TWI342307B

TWI342307B - Propane-1,3-dione derivative or salt thereof

Info

Publication number: TWI342307B
Application number: TW094118378A
Authority: TW
Inventors: Masaaki Hirano; Eiji Kawaminami; Isao Kinoyama; Shunichiro Matsumoto; Kei Ohnuki; Kazuyoshi Obitsu; Toshiyuki Kusayama
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2011-05-21
Also published as: US7709519B2; JPWO2005118556A1; TW200613281A; NZ552372A; EP1752452A9; UA83928C2; MXPA06014131A; CA2568590C; CA2568590A1; AU2005250273B2; CN1964950A; AU2005250273A1; US20100173946A1; US8076367B2; EP1752452A1; JP4595938B2; IL179437A; RU2347781C2; NO20070074L; BRPI0511796A

Description

(1) (1)1342307 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明有關可作爲藥劑之新穎丙烷-1，3 -二酮’尤其可作爲性腺激素相依性疾病的療劑。【先前技術】已知下視丘激素或垂體激素與控制周邊激素之機制的分泌有關。通常，垂體前葉激素之分泌係受到由下視丘上方中心（upper central hypothalamus)所分泌之分泌加速激素或分泌抑制激素或來自個別激素之標的器官的週邊激素分泌所控制。促性腺激素釋放激素（以下稱爲GnRH，GnRH亦稱爲黃體生成素釋放激素；LHRH)已知爲控制性腺激素分泌的最高階激素，經由存在於腦垂體前葉之受體（以下亦稱爲 GnRH受體）控制垂體前葉激素黃體生成素（以下亦稱爲LH) 及卵泡刺激素（以下稱爲FSH)及性腺中之性腺激素的分泌 (Hormone Th Rinsho(Hormone and Clinics)春季特刊 46， 46-57(1998))。因爲對此GnRH受體具專一性及選擇性之拮抗劑調節GnRH之作用且控制附屬LH及FS及性腺激素之分泌，因此預測其可作爲性腺激素相依性疾病的預防或治療藥劑（前述 Hormone and Clinics春季特刊（1998))。目前，胜肽化合物西托瑞利（c e t r 〇 r e 1 i X)(非專利參考資料1)及阿比瑞利（a b a r e 1 i x)(非專利參考資料2)已上市作爲GnRH受體括抗劑。 -5- (2) (2)1342307 另一方面，作爲具有GnRH受體拮抗性之非胜肽化合物，噻吩並嘧啶衍生物ΤΑΚ-0 13 (非專利參考資料3)及尿嘧啶衍生物NBI-42902(非專利參考資料4)現在已在進行臨床試驗。此外，專利參考資料1揭示丙烷-1，3 -二酮衍生物具有 GnRH受體拮抗性

(式中’ A及B可彼此相同或相異，且各表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基。細節參見前述公報）。然而’對於在環A或環B中具有丨_羥基烷基取代基之化合物並無說明揭示^ [非專利參考資料 1] Proc Natl. Acad. Sci.，USA, 85, 1637-1641， 1988 [非專利參考資料 2] J. Urol.，167, 1670- 1 674，2002 [非專利參考資料 3] j. Clin. Endocrino 丨.Metab.，88, 1697-1704, 2003 [非專利參考資料 4] j. Med. Chem.，2005，48，1169- 1178 [專利參考資料1]國際公告W〇 02/02533 (3) 1342307 【發明內容】 [本發明欲解決之問題] 本發明之目的係提供在活體內產生優越之GnRH受體拮抗性的藥劑，尤其是可作爲前列腺癌、前列腺肥大及其類者之療劑的新穎化合物。 [解決問題之方法] 本發明檢驗丙烷-1,3 -二酮衍生物，確定結果爲具有2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）之丙烷-1，3-二酮或具有經衍生自1-經基院基之基團所取代之苯或〇§吩環的化合物除了優異之GnRH受體拮抗性之外，經由口服亦顯示優異之血液移動能力，因而完成本發明。即’本發明有關一種由通式（I)表示之丙烷-1，3 -二酮衍生物或其鹽。亦關一種使用該化合物作爲活性成份之藥劑，尤其是GnRH受體拮抗劑。

(8)23〇7

“低院基”係爲直鏈或分支鏈飽和C 1 . 6院基，較理甲基、乙基、異丙基、己基或其類者。 “低伸烷基”係爲直鏈並分支鏈飽和C , .6伸院基，想爲伸甲基 '伸乙基、伸異丙基或其類者。 “可經取代之苯”及”可經取代之吡啶”係爲可經1 取代基所取代之苯環或吡啶環，其中取代基係爲_ CN、可經鹵素取代之低烷基、-〇_低烷基、_c〇_〇_但或胺基，較理想爲鹵素或可經鹵素所取代之低院基6 “可經取代之咪唑基”係爲可經1或2個取代基所φ 咪唑基，期望以低烷基作爲取代基。 “可經取代之二氧戊環”係爲可經1或2個取代基所之二氧戊環，期望低烷基，低烯基、-0-低烷基或嗎基-低烷基作爲取代基。 “可經取代之低烷基”係爲可經1或2個取代基所® 低烷基，期望以胺基或單-或二-低烷基胺基作爲取代 “可經取代之低伸烷基”係爲可經1或2個取代基两之低伸烷基，可例示〇H、COOH、-CO-O-低烷基 '虐 CN、苯基、-0-低烷基、-0-C0-低烷基、胺基、單-低烷基胺基、-C0-NH2、-CO-單-或二·低胺基胺基;g 基爲較佳取代基。 “環烷基”係表示C3-6單環飽和烴環基，較佳係基、環丁基、環戊基或環己基。 “環烷二基”係表示C3_6單環飽和烴環之二價基佳係爲環丙烷二基、環丁烷二基 '環戊烷二基、環相較理至3個素、 i烷基 [代之 ί取代丨福啉【代之基。 i取代丨素、或二- :環院丨環丙 1，較 L烷二 -12- (9) (9)1342307 基或其類者，其中特別期望環丙烷二基。 “血液移動能力”表示經口投藥用劑被消化道吸收，產生起始肝臟通過效果，之後進入血液之性質。羥基被前藥形成基所置換之化合物亦包括於本發明化合物中。前藥形成劑之實例包括户广〇容’ 5 ’ 2157- 2 1 6 1 ( 1 9 8 5 )及 ^ Iyakuhin no Kaihatsu(Development of Medicaments) " V o 1.7 (H i r o k a w a Shoten ， 1 990)Bunshi

Sekkei(Molecular Design)，pp.163-198 所描述之基團。本發明化合物存有互變異構物。例如下文所描述。

此等異構物之分離形式或其混合物亦包括於本發明。而且，本發明化合物視取代基類型而可具有不對稱之原子或軸向不對稱，故可存在基於不對稱原子或其類者之異構物。此等光學異構物之混合物及其分離形式亦包括於本發 -13- (10)1342307 明。此外’其中本發明化合物標以放射性同位素之化合物亦包括於本發明。而且’本發明化合物中存在其中有關丙烷之2-位置雙鍵的幾何異構性可如前文所述般地經由互變異構化來相互轉化的化合物。實例出示如下。

此外’本發明化合物有時形成酸加成鹽，或視取代基類型而定而與鹼形成鹽類，這種鹽類係包括於本發明，其限制條件爲其係醫藥上可接受之鹽。說明例包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類無機酸或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸' #順丁烯二酸'乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙擴酸、對-甲苯磺酸、天冬胺酸、穀胺酸及其類有機酸形成之酸加成鹽’與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁及其類無機鹼或與甲基胺、乙基胺 '乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸及其類有機驗形成之鹽，銨鹽及其類者。本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽的各種水合物、溶劑合物及具有多晶型性之物質亦包括於本發明。 -14 - (11) (11)1342307 (製造方法）本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽可採用各種習知合成方法，利用基於其基本環或取代基之類型的特性而製得。在某些情況下，視官能基之類型而定，在製造技術中 ’可於原料至中間物之階段使用適當之保護基（可輕易轉化成該官能基之基團）置換該官能基。該種官能基之實例包括胺基 '經基、竣基及其類者，而Greene及Wuts所編之 ”Protective Groups in Organic Synthesis、第三版）（JOHN WILEY & SONS，1991)所述之保護基及其類者可爲可針對反應條件視情況選擇之保護基的實例。藉由此種方法，可藉著在導入該保護基之後進行反應，之後視情況需要移除保護基，而製得重要之化合物。本發明化合物之典型製法係描述於下文。就此言之，本發明製造方法不限於下文所說明之實例。以下句子中之縮寫如下。DMF: N，N-二甲基甲醯胺； DMSO :二甲基亞碩；THF :四氫呋喃；τ〇ι :甲苯；DCE .1,2 -—氣乙院：TEA:二乙基胺；Diglyme:二（乙二醇）二甲基醚；LiTMP: 2,2,6,6-四甲基-7-胺基丁酸鋰；LDA :二異丙基醯胺鋰；WSCHC1: 3-(3 -二甲基胺基丙基）-1-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽；HOBt: 1-羥基苯並三唑；CDI :1,1’-羰基二咪唑。 -15- (12) 丄增3〇7 製造方法第一種製造方法

(反應流程圖中之符號如下： R :低烷基，R 1、R2、R 1Q1、R 1Q2、R 1 G3及r 1 Q4可視情況經 φ保護基所保護。下文亦同）。此種製造方法係爲用以製得本發明化合物（I)之方法。藉由基於專利參考資料1所述之製造方法4的方法，自 1,2-二胺基苯化合物（II)製得2-甲基咪唑化合物（ill)，該化合物（ΠΙ)與醯基化合物（IV)反應，所得之反應混合物於室溫下或在加熱下，在嗎福啉或其類有機鹼存在下，在反應惰性溶劑中進行處理，以製得咪唑化合物（VI)。此種醯基化合物（IV)可例如藉著於二氯甲烷或其類對反應惰性之溶劑中，於室溫下或於加熱下，在DMF或其類觸媒存在或不 -16 - 1342307 存在下，使用亞磺醯氯、草醜氯或其類氯化劑’將對應之羧酸化合物氯化而製得。亞磺醯氯或其類者可直接作爲溶劑。所得之反應混合物可藉以T〇1或其類者共沸處理而加以純化，且可進行或不進行進一步純化。此外，可單離或不單離中間物（V)及其類者。其次，可藉著在Diglyme或其類反應惰性溶劑中，於 TEA或其類鹼存在下，於室溫或加熱下，使咪唑化合物 (VI)及醯基化合物（VII)進行反應而製得中間物（Villa)及其類者’之後藉著添加與該化合物（Villa)爲反應對應量之羧酸（Vila)或反應對應量之水，並加熱混合物，而製得本發明化合物（I)。可藉如同製備化合物（IV)之方法製得醯基化合物（VII)。此外’可單離或不單離中間物（VIIIa)及其類者。第二種製造方法

化合物(V" 歩驟4 (依第1製法) ，步驟3 氯化

R1。: R. -17- (14) 1342307 此種製造方法係爲特別適於製得本發明化合物（丨3)及 (Ia-i)之方法。藉由此種製造方法’可利用旋光性化合物 (Vlld)及（Vile)作爲原料化合物來選擇性製得本發明旋光性化合物。步驟1 :此步驟係習知保護1，2 ·或1，3 -二羥基化合物之方法。依據反應條件視情況選擇並使用Greene及Wuts所編之 “Protective Groups in Organic Synthesis(第 3 版）” g (JOHN WILEY & SONS，1991)所述之保護基及其類者。就此言之，使用旋光性1，2-二羥基化合物（VI Id)及 (Vile)取代化合物（Vllb)作爲起始物質時，可藉下文所示之方法製得化合物（V 11 d )及（V II e )。 (1) :此步驟係爲習知爲Stille偶合反應之方法（例如 J.K. Stille等人，J. Org. Chem.，52，422-424，1987)。更明確的是此可藉著於室溫或於加熱下，在三（二亞苄基丙酮）二鈀或其類鈀觸媒及三-第三丁基膦或其類膦化合物存在 φ下’在氬氛圍中亦佳’使鹵芳基化合物或三氟甲磺酸芳酯化合物（較佳爲溴芳基化合物（XI)或碘芳基化合物），與反應對應量之三丁基（乙烯基）錫或其類有機錫試劑於T〇 1或其類反應惰性溶劑中反應而進行。 (2) 此步驟係爲習知將烯烴化合物（χΙΙ)不對稱地二羥基化的方法。例如’此係藉著參考資料”Sharpless，κ Β.等人，Chem. Rev.，94，1994，2483-2547” 所述方法進行，例如於第三丁醇-水混合溶劑或其類反應惰性溶劑中，使用 AD-mix(AldriCh，USA)進行烯烴化合物之氧化。該反應係 -18- (15)1342307 於以冰冷卻至加熱之溫度下進行，較佳係〇 t至室溫。具有所需之絕對構型的旋光性1，2-二羥基化合物（Vlld)及 (Vile)可個別藉著適當地使用AD-mix-α及AD_mix-yS而製備。參見以下化學反應流程圖。

步驟2:此步驟係爲習知之水解反應，藉著在室溫下，於 THF、甲醇或其類反應惰性溶劑中，於氫氧化鈉或其類無機鹼存在下進行。步驟3 :此步驟係藉習知方法進行（K G Akamanchi等人*

Synlett，1 999，11，1 763 - 1 78 5)。例如，醯基氯形成劑係於二氯甲烷或其類反應惰性溶劑中自亞磺醯氯及1H -苯並三哩製備’而醯基化合物（X)係藉著於冰冷卻、室溫或加熱下’使該試劑與溶解於二氯甲烷或其類反應惰性溶劑中之對應羧酸化合物（IX)反應而製得。所得之化合物（X)可藉著以Tol或其類者進行共沸處理而純化，且可進行或不進行進一步純化。步驟4:此步驟係依第—種製造方法進行。步驟5:此步驟係爲在]，2_或1，3_二羥基化合物之經縮丙酮 -19- (16) 1342307

