000010
где:
R4 выбирают из группы, включающей:C1-8 алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -SO2-(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил) и гетероарил)},
циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро), C1-8 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, галоген, гидрокси и нитро; и гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями};
R2 выбирают из группы, включающей водород, C1-8 алкил, С2-8 алкенил, С2-8 алкинил и гидрокси(C1-8)алкил;
Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO2-; и
R3 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил, С2-8 алкенил, С2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)},
циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
С1-8 алкил, С2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(С1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и С1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),
-СН(ОН)(С1-8)алкил,
С1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, С1-8 алкил, -С(О)(С1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и С1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, С1-8 алкил и -С1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и С1-8 алкил))},
-NH-SO2-(С1-8)алкил,циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, С1-8 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(С1-8)алкил, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкил, гидрокси(С1-8)алкокси и нитро)};
и его фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (Ic), в которой R4 предпочтительно выбирают из группы, включающей:
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -SO2-(C1-4)алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-4 алкил и -C1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-4 алкил) и гетероарил)},
гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4 алкил и оксо) и гетероарил.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Id):
Figure 00000011
где:
R4 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -SO2-(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил) и гетероарил)},
циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро), C1-8 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, галоген, гидрокси и нитро; и гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями};
R2 выбирают из группы, включающей водород, C1-8 алкил, С2-8 алкенил, C2-8 алкинил и гидрокси(C1-8)алкил;
Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO2-; и
R3 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)},
циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-8 алкил, C2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),
-СН(ОН)(C1-8)алкил,
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -С(О)(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил))},
-NH-SO2-(C1-8)алкил,
циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)};
и его фармацевтически приемлемые соли.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ie):
Figure 00000012
где:
R1 выбирают из группы, включающей C1-8 алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил {причем гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей:
C1-8 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил);
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -SO2-(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил) и гетероарил)},
циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей C1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси и нитро), C1-8 алкокси и амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил)}}; и
R3 выбирают из группы, включающей:
C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)},
циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:
C1-8 алкил, C2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),
-СН(ОН)(C1-8)алкил,
C1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)1-3 и гидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(C1-8)алкил, -СО2Н, -СО2(C1-8)алкил,
амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, -С(О)(C1-8)алкил),
-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил),
-SO2- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил и -C1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C1-8 алкил))},
-NH-SO2-(C1-8)алкил,
циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и
амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C1-8 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)1-3(C1-8)алкил, (галоген)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-8)алкил, гидрокси(C1-8)алкокси и нитро)};
и его фармацевтически приемлемые соли.
Иллюстративные соединения по настоящему изобретению включают соединение формулы (I), представляющее соединение формулы (Ic):
Figure 00000010
Соединение формулы (Ic), в которой Х, R2, R3 и R4 взаимозависимо выбирают из нижеследующих групп:
Соединение Х R2 R3 R4
1 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
2 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2
3 C(О) Н (2,4,6-F3)Ph 4-SO2-NH2
4 C(О) Н (2-F)Ph 4-SO2-NH2
5 C(О) Н (2,4-F2)Ph 4-SO2-NH2
6 C(О) Н (2-F-6-CF3)Ph 4-SO2-NH2
7 C(О) Н (2,6-Cl2)Ph 4-SO2-NH2
8 C(О) Н (2,4,6-Cl3)Ph 4-SO2-NH2
9 C(О) Н (2-NO2)Ph 4-SO2-NH2
10 C(О) Н [2,6-(OCH3)2]Ph 4-SO2-NH2
11 C(О) Н [2,4,6-(CH3)3]Ph 4-SO2-NH2
12 C(О) Н Ph 4-SO2-NH2
13 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-SO2-1-Н-пиперидин-1-ил
14 C(О) Н 2-тиенил 4-SO2-NH2
15 C(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
16 C(О) Н (3-F)2-тиенил 4-SO2-NH2
17 C(О) Н (3-Cl)2-тиенил 4-SO2-NH2
18 C(О) Н (3-ОСН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
19 C(О) Н (3-NHCOCH3)2-тиенил 4-SO2-NH2
20 C(О) Н (5-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
21 C(О) Н (5-Br)2-тиенил 4-SO2-NH2
22 C(О) Н (5-СОСН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
23 C(О) Н 2-тиенил 4-SO2-1-Н-пиперидин-1-ил
24 C(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-1-Н-пиперидин-1-ил
25 C(О) Н 2-фурил 4-SO2-NH2
26 C(О) Н 5-изоксазолил 4-SO2-NH2
27 C(О) Н 2-пиридинил 4-SO2-NH2
28 C(О) Н 3-пиридинил 4-SO2-NH2
29 C(О) Н 4-пиридинил 4-SO2-NH2
30 C(О) Н 3-тиенил 4-SO2-NH2
31 C(О) Н 3а,7а-дигидробензо-[b]тиен-2-ил 4-SO2-NH2
32 C(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
33 C(О) Н [3,5-(CH3)2]2-тиенил 4-SO2-NH2
34 C(О) Н [2,4-(CH3)2]5-тиазолил 4-SO2-NH2
35 C(О) Н (3-Br)2-тиенил 4-SO2-NH2
36 C(О) Н 4-(СН3)-1,2,3-тиадиазол-5-ил 4-SO2-NH2
37 C(О) Н 1,2,3-тиадиазол-4-ил 4-SO2-NH2
38 C(О) Н циклопентил 4-SO2-NH2
39 C(О) Н циклогексил 4-SO2-NH2
40 C(О) Н 2-тиенил-СН2 4-SO2-NH2
42 C(О) Н 2-тиенил-(СН)2 4-SO2-NH2
43 C(О) Н (2,6-F2)-Ph-CH2 4-SO2-NH2
44 C(О) Н (2,6-F2)Ph(CH)2 4-SO2-NH2
45 C(О) Н циклогептил 4-SO2-NH2
46 C(О) Н 4-СН3-циклогексил 4-SO2-NH2
47 C(О) Н 4-СН3-циклогексил 4-SO2-NH2
48 C(О) Н 4-(СН2)3СН3-циклогексил 4-SO2-NH2
49 C(О) Н 5-(2-пиридинил)2-тиенил 4-SO2-NH2
50 C(О) Н 3-(1Н-пиррол-1-ил)2-тиенил 4-SO2-NH2
51 C(О) Н 5-[C(CH3)3]2-тиенил 4-SO2-NH2
52 C(О) Н 5-[(CH)2C(O)-OC(CH3)3]2-тиенил 4-SO2-NH2
53 C(О) Н Ph(C)2 4-SO2-NH2
54 C(О) Н (2,6-F2-3-NO2)Ph 4-SO2-NH2
55 C(О) Н (2,6-F2-3-NH2)Ph 4-SO2-NH2
56 C(О) Н [2,6-(CH3)2]Ph 4-SO2-NH2
57 C(О) Н (2-CH3)Ph 4-SO2-NH2
58 C(О) Н [2,6-F2-3-CH(OH)CH3]Ph 4-SO2-NH2
59 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
60 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2
61 C(О) Н (2,6-F2)Ph Н
62 C(О) Н Ph Н
63 C(О) Н (2,6-F2)Ph 3-Cl
64 C(О) Н Ph 3-Cl
65 C(О) Н -NH(Ph) H
66 C(S) Н -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2
67 C(О) Н -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2
68 SO2 Н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
69 C(О) Н (2-Cl-3-CH3-6-F)Ph 4-SO2-NH2
70 C(О) Н (2-Cl-6-F)Ph 4-SO2-NH2
71 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-(4-CH3-1,4-H-пиперазин-1-ил)
72 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил)
73 C(О) Н (3-CH3)2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил)
74 C(О) Н [3,5-(CH3)2]2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил)
75 C(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил)
76 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH2CH3)
78 C(О) Н (2,6-F2-5-Cl)Ph 4-SO2-NH2
80 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH3)
81 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH(CH3)
82 C(О) Н (3-CH3)2-тиенил 4-SO2-NH(CH3)
83 C(О) Н [3,5-(CH3)2]2-тиенил 4-SO2-NH(CH3)
84 C(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH(CH3)
85 C(О) Н [3,5-(CH3)2]2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2
86 C(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2
87 C(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2
88 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-N(CH3)2
89 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-SO2-N(CH3)2
90 C(О) Н (5-CH2CH3)2-тиенил 4-(1-Н-имидазол-1-ил)
91 C(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Н-имидазол-1-ил)
92 C(О) Н [3,5-(CH3)2]2-тиенил 4-(1-Н-имидазол-1-ил)
93 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-(1-Н-имидазол-1-ил)
94 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-Н-имидазол-1-ил)
95 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)
96 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)
97 С(О) Н (5-CH2CH3)2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)
98 C(О) Н [3,5-(CH3)2]2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)
99 C(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)
100 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)
101 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)
102 C(О) Н (3-CH3)2-тиенил 4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)
103 C(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2]
104 C(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2]
105 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2]
106 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2]
107 C(О) Н [3,5-(CH3)2]2-тиенил 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2]
108 C(О) Н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-NH-SO2-CH3
109 C(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3
110 C(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3
111 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3
112 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-NH-SO2-CH3
113 C(О) Н (3-CH3)2-тиенил 4-(2-имидазолидинон)
114 C(О) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(2-имидазолидинон)
115 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-(2-имидазолидинон)
116 C(О) Н (3-CH3)2-тиенил 4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)
117 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)
118 C(О) Н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH-2-пиридинил
119 C(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH-2-пиридинил
120 C(О) Н [3,5-(CH3)2]2-тиенил 4-SO2-NH-2-пиридинил
121 C(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH-2-пиридинил
и его фармацевтически приемлемые соли.
Иллюстративные соединения по настоящему изобретению включают соединение формулы (I), представляющее соединение формулы (Id):
Figure 00000013
где Х, R3 и R4 взаимозависимо выбирают из нижеследующих групп:
Соединение Х R3 R4
122 С(О) (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
123 С(О) (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2
124 С(О) (2,6-F2)Ph H
125 С(О) Ph H
126 С(О) (2,6-F2)Ph 3-Cl
127 С(О) Ph 3-Cl
128 С(S) -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2
и его фармацевтически приемлемые соли.
Иллюстративные соединения по настоящему изобретению включают соединение формулы (I), представляющее соединение формулы (Ie):
Figure 00000012
где R1 и R3 взаимозависимо выбирают из нижеследующих групп:
Соединение R1 R3
79 СН3 (3-СН3)2-тиенил
и его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Для использования в медицине соли соединений по данному изобретению представляют нетоксичные "фармацевтически приемлемые соли" (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, I, 1). Однако другие соли могут быть полезны для получения соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Типичные органические или неорганические кислоты включают, не ограничиваясь ими, хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоту. Типичные органические или неорганические основания включают, не ограничиваясь ими, основные или катионные соли, такие как бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений по данному изобретению. Такие пролекарства обычно представляют собой содержащие функциональные группы производные указанных соединений, которые легко превращаются in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" означает лечение разных заболеваний специально описанным или не описанным соединением, которое превращается в требуемое соединение in vivo после введения нуждающемуся субъекту. Обычные способы выбора и получения приемлемых производных пролекарств описаны, например, в издании "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Соединения по данному изобретению, имеющие, по крайней мере, один хиральный центр, могут существовать в виде энантиомеров. Соединения, имеющие два или более хиральных центров, могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Если при осуществлении способов получения соединений по данному изобретению образуется смесь стереоизомеров, такие изомеры можно разделить обычными методами, в частности препаративной хроматографией. Указанные соединения можно получить в виде рацемической смеси, или отдельные энантиомеры можно получить стандартными методами, известными специалисту в данной области, например при помощи энантиоселективного синтеза или разделения, создания диастереомерных пар в результате образования соли с использованием оптически активной кислоты, последующего выполнения фракцонированной кристаллизации и восстановления свободного основания. Соединения можно также выделить путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим выполнением хроматографического разделения и удаления вспомогательного хирального центра. Альтернативно соединения можно разделить при помощи колонки для хиральной ВЭЖХ. Следует отметить, что все указанные изомеры и смеси входят в объем настоящего изобретения и, кроме того, термин "соединение формулы Х" означает энантиомеры, диастереомеры и подобные формы соединения.
За исключением особо оговоренных случаев термин "алкил" означает насыщенную группу с прямой или разветвленной цепью, состоящую только из 1-8 замещенных водородом атомов углерода, предпочтительно 1-6 замещенных водородом атомов углерода и наиболее предпочтительно 1-4 замещенных водородом атомов углерода. Термин "алкенил" означает частично ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую по крайней мере одну двойную связь. Термин "алкинил" означает частично ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую по крайней мере одну тройную связь. Термин "алкокси" означает -О-алкил, где алкил имеет указанные выше значения.
Термин "циклоалкил" означает насыщенное или частично ненасыщенное циклическое алкильное кольцо, имеющее 3-8 замещенных водородом атомов углерода. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин "гетероциклил" означает насыщенное или частично ненасыщенное пятичленное кольцо, в котором по крайней мере один член представляет атом N, O или S и которое необязательно содержит один дополнительный атом О или один, два или три дополнительных атома N; насыщенное или частично ненасыщенное шестичленное кольцо, в котором один, два или три члена представляют атом N; насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое девятичленное кольцо, в котором по крайней мере один член представляет атом N, O или S и которое необязательно содержит один, два или три дополнительных атома N; и насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое десятичленное кольцо, в котором один, два или три члена представляют атом N. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь ими, пирролинил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.
Термин "арил" означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую 6 замещенных водородом атомов углерода, ароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую 10 замещенных водородом атомов углерода или ароматическую трициклическую кольцевую систему, содержащую 14 замещенных водородом атомов углерода. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь ими, фенил, нафталинил или антраценил.
Термин "гетероарил" означает ароматическую моноциклическую пятичленную кольцевую систему, в которой по крайней мере один член представляет атом N, O или S и которая необязательно содержит один, два или три дополнительных атома N, ароматическое моноциклическое шестичленное кольцо, в котором один, два или три члена представляют атом N, ароматическое бициклическое девятичленное кольцо, в котором по крайней мере один член представляет атом N, O или S и которое необязательно содержит один, два или три дополнительных атома N, и ароматическое бициклическое десятичленное кольцо, в котором один, два или три члена представляют атом N. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь ими, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, индазолил, хинолинил или изохинолинил.
Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или иода.
Термин "независимо" означает, что, когда группа замещена более чем одним заместителем, указанные заместители могут иметь одинаковые или разные значения. Термин "взаимозависимо" означает, что заместители определены соответствующей комбинацией структурных элементов.
Одним из вариантов осуществления изобретения является фармацевтическая композиция или лекарственный препарат, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и любое из вышеописанных соединений. В качестве примера осуществления изобретения можно привести фармацевтическую композицию или лекарственный препарат, полученный смешиванием любого из вышеописанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. В качестве другого примера осуществления изобретения можно привести способ получения фармацевтической композиции или лекарственного препарата, включающий смешивание любого из вышеописанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. В качестве еще одного примера осуществления настоящего изобретения можно привести фармацевтические композиции или лекарственные препараты, содержащие одно или несколько соединений по данному изобретению в сочетании с фармацевтически премлемым носителем.
В используемом здесь значении термин "композиция" означает продукт, содержащий соответствующие ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, получаемый прямым или непрямым способом в результате объединения определенных ингредиентов в определенных количествах.
Соединения по настоящему изобретению представляют селективные ингибиторы одной или двух киназ, пригодные для применения в способе лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами. В частности, такая киназа представляет циклинзависимую киназу или тирозинкиназу. Более конкретно, киназа представляет циклинзависимую киназу-1, циклинзависимую киназу-2, циклинзависимую киназу-4, рецептор-2 эндотелиального фактора роста сосудов, рецептор эндотелиального фактора роста и рецептор-2 эпидермального фактора роста человека.
Ингибиторы циклинзависимых киназ играют важную роль в регуляции развития эукариотической клетки на протяжении всего жизненного цикла клетки благодаря тому, что они связываются с белковыми комплексами, образуемыми циклинами и циклинзависимыми киназами, и таким образом ослабляют активность циклинзависимых киназ. Пути метаболизма, в которые вовлечены ингибиторы циклинзависимых киназ, часто бывают разрушены в опухолевых клетках, что вызывает неправильную регуляцию жизненного цикла клетки. Сверхэкспрессия ингибиторов циклинзависимых киназ тормозит развитие клеток в одной из контрольных точек жизненного цикла клетки. Поэтому использование ингибиторов циклинзависимых киназ кажется весьма привлекательным для лечения опухолей, так как указанные киназы способствуют росту опухоли. Подавление или контроль нерегулируемой пролиферации клеток может дать положительные результаты в случае некоторых видов ангиопатии, роста доброкачественной опухоли, лейкозов и подобных заболеваний. Особенно хорошей мишенью для ингибитора циклинзависимых киназ (CDK) при создании противоопухолевых средств является рецептор CDK-1. Указанный белок контролирует последнюю контрольную точку в жизненном цикле клетки между фазой G2 и M.
Вторым белком-мишенью, который способен облегчить процесс уничтожения опухоли, является рецептор эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) тирозинкиназы. Указанный белок участвует как в нормальном, так и патологическом ангиогенезе. Рецепторы VEGF являются трехраздельными и включают внеклеточный лигандсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен тирозинкиназы. В настоящее время известны два рецептора VEGF: (1) VEGF-R2 (KDR/Flk1/VEGF-R2) - рецептор, опосредующий биологическую активность митогенеза и пролиферацию эндотелиальных клеток; и (2) VEGF-R1 (Flt1/VEGF-R1) - рецептор, опосредующий такие функции, как адгезия эндотелиальных клеток. Установлено, что ингибирование передачи сигналов VEGF-R2 подавляет процесс развития кровеносных сосудов. Ингибиторы указанного рецептора, по-видимому, полезны для регулирования или ограничения ангиогенеза.
