CN1186326C - 丙－1,3－二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了以通式(I)表示的丙-1，3-二酮为有效成分的医药组合物，特别提供了促性腺素释放激素(GnRH)受体拮抗剂。并提供了具有GnRH拮抗作用的新颖的丙-1，3-二酮衍生物。

Description

丙-1，3-二酮衍生物
技术领域
本发明涉及以丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐为有效成分的医药组合物以及新颖的丙-1，3-二酮衍生物衍生物。
背景技术
已知下丘脑激素或垂体激素参与外周激素的分泌调节机制。通常垂体前叶激素的分泌受其上位中枢下丘脑分泌的分泌促进激素、分泌抑制激素或各激素的靶器官分泌的外周激素调节。
已知促性腺素释放激素(Gonadotropin Releasing Hormone，以下简称GnRH)。GnRH也称促黄体素释放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone，LHRH)，它是控制性激素分泌的最上位的激素，通过据认为存在于垂体前叶的受体(以下简称GnRH受体)控制垂体前叶激素黄体生成素(以下简称LH)，促卵泡素(以下简称FSH)以及性腺中的性激素的分泌(激素与临床46，46-57(1998))。这种GnRH受体的特异性和选择性拮抗剂，由于能调节GnRH的作用、控制下位LH、FSH以及性激素的分泌，预期可作为性激素依赖性疾病的防治药物(激素与临床46，46-57(1998))。
作为具有GnRH受体拮抗作用的化合物，已知有GnRH衍生物的直链肽，环状六肽衍生物以及二环多肽衍生物等肽类化合物。而作为具有该作用的非肽类化合物，已报告有下列氨基苯并咪唑衍生物(日本专利公开公报2000-95767)或噻吩并嘧啶衍生物(WO 95/28405)等。
或
式中符号参照上述公报。
另一方面，已报道具有公知的苯并咪唑，苯并噻唑或苯并噁唑骨架的下表1所列的丙-1，3-二酮衍生物，作为试剂可用作感光剂(欧洲专利公开公报135348，631177，368327，332004，国际公开公报WO 94/01415，美国专利4062686，4119466，Collect，Czech.Chem，Commun(1971)，36(1)，150-63，Zh，Nauch，Prikl，Fotogr，Kinematogr，(1971)，16(4)，282-8，Collect，Czech，Chem，Commun(1978)，43(3)，739-45，Collect，Czech，Chem，Commun(1979)，44(5)，1540-51，以及Collect，Czech，Chem，Commun(1973)，38(12)，3616-22)，但未揭示其作为医药品的作用，特别是未揭示GnRH受体拮抗作用。
发明的揭示
本发明者对具有良好的GnRH受体拮抗作用的非肽类化合物深入研究后发现了2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1，3-二苯基丙-1，3-二酮衍生物。本发明者进一步根据这一发现创制了各种化合物，发现通式(I)所示的丙-1，3-二酮衍生物具有良好的GnRH受体拮抗作用，从而完成了本发明。确认本发明的化合物中有与目前上市的肽类拮抗剂Cetrorelix(西曲瑞克)具备同等GnRH受体结合抑制活性的化合物，本发明作为非肽类化合物是极有用的化合物。
即，本发明涉及以通式(I)
所示的丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐为效成分的医药组合物，式中，R1、R2、R3及R4可以相同也可以不同，为H、NO2、CN、卤素、可被取代的烃基，可被取代的杂环，可被取代的羟基，可被取代的羧基，可被取代的酰基-O-，可被取代的酰基，取代基-S(O)n101-(n101表示0～2的整数，下同)、H-S(O)n101-，可被取代的氨基甲酰基，可被取代的氨基磺酰基或可被取代的氨基，且选自R1、R2、R3及R4的相邻两个基团可一起形成芳基或环烯基，R5及R6可以相同也可以不同，为H、卤素、可被取代的烃基或可被取代的氨基，X1及X2可以相同也可以不同，为N、S或O原子，A及B可以相同也可以不同，为可被取代的芳基或可被取代的杂环，Z1、Z2、Z3及Z4为C或N，但1)X1及X2为S或O时，对应的R5及R6中的一个或两个不存在，2)Z1、Z2、Z3及Z4中的1～4个为N时，对应的R1、R2、R3及/或R4不存在。较好的是作为促性腺素释放激素受体拮抗剂的该医药组合物。更好的是以通式(I)中的X1及X2的至少一个为N的丙-1，3-二酮衍生物或通式(I)中的X1及X2同时为N的丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐为有效成分的医药组合物。
本发明还涉及通式(I)所示的丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐，但下表1中的化合物1～39除外，表中的符号Ph为苯基，Me为甲基，Et为乙基，tBu为叔丁基。
表1
较好的是通式(I)中的X1及X2的至少一个为N的丙-1，3-二酮衍生物或通式(I)中的X1及X2同时为N的丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐。还涉及R1、R2、R3或R4为H、可被取代的氨基或可被取代的羟基的丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐。
实施发明的最佳方式
下面更详细地说明本发明。
“卤素”可列举氟、氯、溴或碘原子等。
“烃基”指由C1-15的碳和氢组成的基团，包括直链或支链，单环或稠合多环及/或饱和或不饱和等所有形式，较好为烷基、烯基、炔基，环烷基、环烯基、芳基或芳烷基。
“烷基”指直链或支链的饱和烃基，较好为C1-10烷基，更好为C1-6烷基。具体有甲基、乙基、异丙基、己基或癸基等。“烯基”指直链或支链且至少有一个以上双键的烃基，较好为C2-10烯基，具体有乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基或己烯基等。“炔基”指直链或支链且至少有一个以上三键的烃基，较好为C2-10炔基，具体有乙炔基、丙炔基、丁炔基等。“环烷基”指单环饱和烃环，较好为C3-8环烷基，具体有环丙基、环戊基或环己基等。“环烯基”指单环不饱和烃环，较好为C3-8环烯基，具体有环烯基或环己烯基等。“芳基”指芳香族烃环，较好为C6-14芳基，具体有苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基，茚基，蒽基或芴基等。
“杂环基”是含1～4个选自N、S和O的杂原子的5～6元单环或二环饱和或不饱和环。不饱和环包括芳香环(杂芳基)和非芳香环。单环包括吡咯烷环、吡唑烷环、二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、三硫杂环己烷基、二氧戊环基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、三嗪基或噁二唑基，二环包括吲哚满基、3，4-亚甲二氧苯基、3，4-亚乙二氧苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基等，较好是5～6元单环杂芳基，更好是呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。
“酰基”可列举HCO-、C1-15烃基-CO-、杂环基-CO-，杂环基-烷基-CO-、杂环基-烯基-CO-、杂环基-炔基-CO-、C1-15烃基-CS-、杂环基-CS-、杂环基-烷基-SC-、杂环基-烯基-CS-或杂环基-炔基-CS-。较好的是C1-15烃基-CO-及杂环基-CO-，具体包括HCO-、乙酰基、丙酰基、2-甲基丁-2-烯-2-酰基、苯甲酰基、烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基等。
“卤代烃基”是指卤素C1-10烷基和卤素C6-14芳基，具体可列举氯甲基、三氟甲基、氟苯基、二氟苯基或三氟苯基等。
“杂环亚基”是指杂环上的同一碳原子存在两个游离价键的基团，可列举3-甲基-4-氧代-2-硫化噻唑烷-5-亚基等。
“杂环基-C1-10亚烷基”可列举吡啶基亚甲基等。
作为可被取代的烃基中的取代基，具体可列举下述a组的取代基。
作为可被取代的杂环基，可被取代的羟基、可被取代的羧基、可被取代的酰基-O-，可被取代的酰基，取代基-S(O)n101-，可被取代的氨基甲酰基及可被取代的氨基磺酰基中的取代基，具体可列举下述b组的取代基。
作为可被取代的氨基中的取代基，具体可列举下述c组的取代基。
作为A环和B环的可被取代的芳基或杂环基中的取代基，可列举下述d组的取代基。
a组：OH，NO2，COOH，卤素，C6-14芳基，杂环基，R101 3SiO-及/或R101-T101-，R101：(1)H，(2)C3-8环烷基，(3)杂环基，(4)可被[OH，NO2，COOH，卤素，杂环基，C1-10烷基-CO-，C1-10烷基-O-，C1-10烷基-O-CO及/或(R102)n102C6-14芳基]取代的C1-10烷基，R102：H，卤素，NO2，OH，COOH，C1-10烷基-O-或C1-10烷基-O-CO-，n102：1～5的整数，(5)OH，CN，NO2，卤素及/或可被C1-10烷基-CONR103-取代的C6-14芳基，R103：与R101相同或不同，(a)H，(b)C3-8环烷基，(c)杂环基，(d)可被COOH，C1-10烷基-O-CO-，(R104)n102-C6-14芳基或(R104)n102-杂环基取代的C1-10烷基，R104：H，OH，卤素或C1-10烷基-O-或(e)可被OH，CN，NO2，卤素或C1-10烷基-CONR105-取代的C6-14芳基，R105：(a)H，(b)C3-8环烷基，(c)杂环基，(d)可被COOH，C1-10烷基-O-CO-，C6-14芳基或杂环基取代的C1-10烷基，或(e)可被OH，CN，NO2或卤素取代的C6-14芳基，T101：-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-NR103-CO-或-NR103-，下同。
b组：(1)H，(2)C3-8环烷基，(3)可被C1-10烷基-O-取代的C6-14芳基，(4)杂环基，(5)可被[OH，NO2，卤素，杂环基，R101R103N，C1-10烷基-O-，酰基或(R106)n102-C6-14芳基]取代的C1-10烷基，R106：H，COOH，NO2，R101R103N，酰基-NR101-或C1-10烷基-O-CO-，下同。
c组：(1)可被C1-10烷基，卤代C1-10烷基或C6-14芳基-C1-10烷基取代的杂环基，(2)可被环烷基或R101R103N取代的C6-14芳基，(3)可被R107取代的C1-10烷基，R107：(a)C3-8环烷基，(b)C3-8环烯基，(c)R108-O-，R108：(i)可被C6-14芳基，杂环基或R101R103N取代的C1-10烷基，或(ii)可被C6-14芳基或R101R103N取代的芳基，(d)可被NO2取代的酰基，(e)(R109)n102-C6-14芳基，R109：(i)H，(ii)OH，(iii)CN，(iv)NO2，(v)COOH，(vi)卤素，(vii)氧代(＝O)，(Viii)R101R103N，(ix)可被R110取代的C1-10烷基，R110：H，OH，COOH，卤素，C6-14芳基，可被[C1-10烷基，氧化或硫代(＝S)]取代的杂环亚基，C1-10烷基-O-，C1-10烷基-O-CO-或酰基-O-，(x)酰基-O-，(xi)可被卤素取代的C6-14芳基，(xii)可被卤素，C1-10烷基或卤代C1-10烷基取代的杂环基及/或(xiii)R111-T102-，R111：(i)H，(ii)C3-8环烷基，(iii)R101R103N，(iv)可被卤素，C1-10烷基，卤代C1-10烷基或C6 -14烷基取代的C6-14芳基，或(v)可被卤素，COOH，C1-10烷基-O-，R101R103N，C6-14芳基，杂环基，杂环亚基，C1-10烷基-O-CO-或酰基-O-取代的C1-10烷基，T102：-O-，-CO-，-NR101-，-O-CO-，-CONR101-，-NR101NR101CO-，-O-CONR101-，-S(O)n101-或-S(O)n101NR101-及/或R111bNC(NR111b)NR101-，R111b：H或C1-10烷基-O-CO-，(f)(R112)n102-杂环基，R112：氧代，氧化物或与R102相同的基团，(g)C1-10烷基-O-CO-，(4)可被卤素，氧化物，C1-10烷基，C1-10烷基-O-或C1-10烷基-O-CO-NR101-取代的杂环基-C1-10亚烷基，(5)可被R113取代的酰基，R113：OH，COOH，CN，NO2，卤素，C6-14芳基，杂环基，R101R103N，C1-10烷基，卤素C1-10烷基，C1-10烷基-O-，C1-10烷基-O-CO-，C1-10烷基-O-C6-14芳基，酰基，C1-10烷基-O-CO-，C1-10烷基-C6-14芳基，酰基-NR101-，酰基-NR101-C6-14芳基或C1-10烷基-C6-14芳基-SO2-NR101-，(6)R101R103NCO，(7)R114-S(O)n101-，R114：(a)H，(b)可被OH，NO2，卤素，R101R103N，C1-10烷基-O-，酰基-NR101-或C6-14芳基取代的C1-10烷基，(c)可被OH，NO2，卤素，R101R103N，C1 -10烷基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基-O-，酰基-NR101-或C6-14芳基取代的C6-14芳基，(d)可被OH，NO2，卤素，R101R103N，C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基-O-，酰基-NR101-或C6-14芳基取代的杂环基，或(e)R101R103N及/或(8)R115-T103-，R115：(a)可被杂环基取代的C1-10烷基，(b)可被杂环基或R101R103N取代的C6-14芳基或(c)杂环基，T103：-CO-NR101-，-NR101-CO-，-NR101-CS-，-O-CO-CO-，-O-CO-或-CO-CO，下同。
d组：(1)CN，(2)NO2，(3)卤素，(4)OH，(5)COOH，(6)可被[OH，卤素，杂环基，可被卤素取代的C6-14芳基，R101R103N，R101-CO-，R101-T101-CO-或R101-T101-]取代的C1-10烷基-T104-，T104：键，-O-，-CO-O-，-O-CO-，(7)可被R113取代的酰基，(8)可被R113取代的酰基-O-，(9)R116R117N，R116和R117：可以相同或不同，为H或c组的取代基及/或(10)R116R117NCO，下同。
本发明的有效成分或本发明的化合物存在如下所示的几何异构体和互变异构体。
Figure C0181231800111
本发明包括这些已分离的异构体或它们的混合物。根据取代基的不同种类本发明的化合物中存在不对称原子或不对称轴时，可存在由不对称碳原子等引起的异构体。本发明包括这些光学异构体的混合物和经分离的异构体。且本发明也包括以放射性同位素标记的本发明化合物。
本发明的化合物中对于丙烷2位双键几何异构体通过如上所述的互变异构而存在可如下相互变换的化合物。
Figure C0181231800112
此外，本发明的有效成分或本发明的化合物有时也形成酸加成盐或依据取代基的不同种类与碱形成盐，这些盐限于制药学上允许的盐，它们也包括在本发明中，具体可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，以及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐和铵盐等。本发明还包括本发明的有效成分，本发明的化合物及其制药学上允许的盐的各种水合物和溶剂合物。此外也包括其多晶型物质。
此外，本发明的有效成分分或本发明化合物也包括所有在机体内经过代谢和转化的化合物，即所谓的前体药物。作为形成本发明的前体药物的基团可列举Prog Med，5，2157-2161(1985)及《医药品的开发》第7卷(广川书店，1990年)分子设计163-198页记载的基团。
制造法
本发明化合物及其制药学上允许的盐，可利用其基本骨架或取代基的种类等特征，采用各种公知的合成法制得。
根据官能团的种类，将该官能团和在原料或中间体的阶段以适当的保护基(可容易地转化成该官能团的基因)取代，有时在制造技术上是有效的。这种官能团包括氨基、羟基、羧基等，它们的保护基可列举Greene及Wuts著的《Protective Groupsin Organic Synthesis(第3版)》中所记载的保护基，可根据反应条件适当选择并使用它们。在这样的方法中，在引入该保护基并进行反应后，可根据需要除去该保护基，得到所需的化合物。
本发明有效成分是公知化合物的场合，根据上述文献(Collect，Czech，Chem.Commun(1971)，36(1)，150-163等)可能容易获得。
以下说明本发明化合物或其中间体的代表制造法。
以下记载中的符号如下。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基砜；THF：四氢呋喃；Tol：甲苯；EtOAc：酸酸乙酯；DCE：1，2-二氯乙烷；TEA：三乙胺；Diglyme：二乙二醇二甲醚。
第1制法(酰化反应)
本制法是常规的酰化反应，具体是在对反应呈惰性的溶剂中于室温至加温下使烷基化合物和反应对应量的酰基化合物反应。
对反应呈惰性的溶剂包括苯或Tol等芳香族烃类溶剂，Diglyme、THF、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烯等醚类溶剂，二氯甲烷，氯仿或DCE等卤烃类溶剂，TEA，吡啶，三甲基吡啶，吗啉，2，6-二甲基吡啶等碱性溶剂等。这些溶剂可单用或两种以上混用。根据需要也可添加氢化钠等无机碱。
作为典型实例，使甲基咪唑化合物(II)与酰基化合物(III)在对反应呈惰性的溶剂中于室温至加温下反应(工序1)得中间体(IV)等，加入与该化合物(IV)的反应对应量的羧酸(V)，经加热(工序ii)制造本发明化合物。在本制法中，不分离中间体(IV)等直接在第一工序后加入化合物(II)的反应对应量的羧酸(V)或反应对应量的水，如上所述加热使反应进行，而且可用酸酐代替酰基化合物(III)。
Figure C0181231800131
式中符号L1表示离去基团。而且上述 表示 下同。
离去基L1为卤素或甲烷磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等有机磺酸基等。
第2制法
本制法是使酯化合物(VII)与酰基化合物(VIII)反应而得二酮化合物(IX)，再使该化合物(IX)与二硫化碳反应，通过加入卤代烷得二硫代缩醛化合物(X)，再使该化合物(X)与胺化合物(XI)反应。
本发明化合物(XII)是在氢化钠等碱存在下，在THF等对反应惰性的溶剂中于室温乃至加温下使酯化合物(VII)与反应对应量的酰基化合物(VIII)反应(工序i)，再使所得化合物(IX)与二硫化碳在KF/Al2O3或碳酸钾等无机碱或TEA等有机碱存在下，于冷却乃至室温最好是在0℃至室温下反应，然后加碘甲烷或1，3-二溴丙烷等烷化剂进行烷基化反应(工序ii)，所得的二硫代缩醛化合物(X)与反应对应量的酰基化合物(XI)在乙醇或DMSO等对反应惰性的溶剂中，于室温乃至加热回流下反应(工序iii)而获得。
Figure C0181231800141
式中，R7表示C1-6烷基，XI表示NH、O或S。虚线表示2个烷基结合形成环。
第3制法
本制法是使2-甲基咪唑化合物(II)与酰基化合物(III)反应(工序i)，于吗啉等有机碱存在下在对反应惰性的溶剂中在室温乃至加温下得咪唑化合物(XIV)(工序ii)，再使该化合物(XIV)与酰基化合物(XV)进行酰化反应(工序iii)。工序i及工序ii按照上述第1制法的酰化反应，其中的中间体(XIII)等也可以不分离。
