CN1575284A - 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为选择性的激酶或双重激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物以及治疗或缓解选择性的激酶或双重激酶介导的疾病的方法。

Description

作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物
                          技术领域
本发明提供作为选择性的激酶或双重激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物及其使用方法。更特别地，本发明提供作为选择性的激酶或双重激酶抑制剂的取代的1，2，4-三唑-3，5-二胺衍生物以及治疗或缓解选择性的激酶或双重激酶介导的疾病的方法。
                          背景技术
专利申请WO 99/21845公开了作为依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的下式4-氨基噻唑衍生物：
其中
R1为选自如下的取代或非取代基团：C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基)；C1-6链烯基；C1-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6醇基；碳环的或杂环的环烷基，其中可以是单环的或稠合或非稠合的多环的(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)或杂环烷基，其中可以是单环的或稠合或非稠合的多环的(例如，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基)；碳环的或杂环的，单环的或稠合或非稠合的多环的芳基(例如，苯基，萘基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吖啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，或苯并呋喃基)；羰基(例如，羧基，酯基，醛基，或酮基)；醚；(C1-6烷基)-羰基；(C1-6烷基)-芳基；(C1-6烷基)-环烷基；(C1-6烷基)-(C1-6烷氧基)；芳基-(C1-6烷氧基)；硫代醚基(例如，芳基-S-芳基，环烷基-S-芳基，环烷基-S-环烷基，或二烷基硫醚)；硫醇；以及磺酰基；R2为取代或未被取代的：碳环的或杂环的，单环的或稠合或非稠合的多环的，环状结构；其中R1和R2的各可选择的取代基独立地为卤素(例如，氯，碘，溴，或氟)；氧(＝O)；卤代烷基(例如，三氟甲基)；C1-6烷基；C1-6链烯基；C1-6炔基；羟基；C1-6烷氧基；碳环的环烷基，它可以是单环的或稠合或非稠合的多环的(例如，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基)，或杂环烷基，它可以是单环的或稠合或非稠合的多环的(例如，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或噻嗪基)；碳环的或杂环的，单环的或稠合或非稠合的多环的芳基(例如，苯基，萘基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吖啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，或苯并呋喃基)；氨基(伯，仲，或叔氨基)；硝基；硫醇；硫醚；亚氨基；氰基；酰胺基；膦酸基；膦基；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺酰胺基；酮基；醛基；或酯基；(ii)该式化合物的药学上可接受的盐；以及(iii)该式化合物的前体药物和药学上活性的代谢物或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。
专利申请WO 01/09106公开了作为GSK(糖原合酶激酶)抑制剂的式(I)二氨基-1，2，4-三唑羧酸及其衍生物：
其中
R3CZ-基团可以连接于I位氮原子或2位氮原子；R1为氢，烷基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基或脂环基；R2为氢，烷基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基或脂环基，或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成可以取代或未被取代的杂环基；R3为烷基，芳基，芳基烷基，芳基(Q)烷基，其中Q为O或S，芳基链烯基，脂环基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基羰基烷基，脂环烷基，二芳基烷基，或NR6R7；R4为氢，烷基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基或脂环基；R5为氢，烷基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基或脂环基，或R4和R5与它们连接的氮原子一起形成可以取代或未被取代的杂环基；R6为氢，芳基或脂环基；R7为氢，芳基或脂环基，以及；Z为氧或硫。合适地，R1为氢或取代或未被取代的苯基，其中苯基的取代基独立地选自至多三个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，芳基，芳氧基，卤素，羟基，羧基，氰基，以及硝基。有利地，R1为未被取代的或被至多三个甲基，甲氧基，或氯取代的苯基。合适地，R2为氢或取代或未被取代的苯基，其中苯基的取代基独立地选自至多三个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，芳基，芳氧基，卤素，羟基，羧基，氰基，以及硝基。有利地，R2为氢。合适地，R3为取代或未被取代的苯基，取代或未被取代的萘基，取代或未被取代的苄基，取代或未被取代的噻吩甲基，取代或未被取代的苯基硫代甲基，取代或未被取代的萘基甲基，取代或未被取代的呋喃乙基，取代或未被取代的环己基，取代或未被取代的吡啶基，取代或未被取代的吲哚基甲基，取代或未被取代的苯基羰基乙基，取代或未被取代的环戊烯基甲基，取代或未被取代的苯基丙基，取代或未被取代的二苯基乙基，其中R3芳基的取代基选自-O(CH2)nO-，其中n为1到3，或至多三个卤素，芳基，全氟代(C1-C6)烷基，硝基，芳基羰基，芳氧基，C1-C6酰基；R3为NR6R7，其中R6和R7各自独立地为氢，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的C1-C6脂环基，其中R6和R7的取代基独立地选自至多三个卤素，芳基，芳氧基，烷基，硝基，和烷氧基。有利地，R3为被至多三个氯，溴，苯基，三氟甲基，硝基，苯甲酰基，苯氧基，乙酰基，或3，4-OCH2O-取代或未被取代的苯基；萘基；被至多三个苯基或氟取代或未被取代的苄基；2-噻吩甲基；苯基硫代甲基2-萘基甲基；环己基；3-吡啶基；3-吲哚基甲基；苯基羰基乙基；环戊-2-烯基甲基；苯基丙基；2，2-二苯基乙基；或2-呋喃乙烯基；或其中R6和R7各自独立地为氢，被至多三个氯，苯基，苯氧基，甲基，溴，硝基，或甲氧基取代或未被取代的苯基的NR6R7；环己基；或者1-萘基。合适地，R4为氢。合适地，R5为氢。合适地，R6为取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的脂环基。有利地，R6为环己基，萘基或苯基，其中苯基可以是未被取代的或被至多三个氯，溴，苯基，甲基，苯氧基，硝基或者甲氧基取代。合适地，R7为氢。
美国专利5,750,545公开了用于防治与免疫有关的疾病的式(I)和式(III)三唑衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A0182264500301
其中
X为氧原子或硫原子；W为-NR4R5或-SR6；R1为氢原子，低级烷基，-NR10R11，-N＝R13或式(II)基团
其中
Y为氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，硝基，卤素取代的低级烷基，-NR14R15，四唑基，非强制性地取代的苯基，羟基或羧基，L为直接的键，氧原子，硫原子，亚烷基，亚乙烯基或亚乙炔基，而n为1到3的整数，条件是当n为2或3时，Y可以相同或不同；以及R2和R3相同或不同，各自为氢原子低级烷基；其中R4和R5相同或不同，各自为氢原子，非强制性地取代的低级烷基，环烷基，苯基或-(CH2)mCOOR16，R16为氢原子或低级烷基，m为1到6的整数，R6为低级烷基，R10和R11相同或不同，各自为氢原子，非强制性地取代的苯甲酰基，非强制性地取代的苯基，低级烷基羰基或-COCOOR17，R17为低级烷基，R13为非强制性地取代的亚甲基，R14和R15相同或不同，各自为氢原子，低级烷基，-COCOOR17或-CSNHR18，R18为低级烷基。
相应地，本发明的一个目的是提供作为选择性的激酶或双重激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物及其使用方法。本发明的一个目的是提供作为选择性的激酶或双重激酶抑制剂的取代的1，2，4-三唑-3，5-二胺衍生物以及治疗或缓解选择性的激酶或双重激酶介导的疾病的方法。
发明概要
本发明提供式(I)化合物：
式(I)
其中
R1选自C1-8烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基被选自如下的取代基取代：
C1-8烷基(端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基和氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代}}；R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；
X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，
-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
本发明的一个具体方案是治疗或缓解选择性的激酶或双重激酶介导的疾病的方法。
本发明的一个具体方案包括制造典型化合物及其药物组合物和药剂的方法。
                      发明的详细说明
本发明的具体方案包括式(I)化合物其中，优选地，R1选自：C1-4烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基被选自如下的取代基取代：
C1-4烷基(端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，C1-4烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)}，C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；其中杂环基非强制性地被1到2的氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被选自C1-4烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基和氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)的取代基取代}}。
更优选地，R1选自C1-4烷基和芳基{其中芳基被选自如下的取代基取代：C1-4烷基(端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基的取代基取代(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
杂环基(其中杂环基非强制性地被1到个2各自独立地选自C1-4烷基和氧代基的取代基取代以及杂芳基}
最优选地，R1选自C1-4烷基和苯基{其中苯基被选自如下的取代基取代：
氨基(被两个独立地选自如下的取代基取代：
氢，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基)，
-SO2-{被一个选自哌啶基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢C1-4烷基取代)和吡啶基的取代基取代)的取代基取代}，以及
哌嗪基(其中哌嗪基非强制性地被1到2个C1-4烷基取代)，咪唑烷基，异噻唑烷基(其中咪唑烷基和异噻唑烷基非强制性地被1到2个氧代基取代)，咪唑基和三唑基}。
本发明的具体方案包括式(I)化合物，其中R2优选自氢，C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基和羟基(C1-4)烷基。
更优选地，R2选自氢和C1-4烷基。
最优选地，R2为氢。
本发明的具体方案包括其中X优选自-C(O)-，-C(S)-和-SO2-的(I)化合物。
本发明具体方案包括其中R3优选自如下的式(I)化合物：C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-4烷基，C2-4链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-4)烷基，
C1-4烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，-SO2-{被-个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-4)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-4烷基，环烷基，芳基和杂芳基(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}。
更优选地，R3优选自如下基团：
C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-4烷基，C2-4链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-4)烷基，
C1-4烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，
芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-4烷基，芳基(其中芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}。
最优选地，R3优选自如下基团：
C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，苯基和噻吩基(其中苯基和噻吩基非强制性地被1到2个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环戊基，环己基，环庚基，苯并[b]噻吩基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噁唑基，噻二唑基，吡啶基{其中环己基和苯基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环己基和苯基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-4烷基(其中烷基端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-4)烷基，
C1-4烷氧基，
-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，
以及其中噻吩基和噻唑基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-4烷基(其中烷基端基碳非强制性地被选自-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，
C1-4烷氧基，
-C(O)(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，
吡咯基和吡啶基；
以及，其中噻二唑基非强制性地被选自C1-4烷基(其中烷基端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-4烷基和苯基的取代基取代(其中苯基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代)}。
本发明的优选方案包括优选自式(Ia)化合物的式(I)化合物：
Figure A0182264500371
式(Ia)
其中
R4选自：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代}；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；
X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
本发明的优选方案包括优选自式(Ib)化合物的式(I)化合物：
Figure A0182264500391
                                    式(Ib)
其中
R4选自：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代}；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；
X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，
-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
本发明的优选方案包括优选自式(Ic)化合物的式(I)化合物：
                            式(Ic)
其中
R4选自：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代}；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；
X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，
-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
本发明的优选方案包括式(Ic)化合物：其中R4选自：氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-4)烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
杂环基(其中杂环基非强制性地被1到2个C1-4烷基和氧代基取代)和杂芳基。
本发明的优选方案包括优选自式(Id)化合物的式(I)化合物：
                                式(Id)
其中
R4选自：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代}；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，
-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
本发明的优选方案包括优选自式(Ie)化合物的式(I)化合物：
Figure A0182264500451
                             式(Ie)
其中
R1选自C1-8烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基被
选自如下的基团取代：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的基团取代；其中杂芳基非强制性地被1到2个氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代}}；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，
-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
本发明的优选方案包括优选自式(Ic)化合物的式(I)化合物：
                               式(Ic)
其中X，R2，R3和R4独立地选自：
Cpd         X       R2          R3                R4
1           C(O)    H     (2，6-F2)Ph           4-SO2-NH2
2           C(O)    H     (2，6-F2-3-CH3)Ph    4-SO2-NH2
3           C(O)    H     (2，4，6-F3)Ph        4-SO2-NH2
4           C(O)    H     (2-F)Ph                4-SO2-NH2
5           C(O)    H     (2，4-F2)Ph           4-SO2-NH2
6           C(O)    H     (2-F-6-CF3)Ph         4-SO2-NH2
7           C(O)    H     (2，6-Cl2)Ph          4-SO2-NH2
8           C(O)    H     (2，4，6-Cl3)Ph       4-SO2-NH2
9           C(O)    H     (2-NO2)Ph             4-SO2-NH2
10          C(O)    H     [2，6-(OCH3)2]Ph     4-SO2-NH2
11          C(O)    H     [2，4，6-(CH3)3]Ph   4-SO2-NH2
12          C(O)    H     Ph                     4-SO2-NH2
13          C(O)    H     (2，6-F2)Ph           4-SO2-1-H-吡啶-1-基
14          C(O)    H     2-噻吩基               4-SO2-NH2
15          C(O)    H     (3-CH3)2-噻吩基       4-SO2-NH2
16          C(O)    H     (3-F)2-噻吩基          4-SO2-NH2
17          C(O)    H     (3-Cl)2-噻吩基         4-SO2-NH2
18          C(O)    H     (3-OCH2CH3)2-噻吩基  4-SO2-NH2
19          C(O)    H     (3-NHCOCH3)2-噻吩基   4-SO2-NH2
20          C(O)    H     (5-CH3)2-噻吩基       4-SO2-NH2
21          C(O)    H     (5-Br)2-噻吩基         4-SO2-NH2
22          C(O)    H     (5-COCH3)2-噻吩基     4-SO2-NH2
23          C(O)    H     2-噻吩基               4-SO2-1-H-吡啶-1-基
24          C(O)    H     (3-CH3)2-噻吩基       4-SO2-1-H-吡啶-1-基
25          C(O)    H     2-呋喃基               4-SO2-NH2
26          C(O)    H     5-异噁唑基             4-SO2-NH2
27          C(O)    H     2-吡啶基               4-SO2-NH2
28          C(O)    H     3-吡啶基               4-SO2-NH2
29          C(O)    H     4-吡啶基               4-SO2-NH2
30          C(O)    H     3-噻吩基               4-SO2-NH2
31    C(O)     H            3a，7a-                       4-SO2-NH2
                            二氢苯并[b]噻吩-2-基
32    C(O)     H            (5-CH2CH3)2-噻吩基         4-SO2-NH2
33    C(O)     H            [3，5-(CH3)2]2-噻吩基      4-SO2-NH2
34    C(O)     H            [2，4-(CH3)2]5-噻唑基      4-SO2-NH2
35    C(O)     H            (3-Br)2-噻吩基               4-SO2-NH2
36    C(O)     H            4-(CH3)-1，2，3-噻唑-5-基   4-SO2-NH2
37    C(O)     H            1，2，3-噻唑-4-基            4-SO2-NH2
38    C(O)     H            环戊基                       4-SO2-NH2
39    C(O)     H            环己基                       4-SO2-NH2
40    C(O)     H            2-噻吩基-CH2                4-SO2-NH2
42    C(O)     H            2-噻吩基-(CH)2              4-SO2-NH2
43    C(O)     H            (2，6-F2)-Ph-CH2           4-SO2-NH2
44    C(O)     H            (2，6-F2)Ph(CH)2           4-SO2-NH2
45    C(O)     H            环己基                       4-SO2-NH2
46    C(O)     H            4-CH3-环戊基                4-SO2-NH2
47    C(O)     H            4-CH3-环戊基                4-SO2-NH2
48    C(O)     H            4-(CH2)3CH3-环戊基       4-SO2-NH2
49    C(O)     H            5-(2-pyridinyl)2-噻吩基      4-SO2-NH2
50    C(O)     H            3-(1H-pyrrol-1-yl)2-噻吩基   4-SO2-NH2
51    C(O)     H            5-[C(CH3)3]2-噻吩基       4-SO2-NH2
52    C(O)     H            5-[(CH)2C(O)OC(CH3)3]    4-SO2-NH2
                            2-噻吩基
53    C(O)     H            Ph(C)2                      4-SO2-NH2
54    C(O)     H            (2，6-F2-3-NO2)Ph          4-SO2-NH2
55    C(O)     H            (2，6-F2-3-NH2)Ph          4-SO2-NH2
56    C(O)     H            [2，6-(CH3)2]Ph            4-SO2-NH2
57    C(O)     H            (2-CH3)Ph                   4-SO2-NH2
58    C(O)     H            [2，6-F2-3-CH(OH)CH3]Ph    4-SO2-NH2
59    C(O)     H            (2，6-F2)Ph                 4-SO2-NH2
60    C(O)     H            (2，6-F2-3-CH3)Ph          4-SO2-NH2
61    C(O)     H            (2，6-F2)Ph                 H
62    C(O)     H            Ph                           H
63      C(O)    H         (2，6-F2)Ph                 3-Cl
64      C(O)    H         Ph                           3-Cl
65      C(O)    H         -NH(Ph)                      H
66      C(S)    H         -NH[(2，6-F2)Ph]            4-SO2-NH2
67      C(O)    H         -NH[(2，6-F2)Ph]            4-SO2-NH2
68      SO2    H         (2，6-F2)Ph                 4-SO2-NH2
69      C(O)    H         (2-Cl-3-CH3-6-F)Ph          4-SO2-NH2
70      C(O)    H         (2-Cl-6-F)Ph                 4-SO2-NH2
71      C(O)    H         (2，6-F2)Ph                 4-(4-CH3-1，4-H-
                                                       哌嗪-1-基)
72      C(O)    H         (2，6-F2-3-CH3)Ph         4-(4-CH3-1，4-H-
                                                       哌嗪-1-基)
73      C(O)    H         (3-CH3)2-噻吩基            4-(4-CH3-1，4-H-
                                                       哌嗪-1-基)
74      C(O)    H         [3，5-(CH3)2]2-噻吩基     4-(4-CH3-1，4-H-
                                                       哌嗪-1-基)
75      C(O)    H         (5-CH2CH3)2-噻吩基        4-(4-CH3-1，4-H-
                                                       哌嗪-1-基)
76      C(O)    H         (2，6-F2)Ph                 4-SO2-NH(CH2CH3)
78      C(O)    H         (2，6-F2-5-Cl)Ph            4-SO2-NH2
80      C(O)    H         (2，6-F2)Ph                 4-SO2-NH(CH3)
81      C(O)    H         (2，6-F2-3-CH3)Ph          4-SO2-NH(CH3)