Многие цитотоксические методы лечения рака вызывают разрушение быстро делящегося эпителия волосяного мешочка, что ведет к алопеции (выпадению волос). Ингибирование циклинзависимых киназ позволяет предотвратить вызываемую химиотерапией алопецию благодаря задержке жизненного цикла клетки и уменьшению чувствительности эпителиальных клеток к противоопухолевым средствам (Davis S.T., et al., Prevention of chemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors, Science, 2001, (Jan 5), 291, 5501, 25-6). Местное применение не вызывающих апоптоз ингибиторов CDK представляет потенциально эффективный подход к предотвращению вызываемой химиотерапией алопеции у больных раком.
Хотя пластика коронарной артерии является весьма эффективным способом устранения окклюзии коронарной артерии, успех такого лечения в долговременной перспективе ограничен высокими показателями рестеноза. Рестеноз после пластической операции на сосудах в значительной степени обусловлен активацией, миграцией и пролиферацией клеток гладких мышц сосудов (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809). Последние исследования показали, что CDK2 очень быстро активируется после денудации эндотелиальных клеток в модели рестеноза сонной артерии у крыс (Wei, G.L., et al., Circ. Res., 1997, 80, 418-426). Поэтому лечение, подавляющее пролиферацию клеток, которое целенаправленно воздействует на циклинзависимые киназы или другие компоненты механизма, определяющего жизненный цикл клеток, может быть перспективным подходом к лечению указанных заболеваний.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами, который включает введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по данному изобретению. Терапевтически эффективное количество соединений формулы (I), используемых при осуществлении указанного способа, составляет от около 0,001 мг/кг/сутки до около 300 мг/кг/сутки.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к использованию соединения формулы (I) для получения лекарственного препарата для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами, у нуждающегося субъекта.
В соответствии со способами по настоящему изобретению соединения по настоящему изобретению или содержащие их фармацевтические композиции можно вводить отдельно в разное время на протяжении всего курса лечения или одновременно в виде раздельных или общих форм. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все такие способы одновременного или поочередного лечения, и термин "введение" должен иметь соответствующее значение.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению или содержащей его фармацевтической композиции, вводимым в выгодной комбинации с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами. Комбинированная терапия предполагает совместное введение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции и дополнительного лекарственного средства для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами, последовательное введение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции и дополнительного лекарственного средства для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами, введение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или содержащую его фармацевтическую композицию и дополнительное средство, для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами, или по существу одновременное введение отдельной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и отдельной фармацевтической композиции, содержащей дополнительное лекарственное средство, для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами.
Термин "другие лекарственные средства" означает, не ограничиваясь ими, средства, подавляющие развитие кровеносных сосудов, противоопухолевые средства, цитотоксические средства, ингибиторы пролиферации клеток и тому подобные. Термин "лечение или ослабление симптомов" означает, не ограничиваясь таким определением, уничтожение и подавление развития или активацию стаза злокачественной опухоли. Например, ингибитор двух киназ CDK1-VEGF-R по настоящему изобретению, подавляющий развитие кровеносных сосудов, можно вводить в соответствии со схемой лекарственного лечения вместе с другим цитотоксическим соединением, таким как ДНК-алкилирующее средство. Предпочтительные противоопухолевые средства выбирают из группы, включающей кладрибин (2-хлор-2'-дезокси(бета)-D-аденозин), хлорамбуцил (4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота), DTIC-дом (5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид), платиновые и неплатиновые химиотерапевтические средства. Содержащие платину противоопухолевые средства включают, не ограничиваясь ими, цисплатин (цис-дихлордиаминплатина). Не содержащие платины противоопухолевые средства включают, не ограничиваясь ими, циклофосфамид, фторурацил, эпирубицин, метотрексат, винкристин, доксорубицин, блеомицин и этопозид. Любое противоопухолевое средство вводят в терапевтически эффективном количестве, которое изменяется в зависимости от используемого средства, типа злокачественного заболевания, подлежащего лечению или ослаблению симптомов, и других условий, способами, хорошо известными в данной области.
Термин "субъект" в используемом здесь значении означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество" в используемом здесь значении означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лечебную реакцию в тканевой системе, животном или человеке, которую желает получить исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист и которая включает ослабление симптомов подлежащего лечению заболевания или нарушения.
Широко распространенный характер изоформ киназы и их важная роль в физиологии требуют создания в высшей степени селективных ингибиторов киназы. На основании данных, свидетельствующих о взаимосвязи определенных изоформ с конкретными заболеваниями, можно предположить, что ингибирующие соединения, избирательно воздействующие на одну или две изоформы (соединения, избирательно воздействующие по крайней мере на две изоформы циклинзависимой киназы или тирозинкиназы, именуются ингибиторами двух киназ) или только на одну изоформу, относительно других изоформ или других киназ, являются превосходными лечебными средствами. Такие соединения должны характеризоваться более высокой эффективностью и меньшей токсичностью благодаря своей специфичности. Поэтому специалист в данной области должен оценить то, что соединение формулы (I) является терапевтически эффективным для лечения заболеваний, опосредованных определенными, одной или двумя, киназами, благодаря селективному ингибированию одной или двух киназ. Соединения по данному изобретению обладают активностью селективных ингибиторов одной или двух киназ благодаря новой комбинации структурных элементов Х, R3 и R4, оптимально замещенных в области триазола. Пригодность соединения формулы (I) в качестве селективного ингибитора одной или двух киназ можно определить методами, приведенными в данном описании изобретения, при этом объем такой пригодности позволяет использовать указанное соединение для лечения одного или нескольких заболеваний, опосредованных одной или двумя киназами.
Поэтому термин "заболевания, опосредованные одной или двумя киназами" в используемом здесь значении включают, не ограничиваясь ими, соединения, способные ингибировать одну или несколько киназ, причем ингибирование киназы относится к раковым заболеваниям, аномальной пролиферации клеток, росту опухоли, васкуляризации опухоли, а также ангиопатии, ангиогенезу, вызванной химиотерапией алопеции и рестенозу.
Соединения по данному изобретению пригодны для использования в качестве вспомогательного средства для целого ряда химиотерапевтических средств, рекомендованных для схем лечения конкретных типов рака. Например, установлено, что соединения по данному изобретению можно использовать в комбинированной терапии по крайней мере с еще одним химиотерапевтическим средством для лечения целого ряда разных раковых заболеваний, благодаря чему можно сократить дозу химиотерапевтического средства, рекомендованного для лечения определенного типа рака или нарушения, связанного с пролиферацией клеток. Поэтому предполагается, что соединения по данному изобретению можно использовать в соответствии с лечебной схемой до введения определенного химиотерапевтического средства, рекомендованного для определенного типа рака, во время введения химиотерапевтического средства или после введения определенного химиотерапевтического средства.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно получить обычными методами, применяемыми в фармакологии. Композиция по данному изобретению может содержать фармацевтически приемлемый носитель. Указанную композицию можно получить в разных формах в зависимости от формы лекарственного препарата, включая, но не ограничиваясь ими, формы, предназначенные для внутривенного (в виде болюса и вливания), перорального, назального, чрескожного, местного (с окклюзией или без нее), внутрибрюшинного, подкожного, внутримышечного или парентерального введения, причем все указанные формы хорошо известны спецалистам в области фармакологии. При получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать один или несколько обычных фармацевтических носителей, таких как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители, сиропы и тому подобные, в случае жидких препаратов для перорального введения (например, суспензий, эликсиров и растворов), или такие носители, как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и тому подобные, в случае получения твердых препаратов для перорального введения (например, порошков, капсул и таблеток).
Как известно в данной области, указанные соединения можно вводить парентерально в виде инъекции препарата, содержащего активный ингредиент, растворенный в инертном жидком носителе. Инъекционный препарат может содержать активный ингредиент в смеси с приемлемым инертным жидким носителем. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло и тому подобные, а также органические растворители, такие как солкеталь, глицерин, формаль и тому подобное. В качестве альтернативы можно также использовать водные препараты для парентерального введения. Например, приемлемые водные растворители включают воду, раствор Рингера и изотонический водный физиологический раствор. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующего агента в водном препарате обычно используют стерильное нелетучее масло. Указанные препараты получают растворяя или суспендируя активный ингредиент в жидком носителе в количестве, обеспечивающем содержание от 0,005 до 10 мас.% активного ингредиента в конечном препарате. Можно использовать другие добавки, включающие консервант, вещество для получения изотонического раствора, солюбилизатор, стабилизатор и болеутоляющее средство.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде формы для введения в нос благодаря местному применению приемлемых назальных носителей или формы для чрескожного введения, представляющей чрескожные наклейки (патчи), хорошо известные специалистам в данной области. Использование системы для чрескожной доставки лекарственного средства обеспечивает схему лекарственного лечения с постоянным введением требуемой дозы, в отличие от прерывистого введения.
Благодаря простоте введения предпочтительной дозированной лекарственной формой для перорального введения являются таблетки и капсулы, в которых использованы твердые фармацевтические носители. При желании на таблетки стандартными методами может быть нанесено сахарное или энтеросолюбильное покрытие.
При получении жидких форм активный лекарственный компонент можно объединять с ароматизированными суспендирующими или диспергирующими веществами, такими как синтетические и природные камеди, включающие, например, трагакант, аравийскую камедь, метилцеллюлозу и тому подобные. Другие пригодные для использования диспергирующие вещества включают глицерин и подобные вещества.Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в виде липосомных систем для доставки, таких как мелкие однослойные пузырьки, крупные однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Системы доставки, содержащие липосомы, хорошо известные в данной области, получают с использованием разных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Фармацевтические композиции по данному изобретению обычно содержат в одной дозированной лекарственной форме (такой как таблетка, капсула, порошок, инъекционный раствор, лекарственное средство, расфасованное в количестве чайной ложки, и тому подобные) от около 0,001 до около 100 мг/кг. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит в одной дозированной лекарственной форме от около 0,01 до около 50 мг/кг соединения, предпочтительно от около 0,05 до около 20 мг/кг. В данной области известны методы определения терапевтически эффективных доз для конкретной фармацевтической композиции. Терапевтически эффективное количество, необходимое для введения человеку, можно определить, например, математически на основании результатов исследования животных.
Аббревиатуры
CSCl2 - тиофосген
DIC - диизопропилкарбодиимид
ДМФА - N,N-диметилформамид
EDCI - этилдиметиламинопропилкарбодиимид
HOBI - гидроксибензилтриазол
NH2NH2 - гидразин
Pd - палладий(II)
Ph - фенил
TBAF - фторид тетрабутиламмония
ТФУ - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
Номенклатура
Названия, присвоенные соединениям, соответствуют номенклатуре, хорошо известной в данной области; пример названия соединения с использованием нумерации колец приведен ниже:
Figure 00000014
4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
Названия могут быть присвоены при помощи номенклатурной системы на основании приведенного примера или могут быть созданы с использованием коммерческой программы присвоения химических названий, такой как ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Общие способы синтеза
Типичные соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы общими способами синтеза, которые описаны ниже и проиллюстрированы на схемах. Так как схемы приведены только для иллюстрации, объем изобретения не ограничен представленными химическими реакциями и условиями. Способы получения разных исходных веществ, используемых на указанных схемах, хорошо известны специалистам в данной области.
Схема А
Способ получения соединения А3 (описанный в статье Jenardanan, G.C., Francis, M., Deepa, S., and Rajaskekharan, N.R., Synthetic Communications, 1997, 27, 19, 3457-3462) заключается в том, что изоцианат, представляющий соединение А1 (полученное способом, описанным в статье R.L.McKee and R.W. Bost, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506-2507) (где R1 имеет указанные выше значения) растворяют в приемлемом растворителе и объединяют с суспензией соединения А2 и гидроксида калия в растворителе. Смесь нагревают и перемешивают, после чего продукт, представляющий соединение А3, выделяют осаждением в холодной воде.
Способ получения соединения А5 (Reiter, J., Pongo, L. and Dvortsak, P., J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 127-142) заключается в том, что соединение А3 растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с гидразином. Затем растворитель выпаривают и остаток соединения А3 нагревают с обратным холодильником в спиртовом растворителе с образованием твердого вещества, представляющего соединение А4. Соединение А4 растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с R3CO2H или R3COCl (где R3 имеет указанные выше значения) и агентом сочетания, таким как DIC (диизопропилкарбодиимид) или EDCl (этилдиметиламинопропилкарбодиимид), получая при этом целевое соединение А5
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Схема В
Альтернативно соединение В3 получают способом, описанным в научной литературе (Webb, R.L., Eggleston, D.S. and Labaw, C.S., J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 275-278). В соответствии со способом, представленным на схеме А, соединение В3 подвергают взаимодействию с гидразином с образованием целевого промежуточного соединения А4.
Figure 00000018
Схема С
Соединение С1 (CAS № 1455-77-2) растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с R3СО2H или R3COCl (где R3 имеет указанные выше значения) и агентом сочетания, таким как DIC или EDCI, с образованием соединения С2. Соединение С2 очищают, растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию в инертной атмосфере с R1-галогеном (где R1 и галоген имеют указанные выше значения; помимо галогена R1 может быть связан с другой приемлемой удаляемой группой) в присутствии основания, такого как карбонат калия, и катализатора, такого как палладиевый комплекс. Продукт, представляющий соединение А5, выделяют обычными методами.
Figure 00000019
Схема D
Альтернативно соединение D1 (CAS № 24807-56-5) растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с R1NH2 в присутствии основания, такого как карбонат калия, и катализатора, такого как палладиевый комплекс, с образованием соединения D2. Соединение D2 очищают, растворяют в приемлемом растворителе и подвергают каталитическому гидрированию, получая при этом соединение А4. Соединение А4 можно использовать для получения других целевых соединений по данному изобретению в соответствии со схемой А.
Figure 00000020
Схема Е
Соединение А3 растворяют в растворителе и подвергают взаимодействию с защитной группой, такой как замещенный бензилгалогенид (например, 4-метоксибензилбромид), в присутствии основания (такого как карбонат калия) с образованием соединения Е1. Соединение Е1 очищают, растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с R2-галогеном (где R2 и галоген имеют указанные выше значения; помимо галогена R2 может быть связан с другой подходящей удаляемой группой) в присутствии основания (такого как карбонат калия), получая при этом соединение Е2. Соединение Е2 обрабатывают подходящим реагентом, таким как трифторуксусная кислота, и при нагревании получают соединение Е3. Соединение Е3 растворяют в подходящем растворителе и подвергают взаимодействию с R3CO2H или R3COCl (где R3 имеет указанные выше значения) и агентом сочетания, таким как DIC или EDCI, получая при этом целевое соединение Е4. Продукт, представляющий соединение Е4, очищают обычными методами.
Figure 00000021
Figure 00000022
Альтернативно соединение Е4 получают растворяя соединение А5 в приемлемом растворителе и подвергая взаимодействию с R2-галогеном (где R2 и галоген имеют указанные выше значения; помимо галогена R2 может быть связан с другой подходящей удаляемой группой) в присутствии основания (такого как карбонат калия).
Специальные примеры синтеза
Конкретные характерные соединения по данному изобретению получают в соответствии с нижеследующими примерами и последовательностями реакций; примеры и схемы, отображающие последовательности реакций, приведены в качестве иллюстрации для лучшего понимания изобретения и не должны ограничивать объем изобретения, изложенного в прилагаемой формуле изобретения. Описанные промежуточные вещества могут быть также использованы в нижеследующих примерах для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению. Выходы продуктов, получаемых при выполнении описанных реакций, не оптимизированы. Специалисту в данной области должно быть известно, как увеличить выходы продуктов в результате изменения времени реакций, температуры, растворителей и/или реагентов.
Спектры 1Н и 13С ЯМР получены в спектрометре Bruker AC-300 (300 МГц) с использованием в качестве внутренних эталонов соответственно тетраметилсилана и ДМСО. Элементные анализы выполнены в компании Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey), причем полученные результаты отличаются от вычисленных значений в пределах 0,4% за исключением особо оговоренных случаев. Температуры плавления определены в открытых капиллярных трубках при помощи аппарата Mel-Temp II (Laboratory Devices Inc.) без коррекции полученных значений. Масс-спектры с электрораспылением (MS-ES) получены в спектрометре Hewlett Packard 59987A.
Пример 1
4-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-
3-ил]амино]бензолсульфонамид (соединение 1)
Суспензию 1-амидино-3,5-диметилпиразолнитрата, представляющего соединение 1С (2,012 г, 10 ммоль), и порошкообразного гидроксида калия (0,561 г, 10 ммоль) в ДМФА (8 мл) при 0°С добавляют к раствору (3 мл) изоцианата, представляющего соединение 1В (полученного из сульфаниламида, представляющего соединение 1А, и тиофосгена способом, описанным в статье R.L McKee and R.W. Bost, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506-2507), в ДМФА. Реакционную смесь нагревают до 50-60°С, перемешивают в течение 1 часа и выливают в 250 мл смеси воды со льдом. Образовавшееся желтое твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая при этом промежуточное соединение 1D в виде желтого порошка (2,5513 г); т.п. 69-80°С (разложение). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,90 (м, 4H), 6,05 (с, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,20 (с, 3H); (CDCl3) δ 10,75 (с, шир, 1H), 8,35 (с, шир, 1H), 7,90 (кв, 4H), 7,65 (c, шир, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,00 (c, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 353 (М+H+).