Figure C0181231800142
第4制法(还原反应)
本还原反应使用公知的方法进行(Comprehensive Organic Synthesis 8Reduction(Pergamen Press)(1991))。较好的是(1)于氢氛围气下或甲酸铵等供氢物质存在于用钯(Pd)，铂(Pt)或镍(Ni)等在甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯或乙酸等溶剂中，于室温乃至加温下催化还原，或(2)于乙酸或盐酸等酸存在下使用Fe或SnCl2等金属，或于水与甲醇或THF等混合溶剂中在室温乃至加温下用连二亚硫酸钠等还原剂进行反应，或(3)在乙醇等对反应惰性的溶剂中加硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂，于冰冷却乃至加温下进行反应。
作为典型例子，可列举硝基化合物(XVII)生成胺化合物(XVIII)的反应或酮化合物(XIX)生成醇化合物(XX)的反应。
或
Figure C0181231800152
式中的符号R8为可被取代的烃基或可被取代的杂环基，m1或m2可以相同或不同，表示0～5的整数，m3表示0～4的整数，m1+m2+m3≥1，下同。
第5制法
本反应是在对甲苯磺酸等酸的存在下或不存在下于乙醇、苯；THF或Tol等对反应惰性的溶剂中，在室温乃至加温下搅拌胺化合物和反应对应量的醛化合物而得到亚胺化合物，然后根据上述第4制法较好是根据反应(1)或(3)进行还原反应。
或者，将胺化合物与反应对应量的醛化合物混合，按照第4制法加入还原剂而进行本反应。还原剂加入时间可于胺化合物与醛化合物刚混合后加入，也可于过一段时间后加入。也可不用醛化合物而用酮或1-羟基甲基苯并三唑。典型实例包括胺化合物(XVIII)和醛化合物(XXI)生成烷胺化合物(XXII)的反应，以及胺化合物(XVIII)经亚胺化合物(XXIII)生成烷胺化合物(XXII)的反应。
Figure C0181231800153
式中，R9：R10-T1-，R10：H、R107、
Figure C0181231800154
Re、Rf：可以相同或不同，为氢原子或上述c组的取代基，虚线：Re与Rf可结合形成上述杂环(下同)。或具有1～5个选自C1-10烷基-CONH-，C1-10烷基，C1-10烷基-O-及可被上述b组的取代基取代的羧基的官能团的C1-15烃基，T1：C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基或单键，下同。
第6制法(酰胺化反应或磺酰胺化反应)
本反应以常规方法进行。例如，通常使用缩合剂(二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，1，1’-羧基二咪唑等)的方法，或使用氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯等的混合酸酐法。
此外，也可以用亚硫酰氯，草酰氯或氧氯化磷等卤化剂使羧酸或磺酸形成卤化物等反应性衍生物后和胺化合物反应。该反应通常在THF，DMF，二氯甲烷，氯仿，乙腈或乙酸乙酯等对反应惰性的溶剂中，必要时在TEA等有机碱或碳酸钾等无机碱存在下，于冷却下(较好为-15-0℃)乃至室温下或加温下进行较好。
典型实例可列举由胺化合物(XVIII)与羧酸(XXIV)或其反应性衍生物等或磺酸(XXVI)或其反应性衍生物等，生成酰胺化合物(XXV)或磺酰胺化合物(XXVII)的反应。
式中的R11CO表示可被R113取代的酰基，下同。
第7制法
在THF，丙酮，DMF，乙腈，二氯甲烷，甲醇或DMSO等对反应惰性的溶剂中，于冷却下、室温乃至加温下或回流下使具有离去基团的化合物和反应对应量的胺化合物、具有羟基(OH)的化合物或磺酰胺化合物进行反应。根据需要可加入碳酸钾等无机碱或TEA等有机碱。
典型实例可列举由具有离去基L2的烷基化合物(XXVIII)和胺化合物(XXIX)生成本发明化合物(XXX)的胺化反应，或由具有离去基L2的烷基化合物(XXXIV)与羟基化合物(XXXIII)生成本发明化合物(XXXV)的O-烷基化反应。
Figure C0181231800171
式中，L2：上述L1或重氮基(N＝N-)，L3：氯(Cl)或溴(Br)，n1和n3：可以相同或不同，表示0～1的整数，n2：0～4的整数，但m1+m2+n1+n2+n3≥1(下同)，或
式中，R12为b组的取代基，下同。
第8制法
本水解反应是在碳酸钾等无机碱，更好是在吗啉等有机碱存在下，于甲醇等对反应惰性的溶剂中在室温乃至加热回流下进行的。
典型实例可列举化合物(XXXI)生成化合物(XXXII)的水解反应。
Figure C0181231800173
第9制法
在Tol，乙腈，氯仿或DMF等对反应惰性的溶剂中于0℃乃至回流下使胺化合物与反应对应量的异氰酸酯化合物或异硫氰酸酯化合物反应。
由原料羧酸或其反应性衍生物(酰氯等)经公知的重排反应(J.March著，Advanced Organic Chemistry(John Wiley & Sons(1992))可得异氰酸酯化合物。由原料胺化合物，卤烷，重氮盐或异腈等经公知的及应(J.March著，AdvancedOrganic Chemistry(John Wiley & Sons(1992))可得异硫氰酸酯化合物。
由上述反应得到异氰酸酯化合物或异硫氰酸酯化合物，可于原位与脲或硫脲反应，也可于异氰酸酯化合物或异硫氰酸酯化合物分离后与脲或硫脲反应。且可不用异氰酸酯化合物或异硫氰酸酯化合物而让胺化合物与反应对应量的碳二亚胺化合物在二氯甲烷等对反应惰性的溶剂中于0℃乃至加温反应，经脱保护基反应而进行。碳二亚胺化合物可由公知的反应(Fieser and Fieser’s Reagent forOrganic Synthesis vol.8(Wiley)p.96)合成。碳二亚胺化合物可用适当的保护基保护。保护基和脱保护反应按照上述《Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)》进行。
典型实例可列举由胺化合物(XXXVI)与异氰酸酯化合物或异硫氰酸酯化合物生成脲化合物(XXXVII)或硫脲化合物(XXXVIII)的反应，或胺化合物(XXXVI)与碳二亚胺化合物(XXXIX)生成胍化合物(XXXXI)的反应。
Figure C0181231800181
第10制法
本氧化反应用公知的方法进行(J.March著，Advanced Organic Chemistry(John Wiley & Sons(1992))。较好是在二氯甲烷或氯仿等对反应惰性的溶剂中于间氯过苯甲酸(mcpba)、过氧化氢或过镣酸四丙基铵(TPAP)等氧化剂存在下进行。
典型实例包括硫化物(XXXXII)与氧化剂生成磺酰化合物(XXXXIII)的反应，醇化合物生成醛化合物的反应，或吡啶基甲基氨基化合物生成N-氧化吡啶基亚甲基氨基化合物的反应。
Figure C0181231800191
上述制造法所列的反应式表示典型化合物的反应，因此，在本发明化合物中如在该反应式中其他位置存在相同的取代基，通过使用上述反应式的取代基修饰反应，可容易地制造本发明范围内所包括的化合物。
原料化合物是新化合物时，可用以下的制法得到。
制法1
在碱存在下或在酸催化剂存在下于室温乃至加温下使醛化合物或酮化合物与反应对应量的活性亚甲基化合物缩合。
溶剂可用乙酸，碱较好是使用哌啶等仲胺，酸催化剂可用氯化铵或氟化钾等盐或TiCl4等路易斯酸。
式中， 为具有氧代及活性亚甲基、且可被C1-10烷基及/或硫代基取代的杂环。
制法2
在甲醇等对反应惰性的溶剂中，于室温乃至加温下使具有离去基L1的硝基苯化合物与反应对应量的氨封管反应。
Figure C0181231800194
制法3
在DMF等对反应惰性的溶剂中，于0℃乃至加温下使醛化合物或酮化合物与反应对应量的膦内鎓盐反应。该膦内鎓盐可用公知的方法由鏻盐与氢化钠等碱制备(J.March著，Advanced Organic Chemistry(John Wiley & Sons(1992))。
式中，R13为可被取代的烃基或杂芳基。
制法4
在乙醇等对反应惰性的溶剂中，于室温乃至回流下使1，2-苯二胺化合物与原乙酸三烷基酯化合物反应。必要时可加盐酸等酸催化剂，也可加分子筛等或使用Dean-stark分水器使反应体系脱水。
Figure C0181231800202
或者，使按照第4制法对邻硝基乙酰苯胺化合物进行还原反应得到的邻氨基乙酰苯胺化合物在乙酸或盐酸等酸催化剂存在或不存在下进行缩环反应。这时所得的邻氨基乙酰苯胺化合物可以分离，也可以不分离。
制法5
在三(二亚苄基丙酮)二钯等钯催化剂以及三叔丁基膦等配位体和碳酸铯等碱存在下，于二噁烷等对反应惰性的溶剂中在室温乃至加温使卤苯化合物和苯基硼酸化合物反应(Angew.Chem.Int.Ed.，37，3388(1998))。反应最好在氮气或氩气等对反应惰性的氛围气中进行。
Figure C0181231800203
制法6
在四氯化碳或DCE等卤烃类溶剂或苯等芳香族烃类溶剂等对反应惰性的溶剂中，于0℃乃至回流下使胺化合物、酰胺化合物或酰亚胺化合物与反应对应量的溴化合物反应。溴化合物包括N-溴琥珀酰亚胺、溴、tBuoBr、AcoBr等。根据需要可加入偶氮二异丁腈(AIBN)等游离基引发剂。
本发明化合物可作为游离化合物、其制药学上允许的盐、水合物、溶剂合物或多晶型物质分离精制。本发明化合物(I)的制药学上允许的盐也可用常规的成盐反应制得。分离、精制可采用提取、分级结晶、各种色谱法等常规化学操作来完成。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物或利用异构体间的物理化学性质差异而分离。例如，光学异构体可通过选择适当的原料或通过消旋化合物的拆分(例如与一般的光学活性的碱或酸生成非对映异构体盐进行拆分的方法等)得到立体化学纯的异构体。
除下述实施例的化合物之外，下表的化合物可利用与本制造法相同的方法获得。此外，还得到了下表中的一部分化合物。
另外，说明书中的缩写如下所述。
Rex：参考例；EX：实施例；Str：结构式；Dat：物理化学性质；FA：FAB-MS(M+H)+；MS：质谱数据；FN：FAB-MS(M-H)-；EI：EI-MS；N1：NMR(DMSO-d6，TMS内标)的特征峰δppm；N2：NMR(CDCl3，TMS内标)的特征峰δppm；ph：苯基；Me：甲基；diMe：二甲基；Et：乙基；Pr：丙基；ipr：异丙基；iBu：异丁基；Pen：戊基；cPr：环丙基；Ac：乙酰基；Cl：氯；diCl：二氯；CN：氰基；F：氟；diF：二氟；triF：三氟；NO2：硝基；MeO：甲氧基；diMeO：二甲氧基；Br：溴；diBr：二溴；CF3：三氟甲基；AcO：乙酰氧基；MeOCO：甲氧羰基；Boc：叔丁氧羰基；NH2：氨基；PhCONH：苯甲酰胺基；EtCONH：乙基羰基氨基；Et2N：二乙基氨基；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；biPh：联苯；Naph：萘；Thiop：噻吩；Fu：呋喃；Py：吡啶；IM：咪唑；Pyrazi：吡嗪；Pipe：哌啶；Pyrazo：吡唑；Pyrim：嘧啶；Pyrr：吡咯；Pyrroli：吡咯烷；Mo：吗啉；Isoquin：异喹啉；Isoind：异吲哚啉；Thiaz：噻唑；Tr：三苯甲基；TEA：三乙胺；NMO：N-甲基吗啉氧化物；TPAP：过镣酸四丙基铵；Sa：加成盐；HCl：盐酸盐；Oxal：草酸盐；MS4A：分子筛4A。
表2
Figure C0181231800221
化合物No  R2     R3   B   化合物No     R2     R3     B
1a  H     Py-3-ylCH2NHCH2   Ph   7a     Py-3-ylCH2NHCH2     MeO     Ph
2a  H     MeOCOCH2   Ph   8a     H     Py-3-ylCH2NH     3-H2N-Ph
3a  H     Py-3-ylCH2NHCH2   Ph   9a     H     Py-3-ylCH2NH     Py-3-yl
4a  H     Me2NCOCH2   Ph   10a     H     4-O2N-PhCONH     3-H2N-Ph
5a  H     4-AcNH-PhCH2NH   Ph   11a     H     Me[MeO(CH2)3]NCH2     Ph
6a  H     MeCH(Ph)NH   Ph   12a     MeO     Py-3-ylCH2NHCH2     Ph
表3
    化合物No     R2     R3     A     B
    13a     1，3-Thiaz-5-ylCH2NH     H     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph
    14a     O2N     Cl     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph
    15a     H     F     Ph     4-cPrNH-Ph
    16a     MeO     MeO     3-HOOC-Ph     Ph
    17a     H     H     3，5-diF3C-Ph     3-H2N-Ph
    18a     4-F-PhCONH     H     Ph     Ph
    19a     4-F-PhCONH     H     Ph     3，5-diF-Ph
    20a     H     H     4-F-Ph     4-F-Ph
表4
  化合物No     A     B   化合物No     A     B
  21a     4-Cl-Ph     4-Cl-Ph   31a     3-MeO-Ph     3-MeO-Ph
  22a     4-CN-Ph     4-CN-Ph   32a     3-Br-Ph     3-Br-Ph
  23a     4-Me-Ph     4-Me-Ph   33a     3-Me-Ph     3-Me-Ph
  24a     4-O2N-Ph     4-O2N-Ph   34a     3-Et-Ph     3-Et-Ph
  25a     4-MeOCO-Ph     4-MeOCO-Ph   35a     Ph     3-F-Ph
  26a     2-Cl-Ph     2-Cl-Ph   36a     3-H2N-Ph     3-H2N-Ph
  27a     3-Cl-Ph     3-Cl-Ph   37a     3-(Py-3-ylCH2CONH)Ph     3，5-diF-Ph
  28a     4-Cl-CH2-Ph     4-Cl-CH2-Ph   38a     4-(Mo-4-ylCH2)Ph     4-(Mo-4-ylCH2)Ph
  29a     2-F-Ph     2-F-Ph   39a     3-OH-Ph     3-OH-Ph
  30a     4-MeO-Ph     4-MeO-Ph   40a     3，5-diF-Ph     Py-3-ylCH2NHPh
表5
Figure C0181231800231
 化合物No     R2   化合物No     R2
 41a     Py-3-ylCH2NHCH2   81a     4-Cl-PhCH2NH
 42a     MeOCOCH2   82a     2-Br-PhCH2NH
 43a     Me[MeO(CH2)3]NCH2   83a     2-F-PhCH2NH
 44a     Py-3-ylCH2NHCH2   84a     3-F-PhCH2NH
 45a     Me2NCOCH2   85a     4-F-PhCH2NH
 46a     4-AcNH-PhCH2NH   86a     2-HO-PhCH2NH
 47a     MeCH(Ph)NH   87a     3-HO-PhCH2NH
 48a     6-CF3-Py-3-ylCH2NH   88a     2-O2N-PhCH2NH
 49a     4-tBuOCONH-Py-3-ylCH2NH   89a     3，5-diMeO-PhCH2NH
 50a     2-Cl-Py-3-ylCH2NH   90a     2，5-diMeO-PhCH2NH
 51a     4-H2N-Py-3-ylCH2NH   91a     2，3-diMeO-PhCH2NH
 52a     6-Me-Py-2-ylCH2NH   92a     3，4-diF-PhCH2NH
 53a     3-Cl-4-F3C-Py-2-ylCH2NH   93a     2，4-diF-PhCH2NH
 54a     4，6-diMe-Py-2-ylCH2NH   94a     Fu-2-ylCH2NH
 55a     5-CN-6-MeS-Py-2-ylCH2NH   95a     5-Me-Fu-2-ylCH2NH
 56a     3，6-diCl-4-OH-Py-2-ylCH2NH   96a     4-iBu-PhCH2NH
 57a     Py-2-ylCH2NH   97a     4-Br-PhCH2NH
 58a     Py-4-ylCH2NH   98a     3-MeO-CO-PhCH2NH
 59a     2，6-diCl-Py-4-ylCH2NH   99a     4-CN-PhCH2NH
 60a     3，5-diOH-2-Me-Py-4-ylCH2NH   100a     3-PhCH2O-PhCH2NH
 61a     Py-4-yl-CONH   101a     2-Cl-4-F-PhCH2NH
 62a     3-MeO-CO-PhCONH   102a     2-Cl-5-HO-PhCH2NH
 63a     4-(iPrNHCO)PhCH2NH   103a     3-Cl-4-MeO-PhCH2NH
 64a     1-Me-lM-4-ylCH2NH   104a     3-Cl-6-O2N-PhCH2NH
 65a     Py-2-ylCH2NH   105a     4-Cl-5-O2N-PhCH2NH
 66a     6-Br-咪唑并[1，2-a]Py-3-ylCH2NH   106a     2，3-diHO-PhCH2NH
 67a     3-Cl-PhCH2NH   107a     2，4-diHO-PhCH2NH
 68a     3-Br-PhCH2NH   108a     4，5-diHO-PhCH2NH
69a 4-Cl-PhCH2NH   109a     3-HO-4-MeO-PhCH2NH
 70a     Naph-1-yl-CH2NH   110a     3-HO-5-O2N-PhCH2NH
 71a     2-Me-PhCH2NH   111a     3-HO-4-O2N-PhCH2NH
 72a     3-Me-PhCH2NH   112a     2-HO-6-MeO-PhCH2NH
 73a     4-iPr-PhCH2NH   113a     4-MeO-PhCH2NH
 74a     4-Et-PhCH2NH   114a     2-EtO-PhCH2NH
 75a     2-MeO-PhCH2NH   115a     4-EtO-PhCH2NH
 76a     4-MeO-Naph-1-yl-CH2NH   116a     4-MeO-Naph-1-yl-CH2NH
 77a     4-MeO-3，6-diMe-PhCH2NH   185a     5-Me-lM-4-ylCH2NH
 78a     3，5-diBr-6-HO-PhCH2NH   186a     lM-2-ylCH2NH
 79a     2-CF3-PhCH2NH   187a     6-Me-Py-2-ylCH2NH
 80a     3-Cl-PhCH2NH
表6
Figure C0181231800241
  化合物No     R2     B   化合物No     R2     B
