MXPA06014131A - Derivado de propano-1,3-diona o su sal. - Google Patents

Abstract

Se pretende proporcionar un compuesto que es util como antagonista del receptor GnRH. Como resultado de estudios sobre los derivados de propano-1,3-diona, esta confirmado que, entre los compuestos propano-1,3-diona, que tienen 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno), un compuesto que tiene un anillo benceno o tiofeno sustituido por un grupo derivado de 1-hidroxialquilo, tiene excelentes propiedades de transferencia de sangre, ademas de un excelente antagonismo del receptor GnRH. Debido a que tiene excelentes propiedades de transferencia de sangre ademas de un potente antagonismo hacia el receptor GnRH, se espera que el compuesto anterior muestre excelentes efectos de farmaco in vivo, y sea util en el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales, tales como cancer prostatico, cancer de mama, endometrio uterino, mioma uterino e hipertrofia prostatica. Ademas, este compuesto tiene excelente estabilidad metabolica en seres humanos, y muestra pocas interacciones entre farmacos. Esto es, tiene otras propiedades preferidas como farmaco que puede usarse para las enfermedades anteriores.

Description

DERIVADO DE PROPANO-1 .3-DIONA O SU SAL Cam po técnico La presente invención se refiere a un novedoso derivado de propano-1 ,3-diona útil como medicamento, particularmente como agente terapéutico para enfermedades dependientes de hormona sexual . Antecedentes de la invención Se sabe que la hormona hipotalámica o la hormona pituitaria está involucrada en el mecanismo que controla la secreción de las hormonas periféricas. En general, la secreción de las hormonas de la pituitaria anterior se controla mediante una hormona que estimula la secreción o una hormona que inhibe la secreción que es secretada desde su hipotálamo central superior o mediante una hormona periférica secretada desde un órgano objetivo de la respectiva hormona. La hormona liberadora de gonadotropina (a la que en adelante se hace referencia como GnRH , y que también se denomina hormona liberadora de hormona luteinizante; LHRH) es conocida como una hormona que controla la secreción de las hormonas sexuales en la posición más elevada y controla la secreción de las hormonas en la parte anterior de la pituitaria , hormona luteínizante (a la que en adelante se hace referencia como LH) y hormona estimuladora de folículo (a la que en adelante se hace referencia como FSH) y de las hormonas sexuales en las glándulas sexuales, por medio de un receptor que está presente en la parte anterior de la pituitaria (al que en adelante se hace referencia como el receptor de la GnRH) [Hormone To Rinsho (Hormone and Clinics), número especial de primavera, 46, 46 - 57 (1998)]. Dado que los antagonistas específicos y selectivos de este receptor de Gn RH regulan la acción de la GnRH y controlan la secreción de la LH y FS subordinadas y las hormonas sexuales, se prevé que sean agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades dependientes de las hormonas sexuales (la citada publicación Hormone and Clinics, número especial de primavera (1 998)). Hasta la fecha, los compuestos peptídicos cetrorelix (Referencia 1 , no patente) y abarelix (Referencia 2, no patente) se lanzaron al mercado como antagonistas del receptor de la Gn RH . Por otro lado, como compuestos no peptídicos que tienen antagonismo del receptor de la GnRH , un derivado de la tienopirimidina TAK-013 (Referencia 3, no patente) y un derivado del uracilo N BI-42902 (Referencia 4, no patente) se encuentran actualmente bajo pruebas clínicas. Adicionalmente, la Referencia de Patente 1 revela que el derivado de propano-1 ,3-diona tiene el antagonismo del receptor de la GnRH .

(En la fórmula, A y B pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un arilo que puede estar sustituido o un heteroarilo que puede estar sustituido. Véase la gaceta oficial mencionada anteriormente para consultar detalles). En la referencia 1 , patente, y en el grupo d, se describe No obstante que el compuesto que tiene un grupo 1 -hidroxialquilo como un grupo sustituyente en el anillo A o en el anillo B está incluido en el alcance del derivado de propano-1 ,3-diona genérico conceptual que tiene un grupo d como grupo sustituyente en los anillos, en la referencia 1 , patente, no hay descripción ilustrativa del compuesto. Referencia 1 , no patente: Proc. Nati. Acad. Sci., USA , 85, 1637 - 1641 , 1 988. Referencia 2, no patente: J. Urol. , 167, 1670 - 1674, 2002. Referencia 3, no patente: J. Clin. Endocrinol. Metab. , 88, 1697 - 1704, 2003. Referencia 4, no patente: J. Med. Chem. , 2005, 48, 1 169 - 1 1 78. Referencia 1 , patente: Publicación internacional WO 02/02533. Descripción de la invención Problemas que resolverá la invención El objeto de la invención es proporcionar un medicamento que ejerza un excelente antagonismo del receptor de GnRH en el organismo vivo, particularmente un compuesto novedoso que es útil como agente terapéutico para el cáncer de próstata, la hipertrofia prostática benigna y patolog ías similares.

Medios para resolver el problema Los inventores de la presente han examinado los derivados de propano-1 ,3-diona y confirmaron como resultado que un compuesto que tiene un anillo benceno o tiofeno sustituido con un grupo derivado de 1-hidroxialquilo en una propano-1 ,3-diona que tiene 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno), muestra una disponobilidad sorprendentemente excelente mediante la administración oral, además de su excelente antagonismo hacia el receptor de la GnRH, con lo cual llevaron a cabo la invención. Es to es, la invención se refiere a un derivado de la propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (I) o una sal de é.. También se refiere a un medicamento, particularmente a un antagonista del receptor de la GnRH, que lo utiliza como ingrediente activo.

[Los símbolos de la fórmula tienen el siguiente significado: anillo A: benceno que puede estar sustituido, piridina que puede estar sustituida o anillo tiofeno; anillo B: benceno o anillo tiofeno; R1: H o -CO-alquilo inferior, R2: H, -O-R5, -N(R6)R7, -N3, -S(O)m-alquilo inferior, -S(O)m- N(R6)R7, halógeno, piridilo o -imidazolilo que puede estar sustituido, R5: H, alquilo inferior, -CO-alquilo inferior que puede estar sustituido o -CO-O-alquilo inferior que puede estar sustituido, R6 y R7: pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno es H, alquilo inferior o -CO-alquilo inferior, con la condición de que R1 y R2 juntos puedan formar dioxolano, el cual puede estar sustituido, m: 0, 1 o 2, R3: H o alquilo inferior; R401 y R 02: pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno es H, halógeno, OH, -O-alquilo inferior o alquilo inferior; X: enlace, alquileno inferior que puede estar sustituido o cicloalcanodiilo, R?o? R?o2 R?o3 y RI< . pueden ser ¡guales o diferentes entre sí y cada uno es H, halógeno, OH o -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con (arilo o heteroarilo). Esto mismo se debe aplicar de aquí en adelante]. También, esta invención es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo el compuesto propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o por una sal de él aceptable para uso farmacéutico y un portador aceptable para uso farmacéutico, preferiblemente la composición farmacéutica que es un antagonista del receptor de GnRH; y más preferiblemente la composición farmacéutica en la cual el antagonista del receptor de Gn RH es un agente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con GnRH , tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino e hipertrofia prostática benigna . Más aún, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de enfermedades relacionadas con GnRH , el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (I) antes mencionada o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, preferiblemente el método para tratar enfermedades relacionadas co GnRH , en donde las enfermedades relacionadas con Gn RH son cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino, e hipertrofia prostática benigna. Adicionalmente, la presente invención consiste en uso del compuesto propano-1 ,3-diona para la fabricación de un antagonista del receptor de GnRH que contiene como ingrediente activo el compuesto propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (I) antes mencionada, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico y un portador aceptable para uso farmacéutico. Ventajas de la i nvención Dado que el compuesto de la invención muestra una excelente disponibilidad mediante la administración oral, además de su fuerte antagonismo hacia el receptor de la GnRH , puede esperarse que ejerza un efecto del fármaco más fuerte en el organismo vivo, y resulte de utilidad para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormona sexual, particularmente enfermedades relacionadas con la GnRH, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis y leiomioma uterino (C. Huggins y C. V. Hodges, Cáncer Res., 1, 293 - 297 (1941), L. Bokser et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 7100 - 7104 (1990)), hipertrofia prostática benigna (J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 3826 - 3931, 1998) y similares. Sumado a ello, dado que el compuesto de la invención tiene excelente estabilidad metabólica en seres humanos y tiene una propiedad de interacción débil con fármacos, tiene propiedades más deseables como medicamento que se puede usar para las enfermedades mencionadas anteriormente. Modalidades de la invención A continuación se muestran las modalidades preferidas de la invención. (1) Un derivado de la propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, en donde en la fórmula general (I), el anillo A es un anillo benceno que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o alquilo inferior; el anillo B es un anillo benceno; R1 es H; R2 es OH; R3 es H; y X es alquileno inferior que puede estar sustituido. (2) El derivado de propano-1 ,3-diona del punto (1) mencionado anteriormente, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, donde X es metileno que puede estar sustituido. (3) Un derivado de propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (la) o una sal de él aceptable para uso farmacéutico.

(Los símbolos de la fórmula significan lo siguiente: Rßo? Rso2 y Rßo3. pueden ser ¡guales o diferentes entre sí y cada uno es halógeno o alquilo inferior, y R403 y R404: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H, halógeno o alquilo inferior. Esto mismo debe aplicarse de aquí en adelante). (4) Un derivado de propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, que es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-(1,2-dihidroxietil)fenil]-3-(3,4,5-trifluorofenil)propano-1 , 3-d ion a; 1-{2-butil-3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil}-2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)propano-1 , 3-d ¡ona; 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-di idro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-[5-(1,2-dihidroxietil)-2-fluorofenil]propano-1 ,3-diona; 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-{3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]2-metilfenil}propano-1,3-diona; 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]-2-metilfenil}3-(2- fluorofenil)propano-1 , 3-d ¡ona; 2-(1,3-dihidro-2H-bencim¡dazol-2-ilideno)-1-[3-(1 , 2-d i h id roxietil)fen i I] -3- (2, 3, 5-trif luorofenil) p ropa no-1,3-diona; 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]-2-metilfenil}-3-(3-metilfenil)propano-1 , 3-d ion a; 1-{2-cloro-3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil}-2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona; 2-(1 ,3-dihídro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil}-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona; 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro- 2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-[3-(1 ,2-dihidroxietil)-2-fluorofenil]propano-1 , 3-d ion a; 1-(3,5-difluorofeníl)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-[3-(1 ,2-dihidroxietil)-4-fluorofenil]propano-1 ,3-diona; 1-{2-cloro-3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1,3-diona; 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(1 R)-1 ,2-dihid roxietil]-2-flu o rofenil}-3-( 3-f luorof enil) p ropa no- 1 ,3-diona; 1-{2-cloro-3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]fenil}-3-(3-clorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1,3-diona. (5) Un derivado de propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (Ib) o una sal de él aceptable para uso farmacéutico.