82      C(O)    H         (3-CH3)2-噻吩基             4-SO2-NH(CH3)
83      C(O)    H         [3，5-(CH3)2]2-噻吩基      4-SO2-NH(CH3)
84      C(O)    H         (5-CH2CH3)2-噻吩基         4-SO2-NH(CH3)
85      C(O)    H         [3，5-(CH3)2]2-噻吩基      4-SO2-N(CH3)2
86      C(O)    H         (5-CH2CH3)2-噻吩基         4-SO2-N(CH3)2
87      C(O)    H         (3-CH3)2-噻吩基             4-SO2-N(CH3)2
88      C(O)    H         (2，6-F2-3-CH3)Ph          4-SO2-N(CH3)2
89      C(O)    H         (2，6-F2)Ph                 4-SO2-N(CH3)2
90      C(O)    H         (5-CH2CH3)2-噻吩基         4-(1-H-咪唑-1-基)
91      C(O)    H         (3-CH3)2-噻吩基             4-(1-H-咪唑-1-基)
92      C(O)    H         [3，5-(CH3)2]2-噻吩基      4-(1-H-咪唑-1-基)
93      C(O)    H         (2，6-F2)Ph                 4-(1-H-咪唑-1-基)
94      C(O)    H         (2，6-F2-3-CH3)Ph          4-(1-H-咪唑-1-基)
95      C(O)    H         (2，6-F2-3-CH3)Ph          4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)
96      C(O)     H         (2，6-F2)Ph                  4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)
97      C(O)     H         (5-CH2CH3)2-噻吩基          4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)
98      C(O)     H         [3，5-(CH3)2]2-噻吩基       4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)
99      C(O)     H         (3-CH3)2-噻吩基              4-(1-H-1，2，4-噻唑-1-基)
100     C(O)     H         (2，6-F2)Ph                  4-(1-H-1，3，4-噻唑-1-基)
101     C(O)     H         (2，6-F2-3-CH3)Ph           4-(1-H-1，3，4-噻唑-1-基)
102     C(O)     H         (3-CH3)2-噻吩基              4-(1-h-1，3，4-噻唑-1-基)
103     C(O)     H         (5-CH2CH3)2-噻吩基          4-SO2-
                                                          NH[(CH2)2N(CH3)2]
104     C(O)     H         (3-CH3)2-噻吩基              4-SO2-
                                                          NH[(CH2)2N(CH3)2]
105     C(O)     H         (2，6-F2-3-CH3)Ph           4-SO2-
                                                          NH[(CH2)2N(CH3)2]
106     C(O)     H         (2，6-F2)Ph                  4-SO2-
                                                          NH[(CH2)2N(CH3)2]
107     C(O)     H         [3，5-(CH3)2]2-噻吩基       4-SO2-
                                                          NH[(CH2)2N(CH3)2]
108     C(O)     H         [3，5-(CH3)2]2-噻吩基       4-NH-SO2-CH3
109     C(O)     H         (3-CH3)2-噻吩基              4-NH-SO2-CH3
110     C(O)     H         (5-CH2CH3)2-噻吩基          4-NH-SO2-CH3
111     C(O)     H         (2，6-F2)Ph                  4-NH-SO2-CH3
112     C(O)     H         (2，6-F2-3-CH3)Ph           4-NH-SO2-CH3
113     C(O)     H         (3-CH3)2-噻吩基              4-(2-咪唑烷酮)
114     C(O)     H         (2，6-F2-3-CH3)Ph           4-(2-咪唑烷酮)
115     C(O)     H         (2，6-F2)Ph                  4-(2-咪唑烷酮)
116     C(O)     H         (3-CH3)2-噻吩基              4-(1，1-二氧代-2-
                                                         异塞唑烷基)
117     C(O)     H         (2，6-F2)Ph                  4-(1，1-二氧代-2-
                                                         异塞唑烷基)
118     C(O)     H         (2，6-F2)Ph                  4-SO2-NH-2-吡啶基
119     C(O)     H         (5-CH2CH3)2-噻吩基          4-SO2-NH-2-吡啶基
120     C(O)     H         [3，5-(CH3)2]2-噻吩基       4-SO2-NH-2-吡啶基
        以及，
121     C(O)     H         (3-CH3)2-噻吩基              4-SO2-NH-2-吡啶基
及其药学上可接受的盐。
本发明的优选方案包括优选自式(Id)化合物的式(I)化合物：
                              式(Id)
其中X，R3和R4独立地选自：
Cpd       X            R3                   R4
122       C(O)         (2，6-F2)Ph          4-SO2-NH2
123       C(O)         (2，6-F2-3-CH3)Ph   4-SO2-NH2
124       C(O)         (2，6-F2)Ph          H
125       C(O)         Ph                    H
126       C(O)         (2，6-F2)Ph          3-Cl
127       C(O)         Ph                    3-Cl
          以及，
128  C(S)             -NH[(2，6-F2)Ph]      4-SO2-NH2
及其药学上可接受的盐。
本发明的优选方案包括优选自式(Ie)化合物的式(I)化合物：
                                式(Ie)
其中R1和R3独立地选自：
Cpd           R1             R3
79            CH3            (3-CH3)2-噻吩基
及其药学上可接受的盐。
本发明化合物同时可以存在药学上可接受的盐的形式。用于药物的本发明化合物的盐涉及无毒的“药学上可接受的盐”(参考International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。但是，其他盐可以用于制备本发明化合物或药学上可接受盐。典型的有机或无机酸包括，但是不局限于，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，羟基乙磺酸，苯磺酸，草酸，pamoic，2-萘磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，己糖酸或三氟乙酸。典型的有机或无机碱包括，但是不局限于，碱性的或阳离子的盐如苄星青霉素G，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，普鲁卡因，铝，钙，锂，镁，钾，钠和锌。
本发明包括本发明化合物的前体药物。一般说来，这样的前体药物可能为该化合物的功能性衍生物，可在体内容易地变成需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包括使用具体公开的化合物或未必具体公开，但对患者给药后在体内转变成具体的化合物的化合物治疗各种疾病的方法。合适的前体药物衍生物的选自和制备的常规方法公开于，例如，“前体药物的设计”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
发明化合物中最少具有一个手性中心，相应地，它们可以存在对映体。具有两个或更多手性中心的化合物可以还可以存在非对映体。在产生立体异构体混合物的制备本发明化合物的方法中，这些异构体可以通过常规方法如制备色谱法分离。那些化合物可以以外消旋形式制备，或者可以通过本领域技术人员已知的标准技术制备单一的对映体，例如，通过具体的对映体合成，通过与旋光活性酸配对形成非对映体，接着分级结晶并且再生为游离碱解析。该化合物也可以形成非对映体的酯或者酰胺，接着色谱分离并且除去手性辅助基团解析。选择性地，该化合物可以使用手性HPLC柱解析。显然所有这类异构体及其混合物包括在本发明范围内，而且术语“式x化合物”将包括化合物的对映体，非对映体，等。
除非另外具体说明，术语“烷基”指包含1-8个被氢取代的碳原子的饱和直链或支链烷基；优选包含1-6个被氢取代的碳原子；最优选包含1-4个被氢取代的碳原子。术语“链烯基”指包含至少一个双键的部分不饱和的直链或支链烷基链。术语“炔基”指包含至少一个三键的部分不饱和的直链或支链烷基链。术语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基定义如上。
术语“环烷基”指包括3-8个被氢取代的碳原子的饱和或部分不饱和的环状烷基环。例子包括，不局限于，环丙基，环戊基，环己基或环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和五原子的环，其中至少一个原子为N，O或S并且非强制性地包含一个另外的O原子或一个，两个或三个另外的N原子；饱和或部分不饱和的六原子环，其中一个，两个或三个原子为N原子；饱和或部分不饱和九原子双环，其中至少一个原子为N，O或S原子并且非强制性地包含一个，两个或三个另外的N原子；以及饱和或部分不饱和的十原子双环，其中一个，两个或三个原子为N原子。例子包括，不局限于，吡咯啉基，吡咯烷基，二氧戊环基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基或哌嗪基。
术语“芳基”指包含6个被氢取代的碳原子的芳香单环系统，包含10个被氢取代的碳原子的芳香双环系统或包含14个被氢取代的碳原子的芳香三环系统。例子包括，不局限于，苯基，萘基或蒽基。
术语“杂芳基”指五原子的芳香单环系统，其中至少一个原子为N，O或S并且非强制性地包含一个，两个或三个另外的N原子，六原子的芳香单环系统，其中一个，两个或三个原子为N原子，九原子的芳香双环，其中至少一个原子为N，O或S原子并且非强制性地包含一个，两个或三个另外的N原子；以及十原子芳香双环，其中一个，两个或三个原子为N原子。例子包括，不局限于，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基或异喹啉基。
术语“卤素”(“halo”或“halogen”)指氟，氯，溴或碘原子。
“独立地”表示基团被超过一个的取代基取代时，该取代基可以相同或不同。“相关地”意思指取代基在被显示的结构变量组合中被具体说明。
本发明的一个具体方案为包含药学上可接受的载体和任何如上所述的化合物的药物组合物或药剂。本发明的一个具体方案为通过任何如上所述的化合物与药学上可接受的载体混合制备的药物组合物或药剂。本发明的一个具体方案为制备药物组合物或药剂的方法，包含将任何如上所述的化合物与药学上可接受的载体混合制备。本发明另外的具体方案为包含一种或多种与药学上可接受的载体结合的本发明化合物的药物组合物或药剂。
本申请使用的术语“组合物”包括包含特定量的特定组分产物，以及直接或间接地由特定量的特定组分的组合产生的任何产物。
本发明化合物为选择性的激酶或双重激酶抑制剂，可用于治疗或缓解激酶或双重激酶介导的疾病。特别地，该激酶选自细胞周期蛋白相关的激酶和酪氨酸激酶。更特别地，该激酶选自细胞周期蛋白相关的激酶-1，细胞周期蛋白相关的激酶-2，细胞周期蛋白相关的激酶-4，血管内皮细胞生长因子受体-2，内皮细胞生长因子受体或人类表皮生长因子受体-2。
依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制剂通过联合细胞周期蛋白和细胞周期蛋白-相关的激酶在调节真核细胞的发展的细胞周期中扮演重要的角色，因此抑制细胞周期蛋白相关的激酶的活性。在导致细胞周期异常调节的肿瘤细胞中，涉及依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶的抑制剂的途径经常被破坏。依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制剂的超量表达导致细胞周期中抑制点的细胞抑制。因此，使用依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶的抑制剂肿瘤治疗具有吸引力，因为它有抑制肿瘤生长的潜能。该抑制可用于不受控制的细胞增殖如存在某些血管病，良性肿瘤，白血病，等中的细胞增殖的抑制或控制。用于抗肿瘤剂的特别好的CDK抑制剂为CDK-1受体。该蛋白质控制G2和M期之间的细胞周期中的检查点。
可以促进肿瘤消除的第二蛋白质为酪氨酸激酶血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体。该蛋白质与正常的和病理的血管生成有关。VEGF受体分为三部分，包括一个细胞外的配位体结合区域，一个跨膜结构区域和一个细胞内酪氨酸激酶区域。目前存在两个已知的VEGF受体：
(1)VEGF-R2(KDR/FM/VEGF-R2)，一个介导内皮细胞有丝分裂发生和增殖的生物学活性的受体；和(2)VEGF-R1(Flt1/VEGFR1)，一个介导如内皮细胞粘合的功能的受体。VEGF-R2信号的抑制已经显示血管生成的的抑制。该受体的抑制剂可能用于血管生成的控制或限制。
许多常规的细胞毒素恶性肿瘤治疗破坏迅速分裂的毛囊上皮细胞，诱导脱发(hair loss)。抑制细胞周期蛋白相关的激酶可以抑制细胞周期并且降低上皮细胞对抗肿瘤剂的敏感性，为预防化学治疗-诱导的脱发的治疗策略(Davis S.T.，etal.，Prevention ofchemotherapy-induced alopecia in rats by CDKinhibitors，Science，2001，(Jan5)，291，5501，25-6)。局部施用非细胞程序死亡CDK抑制剂为潜在的预防恶性肿瘤患者化学治疗-诱导的脱发的有效方法。
尽管冠状血管成形术为降低严重的心肌梗塞的卓有成效的方法，高速率的再狭窄限制了它的长远成功。血管成形术后的再狭窄的主要原因为血管平滑肌细胞活化，迁移，以及增殖(Ross，R.，Nature，1993，362，801-809)。最近的研究表明大鼠颈动脉再狭窄模型中内皮剥蚀后CDK2很早被活化(Wei，G.L.，etal.，Circ.Res.，1997，80，418-426)。因此，针对细胞周期蛋白相关的激酶或其他细胞周期机制组分的抗增殖治疗可以是治疗这些疾病的合适的方法。
本发明方法的具体方案包括治疗或缓解需要治疗的患者的选择性的激酶或双重-激酶介导的疾病的方法，其中包括对该患者使用治疗有效量的化合物其或药物组合物。此类方法举例说明的式(I)化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/day到约300mg/kg/day。
本发明的具体方案包括使用式(I)制备用于治疗或缓解需要治疗的患者激酶或双重-激酶介导的疾病的药剂。
按照本发明方法，本发明的单独的化合物或其药物组合物可以分离的或单一的组合形式分别在治疗不同的时期给药或同时给药。因此发明本身应该被理解为包含同时发生的或交替的治疗的所有这类制度，以及术语“给药”应该被相应地解释。
该方法的具体方案包括与用于治疗或缓解激酶或双重激酶介导的疾病的其他药剂有利地结合共同给药的化合物或其药物组合物。该结合的结果包括式(I)化合物或其药物组合物和用于治疗或缓解激酶或双重-激酶介导的疾病的另外的药剂共同给药，式(I)化合物或其药物组合物和用于治疗或缓解激酶或双重-激酶介导的疾病的另外的药剂顺序给药，包含式(I)化合物或其药物组合物和用于治疗或缓解激酶或双重-激酶介导的疾病的另外的药剂的药物组合物给药或包含式(I)化合物或其药物组合物的单独的药物组合物和包含用于治疗或缓解激酶或双重-激酶介导的疾病的另外的药剂的单独的药物组合物基本上同时发生的给药。
术语“其他药剂”包括，不局限于，抗血管生成剂，抗肿瘤剂，细胞毒素剂，细胞增殖抑制剂，等。术语“治疗或缓解”包括，不局限于，促进恶性肿瘤的根除，抑制恶性肿瘤的发展或促进恶性肿瘤的静态平衡。例如，本发明双重CDK1-VEGF-R抑制剂化合物可以作为抗血管生成剂，与至少一个其他细胞毒素化合物，如DNA烷化剂一起，以一种剂量制度给药。优选的抗肿瘤剂选自cladribine(2-氯-2-脱氧(β)D-腺苷)，苯丁酸氮芥(4-[二(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)DTI C-Dome(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-羧酰胺)，铂化疗药物和非铂化疗药物。含铂抗肿瘤剂包括，但是不局限于，顺氯氨铂(cis-dichlorodiamineplatinum)。不含铂的抗肿瘤剂包括，但是不局限于，环磷酰胺，氟尿嘧啶，表柔比星，氨甲喋呤，长春新碱，亚德利亚霉素，争光霉素，和鬼臼亚乙苷。各抗肿瘤剂以治疗有效量按照本领域众所周知的方法给药，其变化基于使用的药剂，被治疗或缓解的恶性肿瘤及其他症状的类型。
本申请使用的术语“患者”指被治疗，观察或实验的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本申请使用的术语“治疗有效量”表示在动物或人类组织系统中引导生物学或医学的反应的活性化合物或药剂的量，该反应为研究人员，兽医，医生，或其他临床医师所研究的，包括被治疗的疾病(disease或disorder)的症状的减轻。
激酶异构体的普遍存在的性质和它们的重要的生理学作用促使高选择性的激酶抑制剂的产生。某些异构体与疾病状态的明确联系显示，抑制剂化合物的一个或两个异构体(选择性的那些化合物对至少两个细胞周期蛋白相关的激酶或称为双重激酶抑制剂的酪氨酸激酶异构体)或单一异构体相对于其他异构体及其他激酶为优良的治疗剂。由于它们的特异性，这样的化合物应该具有更大的效果和更低的毒性。相应地，本领域技术人员可以理解，式(I)化合物通过选择性地抑制激酶或双重激酶调节疾病，可以有效地治疗某些激酶或双重激酶介导的疾病。作为选择性的激酶或双重激酶抑制剂的化合物本身的活性起源于最佳地在三唑骨架上取代的结构成分X，R3和R4的新的组合。作为选择性的激酶或双重激酶抑制剂的式(I)的化合物用途可以按照本申请公开的方法测定，这样的用途包括在一个或更多激酶或双重激酶介导的疾病中的使用。
因此，本申请使用的“激酶或双重激酶介导的疾病”，包括，不局限于恶性肿瘤，异常细胞增殖，肿瘤生长，肿瘤血管化，以及血管病，血管生成，化学治疗诱导的脱发和再狭窄。
本发明化合物可作为辅助剂用于各种特定的恶性肿瘤治疗制度推荐使用的化疗剂。例如，已经证明本发明化合物可以与至少一种用于治疗各种不同的恶性肿瘤的其他化疗剂联合治疗，并且看起来可以降低被推荐使用的化疗剂的使用剂量。因此，本发明化合物可被用于被推荐治疗特殊的恶性肿瘤的特殊的化疗剂给药之前，之中或之后的治疗制度。
本发明预期的药物组合物可以按照常规的药物技术制备。药学上可接受的载体可以用于本发明组合物。该组合物可以制备成各式各样的形式，取决于给药的形式，包括但不限于，静脉注射(集合药团和输注)，口服，鼻饲，透皮，有或者没有堵塞的局部给药，腹膜内给药，皮下给药，肌肉注射或肠胃外给药，都属于药物领域普通技术人员熟知的形式。在口服剂型组合物的制备中，可以使用一个或多个普通的药物载体，对于口服的液体药剂(例如，悬浮液，酏剂和溶液)可以使用如水，乙二醇，油类，醇，增香剂，防腐剂，着色剂，糖浆等的载体，对于口服的固体制剂(例如，粉末，胶囊和片剂)可以使用如淀粉，糖，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等载体。
本领域已知，通过将活性成分溶于惰性的液体载体配制的注射剂，该化合物可以选择性地胃肠外给药。可注射的制剂可以包括与适当的惰性液体载体混合的活性成分。可接受的液体载体包括植物油如花生油，棉子油，芝麻油，等，以及有机溶剂如solketal，甘油，缩甲醛，等。作为选择，也可使用含水的肠胃外的制剂。例如，可接受的含水溶剂，包括水，生理盐水和等渗的含水盐溶液。此外，在含水制剂中无菌的不挥发油通常可以被作为溶剂或悬浮剂使用。通过将活性成分溶解或悬浮在液体载体中，使最终的制剂含0.005到10％重量比的活性成分，可以制备该制剂。可以适当地使用的他添加剂包括防腐剂，等渗剂，增溶剂，稳定剂和止疼剂。
此外，本领域普通技术人员熟知本发明化合物可以通过局部的合适的鼻腔内的赋形剂以鼻腔内的形式给药，或使用透皮蒙皮补片通过透皮途径给药。当然，为了用透皮分配系统形式给药，全部给药方案中给药剂量将为连续的而非间歇的。
由于它们的易于给药，片剂和胶囊为有利的内服剂量单位形式，其中可以使用固体药物载体。如果需要，片剂可以通过标准技术裹以糖衣或肠溶膜。
用于液态剂型的活性药物组分可以合适地与加香的悬浮或分散剂如合成的和天然的树胶，包括例如，黄蓍胶，阿拉伯胶，甲基纤维素等结合。其他可以使用的分散剂包括甘油等。
本发明化合物也可以脂质体释放系统形式给药，如小单层脂质体，大单层脂质体以及多层气泡。本领域已知的含脂质体的释放系统由各种磷脂，如胆固醇，十八胺或卵磷脂组成。
药物组合物本身通常含于每一剂量单位(例如，片剂，胶囊，粉末，注射剂，茶匙等)，剂量为约0.001到约100毫克/千克。在一个具体方案中，药物组合物本身通常含于每一剂量单位的，剂量为约0.01到约50毫克/千克化合物，优选约0.05到约20毫克/千克。测定药物组合物本身的治疗有效剂量的方法在本领域是已知的。例如，用于人类给药的药物组合物的治疗有效量可以由动物研究结果计算测定。
                  缩写
“Cpd”                        化合物
“CSCl2”                  硫光气
“DIC”                        二异丙基碳二亚胺
“DMF”                        N，N-二甲基甲酰胺
“EDCI”                      乙基二甲氨基丙基碳二亚胺
“HOBT”                      羟基苄基三唑
“NH2NH2”            肼
“Pd”                         铂(II)
“Ph”                         苯基
“rt”                          室温
“TBAF”                      氟化四丁基铵
“TFA”                        三氟乙酸
“THF”                        四氢呋喃
                                      命名法
按照本领域众所周知的命名法命名化合物，使用环的编码的例子如下：
Figure A0182264500601
4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]
                      氨基]苯磺酰胺
既可使用基于该例子的命名系统命名，也可使用商业的化学命名软件如ACD/Index Name(Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario)命名。
                         总的合成方法
本发明典型的化合物可以按照如下所述的总的合成方法合成，随后的流程中更特别地举例说明。因为该流程是为了说明的，不应该把本发明理解为限制于其表示的化学反应和条件。流程中各种原料的制备为本领域熟练的技术人员所已知的。
                            流程A
为了制备化合物A3(参见Jenardanan，G.C.，Francis，M.，Deepa，S.，and Rajaskekharan，N.R.，Synthetic Communications，1997，27，19，3457-3462)，将异氰酸酯化合物A1(按照R.L.McKee andR.W.Bost，J.Am.Chem.Soc.，1946，68，2506-2507制备)(其中R1定义如前)溶于合适的溶剂并且与化合物A2和氢氧化钾在溶剂中的悬浮液结合。将该混合物温热并且搅拌，通过在冷水中沉淀分离所得化合物A3。
为了制备化合物A5(Reiter，J.，Pongo，L.and Dvortsak，P，.J.Heterocyclic Chemistry，1987，24，127-142)，将化合物A3溶于合适的溶剂并且与肼起反应。然后蒸发溶剂，将化合物A3残余物在醇溶剂中回流产生固体化合物A4。将化合物A4溶于合适的溶剂并且与R3CO2H或R3COCl(其中R3定义如前)以及偶联试剂如DIC(二异丙基碳二亚胺)或EDCI(乙基二甲氨基丙基碳二亚胺)起反应，得到目标化合物A5。
Figure A0182264500611
                          流程B
选择性地，按照公开的方法制备化合物B3(参见Webb，R.L.，Eggleston，D.S.and Labaw，C.S.，J.Heterocyclic Chemistry，1987，24，275-278)。按照流程A方法，化合物B3与肼起反应产生目标中间体化合物A4。
Figure A0182264500612
                          流程C
将化合物C1(CAS#1455-77-2)溶于合适的溶剂并且与R3CO2H或R3COCl(其中R2定义如前)以及偶联试剂如DIC或EDCI起反应，得到化合物C2。将化合物C2纯化，溶于合适的溶剂并且在惰性气体气氛中在碱，如碳酸钾，以及催化剂，如钯配合物的存在下，与R1-卤素(其中R1和卤素定义如前；除卤素之外，R1可以与另一个合适的离去基团结合)反应。使用传统方法分离所得化合物A5。
Figure A0182264500621
                           流程D
选择性地，将化合物D1(CAS#24807-56-5)溶于合适的溶剂并且在碱如碳酸钾，和催化剂如钯配合物的存在下与R1NH2起反应产率化合物D2。将化合物D2纯化，溶于合适的溶剂并且催化氢化，得到化合物A4。按流程A所述，使用化合物A4生产其他本发明目标化合物。
                           流程E
将化合物A3溶于溶剂并且在碱(如碳酸钾)的存在下与保护基如取代的苄基卤(例如，4-甲氧基苄基溴化物)起反应得到化合物E1。将化合物E1纯化，溶于合适的溶剂然后在碱(如碳酸钾)的存在下与R2-卤素(其中R2和卤素定义如前；除卤素之外，R2可以与另一个合适的离去基团结合)反应。将化合物E2用合适的试剂，如三氟乙酸处理，加热产生化合物E3。将化合物E3溶于合适的溶剂并且与R3CO2H或R3COCl(其中R3定义如前)和偶联试剂如DIC或EDCI起反应，得到目标化合物E4。使用传统方法纯化所得化合物E4。
Figure A0182264500631
选择性地，为了制备化合物E4，将化合物A5溶于合适的溶剂并且在碱(如碳酸钾)的存在下与R2-卤素(其中R2和卤素定义如前；除卤素之外，R2可以与另一个合适的离去基团结合)反应。
                      具体的合成实施例
代表本发明特征的具体化合物按照以下例子和反应程序制备；反应程序的例子和图表描述作为说明提供，以便帮助了解本发明，不应该以任何方式限制在随后的权利要求陈述的本发明。描述的中间体也可用于随后的生产另外的本发明化合物的实施例。不曾优化在任何反应中得到的产率。本领域技术人员已知怎样通过反应时间，温度，溶剂和/或试剂的常规变化增加产率。
1H和13CNMR光谱在Broker AC-300(300MHz)光谱仪上测量，分别使用四甲基硅烷和DMSO作为内标。元素分析通过QuantitativeTechnologies Inc.(Whitehouse，Mew Jersey)得到，除非另作说明，结果在计算值的0.4％的范围之内。熔点使用Mel-Temp II apparatus(Laboratory Devices Inc.)在敞开的毛细管中测定，结果未校正的。电喷射质谱(MS-ES)在Hewlett Packard 59987A光谱仪上记录。
                             实施例1
4-[[5-氨基-1-[(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]
                         苯磺酰胺
                             (Cpd1)
在0℃下将异氰酸酯化合物1B(按照R.L.McKee andR.W.Bost，J.Am.Chem.Soc.，1946，68，2506-2507，从磺胺化合物1A和硫光气制备)的DMF溶液(3毫升)加入1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐化合物1C(2.012克，10毫摩尔)和氢氧化钾粉末(0.561克，10毫摩尔)在DMF(8ml)中的悬浮液。将反应混合物温热至50-60℃，搅拌1小时，然后倒入250毫升冰水中。将得到的黄色固体过滤，用水洗涤并且真空干燥，得到黄色粉末状中间体化合物1D(2.5513克)；m.p.69-80℃(分解)；
                                                                   1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(m，4H)，6.05(s，1H)，2.2(s，3H)，2.20(s，3H)；(CDCl3)δ10.75(s，br，1H)，8.35(s，br，1H)，7.90(q，4H)，7.65(s，br，2H)，5.95(s，1H)，5.00(s，br，2H)；MS(ESI)m/z：353(M+H+).