  117a     H     1H-lM-4-yl   151a     H     5-MeO-Py-3-y
  118a     H     Fu-2-yl   152a     H     2-H2N-Thiaz-4-y
  119a     H     3-PhNHCOPh   153a     H     1-(4-F-PhCH2)lM-4-yl
  120a     H     3-H2N-5-F3C-Ph   154a     H     2-Me-Thiaz-4-yl
  121a     O2N     3，5-diF-Ph   155a     H     5-Me-Py-3-yl
  122a     O2N     2-Me-Ph   156a     Py-3-ylCH2NH     3-H2NPh
  123a     O2N     3-F3C-O-Ph   157a     H     6-F3C-Py-3-yl
  124a     O2N     3-Cl-Ph   158a     Py-3-ylCH2NH     Py-3-yl
  125a     O2N     3，4-diMe-Ph   159a     H     1-Me-吡咯-3-yl
  126a     O2N     4-MeO-Ph   160a     H     1，2，3-噻二唑-5-yl
  127a     O2N     2-Cl-Ph   161a     4-NO2-PhCONH     3-H2N-Ph
  128a     O2N     2，5-diF-Ph   162a     H     吡嗪-2-yl
  129a     O2N     2-F3C-Ph   163a     H     1-Me-苯并lM-5-yl
  130a     O2N     3，5-diMe-Ph   164a     Py-3-ylCONH     3-Me-Ph
  131a     O2N     2-F-Ph   165a     3-Cl-PhSO2NH     3-Me-Ph
  132a     O2N     3，5-diMeO-Ph   166a     4-AcNH-PhCH2NH     3，5-diF-Ph
  133a     O2N     5-Br-Py-3-yl   167a     4-AcNH-PhCH2NH     2-Me-Ph
  134a     O2N     3-Br-Ph   168a     4-AcNH-PhCH2NH     4-F3C-O-Ph
  135a     O2N     3-Me-Ph   169a     4-AcNH-PhCH2NH     3-F3C-O-Ph
  136a     H2N     3-F-Ph   170a     4-AcNH-PhCH2NH     3-F3C-Ph
  137a     H2N     4-Me-Ph   171a     4-AcNH-PhCH2NH     4-Cl-Ph
  138a     H2N     4-F3C-O-Ph   172a     4-AcNH-PhCH2NH     3，4-diMe-Ph
  139a     H2N     2-F3C-O-Ph   173a     4-AcNH-PhCH2NH     4-MeO-Ph
  140a     H2N     4-Cl-Ph   174a     4-AcNH-PhCH2NH     3，5-diMeO-Ph
  141a     H2N     3-Cl-Ph   175a     4-AcNH-PhCH2NH     4-F3C-Ph
  142a     H2N     3，4-diMe-Ph   176a     3-Cl-PhCH2NH     4-F-Ph
  143a     H2N     4-MeO-Ph   177a     4-HO-PhCH2NH     4-F-Ph
  144a     H2N     2-Cl-Ph   178a     3-CN-PhCH2NH     2-MeO-Ph
  145a     H2N     2-F3C-Ph   179a     3-Cl-PhCH2NH     2-MeO-Ph
  146a     H2N     2-F-Ph   180a     4-HOOC-PhCH2NH     2-MeO-Ph
  147a     H2N     3，5-diMeO-Ph   181a     4-HO-PhCH2NH     3-Me-Ph
  148a     H2N     4-F3C-Ph   182a     2-Cl-PhCH2NH     3-Me-Ph
  149a     H2N     3-Br-Ph   183a     3-Br-PhCH2NH     Ph
  150a     H     5-Me-Py-3-yl   184a     4-Cl-PhCH2NH     Ph
表7
Figure C0181231800251
  化合物No.     R2     B
  188a     H     3-{Me[MeO(CH2)2]N}Ph
  189a     H     2-H2N-CH2-Ph
  190a     H     2-(1-HOOC-EtNH)Ph
  191a     H     3-HOOC-Ph
  192a     Pipe-1-yl     Ph
  193a     H     4-H2NCO-lM-1-yl
  194a     PhNHCO-diMe-C     Ph
  195a     3-CN-PhNHCOCH2     Ph
  196a     Py-4-ylCH2OCOCH2     Ph
  197a     H     3-H2N-5-F-Ph
  198a     3-F-PhCH2NHCH2     Ph
  199a     F     4-cPr-NH-Ph
  200a     Py-4-ylCONH     Ph
  201a     3-MeOCOPhCH2CO     Ph
  202a     6-F3C-Py-3-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  203a     4-tBuOCONH-Py-3-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  204a     2-Cl-Py-3-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  205a     4-H2N-Py-3-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  206a     6-Me-Py-2-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  207a     3-Cl-4-F3C-Py-2-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  208a     4，6-diMe-Py-2-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  209a     5-CN-6-MeS-Py-2-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  210a     3，6-diCl-4-OH-Py-2-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  211a     Py-2-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  212a     Py-4-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  213a     2，6-diCl-Py-4-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
  214a     3，5-diOH-2-Me-Py-4-ylCH2NH     3，5-diF-Ph
表8
本发明有效成分及本发明化合物或其制药学上允许的盐可单独作为医药品使用，但通常是一种或两种以上的有效成分采用该领域常用的药用载体、赋形剂等以通常使用的方法调剂。经口给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等形式，非经口给药可以关节内、静脉内、肌肉内等注射剂，栓剂、滴眼剂、眼膏、透皮液剂、软膏剂、透皮贴剂、透粘膜液剂、透粘膜贴剂、吸入剂等形式。
作为本发明经口给药的固体组合物可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这类固体组合物中将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性稀释剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及/或硅酸铝镁等混合。组合物根据常法也可含有惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等增溶剂。必要时片剂或丸剂可包以蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或肠溶性膜。
口服的液体组合物包括制药学上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，通常含有一般使用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂之外可含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳剂。水性的溶液剂或悬浮剂含有注射用蒸馏水或生理盐水。非水性的溶液剂或悬浮剂含有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油，乙醇等醇类或吐温80等。这些组合物还可含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)或增溶剂(如谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。它们可通过除菌滤器过滤、加入杀菌剂或经辐射灭菌，也可制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂后再使用。
滴鼻剂等透粘膜剂可使用固体、液体或半固体状制剂，可按以前公知的方法制造。例如，适当添加公知的PH调节剂、防腐剂、增粘剂和赋形剂形成固体、液体或半固体状。鼻用制剂采用通常的喷雾器、滴鼻容器、软管或鼻腔内插入器具等给药。
口服时，通常每日给药量约为0.001～100mg/kg，较好为0.1～30mg/kg，更好为0.1～10mg/kg，该剂量供1次或分2～4次给药。静脉给药时，每日给药量约为0.0001～10mg/kg，日剂量供1次或分数次给药。经粘膜给药，剂量约0.001～100mg/kg，供每日1次或分数次给药。给药剂量考虑症状、年龄、性别等按具体情况适当确定。
实施例
以下根据实施例更详细说明本发明。本发明化合物并不限于以下实施例记载的化合物。同时在参考例中说明原料化合物的制法。
参考例1
在氢化钠(在油中，60％)(360mg)的无水THF(10ml)的沸腾悬浮液中，于搅拌下滴加乙酰苯(720mg)和2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(1.20g)的无水THF(10ml)溶液，加热回流10分钟。将反应液冷却后，加乙酸(1ml)和水(30ml)的混合液，以乙酸乙酯提取。提取液水洗后以无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残留物以硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))精制，得1-(2-甲基噻唑-4-基)-3-苯基丙-1，3-二酮的黄色结晶(1.3g，88％)。同样得以下参考例2～10的化合物。
参考例11
在参考例1所得化合物(674mg)的DMF(8ml)溶液中加入碳酸钾(1.14g)，于室温搅拌1小时。在反应液中加二硫化碳(283mg)，于室温搅拌2小时后，再加碘甲烷(0.369ml)，于室温搅拌1.5小时。在反应液中加水，以乙酸乙酯提取。提取液水洗后，以无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残留物以硅胶柱色谱(洗脱剂(V/V)：乙烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得2-(双甲硫基亚甲基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)-3-苯基丙-1，3-二酮的黄色油状物(555mg，64％)。同样得以下参考例12～23的化合物。
参考例24
在含对苯二甲醛1.34g和3-甲基绕丹宁1.53g的乙酸溶液100ml中加催化量的氯化铵，于110C加热约12小时。冷却后滤取生成的黄色结晶，以适量的乙醇一水(10∶1)洗涤，干燥，得4-(3-甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-亚基甲基)苯甲醛1.91g。
参考例25
在饱和的氨-甲醇溶液60ml中加入4-氯-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺2.77g，置封管中于100℃加热约2日。反应后减压蒸除溶剂所得的残渣以适量精制水洗涤，滤取生成的黄色结晶干燥，得4-氨基-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺2.51g。同样得到以下参考例26的化合物。
参考例27
参考例25所得的化合物2.49g溶于乙酸乙酯-乙醇(1∶1)溶液200ml中，在其中加催化量的阮来镍，于氢气存在下常温常压反应。反应后滤去催化剂所得的滤液，经减压蒸馏，得3，4-二氨基-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺2.22g。
参考例28
在含4-氨基-3-硝基苯酚4.72g的DMF溶液150ml中，依次加入碳酸钾12.8g、碘化四丁铵0.56g及3-氯甲基吡啶盐酸盐5.42g，然后于60℃加温约1.5小时。减压下浓缩反应，加入冰水250ml和1M盐酸水溶液30ml，滤取生成的结晶，干燥后得2-硝基-4-(吡啶-5-基甲氧基)苯胺7.39g。同样得到以下参考例35及60的化合物。
参考例29
在含参考例28所得的化合物3.68g的乙酸乙酯-甲醇(1∶1)溶液300ml中，加入10％钯炭0.31g，然后在氢气存在下于常温常压反应。反应后，滤除催化剂所得滤液，经减压蒸馏得4-(吡啶-3-基甲氧基)苯-1，2-二胺3.23g。同样得到以下参考例30的化合物。
参考例31
将氯化三苯基吡啶-3-基甲基膦加至冰冷却的含氢化钠(60％，在油中)0.26g的DMF悬浮液40ml中，室温搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，缓缓添加4-氯-3-硝基苯甲醛1.04g，然后室温搅拌2小时，于减压蒸干反应液所得残渣中加入适量精制水，以乙酸乙酯提取，然后以无水硫酸镁干燥有机层。蒸除溶剂所得的粗产物以硅胶柱色谱法精制，自乙酸乙酯-己烷(2∶1(V/V))洗脱部分得到3-[2-(4-氯-3-硝基苯基)乙烯基]吡啶0.86g。
参考例32
在(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇(811mg)的DMF溶液(10ml)中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(904mg)和咪唑(689mg)，于室温搅拌2小时。浓缩反应液，加水，以氯仿提取，以无水硫酸镁干燥。减压下浓缩有机层，所得残渣以硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))精制，得5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(1305mg，94％)。
参考例33
在含参考例27所得化合物2.2g的乙醇溶液100ml中加入原乙酸三乙酯3.21g，加热回流约12小时。滴加浓盐酸1ml，再加热回流2小时，然后减压蒸干反应液，所得残渣以含饱和碳酸氢钠水溶液10ml的冷却水100ml洗涤，滤取和干燥后，得2-甲基-1H-苯并咪唑-5-磺酸(吡啶-3-基甲基)酰胺1.94g。同样得以下参考例34及36的化合物。
参考例37
(1)室温下向2-甲基-5-硝基苯并咪唑(12.5g)和TEA(38.8ml)的二甘醇二甲醚(63ml)的混合物中滴加苯甲酰氯(32.5ml)。反应混合物于100℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，加水，搅拌45分钟。反应混合物以氯仿提取，有机层以水洗、无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。所得粗结晶以氯仿-正己烷重结晶，得苯甲酸2-(1-苯甲酰-1H-5-硝基苯并咪唑-2-基)-1-苯基乙烯基酯(29.7g，86％)。
(2)将(1)所得化合物(29.7g)和吗啉(15.8g)溶解于甲醇(90ml)中，加热回流30分钟，将反应混合物冷却至室温，然后加水搅拌2小时。滤取生成的析出物，以冷水洗涤后，干燥，得2-(1，3-二氢-2H-5-硝基苯并咪唑-2-亚基)-1-苯基乙-1-酮的淡黄色粉状结晶(16.7g，84％)。同样得以下参考例38～54及参考例61～64的化合物。
参考例55
在含2-氨基-4-氯噻唑-5-甲醛10.83g的1，4-二噁烷溶液250ml中，加入4-(二甲基氨基)吡啶1g，在加热至60℃时缓缓滴加含焦碳酸二叔丁酯29g的1，4-二噁烷溶液100ml，继续加热约30分钟。反应溶液放冷后，减压蒸除溶剂，在所得残渣中加适量5％硫酸氢钾水溶液，以乙酸乙酯提取。有机层经水洗，以无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂得到粗产物，以硅胶柱色谱精制，自乙酸乙酯-甲苯(2∶3(V/V))洗脱部分得到(4-氯-5-甲酰噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的淡褐色结晶10.73g。
参考例56
在氩气流下，向对甲氧基苯基硼酸4.364g、三(二亚苄基丙酮)二钯4505mg、二噁烷50ml的混合物中加入三叔丁基膦240mg的二噁烷溶液10ml，于85℃加热2小时10分钟。放冷至室温后，加乙醚500ml和氯仿500ml，滤除不溶物后，将滤液浓缩，得目的化合物5-(4’-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺6.5g。
参考例57
向5-(4’-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺2.02g的乙酸酐55ml的悬浮液中滴加催化量的浓硫酸后，于40℃搅拌3小时20分钟。冷却至室温后加乙醚200ml，滤取析出的粉末，得N-(4’-甲氧基-4-硝基联苯-3-基)乙酰胺596mg.。
参考例58
将N-(4’-甲氧基-4-硝基联苯-3-基)乙酰胺500mg、乙酸6ml和铁粉308mg的混合物于100℃搅拌50分钟后，冷却至室温，用硅藻土滤除不溶物。滤液中加入饱和碳酸钠溶液将pH调至7后，以氯仿提取。有机层以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得5-(4’-甲氧基苯基)-2-甲基苯并咪唑320mg。
参考例59