保護之化合物（I b- i)進行習知之脫保護反應而製得二羥基化合物（Ia-i)之方法。此方法可在Greene及Wuts所編之“ Protective Groups in Organic Synthesis(第 3 版）” （JOHN WILEY & SONS, 1991)所述之反應條件及其類條件下進行〇此外，當烯烴化合物（XII)之乙烯基係如同2-乙烯基-2-氟苄酸乙酯之情況位於氟原子之鄰位或位於具有鉗合能 | 力之取代基的鄰位時，該化合物之乙烯基亦可經由芳基金屬化合物導入。例如，亦可經由於THF或其類反應惰性溶劑中，於低溫，較佳於-78°C下，使用LiTMP、LDA或其類有機金屬鹼處理2 -氟苄酸乙酯，製備芳基金屬化合物，之後使該化合物與作爲DMF或其類甲醯基來源之化合物於低溫（較佳爲-78 °C )下反應，製得3-甲醯基-2-氟苄酸乙酯，接著藉習知Wittig反應將甲醯基轉化成乙烯基而合成》詳言之，Wittig反應係藉著於THF或其類反應惰性溶劑中， φ在氫化鈉、烷基鏵、第三丁醇鉀或其類鹼存在下，較佳於以冰冷卻至室溫之溫度下，亦佳於氬氛圍中，使醛化合物與其反應對應量之鐃鹽試劑進行反應而進行。 -20- 07) 1342307 第三種製造方法

R*R9C(OR)j

(反應流程圖中，Ra及Rb可彼此相同或相異，且各表示H 或低烷基、CH2NMe2、CH2〇Me、CN、P h、c 〇 2 E t、c F;或環烷基，或Ra及Rb可一起形成環烷基，且Rc係表示H或低烷基。下文亦同）。自第一種製法所製備之化合物（VI)及酿基化合物 (XIII)依第一種製法製得之咪哩化合物（XIV)可藉習知將嫌幸烴化合物二羥基化之方法轉化成化合物（Ia_iii)(J March編

之 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” (JOHN WILEY & SONS，1 992)。此反應更佳係藉著於N_甲基嗎福啉·心氧化物或其類共同氧化劑存在下，於THF-水或其類反應惰性溶劑中’使用四氧化餓將烯烴化合物氧化而進行。該反應係於以冰冷卻至加熱之溫度下進行，較佳係於室溫。作爲1，2 -二羥基化合物之化合物（I a _丨i)可藉習知方法使用與酮等同之化合物或原酸酯化合物轉化成縮酮化合物 (Ib-ii)或原酸酯化合物。此等可視爲^2_二羥基化合物之 -21 - (18) (18)1342307 保護反應’且可使用前述’’Protective Groups in。 Synthesis(第3版），，所述之反應條件及其類條件進行。第四種製造方法

(反應流程圖中之符號如下。幻：鹵素或其類脫離基，

Nu :酮或，

Rd :位於低伸烷基上對應於通式（1)中之X的取代基，且 R201: ·5(0)ιη -低院基、-N3、N(R6)R 、·0(：〇 -低院基或鹵 -22- (19) 1342307 素。以下亦同）此種製造方法係爲製造具有前述所示基團來作爲本發明化合物（I)中之R2的化合物之方法。此種製造方法係藉著於THF、丙酮、DMF、乙腈、二氣甲烷 '甲醇、DM SO或其類反應惰性溶劑中，視需要於碳酸鉀或其類無機鹼或TEA或其類有機鹼存在下，在冷卻下、自室溫至加熱或於回流下，使具有脫離基Ll2化合物 φ (XV)(依第—種製造方法自化合物（VI)轉化）及其反應對應量之親核性試劑進行SN2型取代反應而進行。作爲親核性 §式劑’可例示乙酸鉀、疊氮化鈉、硫代甲醇鈉及其類陰離子性化合物’或胺類化合物及其類鹼性化合物，氯離子及其類者。當化合物（XV)中之Y係爲酮時，依第一種製造方法自化合物（V】）轉化之酮化合物（XVII)可於乙酸或其類反應惰性溶劑中’與溴或溴化氫反應，轉化成α -溴酮化合物 φ (XVIII)，可於此化合物（XVIII)上進行前述Sn2型取代反應。所得之經取代化合物可藉著以下文所示之還原反應還原該酮，而轉化成（I · i)。當親核性試劑係爲S -低烷基時，所得化合物之硫代院基可依專利參考資料1之第1 〇種製造方法，使用氧化劑轉化成亞硯化合物或硯化合物。作爲氧化劑，使用間-氯過苄酸或過氧化氫更佳。 -23- (20)1342307

第五種製造方法

(反應流程圖中，X2表示鹵素，且環D表示可經取代之吡啶或咪唑）。此種製造方法係八其中羥基化合物（Ι-ii)係藉著於THF 或其類反應惰性溶劑中，於-7 8 °C至室溫之溫度下，使反應對應量之醛化合物（XIX)與使用正丁基鋰或其類有機鹼自含氮鹵芳基化合物（XX)製備之有機鋰化合物（XXI)反應而製得。第六種製造方法此製造方法係使二硫縮醛化合物（ΧΧΠ)及二胺化合物 (XXIII)於BtOH或其類反應惰性溶劑中，於室溫或於加熱下（較佳係於回流下加熱），進行縮合反應而進行。 -24- 1342307

(反應流程圖中，R111及R112係表示低烷基，或R111及 R112可一起形成環，且位於環B上之取代基可使用適當之保護基加以保護）。此外，本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽可採用下列習知之取代基轉化方法，利用基於取代基類型之特徵製得。 1.還原反應酮還原成羥基、疊氮基還原成胺基、不飽和之烷基還原成飽和之烷基及其類反應可依專利參考資料1之第4種製造方法進行。更期望之方法的實例係包括其中使用硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁或其類還原劑的方法，及其中使用鈀（Pd)、鉑（Pt)、鎳（Ni)或其類者於氫或甲酸銨或其類氫予體之氛圍中進行催化還原的方法。 2 .羥基或胺基之醯化反應羥基或胺基之醯化反應係於二氯甲烷、DCE、吡D定、 THF、Tol或其類反應惰性溶劑中，於二甲基胺基吡陡或 -25- (22) 1342307 其類者存在或不存在下，於室溫或於加熱下，使羥基化合物或胺化合物與反應對應量之醯基氯化合物或酸酐進行反應而進行。或亦可於DMF或其類反應惰性溶劑中，於 WSHC1、HOBt、CDI或其類縮合劑、二甲基胺基D比b定或其類反應加速劑及TEA或其類有機鹼存在或不存在下，於室溫下或於加熱下，使羥基化合物及其反應對應量之羧酸化合物進行反應而進行。當存有二或多個羥基時，反應亦可 | 藉著視情況使用保護基而選擇性地於所需位置上進行。二羥基化合物亦可利用CDI或其類者轉化成環狀碳酸化合物（環狀碳酸酯化合物）。若爲具有二或多個羥基及胺基之化合物，則其皆可經酸化或其可部分醯化。 3.水解反應將酯化合物水解成羥基化合物及羧酸化合物之反應可依專利參考資料1之第8種製造方法進行。作爲更佳方法， φ係於THF中使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或其類鹼進行。 4.1,2-二羥基化合物轉化成醛化合物將1,2-二羥基化合物轉化成醛化合物之反應係藉著於 THF、水、甲醇或其類反應惰性溶劑中，使用高碘酸或其鹽、四乙酸鉛或其類氧化劑，進行1 ,2-二羥基乙基之氧化裂解而進行。所得之醛化合物可於二氯甲烷或其類反應惰性溶劑中，依專利參考資料1之第5種製造方法轉化成胺化合物。 -26 - (23) 1342307 本發明化合物可單離且純化成游離化合物、其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物質。本發明化合物（I)之醫藥上可接受之鹽亦可藉著進行一般使用之鹽形成反應而製得。單離及純化係採用一般化學操作諸如萃取、分步結晶、各種類型之分離層析及其類者來進行。可藉著選擇適當之原料化合物或利用異構物間之物化 Φ 性質差異來分離各種異構物。例如，可藉著選擇適當之原料或藉由分離消旋化合物之方法（例如，其中使用一般旋光性鹼或酸將其轉化成非鏡像異構物，之後進行光學離析之方法，或使用對掌性管柱或其類者進行分離之方法），將光學異構物轉化成立體化學純粹異構物。除了下文描述之實施例的化合物之外，依如同本發明製造方法之方式，可製得下表中之化合物。本發明活性成份及本發明化合物或其醫藥上可接受之 Φ鹽可單獨使用作爲藥劑，但其通常係自一或二或多種活性成份’使用醫藥載體、塡料及一般使用於該領域之類似材料藉一般使用之方法製備。其投藥可爲使用錠劑、九劑、膠囊、顆粒、粉末、溶液及其類者之經口投藥，或爲使用關節內、靜脈內、肌內及其類注射劑、栓劑、眼滴劑、眼用軟膏、經皮溶液、軟膏、經皮敷劑、經黏膜溶液、經黏膜敷劑、吸入劑及其類者之非經腸投藥。本發明使用於經口投藥之固體組成物係使用錠劑、粉末、顆粒及其類形式。該種固體組成物中，一或多種活性 -27- (24) (24)1342307 成份與至少一種惰性稀釋劑諸如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯啉酮及/或矽酸鋁鎂混合。一般，該組成物可含除惰性稀釋劑以外之其他添加劑，諸如硬脂酸鎂或其類潤滑劑、纖維素乙醇酸鈣或其類崩解劑、安定劑及溶解助劑。視需要而定，錠劑或九劑可塗覆糖塗層或胃或腸物質薄膜，諸如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯或其類者。經口投藥用之液體組成物包括醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿、酊劑及其類者，且含有一般使用之惰性稀釋劑，諸如純水或乙醇。除了惰性稀釋劑外，該組成物亦可含有促溶解劑、潤濕劑、懸浮劑及其類輔劑，及甜味劑、調味劑、芳香劑及防腐劑。非經腸投藥用之注射劑包括防腐性水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。使用於水性溶液及懸浮液之稀釋劑實例包括注射用蒸餾水及生理食鹽水。使用於非水性溶液及懸浮液之稀釋劑實例包括丙二醇、聚乙二醇、橄欖油或其類植物油，乙醇或其類醇’ P〇丨ysorbate 80(商標）及其類者。該種組成物可進—步含有滲透壓調節劑（tonicity agent)、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、安定劑或溶解助劑。其可例如藉由細菌滞留濾器過濾 '摻合殺菌劑或輻射滅菌。或其可藉著先製成無菌固體組成物’在使用之前將其溶解於注射用之無菌水或無菌溶劑中而使用。經黏膜製劑諸如經鼻製劑可於固體、液體或半固體狀 -28 - (25) 1342307 態形式下使用’且可依習知方法製得。視情況添加習知之 PH調節劑、防腐劑、增稠劑及塡料，且形成固體、液體或半固體狀態。該經鼻製劑係使用一般噴霧器、鼻滴劑容器、管子、鼻腔插入工具或其類者投藥。右爲經口投藥，則適當之每日劑量通常約〇 . 〇〇 I至1 〇〇毫克/公斤’較佳爲0.1至30毫克/公斤，更佳爲0.1至1〇毫克/公斤，且此劑量係單份或分成二或多個劑量來投藥。 φ 若爲靜脈內投藥，則適當之每日劑量約爲0.000 1至10毫克 7公斤體重，此係每日投藥一次或分成二或多個劑量。此外’經黏膜製劑係於約0.001至100毫克/公斤體重之劑量下投藥’每日一次或分成二或多個劑量。該劑量係視情況針對各情況考慮症狀、年齡、性別及其類者來決定。 [實施例] 下文基於實施例進一步詳細描述本發明。本發明化合 Φ物不限於以下實施例所述之化合物。而且，原料化合物之製造方法係出示於參考例中。就此言之，說明書中之縮寫如下。 FA ： FAB-MS(M + H)+ ； FN F A B - M S (Μ - Η) ; F A B - M S 係爲快速原子撞擊離子化質譜之測量値；ES +係爲ESI+ ; ES -係爲ESI-; El: EI-MS; EI-MS係爲原子撞擊離子化質譜之測量値；N1 : NMR之特徵波峰5ppm(DMSO-d6，TMS 內部標準）；N2 : NMR之特微波峰<5 ppm(CDCl3 ’ TMS內部標準）；brs:寬單峰；mp:熔點：[a]D:在25°C下之 -29- (26) 1342307 旋轉角（c :濃度（克溶質/1〇〇cm3)]VIe〇H :測量溶劑）；CN 或NC:氰基；vin:乙烯基；ph:苯基；Me:甲基；diMe :二甲基：Et:乙基；iPr:異丙基；cpr:環丙基；cBu :環丁基；nBu : 丁基：cHex :環己基；Ac :乙醯基； diCl:二氯；diF:二氟；triF:三氟：diOH:二羥基：Py :13比啶基；Py3:吡啶-3 -基；Py4:吡啶-4 -基；Py5:吡陡-5-基；dixr4:二氧戊環-4-基；Thiop:噻吩；Thiop2 , :噻吩-2-基；Thiop3 :噻吩-3-基；pheny:伸苯基：oxal :草酸鹽：ReX:參考例；Rex No.:參考例編號：Ex:實施例；Ex No.:實施例編號；RATA :物化性質參考例1 - 1之化合物係已知化合物。參考例1-2 —份4.0克2-甲基-1H-苯並咪唑及13.9毫升TEA溶解於 4 0毫升Diglyme中，於其中逐滴添加17.5克2-氯苄醯氯》 φ反應混合物於l〇〇°C攪拌3小時。冷卻至室溫後，反應混合物與水混合，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥，之後濃縮 1以得到橙色油狀物質。此物溶解於60毫升甲醇中，與 7.9毫升嗎福啉混合*之後於回流下加熱3 · 5小時。反應混合物冷卻至室溫’與水混合，之後攪拌1小時。過濾收集所形成之沉澱物’以冷水洗滌，之後乾燥得到6 · 1克 (75%)1-(2-氯苯基）-2-(1，3-二氫-2^亞苯並咪唑-2-基）乙酮 (參考例1 - 2 )之淡黃色粉狀結晶。E S + : 2 7 1。依相同方式製得表5及表6中所示之化合物。 -30- (27)1342307 表5