将肼(1.845克，57.58毫摩尔)加入中间体化合物1D(1.88克，5.33毫摩尔)的THP溶液(60毫升)。将反应混合物在50-60℃有力地搅拌2-3小时，然后真空蒸发。然后将残余物在甲醇(60毫升)中回流并且冷却至室温。过滤收集所得固体，用甲醇洗涤，得到灰色固体状中间体化合物1E(0.8722克，64％)。m.p.291-296℃(分解)；
                                                             1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.20(s，1H)，7.60(m，4H)，7.00(s，2H)，5.90(s，2H)；MS(ESI)m/z：255(M+H+)，277(M+Na+).
在冰-水浴中，将2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F(41.4微升，0.33毫摩尔)加入中间体化合物1E(63.6毫克，0.25毫摩尔)溶于无水吡啶形成的溶液(2.5毫升)。将所得反应混合物在室温搅拌6小时，然后真空蒸发干燥。色谱法纯化残余物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱并且用四氢呋喃/二氯甲烷重结晶，得到白色粉末状化合物1(50.2毫克，51％)。m.p.149-155℃(分解)；
                             1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(m，3H)，7.55(d，2H)，7.18(t，2H)；((CD3)2SO)δ9.86(s，1H)，8.03(s，2H)，7.72(m，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(t，J＝8.3Hz，2H)，7.11(s，2H)；13CNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ160.4，159.7，158.9，157.9，157.1，157.0，156.6，144.0，135.6，133.9，127.0，116.3，112.9，112.5，112.3；MS(ESI)m/z：395(M+H+)，417(M+Na+).Anal.Calcd.For C15H12F2N6O3S：C，45.69；H，3.07；N，21.31.Found：C，45.29；H，3.04；N，20.89
使用实施例1的方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物1E制备下列化合物：
Cpd名称/数据                                       原料
2   4-[[5-氨基-1-[(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰无水吡啶中的
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺        2，6-二氟-3-甲
                                                  基苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.80(s，1H)，7.78-7.55
    (m，5H)，7.52(s，2H)，7.12(t，2H)，6.38(s，2H)，2.22(s，
    3H)；MS(ESI) m/z：409(M+H+),431(M+Na+)
3   4-[[5-氨基-1-(2，3，6-三氟苯甲酰基)-无水吡啶中的1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  2，3，6-三氟苯甲
                                        酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.85(s，1H)，7.78-7.50
    (m，7H)，7.32(m，1H)，6.38(s，2H)；MS(ESI)m/z：413
    (M+H+)，435(M+Na+)
4   4-[[5-氨基-1-(2-氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-无水吡啶中的2-
    三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺氟苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.90(s，br，1H)，8.00
    (s，br，2H)，7.82(t，1H)，7.78-7.20(m，7H)，6.35(s，br，
    2H)；MS(ESD) m/z：377(M+H+)，399(M+Na+)
5   4-[[5-氨基-1-(2，4-二氟苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺      2，4-二氟苯甲酰
                                         氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.88(s，1H)，7.95(s，
    2H)，7.78-7.58(m，4H)，7.48(s，2H)，7.35-7.77(m，2H)，
    6.38(s，2H)；MS(ESI)m/z：395(M+H+)，417(M+Na+)
6   4-[[5-氨基-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰无水吡啶中的2-
    基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  氟-6-三氟甲基
                                            苯甲酰氯
   1H NME(300MHz，(CD3)2SO)δ9.86(s，1H)，8.06(s，
    2H)，7.85(m，3H)，7.54(d，J＝8.9Hz,2H)，7.40(d，J＝8.9
    Hz，2H)，7.09(s，2H)；MS(ESI)m/z：445(M+H+)，467
    (M+Na+)
7   4-[[5-氨基-1-(2，6-二氯苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    2，6-二氯苯甲酰
                                       氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.82(s，1H)，7.68-7.45
    (m，9H)，6.35(s，2H)；(CD3OD)δ7.60(d，2H)，7.55(m，
    3H)，7.38(d，2H)；MS(ESI) m/z：42(M+H+)，450
    (M+Na+)
8   4-[[5-氨基-1(2，4，6-三氯苯甲酰基)-无水吡啶中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    2，4，6-三氯苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.88(s，1H)，7.78(s，
    2H)，7.75-7.48(m，6H)，6.38(s，2H)；MS(ESI)m/z：462
    (M+H+)，484(M+Na+)
9   4-[[5-氨基-1-(2-硝基苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的2-
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    硝基苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.28(d，2H)，8.95-7.85
    (m，3H)，7.62(d，2H)，7.35(d，2H)；MS(ESI)m/z：404
    (M+H+)，426(M+Na+)
10  4-[[5-氨基-1-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-无水吡啶中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    2，6-二甲氧基苯
                                          甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.65(s，br，1H)，7.68
    (m，4H)，7.50(d，1H)，7.30(s，br，2H)，6.72(d，1H)，6.68
    (dd，1H)，6.35(s，br，2H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)；MS
    (ESI)m/z：419(M+H+)，441(M+Na+)
11  4-[[5-氨基-1-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-无水吡啶中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    2，4，6-三甲基苯
                                          甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.78(s，1H)，7.78(s，
    2H)，7.72-7.43(m，5H)，7.75-6.78(m，3H)，6.35(s，2H)，
    2.38-2.16(m，9H)；MS(ESI)m/z：401(M+H+)，423
    (M+Na+)
12  4-[[5-氨基-1-苯甲酰基-1H-1，2，4-三唑-3-无水吡啶中的苯
    基]氨基]苯磺酰胺                           甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.80(s，1H)，8.28(d，
    2H)，7.80-7.58(m，7H)，7.52(s，2H)，6.38(s，2H)；MS
    (ESI)m/z：359(M+H+)，381(M+Na+)
14  4-[[5-氨基-1-(2-噻吩羰基)-1H-1，2，4-无水DMF中的
    三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺              DIC/HOBt(1-羟
                                         基苯并三唑)为
                                         介质的噻吩-2-
                                         羧酸
   1H NMR(300MHz,(CD3)2CO)δ8.92(s，1H)，8.40(dd，
    1H)，8.12(dd，1H)，7.88(q，4H)，7.50(s，2H)，7.32(t，
    1H)，6.45(s，2H)；MS(ESI)m/z：365(M+H+),387
    (M+Na+)
15  4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰无水DMF中的
    基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  DIC/HOBt(1-羟
                                            基苯并三唑)为
                                            介质的3-甲基噻
                                            吩-2-羧酸
    m.p.280-284℃；1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ
    9.88(s，1H)，8.05(d，1H)，7.88(s，2H)，7.78(q，4H)，7.15
    (m，3H)，2.62(s，3H)；
    (CD3)2COδ8.92(s，1H)，7.98(d，1H)，7.90(q，4H)，7.45
    (s，2H)，7.15(d，1H)，6.42(s，2H)，2.68(s，3H)；
   13C NMR(300 MHz,(CD3)2SO)δ160.6，157.9，157.4，
    157.2，150.9，143.9，136.0，135.5，131.8，127.3，124.3，
    116.3，18.1；MS(ESI)m/z：379(M+H+)，401(M+Na+)
16  4-[[5-氨基-1-[(3-氟-2-噻吩基)羰基]-无水DMF中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt(1-羟
                                          基苯并三唑)为
                                          介质的3-氟噻吩
                                          -2-羧酸(按
                                          E.C.Taylor and
                                          P.Zhou，Org．
                                          Prep. Proced.
                                          Int.，1997，29，2
                                          21制备)
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.92 (s，br，1H)，8.18
    (t，1H)，7.92(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.25(d，1H)，7.18
    (s，br，2H)；MS(ESI)m/z：383(M+H+)，405(M+Na+)
17  4-[[5-氨基-1-[(3-氨-2-噻吩基)羰基]-无水DMF中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt(1-羟
                                          基苯并三唑)为
                                          介质的3-氯噻吩
                                          -2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.92(s，br，1H)，8.25
    (d，1H)，7.95(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.32(d，1H)，7.18
    (s，br，2H)；MS(ESI)m/z：399(M+H+)，421(M+Na+)
18  4-[[5-氨基-1-[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰无水DMF中的
    基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  DIC/HOBt(1-羟
                                            基苯并三唑)为
                                            介质的3-乙氧基
                                            噻吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，br，1H)，8.08
    (d，1H)，7.85-7.75(m，6H)，7.28(d，1H)，7.15(s，br，2H)；
    MS(ESI)m/z：409(M+H+)，431(M+Na+)
19      N-[2-[[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-1H-无水DMF中的
        1，2，4-三唑-1-基]羰基]-3-噻吩基]-乙酰胺 DIC/HOBt为介
                                                 质的3-(乙酰氨
                                                 基)-噻吩-2-羧
                                                 酸
       1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.0(s，br，1H)，9.92
        (s，br，1H)，8.18(q，2H)，7.85(s，br，2H)，7.78(q，4H)，
        7.15(s，br，2H)，2.20(s，3H)；MS(ESI)m/z：421
        (M+H+)，444(M+Na+)
20      4-[[5-氨基-1-[(5-甲基-2-噻吩基)羰无水DMF中的
        基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  DIC/HOBt为介
                                                质的5-甲基噻吩
                                                -2-羧酸
       1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.92(s，br,1H)，8.15
        (d，1H)，7.85(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.20(s，br，2H)，
        7.08(d，1H)，2.62(s，3H)；MS(ESI)m/z：379(M+H+)
21      4-[[5-氨基-1-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]-无水DMF中的
        1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介
                                              质的5-溴噻吩-2-羧酸
       1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.98(s，br，1H)，8.05
        (d，1H)，7.95(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.48(d，1H)，7.20
        (s，br，2H)；MS(ESI)m/z：444(M+H+)
22      4-[[5-氨基-1-[(5-乙酰基-2-噻吩基)羰无水DMF中的
        基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  DIC/HOBt为介
                                                质的5-乙酰基噻
                                                吩-2-羧酸
       1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.02(s，br，1H)，8.28
        (d，1H)，8.02(d，1H)，7.95(s，br，2H)，7.75(q，4H)，7.20
        (s，br，2H)，2.65(s，3H)；MS(ESI)m/z：407(M+H+)，429
        (M+Na+)
25      4-[[5-氨基-1-(2-呋喃基羰基)-1H-1，2，4-无水吡啶中的2-
        三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺                      呋喃甲酰氯
       1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.87(s，1H)，8.20(d，
        1H)，8.02(dd，1H)，7.85(q，4H)，7.48(s，2H)，6.88(dd，
        1H)，6.42(s，2H)；MS(ESI)m/z：349(M+H+)，371
        (M+Na+)
26      4-[[5-氨基-1-(5-异噁唑基羰基)-1H-无水DMF中的
        1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介
                                           质的异噁唑-5-
                                           羧酸
       1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.95(s，br，1H)，8.92
        (d，1H)，8.00(s，br，2H)，7.78(d，2H)，7.68(m，3H)，7.15
        (s，br，2H)；Ms(ESI)m/z：350(M+H+)，372(M+Na+)
27    4-[[5-氨基-1-(2-吡啶基羰基)-1H-1，2，4-无水DMF中的
      三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺                 DIC/HOBt为介
                                              质的吡啶甲酸
     1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.75(s，1H)，8.72(d，
      1H)，8.00(m，2H)，7.90(s，br，2H)，7.68-7.48(m，5H)，
      7.10(s，br，2H)；MS(ESI)m/z：360(M+H+)，382，
      (M+Na+)
28    4-[[5-氨基-1-(3-吡啶基羰基)-1H-1，2，4-无水DMF中的
      三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺                    DIC/HOBt为介
                                                 质的烟酸
     1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.82(s，1H)，9.22(d，
      1H)，8.78(dd，1H)，8.45(dd，1H)，7.92(s，br，2H)，77.62
      (q，4H)，7.15(s，br，2H)；MS(ESI)m/z：360(M+H+)，
      382，(M+Na+)
29    4-[[5-氨基-1-(4-吡啶基羰基)-1H-1，2，4-无水DMF中的
      三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺                 DIC/HOBt为介
                                              质的异烟酸
     1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，8.82(d，
      2H)，8.00-7.90(m，4H)，7.60(q，4H)，7.12(s，br，2H)
      MS(ESI)m/z：360(M+H+)，382(M+Na+)
30    4-[[5-氨基-1-(3-噻吩基羰基)-1H-1，2，4-无水DMF中的
      三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺                 DIC/HOBt为介
                                              质的噻吩-3-羧
                                              酸
     1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ9.08(d，1H)，8.85(s，
      br，1H)，7.98(dd，1H)，7.82(q，4H)，7.62(dd，1H)，7.48
      (s，br，1H)，6.45(s，br，2H)；MS(ESI)m/z：365(M+H+)，
      387(M+Na+)
31    4-[[5-氨基-1-(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-无水DMF中的
      1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介
                                            质的苯并[b]噻
                                            吩-2-羧酸
     1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.95(s，br，1H)，8.85
      (s，1H)，8.15(dd，2H)，8.02(s，br，2H)，7.85(q，4H)，7.55
      (m，2H)，7.18(s，br，2H)；MS(ESI)m/z：415(M+H+)
34    4-[[5-氨基-1-[(2，4-二甲基-5-噻唑基]羰无水DMF中的
      基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt为介
                                             质的2，4-二甲基
                                             噻唑-5-羧酸
     1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.88(s，br，1H)，7.90
      (s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.15(s，br，2H)，2.78(s，6H)；
      MS(ESI)m/z：394(M+H+)，416(M+Na+)
35  4-[[5-氨基-1-[(3-溴-2-噻吩基)羰基]-1H-无水DMF中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺        DIC/HOBt为介
                                           质的3-溴-噻吩-
                                           2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.95(s，1H)，8.23(d，
    J＝5.3，1H)，7.95(s，2H)，7.77(s，4H)，7.39(d，J＝5.3，1H)，
    7.16(s，2H)；MS(ESI)m/z：444.9(M+H)，466.9
    (M+Na+)
36  4-[[5-氨基-1-[(4-甲基1，2，3-三唑-5-基)无水DMF中的
    羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt为介
                                             质的4-甲基-
                                             1，2，3-三唑-5-
                                             羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.07(s，1H)，8.09(s，
    2H)，7.86(d，J＝8.8，2H)，7.72(d，J＝8.9，2H)，7.21(s，2H)，
    3.02(s，3H)；MS(ESI)m/z：381.0(M+H)，403.0
    (M+Na+)
37  4-[[5-氨基-1-(1，2，3-三唑-4-基羰基)-1H-无水DMF中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺          DIC/HOBt为介
                                             质的1，2，3-三唑
                                             -4-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.18(s，1H)，9.93(s，
    1H)，8.05(s，2H)，7.76(d，J＝8.8，2H)，7.63(d，J＝8.8，2H)，
    7.16(s，2H)；MS(ESI)m/z：367.0(M+H)，389.0
    (M+Na+)
38  4-[[5-氨基-1-(环戊基羰基)-1H-1，2，4-三无水DMF中的
    唑-3-基]氨基]苯磺酰胺                    DIC/HOBt为介
                                             质的环戊烷甲酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.73(s，1H)，7.69(s，
    4H)，7.65(s，2H)，7.13(s，2H)，1.78(m，3H)，1.65(m，
    6H)；MS(ESI)m/z：351.0(M+H)，373.0(M+Na+)
39  4-[[5-氨基-1-(环己基羰基)-1H-1，2，4-三无水DMF中的
    唑-3-基]氨基]苯磺酰胺                    DIC/HOBt为介
                                             质的环己烷甲酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.76(s，1H)，7.69(s，
    4H)，7.66(s，2H)，7.13(s，2H)，1.98(s，2H)，1.80(s，2H)，
    1.69(d，1H)，1.36(m，6H)；MS(ESI)m/z：365.0(M+H)，
    387.1(M+Na+)
40  4-[[5-氨基-1-(2-噻吩基乙酰基)-1H-无水DMF中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介
                                       质的2-噻吩乙酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，7.73(d，
    J＝1.2，4H)，7.69(s，2H)，7.45(dd，J＝1.5，1H)，7.16(s，
    2H)，7.08(d，J＝2.7，1H)，7.01(t，J＝5.1，1H)，4.52(s，2H)；
    MS(ESI)m/z：379.0(M+H)，400.9(M+Na+)
42  4-[[5-氨基-1-[(2E)-1-氧代-3-(2-噻吩无水DMF中的
    基)-丙烯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯DIC/HOBt为介
    磺酰胺                                  质的3-(2-噻吩
                                            基)羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.82(s，1H)，7.92(d，
    J＝8.3，1H)，7.72(s，4H)，7.35(d，J＝15.8，2H)，7.26(d，
    J＝19.5，3H)，7.15(s，2H)，6.26(s，1H)；MS(ESI)m/z：
    391.0(M+H)，412.9(M+Na+)
43  4-[[5-氨基-1-[(2，6-二氟苯基)乙酰基]-无水DMF中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介
                                          质的2，6-二氟苯
                                          乙酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ
    9.81(s，1H)，7.69(s，6H)，7.44(t，J＝16.6，1H)，7.16(s，
    3H)，4.37(s，2H)；MS(ESI)m/z：409.0(M+H)，431.0
    (M+Na+)
44  4-[[5-氨基-1-[(2E)-3-(2，6-二氟苯基)-无水DMF中的
    1-氧代-2-丙烯基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨DIC/HOBt为介
    基]苯磺酰胺                             质的2，6-二氟肉
                                            桂酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.86(s，1H)，7.85(d，
    J＝4.7，2H)，7.71(s，4H)，7.31(m，4H)，7.16(s，2H)，6.31
    (s，1H)；MS(ESI)m/z：421.0(M+H)，442.9(M+Na+)
45  4-[[5-氨基-1-(环庚基羰基)-1H-1，2，4-三无水DMF中的
    唑-3-基]氨基]苯磺酰胺                 DIC/HOBt为介