Гидразин (1,845 г, 57,58 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения 1D (1,88 г, 5,33 ммоль) в ТГФ (60 мл). Реакционную смесь интенсивно перемешивают при 50-60°С в течение 2-3 часов и упаривают в вакууме. Остаток нагревают с обратным холодильником в метаноле (60 мл) и охлаждают до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием и промывают метанолом, получая при этом промежуточное соединение 1Е в виде серого твердого вещества (0,8722 г, 64%); т.п. 291-296°С (разложение); 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,20 (с, 1H), 7,60 (м, 4H), 7,00 (с, 2H), 5,90 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 255 (М+H+), 277 (М+Na+).
2,6-Дифторбензоилхлорид, представляющий соединение 1F (41,4 мкл, 0,33 ммоль), добавляют к раствору промежуточного соединения 1Е (63,6 мг, 0,25 ммоль) в безводном пиридине (2,5 мл) на бане со смесью воды со льдом. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией с использованием 10% метанола/метиленхлорида и перекристаллизовывают из ТГФ/метиленхлорида, получая при этом соединение 1 (50,2 мг, 51%) в виде белого порошка, т.п. 149-155°С (разложение); 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,65 (м, 3Н), 7,55 (д, 2Н), 7,18 (т, 2Н); ((CD3)2SO) δ 9,86 (с, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,58 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8,3 Гц, 2Ц), 7,11 (с, 2H); 13С ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 160,4, 159,7, 158,9, 157,9, 157,1, 157,0, 156,6, 144,0, 135,6, 133,9, 127,0, 116,3, 112,9, 112,5, 112,3; MS (ESI) m/z: 395 (М+H+), 417 (М+Na+). Элементный анализ. Вычислено для С15Н12F2N6O3S: C 45,69; H 3,07; N 21,31. Найдено: С 45,29; H 3,04; N 20,89.
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соеднения 1Е способом по примеру 1, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
2 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,80 (c, 1Н), 7,78-7,55 (м, 5H), 7,52 (с, 2H), 7,12 (т, 2H), 6,38 (с, 2H), 2,22 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 409 (М+H+), 431 (М+Na+)		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
3 4-[[5-амино-1-(2,3,6-трифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,85 (с, 1H), 7,78-7,50 (м, 7H), 7,32 (м, 1H), 6,38 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 413 (М+H+), 435 (М+Na+)		 2,3,6-трифторбензоилхлорид в безводном пиридине
4 4-[[5-амино-1-(2-фторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,90 (с, шир, 1H), 8,00 (с, шир, 2H), 7,82 (т, 1H), 7,78-7,20 (м, 7H), 6,35 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 377 (М+H+), 399 (М+Na+)		 2-фторбензоилхлорид в безводном пиридине
5 4-[[5-амино-1-(2,4-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,88 (с, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,78-7,58 (м, 4H), 7,48 (с, 2H), 7,35-7,77 (м, 2H), 6,38 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 395 (М+H+), 417 (М+Na+)		 2,4-дифторметилбензоилхлорид в безводном пиридине
6 4-[[5-амино-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензоил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,86 (с, 1H), 8,06 (с, 2H), 7,85 (м, 3H), 7,54 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,09 (с, 2H); MS (ESI m/z: 445 (M+H+), 467 (М+Na+)		 2-фтор-6-(трифторметил)бензоилхлорид в ТГФ
7 4-[[5-амино-1-(2,6-дихлорбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,82 (с, 1H), 7,68-7,45 (м, 9H), 6,35 (с, 2H); (CD3OD) 7,60 (д, 2H), 7,55 (м, 3H), 7,38 (д, 2H); MS (ESI) m/z: 428 (М+H+), 450 (М+Na+)		 2,6-дихлорбензоилхлорид в безводном пиридине
8 4-[[5-амино-1-(2,4,6-трихлорбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,88 (с, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,75-7,48 (м, 6H), 6,38 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 462 (М+Н+), 484 (М+Na+)		 2,4,6-трихлорбензоилхлорид в безводном пиридине
9 4-[[5-амино-1-(2-нитробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,28 (д, 2H), 8,95-7,85 (м, 3Н), 7,62 (д, 2H), 7,35 (д, 2H); MS (ESI) m/z: 404 (М+Н+), 426 (М+Na+)		 2-нитробензоилхлорид в безводном пиридине
10 4-[[5-амино-1-(2,6-диметоксибензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,65 (с, шир, 1H), 7,68 (м, 4H), 7,50 (д, 1H), 7,30 (с, шир, 2H), 6,72 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (с, шир, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 419 (М+H+), 441 (М+Na+)		 2,6-диметоксибензоилхлорид в безводном пиридине
11 4-[[5-амино-1-(2,4,6-триметилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,78 (с, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,72-7,43 (м, 5H), 7,75-6,78 (м, 3H), 6,35 (с, 2H), 2,38-2,16 (м, 9H); MS (ESI) m/z 401 (М+H+), 423
(М+Na+)		 2,4,6-триметилбензоилхлорид в безводном пиридине
12 4-[(5-амино-1-бензоил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,80 (с, 1H), 8,28 (д, 2H), 7,80-7,58 (м, 7H), 7,52 (с, 2H), 6,38 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 359 (М+H+), 381 (М+Na+)		 бензоилхлорид в безводном пиридине
14 4-[[5-амино-1-(2-тиенилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,92 (с, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,12 (дд, 1H), 7,88 (кв, 4H), 7,50 (с, 2H), 7,32 (т, 1H), 6,45 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 365 (М+H+), 387 (М+Na+)		 тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt (1-гидроксибензотриазол), в безводном ДМФА
15 4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
т.п. 280-284°С; 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,88 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,88 (c, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,15 (м, 3H), 2,62 (с, 3Н);
(CD3)2CO) δ 8,92 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,90 (кв, 4H), 7,45 (c, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,42 (с, 2H), 2,68 (с, 3H);
13C ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 160,6, 157,9, 157,4, 157,2, 150,9, 143,9, 136,0, 135,5, 131,8, 127,3, 124,3, 116,3, 18,1; MS (ESI) m/z: 379 (М+H+), 401 (М+Na+)		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
16 4-[[5-амино-1-[(3-фтор-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,92 (с, шир, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 7,92 (с, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,25 (д, 1Н), 7,18 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (М+H+), 405 (М+Na+)		 3-фтортиофен-2-карбоновая кислота (полученная способом, описанным E.C. Taylor and P. Zhou, Org. Prep. Proced. Int., 1997, 29, 221), связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
17 4-[[5-амино-1-[(3-хлор-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,92 (с, шир, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,95 (с, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,32 (д, 1H), 7,18 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 399 (М+H+), 421 (М+Na+)		 3-хлортиофен-2-карбоновая кислота, связанная EDCI/HOBt, в безводном ДМФА
18 4-[[5-амино-1-[(3-этокси-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,85 (с, шир, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,85-7,75 (м, 6H), 7,28 (д, 1H), 7,15 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 409 (М+H+), 431 (М+Na+)		 3-этокситиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
19 N-[2-[[5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]карбонил]-3-тиенил]ацетамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 11,0 (с, шир, 1H), 9,92 (с, шир, 1H), 8,18 (кв, 2H), 7,85 (с, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,15 (с, шир, 2H), 2,20 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (М+H+), 444 (М+Na+)		 3-(ацетиламино)тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
20 4-[[5-амино-1-[(5-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,92 (с, шир, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,85 (с, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,20 (с, шир, 2H), 7,08 (д, 1H), 2,62 (c, 3H); MS (ESI) m/z: 379 (М+H+)		 5-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
21 4-[[5-амино-1-[(5-бром-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,98 (с, шир, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,95 (c, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,48 (д, 1H), 7,20 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z; 444 (М+Н+)		 5-бромтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
22 4-[[1-[(5-ацетил-2-тиенил)карбонил]-5-амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,02 (c, шир, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,95 (c, шир, 2H), 7,75 (кв, 4H), 7,20 (с, шир, 2H), 2,65 (c, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+), 429 (М+Na+)		 5-ацетилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt в безводном ДМФА
25 4-[[5-амино-1-(2-фуранилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,87 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,85 (кв, 4H), 7,48 (c, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,42 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 349 (М+H+), 371 (М+Na+)		 2-фуроилхлорид в безводном пиридине
26 4-[[5-амино-(5-изоксазолилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,95 (с, шир, 1H), 8,92 (д, 1H), 8,00 (c, шир, 2H), 7,78 (м, 2H), 7,68 (м, 3H), 7,15 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (М+H+), 372 (М+Na+)		 изоксазол-5-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
27 4-[[5-амино-1-(2-пиридинилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,75 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,90 (с, шир, 2H), 7,68-7,48 (м, 5H), 7,10 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (М+H+), 382 (М+Na+)		 пиколиновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
28 4-[[5-амино-1-(3-пиридинилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,82 (с, 1H), 9,22 (д, 1H), 8,78 (дд, 1H), 8,45 (дд, 1H), 7,92 (c, шир, 2H), 77,62 (кв, 4H), 7,15 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (М+H+), 382 (М+Na+)		 никотиновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
29 4-[[5-амино-1-(4-пиридинилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,80 (с, 1H), 8,82 (д, 2H), 8,00-7,90 (м, 4H), 7,60 (кв, 4H), 7,12 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (М+H+), 382 (М+Na+)		 изоникотиновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
30 4-[[5-амино-1-(3-тиенилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 9,08 (д, 1H), 8,85 (с, шир, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,82 (кв, 4H), 7,62 (дд, 1H), 7,48 (с, шир, 1H), 6,45 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 365 (М+H+), 387(М+Na+)		 тиофен-3-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
31 4-[[5-амино-1-(бензо[b]тиен-2-илкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,95 (с, шир, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,15 (дд, 2H), 8,02 (с, шир, 2H), 7,85 (кв, 4H), 7,55 (м, 2H), 7,18 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 415 (М+H+)		 бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
34 4-[[5-амино-1-[(2,4-диметил-5-тиазолил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,88 (с, шир, 1H), 7,90 (c, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,15 (с, шир, 2H), 2,78 (c, 6Н); MS (ESI) m/z: 394 (М+H+), 416 (М+Na+)		 2,4-диметилтиазол-5-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
35 4-[[5-амино-1-[(3-бром-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,95 (c, 1H), 8,23 (д, J=5,31H), 7,95 (с, 2H), 7,77 (с, 4H), 7,39 (д, J=5,3 1H), 7,16 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 444,9 (М+H), 466,9 (М+Na+)		 3-бромтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
36 4-[[5-амино-1-[(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,07 (с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,86 (д, J=8,8, 2H), 7,72 (д, J=8,9, 2H), 7,21 (с, 2H), 3,02 (c, 3Н); MS (ESI) m/z: 381,0 (М+H), 403,0 (М+Na+)		 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
37 4-[[5-амино-1-(1,2,3-тиадиазол-4-илкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,18 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 8,05 (с, 2H), 7,76 (д, J=8,8, 2H), 7,63 (д, J=8,8, 2H), 7,16 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 367,0 (М+H), 389,0 (М+Na+)		 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
38 4-[[5-амино-1-(циклопентилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,73 (с, 1H), 7,69 (с, 4H), 7,65 (с, 2H), 7,13 (c, 2H), 1,78 (м, 3Н), 1,65 (м, 6H); MS (ESI) m/z: 351,0 (М+H), 373,0 (М+Na+)		 циклопентанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
39 4-[[5-амино-1-(циклогексилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,76 (с, 1H), 7,69 (с, 4H), 7,66 (с, 2H), 7,13 (c, 2H), 1,98 (c, 2H), 1,80 (c, 2H), 1,69 (д, 1H), 1,36 (м, 6Н); MS (ESI) m/z: 365,0 (М+H), 387,1 (М+Na+)		 циклогексанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
40 4-[[5-амино-1-(2-тиенилацетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,80 (с, 1H), 7,73 (д, J=1,2, 4H), 7,69 (с, 2H), 7,45 (дд, J=1,5, 1H), 7,16 (с, 2H), 7,08 (д, J=2,7, 1H), 7,01 (т, J=5,1, 1H), 4,52 (с, 2H);
MS (ESI) m/z: 379,0 (М+H), 400,9 (М+Na+)		 2-тиофенуксусная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
42 4-[[5-амино-1-[(2E)-1-оксо-3-(2-тиенил)-2-пропенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,82 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,3, 1H), 7,72 (с, 4H), 7,35 (д, J=15,8, 2H), 7,26 (д, J=19,5, 3Н), 7,15 (с, 2H), 6,26 (c, 1H); MS (ESI) m/z: 391,0 (М+H), 412,9 (М+Na+)		 3-(2-тиенил)акриловая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
43 4-[[5-амино-1-[(2,6-дифторфенил)ацетил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,81 (с, 1H), 7,69 (с, 6H), 7,44 (т, J=16,6, 1H), 7,16 (с, 3Н), 4,37 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 409,0 (М+H), 431,0 (М+Na+)		 2,6-дифторфенилуксусная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
44 4-[[5-амино-1-[(2E)-3-(2,6-дифторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,86 (с, 1H), 7,85 (д, J=4,7, 2H), 7,71 (с, 4H), 7,31 (м, 4H), 7,16 (с, 2H), 6,31 (с, 1H); MS (ESI) m/z: 421,0 (М+H), 442,9 (М+Na+)		 2,6-дифторкоричная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
45 4-[[5-амино-1-(циклогептилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,75 (с, 1H), 7,69 (c, 4H), 7,66 (c, 2H), 7,12 (c, 2H), 2,00 (д, J=11,7, 2H), 1,77 (д, J=10,5, 2H), 1,40 (м, 3H), 1,07 (м, 2H), 0,91 (д, J=6,4, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379,0 (М+H), 401,0 (М+Na+)		 циклогептанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
46 4-[[5-амино-1-[(4-метилциклогексил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,75 (с, 1H), 7,69 (с, 4H), 7,66 (с, 2H), 7,12 (c, 2H), 2,00 (д, J=11,7, 2H), 1,77 (д, J=10,5, 2H), 1,40 (м, 3H), 1,07 (м, 2H), 0,91 (д, J=6,4, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379,0 (М+H), 401,0 (М+Na+)		 транс-4-метил-1-циклогексанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
47 4-[[5-амино-1-[(2-метилциклогексил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,75 (с, 1H), 7,68 (c, 4H), 7,66 (с, 2H), 7,13 (c, 2H), 1,55 (м, 9H), 0,85 (д, J=6,0, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379,0 (М+H), 401,0 (М+Na+)		 2-метил-1-циклогексанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
48 4-[[5-амино-1-[(4-бутилциклогексил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,75 (с, 1H), 7,68 (с, 4H), 7,66 (c, 2H), 7,12 (c, 2H), 2,02 (д, J=11,3, 2H), 1,82 (д, J=9,9, 2H), 1,40 (д, J=11,3, 2H), 1,25 (с, 7H), 1,02 (м, 4H), 0,87 (с, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 435,1 (М+H), 457,1 (М+Na+)		 транс-4-бутил-1-циклогексанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
49 4-[[5-амино-1-[[5-(2-пиридинил)-2-тиенил]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,98 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,02-7,75 (м, 8Н), 7,42 (дд, 1H), 7,20 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 442 (М+H+), 464 (М+Na+)		 5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
50 4-[[5-амино-1-[[3-(1Н-пиррол-1-ил)-2-тиенил]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,85 (c, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,85-7,70 (м, 6H), 7,32 (д, 1H), 7,18 (с, 2H), 7,12 (т, 2H), 6,20 (т, 2H); MS (ESI) m/z: 430 (М+H+)		 3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
51 4-[[5-амино-1-[[5-(1,1-диметилэтил)-2-тиенил]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ
8,95 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,95 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,50 (с, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,48 (с, 2H), 1,55 (с, 9H); MS (ESI) m/z: 421 (М+H+), 443 (М+Na+)		 5-трет-бутилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
52 1,1-диметилэтиловый эфир 3-[5-[[5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]карбонил]-2-тиенил]-(2E)-2-пропеновой кислоты
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,95 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,82-7,68 (м, 6H), 7,15 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 1,52 (с, 9H); MS (ESI) m/z: 491 (М+H+), 513 (М+Na+)
5-(2-трет-бутоксикарбонилвинил)тиофен-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение) 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 7,80-70 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 1,50 (с, 9Н), MS (ESI) m/z: 253 (M-H+), 209 (M-H+-CO2)		 5-(2-трет-бутоксикарбонилвинил)тиофен-2-карбоновая кислота (полученная при помощи реакции Хека, выполняемой между 5-бромтиофен-2-карбоновой кислотой и трет-бутилакрилатом), связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
53 4-[[5-амино-1-[[5-(фенилэтинил)-2-тиенил]карбонил]1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,98 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,78 (м, 4Н), 7,62 (м, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,18 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 465 (М+H+), 487 (М+Na+)
5-фенилэтинилтиофен-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение)
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 7,98 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,35 (д, 1Н); MS (ESI) m/z: 229 (М+H+)		 5-фенилэтинилтиофен-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение, полученное окислением 5-фенилэтинилтиофен-2-карбоксальдегида), связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
54 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-нитробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,90 (с, 1H), 8,55 (м, 1H), 7,75-7,50 (м, 7Н), 6,25 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 440 (М+H+), 462 (М+Na+)		 2,6-дифтор-3-нитробензойная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
55 4-[[5-амино-1-(3-амино-2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,68 (д, 2H), 7,45 (д, 2H), 6,95 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н); MS (ESI) m/z: 410 (М+H+), 432 (М+Na+)		 каталитическое гидрирование соединения 54 в метаноле при помощи катализа 10%-ным палладием на угле
56 4-[[5-амино-1-(2,6-диметилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ
8,75 (с, 1Н), 7,65-7,28 (м, 7H), 7,15 (д, 2H), 6,32 (с, 2H), 2,25 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 387 (М+H+), 409 (М+Na+).		 2,6-диметилбензойная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
57 4-[[5-амино-1-(2-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,75 (с, 1Н), 7,72-7,25 (м, 10Н), 6,35 (с, 2H), 2,45 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 373 (М+H+), 395 (М+Na+).		 2-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
66 5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карботиоамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 10,40 (с, 1H), 8,90 (с, 1Н), 8,15 (с, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,40 (м, 1Н), 7,15 (м, 2H), 6,35 (с, 2H), 5,75 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 426 (М+H+), 448 (М+Na+)		 2,6-дифторфенилизотиоцианат в безводном пиридине
67 5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карбоксамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 9,15 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,80 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,42 (м, 1Н), 7,15 (м, 2H), 7,00 (с, 2H), 6,35 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 410 (М+H+), 432 (М+Na+)		 2,6-дифторфенилизоцианат в безводном ДМФА
68 4-[[5-амино-1-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,80 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,75 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,30 (т, 2H), 6,95 (с, 2H), 6,35 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 431 (М+H+), 453 (М+Na+)		 2,6-дифторбензолсульфонилхлорид в безводном пиридине
69 4-[[5-амино-1-(2-хлор-6-фтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,85 (с, 1Н), 8,05 (c, 2H), 7,64-7,55 (м, 3Н), 7,45-7,35 (м, 3Н), 7,10 (c, 2H), 2,38 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 425 (М+H+), 447 (М+Na+)		 2-хлор-6-фтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
70 4-[[5-амино-1-(2-хлор-6-фторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,87 (с, 1H), 8,05 (с, 2H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,57-7,50 (м, 3H), 7,48-7,42 (м, 3H), 7,09 (c, 2H); MS (ESI) m/z; 411 (М+H+), 433 (М+Na+)		 2-хлор-6-фторбензоилхлорид в безводном пиридине
78 4-[[5-амино-1-(3-хлор-2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-амино]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,89 (c, 1H), 8,07 (c, 2H), 8,00-7,92 (т, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,49-7,44 (м, 3H), 7,12 (с, 2Н); MS (ESI) m/z: 429 (М+H+)		 3-хлор-2,6-дифторбензойная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
122 4-[[3-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]амино]бензолсульфонамид
(второстепенный изомер положения соединения 1)
1H ЯМР (300 МГц, CD3CN) δ 9,90 (с, 1H), 7,90 (кв, 4H), 7,60 (м, 1H), 7,15 (т, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 4,85 (с, 2Н); MS (ESI) m/z: 395 (М+H+), 417 (М+Na+)		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
123 4-[[3-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]амино]бензолсульфонамид
(второстепенный изомер положения соединения 2)
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,0 (c, 1H), 8,00 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,50 (м, 1H), 7,20 (с, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 6,25 (с, 2H), 2,28 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (М+H+), 431 (М+Na+)		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
128 3-амино-5-[[4-(аминосульфонил)-фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карботиоамид
(второстепенный изомер положения соединения 66)
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ
12,10 (с, 1H), 10,28 (8,1H), 7,85 (м, 4Н), 7,45 (м, 1H), 7,20 (м, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 5,75 (с, 2H);
MS (ESI) m/z: 426 (М+Н+), 448 (М+Na+)		 -
Пример 2
1-(2,6-Дифторбензоил)-N3-[4-(1-пиперидинилсульфонил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 13)
1-Амидино-3,5-диметилпиразолнитрат, представляющий соединение 1С, подвергают взаимодействию с 1-(4-изотиоцианатофенилсульфонил)пиперидином, представляющим соединение 2В, способом по примеру 1, получая при этом соединение 2С. 1H ЯМР (300 МГц, CD3CN) δ 10,75 (c, шир, 1Н), 8,40 (с, шир, 1Н), 7,95 (с, шир, 1Н), 7,55 (кв, 4Н), 5,95 (с, 1Н), 3,00 (м, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 1,68 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н); MS (ESI) m/z: 421 (M+H+).