(Los símbolos de la fórmula significan lo siguente: R8 y R9: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H, alquilo inferior, alquenilo inferior o -O-alquilo inferior. Esto mismo se debe aplicar de aquí en adelante). (6) El derivado de propano-1 ,3-diona de la fórmula general (Ib) o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, en donde R801, R802 y R803 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o un átomo de halógeno. (7) Un derivado de propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, que es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-(1 , 3-d i h id ro-2H-bencim idazol-2-i I ide no)- 1 -(3-f luorofenil )-3-[3-(2-metoxi-1 ,3-dioxolan-4-il)fenil]propano-1 ,3-diona; 2-(1 ,3-dih¡dro-2H-benc¡m¡dazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofen¡l)-3-[3-(2-metox¡-2-metil-1 ,3-dioxolan-4-il)fenil]propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico. La invención se describirá con mayor detalle. Como ejemplo de "halógeno" se pueden citar flúor, cloro, bromo o yodo. El "alquilo inferior" es un alquilo C1-6 saturado de cadena recta o ramificada, preferentemente metilo, etilo, isopropilo, hexilo o similar. El "alquileno inferior" es un alquileno C1-6 saturado de cadena recta o ramificada, preferentemente metileno, etileno, isopropileno o similar. El "benceno que puede estar sustituido" y la "piridina que puede estar sustituida" son anillo de benceno o anillo de piridina que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos sustituyentes, en donde el grupo sustituyente es halógeno, CN, alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, -O-alquilo inferior, -CO-O-alquilo inferior o amino, con preferencia halógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno. El "imidazolilo que puede estar sustituido" es imidazolilo que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos sustituyentes y es deseable como grupo sustituyente el alquilo inferior. El "dioxolano que puede estar sustituido" es dioxolano que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos sustituyentes y es deseable como grupo sustituyente el alquilo inferior, alquenilo inferior -O-alquilo inferior o morfolino-alquilo inferior. El "alquilo inferior que puede estar sustituido" es alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos sustituyentes y es deseable como grupo sustituyente el amino o mono- o dialquilamino inferior. El "alquileno inferior que puede estar sustituido" es alquileno inferior que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos sustituyentes, y ejemplos de los grupos sustituyentes preferidos pueden ser OH, COOH, -CO-O-alquilo inferior, halógeno, CN, fenilo, -O-alquilo inferior, -O-CO-alquilo inferior, amino, mono- o di-alquilamino inferior, -CO-NH2, -CO-mono- o di-alquilamino inferior y cicloalquilo.

El "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo C3-6 monocíclico saturado, y preferiblemente es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. El "cicloalcanodiilo" significa grupo divalente del anillo hidrocarburo C3-6 monocíclico saturado, y con preferencia es ciclopropanodiilo, ciclobutanodiilo, ciclopentanodiilo, ciciohexanodiilo o similar, dentro de los cuales se prefiere particularmente el ciclopropanodiilo. La "disponibilidad" significa una propiedad en la cual un agente administrado por vía oral, es absorbido por el tracto digestivo, ejerce un efecto inicial de paso por el hígado y luego ingresa a la sangre. También está incluido en el compuesto de la invención un compuesto donde un grupo hidroxilo es reemplazado por un grupo formador de profármaco. Los ejemplos del grupo formador de profármaco incluyen los grupos que se describen en Prog. Med., 5, 2157 - 2161 (1985) e "lyakuhin no Kaihatsu (Desarrollo de medicamentos)" Vol. 7 (Hirokawa Shoten, 1990) Bunshi Sekkei (Diseño Molecular), páginas 163 - 198. Los tautómeros se encuentran presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, según se describen a continuación.

Las formas separadas de estos isómeros o sus mezclas también están incluidas en la invención . También , los compuestos de la invención pueden tener un átomo asimétrico o asimetría axial según el tipo de grupo sustituyente, de forma tal que puedan estar presentes los isómeros basados en un átomo asimétrico o similar. En la invención también están incluidas mezclas de estos isómeros ópticos y sus formas separadas. Además, también están incluidos en la invención los compuestos en los cuales los compuestos de la invención están marcados con isótopos radiactivos. Igualmente, entre los compuestos de la invención está presente un compuesto en donde el isomerismo geométrico respecto del enlace doble en la posición 2 del propano , según se muestra más adelante, puede convertirse mutuamente a través del tautomerismo, como se muestra precedentemente. A continuación se muestra un ejemplo.

Igualmente, los compuestos de la invención algunas veces forman sales de adición de ácido o, según la clase de grupo sustituyente, sales con base, y dichas sales se incluyen en la invención, con la condición de que sean sales aceptables para uso farmacéutico. Sus ejemplos ilustrativos incluyen las sales de adición de ácido con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos inorgánicos similares; o con ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y ácidos orgánicos similares; una sal con sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y base inorgánica similar, o con metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y base orgánica similar; sal de amonio y similares. También se incluyen en la invención diversos hidratos y solvatos, y sustancias que tienen polimorfismo, del compuesto de la invención y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Métodos de producción Los compuestos de la invención y sus sales aceptables para uso farmacéutico pueden producirse empleando diversos métodos de síntesis conocidos convencionalmente, haciendo uso de las características basadas en su núcleo básico o en la clase de grupos sustituyentes. En ciertos casos, según la clase de grupo funcional, resulta eficaz en vista de las técnicas de producción, reemplazar dicho grupo funcional con un grupo protector adecuado (un grupo que se convierte fácilmente en dicho grupo funcional) en una fase que va desde materiales a sustancias intermedias. Los ejemplos de dicho grupo funcional incluyen grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxi y similares, y como ejemplo de grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ra edición)" editado por Greene y Wuts (JOHN WILEY & SONS, 1991), están sus grupos protectores que pueden ser seleccionados opcionalmente en respuesta a las condiciones de la reacción. Con ese método, puede obtenerse un compuesto de interés llevando a cabo la reacción después de la introducción de dicho grupo protector, y luego eliminando el grupo protector, según lo requieran las circunstancias. A continuación se describen los métodos de producción típicos del compuesto de la invención. En este sentido, los métodos de producción de la invención no se limitan a los ejemplos que se ilustran a continuación. Las abreviaturas que se utilizan son las siguientes: DMF: ?/,?/-dimetilformamida; DMSO: sulfóxido de dimetilo; THF: tetrahidrofurano; Tol: tolueno; DCE: 1 ,2-dicloroetano; TEA: trietilamina; Diglime: éter dimetílico de dietilenglicol; LiTMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperidato de litio; LDA: diisopropilamida de litio; WSCHCI: 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etil clorhidrato de carbodiimida; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; CDI: 1 ,1 '-carbonildiimidazol. Métodos de producción Primer método de producción 0 muestra (Los símbolos en el esquema de reacción son los siguientes: R: alquilo inferior, R401, R402, R101, R102, R103 y R104 pueden estar protegidos opcionalmente con un grupo protector. Esto mismo se aplicará de aquí en adelante).

Este método de producción es un método para obtener el compuesto (I) de la invención. Mediante un método basado en el método de producción 4 que se describe en la Referencia 1, patente, se obtiene un compuesto de 2-metilimidazol (lll) a partir de un compuesto de 1 ,2-diaminobenceno (II), dicho compuesto (lll) se deja reaccionar con un compuesto acilo (IV), la mezcla de reacción obtenida de esta manera se trata a temperatura ambiente hasta menos de calentamiento en la presencia de morfolina u otra base orgánica similar en un solvente inerte a la reacción, con lo cual se obtiene el compuesto de imidazol (VI). Este compuesto acilo (IV) puede obtenerse de manera ilustrativa mediante la cloración de un compuesto de ácido carboxílico correspondiente con cloruro de tionilo, cloruro de ácido oxálico u otro agente de cloración similar, en diclorometano o en un solvente similar que sea inerte a la reacción a temperatura ambiente o con calentamiento en la presencia o ausencia de DMF u otro catalizador similar. El cloruro de tionilo o similar puede usarse directamente como solvente. La mezcla de reacción obtenida de esta manera puede purificarse mediante su tratamiento azeotrópico con Tol o similar, y luego puede realizarse una purificación ulterior o bien puede no realizarse. Además, el producto intermedio (V) y similares pueden ser aislados o no aislados. A continuación, se obtienen un producto intermedio (Villa) y similar al dejar que el compuesto imidazol (VI) y el compuesto acilo (Vil) experimenten la reacción de acilación en Diglime u otro solvente similar inerte a la reacción en la presencia o ausencia de TEA u otra base similar a temperatura ambiente o con calentamiento, y luego se obtiene el compuesto (I) de la invención añadiendo un ácido carboxílico (Vl la) en una cantidad correspondiente a la reacción con dicho compuesto (Vi l la) o en una cantidad de agua correspondiente a la reacción y calentando la mezcla. El compuesto acilo (Vi l) puede obtenerse mediante el mismo método que se utilizó para la preparación del compuesto (IV). Además, los productos intermedios (Vi l la) y similares se aislados o no aislados. Segundo método de producción Este método de producción es un método particularmente adecuado para obtener los compuestos (la) y (la-i) de la invención. Con este método de producción , pueden producirse selectivamente los compuestos ópticamente activos de la invención mediante el uso de los compuestos ópticamente activos (VI lid) y (Vlle) como los compuestos del material. Paso 1: Este paso es un método que se conoce convencionalmente con respecto a la protección de un compuesto de 1,2- o 1 ,3-dihidroxi. Los grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ra edición)" editado por Greene y Wuts (JOHN WILEY & SONS, 1991) y similares pueden seleccionarse y usarse, opcionalmente, en respuesta a las condiciones de reacción. En este sentido, cuando los compuestos 1 ,2-dihidroxi ópticamente activos (VI Id) y (Vlle) se usan como materiales iniciales en lugar del compuesto (VI Ib) , se pueden producir dichos compuestos (VI Id) y (Vlle) a través del método que se muestra a continuación. (1): Este paso es un método que convencionalmente se conoce como una reacción de acoplamiento de Stille (por ejemplo, J. K. Stille ef al., J. Org. Chem., 52, 422 - 424, 1987). A modo más ilustrativo, esto se realiza al dejar que un compuesto haloarilo o un compuesto de triflato de arilo, preferiblemente un compuesto bromoarilo (XI) o un compuesto yodoarilo, reaccione con una cantidad correspondiente para la reacción de tributil(vinil)estaño o reactivo de estaño orgánico similar, en Tol o solvente similar inerte a la reacción, a temperatura ambiente hasta calentar por debajo en la presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio u otro catalizador similar de paladio y tri-tert-butilfosfina o compuesto similar de fosfina, también preferentemente en una atmósfera de argón. (2) Este paso es un método convencionalmente conocido para deshidroxilar de manera asimétrica del compuesto de olefina (Xll). Por ejemplo, esto se realiza a través del método descrito en la referencia "Sharpless, K. B. et al., Chem. Rev., 94, 1994, 2483 -2547" que, a modo ilustrativo, realiza la oxidación del compuesto de olefina con AD-mix (Aldrich, USA) en un solvente mixto de tert-butanol-agua o solvente similar inerte a la reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura que va desde enfriamiento en hielo hasta calentamiento, con preferencia desde 0 °C hasta temperatura ambiente. Los compuestos 1 ,2-dihidroxi ópticamente activos (VI Id) y (Vlle) que tienen la configuración absoluta deseada pueden elaborarse, respectivamente, usando AD-mix alfa y AD-mix beta de la manera adecuada. Véase un esquema de una reacción química más Paso 2: Este paso es una reacción de hidrólisis convencionalmente conocida, que se efectúa llevando a cabo la reacción en THF, metanol u otro solvente similar inerte a la reacción en la presencia de hidróxido de sodio u otra base inorgánica, con preferencia a temperatura ambiente. Paso 3: Este paso se realiza mediante un método q ue se conoce convencionalmente (K. G . Akamanchi et al. , Synlett, 1999, 1 1 , 1 763 - 1785). A modo ilustrativo, se prepara un reactivo formador de cloruro ácido a partir de cloruro de tionilo y 1 H-benzotriazol en diclorometano u otro solvente similar inerte a la reacción y se obtiene el compuesto acilo (X) permitiendo q ue dicho reactivo reaccione con un compuesto de ácido carboxílico correspondiente (IX) disuelto en diclorometano o en otro solvente similar inerte a la reacción bajo enfriamiento con hielo, a temperatura ambiente o bajo calentamiento. El compuesto (X) así obtenido puede purificarse mediante su tratamiento azeotrópico con Tol o similar, y luego puede llevarse a cabo o no, una purificación adicional . Paso 4: Este paso se lleva a cabo de acuerdo con el primer método de producción . Paso 5: Este paso es un método para obtener el compuesto dihidroxi (la-i) llevando a cabo una reacción de desprotección que se conoce convencionalmente en un compuesto protegido por acetonida (I b-i) del compuesto 1 ,2- o 1 ,3-dihidroxi. Este método puede llevarse a cabo bajo las condiciones de reacción y similares, que se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ra edición)" editado por Greene y Wuts (JOH N WI LEY & SONS, 1991 ).