Rex No. R101 R1® R»1 RSE R® 數據 Rex Να Rm 炉數據 1-1 Η Η 3*f SF H P,知 1-24 H H &Sr H FA;335:333(1:1) 1-2 Η Η 2-α H H ES+:271 1-25 H H 3-F &a H FA; 289 1-3 Η Η 2-F H H FA: 255 1-26 H H 44= H FA; 269 •Μ Η Η 2-Me H H ES+251 1-27 H H 20 5-F H 未純化 1-5 Η Η H H FA: 255 1-28 H H ser 4-F H FA:335:333(1:1) 1-6 Η Η SCN H H ES+262 1-29 H H 30 4Cl H 未純化 1-7 Η Η 3^VleO H H ES+:567 1-30 H H 2-F 3*F H FA: 273 1-β Η Η SMe H H ES+251 1-31 H H 2-f H ES+273 1-9 Η Η SO H H ES+1271,273 1-32 H H 3-F 4-F H FA: 273 1-10 Η Η 3-MeOCO H H N1:3.91(3H, S), 6.08(1 H,s) 1-33 H H sa 5-a H FA: 305 1-11 Η Η 3-乙烯基 H H FA: 263 1-34 H H 3^F 5-CFs H FA; 323 1-12 Η Η H H ES+255 1-35 H H 2-F 5·Ρ 未純化 1-13 Η Η 40 H H ES+271f273 1-36 H H SF FA: 291 1-14 Η Η 4-Me H H ES+251 1-37 F H 3-F 50 H ES+.307 1-15 Η Η ACH H H FA262 1-38 F H H H FA: 273 1-16 Η Η scf3 H ES+:323 1-39 F H 开 5*F H FA291 1-17 Η Η 4*0 H ES+:289 1-40 F F &d H ES+:325 1-18 Η Η 2-Me 3-F H ES+569 1^41 F F SF &f H ES+:309 1-19 Η Η 2-MeO H ES+285 1-42 F H 3-F &F H ES+:307 1-20 Η Η SMe 4-F H FA： 269 1^43 F a SCI H ES+:341 1-21 Η Η 2-Me 50 H FA: 285 1-44 F a SF Sf H ES+:325 1-22 Η Η 2-Me SMe H ES+:265 1-50 H H 3^r H H FA:316314(1:1) 1-23 Η Η 3-Me SMe H FA: 263

表6

Rex No. A環數據 1-45 2-CFrPy5 ES+:306 1^6 Thfop2 ES+:243 147 2-F-Py4 ES+:256 1^8 2,ediaPy4 FA; 306 1-49 Thiop3 ES+:243 參考例2 -1 一份3.8克草醯氯緩緩逐滴添加於30毫升含有1.54克3- 乙烯基苄酸及催化有效量之DMF的二氯甲烷溶液中，於室 -31 - (28) 1342307 溫下擾伴約2小時，之後將適量之τ 〇丨倒入混合物中，於減壓下進行蒸發’以製備3 -乙烯基苄醯氯。此物溶解於少量 Diglyme中’於7〇〇c加熱下’緩緩逐滴添加於5毫升含有〇.82克已預先個別製備之1-(3,5 -二氟苯基）-2-(1,3 -二氫-2H_亞苯並咪哩-2-基）乙酮及1.4毫升TEA之Dig ly me溶液中。逐滴添加完成後，此者升溫至100 °C，加熱約25分鐘，與純水混合’再升溫至175乞，加熱約25分鐘。此與碳酸 φ 氫鈉水溶液混合，以乙酸乙酯萃取數次，以無水硫酸鎂並濃縮’之後所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自乙酸乙酯-己烷（1 : 3)溶離物得到0.83克（參考例2-1)(68%) 1-(3,5-二氟苯基）_2_(1,3.二氫_2^亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-乙烯基苯基）丙烷-1,3 -二酮之黃色發泡物狀化合物。FA: 403 ° 依相同方式製得表7至9所示之化合物。

-32- (29)1342307 表7 R501

Rex No. R501 Rsot R101 數據 Rex No. R501 R32 R503 R101 R102 數據 2-1 3,SdiF H H H FA-403 2-22 3*Me 5-Me H H H ES+:395 2-2 2-CI H H H H ES+:401 2-23 3^F 5-Br H H H FA:465 2-3 2-F H H H H ES+:385 2-24 H H H FA：419 2-4 2-Me H H H H ES+:381 2-25 30 4-F H H H FA:419 2-5 H H H H FA*385 2-26 2-CI 5-F H H H ES+:419 2-6 3CN H H H H ES+:392 2-27 SBr 4-F H H H ES+:463 2-7 ^OMe H H H H FA:397 2-28 30 4C1 H H H ES+:435 2-8 3-Me H H H H ES+:381 2-29 2-F H H H ES+：403 2-9 3<3 H H H H ES+:401 2-30 6-F H H H ES+:403 2-10 3-MeOCO H H H H ES+:425 2-31 SF 4-F H H H 未純化 2-11 Af H H H H ES+:385 2-32 SCI 50 H H H ES+：435,437 2-12 4CI H H H H ES+:401, 403 2-33 5CF3 H H H FA*453 2-13 A4Ae H H H H ES+:381 2-34 2-F 5~F H H ES+:421 2-14 A^CH H H H H ES+：392 2-35 4F 5>F H H FA:421 2-15 3CF3 4-F H H H ES+:453 2-36 34= 50 H F H ES+:437 2-16 3-F 40 H H H ES+:419 2-37 5-F H F H ES+:421 2-17 2-Me 3^= H H H ES+:399 2-38 3-F SCI H F F ES+:455 2-18 2-MeO H H H ES+:415 2-39 Sf H F F ES+:439 2-19 3-Me 4-F H H H ES+:399 2-40 3-F &f H a H 未純化 2-20 2-Me 5<a H H H ES+:415 2-41 3-F 50 H F a ES+:471 2-21 2-Me SMe H H H ES+:395 2-42 3-F 5-F H F a ES+;455 表8

Rex No. A環數據 2-44 2-CF3-Py5 ES+:436 245 Thiop2 ES+:373 2-46 2-F-Py4 ES+:386 2-47 2,6<liCI-Py4 ES+:436 2-^8 Thiop3 ES+:373

-33 - (30)1342307

表9

Rex No. R501 R502 R601- B 環 R助 R101 數據 2-49 F F 3-EtOCOCH=CH-Ph- H H FA:475 2-50 F H 3CICH2-Ph- H H FA:407 2-51 F F 3CICH2-Ph- H H FA：425 2-52 F H 3-Ac-Ph- H H FN:399 2-53 F F S-Ac-Ph- H H FA:419 2-54 F F 5-Ac-Thiop2 H H FA:425 2-55 F H 3-MeCH=CH-PI> 2-F H FA;417 2-56 F F Φ-ΝΛη-Ph- H H ES+.403 2-57 F F 3-virvPh- H ES+:421 2-58 F F 4-vin-Ph- H F ES+:421 2-59 F F 2-virvPh- H H ES+:403 2-eo F F 3-vin-Ph- 2-F H ES+:421 2-61 F F 3-vin-Ph- 4-F H ES+:421 2-62 F F 3-vin-Ph- 5*F H ES 十:421 2-63 H H 3-vin-Ph- H H ES+.367 2-64 F H 3-vin-Ph- 2-F H ES+:403 2-65 F H 3-vin-Ph- 4-F H ES+:403 2-66 F F H H ES+:429 2-67 F H H H ES+:411 2-68 F H 5-vin-Ph- 2,4·二 F H ES+：421 參考例3 溶解於10毫升乙醇中之一份4.96克原乙酸乙酯添加於 50毫升含有4.68克4-氯-5-氟苯-1，2-二胺之乙醇溶液中，並於回流下加熱4小時。反應液體濃縮後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自氯仿-甲醇（1 0 : 1)溶離物得到 2.10 克（39%)5 -氯-6-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑。ES+: 185。 -34 - (31) 1342307 參考例4 於-78。(：下，17·62毫升丨·59 M正丁基鋰·THF溶液逐滴添加於1〇〇毫升含有4.73毫升四甲基六氫13比啶之THF溶液中。此物於-i〇°c攪拌1〇分鐘’冷卻至-78°c ’與溶解於20毫升THF中之5.00克2,4-二氟苄酸第三丁酯混合’之後攪拌1 小時。之後’逐滴添加7·23毫升DMF ’混合物攪拌1小時，與5.34毫升乙酸混合，之後升溫至室溫。此物與適量之 B 純水混合，以乙酸乙酯萃取’使用無水硫酸鎂乾燥。濃縮後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化’自己烷-乙酸乙酯（20: 1-1〇: 1)溶離物得到5.65克（1〇〇%)2,4-二氟-3-甲醯基苄酸第三丁酯。 N2: 1.60(9H，s)，7.04(1H，m)，8.14(1H，m)，10·38(1Η ，s) 依相同方式製得參考例4-2及4-3所示之化合物。 φ參考例4-2 2-氟-3-甲醯基苄酸第三丁酯 FA ： 225 N2 : 1.62(9H，s)，7.324(1H，t，J = 8Hz) ’ 8.08(2H，m) ’ 1 0.42(1 Η * s) 參考例4-3 3-(2,2-二甲基- i,3_二氧戊瓌-4-基）-2 -氟苯醛 FA ： 225 參考例5 -35 - (32) 1342307 在-78°C下，9.50毫升1)-丁基鋰-1'町溶液逐滴添加於 90毫升含有8.13克碘化甲基三苯基鱗之THF溶液中。此於〇 °C下攪拌10分鐘，冷卻至-78 °C ，之後與溶解於1〇毫升 THF中之2.44克2,4-二氟-3-甲醯基苄酸第三丁酯混合。40 分鐘後，此於室溫下攪拌1小時，與適量之飽和氯化銨水溶液及純水混合，以乙酸乙酯萃取，之後以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自己烷·乙酸乙酯（50: 1)溶離物得到1.20克（50 % )2,4-二氟-3-乙烯基苄酸第三丁酯（參考例5-1)。ES-: 239。依相同方式製得以下參考例5-2至5-5之化合物及表10 所示者。參考例5-2 2-氟-3-丙-1-烯-1-基苄酸第三丁酯 EI : 236 φ參考例5-3 3-(亞環丙基甲基）苄酸甲酯 FA: 189’ 參考例5-4 2 -甲氧-3-乙稀基苄酸甲酯 FA: 193，參考例5-5 1-漠-2-氟-3-乙嫌基苯 FA: 202。 -36 - (33)1342307 表10