Соединение 2С подвергают взаимодействию с гидразином, получая при этом соединение 2D. 1H ЯМР (300 МГц, CD3CN) δ 10,75 (c, шир, 1Н), 7,65 (с, шир, 1H), 7,55 (кв, 4H), 5,85 (с, шир, 2H), 2,82 (м, 4Н), 1,55 (м, 4H), 1,32 (м, 2H); MS (ESI) m/z: 323 (М+H+).
Соединение 2D ацилируют 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 13 (выход 85%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,60-7,50 (м, 3H), 7,42 (д, 2H), 7,18 (т, 2H), 6,98 (с, шир, 1H), 6,55 (с, шир, 2H), 2,98 (м, 4H), 1,65 (м, 4H), 1,42 (м, 2H); MS (ESI) m/z: 363 (М+H+), 485 (М+Na+).
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 2D способом по примеру 3, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
23 N3-[4-(1-пиперидинилсульфонил)фенил]-1-(2-тиенилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,02 (с, шир, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,18 (дд, 1H), 7,92 (c, шир, 2H), 7,88 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,32 (т, 1H), 2,88 (м, 4H), 1,55 (м, 4H), 1,35 (м, 2H); MS (ESI) m/z: 433 (М+H+), 455 (М+Na+) 		тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
24 1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(1-пиперидинилсульфонил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,02 (с, шир, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,95-7,80 (м, 4H), 7,68 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 2,88 (м, 4H), 2,68 (c, 3Н), 1,55 (м, 4H), 1,35 (м, 2H); MS (ESI) m/z: 447 (М+H+), 469 (М+Na+)		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
Пример 3
4-[[5-Амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид (соединение 32)
Моногидрат гидразина (0,97 мл, 1,019 моль) и гидроксид калия (1,12 г, 20 ммоль) добавляют к раствору 5-ацетилтиофен-2-карбоновой кислоты (1,70 г, 10 ммоль) в диэтиленгликоле (20 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивают на масляной бане при 110°С в течение 16 часов, охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 2 н. раствором HCl и экстрагируют метиленхлоридом (4×50 мл). Органические слои объединяют, сушат, концентрируют и разделяют хроматографией на силикагеле (производя элюирование смесью 10% метанол/метиленхлорид), получая при этом 3-этилтиофен-2-карбоновую кислоту, представляющую соединение 3А, в виде бледно-желтого твердого вещества (1,161 г, 74%). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,59 (д, J=3,7, 1H), 6,87 (д, J=3,7, 1H), 2,88 (кв, J=7,5, 1Н), 1,32 (т, J=7,5, 3Н); MS (ESI) m/z: 155 (M-H+).
Соединение 1Е ацилируют соединением 3А, при посредстве DIC/HOBt, в безводном ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 32 (выход 59%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,90 (с, шир, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,88 (кв, 4H), 7,45 (с, шир, 2H), 7,10 (д, 1H), 6,45 (c, шир, 2H), 3,05 (кв, 2H), 1,42 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (М+H+), 415 (М+Na+).
Figure 00000031
Пример 4
4-[[5-Амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид (соединение 33)
2,2 эквивалента 2,0 М раствора LDA в гептане/ТГФ/этилбензоле (0,97 мл, 1,019 моль) добавляют к раствору 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (1,42 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 часов и затем добавляют метилиодид (1,4 мл, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С еще 2 часа, подкисляют 2 н. раствором HCl и экстрагируют метиленхлоридом (4×50 мл). Органические слои объединяют, концентрируют и разделяют ВЭЖХ, получая при этом 3,5-диметилтиофен-2-карбоновую кислоту, представляющую соединение 4А, в виде белого порошка. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 6,72 (с, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,46 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 155 (М-H+).
Соединение 1Е ацилируют соединением 4А, при посредстве DIC/HOBt, в безводном ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 33 (выход 73%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,88 (с, шир, 1H), 7,85 (c, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,18 (с, шир, 2H), 6,92 (с, 1H), 2,58 (c, 3Н), 2,55 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (М+H+), 415 (М+Na+).
Figure 00000032
Пример 5
4-[[5-Амино-1-[2,6-дифтор-3-(1-гидроксиэтил)бензоил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид (соединение 58)
2',4'-Дифторацетофенон (5 г, 32 ммоль) подвергают взаимодействию с борогидридом натрия (1,21 г) в ТГФ (20 мл) и метаноле (10 мл) в течение 1 часа. Полученную смесь упаривают досуха и распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая при этом 1-(2',4'-дифторфенил)этанол в виде бесцветного масла (4,86 г, 96%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,48 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 5,15 (кв, 1Н), 2,0 (с, 1Н), 1,5 (д, 3Н).
1-(2',4'-Дифторфенил)этанол (5,384 г, 34 ммоль), трет-бутилтриметилсилилхлорид (6,148 г, 40,8 ммоль) и имидазол (5,567 г, 81,8 ммоль) в ДМФА (60 мл) объединяют и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь упаривают досуха в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая при этом 1-(2',4'-дифторфенил)этил-трет-бутилтриметилсилиловый эфир в виде белого твердого вещества (6,88 г, 74%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,45 (кв, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 5,05 (кв, 1H), 1,32 (д, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,05 и 0,01 (оба синглет, оба 3Н).
1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (3,75 мл, 6 ммоль) по каплям добавляют к раствору 1-(2',4'-дифторфенил)этил-трет-бутилтриметилсилилового эфира (1,362 г, 5 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -50°С и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают на сухой лед и упаривают досуха. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой и подкисляют уксусной кислотой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая при этом 2,6-дифтор-3-(1-трет-бутилтриметилсилилоксиэтил)бензойную кислоту, представляющую соединение 5А, в виде белого твердого вещества (1,57 г, 99%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,70 (кв, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,00 (шир, 1Н), 5,15 (кв, 1H), 1,40 (д, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,12 и 0,05 (оба синглет, оба 3H).
Соединение 1Е ацилируют соединением 5А, связанным DIC/HOBt, в безвводном ДМФА способом по примеру 1, получая при этом 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-(1-трет-бутилтриметилсилилоксиэтил)бензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид, представляющий соединение 5В (выход 46%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,72 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,02 (т, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,45 (с, 2H), 5,15 (кв, 1H), 4,68 (с, 2Н), 1,15 (д, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,10 (с, 3H), 0,02 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (М+H+), 575 (M+Na+).
Из реакционной смеси выделяют также 4-[[5-амино-2-(2,6-дифтор-3-(1-трет-бутилтриметилсилилоксиэтил)бензоил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид (второстепенный изомер положения) (192 мг, 34%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10,00 (с, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,82 (д, 2H), 7,70 (кв, 1H), 7,02 (т, 1H), 5,18 (кв, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,32 (c, 2H), 1,42 (д, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,10 (с, 3H), 0,02 (c, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (М+H+), 575 (М+Na+).
0,7 мл 1,0 М раствора TBAF в ТГФ добавляют к раствору 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-(1-трет-бутилтриметилсилилоксиэтил)бензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамида, представляющего соединение 5В (193 мг, 0,35 моль), в ТГФ (10 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривают досуха. Образовавшийся остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, производя элюирование смесью 20% метанола/метиленхлорид, получая при этом продукт, представляющий соединение 58, в виде белой пены (90 мг, 59%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,85 (с, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,75 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,30 (т,1Н), 7,10 (с, 2H), 6,80 (с, 1H), 5,55 (д, 1H), 5,00 (м, 1H), 1,38 (д, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (М+Н+-H2O), 439 (М+H+), 461 (М+Na+).
Figure 00000033
Figure 00000034
Пример 6
4-[[5-Амино-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфоновая кислота (соединение 59)
Натриевую соль 4-сульфофенилизотиоцианата, представляющего соединение 6В (полученного способом по примеру 1), подвергают взаимодействию с 1-амидино-3,5-диметилпиразолнитратом, представляющим соединение 1С, с образованием соединения 6С, которое подвергают взаимодействию с гидразином, получая при этом соеднение 6D. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 11,1 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,3 (м, 4H), 5,85 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 256 (М+H+).
Соединение 6D ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 59 (выход 4%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,35 (с, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,82 (м, 2H), 7,45-7,25 (м, 5Н); MS (ESI) m/z: 396 (М+H+).
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соеднения 6D способом по примеру 6, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
60 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфоновая кислота
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,62 (д, 2H), 7,50 (м, 1Н), 7,38 (д, 2H), 7,05 (м, 1H), 2,30 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 410 (М+H+).		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
Пример 7
1-(2,6-Дифторбензоил)-N3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 61)
3-Анилино-5-амино-1,2,4-триазол, представляющий соединение 7А (полученный способом по примеру 1), ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 61 в виде белого твердого вещества (выход 61%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,30-7,15 (м, 4H), 7,05-6,85 (м, 5H), 6,70 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 316 (М+H+), 338 (М+Na+).
Figure 00000039
Нижеследующие соединения получают ацилированием соединения 7А способом по примеру 7, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
62 1-бензоил-N3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,30 (с, 2H), 7,65-7,40 (м, 5H), 7,28 (д, 2Н), 7,00 (т, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,70 (с, 2H);
MS (ESI) m/z: 280 (М+H+), 302 (М+Na+)		 бензоилхлорид в безводном пиридине
65 5-амино-N-фенил-3-(фениламино)-1Н-1,2,4-триазол-1-карбоксамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 9,20 (c, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 (м, 4H), 7,35 (т, 2H), 7,25 (т, 2H), 7,15 (т, 1Н), 7,98 (с, 2H), 6,88 (т, 1Н); MS (ESI) m/z: 295 (М+H+), 317 (М+Na+).		 фенилизоцианат в безводном ДМФА
124 1-(2,6-дифторбензоил)-N5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
(второстепенный изомер положения соединения 61)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,80 (c, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,60-7,32 (м, 3H),
7,25-7,00 (м, 3H), 4,40 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 316 (М+H+), 338 (М+Na+)		 -
125 1-бензоил-N5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
(второстепенный изомер положения соединения 62)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,20 (с, 1H), 8,18 (д, 2H), 7,72-7,30 (м, 7Н),
7,15 (т, 1H), 4,30 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 280 (М+H+), 302 (М+Na+)		 -
Пример 8
N3-(3-Хлорфенил)-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-
3,5-диамин (соединение 63)
3-(3-Хлоранилино)-5-амино-1,2,4-триазол, представляющий соединение 8А (полученный способом по примеру 1), ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 63 в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 66%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,6-7,50 (м, 2H), 7,15-6,80 (м, 6H), 6,60 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (М+H+), 372 (М+Na+).
Figure 00000040
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 8А способом по примеру 8, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
64 1-бензоил-N3-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 8,58 (с, 1H), 8,30 (д, 2H), 8,00 (м, 1Н), 7,75-7,25 (м, 6H), 6,90 (д, 1H); MS (ESI) m/z: 314 (М+H+), 336 (М+Na+)		 бензоилхлорид в безводном пиридине
126 N5-(3-хлорфенил)-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (второстепенный изомер положения соединения 63)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,90 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,58-6,95 (м, 7H), 4,35 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (М+H+), 472 (М+Na+)		 -
127 1-бензоил-N5-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
(второстепенный изомер положения соединения 64)
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 10,30 (с, 1H), 8,20 (д, 2H), 8,15 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 2H),
7,55 (т, 2H), 7,35 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 5,60 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 314 (М+H+), 336 (М+Na+) 		-
Пример 9
1-(2,6-Дифторбензоил)-N3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 71)
4-(4-Метилпиперазино)фенилизотиоцианат подвергают взаимодействию с 1 эквивалентом нитрата 3,5-диметилпиразол-1-карбоксамидина и 1,1 эквивалента трет-бутоксида калия в ДМСО при 55°С в течение 4 часов. Добавляют 10 эквивалентов гидразина и перемешивают при 55°С в течение 4 часов. Реакцонную смесь концентрируют, растворяют в метаноле, отфильтровывают загрязняющие примеси и концентрируют, получая при этом 3-(4-метилпиперазино)анилино-5-амино-1,2,4-триазол, представляющий соединение 9А (выход 87%). 1H ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 9,05 (c, 1H), 8,60 (c, 1H), 7,35 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 5,70 (с, 2H), 2,97 (м, 4H), 2,48 (м, 4H), 2,23 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 274 (М+H+).
3-(4-Метилпиперазино)анилино-5-амино-1,2,4-триазол, представляющий соединение 9А, ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 71 (выход 30%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,07 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,25-7,17 (м, 2H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 3,39-3,35 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,00-2,97 (м, 4H), 2,51-2,46 (м, 4H); MS (ESI) m/z: 414 (М+H+).