Además, cuando el grupo vinilo del compuesto olefina (Xl l) está colocado en la posición orto del átomo de flúor como el caso del éster etílico de ácido 3-vinil-2-fluorobenzoico o está colocado en la posición orto de un grupo sustituyente que tiene capacidad de quelación , el grupo vinilo de dicho compuesto también puede introducirse a través de un compuesto metálico de arilo. En un ejemplo, también se puede sintetizar siguiendo estos pasos: preparar un compuesto metálico de arilo mediante el tratamiento del éster etílico de ácido 2-fluorobenzoico con LiTMP, LDA o base metálica orgánica similar en TH F u otro solvente similar inerte a la reacción a baja temperatura , preferiblemente a -78 °C ; obteniendo a continuación éster etílico de ácido 3-formil-2-fluorobenzoico dejando que dicho compuesto reaccione con un compuesto que se utilizará como una DM F o fuente similar del grupo formilo a baja temperatura, preferiblemente a -78 °C ; y luego convirtiendo el grupo formilo en grupo vinilo mediante la reacción de Wittig conocida convencionalmente. De manera más ilustrativa, la reacción de Wittig se lleva a cabo dejando que un compuesto aldeh ido y la cantidad correspondiente para reacción de un reactivo de sal fosfónica experimenten la reacción en TH F o solvente similar inerte a la reacción en la presencia de hidruro de sod io, litio-alquilo, t-butóxido de potasio u otra base similar, preferentemente a una temperatura que va desde enfriamiento con hielo hasta temperatura ambiente, y también preferiblemente en una atmósfera de argón . Tercer método de producción (En el esquema de reacción, Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo inferior, CH2NMe2, CH2OMe, CN, Ph, CO2Et, CF3 o cicloalquilo; o Ra y Rb, juntos, pueden formar cicloalquilo; y Rc representa H o alquilo inferior. Esto mismo se aplicará de aquí en adelante). Un compuesto imidazol (XIV) obtenido a partir del compuesto (VI) preparado en el primer método de producción y un compuesto acilo (XIII), de acuerdo con el primer método de producción, pueden convertirse en un compuesto (la-ii) mediante un método conocido convencionalmente para dihidroxilar un compuesto de olefina (editado por J. March, "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY" (JOHN WILEY & SONS, 1992)). Más preferiblemente, esta reacción se realiza mediante la oxidación de un compuesto de olefina con tetróxido de osmio en THF-agua u otro solvente similar inerte a la reacción en la presencia de N-óxido de N-metilmorfolina u otro agente co-oxidante similar. La reacción se realiza a temperatura que va desde enfriamiento con hielo hasta calentamiento, preferiblemente a temperatura ambiente. El compuesto (la-ii) , como un compuesto 1 ,2-hid roxi, se puede convertir en un compuesto cetal (I b-ii) o en un compuesto orto éster mediante un método conocido convencionalmente usando un compuesto equivalente cetona o un compuesto orto éster. Estas pueden considerarse como la reacción protectora del compuesto 1 ,2-dihidroxi y puede llevarse a cabo usando las condiciones de reacción y otras que se describen en la publicación mencionada anteriormente "Protective Groups in Organic Synthesis (3ra. edición)". Cuarto método de producción (Los símbolos en el esquema de reacción son los siguientes: LT: halógeno o grupo suprimible similar, Nu: reactivo nucleofílico Y: cetona o -C(R3)(OR1)-, Rd: grupo sustituyente en el alquileno inferior correspondiente a X en la fórmula general (I), y R201: -S(O)m-alquilo inferior, -N3, N(R6)R7, -OCO-alquilo inferior o halógeno. Esto mismo se debe aplicar de aquí en adelante). Este método de producción es un método para producir un compuesto que tiene el grupo antes mencionado representado por R20 como el R2 entre los compuestos (I) de la invención. Este método de producción se lleva a cabo dejando que un compuesto (XV) que tiene un grupo suprimible L-¡, convertido a partir del compuesto (VI) de acuerdo con el primer método de producción, y su cantidad de reactivo nucleofílico correspondiente para reacción, experimente una reacción de sustitución de tipo SN2, en THF, acetona, DMF, acetonitrilo, diclorometano, metanol, DMSO u otro solvente similar inerte a la reacción, en la presencia de carbonato de potasio u otra base inorgánica similar o de TEA o la base orgánica similar que requiera la ocasión, y bajo enfriamiento, desde temperatura ambiente hasta calentamiento o bajo reflujo.

Como ejemplos de reactivo nucleofílico, pueden citarse acetato de potasio, azida de sodio, tiometóxido de sodio y compuestos aniónicos similares o compuestos de amina y compuestos básicos similares, iones cloruro y similares. Cuando Y en el compuesto (XV) es cetona , se hace reaccionar un compuesto de cetona (XVI I) convertido a partir del compuesto (VI) de acuerdo con el primer método de producción , con bromo o con bromu ro de h idrógeno en ácido acético o en otro solvente similar inerte a la reacción para convertirlo en un compuesto a-bromocetona (XVI I I), y la reacción de sustitución de tipo SN2 antes mencionada puede realizarse en este compuesto (XVI I I). El compuesto sustituido obtenido de esta manera puede convertirse en (I-i) reduciendo ia cetona mediante la reacción reductora que se muestra más adelante. Cuando el reactivo nucleofílico es un grupo S-alquilo inferior, el grupo tioalquilo del compuesto obtenido puede oxidarse en un compuesto de sulfóxido o sulfona usando un agente oxidante de acuerdo con el décimo método de producción de la Referencia l , patente. Como agente oxidante, se prefiere el uso de ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno. Quinto método de producción (En el esquema de reacción, X2 representa halógeno y el anillo D significa piridina o imidazol, el cual puede estar sustituido).

Este método de producción es un método en el cual se obtiene un compuesto hidroxi (l-ii) al dejar que una cantidad correspondiente para reacción de un compuesto de aldehido (XIX) reaccione con un compuesto de litio orgánico (XXI) preparado a partir de un compuesto de haloarilo que contiene nitrógeno (XX) usando n-butil litio u otra base orgánica similar en THF u otro solvente inerte a la reacción a una temperatura desde -78 °C hasta temperatura ambiente. Sexto método de producción Este método de producción se lleva a cabo sometiendo un compuesto de ditioacetal (XXII) y un compuesto de diamina (XXIII) a la reacción de condensación en EtOH u otro solvente similar inerte a la reacción, a temperatura ambiente o con calentamiento, con preferencia bajo reflujo.