Rex No. R501 R邱 FT 數據 S6 F H -CH=C(Me)2 FA; 413 5-7 F H -CH=CH{Me) FA; 399 5^8 F H -CH=CHCN FA: 410 5-9 F H -CH=CH-Ph ES+：461 5-10 F F -C(=CH2HVle 未純化 5-11 F H -CH=CHHPr FA:427 5-12 F H -CH=CHCH2〇Me ES+:429 5-13 F F -CH=CHEt ES+：431 5-14 F H -CH=CHCH2N(Me)2 ES+:442 5-15 F H -CH=CH-cBu ES+:439 5-16 F F -CH=CH-cHex ES+：485 5-17 F H -CH=CH-cPr FA：425 參考例6 一份4.27毫升三氟乙酸添加於30毫升含有1.33克2，4-φ二氟-3-乙烯基苄酸第三丁酯之二氯甲烷溶液中，攪拌5小時。蒸發溶劑之後，於其中添加適量之純水及飽和碳酸氫鈉水溶液，水層以二乙醚洗滌。水層以1 Μ鹽酸水溶液調至pH 1，以二乙醚萃取，之後以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後，製得9 64毫克（95%)2,4-二氟-3-乙烯基苄酸（參考例6-1) N2 ： 7.93(m，1H)，6.98(m，1H)，6.74(dd，1H，J=12Hz ，18Hz)，6. 1 1 (dd，1 H，J= 1 Hz，1 8Hz)，5.68(dd，1 H， J=lHz，1 2Hz) -37 - (34) 1342307 依相同方式製得2-氟-3-丙-1-烯-1-基苄酸（參考例6-2) 。FN 179。參考例7 在下’將1.〇 μ六伸甲基二矽氮烷鈉-THF溶液逐滴添加於10毫升含有300毫克3-2-(1，3 -二氫- 2Η -亞苯並咪哩-2-基）-3-(3-氟苯基）-3-合氧基丙醯基）苯醛及69毫克微 φ 升丙酮之THF溶液中’並攪拌15分鐘。此與適量之飽和氯化錢水溶液及純水混合’以乙酸乙酯萃取並以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後’所形成之殘留物以矽膠管柱層純化，自己院-乙酸乙酯（2 : 1-1 : 2)溶離物得到184毫克（53%)2-(l,3- 二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-l-(3-氟苯基）-3-[3-(l-羥基-3- 合氧基丁基）苯基]丙烷-l，3-二酮（參考例7-l)。ES+:445 〇依相同方式’製得乙酸1-{3-[2·(1，3 -二氫- 2H -亞苯並 φ咪哩-2-基）_3-(3-氟苯基）-3-合氧基丙醯基]苄醯基卜2-羥基丙酯（參考例7-2)。ES+: 459。參考例8 一份0.57毫升溴緩緩逐滴添加於80毫升含有4.18克ΙΟ-乙醯基苯基）-3_(3 ，5_ 二氟苯基）_2·(〗，3· 二氫·2H_ 亞苯並咪哗-2 -基）丙烷-丨，3_二酮之乙酸溶液，之後於其中添加5 毫升25%溴化氫-乙酸溶液，原樣於室溫下攪拌約1小時。於減壓下蒸發溶劑’所形成之殘留物與適量之碳酸氫鈉水 -38 - (35) 1342307 溶液混合，使用乙酸乙酯萃取數次’所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，濃縮得到α -溴酮中間物。此中間物不加純化而溶解於50毫升DMSO中’與2.16克乙酸鉀混合，於室溫下攪拌約4小時。反應液體與適量之飽和氯化銨水溶液混合，以乙酸乙酯萃取數次，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，之後所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自乙酸乙酯-己烷（1 : 2)溶離物得到2.62克（55%)乙酸2-{3-[3-(3,5-二氟 | 苯基）-2-(1,3-二氫- 2Η-亞苯並咪唑-2-基）-3-合氧基丙醯基] 苯基}-2-合氧基乙酯之帶綠的黃色發泡物。FA: 477。參考例9 —份25毫升含有7··8克氟化四丁基銨及24克分子篩4A 之THF溶液於室溫下在氬氛圍中攪拌12小時。冷卻至後，於其中逐滴添加20毫升含有300毫克3·[2-(1，3·二氫· 2Η-亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-氟苯基）-3-合氧基丙醯基]苯醛 φ及1·7克氧化二苯基（2,2,2-三氟乙基）膦之THF溶液。此者於室溫下攪拌5小時。過濾反應混合物，濾液以水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮，之後以矽膠管柱層析純化所形成之殘留物，自乙酸乙酯·己烷（1 : 3)溶離物得到201毫克 (57 % )2·(1，3-二氫-2Η-亞苯並咪唑-2 -基）-1-(3-氟苯基）-3-{3-[(1Ζ)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]苯基}丙烷-1,3-二酮之黃色粉末。FA : 463。參考例1 0 -39 - (36) 1342307 一份^^克二氧化錳添加於^毫升含有^丨克！— (3,5-二氟苯基）_2-(1，3-二氫-211-亞苯並咪唑-2-基）-3-[3-( 羥基甲基）苯基]丙烷―1，3-二酮之二氯甲烷溶液，攪拌4.5 小時。鈣礦石過濾並濃縮後’所形成之殘留物自己烷-乙酸乙酯結晶’得到丨·09克（52%)3-[3-(3,5-二氟苯基）-2-(1,3-二氬- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-合氧基甲醯基]苯醛（參考例 1 0 - 1 )。F A : 4 0 5。依相同方式’裂得1_[3-(2,2 -二甲基-1，3 -二氧戊環- 4-基）-2-(氟苯基-吼11定-3_基丙院_1，3 -二酮（參考例10-2)。 FA : 344。參考例1 1 —份5.46克3-(2，2-二甲基-1,3·二氧戊環-4-基）-2-氟苄酸乙酯溶解於100毫升THF中並冷卻至0°C ’之後於其中緩緩添加40.8毫升1N氫氧化鈉水溶液。此者升溫至室溫，並 φ再攪拌17小時。蒸發THF後’殘留物冷卻至0°C，於其中緩緩添加乙酸，直至PH値變成3至4。此者以二乙醚萃取，以硫酸鈉乾燥並濃縮，之後使用Tol進行共沸處理三次，以得到4.66克（95%)3-(2,2-二甲基-1 ,3·二氧戊環-4-基）-2 -氟苄酸（參考例1卜1)。FN: 239。依相同方式，製得表Π所示之參考例1 1 -2至1 1 -1 3的化合物。就此言之，參考例1 1 -6至1 1 -1 2的化合物係使用對應之旋光性原料製得。 -40 - (37) (37)1342307 參考例1 2 將35毫克乙酸鉀添加於2毫升含有100毫克3·[3-(氯甲基）苯基]-3-(3,5-二氟苯基）-2-(1，3-二氫- 2Η-亞苯並咪唑-2· 基）丙烷-1,3·二酮之DMSO溶液之後，混合物於室溫下攪拌約2曰。反應液體與適量之飽和氯化銨水溶液混合，以乙酸乙酯萃取數次，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，之後以矽膠管柱層析純化所形成之殘留物，自乙酸乙酯-己烷（1 : 2) 溶離物得到9 0毫克黃色油狀物質。此物於0 t自少量乙酸乙酯-己烷（1 : 3)結晶，得到68毫克（64%)乙酸3-[3-(3,5·二氟苯基）-2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-合氧基丙醯基];醋（參考例12-1)的黃色結晶。FA: 449。依相同方式，製得乙酸2-[2-(1，3 -二氫-2H -亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-氟苯基）-3-合氧基丙醯基]苄酯（參考例12-2) 。FA : 43 1 。參考例1 3 —份 25 毫升含有 1.2 克 3-{3-[3-(3,5-二氟苯基）-2-(l,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2·基）·3-合氧基丙醯基]苯基丨丙烯酸乙酯之THF溶液氬氣流中冷卻至_78 t ，於其中緩緩逐滴添加5.5毫升1.0 Μ氫化二異丁基鋁-Tol溶液，之後於〇。(：下攪拌混合物約2小時。此物再冷卻至-78 °C，於其中逐滴添加相同量之還原劑，之後混合物緩緩升溫至室溫，攪拌約 40分鐘。反應液體冷卻至-30 °C或較低溫度，於其中添加少量甲醇及純水，經適量乙酸乙酯洗滌濾除所形成之不可 -41 - (38) (38)1342307 溶物質。濾液藉分層操作所得之有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，之後所得之殘留物以矽膠管柱層析純化，自乙酸乙酯-己烷（1 : 1)溶離物製得0.58克（53%)1-(3,5-二氟苯基）-2-(1，3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-羥基丙-1-烯-1-基）苯基）丙烷·1，3·二酮之黃色發泡物。FA: 43 3 〇參考例1 4 一份104毫克乙酸鈀及5毫升TEA逐一添加於50毫升含有7.44克3-碘苄酸及3.9毫升丙烯酸乙酯之乙腈溶液中，混合物密封於試管中並於下加熱約12小時。自發冷卻後，在以適量甲醇及乙酸乙酯洗滌之下濾除結晶，濾液於減壓下蒸發。所形成之粗製結晶自少量乙醇再結晶，得到 5.82克（88%)3-(3-乙氧-3-合氧基丙-1-烯-1-基）苄酸之白色結晶。FA : 221。參考例1 5 -1 一份1克4-(3-溴苯基）-2,2_二甲基-1,3-二啤烷溶解於 18毫升THF溶液中並冷卻至-78t，之後花費1小時於其中逐滴添加2.35毫升含有1.57 m正丁基鋰之己烷溶液。完成逐滴添加後，此物再攪拌30分鐘。於-78 °C在其中添加過量之二氧化碳之後，混合物升溫至室溫。反應溶液與氯化銨水溶液混合，以氯仿-甲醇（5 : 1)萃取1 〇次，有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮，之後以矽膠管柱層析純化所形成之殘 -42- (39) (39)1342307 留物（己烷：乙酸乙酯=1 : !)得到5 5 0毫克（63%)3_(2,2-二甲基-1,3-二哼院-4-基）苄酸（參考例15-1)。FA: 237。依相同方式’自4_(3·溴_2_氟苯基）·2,2-二甲基-1，3-二噚烷製得2-丁基- 3-(2,2-二甲基·1，3-二哼烷-4_基）苄酸（參考例 1 5 - 2 ) ( 5 % )。F Ν : 2 7 7。參考例1 6-1 一份5.71克3-[(lR)-l，2-二羥基乙基卜2-氟苄酸乙酯溶解於30毫升2,2 -二甲氧丙烷中，與476毫克對-甲苯磺酸單水合物混合，於室溫下攪拌3 〇分鐘。此物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和鹽水洗滌’ 以硫酸鈉乾燥並濃縮’之後以矽膠管柱層析純化所形成之殘留物（己烷：乙酸乙酯=1 1〇 : 1)得到5.46克（81%)3_ [(4 R)-2,2-二甲基-1，3·二氧戊環-4-基]-2-氟苄酸乙酯（參考例 16-1)。FA : 269。依相同方式，使用對應之旋光性原料’自表1 1所示之參考例1 6 - 2製得以下參考例1 6 - 9及參考例1 6 - 8之旋光性化合物。參考例1 6-9(4R)-4-(3-溴-2-氟苯基）-2,2-二甲基-1，3·—氧戊環 FA : 2 76。參考例1 7 一份12.76克3-溴-2_氟苄酸乙酯溶解於5〇毫升T〇1溶液 -43- (40) 1342307 中，依序於其中添加15.8毫升三丁基（乙烯基）錫、236毫克三（二亞苄基丙酮）二鈀及1.25毫升三-第三丁基膦1〇重量％己烷溶液，於室溫下氬氛圍中攪拌13小時。此物以3 00毫升二乙醚稀釋，與25克氟化鉀混合，攪拌30分鐘，使用 K i r i y a m a漏斗過濾不可溶物質，之後濃縮母液。殘留物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=40: 1)得到10.3克 (97%)2-氟-3-乙烯基苄酸乙酯（參考例17-1)。 | 依相同方式，自表1 1所示之參考例1 7 - 2製得參考例 1 7 - 5化合物。參考例1 8 -1 一份74.3克AD-mixyS添加於265毫升第三丁醇與265毫升純水之混合溶劑中，於室溫下花費30分鐘溶解於其中。冷卻至〇°C後，此與〗(K3克2-氟-3-乙烯基苄酸乙酯混合並攪拌3.5小時。此物與79.6克亞硫酸鈉混合，在室溫下攪 φ拌30分鐘，隨之以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，之後以矽膠管柱層析純化所形成之殘留物（己烷：乙酸乙酯=1 : 2)得到5.71克（47%)3-[(1R)-1，2-二羥基乙基]-2-氟苄酸乙酯（參考例18-1)。FA: 229 » 依相同方式，自表1 1所示之參考例1 8-2製得以下參考例18-8及參考例18-7旋光性化合物。此外，依相同方式以AD-mixa製得（1S)-1-苯基乙烷-1，2 -二醇衍生物。 -44 - (41) 1342307 參考例18-8(lS)-l-l-(3-溴-2-氟苯基）乙烷-1，2-二醇 FA ： 236。參考例1 9 含有2.70克3-溴-2-氯苄酸之DMF溶液（30毫升）中溫下依序添加1·1〇毫升甲基碘及2.38克碳酸鉀，之後 | 1小時。反應液體與水混合，之後以乙酸乙酯稀釋。操作之後，有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水鎂乾燥，之後於減壓下濃縮。所得之殘留物以矽膠管析使用乙酸乙酯-正己烷（100 : 3)作爲溶離溶劑進行，得到2.26克（79%)3-溴-2-氯苄酸甲酯。FA : 250 » 參考例2 0 在氬流中，將含有0.72毫升Ν，Ν-二異丙基胺之鲁THF溶液冷卻至室溫-70 °C，於其中逐滴添加3.3毫升 Μ 丁基鋰-己烷溶液，之後反應液體升溫至約-15 °C。液體再次冷卻至約-7(TC，與0.54毫升3-乙醯基吡啶混之後於相同溫度下攪拌約30分鐘，之後，於其中緩緩添加5毫升含有1.1克3-((411)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊3 基）-2-氟苯醛之無水THF溶液。在-7(rC攪拌約20分鐘之在約-3〇t攪拌約3小時後，此與適量之0.2 Μ鹽酸 '液混合’以乙酸乙酯進行萃取操作數次。有機層以飽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，之後蒸發溶劑，所形成於室攪拌分層硫酸柱層純化無水 1.54 反應合，逐滴 i -4- 且隨水溶和鹽之殘 -45- (42) (42)1342307 留物以矽膠管柱層析單離並純化，自乙酸乙酯-己烷（7: 3)溶離物得到 0.77克（45 °/。）3-[3-((411)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）-2-氟苯基]-3-羥基-1-吡啶-3-基-丙烷-1-酮之無色油。F A : 3 4 6。參考例2 1 —份 4毫升含有 0.38 克 l-[3-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基）-2·氟苯基]-3-毗啶-3-基丙烷-1,3-二酮及1.3克氟化鉀之DMF溶液與0.1克二硫化碳混合，於室溫下在密閉條件下攪拌約2 · 5小時’與0 · 1 6毫升甲基碘混合，之以再於相同條件下攪拌約1小時。反應液體與適量之純水混合，以乙酸乙酯萃取數次，所得之有機層依序以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，所形成之殘留物以矽膠管柱層析單離並純化，自乙酸乙酯-己烷（1: 1)溶離物得到0.1 4克（49%)2-[雙（甲基硫烷基）伸甲基]-l-[3-((4R)-2，2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基）-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基·丙烷-1，3-二酮之黃色油。ES+: 448。 -46 - (43)1342307