Figure 00000041
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 9А способом по примеру 9, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
72 1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-N3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,05 (c, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,59-7,51 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 6,72 (д, 2H), 3,35 (с, 2H), 2,99-2,96 (м, 4H), 2,45-2,42 (м, 4H), 2,28 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 428 (М+Н+).		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
73 N3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,13 (с, 1H), 7,77 (c, 1H), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 1H), 6,92 (д, 2Н), 3,17 (c, 3Н), 3,09-3,07 (м, 4Н), 2,62 (с, 4Н), 2,35 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 398 (М+H+)		 3-метил-2-тиофенкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
74 1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,11 (с, 1H), 7,73 (с, 2Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 1H), 6,94 (д, 2Н), 3,16-3,13 (м, 4Н), 2,80-2,78 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,53 (c, 3Н), 2,46 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 412 (М+H+)		 3,5-диметил-2-тиофенкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
75 1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,17 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,51 (д, 2Н), 7,35-7,24 (м, 3Н), 7,08 (д, 2Н), 3,14-3,12 (м, 4H), 2,96 (кв, 2Н), 2,76-2,73 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н); MS (ESI) m/z: 412 (М+H+)		 5-этил-2-тиофенкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА
Пример 10
4-[[5-Амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-этилбензолсульфонамид (соединение 76)
Соединение 1 (100 мг, 0,254 ммоль) подвергают взаимодействию с 1,2 эквивалента этилтрифторметансульфоната (Et-TFMS) (40 мкл, 0,305 ммоль) и 1,5 эквивалента трет-бутоксида калия (K-t-BO) (0,38 ммоль, 381 мкл 1,0 М раствора в ТГФ) в ТГФ (5 мл) при 50°С, перемешивая смесь в течение 16 часов. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке, производя элюирование смесью 10% метанола/метиленхлорид, и получают продукт, представляющий соединение 76 (27,1 мг, выход 25%). 1H ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 9,87 (с, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,76-7,68 (м, 1H), 7,55-7,48 (м, 4H), 7,34 (т, 2H), 7,22 (т, 1H), 2,73-2,67 (м, 2H), 0,94 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 423 (М+H+).
Figure 00000042
Пример 12
N3-Метил-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 79)
3,5-Диамин-1,2,4-триазол, представляющий соединение 12А, ацилируют 3-метилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 12В, связанной DIC/HOBt, в безводном ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 41 (выход 72%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 7,88 (д, J=4,5, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,05 (д, J=4,8, 1H), 5,78 (с, 2H), 2,55 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 224,1 (М+H+), 245,9 (М+Na+).
Соединение 41 (0,45 ммоль, 100 мг) подвергают взаимодействию с 3 эквивалентами иодметана (1,34 ммоль, 84 мкл) и 1,1 эквивалента трет-бутоксида калия (0,49 ммоль, 493 мкл 1,0 М раствора в ТГФ) в ТГФ (5 мл), перемешивая смесь в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке (элюирование смесью 10% метанола/дихлорметан), получая при этом продукт, представляющий соединение 79 (7,7 мг, выход 7%). 1H ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 9,80 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,17 (с, 2H), 3,47 (c, 3Н), 2,40 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 238 (М+H+), 260 (М+Na+).
Figure 00000043
Figure 00000044
Пример 13
4-[[5-Амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид (соединение 80)
Трет-BuOK (23,1 мл, 1,0 М раствор в трет-BuOH, 23,1 ммоль) по каплям добавляют к раствору 4-изотиоцианато-N-метилбензолсульфонамида, представляющего соединение 13В (полученного способом по примеру 1) (4,8 г, 21,0 ммоль), и нитрата 2,5-диметилпиразол-1-карбоксимидина, представляющего соединение 1С (4,2 г, 21,0 ммоль), в ДМФА (20 мл). Смесь нагревают до 60°С в течение 2 часов и выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и подвергают воздушной сушке, получая при этом 4-[3-(3,5-диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо]-N-метилбензолсульфонамид, представляющий соединение 13С, в виде желтого твердого вещества (7,3 г, выход 95%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 8,01 (c, 1H), 7,71 (м, 4H), 6,15 (с, 1H), 2,40 (c, 3Н), 2,22 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 367 (М+H+).
Гидразин (3,3 г, 110,0 ммоль) добавляют при 0°С к суспензии 4-[3-(3,5-диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо]-N-метилбензолсульфонамида, представляющего соединение 13С (2,0 г, 5,5 ммоль), в ТГФ (20 мл). Смесь нагревают до 60°С в течение 2 часов и выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и СН2Cl2 и подвергают воздушной сушке, получая при этом соединение 13D в виде белого твердого вещества (1,3 г, выход 87%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 11,36 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 7,63 (кв, 4H), 7,09 (кв, 1H), 6,05 (с, 2H), 2,39 (д, 3H); MS (ESI) m/z: 269 (М+H+).
Соединение 13D ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине способом по примеру 1, получая при этом соединение 80 (выход 80%). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,64 (м, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,15 (т, 2H), 2,43 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (М+H+).
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 13D способом по примеру 13, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
81 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,55 (д, 2H), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,46 (д, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 423 (М+H+)		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
82 4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,92 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,14 (м, 2H), 2,62 (c, 3H), 2,55 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (М+H+)		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
83 4-[[5-амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,89 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,63 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 2,94 (кв, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,33 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (М+H+)		 3,5-диметилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
84 4-[[5-амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,65 (c, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 6,66 (с, 1H), 2,36 (c, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,12 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 407
(М+H+)		 5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
Пример 14
1-[(3,5-Диметил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 85)
4-Изотиоцианат-N,N-диметилбензолсульфонамид, представляющий соединение 14В (полученное способом по примеру 1) (1,8 г, 7,4 ммоль), подвергают взаимодействию с нитратом 2,5-диметилпиразол-1-карбоксиимидина, представляющего соединение 1С (1,5 г, 7,4 ммоль), и трет-BuOK (7,4 мл, 1,0 М раствор в трет-BuOH, 7,4 ммоль), получая при этом 4-[3-(3,5-диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо]-N,N-диметилбензолсульфонамид, представляющий соединение 14С, в виде желтого твердого вещества (2,5 г, выход 89%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,05 (с, 1H), 8,91 (c, 1H), 7,67 (м, 4H), 6,15 (c, 1H), 2,57 (c, 6Н), 2,18 (c, 6Н); MS (ESI) m/z: 381 (М+Н+).
Соединение 14С (2,5 г, 6,6 ммоль) подвергают взаимодействию с гидразином (4,2 г, 132,0 ммоль), получая при этом 1,7 г (90%) соединения 14D в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,47 (с, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 6,10 (c, 1H), 2,67 (с, 6Н); MS (ESI) m/z: 283 (М+H+).
Соединение 14D ацилируют 3,5-диметилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 1F, связанной DIC/HOBt, в ДМФА, получая при этом соединение 85 (выход 52%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,93 (с, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 6,90 (с, 1H), 2,60 (с, 6Н), 2,56 (с, 3H), 2,54 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (М+H+).
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 14D способом по примеру 14, используя указанное исходное вещество вместо соединения 14Е и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
86 4-[[5-амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,03 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 2,95 (кв, 2H), 2,56 (с, 6H), 1,32 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (М+H+)		 5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
87 4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,01 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,86 (д, 3H), 7,69 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,55 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 407 (М+H+)		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
88 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (с, 1Н), 7,55 (д, 2H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1Н), 6,95 (с, 2H), 6,92 (м, 1Н), 2,65 (с, 6H), 2,27 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 437 (М+H+)		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
89 4-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,74 (с, 1H), 7,77 (c, 2H), 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 4Н), 7,10 (м, 2H), 2,25 (с, 6H), MS (ESI) m/z: 423 (М+H+)		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
Пример 15
1-[(5-Этил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 90)
При помощи способа, описанного в научной литературе (Webb et al., J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 275-278), 4-имидазол-1-иланилин (0,50 г, 3,14 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (0,75 г, 3,14 ммоль) и ТГФ (30 мл) объединяют в продуваемой азотом колбе. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают до температуры льда и по каплям добавляют гидразин (31,4 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 31,4 ммоль). Затем смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Осадок фильтруют, собирают, промывают этилацетатом и подвергают воздушной сушке, получая при этом промежуточное соединение 15А (0,60 г, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 11,15 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,05 (c, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (с, 1H), 5,85 (c, 2H); MS (ESI) m/z: 242 (М+H+).
Соединение 15А ацилируют 5-этилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 15В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 90 (выход 59%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,63 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,85-7,70 (м, 7Н), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 2,95 (кв, 2H), 1,33 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 380 (М+H+).
Figure 00000053
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 15А способом по примеру 15, используя указанное исходное вещество вместо соединения 15В и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
91 N3-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,62 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,82-7,72 (м, 5Н), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,11 (д, 1H), 2,61 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 366 (М+H+).		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
92 1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2CO) δ 9,51 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,75 (м, 4H), 7,61 (c, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,52 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 380 (М+H+)		 3,5-диметилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
93 1-(2,6-дифторбензоил)-N3-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,52 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,70 (п, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,30 (т, 2H), 7,01 (с, 1H); MS (ESI) m/z: 382 (М+H+)		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
94 1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-N3-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ
9,52 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (т, 1H), 7,02 (с, 1H), 2,25 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 396		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
Пример 16
1-(2,6-Дифтор-3-метилбензоил)-N3-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 95)
4-(1,2,4-Триазол-1-ил)анилин (0,35 г, 2,18 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (0,52 г, 2,18 ммоль) и гидразин (21,8 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 21,8 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 16D (0,40 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 11,21 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,61 (м, 4H), 5,87 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 243 (М+H)+.
Соединение 16D ацилируют 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлоридом, представляющим соединение 16В, в безводном пиридине способом по примеру 1, получая при этом соединение 95 (выход 51%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,62 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,60-7,50 (кв, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,16 (т, 1H), 2,25 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 397 (М+H+).
Figure 00000054
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 16А способом по примеру 16, используя указанное исходное вещество вместо соединения 16В и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/данные Исходное вещество
96 1-(2,6-дифторбензоил)-N3-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,61 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,63 (п, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,30 (т, 2H), 7,29 (т, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (М+H+).		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
97 1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,72 (с, 1H), 9,15 (с, 1Н), 8,17 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,72 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 2,96 (кв, 2H), 1,33 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 381 (М+H+).		 5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
98 1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,67 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,18 (c, 1H), 7,75 (м, 6H), 6,89 (с, 1H), 2,52 (с, 3Н), 2,51 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 381 (М+H+).		 3,5-диметилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
99 1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,68 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,77 (м, 6H), 7,12 (д, 1H); MS (ESI) m/z: 367 (М+H+).		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
Пример 17
1-(2,6-Дифторбензоил)-N3-[4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 100)
4-(1,3,4-Триазол-1-ил)анилин (1,35 г, 8,43 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (2,00 г, 8,43 ммоль) и гидразин (84,3 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 84,3 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 17А (1,10 г, выход 77%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 8,90 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,36 (д, 2H), 5,82 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 243 (М+H+).
Соединение 17А ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине способом по примеру 1, получая при этом соединение 100 (выход 36%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,61 (с, 1H), 8,98 (c, 2H), 7,96 (c, 2H), 7,67 (п, 1Н), 7,47 (д, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,32 (т, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (М+Н+).
Figure 00000055
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 17D способом по примеру 17, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/Данные Исходное вещество
101 1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-N3-[4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,61 (с, 1H), 8,94 (с, 2H), 7,91 (с, 2H), 7,55 (кв, 1H), 7,43 (кв, 4H), 7,18 (т, 1H); MS (ESI) m/z: 397 (М+Н+).		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
102 1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-N3-[4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,22 (с, 1H), 9,04 (с, 2Н), 7,95 (м, 3Н), 7,67 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,13 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 367 (М+Н+)		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
Пример 18
4-[[5-Амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]бензолсульфонамид(соединение 103)
4-Амино-N-(2-диметиламиноэтил)бензолсульфонамид (2,00 г, 8,22 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (2,00 г, 8,22 ммоль) и гидразин (82,3 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 82,3 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 18А (1,35 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,22 (с, 1Н), 8,43 (с, 1H), 7,55 (м, 4H), 7,02 (с, 1H), 5,91 (с, 2Н), 2,71 (т, 2H), 2,15 (т, 2Н), 2,05 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 326 (М+Н+).
Соединение 18А ацилируют 5-этилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 15В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 103 (выход 40%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 10,02 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н), 7,07 (д, 1H), 7,01 (с, 2Н), 2,95 (кв, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,04 (с, 6H), 1,35 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 464 (М+Н+).
Figure 00000056
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 18А способом по примеру 18, используя указанное исходное вещество вместо соединения 15В и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/Данные Исходное вещество
104 4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,89 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 7,15 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 2,76 (т, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,21 (т, 2H), 2,07 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 450 (М+Н+).		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
105 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,57 (д, 2H), 7,45 (м, 3H), 7,00 (т, 1H), 2,86 (т, 2H), 2,32 (т, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,11 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 480 (М+Н+)		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
106 4-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)
этил]бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,60 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,11 (т, 1H), 2,87 (т, 2H), 2,32 (т, 2H), 2,12 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 466 (М+Н+)		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
107 4-[[5-амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]
бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,89 (с, 1H), 7,81 (м, 4Н), 7,71 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,86 (c, 1H), 2,79 (т, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,21 (т, 6H), 2,06 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 464 (М+Н+)		 3,5-диметилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
Пример 19
N-[4-[[5-Амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид (соединение 108)
N-(4-Аминофенил)метансульфонамид (2,00 г, 10,70 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (2,60 г, 10,70 ммоль) и гидразин (107,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 107,0 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 19А (1,30 г, выход 45%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 8,80 (c, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,43 (д, 2H), 6,96 (д, 2H), 5,75 (с, 2H), 2,82 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 269 (М+Н+).
Соединение 19А ацилируют 3,5-диметилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 19В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 108 (выход 11%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,30 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,12 (д, 2H), 6,83 (с, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,50 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (М+Н+).
Figure 00000057
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 19А способом по примеру 19, используя указанное исходное вещество вместо соединения 14Е и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/Данные Исходное вещество
109 N-[4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ
9,35 (c, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,62 (д, 2H), 7,12 (м, 3Н), 6,83 (с, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,59 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (М+Н+)		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
110 N-[4-[[5-амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,37 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,62 (д, 2H), 7,12 (д, 2H), 7,03 (д, 1Н), 2,95 (кв, 2H), 2,89 (с, 3Н), 1,35 (т, 3Н); MS (ESI) m/z: 407 (М+Н+)		 5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
111 N-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,32 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 7,88 (с, 2H), 7,64 (п, 1Н), 7,25 (м, 4Н), 6,92 (д, 2H), 2,82 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 409 (М+Н+)		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
112 N-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ
9,33 (с, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,54 (кв, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,16 (т, 1H), 6,92 (д, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,25 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 423 (М+Н+)		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
Пример 20
1-[4-[[5-Амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон (соединение 113)
1-(4-Аминофенил)имидазолидин-2-он (0,24 г, 1,35 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (0,32 г, 1,35 ммоль) и гидразин (13,5 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 13,5 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 20А (0,28 г, 80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 11,05 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 6,65 (с, 1H), 5,78 (c, 2H), 3,74 (т, 2H), 3,32 (т, 2H); MS (ESI) m/z: 260 (М+Н+).
Соединение 20А ацилируют 3-метилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 20В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 113 (выход 41%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,21 (c, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,71 (c, 1H), 3,83 (кв, т), 3,37 (кв, 2H), 2,63 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 384 (М+Н+).
Figure 00000058
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 20А способом по примеру 20, используя указанное исходное вещество вместо соединения 20В и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/Данные Исходное вещество
114 1-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,12 (с, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,21 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 6,70 (с, 1H), 3,72 (т, 2H), 3,28 (т, 3H), 2,21 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 414 (М+Н+)		 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине
115 1-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ
9,16 (c, 1H), 7,87 (с, 2H), 7,63 (м, 1H), 7,19 (м, 6H), 6,74 (с, 1H), 3,72 (т, 2H), 3,28 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 400 (М+Н+)		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
Пример 21
N3-[4-(1,1-Диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил]-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 116)
4-(1,1-Диоксоизотиазолидин-2-ил)фениламин (0,92 г, 4,36 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (1,10 г, 4,36 ммоль) и гидразин (43,6 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 43,6 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 21А (1,2 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 11,05 (с, 1H), 8,58 (c, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 5,78 (с, 1H), 3,55 (т, 2H), 3,32 (т, 2H), 2,30 (п, 2H); MS (ESI) m/z: 295 (М+Н+).
Соединение 21А ацилируют 3-метилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 20В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 116 (выход 48%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,38 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 3,67 (т, 2H), 3,42 (т, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,35 (п, 2H); MS (ESI) m/z: 419 (М+Н+).
Figure 00000059
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 21А способом по примеру 21, используя указанное исходное вещество вместо соединения 20В и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/Данные Исходное вещество
117 1-(2,6-дифторбензоил)-N3-[4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,31 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,62 (т, 2H), 7,28 (м, 3H), 7,01 (д, 2H), 3,63 (т, 2H), 3,35 (т, 2H), 2,32 (п, 2H); MS (ESI) m/z: 435 (М+Н+).		 2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине
Пример 22
4-[[5-Амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид (соединение 118)
4-Амино-N-пиридин-2-ил-бензолсульфонамид (1,48 г, 5,96 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (1,42 г, 5,96 ммоль) и гидразин (59,6 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 59,6 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 22А (0,98 г, 50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,22 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,73 (м, 3Н), 7,53 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,85 (м, 2H), 5,85 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 332 (М+Н+).
Соединение 22А ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине способом по примеру 1, получая при этом соединение 118 (выход 61%). 1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,85 (с, 1H), 8,00-7,90 (м, 2H), 7,65 (м, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (т, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 3,31 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 472 (М+Н+).
Figure 00000060
Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 22А способом по примеру 22, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):
Соединение Название/Данные Исходное вещество
119 4-[[5-амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,87 (с, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,68 (д, 2H), 7,63 (т, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 2,95 (кв, 2H), 1,32 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (М+Н+)		 5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
120 4-[[5-амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ
9,84 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,74 (м, 4H), 7,71 (д, 2H), 7,63 (т, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,85 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,52 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (М+Н+)		 3,5-диэтилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
121 4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO) δ 9,85 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,79 (м, 4H), 7,73 (д, 2H), 7,63 (т, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 2,61 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 456 (М+Н+)		 3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА
Биологические примеры
Пригодность соединений для лечения или облегчения симптомов заболеваний, опосредованных циклинзависимой киназой и тирозинкиназой, определяют описанными ниже способами.