(XXII) (En el esquema de la reacción, R111 y R1 2 representan alquilo inferior, o bien R 11 y R112 juntos pueden formar un anillo y el grupo sustituyente en el anillo B puede estar protegido con un grupo protector apropiado). Además, los compuestos de la invención y sus sales aceptables para uso farmacéutico pueden producirse empleando los siguientes métodos de conversión de grupos sustituyentes conocidos convencionalmente, haciendo uso de las características basadas en los tipos de grupo sustituyente. 1. Reacción de reducción La reducción de cetona en grupo hidroxilo, la reducción del grupo azido en el grupo amino, la reducción del grupo alquilo insaturado en el grupo alquilo saturado y otras reacciones similares, pueden llevarse a cabo de acuerdo con el cuarto método de producción de la referencia 1, patente. Los ejemplos de métodos más deseables incluyen un método en el cual se usa un agente reductor tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de aluminio y litio o similar, y un método en el cual la reducción catalítica se lleva a cabo usando paladio (Pd), platino (Pt), níquel (Ni) o similar en una atmósfera de formato de hidrógeno o de amonio o un donante de hidrógeno similar. 2. Reacción de acilación del grupo hidroxilo o del grupo amino La reacción de acilación del grupo hidroxilo o del grupo amino se lleva a cabo dejando que un compuesto hidroxi o un compuesto amina reaccione con una cantidad correspondiente para reacción de un compuesto de cloruro de ácido o un anhídrido de ácido en diclorometano, DCE, piridina, THF, Tol o solvente similar inerte a la reacción en la presencia o ausencia de dimetilaminopiridina o similar, a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Alternativamente, también puede llevarse a cabo dejando que un compuesto hidroxi y su cantidad correspondiente para reacción de un compuesto de ácido carboxílico experimenten la reacción en DMF o en otro solvente similar inerte a la reacción en la presencia o en la ausencia de WSCHCI, HOBt, CDI u otro agente de condensación similar, dimetilaminopiridina u otro acelerador de la reacción similar y TEA u otra base orgánica similar, a temperatura ambiente o con calentamiento. Cuando se encuentran presentes dos o más grupos hidroxilo, la reacción también puede llevarse a cabo selectivametne en una posición deseada usando opcionalmente un grupo protector. El compuesto dihidroxi también puede convertirse en un compuesto de ácido carbónico cíclico (compuesto de carbonato cíclico) mediante el uso de CDI o similar. En el caso de un compuesto que tiene dos o más grupos hidroxilo y grupos amino, todos ellos pueden ser acilados, o bien se puede acilar una parte de ellos. 3. Reacción de hidrólisis La reacción para hidrolizar un compuesto éster en un compuesto hidroxi y un compuesto de ácido carboxílico se puede llevar a cabo de acuerdo con el octavo método de producción de la referencia 1, patente. Como un método más preferido, éste se lleva a cabo en THF usando hidróxido de sodio, hidróxido de potasio u otra base similar. 4. Conversión de un compuesto 1 ,2-hidroxi en un compuesto aldehido La reacción para convertir un compuesto 1 ,2-hidroxi en un compuesto aldeh ido se lleva a cabo a través de la disociación oxidativa del grupo 1 ,2-dihidroxietilo en TH F, agua , metanol u otro solvente similar inerte a la reacción usando ácido periódico o una de sus sales, tetraacetato de plomo u otro agente oxidante similar. El compuesto aldeh ido obtenido de esta manera se puede convertir en un compuesto amina en diclorometano o en un solvente similar inerte a la reacción de acuerdo con el quinto método de producción de la referencia 1 , patente. Los compuestos de la invención se aislan y purifican como compuestos libres, sus sales, hidratos, solvatos o sustancias polimórficas aceptables para uso farmacéutico. La sal del compuesto (I) de la invención aceptable para uso farmacéutico, también puede producirse sometiéndolo a una reacción formadora de sales de uso habitual. El aislamiento y la purificación se realizan empleando operaciones químicas usuales, tales como extracción , cristalización fraccional, diversos tipos de cromatog rafía de fraccionamiento y similares. Se puede separar diversos isómeros seleccionando los compuestos materiales apropiados o usando las diferencias en las propiedades fisicoqu ímicas entre los isómeros. Por ejemplo, u n isómero óptico puede convertirse en un isómero estereoquímicamente puro al seleccionar un material apropiado o a través de un método para separar compuestos racémicos (por ejemplo, un método en el cual se convierten en sales diastereoméricas con una base general ópticamente activa o un ácido y luego se someten a resolución óptica o a un método donde se fraccionan usando una columna quiral o similar). Además de los compuestos de los Ejemplos que se describen más adelante, los compuestos de las siguientes tablas pueden obtenerse de la misma manera que con los métodos de producción de la invención. En este contexto, las abreviaturas en la especificación son las siguientes: FA: FABS-MS (M + H)+; FN: FAB-MS (M - H)"; FAB-MS es un valor medido mediante espectrometría de masa con ionización por bombardeo rápido de átomos; ES+ es ESI +; ES - es ESI -; El: El-MS es un valor medido mediante espectrometría de masa con ionización por bombardeo de átomos; N1: d ppm pico característico de RMN (DMSO-d6, estándar interno TMS); brs: singulete amplio; mp: punto de fusión; (corchete redondo) muestra un solvente para la recristalización, EA-H es acetato de etilo, EA-ET-H es acetato-éter-hexano, y EtOH es etanol para recristalización; [a]D: ángulo de rotación a 25 °C (c: concentración (g/soluto/100 cm3) MeOH: solvente para medición); CN o NC: ciano; vin: vinil; Ph: fenilo,; Me: metilo; diMe: dimetilo; Et: etilo; iPr: isopropilo; cPr: ciclopropilo; cBu: ciclobutilo; nBu: butilo; cHex: ciciohexilo; Ac: acetilo; diCI: dicloro; diF: difluoro; tri F: trifluoro; diOH: dihidroxi; Py: piridilo; Py3: pirid in-3-ilo ; Py4: piridin-4-ilo; Py5: piridin-5-ilo; dixr4: dioxolan-4-ilo; Thiop: tiofeno; Thiop2: tiofen-2-ilo; Thioph3: tiofen-3-ilo; pheny: feniuleno; yl: ilo; diyl: diilo; oxal: oxalato; Rex: Ejemplo de referencia; Rex No: Ejemplo de referencia número; Ex: ejemplo; Ex No.; Ejemplo número; DATA: propiedades fisicoquímicas. Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 10 15 20 25 El ingrediente activo de la invención y el compuesto de la invención o un sal de él aceptable para uso farmacéutico pueden usarse solos como un medicamento, pero en general se pueden preparar a partir de uno o dos o más ingredientes activos usando portadores, rellenadores y materiales similares farmacéuticos que son de uso general en dicho campo mediante un método usado generalmente. Su administración puede ser ya sea en forma oral, mediante tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, soluciones y similares, o mediante administración parenteral por medio de inyecciones intraarticular, intravenosa, intramuscular y similares, supositorios, gotas oftálmicas, ungüentos oftálmicos, soluciones percutáneas, ungüentos, preparaciones percutáneas adhesivas, soluciones transmucosa, preparaciones adhesivas transmucosa, inhalaciones y similares. La composición sólida para uso en la administración oral según la presente invención, se usa bajo la forma de comprimidos, polvos, granulos y demás similares. En dicha composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con al menos un diluyente inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y/o silicato de aluminio y magnesio. En la forma usual, la composición puede contener otros aditivos distintos al diluyente inerte, tal como estearato de magnesio u otro lubricante similar, celulosa glicolato de calcio u otro agente desintegrante, un agente estabilizante y un agente que ayuda a la solubilización. Según se requiera, los comprimidos o pastillas pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar o con una película de una sustancia gástrica o entérica, tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o similar. La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares, aceptables para uso farmacéutico, y contiene un diluyente inerte de uso generalizado, tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, dicha composición también puede incluir un agente solubilizante, un agente humectante, un agente de suspensión y auxiliares similares, al igual que endulzantes, saborizantes, aromatizantes y antisépticos. Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones asépticas acuosas o no acuosas. Los ejemplos de diluyentes para uso en las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos de diluyente que se usan en las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva u otro aceite vegetal smilar, etanol o un alcohol similar, polisorbato 80 (nombre comercial) y similares. Dicha composición puede contener, además, un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un agente auxiliar para solubilización. Estos son esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, combinación con un germicida o radiación. Alternativamente, se pueden usar formándolos primero en composiciones sólidas estériles y disolviéndolos en agua esterilizada o en un solvente esterilizado para uso inyectable antes de su utilización. Las preparaciones transmucosa, tales como preparaciones transnasales, se usan forma de sólido, líquido o en estado semisólido y pueden producirse de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, opcionalmente se agregan agentes ajustadores de pH, antisépticos, espesantes y rellenadores conocidos convencionalmente, y se forman en estado sólido, líquido o semisólido. Las preparaciones transnasales se administran utilizando un pulverizador, recipiente para gotas nasales, tubo, instrumento de inserción en la cavidad nasal o similar. En el caso de la administración oral, la dosis diaria adecuada generalmente es desde aproximadamente 0.001 hasta 100 mg/kg; preferiblemente desde 0.1 hasta 30 mg/kg; más preferiblemente desde 0.1 hasta 10 mg/kg, y ésta se administra en una porción o se divide en dos a cuatro dosis. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria adecuada es desde aproximadamente 0.0001 hasta 10 mg/kg de peso corporal, y se administra una vez por día o se divide en dos o más dosis. Además, las preparaciones transmucosa se administran en una dosis desde aproximadamente 0.001 hasta 100 mg/kg de peso corporal, una vez por día o dividida en dos o más dosis. La dosis se decide opcionalmente para cada caso en particular, según los síntomas, edad, sexo y otras consideraciones. Ejemplos A continuación se describe la invención con mayor grado de detalle con base en ejemplos. Los compuestos de la invención no se limitan a los que se describen en los siguientes ejemplos. También, en los Ejemplos de Referencia se presentan los métodos de producción de los compuestos materiales. El compuesto del ejemplo de referencia 1-1 es un compuesto conocido. Ejemplo de referencia 1-2. Una porción de 4.0 g de 2-metil-1 H-bencimidazol y 13.9 mL de TEA se disolvieron en 40 mL de Diglime y a ello se le agregó 17.5 g de cloruro de ácido 2-clorobenzoico por goteo. La mezcla reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se mezcló con agua, se extrajo con cloroformo, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró, con lo cual se obtuvo una sustancia oleosa de color anaranjado. Esto se disolvió en 60 mL de metanol, se mezcló con 7.9 mL de morfolina y luego se calentó bajo reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con agua y luego se agitó durante 1 hora . El precipitado así formado fue recolectado por filtración, se lavó con agua fría y luego se secó para obtener 6.1 g (75 %) de 1 -(2-clorofenil)-2-( 1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)etanona (Ejemplo de Referencia 1 -2) en forma de cristales pulverulentos de color amarillo claro. ES + : 271 Los compuestos que se muestran en la Tabla 5 y en la Tabla 6 se produjeron de la misma manera. Tabla 5 Tabla 6 Ejemplo de Referencia 2-1 Una porción de 3.8 g de cloruro de ácido oxálico se agregó gradualmente por goteo a 30 mL de solución de cloruro de metileno que contenía 1.54 g de ácido 3-vinilbenzoico y una cantidad de DMF efectiva catalíticamente, y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y luego se vertió una cantidad apropiada de Tol en la mezcla y se llevó a cabo la evaporación bajo presión reducida, con lo cual se preparó cloruro de ácido 3-vinilbenzoico. Esto se disolvió en una pequeña cantidad de Diglime y se agregó gradualmente por goteo a 5 mL de solución de Diglime que contenía 0.82 g de 1 -(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)etanona que se había parparado por separado previamente y 1.4 mL de TEA, bajo calentamiento a 70 °C. Después de completar la adición por goteo, ésta se elevó hasta 100 °C y se calentó durante 25 minutos aproximadamente, se mezcló con 0.1 mL de agua purificada, y luego se volvió a elevar a 175 °C y se calentó durante aproximadamente 25 minutos. Esto se mezcló con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró, y luego el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 0.83 g (Ejemplo de Referencia 2-1 ) (68 %) de 1 -(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-vinilfenil)propano-1 , 3-d ion a como un compuesto espumoso amarillo a partir de un eluato de acetato de etilo-hexano ( 1 : 3) . FA: 403 Los compuestos que se muestran en las Tablas 7 a 9 se produjeron de la misma manera. Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Ejemplo de Referencia 3 Una porción de 4.96 g de ortoacetato de etilo disuelto en 10 mL de etanol se le añadió a 50 mL de solución de etanol que contenía 4.68 g de 4-cloro-5-fluorobenceno-1 ,2-diamina y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después de concentrar el líquido de la reacción, el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 2.10 g (39%) de 5-cloro-6-fluoro-2-metil-1 H-bencimidazol a partir de un eluato de cloroformo-metanol (10:1). ES + : 185. Ejemplo de Referencia 4 A una temperatura de -78 °C, se añadió por goteo 17.62 mL de solución de n-butil litio-THF 1,59 M a 100 mL de solución de THF que contenía 4.73 mL de tetrametilpiperidina. Esto se agitó a -10 °C durante 10 minutos, se enfrió a -78 °C, se mezcló con 5 g de 2,4-difluorobenzoato de tert-butilo disuelto en 20 mL de THF y luego se agitó durante 1 hora. Seguidamente, se añadió por goteo 7.23 mL de DMF, y la mezcla se agitó durante 1 hora, se mezcló con 5,34 mL de ácido acético y luego se elevó a temperatura ambiente. Esto se mezcló con una cantidad apropiada de agua purificada, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración, el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 5,65 g (100%) de 2,4-difluoro-3-formilbenzoato de tert-butilo (Ejemplo de Referencia 4-1) a partir de eluato de hexano-acetato de etilo (20:1 - 10:1). N2: 1,60 (9 H, s), 7,04 (1 H, m), 8,14 (1 H, m), 10,38 (1 H, s). Los compuestos que se muestran en los Ejemplos de Referencia 4-2 y 4-3 se obtuvieron de la misma manera. Ejemplo de Referencia 4-2: 2-Fluoro-3-fomilbenzoato de tert-butilo. FA: 225 N2: 1,62 (9 H, s), 7,32 (1 H, t, J = 8 Hz), 8,08 (2 H, m), 10,42 (1 H, s) Ejemplo de referencia 4-3: 3-(2,2-Dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-fluoro benzaldehído. FA: 225. Ejemplo de Referencia 5 A una temperatura de -78 °C, se añadió por goteo 9.50 mL de de solución de n-butil litio-THF 1,59 M a 90 mL de solución de THF que contenía 8.13 g de yoduro de metiltrifenilfosfonio. Esto se agitó a 0 °C durante 10 minutos, se enfrió a -78 °C y luego se mezcló con 2,44 g de 2,4-difluoro-3-fomilbenzoato de tert-butilo disuelto en 10 mL de THF. Después de 40 minutos, esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se mezcló con cantidades apropiadas de solución acuosa de cloruro de amonio saturado y agua purificada, se extrajo con acetato de etilo y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración, el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 1.20 g (50%) de 2,4-difluoro-3-vinilbenzoato de tert-butilo (Ejemplo de Referencia 5-1) a partir de un eluato de hexano-acetato de etilo (50:1). ES-: 239. Los compuestos de los ejemplos de Referencia 5-2 a 5-5 siguientes y los que se muestran en la Tabla 10 se obtuvieron de la misma manera. Ejemplo de Referencia 5-2: 2-Fluoro-3-prop-1-en-1 -ilbenzoato de tert-butilo. El: 236. Ejemplo de Referencia 5-3: 3-(Ciclopropilidenometil)benzoato de metilo. FA: 189. Ejemplo de Referencia 5-4: 2-Metoxi-3-vinilbenzoato de metilo. FA: 193. Ejemplo de Referencia 5-5: 1-Bromo-2-fluoro-3-vinilbenceno. FA: 202.