于室温下向2-甲基苯并咪唑-5-羧酸1.00g、二甲基甲酰胺20ml溶液加入羟基苯并三唑844mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1.21g、4-甲氧基苯基甲胺1.33g，反应液于室温搅拌18小时。反应液减压浓缩，所得残渣以氯仿20ml稀释。有机层以饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，对所得残渣用硅胶柱色谱分离，以氯仿-甲醇(30∶1(V/V))洗脱，得2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-甲氧基苯基甲基)酰胺1.27g(99％)。
实施例1
将5-氯-2-甲基苯并咪唑(833mg)溶于二甘醇二甲醚(4ml)中，加TEA(2.43ml)。再滴加苯甲酰氯(2.0ml)后，于约100℃加热搅拌15分钟。将水(0.1ml)滴入反应液，于约175℃加热搅拌10分钟。反应液以自然冷却后，加水(15ml)搅拌，倾析出上清液。残留物中加甲醇(5ml)，滤以析出的结晶，以冷甲醇洗涤、干燥，得2-(5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1，3-二苯基丙-1，3-二酮的淡黄色粉状结晶(706mg，38％)。同样得到以下实施例2～25、119及126的化合物。
实施例26
与参考例37同样，经工序(1)得苯甲酸2-(1-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基乙烯基酯(26.8g，86％)，经工序(2)得2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-苯基乙-1-酮(11.9g，84％)。
(3)将上述(2)得到的化合物(1.01g)每次取少量加至3，5-二氟苯甲酰氯(1.67g)和吡啶(8.5ml)的混合物中，于室温搅拌3小时。在反应混合物中加水，以氯仿提取。所得有机层以水、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。所得残渣以硅胶柱色谱分离，自氯仿-正己烷洗脱部分得到3，5-二氟苯甲酸2-[1-(3，5-二氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-苯基乙烯基酯的黄白色粉状结晶(1.45g，65％)。
(4)将(3)所得化合物(931mg)与3，5-二氟苯甲酸(570mg)溶解于二甘醇二甲醚(2.5ml)，于175℃搅拌20分钟。在冷却至室温的反应混合物中加水，以氯仿提取，有机层水洗后，以无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。所得残渣经硅胶柱色谱分离，自氯仿-正己烷洗脱部分得到黄色粉状结晶。将其用甲醇重结晶，得1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-苯基丙-1，3-二酮(603mg，89％)。同样可得以下实施例27～39、117、118、120～125、127～166、425、431及446的化合物。
实施例40
将实施例35所得的化合物(317mg)、氧化铂(1V)(30mg)及乙酸乙酯(30ml)的混合物在氢氛围气下，于室温搅拌23小时。滤除黑色粉末后，将滤液浓缩所得残渣以4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液处理，得1-(3-氨基苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙-1，3-二酮盐酸盐的绿色粉末(245mg，76％)。同样得到以下实施例41～43、167～203、411、412及432的化合物。
实施例44
将实施例43所得化合物(200mg)溶解于吡啶(2ml)中，在冰冷却下滴加丙酰氯(58mg)。使反应温度升高到室温，搅拌1小时。在反应混合物中加水，以氯仿提取。所得有机层以水和饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后，将溶液减压蒸干。所得残渣经硅胶柱色谱法分离，自氯仿-甲醇洗脱部分得3’-[2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代-3-苯基丙酰]丙烷苯胺的黄色泡状粉末(204mg，88％)。同样得到以下实施例45～78、204～237、416～420、430、433、440～442及449的化合物。
实施例79
将实施例39所得化合物(162mg)溶解于DMF(10ml)，加4-(2-氨基乙基)吡啶(348mg)、碳酸钾(591mg)及碘化钾(473mg)，于室温搅拌7小时。在反应混合物中加乙酸乙酯及水，分离有机层。所得有机层以水和饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后，将溶液减压蒸干。所得残渣进行硅胶柱色谱法分离，将氯仿洗脱部分溶解于乙酸乙酯，加氯化氢的乙醇溶液。滤出生成的结晶，得2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-苯基-3-(3-{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)丙-1，3-二酮盐酸盐的淡红色粉末(417mg，51％)。同样得以下实施例80、81及450的化合物。
实施例82
将实施例30所得化合物(343mg)溶解于乙醇(8ml)，加吗啉(0.4ml)，加热回流2小时。反应溶液冷却后减压蒸干。所得残渣中加氯仿和水，分离有机层。所得有机层以水及饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。所得残渣进行硅胶柱色谱法分离，自氯仿洗脱部分得2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3-羟基苯基)-3-苯基丙-1，3-二酮的黄色粉末(125mg，41％)。
实施例83
将实施例40所得化合物(450mg)溶解于苯(30ml)，加入4-甲酰咪唑(121mg)及催化量的对甲苯磺酸，于室温搅拌3小时，50℃搅拌2.5小时，加热回流搅拌3.5小时。蒸除溶剂后将残渣溶解于甲醇(25ml)，于冰冷却下加硼氢化钠44mg，搅拌1小时40分钟。反应液中加水、氯仿、异丙醇，分离有机层。所得有机层浓缩后，对所得残渣进行硅胶柱色谱法分离，自氯仿-甲醇洗脱部分得1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯基}丙-1，3-二酮。将其用4M-氯化氢-乙酸乙酯溶液生成盐酸盐，得1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-{3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯基}丙-1，3-二酮盐酸盐的淡蓝色粉末(159mg，27％)。同样得以下实施例395～396的化合物。
实施例84
在实施例43所得化合物(180mg)的二氯甲烷溶液(3ml)中，加入吡啶-3-甲醛(60mg)和乙酸(153mg)，再在冰冷却下加三乙酰氧基硼氢化钠(215mg)后，于室温搅拌15小时。在反应液中加饱和碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷提取，以水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。有机层减压浓缩后，所得残渣以硅胶柱色谱法(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝30∶1(V/V))精制。将其溶解于氯仿(3ml)，以4M-HCl-乙酸乙酯溶液成盐，得2-(1，3-二氢苯并咪唑-2-亚基)-1-苯基-3-{3-(吡啶-3-基甲基氨基)苯基}丙-1，3-二酮盐酸盐(186mg，76％)。同样得以下实施例85～100、238～293、410、413～415、421～424、426、428、429、435～437、439及443～445的化合物。
实施例101
将参考例11所得化合物(512mg)溶解于乙醇(6ml)，加1，2-苯二胺(237mg)，加热回流13小时。将反应溶液冷却，滤取生成的结晶，以甲醇洗涤，得2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)-3-苯基丙-1，3-二酮的黄色粉末(171mg，32％)。同样得以下实施例102～111、实施例397和398的化合物。
实施例112
(1)用参考例19所得化合物，与实施例101同样，得1-(5-苄氧基吡啶-3-基)-3-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙-1，3-二酮。
(2)将(1)所得化合物(121mg)溶解于乙醇(6ml)，加10％钯炭(160mg)，在氢氛围气下，激烈搅拌21小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩，残留物以硅胶柱色谱法(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1(V/V))精制。将洗脱物以氯仿-甲醇-己烷重结晶，得1-(3，5-二氟苯基)-2-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(5-羟基吡啶-3-基)丙-1，3-二酮的黄色结晶(61mg，62％)。
实施例113
将实施例20所得化合物(150mg)于氩气氛围气下溶解于二氯甲烷(4ml)，于冰冷却下滴加1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.25ml)。于0℃搅拌1小时后使反应温度升至室温，再搅拌4小时。于冰冷却下向反应混合物加甲醇(0.5ml)，搅拌40分钟后，加氯仿、水，分离有机层。所得有机层以水和饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后，减压下将溶液蒸干。所得残渣以硅胶柱色谱法精制，自氯仿洗脱部分得2-(5-羟基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1，3-二(3-甲基苯基)丙-1，3-二酮的橙色粉末(39mg，27％)。
实施例114
于室温下向1，2-二甲基苯并咪唑(0.5g)及TEA(1.21g)的二甘醇二甲醚(5ml)的混合物中加入苯甲酰氯(1.68g)。将反应混合物在120℃搅拌1小时，再在150℃搅拌6小时。在反应混合物中加水，以乙酸乙酯提取。有机层以水洗，以无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。所得残渣以硅胶柱色谱法精制，自氯仿洗脱部分得粗结晶。将其以乙酸乙酯重结晶，得2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1，3-二苯基丙-1，3-二酮(0.81g)。同样得以下实施例115的化合物。
实施例116
(1)将实施例3所得化合物(1.01g)和N-溴琥珀酰亚胺(609mg)溶解于四氯化碳(14ml)，加偶氮二异丁腈(47mg)，加热回流1小时。反应液冷却后，滤取析出的结晶，干燥，得2-(1-溴-5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1，3-二苯丙-1，3-二酮的奶白色粉状结晶(1.22g，99％)。
(2)将(1)所得化合物(400mg)、碳酸钾(153mg)及二乙胺(0.115ml)溶解于DMF(4ml)，于室温搅拌4.5小时。将反应混合物倾入水中，以氯仿提取。所得有机层以水及饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后，减后蒸除溶剂。所得残渣以硅胶柱色谱法精制，由氯仿洗脱部分得黄色油状物。将其溶解于氯仿(1ml)，所得溶液中于冰冷却下滴加4M-氯化氢-乙酸乙酯溶液，于室温搅拌30分钟。滤取析出的结晶，以氯仿洗涤，干燥后得2-(1-二乙基氨基-5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1，3-二苯基丙-1，3-二酮盐酸盐的淡黄色粉末(203mg，48％)。
实施例394
在乙酸3-{2-[5-(4-乙酰胺基苄基氨基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]-3-(3，5-二氟苯基)-3-氧代丙酰}苯基酯(123mg)的THF溶液(5ml)中，加氢氧化钠水溶液(0.5ml)，搅拌24小时。加饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥。有机层在减压下浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝20∶1(V/V))精制，得N-[4-({2-[1-(3，5-二氟苯甲酰)-2-(3-羟基苯基)-2-氧代亚乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基氨基}甲基)苯基]乙酰胺(98mg，86％)。同样得以下实施例438的化合物。
实施例399
将含实施例127所得化合物0.23g的乙醇溶液10ml冷却至-15℃，加90％硼氢化钠30mg后，于同一温度搅拌1小时。在反应液中加适量精制水和饱和食盐水，以乙酸乙酯提取，有机层干燥、浓缩所得残渣以硅胶柱色谱精制，从氯仿-甲醇(50∶1(V/V))洗脱部分得1-(3，5-二氟苯基)-2-[5-(1-羟基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]-3-苯基丙-1，3-二酮90mg。同样得以下实施例400的化合物。
实施例401
在含实施例132所得化合物0.77g的乙酸溶液40ml中加入10％钯炭80mg，在氢氛围气下于常温常压搅拌。滤去催化剂后，减压蒸除溶剂，以乙酸乙酯提取后，依次用适量碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。以无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，减压蒸除溶剂，得1-(3，5-二氟苯基)-2-(5-羟基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-苯基丙-1，3-二酮0.58g。
实施例402
在含实施例401所得化合物100mg和(3-氯甲基)吡啶盐酸盐50mg的乙腈溶液4ml中，依次加入碳酸钾83mg和催化量的碘化钠，于80℃加热3.5小时。蒸除溶剂后，加适量精制水，以乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥和浓缩后，生成的残渣以硅胶柱色谱法精制，从氯仿-甲醇(200∶1(v/v))洗脱部分得黄色发泡物质43mg。将其溶解于丙酮2ml中，加草酸16mg，搅拌后滤取生成的结晶，得1-(3，5二氟苯基)-2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]-3-苯基丙-1，3-二酮草酸盐35mg。
实施例403
在含实施例136所得化合物0.13g的二氯甲烷溶液5ml中，加80％MCPBA0.14g后，室温搅拌2小时。反应液依次用亚硫酸氢钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干澡，减压蒸除溶剂，然后用乙酸乙酯-己烷(1∶1(v/v))混合液将生成的残渣重结晶，得1-(3，5-二氟苯基)-3-苯基-2-(5-苯基甲磺酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)丙-1，3-二酮94mg。
实施例404
将含实施例239所得化合物145mg的氯仿溶液3ml以冰冷却，加80％MCPBA80mg后，于室温搅拌1小时。反应液依次用亚硫酸氢钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，生成的残渣以硅胶柱色谱精制，从氯仿-甲醇(100∶1(v/v))洗脱部分得1-(3，5-二氟苯基)-3-苯基-2-{5-[(1-氧代吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基}丙-1，3-二酮92mg。
实施例405
在实施例131所得化合物(62mg)的THF/水(＝1/1)溶液(4ml)中加乙酸(2ml)，于室温搅拌4小时。加饱和碳酸氢钠水溶液，以氯仿提取，用无水硫酸镁干燥。有机层减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1(v/v))精制，得1-(3，5-二氟苯基)-2-(5-羟基甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-苯基丙-1，3-二酮(43mg，89％)。
实施例406
在含实施例393所得化合物0.30g的乙醇溶液6ml中加氧化铂0.03g后，在氢氛围气下于室温搅拌8.5小时。滤除反应液中的固体物，滤液减压蒸干后，生成的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝100∶3(v/v))精制，得2-{5-[(1H-苯并咪唑-5-基甲基)氨基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-亚基}-1-(3，5-二氟苯基)-3-苯基丙-1，3-二酮(24mg，12％)。
实施例407
向含实施例196所得化合物160mg的乙腈溶液5ml中滴加异硫氰酸苯酯60mg，于室温搅拌5小时，滤取生成的结晶，以少量乙醚洗涤，干燥后得1-{2-[1-(3，5-二氟苯甲酰基)-2-氧代-2-苯基亚乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基}-3-苯基硫脲0.19g。
实施例408
在烟酰氯盐酸盐(356mg)的乙腈溶液(10ml)中加叠氮化钠(325mg)和三乙胺(0.836ml)，在冰冷却下搅拌1.5小时。加水，以二乙醚提取，用无水硫酸镁干燥。有机层减压浓缩，在所得残渣中加入甲苯(10ml)，加热回流1小时，冷却至室温，再加入实施例196所得化合物(255mg)的乙腈溶液(5ml)，于室温搅拌18小时。反应液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1(v/v))精制，重结晶(氯仿∶甲醇∶己烷)后得1-{2-[1-(3，5-二氟苯甲酰基)-2-氧代-2-苯基亚乙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3-吡啶-3-基脲(108mg，42％)。
实施例409
在实施例405所得化合物(174mg)的二氯甲烷熔液(5ml)中加NMO(100mg)和MS4A，子室温搅拌10分钟。再加TPAP(8mg)，于室温搅拌30分钟。反应液以硅胶柱色谱法(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝40∶1(v/v))精制，得2-[1-(3，5-二氟苯甲酰)-2-氧代-2-苯基亚乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲醛(76mg，44％)。
实施例427
室温下向N-{2-[1-苯甲酰-2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代亚乙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基}-4-甲基苯磺酰胺376mg，二氯甲烷40ml，甲醇10ml的溶液加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液1.0ml，反应液于室温搅拌15小时。减压蒸除溶剂所得残渣以硅胶柱色谱法精制，以氯仿洗脱，得N-{2-[1-苯甲酰-2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代亚乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基}-N，4-二甲基苯磺酰胺310mg。所得粗结晶以乙酸乙酯-己烷重结晶，得结晶181mg(47％)。