Пример 1
Скрининг CDK1
Для скрининга киназы используют реакционную смесь, содержащую 50 мМ трис-HCl с рН 8, 10 мМ MgCl2, 0,1 мМ Na3PO4, 1 мМ дитиотреитол (DTT), 10 мкМ АТФ, 0,025 мкМ биотинилированного гистоном-Н1 пептидного субстрата, и 0,2 мкКи на лунку 33Р-γ-АТФ [2000-3000 Ки/ммоль]. В каждую лунку покрытого стрептавидином планшета FlashPlate™ (№ по каталогу SMP103, NEN, Boston, MA) пипеткой-дозатором вводят 70 мкл реакционной смеси для скрининга киназы. Затем в лунки добавляют 1 мкл исходного раствора испытуемого соединения в 100% ДМСО до достижения конечной концентрации, равной 1% ДМСО в реакционной смеси с конечным объемом 100 мкл. Белок CDK1:циклин-В разводят в 50 мМ трис-HCl с рН 8,0, содержащего 0,1% альбумин бычьей сыворотки (BSA), в концентрации 1 нг на 1 мкл и для инициации реакции в каждую лунку добавляют 30 мкл смеси (30 нг фермента/лунку). Реакционную смесь инкубируют в течение одного часа при 30°С. По окончании инкубационного периода, равного 1 часу, реакцию прекращают, для чего реакционную смесь отсасывают с планшета и лунки дважды промывают ЗФР, содержащим 100 мМ ЭДТК. Пептидный субстрат, биотинилированный гистоном-Н1, иммобилизуют на планшете Flashplate™ и измеряют содержание 33Р-γ-АТР, считывая планшет при помощи сцинтилляционного счетчика. Ингибирование ферментативной активности CDK1 измеряют по уменьшению количества 33Р-γ-АТР, содержащегося в иммобилизованном пептиде.
Скрининг VEGF-R
Для скрининга киназы используют реакционную смесь, содержащую 50 мМ трис-HCl с рН 8, 10 мМ MgCl2, 0,1 мМ Na3PO4, 1 мМ DTT, 10 мкМ АТФ, 0,025 мкМ биотинилированного пептидного субстрата и 0,8 мкКи на лунку 33Р-γ-АТР [2000-3000 Ки/ммоль]. В каждую лунку покрытого стрептавидином планшета FlashPlate™ (№ по каталогу SMP103, NEN, Boston, MA) пипеткой-дозатором вводят 70 мкл реакционной смеси для скрининга киназы. Затем в лунки добавляют 1 мкл исходного раствора испытуемого соединения в 100% ДМСО до достижения конечной концентрации, равной 1% ДМСО в реакционной смеси с конечным объемом 100 мкл. Растворимую тирозинкиназу крысы, содержащую метку 6ХHIS у N-конца, разводят в 50 мМ трис-HCl с рН 8,0, содержащего 0,1% BSA, до концентрации 5 нг на мкл раствора, и для инициации реакции в каждую лунку добавляют 30 мкл смеси (150 нг фермента/лунку). Реакционную смесь инкубируют в течение одного часа при 30°С. По окончании инкубационного периода, равного 1 часу, реакцию прекращают, для чего реакционную смесь отсасывают с планшета и лунки дважды промывают ЗФР, содержащим 100 мМ ЭДТК. Пептидный субстрат, биотинилированный PLC1, иммобилизуют на планшете FlashPlate™ и измеряют содержание 33Р-γ-АТР, считывая планшет при помощи сцинтилляционного счетчика. Ингибирование ферментативной активности VEGF-R измеряют по уменьшению количества 33Р-γ-АТР, содержащегося в иммобилизованном пептиде.
Данные IC50 для VEGF-R и CDK приведены в таблице 1. Значения IC50, указанные как >10 или >100, свидетельствуют о том, что при наибольшей испытанной дозе не обнаружено как 50% ингибирование, так и максимальное ингибирование.
Таблица 1
IC50 (мкМ)
Соединение CDK1 VEGF-R HER2 CDK2
1 0,0064 0,1062 Нет данных Нет данных
2 0,0032 0,3659 Нет данных Нет данных
3 0,0080 0,3324 Нет данных Нет данных
4 0,02232 0,3866 Нет данных Нет данных
5 0,1436 0,5209 Нет данных Нет данных
6 0,0394 8,144 Нет данных Нет данных
7 0,057 >10 Нет данных Нет данных
8 0,136 >100 Нет данных Нет данных
9 0,039 1,597 Нет данных Нет данных
10 0,252 0,4907 Нет данных Нет данных
11 0,3046 >100 Нет данных Нет данных
12 0,0454 0,08406 Нет данных Нет данных
13 0,5353 0,5318 Нет данных Нет данных
14 0,0045 0,0267 Нет данных Нет данных
15 0,0048 0,0511 Нет данных Нет данных
16 0,0021 0,0137 Нет данных Нет данных
17 0,0025 0,027 Нет данных Нет данных
18 0,067 0,058 Нет данных Нет данных
19 0,0339 0,2907 Нет данных Нет данных
20 0,0044 0,031 Нет данных Нет данных
21 0,0088 0,023 Нет данных Нет данных
22 0,0318 0,2334 Нет данных Нет данных
23 0,0889 0,0353 Нет данных Нет данных
24 0,2823 0,0674 Нет данных Нет данных
25 0,01953 0,064 Нет данных Нет данных
26 18,4 ~100 Нет данных Нет данных
27 ~100 >100 Нет данных Нет данных
28 0,9816 13,25 Нет данных Нет данных
29 70,39 ~100 Нет данных Нет данных
30 0,017 0,0406 Нет данных Нет данных
31 0,030 0,044 Нет данных Нет данных
32 0,0031 0,0219 Нет данных Нет данных
33 0,0032 0,0234 Нет данных Нет данных
34 0,0016 0,0681 Нет данных Нет данных
35 0,0011 0,0463 Нет данных Нет данных
36 1,561 18,61 Нет данных Нет данных
37 10,5 54,98 Нет данных Нет данных
38 0,0299 0,8795 Нет данных Нет данных
39 0,0122 0,3336 Нет данных Нет данных
40 0,1949 11,06 Нет данных Нет данных
42 0,1342 0,4433 Нет данных Нет данных
43 0,0873 0,6279 Нет данных Нет данных
44 0,5223 2,677 Нет данных Нет данных
45 0,0137 0,3553 Нет данных Нет данных
46 0,0358 0,4527 Нет данных Нет данных
47 0,0586 2,523 Нет данных Нет данных
48 2,603 ~100 Нет данных Нет данных
49 >1 >1 >1 Нет данных
50 0,12 0,19 0,20 Нет данных
51 0,007 0,019 0,031 Нет данных
52 0,035 0,11 1,47 Нет данных
53 >1 >1 >1 Нет данных
54 0,55 14,0 6,1 Нет данных
55 0,022 0,58 2,19 Нет данных
56 0,49 20,0 4,17 Нет данных
57 0,067 0,19 1,32 Нет данных
58 0,014 0,42 0,65 Нет данных
59 1,54 0,92 7,83 Нет данных
60 1,37 0,89 7,46 Нет данных
66 0,0006 0,032 0,060 0,0005
67 0,0037 0,038 0,052 0,0014
68 0,66 5,14 Нет данных Нет данных
69 0,023 0,69 0,14 Нет данных
70 0,035 0,91 1,23 Нет данных
71 3,71 0,43 1,30 Нет данных
72 1,43 0,38 1,49 Нет данных
73 2,20 0,029 0,176 Нет данных
74 0,46 0,021 0,062 Нет данных
75 0,52 0,033 0,060 Нет данных
76 0,012 0,53 ~1 0,0044
78 0,0066 0,42 0,78 0,0017
79 >100 >100 >100 >100
80 0,0452 0,9346 1,1200 Нет данных
81 0,0178 0,4822 1,6990 0,001
82 0,0090 0,0217 0,1183 Нет данных
83 0,0084 0,0404 0,0130 Нет данных
84 0,0038 0,0432 0,0516 Нет данных
85 0,4126 0,1943 >1 Нет данных
86 0,1087 0,0869 0,4128 Нет данных
87 0,2171 0,0168 0,4357 Нет данных
88 0,3134 0,9647 ~1 Нет данных
89 0,7096 0,5979 ~10 Нет данных
90 ~1 ~0,1 ~0,1 Нет данных
91 0,3349 0,0736 0,2233 Нет данных
92 0,3493 0,1336 0,0558 Нет данных
93 0,4525 0,7267 ~1 Нет данных
94 0,2716 0,4089 0,1469 Нет данных
95 0,1387 0,2598 0,9138 Нет данных
96 0,3726 0,8171 1,4080 Нет данных
97 ~0,1 ~0,1 ~0,01 Нет данных
98 >0,1 ~0,1 ~0,1 Нет данных
99 0,3656 0,098 0,0945 Нет данных
100 0,3404 1,1000 1,2870 Нет данных
101 0,1426 0,6498 0,8195 Нет данных
102 2,3530 1,1010 2,2600 Нет данных
103 0,0074 0,0449 0,2284 0,001
104 0,0156 0,0156 0,2033 0,001
105 0,0461 0,2756 0,8448 0,002
106 0,1250 0,5591 37,230 0,001
107 0,0138 0,0324 0,0297 0,002
108 0,0657 0,0307 0,0417 0,0120
109 0,1465 0,0252 0,1705 0,0210
110 0,0219 0,0136 0,0055 0,0050
111 0,1499 0,7019 16,830 Нет данных
112 0,0870 0,7039 16,350 Нет данных
113 0,2545 0,0302 0,0680 Нет данных
114 0,2275 0,3125 1,3870 Нет данных
115 0,3134 0,4666 1,4420 Нет данных
116 0,0208 0,0261 0,1313 0,0010
117 0,0352 0,9080 5,4350 0,0070
118 0,33 0,397 >10 0,021
119 0,0672 0,0571 ~1 0,0030
120 0,277 0,082 1,0 0,0090
121 0,0997 0,0272 0,7169 0,0030
122 2,21 >10 Нет данных Нет данных
123 2,05 5,53 ~100 0,031
128 0,0032 0,118 0,111 0,0033
Пример 2
Испытание на селективность в отношении киназы
Испытания на ингибирование испытуемыми соединениями разных киназ выполняют методами, позволяющими измерить величину фосфорилирования биотинилированного пептидного субстрата. При выполнении анализов использованы описанные в научной литературе биотинилированные пептидные субстраты, соответствующие каждому оцениваемому ферменту. Активность киназы анализируют следующим образом: получают реакционную смесь, содержащую 50 мМ трис-HCl с рН 8, 10 мМ MgCl2, 0,1 мМ Na3VO4, 1 мМ DTT, 10 мкМ АТФ, 0,25-1 мкМ биотинилированного пептидного субстрата и 0,2-0,8 мкКи на лунку 33Р-γ-АТР [2000-3000 Ки/ммоль]. Условия проведения испытаний несколько отличаются для каждой протеинкиназы, например, для измерения активности киназы рецептора инсулина необходимо 10 мМ MnCl2, а для измерения активности кальмодулинзависимой протеинкиназы необходим кальмодулин и 10 мМ CaCl2. Такие условия проведения испытаний известны в данной области. Реакционную смесь вводят пипеткой-дозатором в лунки покрытого стрептавидином планшета FlashPlate и добавляют 1 мкл исходного раствора лекарственного средства в 100% ДМСО до достижения конечной концентрации, равной 1% ДМСО в реакционной смеси с конечным объемом 100 мкл. Фермент разводят в 50 мМ трис-HCl с рН 8,0, содержащего 0,1% BSA, и добавляют в каждую лунку. Реакционную смесь инкубируют в течение одного часа при 30°С. Через один час реакционную смесь отсасывают с планшета и планшет промывают ЗФР, содержащим 100 мМ ЭДТК. Планшет считывают при помощи сцинтилляционного счетчика для определения количества 33Р-γ-АТР, содержащегося в иммобилизованном пептиде. Испытуемые соединения анализируют дважды в 8 концентрациях [100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ, 100 пМ, 10 пМ]. При выполнении анализа определяют максимальный и минимальный сигналы на каждом планшете. Значение IC50 вычисляют на основании кривой зависимости от дозы в процентах подавления максимального сигнала по формуле [максимальный сигнал - фоновый сигнал/сигнал испытуемого соединения - фоновый сигнал (100)=% ингибирования], строя график зависимости процентного значения ингибирования от логарифмической концентрации испытуемого соединения. На каждый планшет помещают также известные ингибирующие соединения для данной киназы.
Определение ферментов киназы и источники их получения
VEGF-R (рецептор-2 фактора роста сосудистого эндотелия) представляет слитый белок, содержащий полигистидиновую метку у N-конца, за которой следуют аминокислоты 786-1343 домена киназы VEGF-R2 крысы (№ доступа U93306 в банке генов GenBank). CDK1 (циклинзависимая киназа 1) выделяют из клеток насекомых, экспрессирующих каталитическую субъединицу CDK1 человека и ее положительную регуляторную субъединицу циклин В (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6020). Комплекс CDK1 с циклином А имеется в продаже (Upstate Biotech, Lake Placid, NY). Комплекс CDK4 состоит из белка CDK4 мыши и белка циклина D1 мыши (белок CDK4 мыши получают в результате генетического слияния с N-концевой меткой в виде эпитопа Flag, а белок циклина D1 мыши получают в результате слияния с N-концевой меткой в виде эпитопа AU-1. Гены, кодирующие указанные белки, переносят в векторы на основе бакуловируса, имеющиеся в продаже. Рекомбинантный комплекс CDK4/D1 получают коинфицируя имеющиеся в продаже клетки насекомых вирусами, несущими две указанные конструкции). Киназа рецептора инсулина состоит из остатков 941-1313 цитоплазматического домена бета-субъединицы рецептора инсулина человека (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, № по каталогу SE-195). Протеинкиназа А представляет каталитическую субъединицу цАМФ-зависимой протеинкиназы-А, выделенной из бычьего сердца (Upstate Biotech, Lake Placid, NY, № по каталогу 14-114). РКС (протеинкиназа-С) представляет гамма- или бета-изоформу белка человека, продуцируемую в клетках насекомых (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, № по каталогу SE-143). Казеинкиназа 1 представляет усечение у аминокислоты 318 С-концевой части дельта-изоформы СК1 крысы, продуцированной в E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6030). Казеинкиназа 2 включает альфа- и бета-субъединицы белка СК2 человека, продуцированного в E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6010). Кальмодулинкиназа (кальмодулинзависимая протеинкиназа 2) представляет усеченный вариант альфа-субъединицы белка крысы, продуцированного в клетках насекомых (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6060). Гликогенсинтаза-киназа-3 представляет бета-изоформу фермента кролика, продуцированного в E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6040). МАР-киназа представляет изоформу ERK-2 кролика, содержащую полигистидиновую метку у N-конца, продуцированную в E. coli и активированную фосфорилированием МЕК1 до очистки (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, № по каталогу SE-137). Белок ERK-1 (расщепленный в компании Calbiochem), EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) выделяют из мембран клеток А431 человека (Sigma, St. Louis, MO, № по каталогу Е3641). PDGF-R (рецептор фактора роста, выделенный из тромбоцитов) представляет слитый белок, содержащий полигистидиновую метку у N-конца, за которой следуют нуклеотиды 1874-3507 домена киназы бета-субъединицы PDGF-R человека (№ доступа М21616). HER2 (рецептор-2 эпидермального фактора роста человека) содержит полигистидиновую метку у N-конца, за которой следуют 24 дополнительные аминокислоты, и начинается у аминокислоты 676, за которой следует остальная часть цитоплазматического домена HER2.
Пептидные субстраты
VEGF-R (биотин)KHKKLAEGSAYEEV-амид
CDK1 (биотин)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-амид
CDK2 (биотин)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-амид
CDK4 (GST)аминокислоты 769-921 ретинобластомы
EGF-R (биотин)поли(GT) 4:1
Протеинкиназа А (биотин)GRTGRRNSI-амид
РКС (биотин)RFARKGSLRQKNV-NH2
Казеинкиназа 1 (биотин)KRRRALS(фосфо)VASLPGL-амид
Казеинкиназа 2 (биотин)RREEETEEE-амид
Кальмодулинкиназа (биотин)KKALRRQETVDAL-амид
GSK-3 (биотин)KRREILSRRP(фосфо)SYR-амид
МАР-киназа ERK-1 (биотин)APRTPGGRR-амид
МАР-киназа ERK-2 (биотин)APRTPGGRR-амид
Инсулинкиназа (биотин)TRDIYETDYYRK-амид
FGF-R2 (биотин)поли(GT) 4:1
PDGF-R (биотин)KHKKLAEGSAYEEV-амид
HER2 (биотин)KHKKLAEGSAYEEV-амид
Данные IC50 для разных киназ приведены в таблицах 2а-2k. Значения IC50, указанные как >10 или >100, свидетельствуют о том, что при наибольшей испытанной дозе в данном анализе не обнаружено как 50% ингибирование, так и максимальное ингибирование. Величины, указанные как ~10, представляют приблизительное значение, полученное на основании обнаруженного 50% ингибирования.