                                          质的环庚烷甲酸
   1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.75(s，1H)，7.69(s，
    4H)，7.66(s，2H)，7.12(s，2H)，2.00(d，J＝11.7，2H)，1.77
    (d，J＝10.5，2H)，1.40(m，3H)，1.07(m，2H)，0.91(d，
    J＝6.4，4H)；MS(ESI)m/z：254，379.0(M+H)，401.0
    (M+Na+)
46  4-[[5-氨基-1-[(4-甲基环己基)羰基]-1H-无水DMF中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺           DIC/HOBt为介
                                              质的反式-4-甲
                                              基-1-环己烷甲
                                              酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.75(s．1H)，7.69(s，
    4H)，7.66(s，2H)，7.12(s，2H)，2.00(d，J＝11.7，2H)，1.77
    (d，J＝10.5，2H)，1.40(m，3H)，1.07(m，2H)，0.91(d，
    J＝6.4．4H);MS(ESl)m/z：254，379.0(M+H)，401.0
    (M+Na+)
47  4-[[5-氨基-1-[(2-甲基环己基)羰基]-1H-无水DMF中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介
                                       质的2-甲基-1-
                                       环己烷甲酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.75(s，1H)，7.68(s，
    4H)，7.66(s，2H)，7.13(8，2H)，1.55(m，9H)，0.85(d，
    J＝6.0，4H)；MS(ESI)m/z：254，379.0 (M+H)，401.0
    (M+Na+)
48  4-[[5-氨基-1-[(4-丁基环己基)羰基]-1H-无水DMF中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介
                                       质的反式-4-丁
                                       基-1-环己烷甲
                                       酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.75(S，1H)，7.68(S，
    4H)，7.66(s，2H)，7.12(S，2H)，2.02(D，J＝11.3，2H)，
    1.82(D，J＝9.9，2H)，1.40(D，J＝11.3，2H)，1.25(s，7H)，
    1.02(M，4H)，0.87(S，4H)，MS(ESI)M/Z：254，435.1
    (M+H)，457.1(M+NA+)
49  4-[[5-氨基-1-[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]无水DMF中的
    羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 DIC/HOBt为介
                                             质的5-(2-吡啶
                                             基)-噻吩-2-羧
                                             酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.98(s，1H)，8.65(d，
    1H)，8.25(d，1H)，8.08(d，1H)，8.02-7.75(m，8H)，7.42
    (dd，1H)，7.20(s，2H)，MS(ESI)m/z：442(M+H+)，464
    (M+Na+)
50  4-[[5-氨基-1-[[3-(1H-吡咯-1-基)-2-噻吩无水DMF中的
    基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺 DIC/HOBt为介
    酰胺                                    质的3-(1H-吡咯
                                            -1-基)噻吩-2-
                                            羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.18(d，
    1H)，7.85-7.70(m，6H)，7.32 (d，1H)，7.18(s，2H)，7.12
    (t，2H)，6.20(t，2H)，MS(ESI)m/z：430(M+H+)
51  4-[[5-氨基-1-[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噻无水DMF中的
    吩基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯 DIC/HOBt为介
    磺酰胺                                  质的5-叔丁基噻
                                            吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.95(s，1H)，8.25(d，
    1H)，7.95(d，2H)，7.85(d，2H)，7.50(s，2H)，7.18(d，
    1H)，6.48(s，2H)，1.55(s，9H)．MS(ESI)m/z：421
    (M+H+)，443(M+Na+)
52  3-[5-[[5-氨基-3-[[4-(氨基磺酰基)]氨无水DMF中的
    基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]羰基]-2-噻吩DIC/HOBt为介
    基]-(2E)-2-丙烯酸-1，1-二甲基乙基酯    质的5-(2-叔丁
                                           氧羰基-乙烯基)
                                           噻吩-2-羧酸(通
                                           过5-溴噻吩-2-
                                           羧酸和丙烯酸叔
                                           丁酯的Heck反应
                                           制备)
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.95(s，1H)，8.22(d，
    1H)，7.95(s，2H)，7.82-7.68(m，6H)，7.15(s，2H)，6.52
    (d，1H)，1.52(s，9H)，MS(ESI)m/z：491(M+H+)，513
    (M+Na+)
    5-(2-叔丁氧羰基-乙烯基)噻吩-2-羧酸(中
    间体)
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ
    7.80-70(m，2H)，7.48(d，1H)，7.32(d，1H)，1.50(s，9H)；
    MS(ESI)m/z：253(M-H+)，209(M-H+-CO2)
53  4-[[5-氨基-1-[[5-(苯基乙炔基)-2-噻吩无水DMF中的
    基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺DIC/HOBt为介
    酰胺                                    质的5-苯基乙炔
                                            基-噻吩-2-羧酸
                                            (中间体通过5-
                                            苯基乙炔基-噻
                                            吩-2-甲醛制备)
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.98(s，1H)，8.20(d，
    1H)，7.95(s，2H)，7.78(m，4H)，7.62(m，2H)，7.60(d，
    1H)，7.45(m，3H)，7.18(s，2H)．MS(ESI)m/z：465
    (M+H+)，487(M+Na+)
    5-苯基乙炔基噻吩-2-羧酸(中间体)
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ7.98(d，
    1H)，7.58(m，2H)，7.45(m，3H)，7.35(d，1H)：MS(ESI)
    m/z：229[M+H+)
54  4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-硝基苯甲酰无水DMF中的
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  DIC/HOBt为介质
                                            的2，6-二氟-3-
                                            硝基苯甲酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.90(s，1H)，8.55(m，
    1H)，7.75-7.50(m，7H)，6.25(s，2H)；MS(ESI)m/z：440
    (M+H+)，462(M+Na+)
55  4-[[5-氨基-1-(3-氨基-2，6-二氟苯甲酰化合物54在甲醇
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  中通过10％钯炭
                                            催化氢化
   1H NMR(300MHz，(CD3OD)δ7.68(d，2H)，7.45(d，
    2H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)；MS(ESI)m/z：410
    (M+H+)，432(M+Na+)
56  4-[[5-氨基-1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-1H-无水DMF中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介质
                                       的2，6-二甲基苯
                                       甲酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.75(s，1H)，7.65-7.28
    (m，7H)，7.15(d，2H)，6.32(s，2H)，2.25(s，6H)；MS
    (ESI)m/z：387(M+H+)，409(M+Na+)
57  4-[[5-氨基-1-(2-甲基苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的2-
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    甲基苯甲酰氯
   1H NMI(300MHz，(CD3)2CO)δ8.75(s，1H)，7.72-7.25
    (m，10H)，6.35(s，2H)，2.45(s，3H)；MS(ESI)m/z：373
    (M+H+)，395(M+Na+)
66  5-氨基-3-[[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-N-无水吡啶中的
    (2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-硫代甲2，6-二氟苯基异
    酰胺                                     硫氰酸酯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ10.40(s，1H)，8.90(s，
    1H)，8.15(s，2H)，7.85(d，2H)，7.75(d，2H)，7.40(m，
    1H)，7.15(m，2H)，6.35(s，2H)，5.75(s，2H)；MS(ESI)
    m/z：426(M+H+)，448(M+Na+)
67  5-氨基-3-[[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-N-无水DMF中的
    (2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-甲酰胺 2，6-二氟苯基异
                                             氰氟酸酯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ9.15(s，1H)，8.80(s，
    1H)，7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，7.42(m，1H)，7.15(m，
    2H)，7.00(s，2H)，6.35(s，2H)；MS(ESI)m/z：410
    (M+H+)，432(M+Na+)
68  4-[[5-氨基-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]-无水吡啶中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    2，6-二氟苯磺酰
                                          氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.80(s，1H)，7.85(m，
    1H)，7.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.30(t，2H)，6.95(s，
    2H)，6.35(s，2H)；Ms(ESI)m/z：431(M+H+)，453
    (M+Na+)
69  4-[[5-氨基-1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酰无水吡啶中的2-
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺 氯-6-氟-3-甲基
                                           苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.05(s，
    2H)，7.64-7.55(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，7.10(s，2H)，
    2.38(s，3H)；MS(ESI)m/z：425(M+H+)，447(M+Na+)
70  4-[[5-氨基-1-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的2-
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    氯-6-氟苯甲酰
                                       氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.87(s，1H)，8.05：
    (s，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.57-7.50(m，3H)，7.48-7.42
    (m，3H)，7.09(s，2H)；MS(ESI)m/z：411(M+H+)，433
    (M+Na+)
78  4-[[5-氨基-1-(3-氯-2，6-二氟苯甲酰基)-无水DMF中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    DIC/HOBt为介质
                                          的3-氯-2，6-二
                                          氟苯甲酸
   1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.89(s，1H)，8.07(s，
    2H)，8.00-7.92(m，1H)，7.59(d，2H)，7.49-7.44(m，3H)，
    7.12(s，2H)；MS(ESI)m/z：429(M+H+)
122 4-[[3-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺    2，6-二氟苯甲酰
                                       氯
    (minor regioisomer of Cpd 1)1H NMR (300MHz，
    CD3CN)δ9.90(s，1H)，7.90(q，4H)，7.60(m，1H)，7.15
    (t，2H)，5.62(s，2H)，4.85(8，2H)；MS(ESI)m/z：395
    (M+H+)，417(M+Na+)
123 4-[[3-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰无水吡啶中的
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺  2，6-二氟苯甲酰
                                            氯
    (minor regioisomer of cpd 2)1H NMR (300MHz，
    ((CD3)2SO)δ10.0(s，1H)，8.00(d，2H)，7.78(d，2H)，
    7.50(m，1H)，7.20(8，2H)，7.15(t，2H)，6.25(s，2H)，
    2.28(s，3H)；MS(ESI)m/z：409(M+H+)，431(M+Na+)
128 3-氨基-5-[[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-N----
    (2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-硫代甲
    酰胺
    (minor regioisomer of Cpd 66)1H NMR(300MHz，
    (CD3)2CO)δ12.10(s，1H)，10.28(s，1H)，7.85(m，4H)，
    7.45(m，1H)，7.20(m，2H)，6.45(s，2H)，5.75(s，2H)；
    MS(ESI)m/z：426(M+H+)，448(M+Na+)
                      实施例2
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N3-[4-(哌啶基磺酰基)苯基]-1H-1，2，4-三
                      唑-3，5-二胺(Cpd13)
使用实施例1的方法，使1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐化合物1C与1-(4-异氰酸酯基苯基磺酰基)哌啶化合物2B反应制备化合物2C。
1HNMR(300MHz，CD3CN)δ10.75(s，br，1H)，8.40(s，br，1H)，7.95(s，br，1H)，7.55(q，4H)，5.95(s，1H)，3.00(m，4H)，2.25(s，6H)，1.68(m，4H)，1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z：421(M+H+).
然后使化合物2C与肼反应制备化合物2D。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ10.75(s，br，1H)，7.65(s，br，1H)，7.55(q，4H)，5.85(s，br，2H)，2.82(m，4H)，1.55(m，4H)，1.32(m，2H)；MS(ESI)m/z：323(M+H+).
在无水吡啶中用2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯化合物1F酰化化合物2D制备化合物13(85％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.50(m，3H)，7.42(d，2H)，7.18(t，2H)，6.98(s，br，1H)，6.55(s，br，2H)，2.98(m，4H)，1.65(m，4H)，1.42(m，2H)；MS(ESI)m/z：363(M+H+)，485(M+Na+).
使用实施例3方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物2D，制备下列化合物：
cpd名称/数据                                原料
23  N3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1-(2-噻吩DMF中的DIC/HOBt
    基羰基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺      为介质的噻吩-2-
                                           羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.02(s，br，1H)，8.40
    (dd，1H)，8.18(dd，1H)，7.92(s，br，2H)，7.88(d，2H)，
    7.58(d，2H)，7.32(t，1H)，2.88(m，4H)，1.55(m，4H)，
    1.35(m，2H)；MS(ESI)m/z：433(M+H+)，455(M+Na+)
24  1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1-哌DMF中的DIC/HOBt
    啶基磺酰基)苯基]-1-(2-噻吩基羰基)-1H-为介质的3-甲基
    1，2，4-三唑-3，5-二胺                噻吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.02 (s，br，1H)，8.02
    (d，1H)，7.95-7.80(m，4H)，7.68(d，2H)，7.18(d，1H)，
    2.88(m，4H)，2.68(s，3H)，1.55(m，4H)，1.35(m，2H)；
    MS(ESI)m/z：447(M+H+),469(M+Na+)
                        实施例3
4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨
                     基]-苯磺酰胺(Cpd32)
将单盐酸肼(0.97毫升，1.019摩尔)和氢氧化钾(1.12克，20毫摩尔)加入5-乙酰基-噻吩-2-羧酸(1.70克，10毫摩尔)在乙二醇(20毫升)和水(1毫升)中的溶液中。将反应混合物在110℃的油浴中搅拌16小时，冷却至室温，用2N盐酸酸化，然后用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。将有机层合并，干燥，浓缩，以及硅胶色谱纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到淡黄色固体状3-乙基噻吩-2-羧酸化合物3A。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(d，J 3.7，1H)，6.87(d，J 3.7，1H)，2.88(q，J 7.5，1H)，1.32(1，J 7.5，3H)；MS(ESI)m/z：155(M-H+)．
使用实施例1的方法，在无水DMF中，使用DIC/HOBt为介质的化合物3A酰化化合物1E，得到化合物32(59％产率)。
             1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.90(s，br，1H)，8.25(d，1H)，7.88(q，4H)，7.45(s，br，2H)，7.10(d，1H)6.45(s，br，2H)，3.05(q，2H)，1.42(t，3H)；MS(ESI)m/z：393(M+H+)，415(M+Na+).
Figure A0182264500791
                          实施例4
4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]
                    氨基]-苯磺酰胺(Cpd33)
在0℃将2.2当量2.0M LDA在庚烷/THF/乙基苯(0.97毫升，1.019摩尔)加入3-甲基噻吩-2-羧酸(1.42克，10毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌16小时，然后加入甲基碘(1.4毫升，22毫摩尔)。将该混合物在0℃再搅拌2小时，用2N盐酸酸化，然后用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。将有机层合并，浓缩，以及HPLC分离，得到白色粉末状3，5-二甲基噻吩-2-羧酸化合物4A。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.72(s，1H)，2.43(s，3H)，2.46(s，3H)；MS(ESI)m/z：155(M-H+).
使用实施例1的方法，在无水DMF中，使用DIC/HOBt为介质的化合物4A酰化化合物1E，得到化合物33(73％产率)。
                                      1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.88(s，br，1H)，7.85(s，br，2H)，7.78(q，4H)，7.18(s，br，2H)，6.92(s，1H)，2.58(s，3H)，2.55(s，3H)；MS(ESI)m/z：393(M+H+)，415 (M+Na+).
Figure A0182264500801
                             实施例5
4-[[5-氨基-1-[2，6-二氟-3-(1-羟乙基)苯甲酰基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺(Cpd58)
使2’，4’-二氟乙酰苯酮(5克，32毫摩尔)与氢溴酸钠(1.21克)在THF(20毫升)和甲醇(10毫升)中反应1小时。将所得反应混合物蒸干，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层分离，干燥，蒸发，得到无色油状1-(2’，4’-二氟苯基)乙醇(4.86克，96％)。
                                   1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(m，1H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，5.15(q，1H)，2.0(s，1H)，1.5(d，3H).1-(2’，4’-将1-(2’，4’-二氟苯基)乙醇(5.384克，34毫摩尔)，氯代叔丁基三甲基甲硅烷(6.148克，40.8毫摩尔)和咪唑(5.567克，81.8毫摩尔)在DMF(60毫升)中合并，搅拌过夜。将所得混合物真空蒸发至干，将残留物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层分离，干燥，蒸发，得到白色固体状1-(2’，4’-二氟苯基)乙基叔丁基三甲基甲硅烷基酯(6.88克，74％)。
                                                      1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(q，1H)，6.75(m，1H)，6.62(m，1H)，5.05(q，1H)，1.32(d，3H)，0.88(s，9H)，0.05和0.01(eachs，each 3H).
在-50℃将1.6M己烷中的正丁基锂(3.75毫升，6毫摩尔)滴入1-(2’，4’-二氟苯基)乙基叔丁基三甲基甲硅烷基酯(1.362克，5毫摩尔)在THF(60毫升)中的溶液，并在相同的温度下搅拌3小时。将反应混合物倒入干冰；然后蒸发至干。将残留物在二氯甲烷和水之间分配，用乙酸酸化。2.2当量2.0M LDA在庚烷/THF/乙基苯(0.97毫升，1.019摩尔)加入3-甲基噻吩-2-羧酸(1.42克，10毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液中。将有机层分离，干燥，蒸发，得到白色固体状2，6-二氟-3-(1-叔丁基三甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲酸化合物5A(1.57克，99％)。
                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(q，1H)，7.00(t，1H)，6.00(br，1H)，5.15(q，1H)，1.40(d，3H)，0.90(s，9H)，0.12和0.05(eachs，each 3H).
使用实施例1的方法，在无水DMF中，使用DIC/HOBt为介质的化合物5A酰化化合物1E，得到4-[[5-氨基-1-[2，6-二氟-3-(1-叔丁基三甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲酰基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺化合物5B(73％产率)。
                                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，3H)，7.38(d，2H)，7.02(t，1H)，6.80(s，1H)，6.45(s，2H)，5.15(q，1H)，4.68(s，2H)，1.15(d，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，3H)，0.02(s，3H)；MS(ESI)m/z：553M+H+)，575(M+Na+).
从反应混合物中也分离出4-[[5-氨基-2-[2，6-二氟-3-(1-叔丁基三甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲酰基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺(少量区域异构体)(192毫克，34％)
                                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.92(d，2H)，7.82(d，2H)，7.70(q，1H)，7.02(t，1H)，5.18(q，1H)，4.82(s，2H)，4.32(s，2H)，1.42(d，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，3H)，0.02(s，3H)；MS(ESI)m/z：553(M+H+)，575(M+Na+).
将0.7毫升1.0M TBAF在THF中的溶液加入4-[[5-氨基-1-[2，6-二氟-3-(1-叔丁基三甲基甲硅烷氧基乙基)苯甲酰基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺化合物5B(193毫克，0.35摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。将反应溶液搅拌1小时并蒸干。将所得残留物通过硅胶色谱纯化，用20％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色泡沫状产物化合物58(90毫克，59％)。
                                                                     1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.00(s，2H)，7.75(m，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，2H)，7.30(t，1H)，7.10(s，2H)，6.80(s，1H)，5.55(d，1H)，5.00(m，1H)，1.38(d，3H)；MS(ESI)m/z：421(M+H+-H2O)，439(M+H+)，461(M+Na+).
                               实施例6
4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯
                          磺酸(Cpd59)
使4-磺苯基异氰酸酯化合物6B(使用实施例1的方法制备)与1-氨基-3，5-二甲基吡唑硝酸酯化合物1C反应，得到化合物6C，使其与肼反应，得到化合物6D。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.1(s，1H)，8.75(s，1H)，7.3(m，4H)，5.85(s，2H)；MS(ESI)m/z：256(M+H+).