实施例434
室温下，向2-(5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-1-(3，5-二氟苯基)-3-苯基丙-1，3-二酮400mg的乙醇10ml的溶液中加入羟甲基苯并三唑168mg，于室温搅拌反应液20小时。将反应液过滤，所得固体物溶于THF10ml，于室温加硼氢化钠78mg，于室温搅拌反应液3小时。反应液以乙酸乙酯10ml稀释，有机层以饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残渣以硅胶柱色谱法精制，得以氯仿-甲醇(100∶1(v/v))洗脱，得1-(3，5-二氟苯基)-2-[5-甲基氨基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]-3-苯基丙-1，3-二酮163mg(48％)。
实施例447
在含2-[5-(4-氨基苄基氨基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]-1-(3，5-二氟苯基)-3-(3-甲基苯基)丙-1，3-二酮0.28g和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓0.17g的二氯甲烷溶液中，依次加入N，N-二异丙基乙胺0.23ml和N，N’-(二叔丁氧基羰基)硫脲0.18g，然后室温搅拌约2天。用适量精制水洗涤反应液，有机层以无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂所得残渣以硅胶柱色谱法精制，从乙酸乙酯-己烷(1∶2(v/v))洗脱部分得到N，N’-(二叔丁氧基羰基)-N”-[4-({2-[1-(3，5-二氟苯甲酰基)-2-氧代-2-(3-甲基苯基)乙-(Z)-亚基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基氨基}甲基)苯基]胍0.31g。
实施例448
在含实施例447所得化合物0.3g的乙酸乙酯溶液3ml中滴加含4M盐酸的乙酸乙酯溶液3ml，于室温搅拌约2.5小时后，滤取生成的白色结晶，得N-[4-({2-[1-(3，5-二氟苯甲酰基)-2-氧代-2-(3-甲基苯基)乙-(Z)-亚基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基氨基}甲基)苯基]胍盐酸盐0.21g。
下列各表列出上述参考例及实施例所得化合物及其物理化学性质。
表9
  Rex     A     B   DAT
  1     Ph     2-Me-1，3-Thiaz-4-yl   FA：246
  2     Ph     3-Mo-1-yl(CH2)2O   FA：354
  3     Ph     3-Me2N-Ph   FA：268
  4     Ph     Me(PhCH2)NCH2   FA：358
  5     Py-3-yl     3，5-diF-Ph   FA：262
  6     Ph     3，5-diF-Ph   FA：261
  7     5-PhCH2O-Py-3-yl     3，5-diF-Ph   FA：368
  8     5-Me-Py-3-yl     3，5-diF-Ph   FA：276
  9     1-Me-苯并lM-5-yl     3，5-diF-Ph   FA：315
  10     6-Me-Py-3-yl     3，5-diF-Ph   FA：276
表10
Figure C0181231800382
Rex  A     B  DAT(FA：)  Rex     A  B  DAT(FA：)
11  Ph     2-Me-1，3-Thiaz-4-yl  350  17     Py-3-yl  3，5-diF-Ph  366
12  Ph     Py-4-yl  330  18     Ph  3，5-diF-Ph  261
13  Ph     Py-3-yl  330  19     5-PhCH2O-Py-3-yl  3，5-diF-Ph  368
14  Ph     3-Mo-1-yl(CH2)2O  458  20     5-Me-Py-3-yl  3，5-diF-Ph  380
15  Ph     3-Me2N-Ph  371  21     1-Me-苯并lM-5-yl  3，5-diF-Ph  419
16  Ph     Me(PhCH2)NCH2  462  22     6-Me-Py-3-yl  3，5-diF-Ph  380
表11
表12
  Rex   R2  Ra  Rb  DAT  Rex     R2   Ra  Rb  DAT
  25   Py-3-ylCH2NHSO2  NO2  NH2  FA：309  30     Py-3-yl(CH2)2  NH2  NH2  FA：214
  26   Py-3-ylCH＝CH  NO2  NH2  FA：242  31     Py-3-ylCH＝CH  NO2  Cl  FA：261
  27   Py-3-ylCH2NHSO2  NH2  NH2  FA：279  56     4-MeO-Ph  NO2  NH2  FN：243
  28   Py-3-ylCH2O  NO2  NH2  FA：246  57     4-MeO-Ph  NO2  NHAc  FN：285
  29   Py-3-ylCH2O  NH2  NH2  FA：216
表13
  Rex     R2     DAT     Rex     R2     DAT
  32     TBS-OCH2     FA：277     36     Py-3-yl(CH2)2     FA：238
  33     Py-3-ylCH2NHSO2     FA：303     58     4-MeO-Ph     FA：239
  34     Py-3-ylCH2O     FA：240     59     4-MeO-Ph(Me)NCO     FA：296
  35     4-O2N-PhCH2O     FA：284     60     PhCH2O-CO     FA：267
表14
Rex R2 R3 A  DAT(FA：)  Rex     R2   R3     A  DAT(FA：)
 37     O2N     H     Ph  282  48     PhCH2S   H     Ph  359
 38     O2N     H     4-MeO-Ph  312  49     HOCH2   H     Ph  267
 39     O2N     H     2-MeO-Ph  312  50     TBS-OCH2   H     Ph  381
 40     O2N     H     2-Cl-Ph  316  51     Py-3-ylCH2NHSO2   H     Ph  407
 41     O2N     H     2，3-diMeO-Ph  342  52     Py-3-ylCH2O   H     3，5-diF-Ph  380
 42     O2N     H     Thiop-2-yl  286  53     4-O2N-PhCH2O   H     3，5-diF-Ph  424
 43     O2N     H     3，5-diF-Ph  318  54     Py-3-yl(CH2)2   H     3，5-diF-Ph  378
 44     O2N     Cl     3，5-diF-Ph  352  61     4-MeO-Ph   H     3-Me-Ph  357
 45     H     H     3，5-diF-Ph  273  62     O2N   H     3-Me-Ph  296
 46     Ac     H     Ph  279  63     4-MeO-Ph(Me)NCO   H     3，5-diF-Ph  436
 47     PhCH2O     H     Ph  343  64     PhCH2O-CO   H     3，5-diF-Ph  407
表15
  EX     R2     R3     A     B   Sa   DA
  1     Cl     H     Ph     Ph   -   FA  375
  2     O2N     H     Ph     Ph   -   FA：386
  3     Me     H     Ph     Ph   -   FA：355
  4     H     H     3-F-Ph     3-F-Ph   -   FA：377，N1：7.30-7.33(2H，m)，7.74-7.76(2H，m)，13.15(2H，s)
  5     H     H     3，4-diCl-Ph     3，4-diCl-Ph   -   FA：479
  6     H     H     Fu-2-yl     Fu-2-yl   -   FA：321
  7     H     H     Thiop-2-yl     Thiop-2-yl   -   FA  353
  8     H     H     2-MeO-Ph     2-MeO-Ph   -   FA：401
  9     H     H     3-O2N-Ph     3-O2N-Ph   -   FA：431，N1：7.80-7.82(2H，m)，8.00-8.01(2H，m)，13.28(2H，s)
  10     Me     Me     Ph     Ph   -   FA：369
  11     H     H     3-F3C-Ph     3-F3C-Ph   -   FA：477
  12     H     H     3-MeOCO-Ph     3-MeOCO-Ph   -   FA：457
  13     H     H     3-Cl-CH2-Ph     3-Cl-CH2-Ph -   FA：437，N1：4.59(4H，s)，7.73-7.76(2H，m)，13.13(2H，s)
  14     F     H     Ph     Ph   -   FA：359
  15     H     H     3-CN-Ph     3-CN-Ph   -   FA：391
  16     H     H     3-(PhCO)Ph     3-(PhCO)Ph   -   FA：549
  17     H     H     3-AcO-Ph     3-AcO-Ph   -   FA：457
  18     H     H     4-iPr-Ph     4-iPr-Ph -   N1：.03(d，6H，J＝9)，2.68(m，1H)，13.11(m，2H)
  19     F     H     3-Me-Ph     3-Me-Ph -   FA：387，N1：2.11(6H，s)，6.17-7.18(9H，m)，7.50-7.73(2H，m)，13.14-13.19(2H，m)
  20     MeO     H     3-Me-Ph     3-Me-Ph   -   FA：399
  21     H     H     3，5-diF-Ph     3，5-diF-Ph   -   FA：413
  173     H2N     Cl     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：440
  429     4-AcNH-PhCH2NH     Cl     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：587
表16
EX  R2     A     B Sa DAT
22  PhCOCH2OCO     Ph     Ph - FA：503
23  PhCO     Ph     Ph - FA：445
26  H     Ph     3，5-diF-Ph - FA：377，N1：7.30-7.34(4H，m)，7.74-7.76(2H，m)，13.15(2H，s)
27  H     3-Me-Ph     Ph - FA：355，N1：2.10(3H，s)，7.72-7.74(2H，m)，13.11(2H，s)
28  H     3-O2N-Ph     Ph - FA：386，N1：7.74-7.79(3H，m)，7.93-7.98(2H，m)，13.20(2H，s)
29  H     Ph     3，5-diMe-Ph - FA：369，N1：2.07(6H，s)，6.68(1H，s)，13.11(2H，s)
30  H     Ph     3-AcO-Ph - FA：399
31  H     Ph     3-Br-Ph - FA：419，N1：6.99-7.03(1H，m)，7.73-7.75(2H，m)，13.12(2H，s)
32  H     Ph     2，6-diF-Ph - FA：377
表17
Figure C0181231800411
 EX     R2     A B   Sa  DAT
 33     H     Ph 3-(MeOCO)Ph   -  FA：399
 34     MeOCO     Ph Ph   -  FA：399
35 H 3，4-diF-Ph 3-O2N-Ph -  FA：422，N2：6.46-6.56(1H，m)，6.83-6.93(2H，m)，7.30-7.60(5H，m)，7.72-7.87(1H，m)，7.98-8.22(2H，m)，12.79(2H，s)
 36     H     Ph 3，5-diCl-Ph   -  FA：342，N1：7.28-7.33(5H，m)，7.74-7.77(2H，m)，13.15(2H，s)
 37     O2N     3，5-diF-Ph Ph   -  FA：422
 38     H     3，5-diF-Ph Thiop-2-yl   -  FA：383
 39     H     3-(Cl-CH2)Ph Ph   -  FA：389
 40     H     3-H2N-Ph 3，5-diF-Ph   HCl  FA：392，N1：6.90-7.24(9H，m)，7.71-7.79(2H，m)，13.10(2H，s)
 41     H     3-H2N-4-Me-Ph 3，5-diF-Ph   HCl  FA：406
 42     H2N     Ph Ph   -  FA：356
 43     H     3-H2N-Ph Ph   -  FA：356
 44     H     Ph 3-(EtCONH)Ph   -  FA：412
 45     H     3-(MeCONH)Ph 3-(MeCONH)Ph   -  FA：455
 46     PhCONH     Ph Ph   -  FA：460
 47     H     Ph 3-(Ph(CH2)4CONH)Ph   -  FA：516
 48     H     3-(Py-4-ylCH2CONH)Ph 3，5-diF-Ph   HCl  FA：511
 49     H     3，5-diF-Ph 3-(Et2NCH2CONH)Ph   HCl  FA：505
 50     EtCONH     Ph Ph   -  FA：412
 51     PhCH2CONH     Ph Ph   -  FA：474
 52     H     3，5-diF-Ph 3-(Et2N(CH2)2CONH]Ph   HCl  FA：519
 79     H     Ph 3-[Py-4-yl(CH2)2NHCH2]Ph   HCl  FA：475
 80     H     4-ClCH2-Ph 4-(Mo-4-ylCH2)Ph   -  FA：488
 81     H     3-[Et2N(CH2)2]Ph 3-[Et2N(CH2)2]Ph   -  FA：511
82 H Ph 3-HO-Ph -  FA：357，N1：6.45-6.48(1H，m)，9.22(1H，s)，13.04(2H，s)
83 H lM-4-ylCH2NH-Ph 3，5-diF-Ph HCl  FA：472.N1：4.28(2H，s)，6.43-7.02(7H，m)，7.25-.80(5H，m)，9.06(1H，s)，13.09(2H，s)，14.3-14.8(2H，m)
表18
 EX     R2     A     B  Sa  DAT
 84     H     Ph     Py-3-ylCH2NHPh  HCl  FA：447
 85     H     Ph     3-(4-AcNHPhCH2NH)Ph  -  FA：503
 86     H     3-(PrNH)Ph     3，5-diF-Ph  HCl  FA：434，N1：0.93(3H，t)，1.45-1.65(2H，m)，3.01(2H，t)，6.90-7.37(9H，m)，7.70-7.80(2H，m)，13.13(2H，s)
 87     Py-3-ylCH2NH     Ph     Ph  -  FA：447，N1：4.32(m，2H)，6.40-6.89(3H，m)，6.99-7.43(12H，m)，7.78-8.64(3H，m)，12.79(2H，m)
 88     H     3，5-diF-Ph     3-(Ph(CH2)3NH)Ph  HCl  FA：510
 89     4-(AcNH)PhCH2NH     Ph     Ph  -  FA：503
 90     H     3，5-diF-Ph     3-(MeO(CH2)2NH)Ph  HCl  FA：450，N1：3.13-3.25(2H，m)，3.30(3H，s)，3.42-3.50(2H，m)，6.65-7.05(7H，m)，7.25-7.37(2H，m)，7.66-7.78(2H，m)，13.02-13.18(2H，m)
 117     H     3，4，5，-triF-Ph     3-O2N-Ph  -  FA：440
 118     H     3，5-diF-Ph     Naph-2-yl  -  FA：427
 119     H     苯并[b]Thiop-2-yl     苯并[b]Thiop-2-yl  -  FA：453
 120     H     3，5-diF-Ph     4-Cl-3-NO2-Ph  -  FA：456
 121     H     3，5-diF-Ph     3-O2N-2-Me-Ph  -  FA：436
 122     H     3，5-diF-Ph     苯并[b]Thiop-2-yl  -  FA：433
 123     H     3，5-diF-Ph     4-CH-Ph  -  FA：402
 124     H     3，5-diF-Ph     3-O2N-4-MeO-Ph  -  FA：452
 125     H     3，5-diF-Ph     5-O2N-Fu-2-yl  -  FA：412
 126     PhCO-OCH2     Ph     Ph  -  FA：475
 127     Ac     3，5-diF-Ph     Ph  -  FA：419
 128     3-O2N-PhCH2NH     3，5-diF-Ph     Ph  -  FA：527
 129     O2N     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  -  FA：436
 130     3-O2N-PhCONH     3，5-diF-Ph     Ph  -  FA：541