Tabla 10 Ejemplo de Referencia 6-1 Una porción de 4.27 mL de ácido trifluoroacético se le añadió a 30 mL de solución de diclorometano que contenía 1.33 g de 2,4-difluoro-3-vinilbenzoato de tert-butilo y se agitó durante 5 horas. Después de que se evaporó el solvente, se le añadieron cantidades adecuadas de agua purificada y solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, y la capa de agua se lavó con éter dietílico. La capa de agua se ajustó al pH 1 con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con éter dietílico y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración, se obtuvieron 964 mg (95 %) de ácido 2,4-difluoro-3-vinilbenzoico (Ejemplo de Referencia 6-1). N2: 7.93 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.74 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 18 Hz), 6.11 (dd, 1 H, J = 1 Hz, 18 Hz), 5.68 (dd, 1 H, J = 1 Hz, 12 Hz). De la misma manera se obtuvo ácido 2-fluoro-3-prop-1 -en-1-ilbenzoico (Ejemplo de Referencia 6-2). FN: 179. Ejemplo de Referencia 7-1 A -78 °C, se agregó por goteo una solución de hexametilendisilazano de sodio-THF 1 M a 10 mL de solución de THF que contenía 300 mg de 3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]benzaldehído y 69 µl de acetona, y se agitó durante 15 minutos. Esto se mezcló con cantidades apropiadas de solución acuosa de cloruro de amonio saturado y agua purificada, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración, el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 184 mg (53 %) de 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-(1-hidroxi-3-oxobutil)fenil]propano-1 ,3-diona (Ejemplo de Referencia 7-1) a partir de eluato de hexano-acetato de etilo (2:1 - 1:2). ES + : 445.

De la misma manera, se obtuvo acetato de 1 -{3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]-benzoil}-2-hid roxipropilo (Ejemplo de Referencia 7-2) . ES + : 459. Ejem plo de Referencia 8 Una porción de 0.57 mL de bromuro se agregó gradualmente por goteo a 80 mL de solución de ácido acético q ue contenía 4.18 g de 1 -(3-acetílfenil)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1 ,3-diona, y luego se le añadió a esto 5 mL de solución de bromuro de hidrógeno-ácido acético al 25 % y se agitó como tal a temperatu ra ambiente durante aproximadamente 1 hora . El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo formado de esta manera se mezcló con una cantidad apropiada de solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo, y la capa orgánica que se obtuvo de esta manera se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener una a-bromocetona intermedia. Este producto intermedio se disolvió en 50 mL de DMSO sin purificación , se mezcló con 2.16 g de acetato de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. El l íquido de la reacción se mezcló con una cantidad apropiada de solución acuosa de cloruro de amonio saturada , se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró, y luego el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 2.62 g (55%) de acetato de 2-{3-[3-(3,5-difluorofen¡l)-2-(1 ,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ilideno)-3-oxopropanoil]fenil}-2-oxoetilo en forma de una espuma de color amarillo verdoso a partir de un eluato de acetato de etilo-hexano (1:2). FA: 477. Ejemplo de Referencia 9 Una porción de 25 mL de solución de THF que contenía 7,8 g de fluoruro de tetrabutilamonio y 24 g de tamiz molecular 4A se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en una atmósfera de argón. Después de enfriar a 0 °C, a esto se le añadió por goteo 20 mL de solución de THF que contenía 300 mg de 3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencímidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]-benzaldehído y 1.7 g de óxido de difenil(2,2,2-trifluoroetil)fosfina. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró;y luego el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 201 mg (57%) de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-{3-[(1Z)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]fenil}propano-1 ,3-diona como un polvo amarillo a partir de eluato de acetato de etilo-hexano (1:3). FA: 463. Ejemplo de Referencia 10-1 Se le añadió una porción de 13.55 g de dióxido de manganeso a 20 mL de solución de diclorometano que contenía 2.11 g de 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ílideno)-3-[3-(hidroximetil)fenil]propano-1 ,3-diona y se agitó durante 4.5 horas.

Después de filtrar a través de Celite y de concentrar, el residuo formado de esta manera se cristalizó a partir de hexano-acetato de etilo para obtener 1.09 g (52%) de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-oxopropanoil]benzaldehído (Ejemplo de Referencia 10-1). FA: 405. De la misma manera, se obtuvo 1-[3-(2,2-dimetil-1 ,3-díoxolan-4-il)-2-(fluorofenil)-3-piridin-3-ilpropano-1 , 3-d ¡ona (Ejemplo de Referencia 10-2). FA: 344. Ejemplo de Referencia 11 Una porción de 5.46 g de 3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-fluorobenzoato de etilo se disolvió en 100 mL de THF, y se enfrió hasta los 0 °C y luego se le añadió lentamente 40.8 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Esto se elevó hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 17 horas. Después de la evaporación del THF, el residuo se enfrió hasta 0 °C y se le añadió lentamente ácido acético hasta que el pH alcanzó un valor de 3 a 4. Esto se extrajo con éter dietílico, se secó con sulfato de sodio y se concentró; luego se sometió a tratamiento azeotrópico tres veces con Tol, con lo cual se obtuvieron 4,66 g (95 %) de ácido 3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-fluorobenzoico (Ejemplo de Referencia 11-1). FN: 23'9. De la misma manera, se produjeron los compuestos del Ejemplo de Referencia 11-2 hasta el Ejemplo de Referencia 11-13 que se muestran en la Tabla 11. En este sentido, se produjeron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 11-6 a 11-12 empleando los materiales ópticamente activos correspondientes. Ejemplo de Referencia 12 Después de añadir 35 mg de acetato de potasio a 2 mL de solución de DMSO que contenía 100 mg de 1-[3-(clorometil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1,3-diona, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días. El líquido de la reacción se mezcló con una cantidad apropiada de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró, y luego el residuo formado de esta manera se purificó mediante una cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 90 mg de una sustancia aceitosa amarilla a partir de eluato de acetato de etilo-hexano (1: 2). Al cristalizar esto a partir de una pequeña cantidad de acetato de etilo-hexano (1:3) a 0 °C, se obtuvieron 68 mg (64 %) de acetato de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-oxopropanoil]bencilo (Ejemplo de Referencia 12-1), como cristales amarillos. FA: 449 De la misma manera se obtuvo acetato de 3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]bencilo (Ejemplo de Referencia 12-2). FA: 431. Ejemplo de Referencia 13 Una porción de 25 mL de solución de THF que contenía 1.2 g de 3-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-oxopropanoil]fenil}acrilato de etilo se enfrió hasta -78 °C en una corriente de gas argón, se le añadió gradualmente por goteo 5.5 mL de solución de hidruro de diisobutilaluminio-Tol 1.0 M, y luego se agitó la mezcla a 0 °C durante aproximadamente 2 horas. Esto se enfrió nuevamente hasta -78 °C, se le añadió por goteo la misma cantidad de agente reductor y luego se elevó gradualmente la temperatura de la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 40 minutos. El líquido de la reacción se enfrió hasta -30 °C o menos, se le añadieron pequeñas cantidades de metanol y agua purificada y el material insoluble así formado se eliminó por filtración mediante lavado con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida mediante la operación de separación de capas del filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró, y luego el residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 0.58 g (53%) de 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-hidroxiprop-1-en-1-il)fenil]propano-1 ,3-diona en forma de una espuma amarilla a partir de un eluato de acetato de etilo-hexano (1: 1). FA: 433. Ejemplo de Referencia 14 Se añadió una porción de 104 mg de acetato de paladio y 5 mL de TEA, uno por uno, a 50 mL de solución de acetonitrilo que contenía 7.44 g de ácido yodobenzoico y 3.9 mL de acrilato de etilo, y se selló la mezcla en un tubo y se calentó a 100 °C durante aproximadamente 12 horas. Después del enfriamiento espontáneo, se eliminó el catalizador por filtración , mientras se lavaba con cantidades adecuadas de metanol y acetato de etilo, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Los cristales crudos formados de esta manera se recristalizaron a partir de una pequeña cantidad de etanol para obtener 5.82 g (88%) de ácido 3-(3-etoxi-3-oxoprop-1 -en-1 -il) benzoico como cristales blancos. FA: 221 . Ejemplo de Referencia 15-1 Una porción de 1 g de 4-(3-bromofenil)-2 ,2-dimetil-1 ,3-dioxano se disolvió en 18 mL de solución de THF y se enfrió hasta -78 °C y luego se le añadió por goteo 2,35 mL de solución de hexano que conten ía n-butil litio 1 ,57 M durante una hora . Después de completar la adición por goteo, esto se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Luego de agregarle una cantidad en exceso de dióxido de carbono a -78 °C, se elevó la temperatura de la mezcla hasta temperatura ambiente. Se mezcló la solución de la reacción con solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo 10 veces con cloroformo-metanol (5: 1 ) , se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró y luego el resid uo formado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 : 1 ) para obtener 550 mg (63%) de ácido 3-(2 ,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4-il)benzoico (Ejemplo de Referencia 15-1 ). FA: 237. De la misma manera se obtuvo ácido 2-butil-3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4-il)benzoico (Ejemplo de Referencia 15-2) a partir de 4-(3-bromo-2-fluorofenil)-2 ,2-dimetil-1 ,3-dioxano. FN : 277.