表1 1 〇 6 5 -702

Rex No. R邶 FT R/UJ 數據 11-2 Η 2-F 5-vin FN:165 11-3 Η 2-f 3-vin FN:165 11-4 Η 牟F S-vin FN:165 11-5 Η 3-F 5-vin FN:165 11-6 Η 2桃 ^((2,2-rMe)-13-3(r4} ES-235 11-7 Η H 3^(2^-^Me)-1>^xr4} ES-221 11-β Η H ^(2,2-rMe)-1,3-i^r4) ES-221 11-9 Η 2-F ,3---30-4} FN239 11-10 Η M2,2-rMe)-1,Szxr4} FA241 11-11 Η 2-OMe ES-251 11-12 Η 2-0 M2^*zMe>1,3-z^r4} FA257 11-13 Η H 3- —C=〇 H FN:173 16-2 Et 2-Me ^(2^-zMeV1,3-3(r4} EI264 16-3 Me H 3^(2,2-1^)-1 >=xr4) FA237 1&4 Me H 3^(2^-zMe>-1,Socr4} FA237 16-5 Β 2-F S{(2^zMe)-1,5-^0-4} FA269 1&6 a 4-F 3-f(2,2-zMe)-1,3-^xr4> FA269 16-7 Me 2*OMe FA267 Me 2-0 M22-=Me>-l,fcxr4> FA271 17-1 Et 2-F 3-vin 日:194 17-2 Et 4-f 3-vin FAi95 17-3 B 5*vin 日:194 17-4 B 2-Me 3-vh N2;7.44(3K m), 7.01〇K dd, J=11Hz, 17Hz), 5.59(1H dd, J=1Hz, 17Hz), 5.35(1Ht dd, J=1Hz. 11Hz), 4.36(2H q, J=7Hzl Z51(3H, s), 1.39(3H, t, J=7Hz) 17-5 Me 2-a 3-vin FA197 1&-2 Et 2姚 3· HO N2:7.42(3H, m), 5.09(^, m), 4.33(2H, q, J=7Hz) 158(4Ht m), 242(3K s), 157(3H, t J=7Hz) 1&3 Me H 3· HO N2£.00(2H, m), 7.50(2H, m), 4.89(^, m> 352{3H, s) 3.73(2Η, m), Z87(1H, d, J=3Hz), 229(1K m) 1Μ Me H 3· HO N2fi.00(2H, m), 7.51(2Ht m), 4.89(1H, m), 332(3H, s) 3.73(2H m), 283(1H, dt J=3Hz), Z25(1H, m) 18-5 Et 4*f 3· HO FA229 削 Me 2-OMe 3· HO FA227 18-7 Me 2-a 3-、Τ^^〇Η HO FA231 實施例1 -1 (1)藉著將5毫升二氯甲烷添加於0.80毫升亞磺醯氯及 1.31克1Η -苯並三唑之攪拌溶液中，製備醯基氯形成試劑 -47 - (44) (44)1342307 。之後，先前製備之試劑添加於90毫升含有I.96克（4 R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基）苄酸之二氯甲烷溶液中，於室溫下攪拌1 〇分鐘。過濾所形成之氯化物後，將無水硫酸鎂添加於濾液中Λ過濾並濃縮後*得到醯基氯化合物。 (2)在70 °C下，將（1)所得之醯基氯化合物溶解於10毫升Diglyme中，逐滴添加於10毫升含有933毫克2-(1，3 -二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-(3-氟苯基）乙酮及1.28毫升 TEA之Diglyme溶液中。之後，將此物升溫至i〇〇°c，與66 微升純水混合，之後於回流下加熱4 0分鐘。冷卻至室溫後，此物與適量之純水混合’以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮有機層後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化’自己烷·乙酸乙酯（6 : 1)溶離物得到1.6 8克（1 0 0 %) 2 -(1，3-—氫·2Η-亞苯並咪唑-2-基）·卜（3-[(4R)-2,2-二甲基· 1’3-二氧戊環-4·基]苯基丨_3-(3_氟苯基）丙烷-〗，3_二酮（實施例1 -1)。依相同方式，使用對應之旋光性物質製得表12及表13 所示之化合物。 -48 - (45)1342307 表12

實例編號 R1U1 R401 护1 R处數據 1-1 Η Η 3-F H ES+:459 1-2 Η 2-F 3-F H FA477 1-3 Η 2-F 3ΌΝ H FA:484 1-4 Η 2-F 2-Me H FA;473 1-5 Η 2-F 3^Me H FA473 1-6 Η 2-F 2-CI H ES+：493 1-7 Η 2-F 2-F H FA477 1-β Η 2-F H H FA:459 1-9 Η 2-F 3CI H FA-493 1-10 Η Η 3-F H 未純化 1-11 Η 4-F 3-F H 未純化 1-12 Η 2-Me 3-F H 未純化 1-13 F 2-F 3-F H 未純化 1-14 Η 2-F 3-MeO H 未純化 1-15 Η 4-F 3-F 5-F 未純化 1-16 Η 4-F 2-CI H 未純化 -49 - (46)1342307

f例編號 R1。1 R«n RSI R® A環數據 V17 Η 2-nBu 3F H Ph FA*515 1-18 Η 4f H H Ph ES+:419 1-19 Η 2-WeO H Ph FA-489 1-20 Η 2-α Sf H Ph ES+:493 1-21 Η 2-Μδ 3f SF Ph ES+:491 1-22 Η 2-Me 30 H Ri K+:489 1-23 Η 2-Me 2-Q H Ph ES 十:489 1-24 Η 2-Me H Ph ES+:469 1-25 Η 2-Me H H Ph ES+:455 1-26 Η 2-Me 2-f H Ph ES+:473 1-27 Η 2-0 5f Ph ES+511 1-28 Η TrQ 30 H Ph E^509 1-29 FV3CH3〇 2-F SF SF Ph FA6Q2 1-30 Η 4F 4a H Ph ESf：493 1-31 Η 2-Q 3-F 5f Ri N1:1.40(64 m), 215(3H,s)4^9(2K m), 5.17(1H, [11),7.03(^^),7.3¾¾.¾^ Ηζ,δΗζ), 778(2i, dt J=3Hz, 9Hz), 1350[2i brs) 1-32 Η 2-F 3f &F Ph FA495 1-33 Η 2-F H H Py3 FA.460 1-34 Η 20 2-d H Ph ES+509 1-35 Η 20 H H Ph ES+:475 1-36 Η 2f H Ph ES+:493 1-37 Η 2-a SCN H Ph ES+500 1-38 Η 4f H H Ph ES+:459 1-39 Η 4F ^Me H Ph ES+:473 1-40 Η 3Bf H Ph ES+539 實施例2 - 1 含有72毫克N-甲基嗎福啉-N-氧化物之THF(12毫升）-純水（3毫升）溶液依序與〇.5毫升〇.〇8 Μ四氧化餓-第三丁醇溶液及0.82克1-(3,5-二氟苯基）-2-(1，3-二氫-2Η-亞苯並咪哗-2-基）-3-(3-乙烯基苯基）丙烷-13-二嗣混合，於室溫下 -50- (47) (47)1342307 攪拌約2小時。菴液體濃縮成約1M體積，與適量亞硫酸氫鈉水溶液混合，以乙酸乙酯萃取數次。所得之有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，之後以矽膠管柱層析純化形成之殘留物，自氯仿-甲醇（80 : 1)溶離物得到〇.83克 (69 % )1-(3，5-二氟苯基）-2-(1，3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2_基 )-3-[3-(1，2-二羥基乙基）苯基]丙烷-1，3-二酮（實施例2_丨）之淡頁色結晶。依相同方式，製得表14至17所示之化合物。

-51 - (48)1342307 表1 4

實例編號 RW1 R1® R® Α環數據 2-1 Η Η Η ρ，5·二 F*Ri FA437 2-2 Η Η Η FA487 2-3 Η Η Η 3aSf-Pt) =A453 2-4 Η Η Η 3,4,5·三 FPh FA 455, N1:328(^, m), 4.43(1K dd, J=4Hz, 6Ηή, 4.72(1K t, J=6Hz), 520(1^ d J=4Hz), 720(8K m), 7.75(24 m), 13.12(2H, s). mp:139-14(fC 2*5 F Η Η 35·二阶 FA455 26 F F Η Ρ·5·二 Ffh FA473 2-7 Η Η Η 3f-Ph FA:419 2七 Η Η Η 3，& 二 OPh FA469 2-9 Η Η Η k 二 F*Ph pA437 2-10 Η Η Η FA470 2-11 Η Η Η 2β·二 RPh FA437 2-12 F α Η 3尽二 Ffh FA489 2-13 Η Η Η 4*F*Ph FM19 2-14 F Η Η p〇5f-Ph FA471 2-15 Η Η Η SMeOPh FA431 2-16 Η Η Η SC4f*Ph FA453 2-17 Η Η Η FA426 2-18 Η Η Η 38r-SF-fh FA497,499(1:1) 2-20 Η Η &f 35·二 FA:455, N1:4.40(1H t J=€Hz), 4.73(1K m), 522(1K m), 6.77(1K t J=9Hz), 6.87(2H 4 655(1H, m), 7.10(1H( m), 7.16(1K m), 7.32(2H m), 775(2H 13.17(2H, s) ^128-129°0 2-21 Η Η Η 2-OPh FA435 2-22 Η Η Η Thioo3 FA407 2-23 Η Η Η b·二 M&Ph FA429 2-24 Η Η Η p·二M&fh FA429 2-S Η Η Η 2-f-Py4 FA420 2-26 Η Η Η TTiop2 FA407 2-2B α Η Η 办二 Ffli FA471 2-29 F α Η 30SF-Ph FA505 2-31 Η Η Η SMeOCQPh FA459 232 Η Η Η 3G6^tefh FA:449 2-33 Η Η Η FA433 2-34 F F Η SQ5-F-Ph FA489 2-35 Η Η Η FA470 2-36 Η Η Η 3N{Mel2SQ?Ph 'A508 -52 - (49)1342307 表15

\4 H〇 OH 寊例編號 Α項 R4〇, 數據 2-37 3·5·二啡 2不 FA455, N1:3.15(1K m), 332(1H, m), 4.64(1K m), 4.79(14 m), 526(1H m), 6.92(4K m) 7.11(1^UJ=6Hz),727(1HΛJ=6Ha732(2Km)I7.75|2Hm),13.18(2Ks),mp:21W190C 238 a5二 f刊 4F FA455, N1:324(2K m), 4.68(1H, m), 4.84(1K t >6Hz), 5^8[1H, d, >5Hz), 659pH. m) S.96(1 K m), 729(3K m), 7.44(1 H, m), 7.73(2H, m), 13.09(2H s)( rTyx2〇g-2D3°C_ 2-39 你二 f^ph SF FA:455 24) H PA449 2-41 H FA:433 242 H FA415 243 ' 4asf-Ph Ί H FA453 244 ^F-3CFyPh H FA487 2-45 JCN^h H FA*426 246 3Br4i-Ph H FA497,499(1:1) 247 3,4·二 Ofh H FA469 2-48 撕三Ffh H FA:455 N1:4.44(1K m), 4.72(141 J=6Hz), 5.18(1K 4 J=4Hz). 6i9(1H m), ZIW m) 7320K m), 7.76f2H, dd, J=3Hz,6Hz)t 13·19(2Κ s), ^:127-129°0 249 Ph H FA401 2-50 a〇Ph H FA435 2-51 4*〇Ph H FA435 2-52 2-MfrPh H FA415 2-53 4Mefh 1 H FA：415 2-54 3f-Ph 2-F FA437 2-55 JF-Ph 4f FA437 2-56 2-aSF-PhH H FA453 2-57 2-F-Ph H FA419 2-58 泛二 F-Ph H FA437 N1:4.42(1K m), 4.6Θ(1Η t J=6Hz), 5.14(1K d, J=4Hz), 7.10(9H m)( 7.^(2H( m) iai7PH,s),mp:12M3rC 2·5Θ Sf-Ri 2A二 F FA455 -53- (50)1342307 表16

题· X 數據 2-60 Η F 1,1-cPr-z^ FA463 2S1 Η F -CH(COOB)- FA:509 2-62 Η F -CHiOHJCHr FA:467, N1: 297(1H, m), 3.31(2H, m), 4.42(2H, m), 4.50(1K d, J=6Hz) 5.01(1K d, J=€H^, 6.92(^, m), 7.14{3H, m), 731(3H, m), 773{2H, m) 13.07(2Ks),mp:187-188oC 2-63 Η Η 1,1-cPr--yl FA:445 2-64 Η Η -C(Me)2 - FA:447 2-65 Η Η -CH(Me)- FA433, N1:0.70(^, m), 3.53(^, m), 424(1H, m), 451(1K m), 5.05(1H m), 6.9〇dH,m),7.16(9H, m),7.72(2H, m). 13.06(^,8)^:122-12^0 2-€6 Η Η -CH(CN)- FA444 2-67 Η Η -CH(Ph)- FA:495 2-€8 Η Η -CHfhPr)- ES+:461 2-69 Η Η -CH(MeOCH2)- E&f：463 2-70 Η F -CH(Et)- ES+:465 2-71 Η Η -CH_e)2CH2| - FA：476 2-72 Η Η -CH(cBu)- FA473 2-73 Η F -CH(cHex)- FA519 2-74 Η Η -CH(cPr)- FA459 2-75 2-F Η -CH(Me)- FA451 2-76 Η Η -CH(CF3)- FA487 -54 - (51)1342307

表1 7 贲例編號 STR 數據 2-19 〇< HO 0H ES+:437 2-27 HO^ 0H FA455 2-30 FA437 2-77 0ηΚη ES+:491 2-78 F Η 〇、广S HO-S OH FA;451 實施例3 -1 一份6毫升含有0.21克2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2- 基）-1-[3-(1,2-二羥基乙基）苯基]-3-(3-氟苯基）丙烷-1,3-二酮及0.3克原乙酸甲酯之THF溶液與63毫克對-甲苯磺酸吡 -55 - (52) 1342307 陡_混合’之後於室溫下攪拌約3 0分鐘。蒸發溶劑後，殘留物與適量之碳酸氫鈉水溶液混合，以乙酸乙酷萃取數次，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化’自乙酸乙酯-己烷（1: 2)溶離物得到162毫克 (68%)2-(1，3 -二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-(3-氟苯基）-3-[3-(2 -甲氧-2-甲基-1,3 -二氧戊環-4 -基）苯基]丙垸-1，3 -二酮 (實施例3 · 1)之淡黃色發泡物。依相同方式，製得表1 8所示之化合物^ 表1 8

贲例編號 R; rb 數據 3-1 MeO Me FA:475, N1:1^5PH, s)( 328(3H, m). 3.41(1H, m), 432(1H, m), 5.07(1Hf m), 6.92(1H, m) 7.10(5H. m). 7.3(X4H. m\ 7.74(2H. m\ 13.13(2H, s). ^2 MeO H FA461, N1:3.30(3Hf m), 3.43(1Ht m), 4.31(1H, m)( 5.05(1H, mX 5.95(1Η, m)f 6.91(1Hf m) 7.09(5H. m). 729(4Η, m). 7.74(2H( m), 13.13(2H. s). S3 vin H FA:457 S4 EtO B FA:503 實施例4-1 —份含有1.68克2-(1,3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-卜 {3-[(4R)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]苯基}-3·(3-氟苯基）丙烷·1，3-二酮之20毫升=甲醇溶液與560毫克對-甲苯磺酸單水合物混合，於室溫下攪拌1 8小時。此物與適量純水及飽和碳酸氫鈉水溶液混合，以乙酸乙酯萃取並以無水硫 -56- (53) (53)1342307 酸鎂乾燥。濃縮後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自己烷-乙酸乙酯（3 : 1 -1 : 3)溶離物得到640毫克 (42%)2-(1，3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-l-{3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]苯基}-3-(3-氟苯基）丙烷-1,3-二酮（實施例4 -1 ) » 就此言之，以下述方法製得實施例4-1 1之化合物。 140毫克3-(2-(1，3-二氫-21亞苯並咪唑-2-基）-3-{3-[(4 R)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-氟苯基}-3-合氧基丙醯基）苄腈溶解於5毫升乙酸-水（4: 1)中，於50 °C下攪拌3小時。蒸發溶劑以使用Tol進行共沸處理。所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，得自氯仿-甲醇（1 - : 0 · 9 : 1 )溶離物之泡沫狀物質自乙酸乙酯己烷再結晶，得到1 0 5毫克 (82%)3-(2-(1，3-二氫-2}1-亞苯並咪唑-2-基）-3-{3-[(111)- 2,2-二經基乙基]-2-氟苯基}-3-合氧基丙酿基）苄腈（實施例 4-11)。依相同方式，使用自使用AD-mix/3合成之二羥基化合物衍生的對應旋光性物質製得表19至21所示之化合物。 -57- 3 (54)1342307 表1 9