 131     TBS-OCH2     3，5-diF-Ph     Ph  -  FA：521
 132     PhCH2O     3，5-diF-Ph     Ph  -  FA：483
 133     O2N     3，5-diF-Ph     3-O2N-Ph  -  FA：467
 134     O2N     3，5-diF-Ph     3-F-Ph  -  FA：440
 135     O2N     3，5-diF-Ph     3-O2N-4-Me-Ph  -  FA：481
 136     PhCH2S     3，5-diF-Ph     Ph  -  FA：498
 137     Py-3-ylCH2NHSO2     3，5-diF-Ph     Ph  -  FA：547
 138     O2N     3，5-diF-Ph     4-Me-Ph  -  FA：436
表19
  EX     R2     A     B   Sa   DAT
 139     O2N     3，5-diF-Ph     4-F3C-O-Ph   -  FA：506
 140     O2N     3，5-diF-Ph     3-F3C-Ph   -  FA：490
 141     O2N     3，5-diF-Ph     2-F3C-O-Ph   -  FA：505
 142     O2N     3，5-diF-Ph     4-Cl-Ph   -  FA：456
 143     O2N     3，5-diF-Ph     4-F-Ph   -  FA：440
 144     O2N     3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   -  FA：450
 145     O2N     3，5-diF-Ph     3-MeO-Ph   -  FA：452
 146     Py-3-ylCH2O     3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   -  FA：512
 147     Py-3-ylCH2O     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -  FA：498
 148     O2N     3，5-diF-Ph     2-MeO-Ph   -  FA：452
 149     O2N     3，5-diF-Ph     6-Cl-Py-3-yl   -  FA：457
 150     O2N     3，5-diF-Ph     3-CN-Ph   -  FA：447
 151     O2N     3，5-diF-Ph     Naph-1-yl   -  FA：472
 152     O2N     3，5-diF-Ph     4-CN-Ph   -  FA：447
 153     O2N     3，5-diF-Ph     3，4-diF-Ph   -  FA：458
 154     O2N     3，5-diF-Ph     4-F3C-Ph   -  FA：490
 155     O2N     3，5-diF-Ph     3-AcO-Ph   -  FA：480
 156     O2N     3，5-diF-Ph     Thiop-2-yl   -  FA：428
 157     O2N     3，5-diF-Ph     2，3-diMeO-Ph   -  FA：482
 158     O2N     3-Me-Ph     3-Me-Ph   -  FA：414
 160     O2N     3，5-diF-Ph     3-AcO-2-Me-Ph   -  FA：494
 161   4-O2N-PhCH2NH     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  FA：541
 162     O2N     4-F-Ph     3-Me-Ph   -  FA：418
 163     O2N     2-MeO-Ph     3-Me-Ph   -  FA：430
 164     O2N     2，3-diMe-Ph     3-Me-Ph   -  FA：428
 165   Py-3-yl(CH2)2     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -  FA：496
 166   4-O2N-PhCH2O     3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -  FA：541
 167     H   3，4，5，-triF-Ph     3-H2N-Ph  HCl  FA：410
 168     H     3，5-diF-Ph     3-H2N-2-Me-Ph  HCl  FA：406
 169     H     3，5-diF-Ph     3-H2N-4-Cl-Ph   -  FA：426
 170     H     3，5-diF-Ph     3-H2N-4-MeO-Ph   -  FA：422
 171     H     3，5-diF-Ph     5-H2N-Fu-2-yl   -  FA：382
表20
Figure C0181231800441
  EX     R2  A     B   Sa   DAT
  159     4-O2N-PhCH2NH  3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   FA：555
  172     3-H2N-PhCONH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：511
  174     3-H2N-PhCH2NH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：497
  175     H2N  3，5-diF-Ph     3，5-diF-Ph   -   FA：428
  176     H2N  3，5-diF-Ph     3-H2N-4-Me-Ph   -   FA：421
  177     H2N  3，5-diF-Ph     3-H2N-Ph   -   FA：407
  178     H2N  3，5-diF-Ph     2-Me-Ph   -   FA：406
  179     H2N  3，5-diF-Ph     3-F3C-O-Ph   -   FA：476
  180     H2N  3，5-diF-Ph     3-F3C-Ph   -   FA：460
  181     H2N  3，5-diF-Ph     4-F-Ph   -   FA：410
  182     H2N  3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   -   FA：420
  183     H2N  3，5-diF-Ph     3-MeO-Ph   -   FA：422
  184     H2N  3，5-diF-Ph     2-MeO-Ph   -   FA：422
  185     H2N  3，5-diF-Ph     2，5-diF-Ph   -   FA：428
  186     H2N  3，5-diF-Ph     6-CN-Py-3-yl   -   FA：427
  187     H2N  3，5-diF-Ph     3，5-diMe-Ph   -   FA：420
  188     H2N  3，5-diF-Ph     3-CN-Ph   -   FA：417
  189     H2N  3，5-diF-Ph     4-CN-Ph   -   FA：417
  190     H2N  3，5-diF-Ph     Naph-1-yl   -   FA：442
  191     H2N  3，5-diF-Ph     3，4-diF-Ph   -   FA：428
  192     H2N  3，5-diF-Ph     5-Br-Py-3-yl   -   FA：501
  193     H2N  3，5-diF-Ph     3-AcO-Ph   -   FA：450
  194     H2N  3，5-diF-Ph     2，3-diMeO-Ph   -   FA：452
  195     H2N  3，5-diF-Ph     Thiop-2-yl   -   FA：398
  196     H2N  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：392
  197     H2N  3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：406
  198     H2N  3，5-diF-Ph     3-AcO-2-Me-Ph   -   FA：464
  199     4-H3N-PhCH2NH  3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：511
  200     4-H2N-PhCH2O  3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：542
  201     H2N  4-F-Ph     3-Me-Ph   -   FA：388
  202     H2N  2-MeO-Ph     3-Me-Ph   -   FA：400
  203     H2N  2，3-diMe-Ph     3-Me-Ph   -   FA：398
  204     PhCONH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：496
  205     4-(Et2NCO)PhCH2NH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：581
  206     Py-2-ylCH2CONH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：511
  207     (4-MeO-Ph)(CH2)2CONH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：554
  208     3-F-PhCONH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：514
  209     4-MeO-PhCH2CONH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：540
  210     4-Me2N-PhCONH  3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：539
表21
Figure C0181231800451
Figure C0181231800452
表22
EX     R2     B     Sa     DAT
244     1-Me-5-F3C-Pyrazo-3-ylThiop-2-ylCH2NH     Ph     HCl     FA：636，N1：3.99(3H，s)，4.58(2H，s)，6.82-6.95(5H，m)，7.09-7.20(4H，m)，7.23(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27-7.29(2H，m)，7.40(1H，d，J＝3.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，12.89(1H，s)，12.95(1H，s)
245     Py-4-ylCH2NH     Ph     -     FA：483，N1：4.34(2H，d，J＝5.8Hz)，6.55(1H，t，J＝5.8Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.82-6.94(4H，m)，7.09-7.18(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝5.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，8.51(2H，d，J＝5.8Hz)，12.77(1H，s)，12.88(1H，s)
246     (4-Me2N-PhCH2)2N     Ph     -     FA：658
247     4-HOOC-PhCH2NH     Ph     -     FA：526
248     3-HO-5-HOCH2-2-Me-Py-4ylCH2NH     Ph     -     FA：543
249     6-Cl-咪唑并[1，2-a]Py-3-ylCH2NH     Ph     -     FA：556
250     lM-3-ylCH2NH     Ph     2HCl     FA：472
251     4-AcNH-PhCH2NH     3-Me-Ph     -     FA：553，N1：2.02(3H，m)，2.14(3H，s)，4.21(2H，d)，6.80-7.15(10H，m)，7.25-7.55(5H，m)，9.85-9. 90(1H，m)，12.76-12.90(2H，m)
252     Thiaz-2-ylCH2NH     Ph     -     FA：489
253     PhCOCH2NH     Ph     -     FA：510
254     1-氧代-Py-4-ylCH2NH     Ph     -     FA：499
255     5-(4-Cl-Ph)Fu-2-ylCH2NH     Ph     HCl     FA：582
256     Thiaz-5-ylCH2NH     Ph     2HCl     FA：489，N1：4.77(2H，s)，6.88-6.98(3H，m)，7.11-7.21(4H，m)，7.33(2H，d，J＝7Hz)，7.55(1H，br)，7.66(1H，t，J＝9Hz)，7.82(1H，d，J＝4Hz)，9.15(1H，d，J＝9Hz)，13.10(2H，br)
257     5，6-diCl-Py-3-yl-CH2NH     Ph     -     FA：551
258     Pyrazi-3-ylCH2NH     Ph     -     FA：484
259     5-Br-Py-3-ylCH2NH     Ph     -     FA：561
260     Pyrim-5-ylCH2NH     Ph     -     FA：484 N1：4.35(2H，m)，6.47-9.12(15H，m)，12.84(2H，m)
261     6-Me-Py-3-ylCH2NH     Ph     -     FA：497
262     2-Me-Py-3-ylCH2NH     Ph     -     FA：497
263     3-F3C-PhCH2NH     Ph     -     FA：550
264     2-OH-PhCH2NH     Ph     -     FA：498
265     1-Me-lM-2-ylCH2NH     Ph     -     FA：486
66     3-HOOC-PhCH2NH     Ph     -     FA：526
67     3-MeO-PhCH2NH     Ph     -     FA：512
68     4-O2N-PhCH2NH     Ph     -     FA：527
69     Py-3-ylCH2NHCH2     Ph     -     FA：497
70     4-F-PhCH2NH     Ph     -     FA：500
表23
Figure C0181231800471
EX   R2   B   Sa DAT
287   4-AcNH-PhCH2NH   2-F3C-O-Ph   - FA：622
288   4-AcNH-PhCH2NH   3-Cl-Ph   - FA：573 N1：2.02(3H，s)，4.22(2H，d，J＝4.9Hz)，6.36(1H，t，J＝5.8Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.88-6.92(3H，m)，6.98(1H，tt，J＝8.3，2.4Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.20-7.26(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，9.88(1H，s)，12.81(1H，s)，12.90(1H，s)
289   4-AcNH-PhCH2NH   4-F-Ph   - FA：557 N1：2.01(3H，s)，4.21(2H，m)，6.34(1H，s)，6.65-7.53(14H，m)，9.87(1H，s)，12.80(2H，m)
290   4-AcNH-PhCH2NH   2，3-diMe-Ph   - FA：567，N1：2.01(3H，s)，2.02(3H，s)，2.10(3H，s)，4.21(2H，s)，6.35(1H，br)，6.67-6.73(3H，m)，6.77-6.94(5H，m)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.52(2H，d，J＝9Hz)，9.88(1H，s)，12.85(1H，s)，12.94(1H，s)
291   4-AcNH-PhCH2NH   3-MeO-Ph   - FA：569 N1：2.02(3H，s)，3.66(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5.3Hz)，6.35(1H，t，J＝5.6Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，6.79(1H，s)，6.86-6.87(4H，m)，6.92-6.97(1H，m)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，9.89(1H，s)，12.78(1H，s)，12.87(1H，s)
292   4-HO-3-O2N-PhNHCH2   Ph   - FA：543
293   4-AcNH-PhCH2NH   2-MeO-Ph   - FA：569，N1：2.02(3H，s)，3.63(3H，S)，4.22(2H，d，J＝5.3Hz)，6.34(1H，t，J＝5.9Hz)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，6.61-6.71(2H，m)，6.75-6.78(2H，m)，6.87-6.92(2H，m)，7.00-7.07(2H，m)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)，12.84(1H，s)，12.94(1H，s)
294   4-AcNH-PhCH2NH   3，5-diMe-Ph   - FA：567
295   4-AcNH-PhCH2NH   3-CN-Ph   - FA：564
296   4-AcNH-PhCH2NH   2-F-Ph   - FA：557，N2：2.19(3H，s)，4.35(2H，s)，6.46-7.87(15H，m)，9.93(1H，s)，12.65(2H，m)
297   4-AcNH-PhCH2NH   4-CN-Ph   - FA：564，N1：2.01(3H，s)，4.21(2H，m)，6.37(1H，s)，6.67-7.87(14H，m)，9.88(1H，s)，12.86(2H，m)