Ejemplo de Referencia 16-1 Una porción de 5.71 g de 3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]-2-fluorobenzoato de etilo se disolvió en 30 mL de 2,2-dimetoxipropano, se mezcló con 476 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidratado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esto se mezcló con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio y se concentró y luego se purificó el residuo formado de esta manera mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 10:1) para obtener 5.46 g (81%) de 3-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-fluorobenzoato de etilo (Ejemplo de Referencia 16-1). FA: 269. De la misma manera se produjeron los compuestos del Ejemplo de Referencia 16-9 y del Ejemplo de Referencia 16-2 hasta el Ejemplo de Referencia 16-8 siguientes, que se muestran en la Tabla 11, usando los correspondientes materiales ópticamente activos. Ejemplo de Referencia 16-9: (4R)-4-(3-Bromo-2-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano. FA: 276. Ejemplo de Referencia 17 Una porción de 12.76 g de 3-bromo-2-fluorobenzoato de etilo se disolvió en 50 mL de solución de Tol, se le añadió 15.8 mL de tributil(vinil)estaño, 236 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y 1.25 mL de solución de tri-tert-butilfosfina y 10% por peso de hexano, en ese orden, y se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas en una atmósfera de argón. Esto se diluyó con 300 mL de éter dietílico, se mezcló con 25 g de fluoruro de potasio y 5 mL de agua purificada, y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el material insoluble usando un embudo Kiriyama, y luego se concentró el líquido madre. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 40:1) para obtener 10.3 g (97%) de 2-fluoro-3-vinilbenzoato de etilo (Ejemplo de Referencia 17-1). De la misma manera, se produjeron los compuestos del Ejemplo de Referencia 17-2 hasta el Ejemplo de Referencia 17-5, que se muestran en la Tabla 11. Ejemplo de Referencia 18-1 Se le añadió una porción de 74.3 g de AD-mix ß se agregó a un solvente mixto de 265 mL de tert-butanol y 265 mL de agua purificada, y se disolvió en él a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar hasta 0 °C, esto se mezcló con 10.3 g de 2-fluoro-3-vinilbenzoato de etilo y se agitó durante 3.5 horas. Esto se mezcló con 79,6 g de sulfito de sodio, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio y se concentró, y luego el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:2) para obtener 5.71 g (47%) de 3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]-2-fluorobenzoato de etilo (Ejemplo de Referencia 18-1). FA: 229. De la misma manera se produjeron los compuestos ópticamente activos del Ejemplo de Referencia 18-8 y del Ejemplo de Referencia 18-2 hasta el Ejemplo de Referencia 18-7 siguientes, que se muestran en la Tabla 11. Adicionalmente, se produjeron derivados de (1S)-1-feniletano-1,2-diol con AD-mix alfa, de la misma manera. Ejemplo de Referencia 18-8: (1-R)-1-1-(3-Bromo-2-fluorofenil)etano-1 ,2-diol. FA: 236. Ejemplo de Referencia 19 A una solución de DMF (30 mL) que contenía 2.70 g de ácido 3-bromo-2-clorobenzoico, se le añadió 1.10 mL de yoduro de metilo y 2.38 g de carbonato de potasio, en ese orden, a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. El líquido de la reacción se mezcló con agua y luego se diluyó con acetato de etilo. Después de una operación de separación de capa, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada, en ese orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo-n-hexano (100:3) como solvente de elusión para obtener 2.26 g (79%) de 3-bromo-2-clorobenzoato de metilo. FA: 250. Ejemplo de Referencia 20 En una corriente de argón, se enfrió solución de THF anhidro que contenía 0.72 mL de N,N-diisopropilamina hasta aproximadamente -70 °C, se agregaron por goteo 3.3 mL de solución de n-butil litio-hexano 1.54 M, y luego se aumentó la temperatura del líquido de la reacción hasta aproximadamente, -15 °C. El líquido de la reacción se volvió a enfriar hasta aproximadamente -70 °C, se mezcló con 0.54 mL de 3-acetilpiridina, luego se agitó a la misma temperatura durante aproximadamente 30 minutos y luego se le añadió gradualmente por goteo 5 mL de solución de THF anhidro que contenía 1,1 g de 3-((4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-fluorobenzaldehído. Después de agitar a -70 °C durante aproximadamente 20 minutos y luego a -30 °C durante aproximadamente 3 horas, esto se mezcló con una cantidad apropiada de solución acuosa de ácido clorhídrico 0.2 M y se sometió a operación de extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro, luego se evaporó el solvente y el residuo formado de esta manera se aisló y purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 0,77 g (45%) de 3-[3-((4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-fluorofenil]-3-hidroxi-1-piridin-3-il-propan-1-ona como un aceite incoloro a partir de un eluato de acetato de etilo-hexano (7:3). FA: 346. Ejemplo de Referencia 21 Una porción de 4 mL de solución de DMF que contenía 0.38 g de 1-[3-((4R)-2, 2-d ¡metil-1, 3-d ioxolan-4-il)-2-fluorofen i l]-3-piridin-3-¡l-propan-1 ,3-diona y 1.3 g de fluoruro de potasio se mezcló con 0.1 g de disulfuro de carbono, se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2.5 horas bajo una condición cerrada, se mezcló con 0.16 mL de yoduro de metilo y luego se agitó adicionalmente durante aproximadamente 1 hora bajo la misma condición. El líquido de la reacción se mezcló con una cantidad apropiada de agua purificada y se extrajo varias veces con acetato de etilo, y la capa orgánica así obtenida se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro en ese orden. El solvente se evaporó y el residuo formado de esta manera se aisló y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 0.14 g (49%) de 2-[bis(metilsulfanil)metileno]-1-[3-((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-fluorofenil]-3-piridin-3-il-propan-1 ,3-diona en forma de un aceite amarillo a partir de eluato de acetato de etilo-hexano (1:1). ES + : 448. Tabla 11 Ejemplo 1-1 (1) Se preparó un reactivo formador de cloruro ácido añadiendo 5 mL de diclorometano a una solución agitada de 080 mL de cloruro de tionilo y 1 31 g de 1 H-benzotriazol. Posteriormente, se añadió el reactivo preparado en el paso anterior a 90 mL de solución de diclorometano que contenía 1 96 g de ácido (4R)-3-(2,2-d?metil-1 ,3-dioxolan-4-?l)benzo?co y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de filtrar el cloruro formado, se le añadió sulfato de magnesio anhidro al filtrado. Después de filtrar y concentrar, se obtuvo un compuesto de cloruro ácido. (2) El compuesto de cloruro ácido que se obtuvo en (1) se disolvió a 70 °C en 10 mL de Diglime y se añadió por goteo a 10 mL de solución de Diglime que contenía 933 mg de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)etanona y 1.28 mL de TEA. A continuación, se elevó la temperatura hasta 100 °C, se mezcló con 66 µl de agua purificada y luego se calentó bajo reflujo durante 40 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, esto se mezcló con una cantidad apropiada de agua purificada, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración de la capa orgánica, el residuo formado de esta manera se purificó mediante una cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 1.68 g (100%) de 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(4R)-2,2-d i metil-1 ,3-dioxolan-4-il]fenil}-3-(3-fluorofenil)propano-1 , 3-d ion a (Ejemplo 1-1) a partir de un eluato de hexano-acetato de etilo (6:1). De la misma manera se produjeron los compuestos que se muestran en la Tabla 12 y en la Tabla 13, utilizando los materiales ópticamente activos correspondientes. Tabla 12 Tabla 13 Ejem plo 2-1 Una solución de TH F (12 mL)-agua purificada (3 mL) que conten ía 72 mg de N-óxido de N-metilmorfolina se mezcló con 0.5 mL de solución de tetróxido de osmio-t-butanol 0.08 M y 0.82 g de 1 -(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-vinilfenil)propano-1 ,3-diona, en ese orden, y luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El líquido de la reacción se concentró a aproximadamente % del volumen , se mezcló con una cantidad apropiada de solución acuosa de sulfito de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida de esta manera se lavó con ag ua , se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró, y luego se purificó el residuo ressultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 0.83 g (69 %) de 1 -(3,5-difluorofenil)-2-( 1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-[3-(1 ,2-dihidroxietil)fenil]- propano-1 ,3-diona (Ejemplo 2-1) como cristales de color amarillo claro a partir de un eluato de cloroformo-metanol (80:1). De la misma manera, se produjeron los compuestos que se muestran en la Tabla 14 hasta la Tabla 17. Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Ejemplo 3-1 Una porción de 6 mL de solución de THF que contenía 0.21 g de 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-(1,2-dihidroxietil)fenil]-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona y 0.3 g de ortoacetato de metilo se mezcló con 63 mg de p-toluensulfonato de piridinio y luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, se mezcló el residuo con una cantidad apropiada de solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo formado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 162 mg (68%) de 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-metoxi-2-metil-1 ,3-dioxolan-4-il)fenil]propano-1 , 3-d ion a (Ejemplo 3-1) como una espuma de color amarillo claro a partir de eluato de acetato de etilo-hexano (1: 2). De la misma manera, se produjeron los compuestos que se muestran en la Tabla 18. Tabla 18 Ejemplo 4-1 Se mezcló una porción de 20 mL de solución de metanol que contenía 1.68 g de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(4 R)-2, 2-dimet i 1-1 ,3-dioxolan-4-il]fenil}-3-(3-fluorofenil)propano-1,3-diona con 560 mg de ácido p-toluensulfónico monohidratado y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Esto se mezcló con cantidades apropiadas de agua purificada y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración, el residuo formado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 640 mg (42%) de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]fenil}-3-(3-fluorofenil)propano-1 , 3-d ion a (Ejemplo 4-1) a partir de eluato de hexano-acetato de etilo (3:1 -1:3). En este contexto, se produjo el compuesto del Ejemplo 4-11 mediante el siguiente método. Se disolvió una porción de 140 mg de 3-(2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-{3-[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]-2-fluorofenil}-3-oxopropanoil)benzonitrilo en 5 mL de ácido acético-agua (4:1) y se agitó a 50 °C durante 3 horas. Se evaporó el solvente para llevar a cabo un tratamiento azeotrópico usando Tol. El residuo formado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice y la sustancia espumosa obtenida a partir de un eluato de cloroformo-metanol (10:0 - 9:1) se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 105 mg (82 %) de 3-(2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-{3-[(1R)-1 ,2-d ih id roxi et il]-2 -f luorof eni l}-3-oxop ropa no il)benzon i t rilo (Ejemplo 4-11). De la misma manera, los compuestos que se muestran en las Tablas 19 a 21 se produjeron usando los materiales ópticamente activos correspondientes derivados de los compuestos dihidroxi sintetizados usando AD-mix beta. Tabla 19 Tabla 21 Ejemplo 5 Una solución de cloroformo que contenía 0.11 g de 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihídro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-{3-[1-hidroxi-2-(metilsulfanil)etil]fenil}propano-1 ,3-diona se mezcló con 0,13 g de ácido 3-cloroperbenzoico al 77 % y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El líquido de la reacción se mezcló con una cantidad apropiada de solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró, y después se purificó el residuo formado de esta manera mediante una cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 85 mg (71%) de 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-{3-[1-hidroxi-2-(metilsulfonil)etil]fenil}propano-1 , 3-d ion a como una espuma amarilla a partir de un eluato de cloroformo-metanol (100:1). ES + : 499 Ejemplo 6-1 Se mezcló una solución de etanol que contenía 184 mg de 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-(1- hidroxi-3-oxobutil)fenil]propano-1 ,3-diona a -10 °C, con borohidruro de sodio y se agitó durante 30 minutos. Esto se mezcló con una cantidad apropiada de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua purificada, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración, el residuo formado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 110 mg (60%) de 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-(1 ,3-dihidroxibutil)fenil]-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona (Ejemplo 6-1) a partir de un eluato de hexano-acetato de etilo (1:1 - 1:3). De la misma manera se produjeron los compuestos que se muestran en la Tabla 22. Tabla 22 Ejemplo 7-1 A 5 mL de solución de DMF que contenía 200 mg de 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-(1 ,2-dihídroxietíl)fenil]-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona y 53 µL de ácido 2-metilpropanoico se le añadió 88 mg de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 110 mg de WSCHCI y 70 mg de dimetilaminopiridina, en ese orden, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Esto se mezcló con una cantidad apropiada de agua purificada, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración, el residuo formado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 90 mg (39%) de propanoato de 2-{3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil}-2-hidroxietil-2-metilo (Ejemplo 7-5) a partir de un eluato de hexano-acetato de etilo (2:1 - 0:1). De la misma manera, se produjeron los compuestos que se muestran en la Tabla 23.