鲟例蝴 R« RSE X RlDl 费數拽 4-1 Η 3>F H 一 Cht— Η — FA:419 ^:4.40(^, m), 4.68(1K t J=6Hz), 5.15(^, d, J=4Hz)· 7.1CX10H, m), 7.73(2H, m), 13.09(2H, s), mp: 190-191°C 4-2 Η -(叫 Η — FA:451 4-3 3-F H —CH2~ Η - FA:437 N1:4.66(1 H, m), 4.82(1 H. t J=€Hz), 5.37(1 H, d J=5Hz), 7.14{9Ht m), 7.73(2H, m), 13.08(2H, s), mp: 127-128°C 44 2-F H 一CH2— Η — FA:437, N1:3.11(1H, m), 3.31(1H, m), 4.62(1H, m). 4.77(1H, t, J=€Hz), 523(1H, d, J=4Hz), 6.92(2H, m), 6.99(1H_ m), 7·09(3Η, m), 7.19(1H, m), 7.31(2H, m) 7.75(2Ht m), 13.17(2H, s), mp: 197-198¾ 4-5 2-Me 5~F —CH2一 Η — FA:451 N12.34(3K s), 3.50(2K m), 4.95(1 H. m} 6.46(1 K m), 6.73(2H m), 6.98(2Κ m), 729(1 H, m) 7.40C2H, m), 7.53(2^ m), 1270(1^ bre), 13.10(1K brs),mp:22&-229°C AS Η 34" H —Cht— Η — FA;419 4-7 2-F H H —CH2一 Η — FA：419 Bu 3-F H 一CHt一 Η 一 FA:475 N1O.90(3K t J=7Hz)t 1.17(4H, m), 1.83(14 m), 229(1H, m), 2.93(1K m), 3.06(1K m), 4.55-4.63(1 H m), 4.71 ((1 H, t J=€Hz), 5.00(1 H, m), 67& 6.94(5Ht m), 7.04<1H, m), 7.14(1H, m), 729(2H, cJd, J=3Hz, 9Hz),7.75(2H, dt, J=3Hz, 9Hz) 13.10(2K s), mp: 132-133¾ 4-9 2-f 30 H —CH2_ Η — FA:453 N1:4.63(1 K m), 478(1 H, t, J=6Hz), 524(1 H, d ϋ=4Ηζ), 7.12(9H, m), 7.76(2Ht m), 13.18(2H, s), mp 139-140¾ Φ10 2-F 3-F H 一 CH2— F — FA: 465, N1:3.11(1K m), 3.32(1H, m), 4.62(1K m), 4.78(1 H, t J=6H4 523(1 H, d, J=5Hz), 6·95(3Η, m) 7.1^, mX 7.19(2Η, m), 7.54(1H, m), 7.72-775(^, m), 1322(2H, s), mp: 20&-209°C 4-11 2-f 3CN H 一Cht— Η — FA:444 4-12 2-F S^eO H —Chfc— Py3CH2〇 oxal K+.562

•58- 3 (55)1342307 表20

霣例編號 R« mm 4-13 2-α H 2她 FA449 4-14 3-Me H 2-f FA:433 415 30 H 2-0 E&f：460 ^293(^01),4.76(¾ m), 533(1K m),7-〇9(6K m), 725(1H m), 733(2K d, 丰16 2-Me H 2-f FA:433 4-17 2-0 H 4f FA:453 N1:4.66(1K m), 4.81(1H, rri), 534(14 d. J=5H^, 6.77(1H, m). 7.01(3H. m), 7.16(2H m), 732pH, dd, J=3Hz, 6Hz), 7.42[1H, m), 7.75(2H, dd. J=3Hz. 6H^, 1320(2H s) mp:135 137°C 4-18 sa H 4f FA453 N1126(2H m), 4.67(1H, m), 5^5(1H. m), 6.86(1Κ m), 7.08(1K m), 723(6K m) 7.45(1H m) 13.08(2H,s). 4-19 3f H 2-MeO FA449 4-20 Sf H 2-Me FA:433 N1:4.61(1H, bis), 4.71(1H, 1 J=6Hz), 5.02(1K bis), &99(7Η, m). 731PH, m), 7.TO(2H γτΑ1^«2Κ^πρ：139·14ΓΟ 4-21 3f H 2-a FA453 N1291(1H, m), 4.78(2H( m), 5.34{1H, m), 658(6H, m), 724(1H, m), 733(2H, dt J=3Hz, 9m7.77(2H, dt J=3Hz, 9Hz) 132512H, bs), mp: 125-12TC 4-22 SF 4f FA:455 N1:4.68(1K m), 4.85(1K m), 5.40(1K d, ^=4H4 6B5(4K m), 7.30(3H, m), 7.45(1H dd, J=2Hz, 7H^, 7.74βΗ, dd, J=3Hz, 6H^, ΙΙΙΟβΗ, s), mp^47-149°C 4-23 30 H 2-Me ES+:449 ΝΠ: 231(3K s), 332(1H m), 3.58(1K m), 452(1Η, m), 7IX)(4H m), 7.12(2H,.m)( 723(1H, m) 738f2H.ni), 751(^^), 1Z70(1Htbis),13.10(1Kbrs) 4-24 2-0 H 2-f FA453 425 H 2-Me FA:429 N12.18PH, s)( 226pH, s), 147(2Κ m), 4,85(1Κ m), 6.94(5K m), 7.17(1K m) 736(2K m), 750(2H m), mp: 196-197°C 4-26 3*MeO H 2-f FA449 4-27 H H 2-Me ES+:415

-59- (56)1342307 表21

資例編號 ringA RSE R« DATA 4-28 Ph 2-F H 2-f FA:437 4-29 Ph 2-F H 2-Me ES+:433, N12^3(3H, s), 3.46(2H, m), 4.93(1 H, m), 6.62(1 H, m) 5.82(1H, ml 7.12(5H, m), 7.41(1H, m). 7.52(1K m), 13.10(2H, m' mp:215-217°C 4-30 Ph 5-F 2-a ES+：471 N1: Z98(1H, m), 4£1(2H, m), 5.48(1Ht m), 6.87(3H, m), 7.09(2H( m) 729(3Htm) 7.75i2H, dt J=3Hz, 9Hz), 13J27(2H, brs), mp: 126-129¾ 4-31 Ph 40 H ES+:453 4-32 Ph 3-Me H 2-a FA449 N1: 2.15(3Hf s). 2.86(1H, m), 4.75(1H, m)t 4.78(1H, t J=6Hz) 527(1H, m), 6.96(6H, m),7.19(1H, m), 7.32(2H, dt, J=3Hz, 9Hz), 7.75{2Ht dt, J=3Hz, 9Hz), 1320(2H, brs) 4-33 Ph 3-F 5-F 2-f FA:465 SI1:3.15(1 H, m), 3.32(1 H, m), 4.64(1 K m), 479(1 H, m), 526(1 H, m), B.92(4H, m)t 7.11 (1H, t J=6Hz), 727(1 H, t J=6Hz). 7.32(2H m), 7.75(2H, m), 13.18(2H, s), mp:21&-219eC 冬34 Pv3 H H 2-F ES+：420 4-35 Ph 4a H 2-a ES+:469 4-36 Ph H H 2-a ES+：435 4-37 Ph 2-f H 2-a FA：453 4-38 Ph SNC H 2-a FA：460 4-39 Ph H H 2-a ES+:419 4^40 Ph 3^le H 4-F ES+:433 441 Ph 3^r H 4-F ES+:497,499(1:1) 實施例5 含有0.11克1-(3,5-二氟苯基）-2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-{3-[1-羥基-2-(甲基硫烷基）乙基]苯基}丙烷-1，3 -二酮之氯仿溶液與0.13克77 % 3 -氯苄酸混合，於室溫下攪拌約30分鐘。反應液體與適量之碳酸氫鈉水溶液混合，使用乙酸乙酯萃取數次，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，所形成之殘留物隨後以矽膠管柱層析純化，自氯仿-甲醇 (1 〇〇 : 1)溶離物得到 8 5 毫克（7 1 %) 1 - (3 , 5 -二氟苯基）-2-(1,3- -60 - (57) (57)1342307 二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-3·{3-[1-羥基- 2-(甲基磺醯基）乙基]苯基}丙烷-1，3-二酮之黃色發泡物。 ES+ ： 499 。實施例6 -1 在-10°C下，1〇毫升含有184毫克1-(1，3·二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-(3-氟苯基）-3-[3-(1·羥基-3-合氧基丁基）苯基]丙烷-1,3-二酮之乙醇溶液與硼氫化鈉混合並攪拌30分鐘。此者與適量之飽和氯化銨水溶液及純水混合，以乙酸乙酯萃取並以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自己烷-乙酸乙酯（1: 1-1: 3)溶離物得到110毫克（60 % )2-(1,3 -二氫- 2H -亞苯並咪唑-2-基）-1-[3-(1,3-二羥基丁基）苯基]_3_(3_氟苯基）丙烷-丨，3_二酮（實施例6-1)。依相同方式’製得表22所示之化合物。

-61 - (58)1342307 表22

實例編號 R5" R502 ringB R2 R3 X 數據 6-1 F Η 苯-U·二基 -ΟΗ H -CHzCHiMe)- FA:447 &-2 F Η 苯-U3-二基 α H * CH2 FA;437 6-3 -F F 苯-丨,3·二基 Η Me bond FA:421 &4 -F F 苯-1,3-二基 -OAc H -CH2 · FA;479 6-5 F -OAc H -ch2- 未純化 ^6 F 苯二基 -N(叫 H -ch2- FA.464 6-7 F 笨-1,3-二基 -SMe H -ch2- FA:467 6-8 不 F 苯-1>二基 -Nj H -ch2- 未純化 6-9 F H 苯-1>二基 -OH H -CH(OAc)CH(Me)- ES+:505 實施例7-1 5毫升含200毫克2-(l，3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-φ [3-(1，2-二羥基乙基）苯基]-3-(3-氟苯基）丙烷-1,3-二酮及 53微升2-甲基丙酸之DMF溶液中依序添加88毫克1-羥基苯並三唑單水合物、1 10毫克WSCHC1及70毫克二滿；胺基吡啶，混合物於室溫下攪拌1 8小時。此與適量純水混合，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自己烷-乙酸乙酯（2 : 1-0 : 1) 溶離物得到90毫克（39%)丙酸2-{3-[2-(1，3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-氟苯基）-3-酮基丙醯基】苯基卜2-羥基乙基-2-甲酯（實施例7-5)。 -62 · (59)1342307 依相同方式，製得表23所示之化合物。表23 〇S01

寶例編號 R® R1 R2 X 數據 7-1 F Η Η -OCOMe FA461 7-2 F F Η -OH -CHINiMeK»]- FA-508 7-3 F Η COMe -OCOMe -CH2- FA503 74 F Η -CQiPr -OOOPr -Ofc- FA559 7-5 F Γ Η .Η -OCOPr -at- FA:489 實施例8 —份0.35克2-(1,3·二氫-2H·亞苯並咪唑-2-基二羥基乙基）苯基]-3-(3-氟苯基）丙烷 -1，3-二酮添加於 φ 10毫升含有0.14克N，N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽、0.14克HOBt 、0.19克WSC鹽酸鹽及0.28毫升TEA之DMF溶液中，之後混合物於室溫下攪拌約1 2小時。反應液體與適量之氯化銨水溶液混合，以乙酸乙酯萃取數次，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，之後以矽膠管柱層析純化所形成之殘留物，自氯仿-甲醇（5 : 1)溶離物得到0.3克黃色發泡物。此物溶解於 15毫升乙酸乙酯中，於其中逐滴添加0.5毫升4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，混合物於室溫下攪拌約15分鐘，之後過濾收集所形成之結晶，乾燥得到0.2克（44%)(二甲基胺基）乙酸2- -63 - (60) (60)1342307 {3-[2-(l，3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-氟苯基）-3-合氧基丙醯基]苯基}-2 _羥基乙酯鹽酸鹽的白色結晶。FA: 504 ° 實施例9-1 一份〗〇毫升含有104毫克乙酸1·[{3-[2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-氟苯基）-3-合氧基丙醯基]苯基}(羥基乙基）]-2-羥基丙酯之THF溶液及2毫升甲醇溶液與0.62 毫升1 .0 Μ氫氧化鈉混合，並攪拌30分鐘。此與適量飽和氯化銨水溶液及純水混合，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化’ 自己烷-乙酸乙酯（1 : 1-1 ’· 3)溶離物得到35毫克（37%)2-(l，3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-l-(3-氟苯基）-3-[3-(l，2,3-三羥基丁基）苯基]丙烷-l，3-二酮（實施例9-l)。依相同方式，製得表24及實施例9-5及9-6所列之化合物。實施例9-5 2·(1，3 -二氫- 2Η -亞苯並咪唑-2-基）-1-(3 -氟苯基）-3-[3-(羥基甲基）苯基]丙烷-1,3-二酮 FA ： 389 實施例9-6 1-(3,5·二氟苯基）-2-(1,3-二氫-211-亞苯並咪唑-2-基）-3-[3-(羥基甲基）苯基]丙烷-1,3-二酮 FA ： 407 -64 - (61)1342307 表24