使用实施例1的方法，在无水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F酰化化合物6D得到化合物59(4％产率)。
                                                            1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.35(s，1H)，7.95(s，2H)，7.82(m，2H)，7.45-7.25(m，5H)；MS(ESI)m/z：396(M+H+)．
使用实施例6方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物6D，制备下列化合物：
cpd 名称/数据                                  原料
60  4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰基)-无水吡啶中
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基-苯磺酸           的2，6-二氟
                                               -3-甲基苯甲
                                               酰氯
   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62(d，2H)，7.50(m，
    1H)，7.38(d，2H)，7.05(m，1H)，2.30(s，3H)；MS(ESI)
    m/z：410(M+H+)
                        实施例7
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N3-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd61)
使用实施例l的方法，在无水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F酰化3-苯胺基-5-氨基-1，2，4-三唑化合物7A(使用实施例1的方法制备)，得到白色固体状产物化合物61(61％产率)。
                                                                    1HMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.45 (m，1H)，7.30-7.15(m，4H)，7.05-6.85(m，5H)，6.70(s，2H)；MS(ESI)m/z：316(M+H+)，338(M+Na+)．
使用实施例7方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物7A，制备下列化合物：
cpd 名称/数据                                    原料
62  1-苯甲酰基-N3-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺  无水吡啶中
                                                 的苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(s，2H)，7.65-7.40
    (m，5H)，7.28(d，2H)，7.00(t，1H)，6.80(s，1H)，6.70(s，
    2H)；MS(ESI)m/z：280(M+H+)，302(M+Na+)
65  5-氨基-N-苯基-3-(苯基氨基)-1H-1，2，4-三唑无水DMF中
    -1-甲酰胺                                  的苯基异氰
                                               酸酯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ9.20(s，1H)，8.20(s，
    1H)，7.70(m，4H)，7.35(t，2H)，7.25(t，2H)，7.15(t，
    1H)，7.98(s，2H)，6.88(t，1H)；MS(ESI)m/z：295
    (M+H+)，317(M+Na+)
124 1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N5-苯基-1H-1，2，4-三---
    唑-3，5-二胺
    (minor regioisomer of Cpd 61)1H NMR(300MHz，
    CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.65(d，2H)，7.60-7.32(m，3H)，
    7.25-7.00(m，3H)，4.40(s，2H)；MS(ESI)m/z：316
    (M+H+)，338(M+Na+)
125 1-苯甲酰基-N5-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺---
    (minor regioisomer of Cpd 62)1H NMR(300MHz，
    CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.18(d，2H)，7.72-7.30(m，7H)，
    7.15(t，1H)，4.30(s，2H)；MS(ESI)m/z：280(M+H+)，
    302(M+Na+)
                         实施例8
N3-(3-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
                       (Cpd63)
在无水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F酰化3-(3-氯苯胺基)-5-氨基-1，2，4-三唑化合物8A(使用实施例1的方法制备)，得到淡黄色固体状产物化合物63(66％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6-7.50(m，2H)，7.15-6.80(m，6H)，6.60(s，2H)；MS(ESI)m/z：350(M+H+)，372(M+Na+).
使用实施例8方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物8A，制备下列化合物：
Cpd 名称/数据                                   原料
64  1-苯甲酰基-N3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-无水吡啶中
    3，5-二胺                                   的苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.58(s，1H)，8.30(d，
    2H)，8.00(m，1H)，7.75-7.25(m，6H)，6.90(d，1H)；MS
    (ESI)m/z：314(M+H+)，336(M+Na+)
126 N5-(3-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-
    1，2，4-三唑-3，5-二胺
    (minor regioisomer of Cpd 63)1H NMR(300MHz，
    CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58-6.95(m，7H)，
    4.35(s，2H)；MS(ESI)m/z：350(M+H+)，472(M+Na+)
127 1-苯甲酰基-N5-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-
    3，5-二胺
    (minor regioisomer of Cpd 64)1H NMR(300MHz，
    (CD3)2CO)δ10.30(s，1H)，8.20(d，2H)，8.15(m，1H)，
    7.70-7.60(m，2H)，7.55(t，2H)，7.35(t，1H)，7.10(d，
    1H)，5.60(s，2H)；MS(ESI)m/z：314(M+H+)，336
    (M+Na+)
                     实施例9
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-1，2，4-
                     三唑-3，5-二胺(Cpd71)
在55℃，使4-(4-甲基哌嗪基)-苯基异氰酸酯与1当量3，5-二甲基吡唑-1-甲酰氨肟(carboxamidine)硝酸盐和1.1当量叔丁醇钾在DMSO中反应。随后浓缩，溶于甲醇，过滤杂质，浓缩，得到3-(4-甲基哌嗪基)-苯胺基-5-氨基-1，2，4-三唑化合物9A(87％产率)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.05(s，1H)，8.60(s，1H)，7.35(d，2H)，6.77(d，2H)，5.70(s，2H)，2.97(m，4H)，2.48(m，4H)，2.23(s，3H)；MS(ESI)m/z：274(M+H+)．
在无水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F酰化3-(4-甲基哌嗪基)-苯胺基-5-氨基-1，2，4-三唑化合物9A，得到产物化合物71(30％产率)。
                                                                 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.32(t，1H)，7.25-7.17(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，6.71(d，1H)，3.39-3.35(m，2H)，3.17(s，3H)，3.00-2.97(m，4H)，2.51-2.46(m，4H)；MS(ESI)m/z：414(M+H+)．
使用实施例9方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物9A，制备下列化合物：
Cpd名称/数据                                  原料
72 1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰基)-N3-[4-(4-甲无水吡啶中的
   基-1-哌嗪基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺2，6-二氟-3-甲
                                              基苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.05(s，1H)，7.87
   (s，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.72
   (d，2H)，3.35(s，2H)，2.99-2.96(m，4H)，2.45-2.42
   (m，4H)，2.28(s，3H)；MS(ESI) m/z：428(M+H+)
73  N3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-[(3-甲基-DMF中的
    2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺  DIC/HOBt为介
                                          质的3-甲基-2-
                                          噻吩羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.13(s，1H)，7.77
    (s，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.38-7.26(m，1H)，6.92
    (d，2H)，3.17(s，3H)，3.09-3.07(m，4H)，2.62(s，
    4H)，2.35(s，3H)；Ms(ESI)m/z：398(M+H+)
74  1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(4-DMF中的
    甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二DIC/HOBt为介
                                           胺质的3，5-二甲
                                           基-2-噻吩羧酸
   1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.11(s，1H)，7.73
    (s，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.38-7.26(m，1H)，6.94
    (d，2H)，3.16-3.13(m，4H)，2.80-2.78(m，4H)，2.56
    (s，3H)，2.53(s，3H)，2.46(s，3H)；MS(ESl)m/z：
    412(M+H+)
75  1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(4-甲基-DMF中的
    1-哌嗪基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺DIC/HOBt为介
                                            质的5-乙基-2-
                                            噻吩-羧酸
   1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.17(s，1H)，7.78
    (s，1H)，7.51(d，2H)，7.35-7.24(m，3H)，7.08(d，
    2H)，3.14-3.12(m，4H)，2.96(q，2H)，2.76-2.73(m，
    4H)，2.43(s，3H)，1.34(t，3H)；MS(ESI)m/z：412
    (M+H+)
                          实施例10
4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-
                       乙基苯磺酰胺(Cpd76)
在50℃使化合物1(100毫克，0254毫摩尔)与1.2当量三氟甲磺酸乙酯(Et-TFMS)(40微升，0.305毫摩尔)，和1-5当量叔丁醇钾((K-t-BO)(0.38毫摩尔，381微升1.0M THF溶液)在THF(5毫升)反应，搅拌16小时。通过柱色谱纯化反应混合物，用10％甲醇／二氯甲烷洗脱，得到产物化合物76(27.1毫克，25％产率)。
                   1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.87(s，1H)，8.00(s，2H)，7.76-7.68(m，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.34(t，2H)，7.22(t，1H)，2.73-2.67(m，2H)，0.94(t，3H)；MS(ESI)m/z：423(M+H+)
                        实施例12
N3-甲基-1-[3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd79)
使用实施例1的方法，在DIC/HOBt为介质的无水DMF中用3-甲基噻吩-2-羧酸化合物12B酰化3，5-二氨基1，2，4-三唑化合物12A，得到产物化合物41(72％产率)。
                                                                    1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ7.88(d，J＝4.5，1H)，7.59(s，2H)，7.05(d，J＝4.8，1H)，5.78(s，2H)，2.55(s，3H)；MS(ESI)m/z：224.1(M+H+)，245.9(M+Na+).
使化合物41(0.5毫摩尔，100毫克)与3当量碘甲烷(1.34毫摩尔，84微升)和1.1当量叔丁醇钾(0.49毫摩尔，493微升1.0M THF溶液)在THF中反应，在25℃搅拌16小时。通过通过柱色谱(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到产物化合物79(7.7毫克，7％产率)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.80(s，1H)，7.60(d，1H)，6.96(d，1H)，6.17(s，2H)，3.47(s，3H)，2.40(s，3H)；MS(ESI)m/z：238(M+H+)，260(M+Na+).
Figure A0182264500891
                            实施例13
4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基苯磺酰胺(Cpd80)
将t-BuOK(23.1毫升，1.0M叔丁醇溶液，23.1毫摩尔)滴入4-异氰酸酯基-N-甲基苯磺酰胺化合物13B(使用实施例1的方法制备)(4.8克，21.0毫摩尔)和2，5-二甲基吡唑-1-甲酰氨肟(carboxamidine)硝酸盐化合物1C(4.2克，21.0毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液。将反应混合物在60℃加热2小时，倒入冰中。过滤得到沉淀，用水洗涤，空气干燥，得到黄色固体状4-[3-(3，5-二甲基吡唑-1-基亚氨基甲基)硫脲基]-N-甲基苯磺酰胺化合物13C(7.3克，95％产率)。
       1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.01(s，1H)，7.71(m，4H)，6.15(s，1H)，2.40(s，3H)，2.22(s，6H)；MS(ESI)m/z：367(M+H+).
在0℃将肼(3.3克，110.0毫摩尔)加入4-[3-(3，5-二甲基吡唑-1-基亚氨基甲基)硫脲基]-N-甲基苯磺酰胺化合物13C(2.0克5.5毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液。将该混合物在60℃加热2小时，然后倒入冰中。过滤得到沉淀，用水和二氯甲烷洗涤，空气干燥，得到白色固体状产物化合物13D(1.3克，87％产率)。
                                                                   1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.36(s，1H)，9.31(s，1H)，7.63(q，4H)，7.09(q，1H)，6.05(s，2H)，2.39(d，3H)；MS(ESI)m/z：269(M+H+).
使用实施例1的方法，在无水吡啶中用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F酰化化合物13D得到化合物80(80％产率)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(m，1H)，7.63(d，2H)，7.53(d，2H)，7.15(t，2H)，2.43(s，3H)；MS(ESI)m/z：409(M+H+).
使用实施例13方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物13D，制备下列化合物：
Cpd名称/数据                                           原料
81  4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰无水吡啶中的2，6-二
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基氟-3-甲基苯甲酰氯
    苯磺酰胺
   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(d，2H)，7.48-
    7.44(m，1H)，7.46(d，2H)，2.42(s，3H)，2.25(s，3H)；
    MS(ESI)m/z：423(M+H+)
82  4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰DMF中的DIC/HOBt为
    基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基介质的3-甲基噻吩-
    苯磺酰胺                             2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.92(s，1H)，8.03
    (d，1H)，7.81(d，2H)，7.69(d，2H)，7.14(m，2H)，2.62
    (s，3H)，2.55(s，3H)；MS(ESI)m/z：393(M+H+)
83  4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)DMF中的DIC/HOBt为
    羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲介质的3，5-二甲基噻
    基苯磺酰胺                            吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.89(s，1H)，8.09
    (d，1H)，7.74(d，2H)，7.63(d，2H)，7.02(d，1H)，2.94
    (q，2H)，2.32(s，3H)，1.33(t，3H)；MS(ESI)m/z：407
    (M+H+)
84  4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰DMF中的DIC/HOBt为
    基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基介质的5-乙基噻吩-
    苯磺酰胺                             2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.65(s，1H)，7.64
    (d，1H)，7.50(d，2H)，7.69(d，2H)，6.66(s，1H)，2.36
    (s，3H)，2.34(s，3H)，2.12(s，3H)；MS(ESI)m/z：407
    (M+H+)
实施例14
4-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd85)
使4-异氰酸酯基-N，N-二甲基苯磺酰胺化合物14B(使用实施例1的方法制备)(1.8克，7.4毫摩尔)和2，5-二甲基吡唑-1-甲酰氨肟(carboxamidine)硝酸盐化合物1C(1.5克，7.4毫摩尔)和t-BuOK(7.4毫升，1.0M叔丁醇中的溶液，7.4毫摩尔)反应制备黄色固体状4-[(3，5-二甲基吡唑-1-基亚氨基)硫脲二甲基苯磺酰胺化合物14C(2.5克，89％产率)。
                        1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.05(s，1H)，8.91(s，1H)，7.67(m，4H)，6.15(s，1H)，2.57(s，6H)，2.18(s，6H)；MS(ESI)m/z：381(M+H+).
使化合物14C(2.5克，6.6毫摩尔)与肼(4.2克，132.0毫摩尔)反应，得到1.7克(90％)白色固体状化合物14D。
                                                                 1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.47(s，1H)，7.81(d，2H)，7.75(d，2H)，6.10(s 1H)，2.67(s，6H)；MS(ESI)m/z：283(M+H+).
在以DIC/HOBt为介质的DMF中，用3，5-二甲基噻吩-2-羧酸化合物1F酰化化合物14D得到化合物85(52％产率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.93(s，1H)，7.88(d，2H)，7.85(s，1H)，7.65(d，2H)，6.90(s，1H)，2.60(s，6H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H)；Ms(ESI)m/z：421(M+H+)．
Figure A0182264500931
使用实施例14方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物14D，制备下列化合物：
Cpd 名称/数据                                原料
86  4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩)羰基]-1H-DMF     中  的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺DIC/HOBt为介
                                               质的5-乙基噻
                                               吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.03(s，1H)，8.13(d，
    1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，2H)，7.66(d，2H)，7.10(d，
    2H)，2.95(q，2H)，2.56(s，6H)，1.32(t，3H)；MS(ESI)
    m/z：421(M+H+)
87  4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-DMF中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N，N-二-甲基苯磺DIC/HOBt为介
    酰胺                                       质的3-甲基噻
                                               吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.01(s，1H)，8.05(d，
    1H)，7.86(d，3H)，7.69(d，2H)，7.13(d，1H)，2.63(s，
    3H)，2.55(s，6H)；MS(ESI)m/z：407(M+H+)
88  4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰基)-无水吡啶中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N，N-二甲基苯磺2，6-二氟-3-
    酰胺                                       甲基苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.55(d，
    2H)，7.40(d，2H)，7.35(m，1H)，6.95(s，2H)，6.92(m，
    1H)，2.65(s，6H)，2．27(s，3H)；MS(ESI)m/z：437
    (M+H+)
89  4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N，N-二-甲基苯磺酰胺 2，6-二氟苯甲
                                                 酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.74(s，1H)，7.77(s，
    2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30-7.20(m，4H)，7.10(m，
    2H)，2.25(s，6H)；MS(ESI)m/z：42(M+H+)
实施例15
1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd90)
使用公开的方法(Webb et al.，J．HeterocyclicChem.，1987，24，275-278)，将二苯基氰基亚氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(0.75克，3.14毫摩尔)和THF(30毫升)在氮气清洗的烧瓶中合并。将该混合物回流2小时，然后冷却至冰点，滴入肼(31.4毫升，1.0M THF溶液，31.4毫摩尔)。然后将该混合物回流2小时。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，空气干燥，得到中间体化合物15A(0.60克，79％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.15(s，1H)，8.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(d，2H)，7.35(d，2H)，7.04(s，1H)，5.85(s，2H)；Ms(ESI)m/z：242(M+H+)．
使用实施例1的方法，在以DIC/HOBt为介质的DMF中，用5-乙基噻吩-2-羧酸化合物15B酰化化合物15A，得到化合物90(59％产率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.63(s，1H)，8.14(d，1H)，7.85-7.70(m，7H)，7.56-7.53(m，2H)，7.07(d，2H)，2.95(q，2H)，1.33(t，3H)；MS(ESI)m/z：380(M+H+)．
使用实施例15方法，使用指示的原料代替化合物15B和试剂酰化中间体化合物15A，制备下列化合物：
cpd 名称/数据                                原料
91  N3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1-[(3-甲基-2-DMF    中的
    噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺    DIC/HOBt为介
                                              质的3-甲基噻
                                              吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)69.62(s，1H)，7.97(d，
    1H)，7.92(s，1H)，7.82-7.72(m，5H)，7.56-7.53(m，2H)，
    7.11(d，1H)，2.61(s，3H)；MS(ESI)m/z：366(m+H+)
92  1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]N3-[4-(1H-DMF中的
    咪唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺    DIC/HOBt为介
                                                 质的3，5-二甲
                                                 基噻吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.51(s，1H)，8.15(s，
    1H)，7.75(m，4H)，7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.05(s，
    1H)，6.85(s，1H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H)；MS(ESI)
    m/z：380(M+H+)
93  1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N3-[4-(1H-咪唑-1-无水吡啶中的
    基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺       2，6-二氟苯甲
                                             酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.52(s，1H)，8.06(s，
    1H)，7.93(s，1H)，7.70(p，1H)，7.57(s，1H)，7.45(d，
    2H),7.36(d，2H)，7.30(t，2H)，7.01(s，1H)；MS(ESI)
    m/z：382(M+H+)
94  1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰基)-N3-[4-(1H-咪无水吡啶中的
    唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺    2，6-二氟-3-甲
                                               基苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.52(s，1H)，8.08(s，
    1H)，7.93(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(m，1H)，7.42(d，
    2H)，7.35(d，2H)，7.18(t，1H)，7.02(s，1H)，2.25(s，
    3H)；MS(ESI)m/z：396(M+H+)
                              实施例16
1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰基)-N3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯
                基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd95)
使用实施例15的方法，使4-(1，2，4-三唑-1-基)苯胺(0.35克，2.18毫摩尔)，二苯基氰基亚氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(0.52克，2.18毫摩尔)和肼(21.8毫升，1.0MTHF溶液，21.8毫摩尔)反应，得到白色固体状产物化合物16D(0.40克，78％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.21(s，1H)，9.06(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13(s，1H)，7.61(m 4H)，5.87(s，2H)；MS(ESI) m/z：243(M+H+)．
使用实施例1的方法，在无水吡啶中，用2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯化合物16B酰化化合物16D，得到产物化合物95(51％产率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.62(s，1H)，9.11(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.56(d，2H)，7.60-7.50(q，1H)，7.45(d，2H)，7.16(t，1H)，2.25(s，3H)；MS(ESI)m/z：397(M+H+)．
使用实施例16方法，使用指示的原料代替化合物16B和试剂酰化中间体化合物16A，制备下列化合物：
Cpd名称/数据                 原料
96  1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N3-[4-(1H-1，2，4-三无水吡啶中的
    唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺    2，6-二氟苯甲酰
                                               氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.61(s，1H)，9.05(s，
    1H)，8.07(s，1H)，7.85(s，2H)，7.63(p，1H)，7,53(d，
    2H)，7.41(d，2H)，7.30(t，2H)，7.29(t，2H)；MS(ESI)
    m/z：383(M+H+)
97  1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-DMF中的
    1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-DIC/HOBt为介
    3，5-二胺                             质的5-乙基噻吩
                                          -2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.72(s，1H)，9.15(s，
    1H)，8.17(s，1H)，8.16(d，1H)，7.78(s，2H)，7.77(d，
    2H)，7.72(d，2H)，7.04(d，1H)，2.96(q，2H)，1.33(t，
    3H)；MS(ESI)m/z：381(M+H+)
98  1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-DMF中的
    1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-DIC/HOBt为介
    3，5-二胺                             质的3，5-二甲基
                                          噻吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.67(s，1H)，9.15(s，
    1H)，8.18(s，1H)，7.75(m，6H)，6.89(s，1H)，2.52(s，
    3H)，2.51(s，3H)；MS(ESI)m/z：381(M+H+)
99  1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-DMF中的
    1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-DIC/HOBt为介
    3，5-二胺                               质的3-甲基噻吩
                                            -2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.68(s，1H)，9.13(s，
    1H)，8.16(s，1H)，7.99(d，1H)，7.77(m，6H)，7.12(d，
    1H)；MS(ESI)m/z：36(M+H+)
                     实施例17
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-
                   1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd100)
使用实施例15的方法，使4-(1，3，4-三唑-1-基)苯胺(1.35克，8.43毫摩尔)，二苯基氰基亚氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(2.00克，8.43毫摩尔)和肼(84.3毫升，1.0MTHF溶液，84.3毫摩尔)反应，得到白色固体状化合物17A(1.10克，77％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.90(s，2H)，7.62(d，2H)，7.36(d，2H)，5.82(s，2H)；MS(ESI)m/z：243(M+H+)．
使用实施例1的方法，在无水吡啶中，用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F酰化化合物17A，得到产物化合物100(36％产率)。