Tabla 23 Ejemplo 8 Se añadió una porción de 0.35 g de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-(1,2-dihidroxietil)fenil]-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona a 10 mL de solución de DMF que contenía 0.14 g de clorhidrato de N,N-dimetilglicina; 0.14 de HOBt; 0.19 g de WSCHCI y 0.28 mL de TEA, y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. Se mezcló el líquido de la reacción con una cantidad apropiada de solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró, y luego se purificó el residuo formado de esta manera mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 0.3 g de una espuma de color amarillo a partir de eluato de cloroformo-metanol (50:1). Esto se disolvió en 15 mL de acetato de etilo; se le añadió 0.5 mL de solución de ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 N, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos y los cristales formados de esta manera se recolectaron por filtración y se secaron para obtener 0.2 g (44 %) de clorhidrato de 2-{3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil}-2-hidroxietil (dimetilamino)acetato como cristales blancos. FA: 504. Ejemplo 9-1 Se mezcló una porción de 10 mL de solución de THF que contenía 104 mg de acetato de 1-[{3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil} (hidroxi)metil)]-2-hidroxipropilo y 2 mL de solución de metanol con 0,62 mL de hidróxido de sodio 1.0 M y se agitaron durante 30 minutos. Esto se mezcló con cantidades apropiadas de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua purificada, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración, se purificó el residuo formado de esta manera mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 35 mg (37%) de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-(1 ,2,3-trihidroxibutil)fenil]propano-1 , 3-d ion a (Ejemplo 9-1) a partir de un eluato de hexano-acetato de etilo (1:1 -1:3). De la misma manera se produjeron los compuestos que se muestran en la Tabla 24 y en los Ejemplos 9-5 y 9-6. Ejemplo 9-5: 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-(hidroximetil)fenil]propano-1 , 3-d ¡ona. FA: 389. Ejemplo 9-6: 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-[3-(hidroximetil)fenil]propano-1 , 3-d ion a. FA: 407. Tabla 24 Ejemplo 10 Se añadió, bajo enfriamientocon hielo, 0,54 g de periodato de sodio a 3 mL de solución acuosa de THF-metanol (1:1:1) que contenía 0.25 g de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[2-(1 ,2-dihidroxietil)-1 ,3-dioxolan-4-il]fenil}-3-(3-fluorofenil)propano-1,3-diona, y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se mezcló el líquido de la reacción con una cantidad apropiada de salmuera saturada, se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró para obtener un producto intermedio formilo en forma de espuma amarilla. Esto se disolvió en 5 mL de cloruro de metileno y se le añadió 60 µl de morfolina y 0.3 mL de ácido acético, en ese orden, y luego se le agregó 0.22 g de triacetoxi borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, se mezcló el residuo con una cantidad apropiada de bicarbonato de sodio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo formado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 0.16 g (60%) de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]fenil}propano-1 ,3-diona como una espuma amarilla a partir de un eluato de acetato de etilo. FA: 530 Ejemplo 11 Se disolvió una porción de 2-bromopiridina en 3 mL de THF, y la solución se enfrió hasta -78 °C, se mezcló con 2.2 mL de n-butil litio y luego se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Esta solución se vació a -78 °C en una solución preparada disolviendo 3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]benzaldehído en 10 mL de THF. Se elevó lentamente la temperatura de ésta hasta temperatura ambiente y se mezcló con 50 mL de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Esto se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y luego se concentró, y el residuo que se formó de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 90:10). Al someter el sólido de color café rojizo que se obtuvo de esta manera con HCl /EtOAC 4N (0,2 mL), se obtuvo 151 mg (42%) de clorhidrato de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-{3-[hidroxi(piridin-2-il)metil]fenil}propano-1 ,3-diona (Ejemplo 11-1). FA: 466. De la misma manera se obtuvo clorhidrato de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3-{3-[hidroxi(1-metil-1 H-imidazol-2-il)metil]fenil}propano-1 ,3-diona (Ejemplo 11-2). FA: 469. Ejemplo 12 Se mezcló una porción de 2 mL de solución de DMSO que contenía 100 mg de 1 -[3-(clorometil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1 ,3-diona con 35 mg de acetato de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días aproximadamente. Se mezcló el líquido de la reacción con una cantidad apropiada de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró, y luego se purificó el residuo formado de esta manera mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 90 mg de una sustancia aceitosa amarilla a partir de un eluato de acetato de etilo-hexano (1:2). Cristalizando esto a partir de una pequeña cantidad de acetato de etilo-hexano (1:3) a una temperatura baja, se obtuvieron 68 mg (64 %) de acetato de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-oxopropanoil]bencilo como cristales amarillos. FA: 449. Ejemplo 13-1 Se llevó a cabo la resolución de 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-[3-(1 ,2-dihidroxietil)fenil] propano-1 ,3-diona de la manera acostumbrada, usando una columna quiral: CHIRALCEL OD-H (nombre comercial, Daicel Chemical Industries) y un eluyente: hexano/etanol 3:1. Se obtuvo 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-{3-[(1 S)-1 ,2-dihidroxietil]fenil}propano-1 ,3-diona (Ejemplo 13-1) como isómero con un tiempo de retención más corto. Ejemplo 13-1 FA: 437, [a]D +21.3° (c 0.356 MeOH). También, se obtuvo 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-{3-[(1R)-(1 ,2-dihidroxietil]fenil}propano-1,3-diona (Ejemplo 13-2) como isómero con un tiempo de retención más largo. FA: 437, N1: 3,27 (2 H, m), 4.42 (1 H, m), 4.71 (1 H, t, J = 6 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 4 Hz), 6.91 (3 H, m), 7.14 (3 H, m), 7.30 (3 H, m), 7.74 (2 H, m), 13.11 (2 H, s), mp: 189 - 190°C, [a]D +21.2 ° (c 0,367 MeOH). Ejemplo 14-1 Se le añadió una porción de 568 mg de 1-[3-(2-azido-1-hidroxietil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol- 2-ilideno)propano-1 ,3-diona y 120 mg de paladio sobre carbono al 10 % a 50 mL de acetato de etilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 8.5 horas bajo presión ordinaria y en una atmósfera de hidrógeno. Esto se filtró a través de Celite, se concentró, se mezcló con éter dietílico y luego se extrajo con agua. Al concentrar la capa de agua, se obtuvo 250 mg (47%) de 1-[3-(2-amino-1-hidroxietil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol- 2-ilideno)propano-1 ,3-diona (Ejemplo 14-1) en forma de un sólido amarillo. FA: 436. De la misma manera se obtuvieron los siguientes compuestos.

Ejemplo 14-2: 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3- (2 -etil-1 ,3-dioxolan-4-il)fenil]-3-(3-fluorofenil)propano-1 , 3-d ¡ona.

FA: 459. Ejemplo 14-3: 1-(3,5-difluorofenil)-3-{3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]-2-fluorofenil}-2-(5-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1 ,3-diona. FA: 471. Ejemplo 15-1 Se disolvió una porción de 137 mg de 1-[3-(2-amino-1 -hidroxietil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1 ,3-diona en 10 mL de piridina, y se le añadió 35 mg de anhídrido acético bajo enfriamiento con hielo. Después de 2,5 horas de agitación a temperatura ambiente, se mezcló el líquido de la reacción con una cantidad apropiada de solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró, y luego el residuo formado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 120 mg (80%) de N-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-oxopropanoil]fenil}-2-hidroxietil)acetamida (Ejemplo 15-1) como una espuma amarilla a partir de un eluato de cloroformo-metanol (30:1). FA: 478. Los siguientes compuestos se obtuvieron de la misma manera.