HO* SR2 α: 實例編费 R*" m B頊 R4 X 數據 9-1 F Η 苯-1.3·二基 -OH -CH(OH)CH(Me 卜 ES+:463 9-2 F F 苯-1>二基 Η 鍵結 FA: 407 Μ F F Thiop-2,5-二基 -OH —ch2— FA： 443 »4 F F 苯-U·二基 -OH -CH(COOH)- FA： 481

實施例1 0 在冰冷卻下，將0.54克高碘酸鈉添加於3毫升含有 0.25 克 2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-{3-[2·(1，2-二羥基乙基）-1,3-二氧戊環-4-基]苯基}-3-(3-氟苯基）丙烷- 1，3-二酮之THF-甲醇水溶液（1 : 1 : 1)中，於室溫下攪拌約3 0分鐘。反應液體與適量之飽和鹽水混合，以乙酸乙酯鲁萃取’以無水硫酸鎂乾燥，之後濃縮，得到甲醯基中間物之黃色發泡物。此物溶解於5毫升二氯甲烷中，依序添加 60微升嗎福啉及0.3毫升乙酸，之後於冰冷卻下添加0.22 克三乙醯氧硼氫化鈉，混合物於室溫下攪拌約30分鐘。蒸發溶劑後’殘留物與適量碳酸氫鈉混合，以乙酸乙酯萃取數次’以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化’自乙酸乙酯溶離物得到〇16克（60%)2_ (1’3·二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基氟苯基）-{3-[2-(嗎福啉-4-基甲基）-ΐ，3·二氧戊環-4·基]苯基}丙烷-丨，3_二酮之黃 -65- (62)1342307 色發泡物。FA: 530。實施例1 1 一份0.33毫升2-溴吡啶溶解於3毫升THF中，將溶液冷卻至-78°C，與2.2毫升正丁基鋰混合，之後於相同溫度下攪拌30分鐘。此溶液於-78°C下倒入藉著將3-[2·(1,3-二氫-2Η-亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-氟苯基）-3-合氧基丙醯基]苯醛溶解於10毫升THF中而製備之溶液中。此物緩緩升溫至室溫，與5 0毫升飽和氯化銨水溶液混合。此物以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥，之後濃縮，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化（氯仿：甲醇=1 〇〇 : 0至90 : 1 0)。所得之紅棕色固體與4N HCl/EtOAc(0.2毫升）形成鹽，得到151毫克 (42 % )2-(1,3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-(3-氟苯基）-3-{3-[羥基（吡啶-2-基）甲基]苯基}丙烷-1，3-二酮鹽酸鹽（實施例 11-1)。FA: 466。

依相同方式，製得2-(1,3 -二氫-2H -亞苯並咪唑-2 -基）-1-(3-氟苯基）·3-{3-[羥基（1·甲基-1H-咪唑-2-基）甲基]苯基 }丙烷-1，3-二酮鹽酸鹽（實施例11-2)。FA: 469。實施例1 2 —份2毫升含有100毫克1· [3-(氯甲基）苯基]-3-( 3,5-二氟苯基）-2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）丙烷-1，3·二酮之DMSO溶液與35毫克乙酸鉀混合，並於室溫下攪拌約2日。反應液體與適量之飽和氯化銨水溶液混合，以乙酸乙酯 -66- (63) 1342307 萃取數次，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，之後所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自乙酸乙酯-己烷（1 : 2)溶離物得到90毫克黃色油狀物質。藉著於低溫下使此者自少量乙酸乙酯-己烷（1 : 3)結晶，得到68毫克（64%)3-[3-(氯甲基）苯基]-3-(3，5-二氟苯基）-2-(1,3-二氫- 2H·亞苯並咪唑-2-基）之黃色結晶。FA: 449。 _ 實施例1 3 1-(3,5-二氟苯基）-2-(1，3-二氫-2^1-亞苯並咪唑-2-基）-3-[3-(1,2-二羥基乙基）苯基]丙烷-1，3-二酮之離析係依一般方式使用對掌性管柱CHIRALCEL 〇D-H(商標，Daicel Chemical Industries)及溶離劑：己烷/乙醇3 : 1進行。得到具有較短滯留時間之異構物1-(3,5-二氟苯基）-2-(1，3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-{3-[(lS)-l，2-二羥基乙基]苯基 }丙烷-1，3-二酮（實施例13-1)。FA : 43 7。得到具較長滯留 0時間之異構物1-(3,5-二氟苯基）-2-(1，3-二氫-211-亞苯並咪唑-2-基）-3-{3-[(111)-1，2-二羥基乙基]苯基}丙烷-1,3-二酮（實施例 13-2)。FA: 437，

Nl ： 3.2 7(2H，m) > 4 · 4 2 (1 Η，m)，4 ‘ 7 1 (1 Η，t，J = 6 Η z)， 5.17(1H，d - J = 4Hz)，6.91(3H，m)，7.14(3H, m)， 7.30(3H，m)，7.74(2H，m)，13.11(2H，s) ’ mp : 189-1 90°C 實施例 13-1 [cr ]d+21.3°(c 0.356 eOH) -67- (64) 1342307 實施例 13-2 [/3 ]D -21.2°(c 0.367 eOH) 實施例1 4 一份568毫克l-[3-(2-疊氮基-1-羥基乙基）苯基]-3-(3,5 -二氟苯基）-2-(1 ,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）丙烷- 1.3- 二酮及120毫克10%鈀-碳添加於50毫升乙酸乙酯中，於室溫下在常壓下於氫氛圍中攪拌8.5小時。此物經鈣礦石過濾，濃縮，與二乙醚混合，之後以水萃取。藉著濃縮水層，得到2 5 0毫克（47%)1-[3-(2-胺基-1-羥基乙基）苯基卜 3-(3,5 -二氟苯基）-2-(l,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）丙烷- 1.3- 二酮（實施例14-l)之黃色固體。FA:436。依相同方式，製得下列化合物。實施例14-2 2-(1,3 -二氫- 2H -亞苯並咪唑-2-基）-1-[3-(2-

乙基-1,3-二氧戊環-4-基）苯基]-3-(3-氟苯基）丙烷-1,3-二酮 F A : 4 5 9 實施例 14-3 1-(3,5-二氟苯基）-3-{3-[(lR)-l,2-二羥基乙基]-2-氟苯基}-2-(5-羥基-1,3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）丙烷-1 ,3-二酮 FA : 471 實施例1 5 一份137毫克1-[3-(2-胺基-1-羥基乙基）苯基]-3-(3,5- 二氟苯基）-2-(l,3-二氫-2H·亞苯並咪唑-2-基）丙烷-l，3-二 -68- (65)1342307 酮溶解於1 0毫升吡啶中，於冰冷卻下添加3 5毫克乙酸酐。於室溫下攪拌2.5小時後，反應液體與適量之碳酸氫鈉水溶液混合，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮，之後所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化’自氯仿·甲醇 (30 : 1)溶離物得到120毫克（80%)N-{3-[3-(3,5-二氟苯基）_ 2-(1，3-二氫-2 H-亞苯並咪唑-2-基）-3-合氧基丙醯基]苯基}· 2-羥基乙基）乙醯胺（實施例^5·1)之黃色發泡物。FA : 478 〇依相同方式製得=下列化合物° 實施例15-2 乙基碳酸2-{3-[2-(1，3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）·3-(3-氣苯基）·3·合氧基丙醯基]苯基}-2-經基乙醋 FA : 491

實施例15-3 乙酸2-{3-[2-(1,3-二氫- 2Η-亞苯並咪唑-2-基氟苯基）·3·合氧基丙醯基]苯基}-2-羥基乙酯 FA ：46 1 實施例15-4 (二甲基胺基）乙酸2-(乙酿氧基）-2-{3-[2-(l，3-二氫-2H-亞苯並咪哩-2-基）-3-(3-氟苯基）-3·合氧基丙醯基 ]苯基}-乙酯 FA = 546 實施例1 6 一份300毫克2-0,3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-[3- -69- (66)1342307 (1，2-二羥基乙基）苯基]-3·(3·氟苯基）丙烷- i，3-二酮及200 毫克1,1’-羰基二咪唑溶解於7毫升To丨中並於80 °C攪拌12小時。反應液體濃縮之後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自氯仿-甲醇（1 〇 : 1)溶離物得到30毫克（9%)2-(1，3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-(3-氟苯基）3·[3-(2·合氧基· 1,3-二氧戊環-4_基）苯基]-3-丙烷-1，3-二酮之黃色固體。 ES+ ： 445 °

實施例1 7 依前述實施例1方法，製得1-(3,5 -二氟苯基）-2-(1,3· 二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-[3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基）笨基]-丙烷-1,3-二酮。ES+: 491» 實施例1 8

一份0.12克2-[雙（甲基硫烷基）伸甲基]-l-[3-((4R)-2，2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基）-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-丙烷-1,3 -二酮及36毫克1,2 -伸苯二胺溶解於8毫升乙醇中，於回流下加熱3小時。反應液體濃縮後，所形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，自乙酸乙酯-己烷（3: 1)溶離物得到2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-1-[3-(2,2-二甲基· 1,3-二氧戊環-4-基）-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-丙烷-】，3·二酮之黃色固體。FA : 460。試驗例1 .GnRH受體拮抗性之試驗 -70- (67)1342307 本發明化合物之GnRH受體拮抗性供第56頁所述之l.GnRH受體拮抗試驗方法 125I-D-Trp6-LHRH對人類GnRH受體之結結果列於表25。試驗例2.藉體外結合檢定測量化合物之] 待試驗之化合物各溶解或懸浮於 (M C)溶液中，於1 〇毫克/公斤劑量下經 Wister雄鼠（SLC Japan)。在投藥2小時以得到血清。每個血清試樣皆與相同體積之甲醇，視情況以檢定緩衝劑稀釋，之後依女丨測定12 51 - D - T r p 6 - L H R Η結合抑制比。使物之濃度·結合抑制所個別製備之校正比計算各化合物之血液濃度（# Μ)。結果出示於表25。 I依專利參考資駚1 ，計算其抑制50% 合的濃度而評估。血液濃度 > 0.5 %甲基纖維素口投藥於9週大之後收集血液試樣，混合以移除蛋白質 ]同試驗例1之方式用針對待試驗化合曲線，自結合抑制 -71 - (68) 1342307 表25 試驗化合物試驗例1 GnRH受體拮抗性⑻ IC5〇 (nM) 試驗例2 血'被合物濃度(B)2小時値 _ (b)/(A)* Ex 2-3 0.082 0.71 Ex 2-4 0.17 1.31 Ex 2-5 0.10 0.82 6?2 Ex 2-7 0.19 1.65 Ex 2-12 0.15 0.92 Ex 2-20 0.20 1.14 sTj ~~~ Ex 2-48 0.22 2.16 Ex 2-50 0.12 0.88 _ TTi Ex 4-1 0.093 1.36 ___^476 Ex 4-4 0.10 1.04 Ex 4-5 0.12 3.74 _3ΓΓ2 Ex 4-8 0.081 1.79 _227ΐ~~~ Ex 4-15 0.076 1.44 Ex 4-21 0.24 2.17 Ex 4-22 0.13 2.17 Ex 4-23 「 0·18 1*11 Ex 4-25 0.14 1.39 Hrr- Ex 4-29 0.19 6.44 Ex 4-30 0.10 1.5 __T5?0 Ex 4-32 0.12 0.67 ^7T- Ex 4-33 0.12 1.59 iT7i 對照化合物1 0.95 1*49 ΐχτ- 對照化合物2 0.97 1.29 Π— 對照化合物3 0.19 0*04 ®對照化合物1 :專利參考資料1所述之實施例4 0 對照化合物2 :專利參考資料丨所述之實施例2 5 1 對照化合物3 :專利參考資料1所述之實施例2 3 9 顯示血液化合物濃度（B)相對於GnRH受體拮抗性（A)之比例。認爲GnRH受體拮抗劑在活體內之作用強度係同胃胃受體抑制活性與血液藥物濃度有關，且具有較大之血液藥 -72- (69) (69)1342307 物濃度相對於體外受體抑制活性的比例之化合物在活體內具有較強之藥效。因爲本發明化合物具有類似或大於專利參考資料1所揭示之化合物的GnRH受體拮抗性，故血液濃度相對於受體抑制活性的比例之（B)/(A)値進一步改善，確認可預期在活體內表現更優異之藥效。例如，在表25中，當血液濃度較高時，拮抗活性之IC50値較小，藥效之値較大，而活體內之該藥效強。試驗例3.由GnRH-誘發之血液睪酮增加反應的拮抗性試驗本發明化合物之體內GnRH受體拮抗性係依專利參考資料1第57頁之”2.由GnRH-誘發之血液睾酮增加反應的拮抗性試驗”所述之方法評估。待試驗之化合物各懸浮於 0.5%甲基纖維素（MC)水溶液中，在投予GnRH之前2或4小時，於1 〇毫克/公斤劑量下經口投藥。本發明化合物具有良好拮抗性。試驗例4.(藥物相互作用之評估） (1)抑制試驗U抑制活性I之計算）使用95井洞板’在37°C下於含有〇.1 mM EDTA及1 mM NADPH之100 mM磷酸鹽緩衝劑中，培育受質（米達唑侖（midazolam))、試驗化合物及人類肝臟微粒體（〇·1毫克蛋白質/毫升）歷經20分鐘。之後，藉添加含有80 %乙睛之水溶液來終止反應。之後，藉HP LC分析各個試樣’使用 -73- (70) (70)1342307 下式計算抑制活性I。此試驗結果，例如表26之化合物顯示較專利參考資料1所述之實施例25 1化合物優越之作用。抑制活性 ΚχρίΟΟ-ν,.,/νο.,χίοο V 1」：在抑制試驗I中，受質於已知濃度之試驗化合物存在下的代謝速率 V〇.i :在抑制試驗I中，受質於已知濃度之試驗化合物不存在下的代謝速率