298   4-AcNH-PhCH2NH   Naph-1-yl   - FA：589，N1：2.02(3H，s)，4.23(2H，s)，6.38(1H，br)，6.47-6.58(3H，m)，6.71(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，6.91(1H，s)，7.17-7.26(2H，m)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.42-7.54(5H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，9.89(1H，s)，12.90(1H，s)，12.99(1H，s)
299   4-AcNH-PhCH2NH   3，4-diF-Ph   - FA：575
300   3-CN-PhCH2NH   4-F-Ph   - FA：525
301   4-AcNH-PhCH2NH   2-Cl-Ph   - FA：573，N1：2.02(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5.3Hz)，6.38(1H，t，J＝5.9Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.83-6.96(4H，m)，7.05-7.17(4H，m)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)，12.87(1H，s)，12.97(1H，s)
续表23
302     4-AcNH-PhCH2NH 2，5-diF-Ph - FA：575，N1：2.02(3H，s)，4.22(2H， m)，6.30-6.75(2H，m)，6.82-7.10(7H，m)，7.27-7.57(5H，m)，9.88(1H，s)，12.80-13.05(2H，m)
303     4-AcNH-PhCH2NH 2-F3C-Ph - FA：607，N1：2.02(3H，s)，4.22(2H，m)，6.38(1H，m)，6.60-6.95(5H，m)，7.22-7.56(9H，m)，9.88(1H，s)，12.85-13.00(2H，m)
304     4-AcNH-PhCH2NH 6-Cl-Py-3-yl - FA：574
305     4-AcNH-PhCH2NH 5-Br-Py-3-yl - FA：618
306     4-AcNH-PhCH2NH 3-Br-Ph - FA：616
307     4-AcNH-PhCH2NH 3-AcO-Ph - FA：597
308     4-HO-3-MeO-PhCH2NH 3，5-二MeO-Ph - FA：588
309     4-HOOC-PhCH2NH 4-F-Ph - FA：544
310     4-AcNH-PhCH2NH Thiop-2-yl - FA：545
311     4-AcNH-PhCH2NH 2，3-diMeO-Ph - FA：599：N1：2.02(3H，s)，3.65(3H，S)，3.66(3H，s)，4.21(2H，d，J＝5.8Hz)，6.35(1H，t，J＝5.9Hz)，6.59-6.61(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，6.74-6.79(4H，m)，6.85-6.91(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)，12.84(1H，s)，12.93(1H，s)
表24
Figure C0181231800481
  EX   R2     B   Sa  DAT
  312   4-[Mo-4-yl(CH2)2O]PhCH2NH     4-F-Ph   -  FA：629
  313   4-HO-PhCH2NH     2-MeO-Ph   -  FA：528
  314   3-EtO-4-MeO-PhCH2NH     3-Me-Ph   -  FA：570
  315   4-(Me2N(CH2)3O)PhCH2NH     3-Me-Ph   -  FA：597
  316   1，3-苯并Thiaz-6-ylCH2NH     3-Me-Ph   -  FA：553
  317   4-[Mo-4-yl(CH2)2O]PhCH2NH     2-MeO-Ph   -  FA：641
  318   3-HOOC-PhCH2NH     2-MeO-Ph   -  FA：556
  319   3-CN-PhCH2NH     3-Me-Ph   -  FA：521
  320   1-PhCH2-Pipe-4-ylCH2NH     Ph   HCl  FA：579
  321   PhCH2NH     Ph   -  FA：482
  322   Naph-2-yl-CH2NH     Ph   -  FA：532
  323   4-Me-PhCH2NH     Ph   -  FA：496
  324   3-MeO-PhCH2NH     Ph   -  FA：512
  325   2-CN-PhCH2NH     Ph   -  FA：507
  326   3-F3C-PhCH2NH     Ph   -  FA：550
  327   3-Br-PhCH2NH     Ph   -  FA：560
  328   4-HO-PhCH2NH     Ph   -  FA：498
  329   4-O2N-PhCH2NH     Ph   -  FA：527
  330   4-MeS-PhCH2NH     Ph   -  FA：528
  331   2-MeO-Naph-1-yl-CH2NH     Ph   -  FA：562
表25
Figure C0181231800491
表26
Figure C0181231800501
  EX     R2     B   Sa  DAT
  374     3，5-diCl-6-HO-PhCH2NH     Ph   -  FA：566
  375     3，4-diMeO-2-O2N-PhCH2NH     Ph   -  FA：587
  376     4-MeO-5，6-diMe-PhCH2NH     Ph   -  FA：540
  377     3-HO-4，5-diMeO-PhCH2NH     Ph   -  FA：558
  378     1-PhSO2-Pyrr-2-ylCH2NH     Ph   -  FA：611
  379     5-AcOCH2-Fu-2-ylCH2NH     Ph   -  FA：544
  380     5-Me-Thiop-2-ylCH2NH     Ph   -  FA：502
  381     5-Thiop-2-ylThiop-2-ylCH2NH     Ph   -  FA：570
  382     4-Br-Thiop-2-ylCH2NH     Ph   -  FA：566
  383     2-Ph-lM-4-ylCH2NH     Ph   -  FA：548
  384     2-H2N-Py-3-ylCH2NH     Ph   -  FA：498
  385     吲哚-3-ylCH2NH     Ph   -  FA：521
  386     1-(4-Me-PhSO2)吲哚-3-ylCH2NH     Ph   -  FA：675
  387     3-Me-苯并[b]Thiop-2-ylCH2NH     Ph   -  FA：552
  388     quinolin-3-ylCH2NH     Ph   -  FA：533
  389     5-PhCH2O-1H-吡咯并[2，3-c]Py-3-ylCH2NH     Ph   -  FA：628
  390     PrNH     Ph   -  FA：434
  391     cHex-CH2NH     Ph   -  FA：488
  392     PhCH2NH     Ph   -  FA：496
  393     1-Tr-苯并lM-5-ylCH2NH     Ph   -  FA：550
  394     4-AcNH-PhCH2NH     3-OH-Ph   -  FA：555
  395     Me(Py-3-yl)C＝N     Ph   -  FA：495
  396     Me(Py-3-yl)CH2NH     Ph   HCl  FA：497
  397     H     6-Me-Py-3-yl   -  FA：392
  398     H     1-Me-苯并lM-5-yl   -  FA：431
  399     Me(HO)CH2     Ph   -  FA：421
  400     1-氧代-Py-3-ylCH2NH     Ph   -  FA：499
  401     HO     Ph   -  FA：393
表27
表28
  EX     R2   A     B   Sa   DAT
  402     Py-3-ylCH2O   3，5-diF-Ph     Ph   Oxal   FA：483
  403     PhCH2SO2   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：530
  404     1-氧代-Py-3-ylCH＝N   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：497
  405     HOCH2   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：407
  406     苯并lM-5-ylCH2NH   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：522
  407     PhNHCSNH   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：527
  408     Py-3-ylNHCONH   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：512
  409     HCO   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：405
  410     4-AcNHPhCH2NH   3-Me-Ph     3-Me-Ph   -   FA：531
  411     H2N   3-Me-Ph     3-Me-Ph   -   FA：384
  412     4-H2N-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   -   FN：523
  413     4-iPrNHOC-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：581
  414     4-HOOC-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：540
  415     4-[Pyrroli-1-yl(CH2)2O]-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：609
  416     PhO-CONH   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：512
  417     4-MeOCH2CONH-PhCH2(MeOCH2CO)N   3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   -   FA：669
  418     4-cBuCONH-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   -   FA：607
  419     4-Et2N(CH2)2CONH-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   Oxal   FA：652
  420     4-MeNHCH2CONH-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   Oxal   FA：596
  422     1，3-Thiaz-5-ylCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   Oxal   FA：503
  423     2-H2N-1，3-Thiaz-5-ylCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：518
  424     2-AcNH-1，3-Thiaz-5-ylCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：560
  425     4-MeO-Ph   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：497
  426     1-PhCH2-Pipe-4-ylCH2NH   3，5-diF-Ph     Ph   HCl   FA：579
  427     4-Me-PhSO2(Me)N   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：560
  428     1，3-Thiaz-5-ylCH2NH   3，5-diF-Ph     2，3-diMe-Ph   Oxal   FA：517
  430     4-MeO-PhNHCO   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：526
  431     PhCH2O-CO   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：511
  432     HOOC   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：421
  433     4-F-PhCO(Me)N   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：528
  434     MeNH   3，5-diF-Ph     Ph   -   FA：406
  435     2-tBuO-CONH-4-Cl-1，3-Thiaz-5-ylCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：652
  436     2-tBuO-CONH-4-Cl-1，3-Thiaz-5-ylCH＝N   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph   -   FA：650
  437     4-AcNH-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-AcO-2-Me-Ph   -   FA：611
表29
Figure C0181231800521
  EX     R2   A     B  Sa  DAT
  421     1，3-Thiaz-5-ylCH2NH   3，5-diF-Ph     2-MeO-Ph  Oxal  FA：519，N1：3.64(3H，s)，4.54(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.68-6.72(2H，m)，6.77(2H，dd，J＝2Hz，8Hz)，6.90(1H，tt，J＝2Hz，9Hz)，6.97(1H，d，J＝2Hz)，7.01-7.07(2H，m)，7.45(1H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，s)，8.96(1H，s)，12.90(1H，s)，12.96(1H，s)
  438     4-AcNH-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-HO-2-Me-Ph  -  FA：569
  439     4-Ac(Me)N-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  -  FA：567
  440     4-F3CCONH-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  -  FA：607
  441     4-MeSO2NH-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  -  FA：589
  442     4-AcNH-PhCH2O   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  -  FA：554，N1：2.05(3H，s)，2.51(3H，s)，5.06(2H，s)，6.86-7.07(7H，m)，7.14(1H，d，J＝7Hz)，7.39(1H，s)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.64(1H，s)，9.98(1H，s)，13.06(2H，s)
  443     4-AcNH-PhCH2NH   4-F-Ph     3-Me-Ph  -  FA：535
  444     4-AcNH-PhCH2NH   2-MeO-Ph     3-Me-Ph  -  FA：547
  445     4-AcNH-PhCH2NH   2，3-diMe-Ph     3-Me-Ph  -  FA：545
  446     4-MeO-Ph(Me)NCO   3，5-diF-Ph     Ph  -  FA：540
  447     4-[BocHNC(NBoc)NH]-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  -  FA：753
  448     4-[H2NC(NH)NH]-PhCH2NH   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  HCl  FA：553
  449     4-MeSO2NH-PhCH2(MeSO2)N   3，5-diF-Ph     3-Me-Ph  -  FA：667
表30
Figure C0181231800522
  Ex   R1-Z1   R2-Z2 DAT
  24   CH   N FA：342，N1：7.04-7.38(11H，m)，8.00(1H，m)，8.34(1H，m)，13.13-13.19(2H，m)
25 N CH FA：342，N1：7.04-7.34(10H，m)，7.66(1H，m)，8.41(1H，m)，8.91(1H，m)，13.21(m，2H)
表31
 Ex     R2     R6   Sa  DAT
 114     H     Me   -  FA：355
 115     H     PhCH2   -  FA：429
 116     Me     Et2N   HCl  FA：426
表32
Figure C0181231800531
Figure C0181231800532
表33
EX  R1  R2  A     B   Sa DAT
101  H  H  2-Me-1，3-Thiaz-4-yl     Ph   - FA：362，N1：2.30(3H，s)，7.64(1H，s)，13.04(2H，s)