Ejemplo 15-2: etilcarbonato de 2-{3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil}-2-hidroxietilo. FA: 491. Ejemplo 15-3: acetato de 1-{3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-ben cimid azo l-2-ilid en o)-3-( 3-f luorof enil )-3-oxo propano i l]fenil}-2-hidroxietilo. FA: 461. Ejemplo 15-4: acetato de 2-(acetiloxi)-2-{3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil}etil (dimetilamino). FA: 546. Ejemplo 16 Se disolvió una porción de 300 mg de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-(1 ,2-dihidroxietil)fenil]-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona y 200 mg de 1 ,1 '-carbonildiimidazol en 7 mL de Tol y se agitaron a 80 °C durante 12 horas. Después de concentrar el líquido de la reacción, el residuo formado de esta manera se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 30 mg (9%) de 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)3-[3-(2-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il)fenil]-propano-1,3-diona en forma de un sólido amarillo a partir de un eluato de cloroformo-metanol (10:1). ES + : 445. Ejemplo 17 De acuerdo con el método mencionado anteriormente en el Ejemplo 1, se obtuvo 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencímidazol-2-ilideno)-3-[3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)fenil]-propan-1 ,3-diona. ES + : 491. Ejemplo 18 Se disolvió una porción de 0.12 g de 2-[bis(metilsulfanil)metileno]-1-[3-((4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-fluorofenil]-3-piridin-3-il-propan-1 ,3-diona y 36 mg de 1,2-fenilendiamina en 8 mL de etanol y se calentaron bajo reflujo durante 3 horas. Después de concentrar el líquido de la reacción, el residuo formado de esta manera se purificó mediante una cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 0.12 g (97%) de 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-[(4R)-2,2-d i metil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-fluorofenil]-3-piridin-3-il-propano-1 ,3-diona en forma de un sólido amarillo a partir de un eluato de acetato de etilo-hexano (3:1). FA: 460 Ejemplo de análisis 1. Análisis sobre el antagonismo del receptor de GnRH Se evaluó el antagonismo hacia el receptor de GnRH de los compuestos de la invención calculando su concentración para inhibir el 50 % de la fijación de 125l-D-Trp6-LHRH al receptor de GnRH humana (valor de IC50), de acuerdo con el método de análisis de antagonismo del receptor de GnRH que se describe en la página 56 de la Referencia 1, patente. Los resultados se presentan en la Tabla 25. Ejemplo de análisis 2. Medición de la concentración en sangre del compuesto mediante la valoración de la capacidad de unión ex vivo Cada uno de los compuestos que se sometieron a ensayo se disolvió o se suspendió en solución de metilcelulosa (MC) al 0,5 % y se administró por vía oral a ratas macho Wister de 9 semanas de edad (SLC Japón) en una dosis de 10 mg/kg. La muestra de sangre se tomó después de 2 horas de la administración para obtener el suero. Cada muestra de suero se mezcló con el mismo volumen de metanol para eliminar la proteína y se diluyó en forma optativa con un regulador para análisis, y luego se midió la tasa de inhibición de unión de 125l-D-Trp6-LHRH, de la misma manera que en el Ejemplo de análisis 1. Con el uso de una curva de calibración preparada por separado sobre la concentración-inhibición de unión de los compuestos sometidos a prueba, se calculó la concentración en sangre de cada compuesto (µM) a partir de la tasa de inhibición de unión. Los resultados se muestran en la Tabla 25. Tabla 25 Compuesto de control 1: Ejemplo 40 descrito en la Referencia 1 , patente. Compuesto de control 2: Ejemplo 251 descrito en la Referencia 1, patente. Compuesto de control 3: Ejemplo 239 descrito en la Referencia 1, patente. *: Muestra la tasa de concentración del compuesto en sangre (B) con respecto al antagonismo del receptor de GnRH (A). Se considera que la resistencia de la acción de un antagonista hacia el receptor de GnRH en el organismo vivo depende tanto de la actividad inhibidora del receptor como de la concentración del fármaco en sangre, y que un compuesto que tiene una tasa de concentración del fármaco en sangre mayor con respecto a la actividad inhibidora del receptor in vitro tiene un efecto del fármaco más guerte en el organismo vivo. Dado que los compuestos de la invención tienen antagonismo hacia el receptor de la GnRH que es similar a o mayor que el de los compuestos descritos en la Referencia de Patente 1, y que el valor de (B)/(A) como tasa de concentración en sangre respecto de la actividad inhibidora del receptor mejora adicionalmente, se confirmó que se puede esperar su efecto en el organismo vivo. Por ejemplo, en la Tabla 25, cuando la concentración en sangre es mayor, el valor de la IC50 sobre la actividad de antagonismo es más pequeño, y el valor del efecto del fármaco se hace mayor y se mostrará más fuerte. Ejemplo de análisis 3. Análisis sobre el antagonismo para la reacción en aumento de testosterona en sangre inducida por GnRH Se evaluó el antagonismo del receptor de la GnRH in vivo de los compuestos de la invención de acuerdo con el método que se describe en "2. Análisis sobre el antagonismo para la reacción en aumento de testosterona en sangre inducida por GnRH", en la página 57 de la Referencia 1, patente. Cada compuesto sometido a prueba se suspendió en solución acuosa de metilcelulosa (MC) al 0.5 % y se administró por vía oral en una dosis de 10 mg/kg 2 o 4 horas antes de la administración de GnRH. Los compuestos de la invención tuvieron buen antagonismo. Ejemplo de análisis 4. Ensayo sobre la inhibición enzimática del citocromo P450 (CYP) 3A4 (evaluación de la interacción con fármaco) (1) Ensayo de inhibición I (cálculo de la actividad inhibidora I). Usando una placa de 95 receptáculos, se incubó un sustrato (midazolam), una compuesto de prueba y microsoma hepático humano (0,1 mg proteína/mL), a 37 °C durante 20 minutos en regulador fosfatado 100 mM que contenía 0.1 mM de EDTA y 1 mM de NADPH. Seguidamente, la reacción se detuvo añadiendo una solución acuosa que contenía acetonitrilo al 80 %. Después de esto, se analizó cada muestra mediante HPLC y se calculó la actividad inhibidora I usando la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en la página 26. Sobre la base de estos resultados, se consideró que los compuestos de la invención tuvieron efectos inhibidores débiles en CYP3A4, y que estos compuestos mostraron riesgo bajo, el cual apareció con la interacción fármaco-fármaco, con fármacos a cuyo metabolismo contribuyó CYP3A4en el hígado humano, en comparación con los compuestos de Ex40, Ex251 y Ex239 descritos en la Referencia 1, patente. Actividad inhibidora I (%) = 100 - V, ,/V0 i x 100 V, µ tasa metabólica del sustrato en la presencia de un compuesto de prueba con concentración conocida en el análisis de inhibición I. V0 ,: tasa metabólica del sustrato en la ausencia del compuesto de prueba en el análisis de inhibición I. Tabla 26 (2) Análisis de inhibición II (cálculo de la actividad inhibidora II) Usando una placa de 95 receptáculos, se incubó un compuesto de prueba y microsoma hepático humano (0.1 mg proteína/mL), a una temperatura de 37 °C durante 30 minutos en 145 µl en volumen total de 100 mM de regulador fosfatado (pH = 7.4) que contenía 0.1 mM de EDTA y 1 mM de NADPH. Después, se le añadió midazolam como sustrato y se incubó a 37 °C durante 20 minutos. Después de la incubación, se detuvo la reacción añadiéndole una solución acuosa que contenía acetonitrilo al 80 %. Después de eso se analizó cada muestra mediante HPLC y se calculó la actividad inhibidora II. Actividad inhibidora II (%) = 100 - V, „/V0 M/(100 -actividad inhibidora I) x 100 x 100 V, M: tasa metabólica del sustrato en la presencia de un compuesto de prueba de concentración conocida en el análisis de inhibición II Vo ??: tasa metabólica del sustrato en la ausencia del compuesto de prueba en el análisis de inhibición II Sobre la base de estos resultados, se consideró que los compuestos Ex 2-4, Ex 4-1, Ex 4-4, Ex 4-5, Ex 4-21, Ex 4-22, Ex 4-25, Ex 4-29 y Ex 4-30 tuvieron efectos inhibidores débiles sobre CYP3A4, y que estos compuestos mostraron riesgo bajo que ocurrió con la interacción fármaco-fármaco con fármacos a cuyo metabolismo contribuyó CYP3A4 en el hígsdo humano, en comparación con los compuestos Ex 40, Ex 251 y Ex 239 que se describen en la Referencia 1 , patente. Ejemplo de análisis 5. Análisis de la estabilidad metabólica en m icrosoma hepático humano Usando un tubo de ensayo, se incubó el compuesto de prueba y microsoma hepático humano (0.2 mg proteína/mL), a 37 °C durante 1 5 minutos en 100 mM de reg ulador fosfatado (pH = 7.4) que conten ía 0.1 mM de EDTA y 1 mM de NADPH . Después de la incubación , la reacción se detuvo añadiéndole una solución acuosa que conten ía acetonitrilo al 80 % . Después de esto se analizó cada una de las muestras mediante H PLC y se calculó la depuración in vitro con una gráfica de integración . Como resultado de este análisis, por ejemplo, los compuestos Ex 2-4, Ex 4-1 , Ex 4-4, Ex 4-5, Ex 4-21 , Ex 4-22, Ex 4-25, Ex 4-29 y Ex 4-30 demostraron estabilidad metabólica superior en el h ígado humano y fueron menos influenciados por el efecto del primer paso en comparación con los compuestos Ex 40, Ex 251 y Ex 239 que se describen en la Referencia 1 , patente.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (I) o una sal de él aceptable para uso farmacéutico. [Los símbolos de la fórmula significan lo siguiente: anillo A: benceno que puede estar sustituido, piridina que puede estar sustituida o anillo tiofeno; anillo B: benceno o anillo tiofeno; R1: H o -CO-alquilo inferior, R2: H, -O-R5, -N(R6)R7, -N3, -S(O)m-alquilo inferior, -S(O)m- N(R6)R7, halógeno, piridilo o imidazolilo que puede estar sustituido, R5: H, alquilo inferior, -CO-alquilo inferior que puede estar sustituido o -CO-O-alquilo inferior que puede estar sustituido, R6 y R7: pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno es H, alquilo inferior o -CO-alquilo inferior, con la condición de que R1 y R2 juntos puedan formar dioxolano, el cual puede estar sustituido, m: 0, 1 o 2, R3: H o alquilo inferior; R40 y R 02; pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno es H, halógeno, OH, -O-alquilo inferior o alquilo inferior; X: enlace, alquileno inferior que puede estar sustituido o cicloalcanodiilo, R?o? R?o2 R?o3 y R?o4. pueden ser jgua|es o diferentes entre sí y cada uno es H, halógeno, OH o -O-alquilo inferior que puede estar sustituido con (arilo o heteroarilo)].

2. El derivado de propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque el anillo a es un anillo benceno, que puede ester sustituido con un átomo de halógeno o con alquilo inferior, el anillo B es un anillo benceno, R1 es H, R2 es OH, R3 es H, y X es alquileno inferior, el cual puede estar sustituido.

3. El derivado de propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es metileno, el cual puede estar sustituido.

4. Un derivado de propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (la) o una sal de él aceptable para uso farmacéutico. (Los símbolos de la fórmula significan lo siguiente: Rso? Rßo2 y Rßo3. pueden ser ¡gua|es o diferentes entre sí y cada uno es halógeno o alquilo inferior, y R403 y R404: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H, halógeno o alquilo inferior, y R?o? R?o2 R?o3 y R?o4. pueden ser ¡guales o diferentes entre sí, y cada uno es H, halógeno, OH, o -O-alquilo inferior, el cual puede estar sustituido con (arilo o heteroarílo).

5. El derivado de propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, que es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-(1,2-dihidroxietil)fenil]-3-(3,4,5-trifluorofenil)propano-1 , 3-d ¡ona; 1-{2-butil-3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil}-2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona; 1 -(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-[5-(1,2-dihidroxietil)-2-fluorofenil]propano-1 , 3-d ion a; 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-{3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]2-metilfenil}propano-1 ,3-diona; 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]-2-metilfenil}3-(2-fluorofenil)propano-1 ,3-diona; 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-[3-(1 ,2-dihidroxietil)fenil]-3-(2,3,5-trifluorofenil)propano-1,3-diona; 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]-2-metilfenil}-3-(3-metilfenil)propano-1 ,3-diona; 1-{2- cloro-3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]fenil}-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona; 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilídeno)-1-{3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil}-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona; 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro- 2H-bencímidazol-2-ilideno)-3-[3-(1,2-dihidroxietil)-2-fluorofenil]propano-1 , 3-d ion a; 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-3-[3-(1 , 2-d i h id roxiet i I) -4-f luorofenil] propan o-1,3-diona; 1-{2-cloro-3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1,3-diona; 2-(1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-{3-[(1 R)-1 ,2-dihidroxietil]-2-fluorofenil}-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,3-diona; 1-{2-cloro-3-[(1R)-1,2-dihidroxietil]fenil}-3-(3-clorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)propano-1,3-diona.

6. Un derivado de propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (Ib) o una sal de él aceptable para uso farmacéutico. (Los símbolos de la fórmula significan lo siguiente: R8 y R9: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H, alquilo inferior, alquenilo inferior o -O-alquilo inferior. R 801 D802 y R ,803 : pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno es halógeno o alquilo inferior, y R403 y R404: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H, halógeno o alquilo inferior, y R?o? R?o2 R?o3 y R?o4. pueden ser ¡guales o diferentes entre sí, y cada uno es H, halógeno, OH, o -O-alquilo inferior, el cual puede estar sustituido con (arilo o heteroarilo).

7. El derivado de propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado además porque R801, R802 y R803 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o un átomo de halógeno.

8. El derivado de propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, que es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno)-1-(3-fluorofenil)-3- [3-(2-metoxi-1 ,3-dioxolan-4-il)fenil]propano-1 ,3-diona; 2-(1 ,3-dih¡dro-2H-benc¡m¡dazol-2-¡lideno)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-metox¡-2-metil-1 ,3-dioxolan-4-il)fenil]propano-1 ,3-diona o una sal de él aceptable para uso farmacéutico.

9. Una composición farmacéutica que contiene como un ingrediente activo un compuesto de propano-1 ,3-diona representado por la fórmula general (I) o una sal de él aceptable para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, y un portador aceptable para uso farmacéutico.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, caracterizado además porque es un antagonista del receptor de GnRH . 1 1 . La composición farmacéutica de la reivindicación 10, caracterizado además porque es el antagonista del receptor de GnRH para el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino, o hipertrofia prostática benigna.