                                                     1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.61(s，1H)，8.98(s，2H)，7.96(s，2H)，7.67(p，1H)，7.47(d，2H)，7.42(d，2H)，7.32(t，2H)；MS(ESI)m/z：383(M+H+)．
使用实施例17方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物17D，制备下列化合物：
cpd名称/数据                                原料
101 1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰基)-N3-[4-(1H-无水吡啶中
    1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-的2，6-二氟
    3，5-二胺                               -3-甲基苯甲
                                            酰氨
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.61(s，1H)，8.94(s，
    2H)，7.91(s，2H)，7.55(q，1H)，7.43(q，4H)，7.18(t，
    1H)；MS(ESI)m/z：397(M+H+)
102 1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-N3-[4-(1H-DMF中的
    1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-DIC/HOBt为
    3，5-二胺                               介质的3-甲
                                            基噻吩-2-羧
                                            酸
   1H NMI(300MHz，(CD3)2SO)δ10.22(s，1H)，9.04(s，
    2H)，7.95(m，3H)，7.67(d，2H)，7.07(d，1H)，6.13(s，
    2H)；MS(ESI)m/z：367(M+H+)
                          实施例18
4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]1H-1，2，4-三唑-3-基]氨
      基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-苯磺酰胺(Cpd103)
  使用实施例15的方法，使4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)苯磺酰胺(2.00克，8.22毫摩尔)，二苯基氰基亚氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(2.00克，8.22毫摩尔)和肼(82.3毫升，1.0MTHF溶液，82.3毫摩尔)反应，得到白色固体状产物化合物18A(1.35克，50％)。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.22(s，1H)，8.43(s，1H)，7.55(m，4H)，7.02(s，1H)，5.91(s，2H)，2.71(t，2H)，2.15(t，2H)，2.05(8，6H)；MS(ESI)m/z：326(M+H+)．
使用实施例1的方法，在以DIC/HOBt为介质的DMF中，用5-乙基噻吩-2-羧酸化合物15B酰化化合物18A，得到产物化合物103(40％产率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.02(s，1H)，8.13(d，1H)，7.88(s，1H)，7.75(d，2H)，7.71(d，2H)，7.07(d，1H)，7.01(s，2H)，2.95(q，2H)，2.75(t，2H)，2.20(t，2H)，2.04 (s，6H)，1.35(t，3H)；MS(ESI)m/z：464(M+H+)．
使用实施例18方法，使用指示的原料代替化合物15B和试剂酰化中间体化合物18A，制备下列化合物：
cpd 名称/数据                            原料
104 4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-DMF中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二甲基DIC/HOBt为介质
    氨基)乙基]-苯磺酰胺                    的3-甲基噻吩-
                                           2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.89(s，1H)，8.04(d，
    1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，2H)，7.71(d，2H)，7.15(s，
    2H)，7.08(d，1H)，2.76(t，2H)，2.61(s，3H)，2.21(t，
    2H)，2.07(s，6H)；MS(ESI)m/z：450(M+H+)
105 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰无水吡啶中的
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二2，6-二氟-3-甲
    甲基氨基)乙基]-苯磺酰胺            基苯甲酰氨
   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(d，2H)，7.45(m，
    3H)，7.00(t，1H)，2.86(t，2H)，2.32(t，2H)，2.25(s，3H)，
    2.11(s，6H)；Ms(ESI)m/z：480(M+H+)
106 4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二甲基氨2，6-二氟苯甲酰
    基)乙基]-苯磺酰胺                      氯
   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(m，1H)，7.55(d，
    2H)，7.45(d，2H),7.11(t，1H)，2.87(1，2H)，2.32(t，2H)，
    2.12(s，6H)；MS(ESI) m/z：466(M+H+)
107 4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰DMF中的
    基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二DIC/HOBt为介质
    甲基氨基)乙基]-苯磺酰胺    的3，5-二甲基噻
                               吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.89(s，1H)，7.81(m，
    4H)，7.71(d，2H)，7.22(s，1H)，6.86(s，1H)，2.79(t，
    2H)，2.63(s，3H)，2.61(s，3H)，2.21(t，6H)，2.06(s，
    6H)；MS(ESI)m/z：464(M+H+)
                        实施例19
N-[4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-
             3-基]氨基]苯基]-甲磺酰胺(Cpd108)
使用实施例15的方法，使N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺(2.00克，10.7O毫摩尔)，二苯基氰基亚氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(2.60克，10.7O毫摩尔)和肼(107.0毫升，1.0M THF溶液，107.0毫摩尔)反应，得到白色固体状产物化合物19A(1.30克，45％产率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，7.43(d，2H)，6.96(d，2H)，5.75(s，2H)，2.82(s，3H)；MS(ESI)m/z：269(M+H+)．
使用实施例1的方法，在以DIC/HOBt为介质的DMF中，用3，5-二甲基噻吩-2-羧酸化合物19B酰化化合物19A，得到产物化合物l08(11％产率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.30(s，1H)，9.25(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(d，2H)，7.12(d，2H)，6.83(s，1H)，2.87(s，3H)，2.50(s，3H)；MS(ESI)m/z：407(M+H+)．
Figure A0182264501011
使用实施例19方法，使用指示的原料代替化合物14E和试剂酰化中间体化合物19A，制备下列化合物：
cpd 名称/数据                                      原料
109 N-[4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-DMF中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]甲磺酰胺  DIC/HOBt为介
                                             质的3-甲基噻
                                             吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.35(s，1H)，9.30(s，
    1H)，8.01(d，1H)，7.75(s，1H)，7.62(d，2H)，7.12(m，
    3H)，6.83(s，1H)，2.89(s，3H)，2.59(s，3H)；MS(ESI)
    m/z：393(M+H+)
110 N-[4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-DMF中的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]甲磺酰胺  DIC/HOBt为介
                                             质的5-乙基噻
                                             吩-2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.37(s，1H)，9.30(s，
    1H)，8.12(d，1H)，7.74(s，1H)，7.62(d，2H)，7.12(d，
    2H)，7.03(d，1H)，2.95(q，2H)，2.89(s，3H)，1.35(t，
    3H)；MS(ESI)m/z：407(M+H+)
111 N-[4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]甲磺酰胺    2，6-二氟苯甲
                                            酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.32(s，1H)，9.21(s，
    1H)，7.88(s，2H)，7.64(p，1H)，7.25(m，4H)，6.92(d，
    2H)，2.82(s，3H)；MS(ESI)m/z：409(M+H+)
112 N-[4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰无水吡啶中的
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]甲磺酰2，6-二氟-3-
    胺                                            甲基苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.33(s，1H)，7.88(s，
    2H)，7.54(q，1H)，7.25(d，2H)，7.16(t，1H)，6.92(d，
    2H)，2.82(s，3H)，2.25(s，3H)；MS(ESI)m/z：423
    (M+H+)
                       实施例20
1-[4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]
              氨基]苯基]-2-咪唑烷酮(Cpd 113)
使用实施例15的方法，使1-(4-氨基苯基)咪唑烷-2-酮(0.24克，1.35毫摩尔)，二苯基氰基亚氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(0.32克，1.35毫摩尔)和肼(13.5毫升，1.0MTHF溶液，13.5毫摩尔)反应，得到白色固体状产物化合物20A(0.28克，80％产率)。
                       1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.05(s，1H)，8.42(s，1H)，7.35(d，2H)，7.24(d，2H)，6.65(s，1H)，5.78(s，2H)，3.74(t，2H)，3.32(t，2H)；MS(ESI)m/z：260(M+H+).
使用实施例1的方法，在以DIC/HOBt为介质的DMF中，用3-甲基噻吩-2-羧酸化合物20B酰化化合物20A，得到产物化合物113(41％产率)。
                                                                  1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.21(s，1H)，8.01(d，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，2H)，7.43(d，2H)，7.11(d，1H)，6.71(s，1H)，3.83(q，2H)，3.37(q，2H)，2.63(s，3H)；MS(ESI)m/z：384(M+H+).
使用实施例20方法，使用指示的原料代替化合物20B和试剂酰化中间体化合物20A，制备下列化合物：
cpd 名称/数据                                原料
114 1-[4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰无水吡啶中的
    基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]-2-咪唑 2，6-二氟-3-
    烷酮                                       甲基苯甲酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.12(s，1H)，7.82(s，
    2H)，7.50(m，1H)，7.21(m，4H)，7.20(m，1H)，6.70(s，
    1H)，3.72(t，2H)，3.28(t，3H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)
    m/z：414(M+H+)
115 1-[4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-无水吡啶中的
    1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]-2-咪唑烷酮   2，6-二氟苯甲
                                              酰氯
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.16(s，1H)，7.87(s，
    2H)，7.63(m，1H)，7.19(m，6H)，6.74(s，1H)，3.72(t，
    2H)，3.28(t，3H)；MS(ESI)m/z：400(M+H+)
实施例21
N3-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰
                基]1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(Cpd116)
使用实施例15的方法，使4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯胺(0.92克，4.36毫摩尔)，二苯基氰基亚氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(1.10克，4.36毫摩尔)和肼(43.6毫升，1.0MTHF溶液，43.6毫摩尔)反应，得到白色固体状产物化合物21A(1.2克，95％产率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ11.05(s，1H)，8.58(s，1H)，7.47(d，2H)，7.05(d，2H)，5.78(s，1H)，3.55(t，2H)，3.32(t，2H)，2.30(p，2H)；MS(ESI)m/z：295(M+H+)．
使用实施例1的方法，在以DIC/HOBt为介质的DMF中，用3-甲基噻吩-2-羧酸化合物20B酰化化合物21A，得到产物化合物116(48％产率)。
                                                                  1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.38(s，1H)，8.01(d，1H)，7.73(s，2H)，7.62(d，2H)，7.15(d，2H)，7.08(d，1H)，3.67(t，2H)，3.42(t，2H)，2.58(s，3H)，2.35(p，2H)；MS(ESI)m/z：419(M+H+).
使用实施例21方法，使用指示的原料代替化合物20B和试剂酰化中间体化合物21A，制备下列化合物：
Cpd 名称/数据                                   原料
117 1-(2，6-二氟苯甲酰基)-N3-[4-(1，1-二氧无水吡啶中的
    代-2-异噻唑烷基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-2，6-二氟苯甲酰氯
    3，5-二胺
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.31(s，1H)，7.80(s，
    2H)，7.62(t，2H)，7.28(m，3H)，7.01(d，2H)，3.63(t，
    2H)，3.35(t，2H)，2.32(p，2H)；MS(ESI)m/z：435
    (M+H+)
                     实施例22
4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-
                 (2-吡啶基)-苯磺酰胺(Cpd 118)
使用实施例15的方法，使4-氨基-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺(1.48克，5.96毫摩尔)，二苯基氰基亚氨甲酸酯(cyanocarbonimidate)(1.42克，5.96毫摩尔)和肼(59.6毫升，1.0MTHF溶液，59.6毫摩尔)反应，得到白色固体状产物化合物22A(0.98克，50％产率)。
                          1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.73(m，3H)，7.53(d，2H)，7.04(d，1H)，6.85(m，2H)，5.85(s，2H)；MS(ESI)m/z：332(M+H+).
使用实施例1的方法，在无水吡啶中，用2，6-二氟苯甲酰氯化合物1F酰化化合物22A，得到化合物118(61％产率)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.65(m，1H)，7.59(d，2H)，7.35(d，2H)，7.25(t，2H)，7.04(d，1H，6.81(t，1H)，3.31(s，2H)；MS(ESI)m/z：472(M+H+)．
Figure A0182264501051
使用实施例22方法，使用指示的原料代替化合物1F和试剂酰化中间体化合物22A，制备下列化合物：
Cpd 名称/数据                                    原料
119 4-[[5-氨基-1-[(5-乙基-2-噻吩基)羰基]-DMF    中  的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-吡啶基)-DIC/HOBt为介质
    苯磺酰胺                                    的5-乙基噻吩-
                                                2-羧酸
   1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ9.87(s，1H)，8.11(d，
    1H)，8.01(s，1H，7.90(s，1H，7.75(m，4H)，7.68(d，
    2H)，7.63(t，1H)，7.07(m,2H)，6.85(m,1H)，2.95(q，
    2H)，1.32(t，3H)；MS(ESI)m/z：470(M+H+)
120 4-[[5-氨基-1-[(3，5-二甲基-2-噻吩基)羰DMF    中  的
    基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-吡啶DIC/HOBt为介质
    基)-苯磺酰胺                                 的3，5-二甲基噻
                                                 吩-2-羧酸
   1H NMR (300MHZ,(CD3)2SO)δ9.84(s，1H)，7.98(s，
    1H)，7.91(s，1H)，7.74(m，4H)，7.71(d，2H)，7.63(t，
    1H)，7.07(m 1H)，6.85(m，2H),2.53(s，3H)，2.52(s，
    3H)；MS(ESI)m/z：470(M+H+)
121 4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-DMF      中  的
    1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-吡啶基)-DIC/HOBt为介质
    苯磺酰胺                                     的3-甲基噻吩-
                                                 2-羧酸
   1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ9.85(s，1H，8.02(m，
    2H)，7.79(m，4H)，7.73(d，2H)，7.63(t，1H)，7.13(d，
    1H)，7.07(m 1H)，6.81(m，1H)，2.61(s，3H)；MS(ESI)
    m/z：45(M+H+)．
                         生物学实施例
使用以下方法测定化合物治疗或缓解细胞周期蛋白相关的激酶和酪氨酸激酶介导的疾病的效用。
                           实施例1
CDK1筛选测定
制备含50mM Tris-HCl pH＝8，10mM MgCl2，0.1mM Na3PO4，1mMDTT，10μM ATP，0.025μM生物素化的组蛋白-H1肽底物和0.2μCuries per well33p-γ-ATP[2000-3000Ci/mmol]的激酶反应混合物。将70μL激酶反应混合物在抗生蛋白链菌素涂敷FlashPlateTM(Cat.# SMP103，NEN，Boston，MA)的孔中分配。然后将1μL 100％DMSO中的试验化合物原料加入孔中，使最后浓度为1％DMSO，最终反应体积为100μL。接下来，将CDK1：Cyclin-B蛋白在50mM Tris-HCl pH＝8.0中稀释，将浓度为每μL和30μL 1ng的(每试孔30ng酶)的0.1％BSA加入各孔开始反应。将该反应介质在30℃培养一小时。1小时培养结束时，通过从板中吸出反应混合物终止反应，用含100mM EDTA的PBS洗涤小孔两次。组蛋白-H1生物素化的肽底物固定在flashplateTM上通过将板在闪烁计数器上读数测量掺入的33P-γ-ATP。通过观测收入固定的肽中的33P-γ-ATP测量CDK 1酶活性的抑制。
VEGF-R筛选测定
制备含50mM Tris-HCl pH＝8，10mM MgCl2，0.1mM Na3PO4，1mMDTT，10μM ATP，0.025μM生物素化的组蛋白-H1肽底物和0.2μCuries per well33p-γ-ATP[2000-3000Ci/mmol]的激酶反应混合物。将70μL激酶反应混合物在抗生蛋白链菌素涂敷FlashPlateTM(Cat.# SMP103，NEN，Boston，MA)的孔中分配。然后将1μL 100％DMSO中的试验化合物原料加入孔中，使最后浓度为1％DMSO，最终反应体积为100μL。接下来，将含一个N-末端6XHI Stag的溶解的大鼠酪氨酸激酶在50mM Tris-HCl pH＝8.0中稀释，将浓度为每μL和30μL 5ng的(每试孔30ng酶)的0.5％BSA加入各孔开始反应。将该反应介质在30℃培养一小时。1小时培养结束时，通过从板中吸出反应混合物终止反应，用含100mM EDTA的PBS洗涤小孔两次。PLC1生物素化的肽底物固定在flashplateTM上通过将板在闪烁计数器上读数测量掺入的33P-γ-ATP。通过观测收入固定的肽中的33P-γ-ATP测量VEGF-R酶活性的抑制。
VEGF-R和CDK的IC50数据显示于表1。＞10或＞100的IC50值显示在最高剂量试验中没有观测到50％的抑制，也没有观测到最大抑制。ND表示未试验。
                        表1
                       IC50(uM)
Cpd       CDK1           VEGF-R        HER2       CDK2
1         0.0064         0.1062        ND         ND
2         0.0032         0.3659        ND         ND
3         0.0080         0.3324        ND         ND
4         0.02232        0.3866        ND         ND
5         0.1436         0.5209        ND         ND
6         0.0394         8.144         ND         ND
7         0.057          ＞10          ND         ND
8         0.136          ＞100         ND         ND
9         0.039          1.597         ND         ND
10        0.252          0.4907        ND         ND
11        0.3046         ＞100         ND         ND
12        0.0454         0.08406       ND         ND
13        0.5353         0.5318        ND         ND
14        0.0045         0.0267        ND         ND
15        0.0048         0.0511        ND         ND
16        0.0021         0.0137        ND         ND
17        0.0025         0.027         ND         ND
18        0.067          0.058         ND         ND
19        0.0339         0.2907        ND         ND
20        0.0044         0.031         ND         ND
21        0.0088         0.023         ND         ND
22        0.0318         0.2334        ND         ND
23        0.0889         0.0353        ND         ND
24        0.2823         0.0674        ND         ND
25        0.01953        0.064         ND         ND
26        18.4           ～100         ND         ND
27        ～100          ＞100         ND         ND
28        0.9816         13.25         ND         ND
29        70.39          ～100         ND         ND
30        0.017          0.0406        ND         ND
31        0.030          0.044         ND         ND
32        0.0031         0.0219        ND         ND
33        0.0032         0.0234        ND         ND
34      0.0016         0.0681       ND        ND
35      0.0011         0.0463       ND        ND
36      1.561          18.61        ND        ND
37      10.5           54.98        ND        ND
38      0.0299         0.8795       ND        ND
39      0.0122         0.3336       ND        ND
40      0.1949         11.06        ND        ND
42      0.1342         0.4433       ND        ND
43      0.0873         0.6279       ND        ND
44      0.5223         2.677        ND        ND
45      0.0137         0.3553       ND        ND
46      0.0358         0.4527       ND        ND
47      0.0586         2.523        ND        ND
48      2.603          ～100        ND        ND
49      ＞1            ＞1          ＞1       ND
50      0.12           0.19         0.20      ND
51      0.007          0.019        0.031     ND
52      0.035          0.11         1.47      ND
53      ＞1            ＞1          ＞1       ND
54      0.55           14.0         6.1       ND
55      0.022          0.58         2.19      ND
56      0.49           20.0         4.17      ND
57      0.067          0.19         1.32      ND
58      0.014          0.42         0.65      ND
59      1.54           0.92         7.83      ND
60      1.37           0.89         7.46      ND
66      0.0006         0.032        0.060     0.0005
67      0.0037         0.038        0.052     0.0014
68      0.66           5.14         ND        ND
69      0.023          0.69         0.14      ND
70      0.035          0.91         1.23      ND
71      3.71           0.43         1.30      ND
72      1.43           0.38         1.49      ND
73      2.20           0.029        0.176     ND
74        0.46        0.021       0.062       ND
75        0.52        0.033       0.060       ND
76        0.012       0.53        ～1         0.0044
78        0.0066      0.42        0.78        0.0017
79        ＞100       ＞100       ＞100       ＞100
80        0.0452      0.9346      1.1200      ND
81        0.0178      0.4822      1.6990      0.001
82        0.0090      0.0217      0.1183      ND
83        0.0084      0.0404      0.0130      ND
84        0.0038      0.0432      0.0516      ND
85        0.4126      0.1943      ＞1         ND
86        0.1087      0.0869      0.4128      ND
87        0.2171      0.0168      0.4357      ND
88        0.3134      0.9647      ～1         ND
89        0.7096      0.5979      ～10        ND
90        ～1         ～0.1       ～0.1       ND
91        0.3349      0.0736      0.2233      ND
92        0.3493      0.1336      0.0558      ND
93        0.4525      0.7267      ～1         ND
94        0.2716      0.4089      0.1469      ND
95        0.1387      0.2598      0.9138      ND
96        0.3726      0.8171      1.4080      ND
97        ～0.1       ～0.1       ～0.01      ND
98        ＞0.1       ～0.1       ～0.1       ND
99        0.3656      0.098       0.0945      ND
100       0.3404      1.1000      1.2870      ND
101       0.1426      0.6498      0.8195      ND
102       2.3530      1.1010      2.2600      ND
103       0.0074      0.0449      0.2284      0.001
104       0.0156      0.0156      0.2033      0.001
105       0.0461      0.2756      0.8448      0.002
106       0.1250      0.5591      37.230      0.001
107       0.0138      0.0324      0.0297      0.002
108       0.0657      0.0307      0.0417      0.0120
109       0.1465       0.0252       0.1705       0.0210
110       0.0219       0.0136       0.0055       0.0050
111       0.1499       0.7019       16.830       ND
112       0.0870       0.7039       16.350       ND
113       0.2545       0.0302       0.0680       ND
114       0.2275       0.3125       1.3870       ND
115       0.3134       0.4666       1.4420       ND
116       0.0208       0.0261       0.1313       0.0010
117       0.0352       0.9080       5.4350       0.0070
118       0.33         0.397        ＞10         0.021
119       0.0672       0.0571       ～1          0.0030
120       0.277        0.082        1.0          0.0090
121       0.0997       0.0272       0.7169       0.0030
122       2.21         ＞10         ND           ND
123       2.05         5.53         ～100        0.031
128       0.0032       0.118        0.111        0.0033
                          实施例2
激酶选择性测定
使用测量生物素化的肽底物的磷酸化作用的量的方法测定试验化合物其他激酶的作用。生物素化的肽底物被评价的酶酌情选自文献。用于测定激酶活性的一般方法如下：制备激酶反应混合物，其中含50μMTris-HCl pH＝8，10μM MgCl2，0.1Na3VO4，1mM DTT，10μM ATP，0.25-1μM生物素化的肽的底物，0.2-0.μCuries per well 33P-γ-ATP[2000-3000Ci/毫摩尔]。对于各蛋白激酶，测定条件稍稍变化，例如，胰岛素受体激酶需要10mM MnCl2激活而钙调蛋白相关的蛋白激酶需要钙调蛋白和10mM CaCl2。测定条件在领域是已知的。反应混合物分配在涂敷抗生蛋白链菌素flashplate的孔中，然后将1μL 100％DMSO中的药物原料加入100μl体积反应物，使反应物中的最后浓度为1％DMSO。酶在50mM Tris-HCl pH＝8.0中稀释，0.1％BSA被加到各孔。将反应物在化合物的存在下，在30℃培养一小时。一小时后，吸出反应物，用含100mM EDTA的PBS洗涤该板。在闪烁计数器上读出该板，结合进固定肽的33P-γ-ATP。测定一式两份的8组浓度的试验化合物[100μM，10μM，1μM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM]。测定各板极大和极小信号。IC50由测定的极限信号百分抑制率的剂量反应曲线计算，百分抑制率按照式[最大值信号-背景信号/试验化合物信号-背景信号(100)＝％抑制率]计算，剂量反应曲线为百分抑制率相对试验化合物浓度的对数绘制。适于被测定的激酶的已知的抑制剂化合物也归入各板。
激酶的定义和来源