Таблица 2а
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 1 Соединение 2 Соединение 14 Соединение 15 Соединение 16
CDK1 0,006 0,003 0,0045 0,0048 0,021
PKA >100 >100 5,43 4,26 данных нет
Казеинкиназа 1 11,16 >100 0,348 0,547 0,214
Казеинкиназа 2 >100 >100 8,05 >100 >100
РКС данных нет >100 данных нет данных нет данных нет
ERK1 данных нет данных нет >100 данных нет данных нет
ERK2 19,35 9,48 2,14 5,95 0,39
Кальмодулинкиназа 2 >100 >100 60,44 10,53 >100
EGF-R >100 45,8 1,92 8,44 >100
VEGF-R 0,131 0,366 0,026 0,051 0,0137
Киназа рецептора инсулина >100 9,8 1,2 2,42 >100
GSK-3 0,041 0,031 0,003 0,0018 0,004
Киназа PDGF-R 11,76 10,7 0,189 0,079 0,1
Киназа FGF-R2 данных нет 0,269 0,027 данных нет данных нет
Таблица 2b
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 17 Соединение 23 Соединение 30 Соединение 32 Соединение 33
CDK1 0,0025 0,089 0,017 0,003 0,003
PKA данных нет >100 данных нет >100 >100
Казеинкиназа 1 0,643 0,113 1,54 0,181 0,104
Казеинкиназа 2 2,65 >100 7,6 0,527 >10
ERK2 1,87 1,62 5,93 0,563 >10
Кальмодулинкиназа 2 2,8 10,5 88,3 >100 >10
EGF-R 4,13 >100 9,6 >100 >100
VEGF-R 0,027 0,035 0,0406 0,022 0,023
Киназа рецептора инсулина 2,02 >100 4,96 0,123 0,316
GSK-3 0,009 0,016 0,014 0,003 0,004
Киназа PDGF-R 0,081 0,629 0,392 0,074 0,039
Киназа HER2 данных нет данных нет данных нет 0,009 0,005
Таблица 2с
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 34 Соединение 38 Соединение 39 Соединение 51 Соединение 55
CDK1 0,002 0,029 0,012 0,007 0,020
PKA >100 >100 >100 0,911 >100
Казеинкиназа 1 0,182 6,1 4,1 0,223 9,6
Казеинкиназа 2 >100 >100 >100 1,78 >100
ERK2 >10 24,2 13,2 0,928 12,9
Кальмодулинкиназа 2 >100 >100 >100 0,813 >100
EGF-R >100 >100 >100 1,1 16,12
VEGF-R 0,068 0,880 0,334 0,019 0,577
Киназа рецептора инсулина >10 >100 19,4 0,077 >100
GSK-3 0,015 0,122 0,127 0,020 0,040
Киназа PDGF-R 0,292 6,37 3,98 0,199 16,18
Киназа FGF-R2 данных нет данных нет данных нет данных нет 0,478
Киназа HER2 данных нет данных нет данных нет 0,031 2,19
Таблица 2d
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 57 Соединение 58 Соединение 61 Соединение 62 Соединение 63
CDK1 0,067 0,014 0,18 0,53 0,079
CDK2 данных нет данных нет 0,049 0,29 0,056
PKA >100 >100 данных нет данных нет данных нет
Казеинкиназа 1 14,0 11,24 данных нет данных нет данных нет
Казеинкиназа 2 >100 >100 данных нет данных нет данных нет
ERK2 >100 10,7 данных нет данных нет данных нет
Кальмодулинкиназа 2 >100 >100 данных нет данных нет данных нет
EGF-R >100 >10 данных нет данных нет данных нет
VEGF-R 0,191 0,419 0,072 0,064 0,32
Киназа рецептора инсулина >100 >100 данных нет данных нет данных нет
GSK-3 0,098 0,015 0,055 0,073 0,073
Киназа PDGF-R 4,19 8,53 данных нет данных нет данных нет
Киназа FGF-R2 данных нет 0,096 данных нет данных нет данных нет
Киназа HER2 1,32 0,654 0,82 0,41 0,15
Таблица 2е
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 64 Соединение 65 Соединение 66 Соединение 69 Соединение 70
CDK1 0,21 0,67 0,0006 0,023 0,035
CDK2 0,20 0,41 данных нет данных нет данных нет
CDK4 данных нет данных нет данных нет 0,187 0,167
PKA данных нет данных нет 5,19 46,6 34,2
Казеинкиназа 1 данных нет данных нет 2,75 16,6 35,7
Казеинкиназа 2 данных нет данных нет >100 >100 >100
ERK2 данных нет данных нет 1,0 12,5 19,4
Кальмодулинкиназа 2 данных нет данных нет 8,99 >100 >100
EGF-R данных нет данных нет >10 >100 >100
VEGF-R 0,051 0,18 0,032 0,685 0,911
Киназа рецептора инсулина данных нет данных нет >10 45,1 >100
GSK-3 0,021 0,10 0,137 0,147 0,22
Киназа PDGF-R данных нет данных нет 1,58 0,1 16,2
Киназа FGF-R2 данных нет данных нет данных нет 0,365 0,273
Киназа HER2 0,076 0,79 0,060 0,139 1,23
Таблица 2f
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 71 Соединение 81 Соединение 82 Соединение 83 Соединение 84
CDK1 3,71 0,018 0,009 0,008 0,004
CDK4 0,129 данных нет данных нет данных нет данных нет
PKA >100 >100 >100 >100 2,2
Казеинкиназа 1 >100 6,96 0,354 0,275 0,188
Казеинкиназа 2 >100 >100 >100 >100 1,67
ERK2 >100 11,68 1,95 >100 1,22
Кальмодулинкиназа 2 60,9 >100 >100 >100 >100
EGF-R >10 >100 >100 >100 >10
VEGF-R 0,43 0,482 0,022 0,040 0,043
Киназа рецептора инсулина 35,3 29,6 1,1 >10 0,172
GSK-3 1,72 0,049 0,025 0,007 0,019
Киназа PDGF-R 27 7,76 0,042 0,113 0,280
Киназа FGF-R2 0,441 0,268 0,089 0,022 0,300
Киназа HER2 1,30 1,7 0,118 0,013 0,052
Таблица 2g
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 92 Соединение 99 Соединение 103 Соединение 104
CDK1 0,349 0,366 0,007 0,0016
PKA >100 данных нет >100 >100
Казеинкиназа 1 >10 >1 0,322 0,624
Казеинкиназа 2 >100 >100 5,3 >100
РКС данных нет >100 данных нет данных нет
ERK2 >100 >100 0,845 >100
Кальмодулинкиназа 2 19,7 >100 >100 >10
EGF-R >100 >100 >10 >10
VEGF-R 0,134 0,098 0,045 0,016
Киназа рецептора инсулина 3,08 >100 0,123 2,09
GSK-3 0,021 0,030 0,013 0,020
Киназа PDGF-R 0,282 0,385 0,702 0,192
Киназа FGF-R2 0,242 данных нет 0,170 0,200
Киназа HER2 0,056 0,095 0,228 0,202
Таблица 2h
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 105 Соединение 107 Соединение 108 Соединение 109 Соединение 110
CDK1 0,046 0,014 0,066 0,147 0,022
PKA >100 >100 >100 >100 >100
Казеинкиназа 1 4,49 0,412 0,816 1,18 0,192
Казеинкиназа 2 >100 >10 >10 >10 >5
ERK2 18,19 >10 2,39 >10 8,75
Кальмодулинкиназа 2 >100 3,43 >10 >100 >100
EGF-R 9,60 0,936 >100 >100 >10
VEGF-R 0,276 0,032 0,030 0,025 0,014
Киназа рецептора инсулина 9,85 0,311 0,811 2,76 0,053
GSK-3 0,082 0,015 0,023 0,039 0,008
Киназа PDGF-R 2,20 0,143 0,217 0,413 0,285
Киназа FGF-R2 0,142 0,235 0,307 0,244 0,153
Киназа HER2 0,845 0,030 0,042 0,170 0,006
Таблица 2i
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 113 Соединение 114 Соединение 115 Соединение 116 Соединение 117
CDK1 0,254 0,228 0,313 0,021 0,035
PKA >100 >100 >100 >100 >100
Казеинкиназа 1 0,318 2,0 9,98 >1 13,46
Казеинкиназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
РКС >100 данных нет данных нет данных нет данных нет
ERK2 >100 15,8 >10 >100 >100
Кальмодулинкиназа 2 >10 >100 >100 >100 >100
EGF-R >10 >100 >10 >100 >100
VEGF-R 0,030 0,313 0,467 0,026 0,908
Киназа рецептора инсулина >10 >100 >10 >100 >100
GSK-3 0,071 0,431 0,391 0,062 1,04
Киназа PDGF-R 0,370 13,8 >10 0,302 >100
Киназа HER2 0,068 1,39 1,44 0,131 5,44
Таблица 2j
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 118 Соединение 119 Соединение 120 Соединение 121 Соединение 123
CDK1 0,330 0,067 0,277 0,099 2,05
PKA >100 >100 >100 >100 >100
Казеинкиназа 1 >100 0,757 >10 >10 >100
Казеинкиназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
РКС данных нет >100 данных нет данных нет данных нет
ERK2 >100 >100 >100 >100 >100
Кальмодулинкиназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
EGF-R >100 0,159 >10 >10 >100
VEGF-R 0,397 0,057 0,082 0,027 5,52
Киназа рецептора инсулина >100 0,159 >100 >100 >100
GSK-3 0,159 0,006 0,018 0,029 3,01
Киназа PDGF-R >100 >10 0,822 0,394 >100
Киназа HER2 >10 1,0 1,0 0,717 >100
Таблица 2k
Селективность в отношении киназы
Анализ киназы (IC50, мкМ) Соединение 124 Соединение 125 Соединение 126 Соединение 127 Соединение 128
CDK1 2,2 >100 >100 >100 0,003
CDK2 1,7 7,3 >100 >100 данных нет
PKA данных нет данных нет данных нет данных нет >100
Казеинкиназа 1 данных нет данных нет данных нет данных нет 8,97
Казеинкиназа 2 данных нет данных нет данных нет данных нет >100
ERK2 данных нет данных нет данных нет данных нет 2,07
Кальмодулинкиназа 2 данных нет данных нет данных нет данных нет 13,2
EGF-R данных нет данных нет данных нет данных нет >100
VEGF-R 4,8 >100 >100 >100 0,118
Киназа рецептора инсулина данных нет данных нет данных нет данных нет 2,65
GSK-3 3,0 >100 >100 >100 0,094
Киназа PDGF-R данных нет данных нет данных нет данных нет 1,91
Киназа HER2 0,82 >100 ~100 >100 0,11
Пример 3
Измерение ингибирования пролиферации клеток
Способность испытуемого соединения ингибировать пролиферацию клеток определяют измеряя содержание 14С-меченого тимидина во вновь синтезированной ДНК клеток. При выполнении данного метода используют линии клеток, выделенные из карцином нескольких тканей, таких как аденокарцинома шейки матки HeLa (Американская коллекция типовых культур (АТСС), Виргиния, № по каталогу CCL-2), злокачественная меланома А375 (АТСС CRL-1619), аденокарцинома яичника SK-OV-3 (ATCC HTB-77), карцинома ободочной кишки НСТ-116 (CCL-247), аденокарцинома предстательной железы РС-3 (АТСС CRL-1435) и MDA-MB-231 (Xenogen Corp.). Подобным образом можно определить воздействие соединения на рост клеток многих фенотипов. Клетки обрабатывают трипсином и подсчитывают, затем в каждую лунку 96-луночного сцинтилляционного микропланшета CytoStar, обработанного под культуры тканей (Amersham № RPNQ0160), добавляют 3000-8000 клеток в полной среде в объеме, равном 100 мкл. Клетки инкубируют в течение 24 часов в полной среде при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2. Затем в лунки планшета добавляют 1 мкл испытуемого соединения в 100% ДМСО. В контрольные лунки добавляют только ДМСО. Клетки инкубируют в течение 24 часов в полной среде при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2. Метил-14С-тимидин в количестве 56 мКи/ммоль (NEN № NEC568 или Amersham № CFA532) разводят в полной среде и в каждую лунку планшета CytoStar добавляют 0,2 мкКи/лунку в объеме, равном 20 мкл. Планшет инкубируют с лекарственным средством и 14С-тимидином в течение 24 часов при 37°С с 5% СО2. Затем планшет переворачивают и его содержимое удаляют в контейнер для 14С-радиоактивных отходов, после чего планшет дважды промывают 200 мкл ЗФР. В каждую лунку добавляют 200 мкл ЗФР. Верхнюю часть планшета заклеивают прозрачным приспособлением для герметизации планшетов и на основание планшета накладывают белое приспособление для герметизации нижней части планшета (Packard № 6005199). Количественное определение содержания метил-14С-тимидина производят при помощи счетчика Packard Top.
Таблица 3
Ингибирование пролиферации клеток (IC50, нМ)
  Линия клеток
Соединение HeLa HCT-116 SK-OV-3 MDA-MB-231 PC-3 A375
1 284 254 750 587 119 447
14 550 1940 727 756 157 26460
15 91 127 242 550 107 247
16 263 213 2110 нет данных 368 942
17 215 309 3900 нет данных 294 4970
23 1180 376 1420 868 859 424
30 215 1930 5750 нет данных 951 8240
32 71 26 нет данных 131 30 нет данных
33 72 27 нет данных 171 37 нет данных
34 707 996 нет данных 898 626 нет данных
35 663 172 нет данных 1140 231 нет данных
38 4560 2270 нет данных 6760 2750 нет данных
39 27 1410 нет данных 2910 625 нет данных
51 220 нет данных нет данных нет данных 57 333
57 339 95 нет данных нет данных нет данных 113
58 186 1,270 нет данных нет данных 362 981
66 35 20 нет данных нет данных нет данных 92
69 218 1,720 нет данных нет данных 8 441
70 196 1,580 нет данных нет данных 11 1,100
71 1,920 нет данных нет данных нет данных 25 нет данных
80 880 нет данных 16,300 нет данных 272 нет данных
81 189 778 348 нет данных 25 1,770
82 245 нет данных 921 нет данных 15 нет данных
83 122 192 нет данных нет данных 12 556
84 142 нет данных 461 нет данных 23 нет данных
92 269 нет данных нет данных нет данных 1,120 нет данных
99 3,350 нет данных нет данных нет данных 1,690 нет данных
103 62 75 нет данных нет данных нет данных 115
104 186 41 нет данных нет данных нет данных 108
105 626 320 нет данных нет данных нет данных 652
107 177 95 нет данных нет данных нет данных 113
108 221 76 нет данных нет данных нет данных 259
109 479 51 нет данных нет данных 307 нет
данных
110 237 187 нет данных нет данных нет данных 239
113 242 281 281 нет данных нет данных нет данных
114 2,530 1,380 нет данных нет данных нет данных 1,690
115 676 486 нет данных нет данных нет данных 529
116 380 349 нет данных нет данных нет данных 639
117 2,060 1,120 нет данных нет данных нет данных 2,190
118 1,940 1,170 нет данных нет данных нет данных 1,620
119 146 117 нет данных нет данных нет данных 199
120 978 334 нет данных нет данных нет данных 259
121 310 608 нет данных нет данных нет данных 215
123 28,500 4,140 нет данных нет данных нет данных >10,000
128 128 910 нет данных нет данных нет данных 968
Пример 4
Модели in vivo - подавление роста опухоли
Воздействие соединения на рост опухолевых клеток человека in vivo можно определить имплантируя опухолевые клетки человека в задний пах безтимусных мышей с последующим введением мышам испытуемого соединения. Опухолевые клетки человека, выделенные из опухолей разных типов, таких как клетки меланомы человека А375, имплантируют подкожно в задний пах самцам безтимусных мышей (Charles River) и наблюдают за ростом опухоли у мышей в течение 6-10 дней, измеряя опухоль штангенциркулем. Затем вводят испытуемое соединение вместе с приемлемым носителем в виде внутрибрюшинной инъекции один раз в сутки в течение 30 дней. Испытуемое соединение можно вводить другими способами, например перорально, подкожно или в виде внутривенного вливания. При выполнении данного исследования величину опухоли измеряют через каждые четыре дня и определяют степень ингибирования, сравнивая состояние животных, которым вводят лекарственное средство, с животными, которым вводят только носитель.
При помощи указанной модели можно также определить синергизм или усиление действия обычного химиотерапевтического средства испытуемым соединением, сравнивая животных, подвергаемых обычному лечению, с животными, которым наряду с обычным лечением вводят испытуемое соединение. В случае синергичного действия, вызываемого испытуемым соединением, рост опухоли должен замедляться в большей степени.
Хотя в приведенном выше описании изобретения изложены основные принципы настоящего изобретения, проиллюстрированные примерами, совершенно очевидно, что практика применения изобретения включает все возможные варианты, адаптации и модификации, которые входят в объем нижеследующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (16)

1. Производные замещенного триазолдиамина, имеющие следующую формулу (I):
Figure 00000061
где R1 означает C1-4алкил, фенил, который не замещен или замещен галогеном, замещенной -SO2-(C1-4)алкилом аминогруппой, имидазолилом, 1,2,4-триазолилом, имидазолидиноном, диоксидоизотиазолидинилом, C1-4алкилпиперазинилом, остатком -SO2-, замещенным, в свою очередь, аминогруппой, C1-4алкиламиногруппой, C1-4диалкиламиногруппой, пиридиниламиногруппой, пиперидинилом, гидроксилом или C1-4диалкиламино-C1-3алкиламиногруппой, a R2 означает водород, или
R1 означает водород, a R2 означает фенил, который не замещен или замещен галоидом или группой -SO2-NH2;
Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкил, амино или C1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;
C3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C1-4алкил;
тиенил, не замещенный или замещенный галогеном, C1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO2(C1-4)алкилом), C2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO2(C1-4)алкилом), C1-4алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, который сам замещен -С(O)(C1-4)алкилом;
C1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;
C2-8алкинил, замещенный фенилом;
амино, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном;
фурил, изоксазолил, пиридинил, дигидробензотиенил, тиазолил или тиадиазолил, причем тиазолил и тиадиазолил могут быть замещены C1-4алкилом;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором R2 представляет водород.