-74- 1342307 (71 表26 編例施實

物物物 345715801389 3 4789367890406782548 428135905 合合合 . - I 111222 2 233333444445555556622-9121222231 2 222----------------------------4-------- - Ad -\J 22222222222222222222222222444444444444/1 /1 /1 照照1 nD/ By對對對 CYP3 A4抑制活性1(%) 2 6 18 17 1 5 -5 14 -9 -4 0 -2 -9 4 4 -2 -10 1 3 -1 2 -10 -5 10 9 -1 -6 -8 9 4 40 53 58 -75- (72) (72)1342307 (2)抑制試驗II(抑制活性II之計算）使用95井洞板，在37°C下於145微升總體積之含有 mM EDTA 及 1 mM NADPH 的 100 mM 磷酸鹽緩衝劑（pH = 7.4) 中，培育試驗化合物及人類肝臟微粒體（〇.〗毫克蛋白質/毫升）歷經3 0分鐘。之後，添加作爲受質之米達唑侖 (midazolam)且於37°C下培育20分鐘。培育之後，藉添加含有80%乙腈之水溶液來終止反應。之後，藉HPLC分析各個試樣，計算抑制活性Π。抑制活性11(%)=1〇〇-\^111/乂().11/(1〇〇-抑制活性1)><10(^100 Vkh :在抑制試驗II中，受質於已知濃度之試驗化合物存在下的代謝速率 V0 II :在抑制試驗II中，受質於已知濃度之試驗化合物不存在下的代謝速率此試驗結果，例如實施例2-4、實施例4- 1、實施例4-4、實施例4-5、實施例4-21、實施例4-22、實施例4-25、實施例4_29及實施例4-30的化合物顯示較專利參考資料1 所述之實施例40、實施例251及實施例23 9化合物優越的作用。試驗例5 ·在人類肝臟微粒體中的代謝安定性試驗使用試管，在37°C下於含有O.lmM EDTA及ImM NADPH的100 mM磷酸鹽緩衝劑（PH = 7.4)中，培育試驗化 -76- (73) (73)1342307 合物及人類肝臟微粒體（0.2毫克蛋白質/毫升）歷經15分鐘。培育之後，藉添加含有8 0%乙腈之水溶液來終止反應。之後，藉HP LC分析各個試樣，使用積分圖計算體外清除率 0 此試驗結果，例如，與專利參考資料I所述之實施例 40、實施例251及實施例23 9化合物比較之下，實施例2-4 、實施例4-1、實施例4-4、實施例4-5、實施例4-21、實施例4 - 2 2、實施例4 - 2 5、實施例4 - 2 9及實施例4 - 3 0之化合物在人類肝臟中顯示較優越之代謝安定性，較不易有初次通過效應。如前文所述，本發明化合物除了強效GnRH受體拮抗性外，亦在經口投藥時顯示優越之血液移動能力。因此，本發明化合物可用於治療性腺激素相依性疾病，尤其是與 GnRH有關之疾病，諸如前列腺癌、乳癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、良性前列腺肥大及其類者。因此，本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含作爲活性成份之由前述通式（I)所表示的丙烷-1，3-二酮化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體；較佳係爲GnRH受體拮抗劑之醫藥組成物：更佳醫藥組成物係爲其中GnRH受體拮抗劑係爲用於治療與GnRH有關之疾病的藥劑，諸如前列腺癌、乳癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、良性前列腺肥大及其類者。而且，本發明提供一種治療患有與GnRH 有關之疾病的患者之方法，包括於患者身上投予有效量之前述通式（I)所示的丙烷-1,3-二酮化合物或其醫藥上可接 -77 - (74) (74)1342307 受之鹽；較佳係治療與GnRH受體有關之疾病的方法，其中與GnRH有關之疾病係爲前列腺癌 '乳癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、良性前列腺肥大及其類者。此外，本發明提供前述通式（I)所示之丙烷-1，3-二酮化合物或其鹽用於治療與GnRH有關之疾病的用途，及前述通式⑴所示之丙烷-1，3-二酮化合物或其鹽用於製造供治療與GnRH有關之疾病使用的藥劑之用途。

-78 -

Claims

1342307 公告本卜年1月Η Ώ修第0941 18378號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國100年2月>/日修正十、申請專利範圍 1 ·一種由通式⑴所表示之丙烷_丨，3_二酮衍生物或其醫藥上可接受之鹽， ~

(I) 式中之符號說明如下：環Α:可經1至3個取代基（其中該取代基是鹵素' CN'可經_素取代之CrQ烷基、-〇_Cl_C6烷基、_c〇_〇-Ci_cag 基或胺基）取代之苯、可經1至3個取代基（其中該取代基是鹵素、CN、可經鹵素取代之Cl_C6烷基、_〇_C|_c6院基、-CO-0-Ci-C6烷基或胺基）取代之吡啶、或噻吩環，環B :苯或噻吩環， R1 : Η或-CO-CrQ烷基， R2 : Η、-O-R5、-N(R6)r7、-n3、-scCOm-Ci-Ce烷基—— S(0)m-N(R6)R7、鹵素、吡啶基或可經1或2個取代基（其中該取代基是C^-C：6院基）取代之咪哩基，或者 R1及R2 —起與R1所連結之0及R2所連結之X形成-〇_ c(r8)(r9)-o-ch2-， R8及R9:可彼此相同或相異，且各爲H、C|-C6烷基、Ci- 1342307 C6嫌基或- 0- C|-C6院基， R5 : Η、C,-C6烷基、可經1或2個取代基（其中該取代基是胺基或單-或二-C”C6烷基胺基）取代之_c〇-C|_ca完基、或可經1或2個取代基（其中該取代基是胺基或單_或二 Ci-C6烷基胺基）取代之-CO-O-Ke烷基， R6及R7 :可彼此相同或相異，且各爲Η、Cl_C6院基、或-CO-Ci-C6院基’

m : 0、1 或 2， R3 : H— Ci-Ce烷基， RW及RU2 :可彼此相同或相異，且各舄η、齒素 0 0 •Ci-C6院基、或Ci-C6院基， X :鍵結、可經1或2個取代基（其中該取代基是〇H、c〇〇H 、-C〇-〇-Cl-C6烷基、鹵素、CN、苯基，〇CiC6烷基、-〇-C〇-Cl-C6院基、胺基 '單-或二、Cl-C6院基胺基

、-C〇-NH2、-CO-單-或二-Cl_C6院基胺基或C3_C6環院基）取代之Ci-C6伸院基、或C3-C6環垸二基， Rl01、Rl02、可彼此相同或相異且各爲H、鹵素、OH或可經吡啶基取代之_0_C|_C6棱基 2.如申請專利範圍第1項之丙院_丨，3、酮衍其醫藥上可接受之鹽，其中環A爲可經鹵素或^6烷基取代之苯環，環B爲苯環，R,爲H’R2爲⑽，以H，及χ爲可經1或2個取代基（其中該取代基是〇Η、 C , - C 6烷基、鹵素 CN 苯基、 CO-CrCe烷基、胺基、單-或二-Ci_c C〇〇H ' -C0-0 C 1 - C 6 烷基 ' -0 6烷基胺基、-CO -2 - 1342307 NH2、-CO-單-或二- c,-c6烷基胺基或c3-c6環烷基）取代之 C 1 - C 6伸院基。 3 .如申請專利範圍第2項之丙烷-1，3 -二酮衍生物或其醫藥上可接受之鹽’其中X爲可經1或2個取代基（其中該取代基是〇H、COOH、-CO-O-C^Ce烷基、鹵素、CN、苯基、-0-C丨-C6烷基、-〇-C〇-Ci-C6烷基、胺基、單-或二-CMC6烷基胺基、-co-nh2、-CO-單-或二-κ6烷基胺基或c3-c6環烷基）取代之伸甲基。 4. 一種由通式（la)所表示之丙烷-1，3 -二酮衍生物或其醫藥上可接受之鹽，

式中之符號說明如下： R8<n ' r8〇2及r8〇3 :可彼此相同或相異，且各爲η、鹵素或烷基， R4(n及R4D4 :可彼此相同或相異，且各爲H、鹵素或 C i - C 6烷基；及 Ri<n、RlQ2、RlG3及Ri 〇4:可彼此相同或相異，且各爲Η、鹵素、〇H、或可經吡啶基所取代之-〇_Cl-C6烷基。 5 .—種丙烷-1, 3 -二酮衍生物，其係選自： 2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪嗤-2 -基）-1-[3-(1，2-二經基 1342307 乙基）苯基]-3-(3,4,5-三氟苯基）丙烷-1,3-二酮； 1-{2-丁基- 3-[(lR)-l，2-二羥基乙基 Γ苯基}-2-(1，3-二氫- 2H-亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-氟苯基）丙烷-1,3-二酮； 1-(3,5-二氟苯基）-2-(1，3-二氫-2^亞苯並咪唑-2-基）-3-[5-( 1,2-二羥基乙基）-2-氟苯基]丙烷-1,3-二酮； 1- (3,5-二氟苯基）-2-(1,3-二氫-21^-亞苯並咪唑-2-基）-3-{3-[(lR)-l,2 -二羥基乙基]-2 -甲基苯基}丙烷-1,3 -二酮； 2- (1,3 -二氫-2H-亞苯並咪唑-2 -基）-l-{3-[(lR)-l,2 -二羥基乙基]-2·甲基苯基}-3-(2-氟苯基）丙烷-1,3 -二酮； 2-(1,3 -二氫-2H-亞苯並咪唑-2 -基）-1-[3-(1，2-二羥基乙基）苯基]-3-(2,3,5-三氟苯基）丙烷-1,3-二酮； 2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-l-{3-[(lR)-l，2-二羥基乙基]-2-甲基苯基}-3-(3-甲基苯基）丙烷-1,3-二酮； 1- {2 -氯- 3- [(lR)-l,2-二羥基乙基]苯基}-2-(1，3-二氫-2H -亞苯並咪唑-2-基）-3-(3-氟苯基）丙烷-1,3-二酮； 2- (1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-l-{3-[(lR)-l，2-二羥基乙基]苯基}-3-(3-氟苯基）丙烷-1,3-二酮； 1-(3,5-二氟苯基）-2-(1,3-二氫-21"1-亞苯並咪唑-2-基）- 3-[3-(1,2 -二羥基乙基）-2 -氟苯基]丙烷-1,3 -二酮； 1-(3,5-二氟苯基）-2-(1 ,3-二氫-2 H-亞苯並咪唑-2-基）- 3-[3-(1，2 -二羥基乙基）-4 -氟苯基]丙烷-1,3 -二酮； 1- {2-氯-3-[(lR)-l，2-二羥基乙基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基）-2-(1 ,3-二氫- 2H -亞苯並咪唑-2-基）丙烷-1,3 -二酮； 2- (丨，3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基）-卜{3-[(lR)-l，2-二 1342307 羥基乙基]-2 -氟苯基}-3-(3·氟苯基）丙烷- i，3-二酮；及 1-{2-氯d-KlR)-1，2-二羥基乙基]苯基}-3-(3·氯苯基）-2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2·基）丙烷-丨，3_二酮；或其醫藥上可接受之鹽° 6·—種由通式（lb)所表示之丙烷·】，3-二酮衍生物或其醫藥上可接受之鹽’

式中之符號說明如下： R8及R9 :可彼此相同或相異，且各爲Η、Κ6烷基、烯基或-Ο-Κδ烷基； Rs(n、R8〇2及R8<n ·可彼此相同或相異，且各爲η、鹵素或C^C6烷基， R4〇3及r4〇4 :可彼此相同或相異，且各爲H、鹵素或 C | - C 6院基：及 Rl(n、rIQ2、Rl〇3及Rie4:可彼此相同或相異，且各爲Η、鹵素、OH、或可經吡啶基取代之- 0-(:,-(:6烷基。 7. 如申請專利範圍第6項之丙烷-1，3·二酮衍生物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8QI、R8()2及r8()3可彼此相同或相異，且各爲Η或_素。 8. —種丙烷-1,3 -二酮衍生物’其係選自： 2-(1,3 -二氫- 2Η -亞苯並咪唑-2-基）-1-(3 -氟苯基）·3-[3- -5- 1342307 (2_甲氣基-I，3-二氧戊環-4-基）苯基]丙烷-丨，3-二酮：及 2-(1>3-二氫-214-亞苯並咪唑-2-基）-1-(3-氟苯基）-3-[3-(2 -甲氧基-2-甲基-1,3 -二氧戊環-4 -基）苯基】丙垸-丨，3 -二酮 ;或其醫藥上可接受之鹽。 9.一種醫藥組成物，其包含作爲活性成份之如申請專利範圍第1項之由通式（I)表示的丙烷-1,3 -二酮化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體。 1 0.如申請專利範園第9項之醫藥組成物，其係爲 GnRH受體拮抗劑。 Π .如申請專利範圍第】0項之醫藥組成物，其係爲用以治療前列腺癌、乳癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤或良性前列腺肥大之GnRH受體拮抗劑。 12·—.種丙烷-1,3-二酮衍生物’其係選自： 1- (3,5-二氟苯基）-2-(1,3-二氫-2^亞苯並咪唑-2-基）-3-{3-[(lR)-l,2 -二羥基乙基]-2 -甲基苯基}丙烷-1,3 -二酮； 2- (1,3-二氫-2 H-亞苯並咪唑-2-基羥基乙基]-2 -甲基苯基}-3-(2-二氟苯基）丙烷- U3-二酮； 2-(1,3-二氫-2H-亞苯並咪唑-2-基= 羥基乙基]-2-甲基苯基}-3-(3-甲基苯基）丙烷·1,3-二酮； 1- (3,5-二氟苯基）-2-(1 ,3-二氫-2 H-亞苯並咪唑-2-基）-3-[3-(1，2 -二羥基乙基）·4 -氟苯基]丙烷-1,3 -二酮；及 2- (1,3-二氫-2Η-亞苯並咪唑-2-基 hl-U-KiRri，]-二羥基乙基]-2-氟苯基）-3-(3-氟苯基）丙烷-1，3-二酮；或其醫藥上可接受之鹽。 -6-