VEGF-R(血管内皮细胞生长因子受体-2)是在N-端含聚组氨酸标记后面是大鼠VEGPR2激酶区域氨基酸786-1343的融合蛋白质(GenBankAccession # U93306)。CDK1(细胞周期蛋白相关的激酶1)从昆虫细胞分离，表达两个人类CDK1催化亚单位和它的阳性调节亚单位细胞周期蛋白B(New England Biolabs，Beverly，MA，Cat.# 6020)。在具有细胞周期蛋白A的配合物中的CDK2可从市场上买到(UpstateBiotech，Lake Placid，NY)。CDK4配合物由小鼠CDK4蛋白和小鼠细胞周期蛋白D1蛋白组成(小鼠CDK4蛋白遗传地稠合到N端Flag-epitope tag并且小鼠Cyclin D1蛋白与一个N端AU-1附加表位稠合)。编码这些蛋白质的转入可从市场上买到杆状病毒媒介物。然后使重组体CDK4/D1配合物与可从市场上买到的具有携带这两个构造的病毒的昆虫细胞共同感染。胰岛素受体激酶包括人类胰岛素受体β-亚单位细胞质的区域的残基  941-1313(BIOMOL，PlymouthMeeting，PA，Cat.# SE-195)。蛋白激酶A是从牛心纯化的cAMP相关的蛋白激酶-A的催化亚单位(Upstate Biotech，LakePlacid，NY，Cat # 14-114)。PKC(蛋白激酶-C)是昆虫细胞中生产的人类蛋白的γ或β异构体(BIOMOL，Plymouth Meeting，PA，Cat.#SE-143)。酪蛋白激酶1是E.coli中产生的大鼠CK1δ异构体C端部分的氨基酸318的片断(New England Biolabs，Beverly，MA，Cat.#6030)。酪蛋白激酶2包含E.coli产生的人类CK2蛋白的α和β亚单位(New England Biolabs，Beverly，MA，Cat.# 6010)。钙调蛋白激酶(钙调蛋白-相关的蛋白激酶2)是昆虫细胞中产生的大鼠蛋白α亚单位的片断(New England Biolabs，Beverly，MA，Cat.# 6060)。糖原合酶激酶-3是E.coli产生的兔酶的β异构体(New Eng landBiolabs，Beverly，MA，Cat.# 6040)。MAP激酶是含在E.coli.产生的并且纯化前用MEK.1磷酸化作用活化的N端的聚组氨酸标记的大鼠ERK-2异构体(BIOMOL，PlymouthMeeting，PA，Cat.# SE-137)。ERK-1蛋白(Discontinued fromCalbiochem)。EGFR(表皮生长因子受体)从人类A431细胞膜纯化(Sigma，St.Louis，MO，Cat.# E3641)。PDGF-R(血小板衍生的生长因子受体)是在N-端含聚组氨酸标记后面是人类PDGF-Rβ亚单位激酶区域核苷酸1874-3507的融合蛋白质(Accessiohuman # M21616)。HER2(人类表皮生长因子受体-2)构造N端含聚组氨酸标记，后面是24个另外的氨基酸，并且从氨基酸676开始，后面是HER2其余的细胞质区域。
肽底物
VEGF-R               (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amide
CDK1                 (Biotin)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amide
CDK2                 (Biotin)KTPKKAKKPKTPKKAKKKL-Amide
CDK4                 (GST)AminoAcids 769-921 ofretinoblastoma
EGF-R                (Biotin)Poly(GT)4∶1
Protein Kinase A     (Biotin)GRTGRRNSI-Amide
PKC                  (Biotin)RFARKGSLRQKNV-NH2
Casein Kinase1       (Biotin)KRRRALS(phospho)VASLPGL-Amide
Casein Kinase2       (Biotin)RREEETEEE-Amide
Calmodulin Kinase    Biotin)KKALRRQETVDAL-Amide
GSK-3                Biotin)KRREILSRP(phospho)SYR-Amide
MAP Kinase ERK-1     (Biotin)APRTPGGRR-Amide
MAP Kinase ERK-2     (Biotin)APRTPGGRR-Amide
Insulin Kinase       (Biotin)TRDIYETDYYRK-Amide
FGF-R2               (Biotin)Poly(GT)4∶1
PDGF-R               (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amide
HER2                 (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amide
各种激酶的IC50数据显示于表2a到表2k。IC50值＞10或＞100显示在测定的最高试验剂量未观测到50％抑制率，并且也没有观测到最大抑制率。显示为～10的值指示观察到的50％抑制的近似值。ND表示未试验。
                                    表2a
                                  激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)   Cpd1       Cpd2       Cpd14       Cpd15       Cpd16
CDK1                    0.006      0.003      0.0045      0.0048      0.021
PKA                     ＞100      ＞100      5.43        4.26        ND
Caseine Kinase1         11.16      ＞100      0.348       0.547       0.214
Caseine Kinase2         ＞100      ＞100      8.05        ＞100       ＞100
PKC                     ND         ＞100      ND          ND          ND
ERK1                    ND         ND         ＞100       ND          ND
ERK2                    19.35      9.48       2.14        5.95        0.39
Calmodulin Kinase2      ＞100      ＞100      60.44       10.53       ＞100
EGF-R                   ＞100      45.8       1.92        8.44        ＞100
VEGF-R                  0.131      0.366      0.026       0.051       0.0137
Insulin R Kinase        ＞100      9.8        1.2         2.42        ＞100
GSK-3                   0.041      0.031      0.003       0.0018      0.004
PDGF-R kinase           11.76      10.7       0.189       0.079       0.1
FGF-R2 Kinase           ND         0.269      0.027       ND          ND
                                     表2b
                                   激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)   Cpd17      Cpd23     Cpd30      Cpd32      Cpd33
CDK1                    0.0025     0.089     0.017      0.003      0.003
PKA                     ND         ＞100     ND         ＞100      ＞100
Caseine Kinase1         0.643      0.113     1.54       0.181      0.104
Caseine Kinase2         2.65       ＞100     7.6        0.527      ＞10
ERK2                    1.87       1.62      5.93       0.563      ＞10
Calmodulin Kinase2      2.8        10.5      88.3       ＞100      ＞10
EGF-R                   4.13       ＞100     9.6        ＞100      ＞100
VEGF-R                  0.027      0.035     0.0406     0.022      0.023
Insulin R Kinase        2.02       ＞100     4.96       0.123      0.316
GSK-3                   0.009      0.016     0.014      0.003      0.004
PDGF-R kinase           0.081      0.629     0.392      0.074      0.039
HER2 Kinase             ND         ND        ND         0.009      0.005
                                表2c
                              激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)   Cpd34      Cpd38      Cpd39     Cpd51     Cpd55
CDK1                    0.002      0.029      0.012     0.007     0.020
PKA                     ＞100      ＞100      ＞100     0.911     ＞100
Caseine Kinase1         0.182      6.1        4.1       0.223     9.6
Caseine Kinase2         ＞100      ＞100      ＞100     1.78      ＞100
ERK2                    ＞10       24.2       13.2      0.928     12.9
Calmodulin Kinase2      ＞100      ＞100      ＞100     0.813     ＞100
EGF-R                   ＞100      ＞100      ＞100     1.1       16.12
VEGF-R                  0.068      0.880      0.334     0.019     0.577
Insulin R Kinase        ＞10       ＞100      19.4      0.077     ＞100
GSK-3                   0.015      0.122      0.127     0.020     0.040
PDGF-R kinase           0.292      6.37       3.98      0.199     16.18
FGF-R2 Kinase           ND         ND         ND        ND        0.478
HER2 Kinase             ND         ND         ND        0.031     2.19
                                    表2d
                                 激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)    Cpd57     Cpd58     Cpd61     Cpd62     Cpd63
CDK1                     0.067     0.014     0.18      0.53      0.079
CDK2                     ND        ND        0.049     0.29      0.056
PKA                      ＞100     ＞100     ND        ND        ND
Caseine Kinase1          14.0      11.24     ND        ND        ND
Caseine Kinase2          ＞100     ＞100     ND        ND        ND
ERK2                     ＞100     10.7      ND        ND        ND
Calmodulin Kinase2       ＞100     ＞100     ND        ND        ND
EGF-R                    ＞100     ＞10      ND        ND        ND
VEGF-R                   0.191     0.419     0.072     0.064     0.32
Insulin R Kinase         ＞100     ＞100     ND        ND        ND
GSK-3                    0.098     0.015     0.055     0.073     0.073
PDGF-R kinase            4.19      8.53      ND        ND        ND
FGF-R2 Kinase            ND        0.096     ND        ND        ND
HER2 Kinase              1.32      0.654     0.82      0.41      0.15
                                表2e
                             激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)  Cpd64     Cpd65     Cpd66      Cpd69     Cpd70
CDK1                   0.21      0.67      0.0006     0.023     0.035
CDK2                   0.20      0.41      ND         ND        ND
CDK4                   ND        ND        ND         0.187     0.167
PKA                    ND        ND        5.19       46.6      34.2
Caseine Kinase1        ND        ND        2.75       16.6      35.7
Caseine Kinase2        ND        ND        ＞100      ＞100     ＞100
ERK2                   ND        ND        1.0        12.5      19.4
Calmodulin Kinase2     ND        ND        8.99       ＞100     ＞100
EGF-R                  ND        ND        ＞10       ＞100     ＞100
VEGF-R                 0.051     0.18      0.032      0.685     0.911
Insulin R Kinase       ND        ND        ＞10       45.1      ＞100
GSK-3                  0.021     0.10      0.137      0.147     0.22
PDGF-R kinase          ND        ND        1.58       0.1       16.2
FGF-R2 Kinase          ND        ND        ND         0.365     0.273
HER2 Kinase            0.076     0.79      0.060      0.139     1.23
                               表2f
                             激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)   Cpd71     Cpd81      Cpd82     Cpd83    Cpd84
CDK1                    3.71      0.018      0.009     0.008    0.004
CDK4                    0.129     ND         ND        ND       ND
PKA                     ＞100     ＞100      ＞100     ＞100    2.2
Caseine Kinase1         ＞100     6.96       0.354     0.275    0.188
Caseine Kinase2         ＞100     ＞100      ＞100     ＞100    1.67
ERK2                    ＞100     11.68      1.95      ＞100    1.22
Calmodulin Kinase2      60.9      ＞100      ＞100     ＞100    ＞100
EGF-R                   ＞10      ＞100      ＞100     ＞100    ＞10
VEGF-R                  0.43      0.482      0.022     0.040    0.043
Insulin R Kinase        35.3      29.6       1.1       ＞10     0.172
GSK-3                   1.72      0.049      0.025     0.007    0.019
PDGF-R kinase           27        7.76       0.042     0.113    0.280
FGF-R2 Kinase           0.441     0.268      0.089     0.022    0.300
HER2 Kinase             1.30      1.7        0.118     0.013    0.052
                               表2g
                            激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)   Cpd92      Cpd99      Cpd103     Cpd104
CDK1                    0.349      0.366      0.007      0.0016
PKA                     ＞100      ND         ＞100      ＞100
Caseine Kinase1         ＞10       ＞1        0.322      0.624
Caseine Kinase2         ＞100      ＞100      5.3        ＞100
PKC                     ND         ＞100      ND         ND
ERK2                    ＞100      ＞100      0.845      ＞100
Calmodulin Kinase2      19.7       ＞100      ＞100      ＞10
EGF-R                   ＞100      ＞100      ＞10       ＞10
VEGF-R                  0.134      0.098      0.045      0.016
Insulin R Kinase        3.08       ＞100      0.123      2.09
GSK-3                   0.021      0.030      0.013      0.020
PDGF-R kinase           0.282      0.385      0.702      0.192
FGF-R2 Kinase           0.242      ND         0.170      0.200
HER2 Kinase             0.056      0.095      0.228      0.202
                                    表2h
                                  激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)   Cpd105     Cpd107     Cpd108     Cpd109     Cpd110
CDK1                    0.046      0.014      0.066      0.147      0.022
PKA                     ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100
Caseine Kinase1         4.49       0.412      0.816      1.18       0.192
Caseine Kinase2         ＞100      ＞10       ＞10       ＞10       ＞5
ERK2                    18.19      ＞10       2.39       ＞10       8.75
Calmodulin Kinase2      ＞100      3.43       ＞10       ＞100      ＞100
EGF-R                   9.60       0.936      ＞100      ＞100      ＞10
VEGF-R                  0.276      0.032      0.030      0.025      0.014
Insulin R Kinase        9.85       0.311      0.811      2.76       0.053
GSK-3                   0.082      0.015      0.023      0.039      0.008
PDGF-Rkinase            2.20       0.143      0.217      0.413      0.285
FGF-R2 Kinase           0.142      0.235      0.307      0.244      0.153
HER2 Kinase             0.845      0.030      0.042      0.170      0.006
                                    表2i
                                 激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)   Cpd113     Cpd114     Cpd115     Cpd116     Cpd117
CDK1                    0.254      0.228      0.313      0.021      0.035
PKA                     ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100
Caseine Kinase1         0.318      2.0        9.98       ＞1        13.46
Caseine Kinase2         ＞100      ＞100      ＞100      ＞100      ＞100
PKC                     ＞100      ND         ND         ND         ND
ERK2                    ＞100      15.8       ＞10       ＞100      ＞100
Calmodulin Kinase2      ＞10       ＞100      ＞100      ＞100      ＞100
EGF-R                   ＞10       ＞100      ＞10       ＞100      ＞100
VEGF-R                  0.030      0.313      0.467      0.026      0.908
Insulin R Kinase        ＞10       ＞100      ＞10       ＞100      ＞100
GSK-3                   0.071      0.431      0.391      0.062      1.04
PDGF-R kinase           0.370      13.8       ＞10       0.302      ＞100
HER2 Kinase             0.068      1.39       1.44       0.131      5.44
                                表2j
                             激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)     Cpd118      Cpd119      Cpd120      Cpd121      Cpd123
CDK1                      0.330       0.067       0.277       0.099       2.05
PKA                       ＞100       ＞100       ＞100       ＞100       ＞100
Caseine Kinase1           ＞100       0.757       ＞10        ＞10        ＞100
Caseine Kinase2           ＞100       ＞100       ＞100       ＞100       ＞100
PKC                       ND          ＞100       ND          ND          ND
ERK2                      ＞100       ＞100       ＞100       ＞100       ＞100
Calmodulin Kinase2        ＞100       ＞100       ＞100       ＞100       ＞100
EGF-R                     ＞100       0.159       ＞10        ＞10        ＞100
VEGF-R                    0.397       0.057       0.082       0.027       5.52
Insulin R Kinase          ＞100       0.159       ＞100      ＞100        ＞100
GSK-3                     0.159       0.006       0.018      0.029        3.01
PDGF-R kinase             ＞100       ＞10        0.822      0.394        ＞100
HER2 Kinase               ＞10        1.0         1.0        0.717        ＞100
                                 表2k
                              激酶选择性
Kinase Assay(IC50uM)     Cpd124      Cpd125      Cpd126      Cpd127       Cpd 128
CDK1                      2.2         ＞100       ＞100       ＞100        0.003
CDK2                      1.7         7.3         ＞100       ＞100        ND
PKA                       ND          ND          ND          ND           ＞100
Caseine Kinase1           ND          ND          ND          ND           8.97
Caseine Kinase2           ND          ND          ND          ND           ＞100
ERK2                      ND          ND          ND          ND           2.07
Calmodulin Kinase2        ND          ND          ND          ND           13.2
EGF-R                     ND          ND          ND          ND           ＞100
VEGF-R                    4.8         ＞100       ＞100       ＞100        0.118
Insulin R Kinase          ND          ND          ND          ND           2.65
GSK-3                     3.0         ＞100       ＞100       ＞100        0.094
PDGF-R kinase             ND          ND          ND          ND           1.91
HER2 Kinase               0.82        ＞100       ～100       ＞100        0.11
                             实施例3
                  细胞增殖抑制的测定
试验化合物抑制细胞生长的能力通过测量进入细胞内新合成的DNA结合的14C-标记的胸苷测定。该方法用于源自若干组织的癌的细胞系，如HeLa子宫颈的腺癌(American Type Culture Collection(ATCC)，Virginia，Cat.# CCL-2)，A375恶性黑色素瘤(ATCCCRL-1619)，SK-OV-3卵巢腺癌(ATCC HTB-77)，HCT-116结肠癌(CCL-247)，PC-3前列腺腺癌(ATCC CRL1435)，以及MDA-MB-231(Xenogen Corp.)。化合物对许多不同表现型的细胞的生长的作用可以用这种方法测定。细胞受胰蛋白酶作用并且被计算，3000-8000细胞以100μl的体积加入完全培养基中的96孔CytoStar组织培养闪烁微量培养板(Amersham # RPNQ0160)的各个孔。在含5％CO2的一个大气压下，细胞在37℃的完全培养基中培养24小时。
接下来，将1μl的100％DMSO中的试验化合物加入该板的小孔。对照孔仅仅加入DMSO。在含5％CO2的一个大气压下，细胞在37℃的完全培养基中培养24更小时。将甲基14C-胸苷56mCi/mmol(NEN#NEC568或Amersham # CFA532)在完全培养基稀释，并且以20ul的体积在CytoStar板的各孔加入0.2uCi/well。环境中加入5％CO2，药物中加入14C-胸苷，将该板在37℃培养24小时。通过反转该板将板的内容物倒入14C放射性废物容器并且用200μl PBS将该板洗涤两次。各孔加入200μl PBS。用透明的板保护层将板的顶盖蜡封，并且用白色板背部保护层(Packard#6005199)将板底蜡封。使用Packard Top Count测定甲基14C-胸苷的结合度。
                             表3细胞增殖的抑制(IC50nM)
                                      细胞素
Cpd      HeLa      HCT-116      SK-OV-3     MDA-MB-231      PC-3       A375
1        284       254          750         587             119        447
14       550       1940         727         756             157        26460
15       91        127          242         550             107        247
16       263       213          2110        ND              368        942
17       215       309          3900        ND              294        4970
23       1180      376          1420        868             859        424
30       215       1930         5750        ND              951        8240
32       71        26           ND          131             30         ND
33       72        27           ND          171             37         ND
34       707       996          ND          898             626        ND
35       663       172          ND          1140            231        ND
38       4560      2270         ND          6760            2750       ND
39       270       1410         ND          2910            625        ND
51       220       ND           ND          ND              57         333
57       339       95           ND          ND              ND         113
58       186       1,270        ND          ND              362        981
66       35        20           ND          ND              ND         92
69       218       1,720        ND          ND              8          441
70         196          1,580        ND         ND      11       1,100
71         1,920        ND           ND         ND      25       ND
80         880          ND           16,300     ND      272      ND
81         189          778          348        ND      25       1,770
82         245          ND           921        ND      15       ND
83         122          192          ND         ND      12       556
84         142          ND           461        ND      23       ND
92         269          ND           ND         ND      1,120    ND
99         3,350        ND           ND         ND      1,690    ND
103        62           75           ND         ND      ND       115
104        186          41           ND         ND      ND       108
105        626          320          ND         ND      ND       652
107        177          95           ND         ND      ND       113
108        221          76           ND         ND      ND       259
109        479          51           ND         ND      307      ND
110        237          187          ND         ND      ND       239
113        242          281          281        ND      ND       ND
114        2,530        1,380        ND         ND      ND       1,690
115        676          486          ND         ND      ND       529
116        380          349          ND         ND      ND       639
117        2,060        1,120        ND         ND      ND       2,190
118        1,940        1,170        ND         ND      ND       1,620
119        146          117          ND         ND      ND       199
120        978          334          ND         ND      ND       259
121        310          608          ND         ND      ND       215
123        28,500       4,140        ND         ND      ND       ＞10,000
128        128          910          ND         ND      ND       968
实施例4
                   体内模型-肿瘤生长的抑制