3. Соединение по п.1, в котором R3 выбирают из группы, включающей:
фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкил, амино или C1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;
C3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C1-4алкил;
тиенил, не замещенный или замещенный галогеном, С1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO2(C1-4)алкилом), C2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО2(C1-4)алкилом), C1-4алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, который сам замещен -С(O)(C1-4)алкилом;
C1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;
C2-4алкинил, замещенный фенилом;
амино, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном;
фурил, изоксазолил, пиридинил, дигидробензотиенил, тиазолил или тиадиазолил, причем тиазолил и тиадиазолил могут быть замещены C1-4алкилом.
4. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу (Ia):
Figure 00000062
где
R4 выбирают из группы, включающей замещенную -SO2-(C1-4)алкилом аминогруппу, имидазолил, 1,2,4-триазолил, имидазолидинон, диоксидоизотиазолидинил, C1-4алкилпиперазинил, остаток -SO2-, замещенный, в свою очередь, аминогруппой, C1-4алкиламиногруппой, C1-4диалкиламиногруппой, пиридиниламиногруппой, пиперидинилом или C1-4диалкиламино-C1-4алкиламиногруппой;
R2 означает водород;
Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкил, амино или C1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;
C3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C1-4алкил;
тиенил, не замещенный или замещенный галогеном, C1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO2(C1-4)алкилом), C2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO2(C1-4)алкилом), C1-4алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, который сам замещен -С(O)(C1-4)алкилом;
C1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;
C2-8алкинил, замещенный фенилом;
амино, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном;
фурил, изоксазолил, пиридинил, дигидробензотиенил, тиазолил или тиадиазолил, причем тиазолил и тиадиазолил могут быть замещены C1-4алкилом;
или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу (Ib):
Figure 00000063
где
R4 выбирают из группы, включающей замещенную -SO2-(C1-4)алкилом аминогруппу, имидазолил, 1,2,4-триазолил, имидазолидинон, диоксидоизотиазолидинил, C1-4алкилпиперазинил, остаток -SO2-, замещенный, в свою очередь, аминогруппой, C1-4алкиламиногруппой, C1-4диалкиламиногруппой, пиридиниламиногруппой, пиперидинилом или C1-4диалкиламино-C1-3алкиламино группой;
R2 означает водород;
Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкил, амино или C1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;
C3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C1-4-алкил;
тиенил, незамещенный или замещенный галогеном, C1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО2(C1-4алкилом), C2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO2(C1-4)алкилом), C1-4-алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, который сам замещен -С(O)(C1-4)алкилом;
C1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;
C2-8алкинил, замещенный фенилом;
амино, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном;
фурил, изоксазолил, пиридинил, дигидробензотиенил, тиазолил или тиадиазолил, причем тиазолил и тиадиазолил могут быть замещены C1-4алкилом;
или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:
Figure 00000064
где
R4 выбирают из группы, включающей замещенную -SO2-(C1-4)алкилом аминогруппу, 1,2,4-триазолил, имидазолидинон, остаток -SO2-, замещенный, в свою очередь, аминогруппой, C1-4алкиламиногруппой, C1-4диалкиламиногруппой или C1-4диалкиламино-C1-3алкиламиногруппой; и
Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4алкокси, гидрокси-C1-4-алкил, амино или C1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;
С3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C1-4алкил;
тиенил, не замещенный или замещенный галогеном; C1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО2(C1-4)алкилом), C2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО2(C1-4)алкилом), C1-4алкокси, или амино, который сам замещен -C(O)(C1-4)алкилом;
C1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;
С3-8алкинил, замещенный фенилом;
или его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:
Figure 00000064
где
R4 выбирают из группы, включающей
замещенную -SO2-(C1-4)алкилом аминогруппу
-SO2-, замещенный, в свою очередь, аминогруппой, C1-4алкиламиногруппой, C1-4диалкиламиногруппой или C1-4диалкиламино-C1-3алкиламиногруппой;
Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 выбирают из группы, включающей
фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4алкокси, гидрокси-C1-4-алкил, амино или C1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;
C3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C1-4-алкил;
тиенил, не замещенный или замещенный галогеном; C1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО2(C1-4)алкилом), С2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO2(C1-4)алкилом); C1-4алкокси; или амино, который сам замещен -С(O)(C1-4)алкилом;
C1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;
С2-8алкинил, замещенный фенилом;
или его фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:
Figure 00000064
где
R4 означает остаток -SO2-, замещенный аминогруппой, C1-4алкиламиногруппой, C1-4диалкиламиногруппой, или C1-4-диалкиламино-C1-3-алкиламиногруппой;
Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C1-4алкокси, -СН(ОН) (C1-3)алкил и C1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;
С3-7 циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C1-4-алкил;
тиенил, не замещенный или замещенный галогеном, C1-4алкокси или C1-4алкилом;
или их фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по п.6, в котором X, R3 и R4 взаимозависимо выбирают из группы, включающей:
Х R3 R4 С(O) (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2,6-F2-3-СН3)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2,4,6-F3)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2-F)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2,4-F2)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2-F-6-CF3)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2,6-Cl2)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2,4,6-Cl3)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2-NO2)Ph 4-SO2-NH2 С(O) [2,6-(ОСН3)2]Ph 4-SO2-NH2 С(O) [2,4,6-(СН3)3]Ph 4-SO2-NH2 С(O) Ph 4-SO2-NH2 С(O) 2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) (3-F)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) (3-Cl)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) (3-ОСН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) (3-NHCOCH3)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) (5-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) (5-Br)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) 3-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) 3а,7а-дигидробензо[b]тиен-2-ил 4-SO2-NH2 С(O) (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) (3-Br)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) 1,2,3-тиадиазол-4-ил 4-SO2-NH2 С(O) циклопентил 4-SO2-NH2 С(O) циклогексил 4-SO2-NH2 С(O) 2-тиенил-СН2 4-SO2-NH2 С(O) 2-тиенил-(СН)3 4-SO2-NH2 С(O) (2,6-F2)-Ph-CH2 4-SO2-NH2 С(O) (2,6-F2)Ph(CH)2 4-SO2-NH2 С(O) циклогептил 4-SO2-NH2 С(O) 4-СН3-циклогексил 4-SO2-NH2 С(O) 4-СН3-циклогексил 4-SO2-NH2 С(O) 4-(СН2)3СН3-циклогексил 4-SO2-NH2 С(O) 5-(2-пиридинил)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) 3-(1Н-пиррол-1-ил)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) 5-[С(СН3)3]2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) 5-[(СН)2С(O)ОС(СН3)3]-2-тиенил 4-SO2-NH2 С(O) Ph(C)2 4-SO2-NH2 С(O) (2,6-F2-3-NO2)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2,6-F2-3-NH2)Ph 4-SO2-NH2 С(O) [2,6-(СН3)2]Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2-СН3)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 С(O) -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2 С(O) -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2 SO2 (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2-Cl-6-F)Ph 4-SO2-NH2 С(O) (2,6-F2-5-Cl)Ph 4-SO2-NH2
10. Соединение по п.6, в котором X, R3 и R4 взаимозависимо выбирают из группы, включающей:
Х R3 R4 С(O) (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 C(S) -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2
11. Соединение по п.6, представляющее соединение формулы (I), выбираемое из группы, включающей:
5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карботиоамид;
5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карбоксамид;
4-[[5-амино-1-(2-хлор-6-фторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид;
4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид;
4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]бензолсульфонамид;
1-[4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон.
12. Соединение по п.6, в котором X, R3 и R4 взаимозависимо выбирают из группы, включающей:
Х R3 R4 С(O) (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(СН2СН3) С(O) (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH3) С(O) (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH(СН3) С(O) [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2-NH(СН3) С(O) (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH(СН3) С(O) [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2-N(СН3)2 С(O) (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2 С(O) (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2 С(O) (2,6-F2)Ph 4-SO2-N(СН3)2
13. Соединение по п.6, в котором X, R3 и R4 взаимозависимо выбирают из группы, включающей:
Х R3 R4 С(O) (2,6-F2)Ph 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил) С(O) (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил) С(O) [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил) С(O) (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил) С(O) (2,6-F2)Ph 4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил) С(O) (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)
14. Соединение по п.6, в котором X, R3 и R4 взаимозависимо выбирают из группы, включающей:
Х R3 R4 С(O) (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2] С(O) (3-СН3)2-тиенил 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2] С(O) (2,6-F2)Ph 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2] С(O) [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2] С(O) [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-NH-SO2-CH3 С(O) (3-СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3 С(O) (5-СН2СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3 С(O) (2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3
15. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной ингибирующей активностью в отношении циклинзависимых киназ, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ получения фармацевтической композиции, который заключается в том, что соединение по п.1 смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
RU2003118448/04A 2000-12-22 2001-12-21 Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения RU2274639C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25770300P 2000-12-22 2000-12-22
US60/257,703 2000-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003118448A RU2003118448A (ru) 2005-01-27
RU2274639C2 true RU2274639C2 (ru) 2006-04-20

Family

ID=22977396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003118448/04A RU2274639C2 (ru) 2000-12-22 2001-12-21 Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6924302B2 (ru)
EP (1) EP1355889B1 (ru)
CN (1) CN100357278C (ru)
AT (1) ATE328874T1 (ru)
BG (2) BG107959A (ru)
BR (1) BR0116792A (ru)
CA (1) CA2432870A1 (ru)
CZ (1) CZ20031941A3 (ru)
DE (1) DE60120494T2 (ru)
DK (1) DK1355889T3 (ru)
ES (1) ES2266313T3 (ru)
HK (1) HK1057373A1 (ru)
HU (1) HUP0303868A3 (ru)
IL (1) IL156584A0 (ru)
MX (1) MXPA03005777A (ru)
NO (1) NO20032848L (ru)
NZ (1) NZ526624A (ru)
PL (1) PL363316A1 (ru)
PT (1) PT1355889E (ru)
RU (1) RU2274639C2 (ru)
SK (1) SK9062003A3 (ru)
WO (1) WO2002057240A1 (ru)
YU (1) YU51803A (ru)
ZA (1) ZA200305619B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2474579C2 (ru) * 2007-10-18 2013-02-10 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные 1,2,4-триазолы

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100345593C (zh) * 2002-08-06 2007-10-31 东丽株式会社 用于制备肾脏疾病的治疗或预防药物中的用途
TWI335913B (en) * 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
AU2004251042A1 (en) 2003-05-13 2005-01-06 Depuy Spine, Inc. A method of treating degenerative disc disease
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US7429378B2 (en) 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
JP4889489B2 (ja) 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
DE10356579A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
WO2005070042A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
EP1725295B1 (en) 2004-01-21 2010-09-15 Emory University Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
AU2005212218A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of substituted triazole compounds
JP2008515925A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １，２，４−トリアゾリルアミノアリール（ヘテロアリール）スルホンアミド誘導体
KR20070085407A (ko) * 2004-10-21 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 트리아졸
DE102004055998A1 (de) 2004-11-19 2006-05-24 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Niedermolekulare Inhibitoren von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren der Cytohesin-Familie
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
US7884119B2 (en) * 2005-09-07 2011-02-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as Axl inhibitors
EP2045253A4 (en) 2006-06-29 2013-01-23 Nissan Chemical Ind Ltd alpha-amino acid derivative and pharmaceutical agent containing it as an active ingredient
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
DE102006054205A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-29 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren zur chemischen Induktion von Langlebigkeit
US9422235B2 (en) 2006-12-19 2016-08-23 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
JP2010514810A (ja) * 2006-12-29 2010-05-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌインヒビターとして有用な置換トリアゾール
AU2007342005A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and N5-heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
ES2406930T3 (es) 2006-12-29 2013-06-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con arilo bicíclico y heteroarilo bicíclico útiles como inhibidores de AXL
EP2114955B1 (en) 2006-12-29 2013-02-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US7709482B2 (en) 2006-12-29 2010-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
WO2009054864A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
RU2010137300A (ru) 2008-02-22 2012-03-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Модуляторы бета-амилоида
NZ587669A (en) 2008-03-19 2011-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
BRPI0912196A2 (pt) 2008-05-09 2015-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv pirazóis trissubstituídos como moduladores do receptor de acetilcolina.
CA2730231C (en) 2008-07-09 2016-10-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
JP5613156B2 (ja) 2008-07-09 2014-10-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌ阻害剤として有用な架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾール
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
BRPI0921348A2 (pt) * 2008-11-10 2019-09-24 Hoffmann La Roche moduladores heterocíclicos da gama secretase
AU2010204578B2 (en) * 2009-01-16 2016-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. AXL inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US20140010783A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
ES2664782T3 (es) * 2012-11-05 2018-04-23 Nantbio, Inc Derivados que contienen sulfonamida cíclica como inhibidores de la ruta de señalización de hedgehog
JP6093456B2 (ja) * 2013-03-05 2017-03-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス性化合物
CA2898107A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2018175670A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 The Research Foundation For The State University Of New York Matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors and methods of treatment using same
US20220112166A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-14 Yale University Selective JAK2 Pseudokinase Ligands and Methods of Use
KR20240093844A (ko) * 2021-10-26 2024-06-24 바소카데아, 인코포레이티드 Gpr39 단백질의 길항제
CN114292243B (zh) * 2022-01-12 2023-11-21 中山大学 一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
NL301383A (ru) * 1962-12-06
US4727022A (en) * 1984-03-14 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application
US5196351A (en) * 1987-09-30 1993-03-23 Beckman Instruments, Inc. Bidentate conjugate and method of use thereof
US5683867A (en) * 1990-06-11 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX
JP3672306B2 (ja) * 1991-04-10 2005-07-20 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー
WO1993005027A1 (en) * 1991-09-02 1993-03-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5543507A (en) * 1992-03-05 1996-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Covalently cross-linked oligonucleotides
US5362859A (en) * 1992-07-27 1994-11-08 Sepracor, Inc. High-capacity affinity supports and methods for the preparation and use of same
US5512435A (en) * 1993-02-05 1996-04-30 Renschler; Markus F. Receptor-binding antiproliferative peptides
EP0710654A4 (en) * 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
US5698401A (en) * 1995-11-14 1997-12-16 Abbott Laboratories Use of nuclear magnetic resonance to identify ligands to target biomolecules
KR20010082501A (ko) 1997-10-27 2001-08-30 개리 이. 프라이드만 4-아미노티아졸 유도체, 그 제조방법 및 싸이클린-의존성키나아제의 억제제로서의 이용방법
GB9918180D0 (en) 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2474579C2 (ru) * 2007-10-18 2013-02-10 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные 1,2,4-триазолы

Also Published As

Publication number Publication date
BG107959A (bg) 2004-12-30
US20050182116A1 (en) 2005-08-18
EP1355889B1 (en) 2006-06-07
PT1355889E (pt) 2006-09-29
NO20032848L (no) 2003-08-20
WO2002057240A1 (en) 2002-07-25
HK1057373A1 (en) 2004-04-02
PL363316A1 (en) 2004-11-15
RU2003118448A (ru) 2005-01-27
CZ20031941A3 (cs) 2004-08-18
HUP0303868A2 (hu) 2004-03-01
SK9062003A3 (en) 2004-04-06
BG107985A (bg) 2004-11-30
EP1355889A1 (en) 2003-10-29
HUP0303868A3 (en) 2008-03-28
YU51803A (sh) 2006-05-25
US7317031B2 (en) 2008-01-08
NZ526624A (en) 2005-07-29
ATE328874T1 (de) 2006-06-15
BR0116792A (pt) 2004-02-17
CN100357278C (zh) 2007-12-26
ZA200305619B (en) 2004-10-21
IL156584A0 (en) 2004-01-04
NO20032848D0 (no) 2003-06-20
ES2266313T3 (es) 2007-03-01
DE60120494T2 (de) 2006-12-21
CN1575284A (zh) 2005-02-02
CA2432870A1 (en) 2002-07-25
US20040077699A1 (en) 2004-04-22
MXPA03005777A (es) 2005-02-14
US6924302B2 (en) 2005-08-02
DE60120494D1 (de) 2006-07-20
DK1355889T3 (da) 2006-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2274639C2 (ru) Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
JP6525422B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP5568304B2 (ja) キナーゼ阻害剤化合物
AU763356B2 (en) Fused-ring compounds and use thereof as drugs
JP5221453B2 (ja) イミダゾール誘導体
EP2811997B1 (en) Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US8178570B2 (en) Tie-2 modulators and methods of use
US20030149034A1 (en) Indazoles substituted with1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation
EA037257B1 (ru) Новые агонисты рецептора апелина и способы применения
JP4602672B2 (ja) プロスタグランジンｆ受容体のモジュレーターとしてのチアゾリジンカルボキサミド誘導体
JP2000514806A (ja) プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
CN103772239A (zh) 新的酰胺和脒衍生物和其用途
EA011159B1 (ru) Пиперидинилкарбонилпирролидины и их применение в качестве агонистов меланокортина
JP2014196363A (ja) スフィンゴシン１リン酸塩受容体拮抗薬
AU2002249872B2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
AU2002249872A1 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
EP1712550A2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
KR100406634B1 (ko) 3,5-디아미노인다졸 유도체, 그의 제조방법 및 사이클린의존성 키나아제 저해제로서의 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20071222