102  H  MeO  Ph     Ph   - FA：371
103  H  H  4-Py     Ph   - FA：342
104  Me  H  Ph     Ph   - FA：355
105  H  H  3-Py     Ph   - FA：342，N1：8.24(1H，dd，J＝1.5，4.4)，8.42(1H，d，J＝1.5)，13.18(2H，s)
106  H  H  Ph     3-[Mo-4-yl(CH2)2O]Ph   - FA：470
107  H  H  Ph     3-Me2NPh   - FA：384
108  H  H  Ph     3-[Me(PhCH2)NCH2]Ph   HCl FA：474
109  H  H  3，5-diF-Ph     Py-3-yl   HCl FA：378，N1：7.79-7.81(2H，m)，8.74(1H，d，J＝1.5)，13.28(2H，s)
112  H  H  5-HO-Py-3-yl     3，5-diF-Ph   - FA：394
113  H  OH  3-MePh     3-MePh   - FA：383
产业上利用的可能性
本发明化合物具有GnRH受体拮抗作用，因此具有降低性激素的作用，对性激素依赖性疾病，如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位和子宫肌瘤等的治疗有效(Proc，Natl，Acad，Sci，USA，87，7100-7140(1990))。
以下通过测定对125I-D-Trp6-LHRH与人的GnRH受体结合的抑制率，评价本发明药物及化合物的GnRH受体拮抗作用。
1、GnRH受体拮抗作用试验
(1)表达人GnRH受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞的制备
人GnRH受体表达与通常的蛋白表达法(第9章，Current Protocols in MolecularBioligy：F.M.Ausubel等编，Greene Publishing Associates and Wiley-Interscience，9.0.1-9.9.6(1987)；S.S.Kaker等，Biol.Biophys.Res.Commun，189，289-295(1992)，R.Grosse等，Mol.Endocrinol，11，1305-1318(1997)同样进行。首先，培养CHO细胞(培养基：αMEM，10％FCS，含抗生素-抗真菌剂)，加入导入了人GnRH受体基因(序列编号：1)的表达载体和转染用试剂FuGENE6(Boehringer Mannbeim公司制)，反应24小时进行转染，得到稳定表达人GnRH受体(序列编号：2，S.S.Kaker等，Biol.Biophys，Res，Commun，189，289-295(1992)的CHO细胞，用PCR法确认能表达目标受体。
(2)含人GnRH受体的CHO细胞膜部位的制备
在如上所述(1)制备的表达人GnRH受体的CHO细胞(3×108个)中加磷酸缓冲生理盐水(PBS)后回收，以100×G离心3分钟。细胞沉淀中加匀浆缓冲液(10nMNaHCO3，5mM的EDTA(乙二胺四乙酸)，pH7.5)100ml，用Polytron匀浆器匀浆。以400×G离心15分钟，其上清液用超速离心管以100,000×G离心1小时，得膜部位的沉淀物。该沉淀物悬浮于贮存用缓冲液(25mM Tris-Hcl，1mM EDTA，10ug/ml蛋白酶抑制剂(Pefabloc SC(默克公司制))，1ug/ml胃酶抑制剂A，20ug/ml亮抑蛋白酶肽，0.03％叠氮化钠，pH7.5)60ml，分装，于-80℃保存，每次使用时先解冻。
(3)对125I-D-Trp6-LHRH结合的抑制率的测定
上述(2)制备的含人GnRH受体的CHO细抱膜部位以测定用缓冲液(HBSS(Hanks平衡盐溶液)，20mM HEPES，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，100ug/ml杆菌肽，pH7.4)稀释成20ug/ml，分装于试管中，每管148ul。再添加溶于DMSO的不同浓度的供试化合物2ul和0.1nM的125I-D-Trp6-LHRH(50ul)(序列编号：3)，开始反应。另外，为测定最大结合量准备加有DMSO(2ul)的反应液代替供试化合物，为测定非特异性结合量准备加有100umLHRH(2ul)(序列编号：4)的反应液代替试化合物。这些反应液在4℃温育3小时。温育后，经已用0.5％聚乙烯亚胺处理的Whatman玻璃漏斗(GF/B)吸滤反应液，使反应停止。滤纸上残留的放射活性用计数器测定。然后用下式：PMB＝(SB-NSB)/(TB-NSB)×100(式中，TB为最大结合放射活性，SB为加供试化合物时的放射活性，NSB为非特异性结合放射活性)算出不同浓度的供试化合物的结合抑制率(％，PMB)，标绘不同浓度供试化合物的PMB，求出PMB为50％时的供试化合物浓度(IC50值)。试验结果确认，表6的化合物No.178a，实施例40，43，79，83，87，132，146、147，169，209，224，239，241，245，251，256，258，290，293，400，402，421，422或423的化合物具有10-10M～10-9M数量级的结合抑制活性。特别是确认具有二氢苯并咪唑-2-亚基取代的丙-1，3-二酮骨架的本发明化合物具有和目前销售的肽类拮抗剂西曲瑞克同等的GnRH受体结合抑制活性。
2、对GnRH诱发血中睾酮上升反应的拮抗作用的试验
化合物在体内对促性腺素释放激素(GnRH)的拮抗作用，通过大鼠给予GnRH后对诱发的血中睾酮上升反应的抑制作用进行评价。
实施使用9周龄的Wistar系雄性大鼠(日本SLC)。经大鼠臀部的肌肉给予GnRH(多肽研究所，LHRH(人)(序列编号：4)(30ng/大鼠))。供试化合物溶解或悬浮于6.7％DMSO、6.7％PEG400、6.7％吐温80的水溶液，于给予GnRH之前3小时经口给予30mg/kg，于GnRH给予后1小时采血，用特异性的放射免疫测定法(RIA试剂盒)测定血清中的睾酮浓度。
设不给予GnRH的大鼠血清中睾酮浓度为Tn，不给供试化合物而给予溶剂的大鼠血清中的睾酮浓度为Tc，给予供试化合物的大鼠血清中的睾酮浓度为Ts，按IA＝(Tc-Ts)/(Tc-Tn)×200计算供试化合物的抑制活性(％)(IA)(下降至Tn的场合，认为IA＝100％)。试验的结果表明表5的化合物No.63a，表6的化合物No.167a，169a，173a，实施例的40，212，241，244，245，251，256，260，274，275，288，289，290，291，293，296，297，298，301，302，303，311或421的化合物抑制活性大于50％。
通过以上试验1及2，说明本发明化合物具有强力的GnRH受体拮抗作用，证明本发明化合物能降低激素，对于性激素依赖性疾病，如前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜异位和子宫肌瘤的治疗是有用的(C.Huggins & C.V.Hodges，Cancer Res，1，293-297(1941)；L.Bokser等，Proc，Natl，Acad，Sci，USA87，7100-7104(1990))。
                                 序列表
<110>山之内制药株式会社
<120>丙烷衍生物
<130>GnRH
<140>
<141>
<150>JP2000-204425
<151>2000-07-05
<150>JP2001-153372
<151>2001-05-23
<160>4
<170>Patentln Ver.2.1
<210>1
<211>987
<212>DNA
<213>智人(Homo sapiens)
<300>
<303>生物学与生物物理研究通讯
<304>189
<306>289-295
<307>1992
<400>1
atggcaaaca gtgcctctcc tgaacagaat caaaatcact gttcagccat caacaacagc 60
atcccactga tgcagggcaa cctccccact ctgaccttgt ctggaaagat ccgagtgacg 120
gttactttct tcctttttct gctctctgcg acctttaatg cttctttctt gttgaaactt 180
cagaagtgga cacagaagaa agagaaaggg aaaaagctct caagaatgaa gctgctctta 240
aaacatctga ccttagccaa cctgttggag actctgattg tcatgccact ggatgggatg 300
tggaacatta cagtccaatg gtatgctgga gagttactct gcaaagttct cagttatcta 360
aagcttttct ccatgtatgc cccagccttc atgatggtgg tgatcagcct ggaccgctcc 420
ctggctatca cgaggcccct agctttgaaa agcaacagca aagtcggaca gtccatggtt 480
ggcctggcct ggatcctcag tagtgtcttt gcaggaccac agttatacat cttcaggatg 540
attcatctag cagacagctc tggacagaca aaagttttct ctcaatgtgt aacacactgc 600
agtttttcac aatggtggca tcaagcattt tataactttt tcaccttcag ctgcctcttc 660
atcatccctc ttttcatcat gctgatctgc aatgcaaaaa tcatcttcac cctgacacgg 720
gtccttcatc aggaccccca cgaactacaa ctgaatcagt ccaagaacaa tataccaaga 780
gcacggctga agactctaaa aatgacggtt gcatttgcca cttcatttac tgtctgctgg 840
actccctact atgtcctagg aatttggtat tggtttgatc ctgaaatgtt aaacaggttg 900
tcagacccag taaatcactt cttctttctc tttgcctttt taaacccatg ctttgatcca 960
cttatctatg gatatttttc tctgtga                                     987
<210>2
<211>328
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>2
Met Ala Asn Ser Ala Ser Pro Glu Gln Asn Gln Asn His Cys Ser Ala
1                 5                  10                  15
Ile Asn Asn Ser Ile Pro Leu Met Gln Gly Asn Leu Pro Thr Leu Thr
             20                      25              30
Leu Ser Gly Lys Ile Arg Val Thr Val Thr Phe Phe Leu Phe Leu Leu
         35                  40                  45
Ser Ala Thr Phe Asn Ala Ser Phe Leu Leu Lys Leu Gln Lys Trp Thr
     50                  55                  60
Gln Lys Lys Glu Lys Gly Lys Lys Leu Ser Arg Met Lys Leu Leu Leu
 65                  70                  75                  80
Lys His Leu Thr Leu Ala Asn Leu Leu Glu Thr Leu Ile Val Met Pro
                 85                  90                  95
Leu Asp Gly Met Trp Asn Ile Thr Val Gln Trp Tyr Ala Gly Glu Leu
            100                 105                 110
Leu Cys Lys Val Leu Ser Tyr Leu Lys Leu Phe Ser Met Tyr Ala Pro
        115                 120                 125
Ala Phe Met Met Val Val Ile Ser Leu Asp Arg Ser Leu Ala Ile Thr
    130                 135                 140
Arg Pro Leu Ala Leu Lys Ser Asn Ser Lys Val Gly Gln Ser Met Val
145                 150                 155                 160
Gly Leu Ala Trp Ile Leu Ser Ser Val Phe Ala Gly Pro Gln Leu Tyr
                165                 170                 175
Ile Phe Arg Met Ile His Leu Ala Asp Ser Ser Gly Gln Thr Lys Val
            180                 185                 190
Phe Ser Gln Cys Val Thr His Cys Ser Phe Ser Gln Trp Trp His Gln
        195                 200                 205
Ala Phe Tyr Asn Phe Phe Thr Phe Ser Cys Leu Phe Ile Ile Pro Leu
    210                 215                 220
Phe Ile Met Leu Ile Cys Asn Ala Lys Ile Ile Phe Thr Leu Thr Arg
225                 230                 235                 240
Val Leu His Gln Asp Pro His Glu Leu Gln Leu Asn Gln Ser Lys Asn
                245                 250                 255
Asn Ile Pro Arg Ala Arg Leu Lys Thr Leu Lys Met Thr Val Ala Phe
            260                 265                 270
Ala Thr Ser Phe Thr Val Cys Trp Thr Pro Tyr Tyr Val Leu Gly Ile
        275                 280                 285
Trp Tyr Trp Phe Asp Pro Glu Met Leu Asn Arg Leu Ser Asp Pro Val
    290                 295                 300
Asn His Phe Phe Phe Leu Phe Ala Phe Leu Asn Pro Cys Phe Asp Pro
305                 310                 315                 320
Leu Ile Tyr Gly Tyr Phe Ser Leu
                325
<210>3
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的说明：Tyr以125I标记，并以D型Trp置换
<400>3
Glu His Trp Ser Tyr Trp Leu Arg Pro Gly
  1               5                  10
<210>4
<211>10
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>4
Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
  1               5                  10

Claims (11)

1.促性腺素释放激素受体拮抗剂用医药组合物，其特征在于，以通式(I)
所示的丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐为有效成分，
式中，R1、R2、R3及R4可以相同也可以不同，为H、NO2、CN、卤素、可被取代的烃基、可被取代的杂环、可被取代的羟基、可被取代的羧基、可被取代的酰基-O-、可被取代的酰基、取代基-S(O)n101-、H-S(O)n101-、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基磺酰基或可被取代的氨基，且选自R1、R2、R3及R4的相邻两个基团可一起形成芳基或环烯基，其中，n101表示0～2的整数；
R5及R6可以相同也可以不同，为H、卤素、可被取代的烃基或可被取代的氨基；
X1和X2同时为N原子，或一个为N原子、另一个为S或O原子；
A及B可以相同也可以不同，为可被取代的芳基或可被取代的杂环；
Z1、Z2、Z3：i)Z1为N，Z2、Z3为C，ii)Z1、Z3为N，Z2为C，iii)Z1、Z3为C，Z2为N，iv)Z1、Z2、Z3均为C；
Z4为C；
但1)X1及X2为S或O时，对应的R5及R6不存在，2)Z1、Z2、Z3中的1～2个为N时，对应的R1、R2、R3不存在。
2.如权利要求1所述的促性腺素释放激素受体拮抗剂用医药组合物，其特征在于，X1及X2同时为N，或一个为N、另一个为S。
3.如权利要求2所述的促性腺素释放激素受体拮抗剂用医药组合物，其特征在于，X1和X2同时为N原子。
4.丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐，其特征在于，所述衍生物或其制药学上允许的盐如权利要求1所述，但下表中的化合物1～39除外，表中的Ph表示苯基，Me表示甲基，Et表示乙基，tBu表示叔丁基，
表1
Figure C018123180003C1
5.如权利要求4所述的丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐，其特征还在于，X1及X2同时为N，或一个为N、另一个为S。
6.如权利要求4或5所述的丙-1，3-二酮衍生物或其制药学上允许的盐，其特征还在于，X1及X2同时为N。
7.如权利要求1所述的促性腺素释放激素受体拮抗剂用医药组合物，其特征在于，它是性激素依赖性疾病的治疗药物。
8.如权利要求1所述的促性腺素释放激素受体拮抗剂用医药组合物，其特征在于，它是前列腺癌的治疗药物。
9.如权利要求1所述的促性腺素释放激素受体拮抗剂用医药组合物，其特征在于，它是乳腺癌的治疗药物。
10.如权利要求1所述的促性腺素释放激素受体拮抗剂用医药组合物，其特征在于，它是子宫内膜异位的治疗药物。
11.如权利要求1所述的促性腺素释放激素受体拮抗剂用医药组合物，其特征在于，它是子宫肌瘤的治疗药物。
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