通过将人类肿瘤细胞植入athymic小鼠的后腹部并且使用试验化合物对小鼠给药可以评价化合物对人类肿瘤细胞生长的体内作用。来源于各种不同肿瘤类型，如A375人类黑素瘤细胞，的人类肿瘤细胞皮下植入雄性athymic小鼠(Charles River)后腹部并且在6-10天内通过卡钳测量测定而确定大小相当的肿瘤。然后一天一次通过腹膜下注射在适当的赋形剂中配制的试验化合物对小鼠给药30天。试验化合物还可以通过其他途径给药，如口服，皮下或静脉内输注。每隔三日测量该研究中肿瘤的大小，通过比较药物-治疗动物与仅仅注射赋形剂的动物测定抑制度。
通过比较单独的标准治疗处理动物与试验化合物加相同的标准治疗处理动物，还可以使用该模型测定试验化合物对常规的化疗剂的协同作用或促进作用。如果试验化合物存在协同作用，可能观察到的肿瘤生长延迟的叠加效应。
上述说明书讲授本发明的原则，实施例为说明的目的而设，很清楚，本发明的实施包括归入下列权利要求及其同等物范围之内的全部通常的变化，改编和改进。

Claims (47)

1.式(I)化合物：
                              式(I)
其中
R1选自C1-8烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基被选自如下的取代基取代：
C1-8烷基(端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基和氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代}}；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；
X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被-个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自：C1-4烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基被选自如下的取代基取代：
C1-4烷基(端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
C1-4烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基取代)，
-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，
-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)}，C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；其中杂环基非强制性地被1到2的氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被选自C1-4烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基和氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)的取代基取代}}。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自C1-4烷基和芳基{其中芳基被选自如下的取代基取代：C1-4烷基(端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，
C1-4烷氧基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基的取代基取代(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
杂环基(其中杂环基非强制性地被1到个2各自独立地选自C1-4烷基和氧代基的取代基取代以及杂芳基}。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自C1-4烷基和苯基{其中苯基被选自如下的取代基取代：
氨基(被两个独立地选自如下的取代基取代：
氢，C1-4烷基和-SO2-(C1-4)烷基)，
-SO2-{被一个选自哌啶基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢C1-4烷基取代)和吡啶基的取代基取代)的取代基取代}，以及
哌嗪基(其中哌嗪基非强制性地被1到2个C1-4烷基取代)，咪唑烷基，异噻唑烷基(其中咪唑烷基和异噻唑烷基非强制性地被1到2个氧代基取代)，咪唑基和三唑基}。
5.权利要求1的化合物，其中R2优选自氢，C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基和羟基(C1-4)烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R2选自氢和C1-4烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为氢。
8.权利要求1的化合物，其中X优选自-C(O)-，-C(S)-和-SO2-的(I)化合物。
9.权利要求1的化合物，其中R3优选自如下：
C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-4烷基，C2-4链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-4)烷基，
C1-4烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-4)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-4烷基，环烷基，芳基和杂芳基(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}。
10.权利要求1的化合物，其中R3优选自如下基团：
C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-4烷基，C2-4链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-4)烷基，
C1-4烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，
芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-4烷基，芳基(其中芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}。
11.权利要求1的化合物，其中R3优选自如下基团：
C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，苯基和噻吩基(其中苯基和噻吩基非强制性地被1到2个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环戊基，环己基，环庚基，苯并[b]噻吩基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噁唑基，噻二唑基，吡啶基{其中环己基和苯基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环己基和苯基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-4烷基(其中烷基端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-4)烷基，
C1-4烷氧基，
-C(O)H，-C(O)(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，
以及其中噻吩基和噻唑基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-4烷基(其中烷基端基碳非强制性地被选自-CO2H，-CO2(C1-4)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，
C1-4烷氧基，
-C(O)(C1-4)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-4烷基和-C(O)(C1-4)烷基的取代基取代)，
吡咯基和吡啶基；
以及，其中噻二唑基非强制性地被选自C1-4烷基(其中烷基端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-4烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-4烷基和苯基的取代基取代(其中苯基非强制性地被1到5个独立地选自C1-4烷基，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代)}。
12.式(Ia)化合物：
                           式(Ia)
其中
R4选自：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代}；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；
X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
13.式(Ib)化合物：
                          式(Ib)
其中
R4选自：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代}；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，
-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
14.式(Ic)化合物：
                          式(Ic)
其中
R4选自：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代}；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；
X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，
-SO2{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；及其药学上可接受的盐。
15.权利要求14的化合物，其中R4选自：
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-4)烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-4烷基，-C1-4烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
杂环基(其中杂环基非强制性地被1到2个C1-4烷基和氧代基取代)和杂芳基。
16.式(Id)化合物：
Figure A018226450014C1
                       式(Id)
其中
R4选自：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代)；
R2选自氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基和羟基(C1-8)烷基；
X选自-C(O)-，C(S)-和-SO2-；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，
-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；
及其药学上可接受的盐。
17.式(Ie)化合物：
                         式(Ie)
其中
R1选自C1-8烷基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中杂环基非强制性地被1到2个氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基被选自如下的基团取代：
C1-8烷基{端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代}，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基的取代基取代)，-C(O)氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)和杂芳基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基和杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的基团取代；其中杂芳基非强制性地被1到2个氧代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被选自C1-8烷基(其中烷基的端基碳非强制性地被选自氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基和硝基的取代基取代)，C1-8烷氧基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代}}；以及
R3选自如下基团：
C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基{其中烷基，链烯基和炔基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代}，
环烷基，杂环基，芳基，杂芳基{其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到3个独立地选自氰基，卤素，羟基和硝基的取代基取代；以及，其中环烷基，杂环基，芳基和杂芳基非强制性地被1到2个独立地选自如下的取代基取代：
C1-8烷基，C2-8链烯基(其中烷基和链烯基端基碳非强制性地被选自-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，氨基(被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)，氰基，(卤素)1-3，羟基，硝基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基的取代基取代)，
-CH(OH)-(C1-8)烷基，
C1-8烷氧基(端基碳非强制性地被选自(卤素)1-3和羟基的取代基取代)，-C(O)H，-C(O)(C1-8)烷基，-CO2H，-CO2(C1-8)烷基，
氨基(被两个独立地选自氢，C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基的取代基取代)，
-C(O)氨基(氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基的取代基取代)，
-SO2-{被一个选自杂环基和氨基(其中氨基被两个独立地选自氢，C1-8烷基，-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立地选自氢和C1-8烷基的取代基取代)的取代基取代)的取代基取代}，
-NH-SO2-(C1-8)烷基，
环烷基，杂环基(非强制性地被1到2个氧代基取代)，芳基和杂芳基}以及
氨基{被两个独立地选自氢，C1-8烷基，环烷基，芳基和杂芳基的取代基取代(其中环烷基，芳基和杂芳基非强制性地被1到5个独立地选自C1-8烷基，氰基，卤素，(卤素)1-3(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C1-8)烷氧基，羟基，羟基(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷氧基和硝基的取代基取代)}；
及其药学上可接受的盐。
18.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                          R4
C(O)      H        (2，6-F2)Ph                 4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph          4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，4，6-F3)Ph              4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2-F)Ph                      4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，4-F2)Ph                 4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2-F-6-CF3)Ph               4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，6-Cl2)Ph                4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，4，6-Cl3)Ph             4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2-NO2)Ph                   4-SO2-NH2；
C(O)      H        [2，6-(OCH3)2]Ph           4-SO2-NH2；
C(O)      H        [2，4，6-(CH3)3]Ph         4-SO2-NH2；
C(O)      H        Ph                           4-SO2-NH2；
C(O)      H        2-噻吩基                     4-SO2-NH2；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基             4-SO2-NH2；
C(O)      H        (3-F)2-噻吩基                4-SO2-NH2；
C(O)      H        (3-Cl)2-噻吩基               4-SO2-NH2；
C(O)      H        (3-OCH2CH3)2-噻吩基        4-SO2-NH2；
C(O)      H        (3-NHCOCH3)2-噻吩基         4-SO2-NH2；
C(O)      H        (5-CH3)2-噻吩基             4-SO2-NH2；
C(O)      H        (5-Br)2-噻吩基               4-SO2-NH2；
C(O)      H        (5-COCH3)2-噻吩基           4-SO2-NH2；
C(O)      H        2-呋喃基                     4-SO2-NH2；
C(O)      H        5-异噁唑基                   4-SO2-NH2；
C(O)      H        2-吡啶基                     4-SO2-NH2；
C(O)      H        3-吡啶基                     4-SO2-NH2；
C(O)      H        4-吡啶基                     4-SO2-NH2；
C(O)      H        3-噻吩基                     4-SO2-NH2；
C(O)      H        3a，7a-                      4-SO2-NH2；
                   二氢苯并[b]噻吩-2-基
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基         4-SO2-NH2；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基      4-SO2-NH2；
C(O)      H        [2，4-(CH3)2]5-噻唑基      4-SO2-NH2；
C(O)      H        (3-Br)2-噻吩基                   4-SO2-NH2；
C(O)      H        4-(CH3)-1，2，3-噻唑-5-基       4-SO2-NH2；
C(O)      H        1，2，3-噻唑-4-基                4-SO2-NH2；
C(O)      H        环戊基                           4-SO2-NH2；
C(O)      H        环己基                           4-SO2-NH2；
C(O)      H        2-噻吩基-CH2                    4-SO2-NH2；
C(O)      H        2-噻吩基-(CH)2                  4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，6-F2)-Ph-CH2               4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph(CH)2               4-SO2-NH2；
C(O)      H        环己基                           4-SO2-NH2；
C(O)      H        4-CH3-环己基                    4-SO2-NH2；
C(O)      H        4-CH3-环己基                    4-SO2-NH2；
C(O)      H        4-(CH2)3CH3-环己基           4-SO2-NH2；
C(O)      H        5-(2-pyridinyl)2-噻吩基          4-SO2-NH2；
C(O)      H        3-(1H-pyrrol-1-yl)2-噻吩基       4-SO2-NH2；
C(O)      H        5-[C(CH3)3]2-噻吩基            4-SO2-NH2；
C(O)      H        5-[(CH)2C(O)OC(CH3)3]        4-SO2-NH2；
                   2-噻吩基
C(O)      H        Ph(C)2                          4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，6-F2-3-NO2)Ph              4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，6-F2-3-NH2)Ph              4-SO2-NH2；
C(O)      H        [2，6-(CH3)2]Ph                4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2-CH3)Ph                       4-SO2-NH2；
C(O)      H        [2，6-F2-3-CH(OH)CH3]Ph        4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph                     4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph              4-SO2-NH2；
C(S)      H        -NH[(2，6-F2)Ph]                4-SO2-NH2；
C(O)      H        -NH[(2，6-F2)Ph]                4-SO2-NH2；
SO2      H        (2，6-F2)Ph                     4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2-Cl-3-CH3-6-F)Ph              4-SO2-NH2；
C(O)      H        (2-Cl-6-F)Ph                     4-SO2-NH2；以及
C(O)      H        (2，6-F2-5-CL)Ph                4-SO2-NH2.
19.权利要求16的化合物，其中X，R3和R4独立地选自：
X           R3                     R4
C(O)        (2，6-F2)Ph            4-SO2-NH2；
C(O)        (2，6-F2-3-CH3)Ph     4-SO2-NH2；
and，
C(S)        -NH[(2，6-F2)Ph]       4-SO2-NH2.
20.权利要求17的化合物，其中R1和R3独立地选自：
            R1             R3
            CH3            (3-CH3)2-噻吩基
21.权利要求1的式(I)化合物，选自：
5-氨基-3-[[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-N-(2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-硫代甲酰胺；
5-氨基-3-[[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-N-(2，6-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-甲酰胺；
4-[[5-氨基-1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺；
4-[[5-氨基-1-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯磺酰胺；
4-[[5-氨基-1-(2，6-二氟-3-甲基苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-苯磺酰胺；
1-[4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]苯基]-2-咪唑烷酮；
N3-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑3，5-二胺；
4-[[5-氨基-1-[(3-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-N-甲基-(2-吡啶基)-苯磺酰胺。
22.一种药物组合物，其中包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
23.通过混合权利要求1的化合物和药学上可接受的载体制备的药物组合物。
24.一种制备药物组合物的方法，其中包括混合权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
25.权利要求1-21和权利要求36-44中任何一项的化合物在激酶介导的疾病的中的用途。
26.权利要求25的用途，其中疾病是通过选择性的抑制选自细胞周期蛋白相关的激酶和酪氨酸激酶的激酶介导的。
27.权利要求26的用途，其中激酶选自细胞周期蛋白相关的激酶-1，细胞周期蛋白相关的激酶-2，细胞周期蛋白相关的激酶-4，血管内皮细胞生长因子受体-2，内皮细胞生长因子受体和人类表皮生长因子受体-2。
28.权利要求25的用途，其中疾病是通过双重抑制选自细胞周期蛋白相关激酶和酪氨酸的至少两个激酶介导的。
29.权利要求28的用途，其中至少两个激酶选自细胞周期蛋白相关的至少两个激酶-1，细胞周期蛋白相关的至少两个激酶-2，细胞周期蛋白相关的至少两个激酶-4，血管内皮细胞生长因子受体-2，内皮细胞生长因子受体和人类表皮生长因子受体-2。
30.权利要求25的用途，其中权利要求1化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天到约300mg/kg/天。
31.权利要求25的用途，其中激酶介导的疾病选自恶性肿瘤和肿瘤增长，肿瘤血管化，血管病，血管生成，化学治疗诱导的脱发和再狭窄。
32.权利要求25的用途，进一步包括使用作为化学治疗和放射治疗添加剂的化合物。
33.权利要求25的用途，进一步包括使用治疗地有效量的权利要求22的药物组合物。
34.权利要求33的方法，其中权利要求22的药物组合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天到约300mg/kg/天。
35.权利要求25的用途，进一步包括使用与治疗有效量的至少一种其他药剂结合的化合物。
36.权利要求14的化合物，其中X，R2和R3独立地选自：
X         R2       R3                    R4
C(O)      H        (2，6-F2)Ph            4-SO2-1-H-哌啶-1-基；
C(O)      H        2-塞吩基                4-SO2-1-H-哌啶-1-基；
C(O)      H        (3-CH3)2-塞吩基        4-SO2-1-H-哌啶-1-基；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph            4-(4-CH3-1，4-H-
                                            哌嗪-1-基)；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph     4-(4-CH3-1，4-H-
                                            哌嗪-1-基)；
C(O)      H        (3-CH3)2-塞吩基        4-(4-CH3-1，4-H-
                                            哌嗪-1-基)；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-塞吩基 4-(4-CH3-1，4-H-
                                            哌嗪-1-基)；和
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-塞吩基    4-(4-CH3-1，4-H-
                                            哌嗪-1-基)；
37.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                       R4
C(O)      H        (2，6-F2)Ph              4-SO2-NH(CH2CH3)；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph              4-SO2-NH(CH3)；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph       4-SO2-NH(CH3)；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基          4-SO2-NH(CH3)；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基   4-SO2-NH(CH3)；
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基      4-SO2-NH(CH3)；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基   4-SO2-N(CH3)2；
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基      4-SO2-N(CH3)2；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基          4-SO2-N(CH3)2；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph       4-SO2-N(CH3)2；和
C(O)      H        (2，6-F2)Ph               4-SO2-N(CH3)2.
38.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                        R4
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基       4-(1-H-咪唑-1-基)；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基           4-(1-H-咪唑-1-基)；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基    4-(1-H-咪唑-1-基)；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph               4-(1-H-咪唑-1-基)；
                                              和
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph        4-(1-H-咪唑-1-基)。
39.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                         R4
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph         4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph                4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基        4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基     4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基            4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph                4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph         4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；和
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基            4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；
40.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                         R4
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph         4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph                4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基        4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基     4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基            4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph                4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph         4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基            4-(1-H-1，3，4-三唑-1-基)；
41.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                          R4
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基         4-SO2-
                                                NH[(CH2)2N(CH3)2]；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基             4-SO2-
                                                NH[(CH2)2N(CH3)2]；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph          4-SO2-
                                                NH[(CH2)2N(CH3)2]；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph                 4-SO2-
                                                NH[(CH3)2N(CH3)2]；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基      4-SO2-
                                                NH[(CH2)2N(CH3)2]；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基      4-NH-SO2-CH3；
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基             4-NH-SO2-CH3；
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基         4-NH-SO2-CH3；
C(O)      H        (2，6-F2)Ph                 4-NH-SO2-CH3；和
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph          4-NH-SO2-CH3.
42.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                     R4
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基        4-(2-咪唑烷酮)；
C(O)      H        (2，6-F2-3-CH3)Ph     4-(2-咪唑烷酮)；
                                           和
C(O)      H        (2，6-F2)Ph            4-(2-咪唑烷酮)；
43.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                     R4
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基        4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)；和
C(O)      H        (2，6-F2)Ph            4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)；
44.权利要求14的化合物，其中X，R2，R3和R4独立地选自：
X         R2      R3                      R4
C(O)      H        (2，6-F2)Ph             4-SO2-NH-2-吡啶基；
C(O)      H        (5-CH2CH3)2-噻吩基     4-SO2-NH-2-吡啶基；
C(O)      H        [3，5-(CH3)2]2-噻吩基  4-SO2-NH-2-吡啶基；
                                             和
C(O)      H        (3-CH3)2-噻吩基         4-SO2-NH-2-吡啶基；
45.权利要求35的用途，其中治疗癌症时至少还有一种其他的化学治疗剂。
46.权利要求45的用途，其中使用治疗有效量的权利要求1化合物降低了化疗剂剂量。
47.权利要求45用途，其中治疗有效量的权利要求1化合物在化疗剂给药之前，期间或之后给药。
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